Prevenar uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[BT_1000x858px]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8. 

1. NAZIV LIJEKA

Prevenar 20, 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml +
2.2mcg/0.5ml + 4.4mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml +
2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml +
2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml +
2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml + 2.2mcg/0.5ml, suspenzija za
injekciju u napunjenom injekcionom špricu

INN: pneumokokna polisaharidna konjugovana vakcina, adsorbovana

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna doza (0,5 ml) sadrži:

Pneumokokni polisaharid serotip 1^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 3^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 4^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 5^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 6A^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 6B^(1,2) 4,4 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 7F^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 8^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 9V^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 10A^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 11A^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 12F^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 14^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 15B^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 18C^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 19A^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 19F^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 22F^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 23F^(1,2) 2,2 µg

Pneumokokni polisaharid serotip 33F^(1,2) 2,2 µg

¹Konjugovan sa proteinskim nosačem CRM₁₉₇ (približno 51 µg po dozi)

²Adsorbovan na aluminijum fosfat (0,125 mg aluminijuma po dozi)

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Vakcina je homogena bijela suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Aktivna imunizacija u cilju prevencije invazivne bolesti, pneumonije i
akutnog otitis media kod odojčadi, djece i adolescenata uzrasta od 6
nedjelja do manje od 18 godina, izazvanih bakterijom Streptococcus
pneumoniae. 

Aktivna imunizacija za prevenciju invazivnih bolesti i pneumonije
izazvane bakterijom Streptococcus pneumoniae kod pojedinaca uzrasta 18 i
više godina.

U djelovima 4.4 i 5.1 možete naći više informacija o zaštiti od
specifičnih pneumokoknih serotipova.

Prevenar 20 treba koristiti u skladu sa zvaničnim preporukama.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučuje se da odojčad koja su primila prvu dozu vakcine Prevenar 20
završe vakcinaciju ovom vakcinom.

+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Raspored vakcinacije kod odojčadi i djece uzrasta od 6 nedjelja do 15 mjeseci |
+:====================================+:==================================================+
| Serija od 4 doze (primarna serija | Primarna serija za odojčad se sastoji od tri |
| od tri doze praćena dodatnom buster | doze, svaka po 0,5 ml, od kojih se prva najčešće |
| dozom) | daje u 2. mjesecu života, a interval između doza |
| | treba da bude najmanje 4 nedjelje. Prva doza se |
| | najranije može primijeniti kod djece uzrasta od 6 |
| | nedjelja. Četvrta (buster) doza se preporučuje u |
| | periodu između 11. i 15. mjeseca života |
| | (pogledajte dio 5.1). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Raspored vakcinacije za osobe od 18 i više godina |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Osobe uzrasta 18 i više godina | Prevenar 20 se daje kao jedna doza osobama od 18 |
| | i više godina. |
| | |
| | Nije utvrđena potreba za revakcinacijom dodatnom |
| | dozom vakcine Prevenar 20. |
| | |
| | Nema podataka o sekvencijalnoj vakcinaciji drugim |
| | vakcinama protiv pneumokoka ili buster dozi za |
| | Prevenar 20. Na osnovu kliničkog iskustva sa |
| | vakcinom Prevenar 13 (pneumokokna konjugatna |
| | vakcina koja se sastoji od 13 polisaharidnih |
| | konjugata koji se takođe nalaze u vakcini |
| | Prevenar 20), ako se upotreba 23-valentne |
| | pneumokokne polisaharidne vakcine (Pneumovax 23, |
| | [PPSV23]) smatra odgovarajućom, Prevenar 20 bi |
| | trebalo da se da kao prva vakcina (pogledajte |
| | dio 5.1). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka ili su samo ograničeni podaci dostupni za
Prevenar 20 kod odojčadi mlađe od 6 nedjelja, nedonoščadi, starije
nevakcinisane ili djelimično vakcinisane odojčadi i djece (pogledajte
djelove 4.4, 4.8 i 5.1). Sljedeće preporuke za doziranje se pretežno
zasnivaju na iskustvu sa vakcinom Prevenar 13.

Odojčad starosti ispod 6 nedjelja

Bezbjednost i efikasnost vakcine Prevenar 20 kod odojčadi mlađih od
6 nedjelja nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Prijevremeno rođena odojčad (manje od 37 nedjelja gestacije)

Preporučena serija imunizacije za Prevenar 20 sastoji se od četiri doze
od po 0,5 ml. Primarni serija za odojčad se sastoji od tri doze, od
kojih se prva doza daje u 2. mjesecu života, a interval između doza
treba da bude najmanje 4 nedjelje. Prva doza se najranije može
primijeniti kod djece uzrasta od 6 nedjelja. Četvrta (buster) doza se
preporučuje u periodu između 11. i 15. mjeseca života (pogledajte
djelove 4.4 i 5.1).

Nevakcinisana odojčad starosti od 7 mjeseci do manje od 12 mjeseci

Dvije doze od po 0,5 ml, interval između doza treba da bude najmanje 4
nedjelje. Primjena treće doze se preporučuje u drugoj godini života.

Nevakcinisana djeca starosti od 12 mjeseci do manje od 24 mjeseca

Dvije doze od po 0,5 ml, interval između doza treba da bude najmanje 8
nedjelje.

Nevakcinisana djeca starosti od 2 godine do manje od 5 godina

Jedna doza od 0,5 ml.

Djeca starosti od 15 mjeseci do manje od 5 godina prethodno u potpunosti
vakcinisana vakcinom Prevenar 13

Jedna doza (0,5 ml) data na pojedinačnoj osnovi prema zvaničnim
preporukama za podsticanje imunoloških odgovora na dodatne serotipove.

Ako je Prevenar 13 dat, najmanje 8 nedjelja bi trebalo da prođe prije
nego što se da Prevenar 20 (pogledajte dio 5.1).

Djeca i adolescenti uzrasta od 5 godina do manje od 18 godina bez obzira
na prethodnu vakcinaciju vakcinom Prevenar 13

Jedna doza (0,5 ml) data na pojedinačnoj osnovi prema zvaničnim
preporukama.

Ako je Prevenar 13 dat, najmanje 8 nedjelja bi trebalo da prođe prije
nego što se da Prevenar 20 (pogledajte dio 5.1).

Posebne populacije

Nema podataka za Prevenar 20 u posebnim populacijama.

Iskustvo iz kliničkih studija sa vakcinom Prevenar 13 (pneumokokna
konjugatna vakcina koja se sastoji od 13 konjugovanih polisaharida koji
su takođe u vakcini Prevenar 20) dostupno je kod djece i odraslih pod
većim rizikom od pneumokokne infekcije uključujući i imunokompromitovanu
djecu i odrasle sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV)
ili transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija (engl.
haematopoietic stem cell transplant. HSCT), kao i djecu sa bolešću
srpastih ćelija (engl. sickle cell disease, SCD) (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).

Na osnovu ovih podataka, za Prevenar 13 je preporučeno sljedeće
doziranje:

- Pojedincima koji su pod većim rizikom od pneumokokne infekcije (npr.
pojedinci sa bolešću srpastih ćelija ili HIV infekcijom), uključujući
i one koji su ranije vakcinisani sa 1 ili više doza vakcine PPSV23,
preporučeno je da dobiju najmanje 1 dozu vakcine Prevenar 13.

- Kod pojedinaca sa HSCT-om, preporučena serija imunizacije vakcinom
Prevenar 13 sastoji se od 4 doze od po 0,5 ml. Primarna serija se
sastoji od 3 doze, od kojih se prva doza primjenjuje 3–6 mjeseci nakon
HSCT-a, a naredne u intervalu od najmanje 4 nedjelje između doza.
Buster doza se primjenjuje 6 mjeseci nakon treće doze (pogledajte dio
5.1).

Preporučeno doziranje vakcine Prevenar 13 može se uzeti u obzir u
primjeni vakcinacije vakcinom Prevenar 20 u visokorizičnim populacijama.
Za informacije o odgovorima na pneumokokne vakcine kod
imunokompromitovanih pojedinaca, pogledajte i djelove 4.4. i 5.1.

Način primjene

Samo za intramuskularnu upotrebu.

Vakcinu (0,5 ml) treba dati u vidu intramuskularne injekcije. Najbolja
mjesta primjene su anterolateralni dio butine (mišić vastus lateralis)
kod odojčadi ili deltoidni mišić nadlaktice kod djece i odraslih.
Prevenar 20 treba dati uz pažnju da se izbjegne ubrizgavanje u nerve i
krvne sudove ili blizu nerava i krvnih sudova.

Za uputstva o postupanju sa vakcinom prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivne supstance ili neki od ekscipijenasa navedenih
u dijelu 6.1 ili na toksoid difterije.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Ne ubrizgavajte Prevenar 20 intravaskularno.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je da se
jasno evidentira naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Preosjetljivost

Kao i kod primjene drugih injekcionih vakcina, treba uvijek biti u
pripravnosti za adekvatno medicinsko liječenje i nadzor u slučaju pojave
rijetkih anafilaktičkih reakcija koje se mogu javiti poslije primjene
vakcine.

Postojeće bolesti

Vakcinaciju treba odložiti kod osoba koje pate od akutne teške febrilne
bolesti. Međutim, u slučaju postojanja manje infekcije, kao što je
prehlada, ne bi trebalo odlagati primjenu vakcine.

Trombocitopenija i poremećaji koagulacije

Vakcina mora biti data sa oprezom kod osoba sa trombocitopenijom ili
poremećajem krvarenja pošto se krvarenje može javiti nakon
intramuskularne primjene.

Rizik od krvarenja kod pacijenata sa poremećajima koagulacije treba
pažljivo procijeniti prije intramuskularne primjene svake vakcine, a
potkožna administracija treba da bude razmotrena ako potencijalna korist
jasno nadmašuje rizike.

Zaštita od pneumokoknih bolesti

Vakcina Prevenar 20 štiti samo od onih serotipova bakterije
Streptococcus pneumoniae koji su uključeni u sastav vakcine, a ne štiti
od drugih mikroorganizama koji izazivaju invazivne bolesti, pneumoniju
ili otitis media (OM). Kao i kod drugih vakcina, može se desiti da
Prevenar 20 vakcina ne zaštiti sve pacijente koji prime vakcinu za
invazivnu pneumokoknu bolest, pneumoniju ili OM. Za najnovije
epidemiološke informacije koje važe u vašoj zemlji, konsultujte
odgovarajuću instituciju u zemlji.

Imunokompromitovane osobe

Podaci o bezbjednosti i imunogenosti vakcine Prevenar 20 nijesu dostupni
za osobe u imunokompromitovanim grupama. Vakcinaciju treba uzeti u obzir
na individualnoj osnovi.

Na osnovu iskustva sa pneumokoknim vakcinama, neke osobe sa izmijenjenom
imunokompetentnošću mogu da imaju smanjene imunološke odgovore na
Prevenar 20.

Kod osoba sa oslabljenim imunskim odgovorom, bez obzira na to da li je
izazvan imunosupresivnom terapijom, genetskim poremećajem, infekcijom
virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili drugim uzročnicima, može se
javiti smanjen odgovor antitijela na aktivnu imunizaciju. Klinički
značaj ovoga nije poznat.

Podaci o bezbjednosti i imunogenosti kod vakcine Prevenar 13
(pneumokokna konjugatna vakcina koja se sastoji od 13 konjugovanih
polisaharida koji se takođe nalaze u vakcini Prevenar 20) dostupni za
osobe sa HIV infekcijom, SCD-om ili sa HSCT-om (pogledajte djelove 4.8 i
5.1). Prevenar 20 treba koristiti u skladu sa zvaničnim preporukama.

Kod odraslih osoba širom proučavanih starosnih grupa ispunjeni su
formalni kriterijumi neinferiornosti iako su brojčano niže geometrijske
srednje vrijednosti titara (engl. geometric mean titres, GMT) opažene za
Prevenar 20 za većinu serotipa u poređenju sa vakcinom Prevenar 13
(vidjeti dio 5.1). Kod djece, numerički niže geometrijske srednje
koncentracije (engl. geometric mean concentrations, GMC) imunoglobulina
G (IgG) primijećene su za sve dijeljene serotipove u poređenju sa
vakcinom Prevenar 13 (pogledajte dio 5.1). Klinička relevantnost ovih
zapažanja za imunokompromitovane osobe nije poznata.

Pedijatrijska populacija

Potencijalni rizik nastanka apneje i potrebu za nadzorom disanja tokom
48 do 72 h treba razmotriti kada se primjenjuje primarna serija
imunizacije kod prijevremeno rođene odojčadi (koja su rođena prije ili u
28. nedjelji gestacije) i posebno kod odojčadi koja u anamnezi imaju
respiratornu nezrelost. Pošto je korist od vakcinacije visoka u ovoj
grupi odojčadi, vakcinaciju ne treba izostaviti, niti odložiti.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.

4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Preporučuje se da se za različite injekcione vakcine uvijek koriste
različita mjesta primjene.

Ne miješajte Prevenar 20 sa drugim vakcinama ili ljekovima u istom
špricu.

Pedijatrijska populacija

Kod odojčadi i djece, od 6 nedjelja do manje od 5 godina, Prevenar 20 se
može istovremeno dati sa bilo kojim od sljedećih antigena vakcine, bilo
kao monovalentne ili kombinovane vakcine: vakcine protiv difterije,
tetanusa, nećelijskog velikog kašlja, hepatitisa B, Haemophilus
influenzae tipa b, inaktivisanog poliomijelitisa, malih boginja, zauški,
rubele i varičela. U kliničkim ispitivanjima, bilo je dozvoljeno je da
se vakcine protiv rotavirusa daju istovremeno sa vakcinom Prevenar 20 i
nijesu primijećene bezbjednosne zabrinutosti.

Osobe uzrasta 18 i više godina

Prevenar 20 se može dati istovremeno sa vakcinom protiv sezonskog gripa
(četvorovalentna vakcina protiv gripa; površinski antigen, inaktivirana,
adjuvantirana). Kod ispitanika sa osnovnim stanjima povezanim sa visokim
rizikom od razvoja pneumokokne bolesti opasne po život, može se uzeti u
obzir razdvajanje primjene četvorovalentne vakcine protiv gripa i
vakcine Prevenar 20 (npr. za otprilike 4 nedjelje). U anonimnoj,
randomizovanoj studiji (B7471004) kod odraslih od 65 godina i starijih,
imunološki odgovor je formalno bio neinferioran, međutim primijećeni su
brojčano niži titri za sve pneumokokne serotipove uključene u
Prevenar 20 kada se daje istovremeno sa vakcinom protiv sezonskog gripa
(četvorovalentna vakcina protiv gripa; površinski antigen, inaktivirana,
adjuvantirana) u poređenju sa samostalnom primjenom vakcine Prevenar 20.
Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Prevenar 20 se može dati istovremeno sa mRNK vakcinom protiv bolesti
COVID-19 (modifikovanih nukleozida).

Nema podataka o istovremenoj primjeni vakcine Prevenar 20 sa drugim
vakcinama.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Prevenar 20 kod trudnica.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti.

Primjenu vakcine Prevenar 20 u trudnoći treba uzeti u obzir samo kada
potencijalne prednosti nadmašuju sve potencijalne rizike za majku i
fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se Prevenar 20 izlučuje u majčino mlijeko.

Plodnost

Nema podataka o uticaju vakcine Prevenar 20 na plodnost kod ljudi.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte u pogledu plodnosti kod žena (pogledajte dio 5.3).

4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Prevenar 20 nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, određena dejstva
navedena u dijelu 4.8 „Neželjena dejstva“ mogu privremeno uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8 Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost primjene vakcine Prevenar 20 procijenjena je kod 5.987
učesnika, od 6 nedjelja do manje od 18 godina starosti, u pet kliničkih
ispitivanja (jedno faze 2 i četiri faze 3), četiri randomizovana
dvostruko slijepa, aktivna kontrolisana klinička ispitivanja i jedno
kliničko ispitivanje sa jednom grupom; 3.664 učesnika dobila su najmanje
1 dozu vakcine Prevenar 20, a 2.323 učesnika su dobila Prevenar 13
(kontrolna vakcina).

Učesnici od 6 nedjelja do manje od 15 mjeseci starosti

Klinička ispitivanja sprovedena su kod zdrave odojčadi od 6 nedjelja do
manje od 15 mjeseci starosti koristeći raspored od 3 doze ili raspored
od 4 doze (pogledajte dio 5.1). U ovim ispitivanjima odojčadi, 5.156
učesnika primilo je najmanje 1 dozu vakcine: 2.833 su primila
Prevenar 20, a 2.323 Prevenar 13. Ukupno gledano, približno 90% učesnika
u svakoj grupi dobilo je sve doze kroz dozu za malu djecu predviđenu
studijom. U svim studijama, lokalne reakcije i sistemski događaji su
prikupljeni poslije svake doze, a neželjena dejstva prikupljena su u
svim studijama od prve doze do 1 mjesec nakon posljednje vakcinacije
odojčadi i od doze za malu djecu do 1 mjesec nakon doze za malu djecu.
Ozbiljna neželjena dejstva procijenjena su do 1 mjeseca nakon posljednje
doze u ispitivanju B7471012 (studija 1012) faze 3 i do 6 mjeseci nakon
posljednje doze u ispitivanjima faze 3 (studije 1011, 1013) i
ispitivanju faze 2 (studija 1003).

Vakcina Prevenar 20 se dobro podnosila kada se primjenjivala u seriji od
3 doze i 4 doze u ispitivanim populacijama odojčadi, sa niskom stopom
teških lokalnih reakcija i sistemskih događaja, a većina reakcija se
povukla u roku od 1 do 3 dana. Procenti učesnika sa lokalnim reakcijama
i sistemskim događajima poslije primjene vakcine Prevenar 20 generalno
su bili slični onima poslije primjene vakcine Prevenar 13. Najčešće
prijavljene lokalne reakcije i sistemski događaji nakon bilo koje doze
vakcine Prevenar 20 bili su razdražljivost, pospanost i bol na mjestu
ubrizgavanja. U ovim studijama, vakcina Prevenar 20 je bila istovremeno
data ili je bilo dozvoljeno da bude data zajedno sa određenim redovnim
pedijatrijskim vakcinama (pogledajte dio 4.5).

Studija 1012 je bila pivotalno, dvostruko slijepo, randomizovano,
aktivno kontrolisano ispitivanje faze 3, u kojoj je 601 zdravo dijete
dobilo Prevenar 20 u seriji od 3 doze. Najčešće prijavljene (> 10%)
neželjene reakcije nakon bilo koje doze vakcine Prevenar 20 bile su
razdražljivost (71,0% do 71,9%), pospanost/povećan san (50,9% do 61,2%),
bol na mjestu ubrizgavanja (22,8% do 42,4%), smanjen apetit (24,7% do
39,3%), crvenilo na mjestu ubrizgavanja (25,3% do 36,9%), otok na mjestu
ubrizgavanja (21,4% do 29,8%), i povišene tjelesna temperatura ≥ 38,0 ℃
(8,9% do 24,3%). Većina neželjenih reakcija dogodila se u roku od 1 do 2
dana nakon vakcinacije i bile su blage ili umjerene u ozbiljnosti i
kratkog trajanja (1 do 2 dana).

Studije 1011, 1013 i 1003 bile su dvostruko slijepe, randomizovane ,
aktivno kontrolisana ispitivanja koja su uključivala 2.232 zdrave
odojčadi, vakcinisana vakcinom Prevenar 20 u seriji od 4 doze. Najčešće
prijavljene (> 10%) neželjene reakcije primijećene nakon bilo koje doze
vakcine Prevenar 20 kod odojčadi bile su razdražljivost (58,5% do
70,6%), pospanost/povećan san (37,7% do 66,2%), bol na mjestu
ubrizgavanja (32,8% do 45,5%), smanjen apetit (23,0% do 26,4%), crvenilo
na mjestu ubrizgavanja (22,6% do 24,5%), i otok na mjestu ubrizgavanja
(15,1% do 17,6%). Većina neželjenih reakcija bila je blaga ili umjerena
poslije vakcinacije i većina reakcija se povlačila u roku od 1 do 3
dana. Ozbiljne reakcije su rijetko zabilježene.

U studiji 1013, lokalne reakcije i sistemski događaji u podgrupi
prijevremeno rođene odojčadi (111 odojčadi rođeno sa 34 do manje od 37
nedjelja gestacije) bili su slični ili niži nego kod odojčadi uključene
u studiju koja je rođena u terminu. U podgrupi prijevremeno rođene
odojčadi učestalost svake prijavljene lokalne reakcije bila je 31,7 do
55,3% u grupi koja je primila Prevenar 20, a svaki sistemski događaj bio
je 65,0 do 85,5% u grupi koja je primila Prevenar 20.

Učesnici uzrasta od 15 mjeseci do manje od 18 godina

U ispitivanju B7471014 (studija 1014) faze 3, 831 učesnik uzrasta od 15
mjeseci do manje od 18 godina dobio je jednu dozu vakcine Prevenar 20 u
četiri starosne grupe (209 učesnika od 15 do manje od 24 mjeseca
starosti; 216 učesnika 2 godine do manje od 5 godina starosti; 201
učesnik uzrasta od 5 godina do manje od 10 godina; i 205 učesnika od 10
godina do manje od 18 godina). Učesnici manje od 5 godina starosti
dobili su najmanje 3 prethodne doze vakcine Prevenar 13.

Najčešće prijavljene (> 10%) neželjene reakcije primijećene nakon bilo
koje doze vakcine Prevenar 20 kod učesnika starosti manje od 2 godine
bile su razdražljivost (61,8%), bol na mjestu ubrizgavanja (52,5%),
pospanost/povećan san (41,7%), crvenilo na mjestu ubrizgavanja (37,7%),
smanjen apetit (25,0%), otok na mjestu ubrizgavanja (22,1%), i povišena
tjelesna temperatura ≥ 38,0 °C (11,8%). Kod učesnika uzrasta od 2 godine
i starijih, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su bol na
mjestu ubrizgavanja (66,0% do 82,9%), bol u mišićima (26,5% do 48,3%),
crvenilo na mjestu ubrizgavanja (15,1% do 39,1%), umor (27,8% do 37,2%),
glavobolja (5,6% do 29,3%), i otok na mjestu ubrizgavanja (15,6% do
27,1%).

Učesnici od 18 i više godina

Bezbjednost vakcine Prevenar 20 procijenjena je kod 4.552 učesnika
starosti 18 i više godina u šest kliničkih ispitivanja (dva faze 1,
jedno faza 2 i tri faze 3) i 2.496 učesnika u kontrolnim grupama.

U ispitivanjima faze 3, 4.263 učesnika dobila su Prevenar 20. To je
uključivalo 1.798 učesnika uzrasta od 18 do 49 godina, 334 učesnika
uzrasta od 50 do 59 godina, i 2.131 učesnika od 60 i više godina (1.138
je bilo starije od 65 godina). Od učesnika koji su primili Prevenar 20 u
ispitivanjima faze 3, 3.639 nije ranije primilo pneumokokne vakcine, 253
su prethodno primila Pneumovax 23 (pneumokoknu polisaharidnu vakcinu
[23‑valentnu]; PPSV23) (≥ 1 do ≤ 5 godina prije uključivanja u studiju),
246 je prethodno dobilo samo Prevenar 13 (≥ 6 mjeseci prije uključivanja
u studiju), a 125 je prethodno dobilo Prevenar 13 praćen vakcinom PPSV23
(doza vakcine PPSV23 ≥ 1 godinu prije uključivanja u studiju).

Učesnici ispitivanja B7471007 (pivotalna studija 1007) faze 3
ocjenjivani su u pogledu neželjenih događaja 1 mjesec nakon vakcinacije,
i ozbiljnih neželjenih događaja do 6 mjeseci nakon vakcinacije. Ova
studija obuhvatila je 447 učesnika uzrasta od 18 do 49 godina, 445
učesnika uzrasta od 50 do 59 godina, 1.985 učesnika uzrasta od 60 do 64
godine, 624 učesnika uzrasta od 65 do 69 godina, 319 učesnika od 70 do
79 godina i 69 učesnika ≥ 80 godina.

Kod učesnika uzrasta od 18 do 49 godina u studiji 1007 i ispitivanju
B7471008 (studija konzistentnosti serije 1008) faze 3, najčešće
prijavljene neželjene reakcije bile su bol na mjestu ubrizgavanja
(79,2%), bol u mišićima (62,9%), umor (46,7%), glavobolja (36,7%) i bol
u zglobovima (16,2%). Kod učesnika starosti od 50 do 59 godina u studiji
1007, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su bol na mjestu
ubrizgavanja (72,5%), bol u mišićima (49,8%), umor (39,3%), glavobolja
(32,3%) i bol u zglobovima (15,4%). Kod učesnika ≥ 60 godina u studiji
1007, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su bol na mjestu
ubrizgavanja (55,4%), bol u mišićima (39,1%), umor (30,2%), glavobolja
(21,5%) i bol u zglobovima (12,6%). Obično su bile blagog ili umjerenog
intenziteta i povlačile su se u roku od nekoliko dana nakon vakcinacije.

Studija B7471006 (studija 1006) faze 3 ocjenjivala je Prevenar 20 kod
učesnika ≥ 65 godina sa različitim prethodnim pneumokoknim statusom
(prethodna vakcina PPSV23, prethodna vakcina Prevenar 13 ili prethodna
vakcina Prevenar 13 praćena vakcinom PPSV23). U ovoj studiji, najčešće
prijavljene neželjene reakcije za učesnike bile su slične učestalosti
onima opisanim za učesnike ≥ 60 godina u studiji 1007, sa nešto češćim
bolom na mjestu ubrizgavanja (61,2%) kod učesnika sa prethodnom vakcinom
Prevenar 13, i bolom u zglobovima (16,8%) kod učesnika sa prethodnom
vakcinom Prevenar 13 praćenom vakcinom PPSV23.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U nastavku je tabelarni prikaz neželjenih reakcija iz kliničkog
ispitivanja faze 2 kod odojčadi, kliničkih ispitivanja faze 3 kod
pedijatrijske i odrasle populacije, kao i iz iskustva nakon stavljanja u
promet.

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima

Kako Prevenar 20 sadrži istih 13 kapsularnih polisaharidnih konjugata
specifičnih za serotip i iste pomoćne supstance vakcine kao i
Prevenar 13, za Prevenar 20 usvojena su neželjena dejstva koja su već
identifikovana za Prevenar 13. Tabela 1 predstavlja neželjena dejstva
prijavljena u ispitivanju faze 2 kod odojčadi, i ispitivanjima faze 3
kod pedijatrijske i odrasle populacije, na osnovu najveće učestalosti
među neželjenim dejstvima, lokalnim reakcijama ili sistemskim
događajima, nakon vakcinacije u grupi koja je primila Prevenar 20 ili
integrisanom skupu podataka. Podaci iz kliničkih ispitivanja kod
odojčadi odražavaju primjenu vakcine Prevenar 20 uz istovremenu primjenu
drugih uobičajenih pedijatrijskih vakcina.

Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa u
opadajućem redoslijedu učestalosti i ozbiljnosti. Učestalost je
definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100
do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do
< 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000), nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu postojećih podataka).

+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanja vakcine Prevenar 20 |
+--------------------+-------------------+--------------------------------------------------------+
| Klasifikacija | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| sistema organa | | |
+--------------------+-------------------+-------------------------------------+------------------+
| | | Odojčad/djeca/adolescenti | Primjena kod |
| | | | odraslih osoba |
+--------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | 6 nedjelja do | 5 godina do | |
| | | manje od 5 | manje od 18 | |
| | | godina starosti | godina starosti | |
+:===================+===================+:=================+:=================+:=================+
| Poremećaji imunog | Reakcija | Rijetko^(a) | - | Povremeno |
| sistema | preosjetljivosti, | | | |
| | uključujući edem | | | |
| | lica, dispneju, | | | |
| | bronhospazam | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Smanjeni apetit | Veoma često | Veoma često^(a) | Veoma često^(a) |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | Razdražljivost | Veoma često | Veoma često^(a) | - |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Plač | Povremeno^(a) | - | - |
+--------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Pospanost/pojačan | Veoma često | Veoma često^(a) | - |
| sistema | san | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Napadi | Povremeno | - | - |
| | (uključujući | | | |
| | febrilne napade) | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Hipotonične | Rijetko^(a) | - | - |
| | epizode smanjenog | | | |
| | odgovora | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Nemiran/smanjen | Veoma često^(a) | Veoma često^(a) | - |
| | san | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Glavobolja | - | Veoma često | Veoma često |
+--------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Često | Često^(a) | Povremeno^(b) |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Mučnina | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Povraćanje | Često | Često^(a) | Povremeno^(b) |
+--------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Osip | Često | Često^(a) | Povremeno^(b) |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Angioedem | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Urtikarija ili | Povremeno | Povremeno | - |
| | osip sličan | | | |
| | urtikariji | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Bol u mišićima | - | Veoma često | Veoma često |
| | | | | |
| mišićno-skeletnog | | | | |
| sistema | | | | |
| | | | | |
| i vezivnog tkiva | | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Bol u zglobovima | - | Često | Veoma često |
+--------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Povišena tjelesna | Veoma često | Povremeno | Često |
| reakcije na mjestu | temperatura | | | |
| primjene | (pireksija) | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Tjelesna | Često | - | - |
| | temperatura veća | | | |
| | od 38,9 °C | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Umor | - | Veoma često | Veoma često |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Eritem na mjestu | Veoma često | Veoma često | Često^(b) |
| | vakcinacije | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Induracija/otok | Veoma često | Veoma često | Često^(b) |
| | na mjestu | | | |
| | vakcinacije | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Eritem ili | Veoma često | - | - |
| | induracija/otok | (nakon doze za | | |
| | na mjestu | malu djecu i u | | |
| | vakcinacije | starijoj dobi | | |
| | (> 2,0–7,0 cm) | djece [uzrast 2 | | |
| | | do < 5 godina]) | | |
| | +------------------+------------------+------------------+
| | | Uobičajeno | - | - |
| | | (poslije serije | | |
| | | za odojčad) | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Eritem ili | Povremeno | - | - |
| | induracija/otok | | | |
| | na mjestu | | | |
| | vakcinacije | | | |
| | (> 7,0 cm) | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Bol/osjetljivost | Veoma često | Veoma često | Veoma često |
| | na mjestu | | | |
| | vakcinacije | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Bol/osjetljivost | Često | Često | Veoma često^(a) |
| | na mjestu | | | |
| | vakcinacije | | | |
| | uzrokujući | | | |
| | ograničenje u | | | |
| | kretanju | | | |
| | ekstremiteta | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Pruritus na | - | - | Povremeno |
| | mjestu | | | |
| | vakcinacije | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Limfadenopatija | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Koprivnjača na | - | - | Povremeno |
| | mjestu | | | |
| | vakcinacije | | | |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Drhtavica | - | - | Povremeno^(b) |
| +-------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Preosjetljivost | Rijetko^(c) | - | - |
| | na mjestu | | | |
| | vakcinacije | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| a. Ove učestalosti se zasnivaju na neželjenim reakcijama prijavljenim u kliničkim |
| ispitivanjima sa vakcinom Prevenar 13 pošto ove neželjene reakcije nijesu prijavljene u |
| ispitivanjima vakcine Prevenar 20 kod odojčadi (faza 2 i 3), djece i adolescenata mlađih od |
| 18 godina, i odraslih od 18 i više godina (faza 3); stoga učestalost nije poznata. |
| |
| b. Događaj prijavljen iz kliničkih ispitivanja kod odraslih osoba sa vakcinom Prevenar 13 sa |
| veoma čestom učestalošću (≥ 1/10). |
| |
| c. Neželjena reakcija nije prijavljena za Prevenar 13, iako su nakon puštanja u promet vakcine |
| Prevenar 13 zabilježeni urtikarija, pruritus i dermatitis na mjestu ubrizgavanja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+

Bezbjednost kod istovremene primjene vakcine kod odraslih

Kada je Prevenar 20 dat odraslim osobama uzrasta ≥ 65 godina zajedno sa
trećom (buster) dozom mRNK vakcine protiv bolesti COVID-19
(modifikovanih nukleozida), profil podnošljivosti je uglavnom podsjećao
na onaj kod samostalne primjene mRNK vakcine protiv bolesti COVID-19
(modifikovanih nukleozida). Bilo je nekoliko razlika u bezbjednosnom
profilu u poređenju sa samostalnom primjenom vakcine Prevenar 20. U
ispitivanju B7471026 (studija 1026) faze 3, pireksija (13,0%) i
drhtavica (26,5%) zabilježeni su kao „veoma česti“ sa istovremenom
primjenom. Bila je i jedna prijava vrtoglavice (0,5%) u grupi sa
istovremenom primjenom.

Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja u promet

Tabela 2 uključuje neželjena iskustva koja su spontano prijavljena nakon
stavljanja u promet vakcine Prevenar 13 u pedijatrijskoj i odrasloj
populaciji, do kojih može doći i sa vakcinom Prevenar 20. Bezbjednosno
iskustvo nakon stavljanja u promet vakcine Prevenar 13 je relevantno za
Prevenar 20, pošto Prevenar 20 sadrži sve komponente (polisaharidne
konjugate i pomoćne supstance) vakcine Prevenar 13. Ovi događaji su
dobrovoljno prijavljeni od populacije nepoznate veličine. Stoga nije
moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili uspostaviti, za sve
događaje, uzročno-posljedičan odnos prema izloženosti vakcini.

+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Klasifikacija sistema organa | Učestalost nije poznata |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Limfadenopatija lokalizovana na |
| | predio primjene vakcine |
+:====================================+:====================================+
| Tabela 2. Neželjene reakcije na Prevenar 13 prijavljene nakon stavljanja |
| u promet |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | Anafilaktička/anafilaktoidna |
| | reakcija uključujući i šok, |
| | angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Angioedem, erythema multiforme |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Dermatitis na mjestu vakcinacije, |
| mjestu primjene | urtikarija na mjestu vakcinacije, |
| | pruritus na mjestu vakcinacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Događaji prijavljeni spontano nakon stavljanja u promet vakcine
Prevenar 13; zbog toga učestalosti nijesu mogle da se procijene iz
dostupnih podataka za Prevenar 20 i smatraju se nepoznatim.

Dodatne informacije o specijalnoj populaciji u studijama sa vakcinom
Prevenar 13

Učesnici od 6 do < 18 godina sa HIV infekcijom imaju slične učestalosti
neželjenih reakcija u tabeli 1, osim povišene tjelesne temperature (11%
do 19%), bola u zglobovima (24% do 42%) i povraćanja (8% do 18%), koje
su bile veoma česte. Učesnici ≥ 18 godina sa HIV infekcijom imaju slične
učestalosti neželjenih reakcija u tabeli 1, osim pireksije (5% do 18%) i
povraćanja (od 8% do 12%) koje su bile veoma česte i mučnine
(< 1% do 3%) koja je bila česta.

Učesnici starosti od 2 do < 18 godina sa HSCT-om imaju slične
učestalosti neželjenih reakcija u tabeli 1, osim bola na mjestu
vakcinacije koji izaziva ograničenje kretanja ekstremiteta (5% do 15%),
povraćanja (6% do 21%), dijareje (15% do 32%) i bola u zglobovima (25%
do 32%), koji su bili veoma česti. Učesnici ≥ 18 godina sa HSCT-om imaju
slične učestalosti neželjenih reakcija u tabeli 1, osim pireksije (4% do
15%), povraćanja (6% do 21%) i dijareje (25% do 36%) koji su bili veoma
česti.

Učesnici starosti od 6 do < 18 godina sa SCD-om imaju slične učestalosti
neželjenih reakcija u tabeli 1, osim bola na mjestu vakcinacije koji
izaziva ograničenje kretanja ekstremiteta (11% do 16%), povišene
tjelesne temperature (21% do 22%), povraćanja (13% do 15%), dijareje
(13% do 25%) i bola u zglobovima (40% do 45%), koji su bili veoma česti.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanje dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9 Predoziranje

Mala je vjerovatnoća da dođe do predoziranja vakcinom Prevenar 20 zato
što se pakuje u napunjene injekcione špriceve.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: vakcine protiv pneumokoka;

ATC kod: J07AL02

Mehanizam djelovanja

Prevenar 20 sadrži 20 pneumokoknih kapsularnih polisaharida koji su svi
konjugovani na proteinski nosač CRM₁₉₇, koji modifikuje imuni odgovor na
polisaharid iz odgovora nezavisnog od T‑ćelija na odgovor koji zavisi od
T‑ćelija. Odgovor koji zavisi od T-ćelija dovodi do poboljšanog odgovora
na antitijela i indukovanih funkcionalnih antitijela (povezanih sa
opsonizacijom, fagocitozom i ubijanjem pneumokoka) radi zaštite od
pneumokokne bolesti, kao i generacije memorijskih B ćelija,
omogućavajući anamnestički (buster) odgovor na ponovno izlaganje
bakterijama.

Imunološki odgovori kod djece i odraslih, nakon izlaganja Streptococcus
pneumoniae ili nakon vakcinacije protiv pneumokoka, mogu se utvrditi
mjerenjem odgovora IgG ili opsonofagocitne aktivnosti (OPA). OPA mjeri
funkcionalnu aktivnost antitijela i smatra se važnom imunološkom
zamjenskom mjerom zaštite od pneumokoknih bolesti kod odraslih. Kod
djece se koristi više kriterijuma imunogenosti za kliničku evaluaciju
pneumokoknih konjugatnih vakcina uključujući proporciju vakcinisane
djece koja postižu nivo IgG antitijela specifičan za serotip koji
odgovara ≥ 0,35 μg/ml koristeći enzimski imunosorbentni test (ELISA)
SZO-a ili test ekvivalentne vrijednosti.

Imunološki odgovori specifični za serotip koji su u korelaciji sa
individualnom zaštitom od pneumokoknih bolesti nijesu jasno definisani.

Klinička efikasnost

Sa vakcinom Prevenar 20 nijesu sprovedene studije efikasnosti.

Podaci o imunogenosti

Kliničke studije imunogenosti vakcine Prevenar 20 kod odojčadi, djece i
adolescenata

Imunogenost je procijenjena stopama odgovora specifičnim za serotip
(proporcija učesnika koji su postigli IgG nivo specifičan za serotip od
≥ 0,35 μg/ml ili ekvivalentnu vrijednost specifičnu za test) i GMC-om
IgG-a nakon 1 mjeseca nakon primarne serije i 1 mjeseca nakon doze za
malu djecu. GMT OPA je takođe izmjeren 1 mjesec nakon primarne serije i
nakon doze za malu djecu. Unaprijed definisana koncentracija koja
odgovara 0,35 μg/ml u ELISA testu SZO-a (ili ekvivalentnoj vrijednosti
praga testa) primjenljiva je samo na nivou populacije i ne može se
koristiti za predviđanje individualne ili serotip-specifične zaštite od
invazivne pneumokokne bolesti. Ne postoji korelacija zaštite za upalu
pluća i akutnog otitisa media (AOM).

Dva klinička ispitivanja faze 3 (studija 1011, studija 1012) i jedno
kliničko ispitivanje faze 2 (studija 1003) procjenjivali su imunogenost
vakcine Prevenar 20 u serijama od 3 ili 4 doze kod odojčadi. Jedno
ispitivanje faze 3 (studija 1014) djece uzrasta od 15 mjeseci do manje
od 18 godina procjenjivalo je jednu dozu vakcine Prevenar 20.

Imunološki odgovori poslije 3 i 4 doze u seriji vakcinacije odojčadi sa 4 doze

U studiji 1011, sprovedenoj u Sjedinjenim Državama i Portoriku, 1.991
zdrava odojčeta uzrasta od 2 mjeseca (≥ 42 do ≤ 98 dana) u vrijeme
pristanka i rođena u > 36. nedjelji gestacije, bila je randomizovana
(1:1) vakcinisana vakcinom Prevenar 20 ili Prevenar 13 sa otprilike 2,
4, 6 i 12 do 15 mjeseci starosti. Učesnici su takođe primili i druge
pedijatrijske vakcine uključujući kombinovanu vakcinu koja sadrži
vakcinu protiv difterije, tetanusa, velikog kašlja (nećelijskog),
hepatitisa B (rDNK), poliomijelitisa (inaktivisanog), i konjgovanu
vakcinu protiv Haemophilus influenzae tip b (adsorbovano) uz sve 3 doze,
kao i kombinovanu vakcinu protiv malih boginja, zauški, rubele te
vakcinu protiv varičele u dozi za malu djecu. U studiji je bila
dozvoljena istovremena primjena vakcina protiv rotavirusa i gripa.

Mjesec dana nakon treće doze odojčeta, neinferiornost (NI) za razliku u
procentima učesnika sa navedenim IgG koncentracijama specifičnim za
serotip (sa kriterijumom NI od 10%) ispunjena je za 9 od 13 podudarnih
serotipa i nije ispunjena za 4 serotipa (serotipovi 3, 4, 9V i 23F)
(tabela 3). Šest od 7 dodatnih serotipa takođe je ispunilo kriterijum
neinferiornosti u poređenju sa najnižim rezultatom za serotip vakcine u
grupi Prevenar 13 (ne računajući serotip 3); serotip 12F nije ispunio
statistički kriterijum neinferiornosti. GMC IgG-a 1 mjesec nakon 3. doze
vakcine Prevenar 20 su bili neinferiorni (sa kriterijumom NI od 0,5 za
odnos geometrijske sredine (engl. geometric mean ratio, GMR) vrijednosti
IgG) onima u Prevenar 13 grupi za svih 13 podudarnih serotipa.
Kriterijum NI je takođe ispunjen za 7 dodatnih serotipa do najniže
vrijednosti GMC IgG-a (ne računajući serotip 3) među serotipovima
vakcine u grupi Prevenar 13 (tabela 3).

Nivoi antitijela za svih 7 dodatnih serotipova bili su znatno veći od
odgovarajućeg serotipa u grupi Prevenar 13 (tabele 3 i 4).

Mjesec dana nakon doze za malu djecu, NI za GMC IgG-a (sa kriterijumom
NI od 0,5 za GMR IgG-a) je ispunjena za svih 13 podudarnih serotipa.
Kriterijum NI je takođe ispunjen za 7 dodatnih serotipova do najniže
vrijednosti GMC IgG-a (ne računajući serotip 3) među serotipovima
vakcine u grupi Prevenar 13 (tabela 4). Iako neinferiornost nije
formalno testirana za ovu krajnju tačku, uočene razlike (Prevenar 20 –
Prevenar 13) u procentima učesnika sa navedenim IgG koncentracijama
specifičnim za serotip 1 mjesec nakon 4. doze bile su veće od -10% za
svih 13 podudarnih serotipova osim serotipa 3 (-16,4%, CI -21,0%,
-11,8%). Za 7 dodatnih serotipova, uočene razlike u procentima učesnika
sa navedenim IgG koncentracijama specifičnim za serotip 1 mjesec nakon
4. doze kretale su se od 11,5% (serotip 12F) do 1,8% (serotip 15B, 22F i
33F) (tabela 4).

+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3. Procenat učesnika sa navedenim koncentracijama IgG-a na pneumokok i vrijednosti GMC IgG-a na pneumokok |
| (μg/ml) mjesec dana nakon 3. doze serije od 4 doze, studija 1011^(a) |
+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | Procenti učesnika sa navedenom IgG | GMC IgG-a |
| | koncentracijom^(b) | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Prevenar 20 | Prevenar 13 | Razlika | Prevenar 20 | Prevenar 13 | Prevenar 20 |
| | | | | | | |
| | N^(c) = | N^(c) = | (Prevenar 20 – | N^(c) = | N^(c) = | /Prevenar 13 |
| | 831-833 | 801-802 | Prevenar 13) | 831-833 | 801-802 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | % | % | % | GMC^(e) | GMC^(e) | GMR |
| | | | | | | |
| | | | (95% CI^(d)) | | | (95% CI^(e)) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Serotipovi |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| 1 | 84,9 | 91,1 | -6,3 | 0,74 | 1,14 | 0,65 |
| | | | | | | |
| | | | (-9,4; -3,1) | | | (0,59; 0,72) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 3 | 40,5 | 55,2 | -14,8 | 0,36 | 0,51 | 0,70 |
| | | | | | | |
| | | | (-19,5; -10,0) | | | (0,64; 0,76) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 4 | 78,2 | 87,5 | -9,4 | 0,75 | 1,08 | 0,70 |
| | | | | | | |
| | | | (-13,0; -5,8) | | | (0,63; 0,78) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 5 | 86,2 | 90,5 | -4,3 | 0,66 | 0,96 | 0,69 |
| | | | | | | |
| | | | (-7,5; -1,2) | | | (0,61; 0,77) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6A | 94,2 | 96,1 | -1,9 | 1,95 | 2,69 | 0,72 |
| | | | | | | |
| | | | (-4,0; 0,2) | | | (0,65; 0,81) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6B | 88,3 | 92,4 | -4,1 | 0,61 | 1,02 | 0,60 |
| | | | | | | |
| | | | (-7,0; -1,2) | | | (0,51; 0,70) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 7F | 96,4 | 97,3 | -0,9 | 1,71 | 2,29 | 0,75 |
| | | | | | | |
| | | | (-2,6; 0,9) | | | (0,69; 0,81) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 9V | 80,3 | 88,8 | -8,5 | 0,87 | 1,21 | 0,72 |
| | | | | | | |
| | | | (-12,0; -5,0) | | | (0,65; 0,80) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 14 | 94,2 | 95,4 | -1,2 | 2,16 | 2,72 | 0,79 |
| | | | | | | |
| | | | (-3,4; 1,0) | | | (0,71; 0,89) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 18C | 87,3 | 89,4 | -2,1 | 1,31 | 1,71 | 0,77 |
| | | | | | | |
| | | | (-5,3; 1,0) | | | (0,70; 0,84) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 19A | 96,3 | 98,0 | -1,7 | 0,72 | 0,91 | 0,79 |
| | | | | | | |
| | | | (-3,4; -0,1) | | | (0,72; 0,86) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 19F | 96,0 | 95,9 | 0,2 | 1,59 | 2,00 | 0,79 |
| | | | | | | |
| | | | (-1,8; 2,1) | | | (0,73; 0,86) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 23F | 74,3 | 83,2 | -8,9 | 0,82 | 1,25 | 0,66 |
| | | | | | | |
| | | | (-12,8; -4,9) | | | (0,58; 0,75) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Dodatni serotipovi^(f) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 8 | 95,8 | 83,2^(f) | 12,6 | 1,80 | 0,91^(g) | 1,98 |
| | | | | | | |
| | | | (9,8; 15,6) | | | (1,81; 2,16) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 10A | 88,0 | 83,2^(f) | 4,8 | 1,21 | 0,91^(g) | 1,32 |
| | | | | | | |
| | | | (1,4; 8,3) | | | (1,18; 1,49) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 11A | 90,0 | 83,2^(f) | 6,9 | 1,39 | 0,91^(g) | 1,52 |
| | | | | | | |
| | | | (3,6; 10,2) | | | (1,39; 1,67) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 12F | 48,0 | 83,2^(f) | -35,1 | 0,55 | 0,91^(g) | 0,60 |
| | | | | | | |
| | | | (-39,4; -30,8) | | | (0,54; 0,67) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 15B | 97,0 | 83,2^(f) | 13,8 | 4,40 | 0,91^(g) | 4,82 |
| | | | | | | |
| | | | (11,1; 16,8) | | | (4,39; 5,30) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 22F | 98,7 | 83,2^(f) | 15,5 | 3,71 | 0,91^(g) | 4,06 |
| | | | | | | |
| | | | (12,9; 18,3) | | | (3,68; 4,48) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 33F | 89,3 | 83,2^(f) | 6,1 | 1,49 | 0,91^(g) | 1,64 |
| | | | | | | |
| | | | (2,8; 9,5) | | | (1,46; 1,83) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); dLIA = direktni imunotest na bazi Luminex |
| tehnologije; ELISA = enzimski imunosorbentni test; GMC = geometrijska srednja vrijednost koncentracije (engl. |
| geometric mean concentration); GMR = odnos geometrijskih srednjih vrijednosti (engl. geometric mean ratio); IgG = |
| imunoglobulin G; LLOQ = donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation). |
| |
| Napomena: Neinferiornost za serotip je zaključena ako je donja granica 2-stranih 95% CI za procentualnu razliku |
| (Prevenar 20 naspram Prevenar 13) > -10% ili donja granica 2-stranih 95% CI za GMR (Prevenar 20 do Prevenar 13) |
| iznosi > 0,5 za taj serotip. |
| Napomena: Rezultati ispod LLOQ-a postavljeni su na 0,5 × LLOQ u analizi. |
| |
| a. Studija 1011 sprovedena je u Sjedinjenim Državama i na teritoriji Portorika (NCT04382326). |
| |
| b. Navedeni nivoi za Prevenar 13 serotipove su iz objavljene studije o premošćavanju (Tan CY, et al. 2018) |
| koristeći rezultate nakon primarne doze odojčadi, prije doze za malu djecu, i nakon doze za malu djecu (raspored |
| 3 doze odojčadi praćene dozom za malu djecu) osim za serotip 19A, koji je koristio rezultate samo nakon primarne |
| doze za odojčad. Za dodatnih 7 serotipova, navedeni nivoi su izvedeni iz procjene podudaranja (klinički dLIA za |
| ponovno testiranje ELISA) podataka iz studije faze 2 B7471003, koja takođe koristi raspored od 3 doze za odojčad |
| praćene dozom za malu djecu. |
| |
| c. N = Broj učesnika sa važećim IgG koncentracijama. |
| |
| d. Dvostrani CI zasnovan na Miettinen i Nurminen metodi. |
| |
| e. Vrijednosti GMC, GMR i povezani 2-strani CI-ovi izračunati su eksponenciranjem srednjih vrijednosti i srednjih |
| razlika (PREVENAR 20 – Prevenar 13) logaritma koncentracija i odgovarajućih CI-ova (na osnovu Studentove |
| t-distribucije). |
| |
| f. Za procentualne razlike 7 dodatnih serotipova, IgG rezultati serotipa 23F (Prevenar 13 serotip sa najnižim |
| procentom, ne računajući serotip 3) u grupi Prevenar 13 korišćeni su u poređenjima za neinferiornost. Procenti |
| učesnika sa navedenim IgG koncentracijama na serotipove 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F i 33F u grupi Prevenar 13 |
| bili su 1,4%, 1,9%, 1,4%, 0,1%, 1,2%, 1,4% odnosno 1,5%. |
| |
| g. Za GMR 7 dodatnih serotipova, IgG rezultati iz serotipa 19A (Prevenar 13 serotip sa najnižim GMC-om, ne |
| računajući serotip 3) u Prevenar 13 grupi korišćeni su u poređenjima za neinferiornost. Vrijednosti GMC IgG-a na |
| serotipove 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F i 33F u Prevenar 13 grupi su bile 0,02 μg/ml, 0,01 μg/ml, 0,02 μg/ml, 0,01 |
| μg/ml, 0,03 μg/ml, 0,01 μg/ml odnosno 0,02 μg/ml. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4. Procenat učesnika sa navedenim koncentracijama IgG-a na pneumokok i vrijednosti GMC IgG-a na pneumokok (μg/ml) |
| mjesec dana nakon 4. doze serije od 4 doze, studija 1011^(a) |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | Procenti učesnika sa navedenom IgG | GMC IgG-a |
| | koncentracijom^(b) | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Prevenar 20 | Prevenar 13 | Razlika | Prevenar 20 | Prevenar 13 | Prevenar 20 |
| | | | | | | |
| | N^(c) = 753-755 | N^(c) = 744-745 | (Prevenar 20 – | N^(c) = 753-755 | N^(c) = 744-745 | /Prevenar 13 |
| | | | Prevenar 13) | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | % | % | % | GMC^(e) | GMC^(e) | GMR |
| | | | | | | |
| | | | (95% CI^(d)) | | | (95% CI^(e)) |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Serotipovi |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 1 | 95,5 | 98,1 | -2,6 | 1,47 | 2,12 | 0,69 |
| | | | | | | |
| | | | (-4,5; -0,9) | | | (0,63; 0,76) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 3 | 60,8 | 77,2 | -16,4 | 0,56 | 0,85 | 0,66 |
| | | | | | | |
| | | | (-21,0; -11,8) | | | (0,61; 0,73) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 4 | 98,8 | 98,9 | -0,1 | 3,77 | 4,84 | 0,78 |
| | | | | | | |
| | | | (-1,3; 1,1) | | | (0,70; 0,86) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 5 | 98,8 | 98,7 | 0,2 | 1,87 | 2,51 | 0,74 |
| | | | | | | |
| | | | (-1,1; 1,4) | | | (0,67; 0,82) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 6A | 99,5 | 99,9 | -0,4 | 9,01 | 11,69 | 0,77 |
| | | | | | | |
| | | | (-1,2; 0,3) | | | (0,70; 0,85) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 6B | 99,1 | 99,5 | -0,4 | 4,01 | 5,74 | 0,70 |
| | | | | | | |
| | | | (-1,4; 0,6) | | | (0,62; 0,79) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 7F | 99,5 | 99,9 | -0,4 | 3,91 | 5,18 | 0,76 |
| | | | | | | |
| | | | (-1,2; 0,3) | | | (0,70; 0,82) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 9V | 98,3 | 98,9 | -0,6 | 3,44 | 4,30 | 0,80 |
| | | | | | | |
| | | | (-2,0; 0,6) | | | (0,73; 0,88) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14 | 99,2 | 99,6 | -0,4 | 5,68 | 6,34 | 0,90 |
| | | | | | | |
| | | | (-1,4; 0,5) | | | (0,81; 1,00) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 18C | 97,6 | 97,9 | -0,2 | 3,46 | 4,69 | 0,74 |
| | | | | | | |
| | | | (-1,8; 1,3) | | | (0,67; 0,82) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 19A | 99,9 | 99,7 | 0,1 | 3,53 | 4,13 | 0,85 |
| | | | | | | |
| | | | (-0,5; 0,9) | | | (0,77; 0,94) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 19F | 98,8 | 98,7 | 0,2 | 5,01 | 5,79 | 0,86 |
| | | | | | | |
| | | | (-1,1; 1,4) | | | (0,78; 0,96) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 23F | 96,6 | 97,9 | -1,3 | 3,95 | 6,18 | 0,64 |
| | | | | | | |
| | | | (-3,1; 0,4) | | | (0,57; 0,72) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dodatni serotipovi |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 8 | 99,2 | 97,9^(f) | 1,4 | 3,97 | 2,12^(g) | 1,87 |
| | | | | | | |
| | | | (0,1; 2,8) | | | (1,71; 2,06) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 10A | 98,7 | 97,9^(f) | 0,8 | 6,22 | 2,12^(g) | 2,94 |
| | | | | | | |
| | | | (-0,5; 2,3) | | | (2,64; 3,26) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 11A | 98,7 | 97,9^(f) | 0,8 | 3,53 | 2,12^(g) | 1,67 |
| | | | | | | |
| | | | (-0,5; 2,3) | | | (1,51; 1,84) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 12F | 86,4 | 97,9^(f) | -11,5 | 1,85 | 2,12^(g) | 0,88 |
| | | | | | | |
| | | | (-14,3; -8,9) | | | (0,79; 0,97) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 15B | 99,6 | 97,9^(f) | 1,8 | 12,59 | 2,12^(g) | 5,95 |
| | | | | | | |
| | | | (0,7; 3,1) | | | (5,39; 6,55) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 22F | 99,6 | 97,9^(f) | 1,8 | 10,60 | 2,12^(g) | 5,01 |
| | | | | | | |
| | | | (0,7; 3,1) | | | (4,54; 5,52) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 33F | 99,6 | 97,9^(f) | 1,8 | 9,31 | 2,12^(g) | 4,40 |
| | | | | | | |
| | | | (0,7; 3,1) | | | (3,99; 4,85) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); dLIA = direktni imunotest na bazi Luminex tehnologije; |
| ELISA = enzimski imunosorbentni test; GMC = geometrijska srednja vrijednost koncentracije (engl. geometric mean |
| concentration); GMR = odnos geometrijskih srednjih vrijednosti (engl. geometric mean ratio); IgG = imunoglobulin G; LLOQ = |
| donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation). |
| |
| Napomena: Neinferiornost za serotip je zaključena ako je donja granica 2-stranih 95% CI-ova za procentualnu razliku |
| (Prevenar 20 naspram Prevenar 13) > 0,5% za taj serotip. |
| Napomena: Rezultati ispod LLOQ-a postavljeni su na 0,5 × LLOQ u analizi. |
| |
| a. Studija 1011 sprovedena je u Sjedinjenim Državama i na teritoriji Portorika (NCT04382326). |
| |
| b. Navedeni nivoi za Prevenar 13 serotipove su iz objavljene studije o premošćavanju (Tan CY, et al. 2018) koristeći |
| rezultate nakon primarne doze odojčadi, prije doze za malu djecu, i nakon doze za malu djecu (raspored 3 doze odojčadi |
| praćene dozom za malu djecu) osim za serotip 19A, koji je koristio rezultate samo nakon primarne doze za odojčad. Za |
| dodatnih 7 serotipova, navedeni nivoi su izvedeni iz procjene podudaranja (klinički dLIA za ponovno testiranje ELISA) |
| podataka iz studije faze 2 B7471003, koja takođe koristi raspored od 3 doze za odojčad praćene dozom za malu djecu. |
| |
| c. N = Broj učesnika sa važećim IgG koncentracijama. |
| |
| d. Dvostrani CI zasnovan na Miettinen i Nurminen metodi. |
| |
| e. Vrijednosti GMC, GMR i povezani 2-strani CI-ovi izračunati su eksponenciranjem srednjih vrijednosti i srednjih razlika |
| (Prevenar 20 – Prevenar 13) logaritma koncentracija i odgovarajućih CI-ova (na osnovu Studentove t-distribucije). |
| |
| f. Za procentualne razlike 7 dodatnih serotipova, IgG rezultati serotipa 18C ili 23F (Prevenar 13 serotip sa najnižim |
| procentom, ne računajući serotip 3) u grupi Prevenar 13 korišćeni su u poređenjima za neinferiornost. Procenti učesnika |
| sa navedenim IgG koncentracijama na serotipove 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F i 33F u grupi Prevenar 13 bili su 4,2%, 2,2%, |
| 3,8%, 0,1%, 3,1%, 1,7% odnosno 2,3%. |
| |
| g. Za GMR 7 dodatnih serotipa, IgG rezultati iz serotipa 1 (Prevenar 13 serotip sa najnižim GMC-om, ne računajući |
| serotip 3) u Prevenar 13 grupi korišćeni su u poređenjima za neinferiornost. Vrijednosti GMC IgG-a na serotipove 8, |
| 10A, 11A, 12F, 15B, 22F I 33F u Prevenar 13 grupi su bili 0,03 μg/ml, 0,01 μg/ml, 0,02 μg/ml, 0,01 μg/ml, 0,02 μg/ml, |
| 0,00 μg/ml odnosno 0,01 μg/ml. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Vrijednosti GMT OPA-e za 13 podudarnih serotipa u grupi Prevenar 20 su
generalno bili uporedivi sa vrijednostima GMT OPA-e u Prevenar 13 grupi
1 mjesec nakon treće doze za odojčad, i bili su nešto niži nego u
Prevenar 13 grupi za većinu serotipova nakon doze za malu djecu. Postoji
varijabilnost OPA podataka zbog malih veličina uzoraka, dok je tumačenje
kliničke relevantnosti nešto nižih vrijednosti GMT OPA-e nepoznato.
Opažene vrijednosti GMT OPA-e za 7 dodatnih serotipova bili su znatno
veće u grupi Prevenar 20 od grupe Prevenar 13. Imunološki odgovori na
Prevenar 20 takođe pokazuju jačanje IgG koncentracije i vrijednosti GMT
OPA-e nakon doze za malu djecu, što ukazuje na to da je zapamćeni
odgovor izazvan od strane 3 doze za odojčad. 

Imunološki odgovori IgG-a na pneumokok nakon 2. i 3. doze serije
vakcinacije sa 3 doze

U studiji 1012, 1.204 odojčeta starosti 2 mjeseca (≥ 42 do ≤ 112 dana) u
vrijeme pristanka i rođene u > 36 nedjelji gestacije je randomizovano
(1:1) vakcinisano ili vakcinom Prevenar 20 ili Prevenar 13. Prva doza
data je pri uključivanju u studiju, druga doza otprilike 2 mjeseca
kasnije, a treća doza kod otprilike 11 do 12 mjeseci starosti.

Mjesec dana nakon 2 doze odojčadi, opažene vrijednost GMC IgG-a za 9 od
13 podudarnih serotipova bile su neinferiorne u odnosu na one u Prevenar
13 grupi, a 4 od 13 podudarnih serotipova (6A, 6B, 9V i 23F) nijesu
zadovoljili dvostruki statistički kriterijum za neinferiornost. Procenti
učesnika sa navedenim IgG koncentracijama specifičnim za serotip 1
mjesec nakon 2. doze vakcine Prevenar 20 za 4 od 13 podudarnih
serotipova bili su neinferiorni u odnosu na one iz grupe Prevenar 13 na
osnovu kriterijuma neinferiornosti od 10% razlike; i 9 od 13 podudarnih
serotipova (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 9V, 18C i 23F) nijesu zadovoljili
neinferiornost.

Imunološki odgovori na dodatnih 7 serotipova poslije vakcine Prevenar 20
bili su neinferiorni u odnosu na najniži GMC IgG-a među 13 serotipova
(serotip 6B) kod vakcine Prevenar 13. Za 7 dodatnih serotipova, procenti
učesnika sa navedenim IgG koncentracijama specifičnim za serotip 1
mjesec nakon 2. Doze vakcine Prevenar 20 za 5 od 7 dodatnih serotipova
bili su neinferiorni u odnosu na serotip sa najnižim procentom među 13
serotipova (serotip 6B) u grupi Prevenar 13 i serotipovi 10A i 12F
nijesu zadovoljili statistički kriterijum neinferiornosti. Klinički
značaj ovog nalaza nije poznat. Pored toga, vrijednost GMC IgG-a za
dodatnih 7 serotipova bile su veće u poređenju sa vrijednostima GMC
IgG-a iz odgovarajućih serotipova u grupi Prevenar 13 nakon dvije doze
za odojčad. Mjesec dana nakon treće doze (za malu djecu), opažene
vrijednosti GMC IgG-a vakcine Prevenar 20 bile su neinferiorne u odnosu
na Prevenar 13 grupu za 12 od 13 podudarnih serotipova osim serotipa 6B
i svih 7 dodatnih serotipova su bili neinferiorni u odnosu na najniži
GMC IgG-a u Prevenar 13 grupi. Pored toga, vrijednosti GMC IgG-a za
dodatnih 7 serotipova bile su veće u poređenju sa vrijednostima GMC
IgG-a iz odgovarajućih serotipova u Prevenar 13 grupi nakon doze za malu
djecu.

Funkcionalni odgovori, mjereno vrijednošću GMT OPA-e, za 13 uparenih
serotipova 1 mjesec nakon druge doze za odojčad i 1 mjesec nakon doze za
malu djecu u grupi Prevenar 20 bili su generalno slični opaženim
vrijednostima GMT OPA-e u grupi Prevenar 13 za većinu serotipova i
opažene vrijednosti GMT OPA-e bile su znatno veće za 7 dodatnih
serotipova u obje vremenske tačke u grupi Prevenar 20 u odnosu na grupu
Prevenar 13. Povećanja odgovora antitijela IgG i OPA nakon primjene
vakcine Prevenar 20 poslije 2. doze pa do poslije 3. doze primijećena su
za svih 20 serotipova uključujući i one koji su nisu ispunili
neinferiornost, što ukazuje na imunološku memoriju.

Djeca i adolescenti uzrasta od 15 mjeseci do manje od 18 godina (studija
1014)

U multicentričnom ispitivanju sa jednom grupom (studija 1014), učesnici
su uključivani u studiju po starosnoj grupi (otprilike 200 učesnika po
grupi) da bi dobili jednu dozu vakcine Prevenar 20 kao što je opisano u
nastavku.

Djeca uzrasta od 15 mjeseci do manje od 24 mjeseca prethodno vakcinisana vakcinom Prevenar 13

Za starosnu grupu od 15 mjeseci do manje od 24 mjeseca, učesnici su
prethodno vakcinisani sa 3 ili 4 doze vakcine Prevenar 13. Povećanje
koncentracije IgG-a od ranije do 1 mjesec nakon vakcine Prevenar 20 se
posmatralo za svih 20 serotipova vakcine. Zabilježene vrijednosti
višekratnog povećanja geometrijske sredine vrijednosti (engl. geometric
mean fold rise, GMFR) IgG-a na 7 dodatnih serotipova kretale su se u
rasponu od 27,9 do 1847,7.

Djeca uzrasta od 24 mjeseca do manje od 5 godina prethodno vakcinisana
vakcinom Prevenar 13

Za starosnu grupu od 24 mjeseca do manje od 5 godina, učesnici su
prethodno vakcinisani sa 3 ili 4 doze vakcine Prevenar 13. Povećanje
koncentracije IgG-a od ranije do 1 mjesec nakon vakcine Prevenar 20 se
posmatralo za svih 20 serotipova vakcine. Zabilježene vrijednosti GMFR
IgG-a na 7 dodatnih serotipova kretale su se u rasponu od 36,6 do 796,2.
Za 7 dodatnih serotipova, 71,2% do 94,6% imalo je ≥ 4-struki porast
titara OPA-e.

Djeca i adolescenti uzrasta od 5 godina do manje od 18 godina prethodno
nevakcinisani ili vakcinisani vakcinom Prevenar 13

Kod učesnika od 5 godina do manje od 10 godina i 10 godina do manje od
18 godina starosti, bez obzira na prethodnu istoriju vakcinacije
vakcinom Prevenar 13: Prevenar 20 je izazvao snažne imunološke odgovore
IgG-a i OPA-e na 20 serotipova vakcina nakon jedne doze kod učesnika
starosti od 5 do manje od 18 godina. Vrijednosti GMFR OPA-e na 7
dodatnih serotipova kretale su se u rasponu od 11,5 do 499,0 te su
zabilježena povećanja vrijednosti GMT OPA-e za svih 20 serotipova
vakcina.

Prijevremeno rođena odojčad

Nema dostupnih podataka o imunogenosti sa Prevenar 20 kod prijevremeno
rođene odojčadi. Na osnovu iskustva sa vakcinom Prevenar i Prevenar 13,
imunološki odgovori se izazivaju kod prijevremeno rođene odojčadi, iako
su možda niži nego kod odojčadi rođene u terminu. Bezbjednost i
podnošljivost vakcine Prevenar 20 procijenjena je u studiji faze 3
(studija 1013), koja je obuhvatila 111 prijevremeno rođene odojčadi
(odojčad rođena sa 34 do manje od 37 nedjelja gestacijske starosti) među
ukupnom studijskom populacijom. Učesnici su randomizovano primali seriju
od 4 doze vakcine Prevenar 20 (N=77) ili Prevenar 13 (N=34).

Klinička ispitivanja vakcine Prevenar 20 kod odraslih

Tri klinička ispitivanja faze 3, B7471006, B7471007 i B7471008 (studija
1006, studija 1007 i studija 1008), sprovedena su u Sjedinjenim Državama
i Švedskoj procjenjujući imunogenost vakcine Prevenar 20 u različitim
starosnim grupama za odrasle, i kod učesnika koji nijesu ranije primili
pneumokoknu vakcinu, ili su prethodno vakcinisani vakcinom Prevenar 13,
PPSV23, ili objema.

Svaka studija obuhvatila je učesnike koji su bili zdravi ili
imunokompetentni sa stabilnim osnovnim stanjima, uključujući hronične
kardiovaskularne bolesti, hronične plućne bolesti, poremećaje bubrega,
dijabetes melitus, hronične bolesti jetre i medicinska rizična stanja i
ponašanja (npr. pušenje) za koje se zna da povećavaju rizik od ozbiljne
pneumokokne upale pluća i invazivne pneumokokne bolesti. U pivotalnoj
studiji (studija 1007), ovi faktori rizika identifikovani su kod 34%,
32% i 26% učesnika starosti 60 i više godina, starosti od 50 do
59 godina, odnosno od 18 do 49 godina. Stabilno medicinsko stanje
definisano je kao medicinsko stanje koje ne zahtijeva značajnu promjenu
u terapiji u prethodnih 6 nedjelja (odnosno, promjena u novu kategoriju
terapije zbog pogoršanja bolesti), ili bilo kakvu hospitalizaciju zbog
pogoršanja bolesti u roku od 12 nedjelja prije primanja vakcine u okviru
studije.

U svakoj studiji, imunološki odgovori koje je izazvao Prevenar 20 i
kontrolne pneumokokne vakcine izmjereni su testom opsonofagocitne
aktivnosti (OPA). OPA test mjeri funkcionalna antitijela na
S. pneumoniae.

Poređenje imunoloških odgovora vakcine Prevenar 20 i Prevenar 13 i
PPSV23

Urandomizovanom, aktivno kontrolisanom, dvostrukom slijepom kliničkom
ispitivanju (pivotalna studija 1007) vakcine Prevenar 20 u Sjedinjenim
Državama i Švedskoj, učesnici starosti 18 i više godina uključeni su u 1
od 3 grupe na osnovu starosti u vrijeme uključivanja u studiju (od 18 do
49 godina, od 50 do 59 godina i ≥ 60 godina), i randomizovano su
dobijali Prevenar 20 ili kontrolu. Učesnici starosti 60 i više godina su
bili randomizovano raspoređeni u odnosu 1:1 da bi primili Prevenar 20 (n
= 1.507) nakon čega je mjesec dana kasnije uslijedila primjena placebo
rastvora ili vakcine Prevenar 13 (n = 1.490), a sa primjenom vakcine
PPSV23 1 mjesec kasnije. Učesnici starosti od 18 do 49 godina i starosti
od 50 do 59 godina randomizovano su raspoređeni (odnos 3:1); primili su
dozu vakcine Prevenar 20 (od 18 do 49 godina starosti: n = 335; 50 do
59 godina starosti: n = 334) ili Prevenar 13 (od 18 do 49 godina
starosti: n = 112; 50 do 59 godina starosti: n = 111).

Vrijednosti GMT OPA-e specifične za serotip bile su izmjerene prije prve
vakcinacije i 1 mjesec svake vakcinacije. Neinferiornost imunoloških
odgovora, vrijednosti GMT OPA-e 1 mjesec nakon vakcinacije, sa vakcinom
Prevenar 20 u odnosu na kontrolnu vakcinu za serotip je proglašena ako
je donja granica 2‑dvostranog 95% CI za GMT odnos
(Prevenar 20/Prevenar 13; Prevenar 20/PPSV23) za taj serotip bila veća
od 0,5.

Kod učesnika od 60 i više godina, imunološki odgovori na svih 13
podudarnih serotipova koje je izazvao Prevenar 20 bili su neinferiorni u
odnosu na one koje je Prevenar 13 izazvao za iste serotipove 1 mjesec
nakon vakcinacije. Uopšteno gledano su opažene numerički niže
geometrijske sredine vrijednosti titara kod primjene vakcine Prevenar 20
kod serotipova koji se podudaraju u poređenju sa vakcinom Prevenar 13
(tabela 5); međutim klinička relevantnost ovih nalaza nije poznata.

Imunološki odgovori koje je izazvao Prevenar 20 na 6/7 dodatnih
serotipova bili su neinferiorni u odnosu na one koje je PPSV23 izazvao
na iste serotipove 1 mjesec nakon vakcinacije. Odgovor na serotip 8 je
nije ispunio unaprijed navedeni statistički kriterijum neinferiornosti
(donja granica dvostranog 95% CI za GMT odnos je 0,49 umjesto > 0,50)
(tabela 5). Klinički značaj ovog zapažanja nije poznat. Analize podrške
za druge krajnje tačke serotipa 8 u grupi Prevenar 20 pokazale su
povoljne ishode. Među njima su GMFR od 22,1 od prije vakcinacije do 1
mjeseca nakon vakcinacije, 77,8% učesnika je postiglo ≥ četvorostruki
porast OPA titara od prije vakcinacije do 1 mjesec nakon vakcinacije, a
92,9% učesnika je postiglo OPA titara ≥ LLOQ 1 mjesec nakon vakcinacije.

+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5. Vrijednosti OPA GMT 1 mjesec poslije vakcinacije kod učesnika 60 i više godina starosti koji su |
| primili Prevenar 20 u poređenju sa vakcinom Prevenar 13 za 13 podudarnih serotipova i u poređenju sa |
| vakcinom PPSV23 za 7 dodatnih serotipova (studija 1007)^(a,b,c,d) |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+----------------------------------+
| | Prevenar 20 | Prevenar 13 | PPSV23 | Poređenje vakcina |
| | | | | |
| | (N=1157-1430) | (N=1390-1419) | (N=1201-1319) | |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| | GMT^(e) | GMT^(e) | GMT^(e) | GMT odnos^(e) | 95% CI^(e) |
+:================+:==================+:================+:================+:================+:===============+
| Serotip | |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 1 | 123 | 154 | | 0,80 | 0,71, 0,90 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 3 | 41 | 48 | | 0,85 | 0,78, 0,93 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 4 | 509 | 627 | | 0,81 | 0,71, 0,93 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 5 | 92 | 110 | | 0,83 | 0,74, 0,94 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 6A | 889 | 1165 | | 0,76 | 0,66, 0,88 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 6B | 1115 | 1341 | | 0,83 | 0,73, 0,95 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 7F | 969 | 1129 | | 0,86 | 0,77, 0,96 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 9V | 1456 | 1568 | | 0,93 | 0,82, 1,05 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 14 | 747 | 747 | | 1,00 | 0,89, 1,13 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 18C | 1253 | 1482 | | 0,85 | 0,74, 0,97 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 19A | 518 | 645 | | 0,80 | 0,71, 0,90 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 19F | 266 | 333 | | 0,80 | 0,70, 0,91 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 23F | 277 | 335 | | 0,83 | 0,70, 0,97 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Dodatni serotipovi | |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 8 | 466 | | 848 | 0,55 | 0,49, 0,62 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 10A | 2008 | | 1080 | 1,86 | 1,63, 2,12 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 11A | 4427 | | 2535 | 1,75 | 1,52, 2,01 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 12F | 2539 | | 1717 | 1,48 | 1,27, 1,72 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 15B | 2398 | | 769 | 3,12 | 2,62, 3,71 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 22F | 3666 | | 1846 | 1,99 | 1,70, 2,32 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| 33F | 5126 | | 3721 | 1,38 | 1,21, 1,57 |
+-----------------+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); GMT = geometrijska | |
| srednja vrijednost titra (engl. geometric mean titre); LLOQ = donja granica | |
| kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation;) N = broj učesnika; | |
| OPA = opsonofagocitna aktivnost; PPSV23 = pneumokokna polisaharidna vakcina | |
| (23-valentna). | |
| | |
| a. Studija 1007 sprovedena je u Sjedinjenim Državama i Švedskoj. | |
| | |
| b. Neinferiornost za serotip je ispunjena ako je donja granica dvostranog 95% CI za GMT | |
| odnos (odnos Prevenar 20/komparator) bila veća od 0,5 (dvostruki kriterijum za | |
| neinferiornost). | |
| | |
| c. Rezultati testa ispod LLOQ-a su postavljeni na 0,5 × LLOQ u analizi. | |
| | |
| d. Populacija kod koje se može procijeniti imunogenost. | |
| | |
| e. GMT-ovi i GMT odnos, kao i povezani 2-strani CI-ovi zasnovani su na analizi | |
| logaritamski transformisanih OPA titara koristeći model regresije sa grupom vakcina, | |
| polom, statusom pušenja, starosti pri vakcinaciji u godinama i početne logaritamske | |
| transformisane OPA titre. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+

Imunogenost kod učesnika starosti od 18 do 59 godina

U studiji 1007, učesnicima od 50 do 59 godina starosti i učesnicima od
18 do 49 godina randomizovano je dodijeljeno (odnos 3:1) da prime 1
vakcinaciju vakcinom Prevenar 20 ili Prevenar 13. Vrijednosti GMT OPA-e
specifične za serotip su izmjerene prije vakcinacije i 1 mjesec nakon
vakcinacije. Sa obje vakcine primijećeni su veći imunološki odgovori kod
mlađih učesnika u poređenju sa starijim učesnicima. Izvršena je analiza
neinferiornosti vakcine Prevenar 20 u mlađoj starosnoj grupi naspram
vakcine Prevenar 20 kod učesnika od 60 do 64 godine po serotipu kako bi
se podržala indikacija kod odraslih od 18 do 49 godina i od 50 do
59 godina starosti. Neinferiornost je proglašena ako je donja granica
dvostranog 95% CI za GMT odnos (Prevenar 20 kod učesnika od 18 do
49 godina starosti / 60 do 64 godine starosti i kod učesnika 50 do
59 godina starosti / 60 do 64 godine starosti) za svaki od 20
serotipova > 0,5. Prevenar 20 je izazvao imunološke odgovore na svih 20
serotipova vakcine u dvije mlađe starosne grupe koji su bili
neinferiorni u odnosu na odgovore kod učesnika od 60 do 64 godine
starosti 1 mjesec nakon vakcinacije (tabela 6).

Iako nije planirana kao aktivna kontrola za procjenu imunogenosti u
studiji, post hoc opisna analiza pokazala je generalno brojčano niže
vrijednosti GMT OPA-e 1 mjesec nakon primjene vakcine Prevenar 20 za
podudarne serotipove u poređenju sa vakcinom Prevenar 13 kod učesnika od
18 do 59 godina starosti, međutim klinička relevantnost ovih nalaza nije
poznata.

Kao što je gore napomenuto, u ovu studiju su uključeni i pojedinci sa
faktorima rizika. U svim starosnim grupama opažen je, generalno gledano,
brojčano niži imunološki odgovor kod učesnika sa faktorima rizika u
poređenju sa učesnicima bez faktora rizika. Klinički značaj ovog
zapažanja nije poznat.

+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 6. Poređenja vrijednosti GMT OPA-e 1 mjesec nakon primjene vakcine Prevenar 20 kod učesnika od 18 do |
| 49 godina starosti ili 50 do 59 godina starosti sa onima kod učesnika 60 do 64 godina starosti |
| (studija 1007)^(a,b,c,d) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 18–49 godina | 60–64 godine | 18–49 godina | 50–59 godina | 60–64 godine | 50–59 godina |
| | | | | | | |
| | (N=251-317) | (N=765-941) | u odnosu na | (N=266-320) | (N=765-941) | u odnosu na |
| | | | | | | |
| | | | 60–64 godine | | | 60–64 godine |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | GMT^(e) | GMT^(e) | GMT odnos^(e) | GMT^(e) | GMT^(e) | GMT odnos^(e) |
| | | | | | | |
| | | | (95% CI)^(e) | | | (95% CI)^(e) |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Serotip |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1 | 163 | 132 | 1,23 | 136 | 132 | 1,03 |
| | | | | | | |
| | | | (1,01; 1,50) | | | (0,84; 1,26) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 3 | 42 | 42 | 1,00 | 43 | 41 | 1,06 |
| | | | | | | |
| | | | (0,87; 1,16) | | | (0,92; 1,22) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 4 | 1967 | 594 | 3,31 | 633 | 578 | 1,10 |
| | | | | | | |
| | | | (2,65; 4,13) | | | (0,87; 1,38) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 5 | 108 | 97 | 1,11 | 85 | 97 | 0,88 |
| | | | | | | |
| | | | (0,91; 1,36) | | | (0,72; 1,07) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6A | 3931 | 1023 | 3,84 | 1204 | 997 | 1,21 |
| | | | | | | |
| | | | (3,06; 4,83) | | | (0,95; 1,53) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6B | 4260 | 1250 | 3,41 | 1503 | 1199 | 1,25 |
| | | | | | | |
| | | | (2,73; 4,26) | | | (1,00; 1,56) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 7F | 1873 | 1187 | 1,58 | 1047 | 1173 | 0,89 |
| | | | | | | |
| | | | (1,30; 1,91) | | | (0,74; 1,07) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 9V | 6041 | 1727 | 3,50 | 1726 | 1688 | 1,02 |
| | | | | | | |
| | | | (2,83; 4,33) | | | (0,83; 1,26) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 14 | 1848 | 773 | 2,39 | 926 | 742 | 1,25 |
| | | | | | | |
| | | | (1,93; 2,96) | | | (1,01; 1,54) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 18C | 4460 | 1395 | 3,20 | 1805 | 1355 | 1,33 |
| | | | | | | |
| | | | (2,53; 4,04) | | | (1,06; 1,68) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 19A | 1415 | 611 | 2,31 | 618 | 600 | 1,03 |
| | | | | | | |
| | | | (1,91; 2,81) | | | (0,85; 1,25) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 19F | 655 | 301 | 2,17 | 287 | 290 | 0,99 |
| | | | | | | |
| | | | (1,76; 2,68) | | | (0,80; 1,22) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 23F | 1559 | 325 | 4,80 | 549 | 328 | 1,68 |
| | | | | | | |
| | | | (3,65; 6,32) | | | (1,27; 2,22) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Dodatni serotipovi |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 8 | 867 | 508 | 1,71 | 487 | 502 | 0,97 |
| | | | | | | |
| | | | (1,38; 2,12) | | | (0,78; 1,20) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 10A | 4157 | 2570 | 1,62 | 2520 | 2437 | 1,03 |
| | | | | | | |
| | | | (1,31; 2,00) | | | (0,84; 1,28) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 11A | 7169 | 5420 | 1,32 | 6417 | 5249 | 1,22 |
| | | | | | | |
| | | | (1,04; 1,68) | | | (0,96; 1,56) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 12F | 5875 | 3075 | 1,91 | 3445 | 3105 | 1,11 |
| | | | | | | |
| | | | (1,51; 2,41) | | | (0,88; 1,39) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 15B | 4601 | 3019 | 1,52 | 3356 | 2874 | 1,17 |
| | | | | | | |
| | | | (1,13; 2,05) | | | (0,88; 1,56) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 22F | 7568 | 4482 | 1,69 | 3808 | 4228 | 0,90 |
| | | | | | | |
| | | | (1,30; 2,20) | | | (0,69; 1,17) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 33F | 7977 | 5693 | 1,40 | 5571 | 5445 | 1,02 |
| | | | | | | |
| | | | (1,10; 1,79) | | | (0,81; 1,30) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); GMT = geometrijska srednja vrijednost titra |
| (engl. geometric mean titre); LLOQ = donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation;) N = broj |
| učesnika; OPA = opsonofagocitna aktivnost; PPSV23 = pneumokokna polisaharidna vakcina (23-valentna). |
| |
| a. Studija 1007 sprovedena je u Sjedinjenim Državama i Švedskoj. |
| |
| b. Neinferiornost za serotip je ispunjena ako je donja granica dvostranog 95% CI za GMT odnos (odnos grupe mlađe |
| dobi i grupe starosti od 60 do 64 godine) bila veća od 0,5 (dvostruki kriterijum za neinferiornost). |
| |
| c. Rezultati testa ispod LLOQ-a su postavljeni na 0,5 × LLOQ u analizi. |
| |
| d. Populacija kod koje se može procijeniti imunogenost. |
| |
| e. GMT-ovi i GMT odnos, kao i povezani 2-strani CI-ovi zasnovani su na analizi logaritamski transformisanih OPA |
| titara koristeći model regresije sa grupom starosne dobi, polom, statusom pušenja i početne logaritamske |
| transformisane OPA titre. Poređenja između učesnika starosti od 18 do 49 godina i učesnika starosti 60 do 64 godine, |
| kao i između učesnika starosti 50 do 59 godina i učesnika starosti 60 do 64 godine bila su zasnovana na odvojenim |
| modelima regresije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Imunogenost vakcine Prevenar 20 kod odraslih osoba koje su prethodno
vakcinisane vakcinom protiv pneumokoka

Randomizovano, otvoreno kliničko ispitivanje faze 3 (studija 1006)
opisalo je imunološke odgovore na Prevenar 20 kod učesnika od 65 i više
godina koji su prethodno vakcinisani vakcinom PPSV23, vakcinom
Prevenar 13, ili vakcinom Prevenar 13 a nakon nje vakcinom PPSV23.
Učesnici koji su prethodno bili vakcinisani vakcinom Prevenar 13 (samo
Prevenar 13 ili uz istu i PPSV23) uključeni su u studiju na centrima u
Sjedinjenim Državama, dok su učesnici i prethodno vakcinisani vakcinom
PPSV23 takođe uključeni u studiju na centrima u Švedskoj (35,5% u toj
kategoriji).

Prevenar 20 je izazvao imunološke odgovore na svih 20 serotipova vakcine
kod učesnika starosti 65 i više godina sa prethodnom pneumokoknom
vakcinacijom (tabela 7). Imunološki odgovori bili su niži kod učesnika u
obje grupe koji su primili prethodnu vakcinaciju vakcinom PPSV23.

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 7. Pneumokokni GMT OPA prije i 1 mjesec poslije primjene vakcine Prevenar 20 kod učesnika starosti 65 i više godina |
| sa prethodnom vakcinom protiv pneumokoka (studija 1006)^(a,b,c,d) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Prethodno samo PPSV23 | Prethodno samo Prevenar 13 | Prethodno Prevenar 13 i PPSV23 |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Prije | Poslije | Prije | Poslije | Prije | Poslije |
| | vakcinacije | vakcinacije | vakcinacije | vakcinacije | vakcinacije | vakcinacije |
| | | | | | | |
| | (N=208-247) | (N=216-246) | (N=210-243) | (N=201-243) | (N=106-121) | (N=102-121) |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | GMT | GMT | GMT | GMT | GMT | GMT |
| | | | | | | |
| | (95% CI)^(e) | (95% CI)^(e) | (95% CI)^(e) | (95% CI)^(e) | (95% CI)^(e) | (95% CI)^(e) |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Serotip |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 1 | 24 | 51 | 34 | 115 | 42 | 82 |
| | | | | | | |
| | (20; 28) | (42; 62) | (28; 41) | (96; 138) | (32; 56) | (61; 110) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 3 | 13 | 31 | 15 | 54 | 20 | 39 |
| | | | | | | |
| | (11; 15) | (27; 36) | (13; 18) | (47; 63) | (17; 25) | (32; 48) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 4 | 29 | 150 | 67 | 335 | 73 | 194 |
| | | | | | | |
| | (23; 35) | (118; 190) | (53; 84) | (274; 410) | (53; 101) | (143; 262) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 5 | 27 | 63 | 38 | 87 | 47 | 83 |
| | | | | | | |
| | (24; 31) | (53; 75) | (32; 44) | (73; 104) | (37; 59) | (65; 108) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 6A | 57 | 749 | 125 | 1081 | 161 | 1085 |
| | | | | | | |
| | (46; 70) | (577; 972) | (99; 158) | (880; 1327) | (116; 224) | (797; 1478) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 6B | 107 | 727 | 174 | 1159 | 259 | 1033 |
| | | | | | | |
| | (86; 133) | (574; 922) | (138; 219) | (951; 1414) | (191; 352) | (755; 1415) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 7F | 156 | 378 | 210 | 555 | 206 | 346 |
| | | | | | | |
| | (132; 184) | (316; 452) | (175; 251) | (467; 661) | (164; 258) | (277; 432) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 9V | 203 | 550 | 339 | 1085 | 352 | 723 |
| | | | | | | |
| | (171; 241) | (454; 667) | (282; 408) | (893; 1318) | (270; 459) | (558; 938) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14 | 212 | 391 | 282 | 665 | 336 | 581 |
| | | | | | | |
| | (166; 270) | (315; 486) | (224; 356) | (554; 798) | (238; 473) | (434; 777) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 18C | 173 | 552 | 219 | 846 | 278 | 621 |
| | | | | | | |
| | (137; 218) | (445; 684) | (177; 272) | (693; 1033) | (209; 369) | (470; 821) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 19A | 82 | 239 | 124 | 365 | 182 | 341 |
| | | | | | | |
| | (66; 100) | (197; 288) | (100; 153) | (303; 440) | (141; 235) | (264; 439) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 19F | 61 | 159 | 89 | 242 | 120 | 218 |
| | | | | | | |
| | (52; 71) | (131; 192) | (74; 107) | (199; 294) | (94; 154) | (168; 282) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 23F | 23 | 152 | 48 | 450 | 66 | 293 |
| | | | | | | |
| | (18; 28) | (115; 199) | (37; 62) | (358; 566) | (46; 94) | (204; 420) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dodatni serotipovi |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 8 | 55 | 212 | 28 | 603 | 139 | 294 |
| | | | | | | |
| | (45; 67) | (172; 261) | (24; 33) | (483; 753) | (99; 195) | (220; 392) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 10A | 212 | 1012 | 141 | 2005 | 400 | 1580 |
| | | | | | | |
| | (166; 269) | (807; 1270) | (113; 177) | (1586; 2536) | (281; 568) | (1176; 2124) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 11A | 510 | 1473 | 269 | 1908 | 550 | 1567 |
| | | | | | | |
| | (396; 656) | (1192; 1820) | (211; 343) | (1541; 2362) | (386; 785) | (1141; 2151) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 12F | 147 | 1054 | 53 | 1763 | 368 | 1401 |
| | | | | | | |
| | (112; 193) | (822; 1353) | (43; 65) | (1372; 2267) | (236; 573) | (1002; 1960) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 15B | 140 | 647 | 74 | 1480 | 190 | 1067 |
| | | | | | | |
| | (104; 189) | (491; 853) | (56; 98) | (1093; 2003) | (124; 291) | (721; 1578) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 22F | 167 | 1773 | 60 | 4157 | 286 | 2718 |
| | | | | | | |
| | (122; 230) | (1355; 2320) | (45; 82) | (3244; 5326) | (180; 456) | (1978; 3733) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 33F | 1129 | 2026 | 606 | 3175 | 1353 | 2183 |
| | | | | | | |
| | (936; 1362) | (1684; 2437) | (507; 723) | (2579; 3908) | (1037; 1765) | (1639; 2908) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); GMT = geometrijska srednja vrijednost titra (engl. |
| geometric mean titre); LLOQ = donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantitation;) N = broj učesnika; |
| OPA = opsonofagocitna aktivnost; PPSV23 = pneumokokna polisaharidna vakcina (23-valentna). |
| |
| a. Studija 1006 sprovedena je u Sjedinjenim Državama i Švedskoj. |
| |
| b. Rezultati testa ispod LLOQ-a su postavljeni na 0,5 × LLOQ u analizi. |
| |
| c. Populacija kod koje se može procijeniti imunogenost. |
| |
| d. Otvorena primjena vakcine Prevenar 20. |
| |
| e. 2-strani CI-ovi na osnovu Studentove t-distribucije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Imunološki odgovori kod posebnih populacija

Osobe sa stanjima opisanim u daljem tekstu podložne su povećanom riziku
od pneumokokne bolesti.

Studije kod pojedinaca sa SCD-om, HIV-om i HSCT-on nijesu sprovedene sa
vakcinom Prevenar 20.

Iskustvo iz kliničkih studija sa vakcinom Prevenar 13 (pneumokokna
konjugatna vakcina koja se sastoji od 13 polisaharidnih konjugata koji
su takođe u vakcini Prevenar 20) dostupno je kod djece i odraslih pod
većim rizikom od pneumokokne infekcije uključujući imunokompromitovanu
djecu i odrasle sa HIV infekcijom ili HSCT-om, kao i djecu sa SCD-om.

Učesnici koji su bili zdravi, ili sa stabilnim neimunokompromitujućim
hroničnim medicinskim stanjima, u svim starosnim grupama koje su
analizirane imali su niži imunološki odgovor uz Prevenar 20 u poređenju
sa vakcinom Prevenar 13 uprkos ispunjavanju unaprijed definisanih
granica neinferiornosti. Klinički značaj ovog zapažanja nije poznat.

Bolest srpastih ćelija

Otvorena studija sa jednom grupom, u kojoj su ispitanici primili 2 doze
vakcine Prevenar 13 u razmaku od 6 mjeseci, sprovedeno je kod 158 djece
i adolescenata uzrasta od 6 do < 18  godina sa bolešću srpastih ćelija,
koji su prethodno vakcinisani sa jednom ili više doza 23-valentne
pneumokokne polisaharidne vakcine, i to najmanje 6 mjeseci prije
uključenja u ovu studiju. Poslije prve doze vakcine Prevenar 13,
geometrijske srednje vrijednosti koncentracija IgG antitijela i
geometrijske srednje vrijednosti OPA titra bile su statistički značajno
veće u odnosu na nivoe prije vakcinacije. Poslije druge doze, postignuti
imunski odgovori bili su uporedivi sa imunskim odgovorima poslije prve
doze. Nivoi geometrijske srednje vrijednosti koncentracije IgG
antitijela i geometrijske srednje vrijednosti OPA titra bili su veći
godinu dana nakon primjene druge doze, nego prije primjene prve doze
vakcine Prevenar 13, izuzimajući geometrijsku srednju vrijednost
koncentracije IgG antitijela za serotipove 3 i 5, čije su vrijednosti
bile slične.

HIV infekcija

Djeca i odrasli koji prethodno nijesu vakcinisani pneumokoknom vakcinom

U studiju 6115A1-3002 (B1851021), radi primanja 3 doze vakcine
Prevenar 13 uključen je 151 učesnik uzrasta od 6 do < 18 godina i 152
učesnika ≥ 18 godina starosti zaraženih HIV-om (CD4 ≥ 200 ćelija/μl,
virusno opterećenje < 50.000 primjeraka/ml i bez aktivne bolesti
povezane sa sindromom stečene imunodeficijencije [SIDA]) koji nisu
prethodno vakcinisani pneumokoknom vakcinom. Po opštim preporukama,
naknadno je data jedna doza vakcine PPSV23. Vakcine su primjenjivane u
razmaku od mjesec dana. Imunološki odgovori procijenjeni su kod 128 do
133 učesnika starosti od 6 do < 18 godina kod kojih se odgovor mogao
procijeniti i kod 131 do 137 učesnika ≥ 18 godina starosti kod kojih se
odgovor mogao procijeniti, otprilike 1 mjesec nakon svake doze vakcine.
Poslije prve doze vakcine Prevenar 13, geometrijske srednje vrijednosti
koncentracije IgG antitijela i geometrijske srednje vrijednosti OPA
titra bile su statistički značajno veće u odnosu na nivoe prije
vakcinacije. Imunološki odgovori poslije druge i treće doze vakcine
Prevenar 13 bili su uporedivi sa onima nakon prve doze ili viši od njih.

Odrasli prethodno vakcinisani vakcinom PPSV23

U studiji 6115A1-3017 (B1851028), procijenjeni su imunološki odgovori
kod 329 učesnika zaraženih HIV-om ≥ 18 godina starosti (broj CD4+
T-ćelija ≥ 200 ćelija/μl i virusno opterećenje < 50.000 primjeraka/ml)
prethodno vakcinisanih vakcinom PPSV23 primijenjenom najmanje 6 mjeseci
prije uključivanja u studiju. Učesnici su primili 3 doze vakcine
Prevenar 13: pri uključivanju u studiju, 6 mjeseci i 12 mjeseci nakon
prve doze vakcine Prevenar 13. Poslije prvi doze vakcine Prevenar 13,
geometrijske srednje vrijednosti koncentracije IgG antitijela i
geometrijske srednje vrijednosti OPA titra su bile statistički značajno
veće u odnosu na nivoe prije vakcine. Imunološki odgovori poslije druge
i treće doze vakcine Prevenar 13 bili su slični onima nakon prve doze
ili viši od njih. Učesnici koji su prethodno dobili 2 ili više doza
vakcine PPSV23 pokazali su sličan imunološki odgovor u poređenju sa
učesnicima koji su prethodno dobili jednu dozu.

Transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija

U studiji 6115A1-3003 (B1851022) je uključen 61 učesnik od 2 do < 18
godina i 190 učesnika ≥ 18 godina starosti sa alogenim HSCT-om radi
primanja 3 doze vakcine Prevenar 13 sa intervalom od najmanje 1 mjesec
između doza. Prva doza je primijenjena 3–6 mjeseci nakon transplantacije
hematopoetskih matičnih ćelija. Četvrta (buster) doza vakcine
Prevenar 13 primijenjena je 6 mjeseci nakon treće doze. U skladu sa
opštim preporukama, mjesec dana nakon četvrte doze vakcine Prevenar 13,
primijenjena je jedna doza vakcine PPSV23. Imunološki odgovori, mjereni
vrijednostima GMC IgG-a, procijenjeni su kod 41 do 52 učesnika starosti
od 2 do < 18 godina kod kojih se odgovor mogao procijeniti i kod 127 do
159 učesnika ≥ 18 godina starosti kod kojih se odgovor mogao
procijeniti, približno 1 mjesec nakon vakcinacije. Prevenar 13 je
povećao nivoe antitijela nakon svake doze. Imunološki odgovori nakon
četvrte doze vakcine Prevenar 13 značajno su povećani za sve serotipove
u poređenju sa onima poslije treće doze sa izuzetkom serotipa 3 u
starosnoj grupi od 2 do < 18 godina. Ukupno gledano, učesnici od 2 do
< 18 godina starosti imali su generalno veće serotipski specifične
imunološke odgovore u poređenju sa onima ≥  18 godina starosti.

Ova studija je pokazala da su 4 doze vakcine Prevenar 13 izazvale
koncentracije IgG-a u serumu slične onima izazvanim jednom dozom kod
zdravih učesnika iste starosne grupe.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja vakcine Prevenar 20 u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u uslovima sprečavanja bolesti uzrokovane bakterijom
Streptococcus pneumoniae (pogledati dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).

Invazivna pneumokokna bolest

Efikasnost vakcine Prevenar 13 protiv invazivne pneumokokne bolesti
(engl. invasive pneumococcal disease, IPD) uzrokovane serotipovima
vakcine procijenjena je u studiji SpIDnet, projektu povećanog praćenja
IPD-a u Evropi, sprovedenom u više zemalja. Na osnovu podataka u periodu
od 6 godina (2012–2018) sa 10 centara u 7 evropskih zemalja koje koriste
Prevenar 13, djelotvornost protiv IPD izazvanih serotipovima u vakcini
među djecom < 5 godina starosti bila je 84,2% (95% CI, 79,0‑88,1) i
88,7% (95% CI, 81,7–92,7) kod djece koja primaju ≥ 1 doze vakcine
Prevenar 13 odnosno kompletnu shemu vakcinacije.

5.2 Farmakokinetički podaci

Nije primjenjivo.

5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude, na osnovu
konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne
i razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum hlorid

Sukcinska kiselina

Polisorbat 80

Voda za injekcije

Za adjuvans, pogledajte dio 2.

6.2 Inkompatibilnosti

U odsustvu studija kompatibilnosti, ova vakcina se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.

6.3 Rok upotrebe

2 godine

6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C. Napunjeni injekcioni
špric treba čuvati u frižideru horizontalno, kako bi se na najmanju
moguću mjeru smanjilo vrijeme resuspenzije.

Ne zamrzavati. Baciti ako je vakcina zamrznuta.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se jednom izvadi iz frižidera,
vakcinu treba odmah primijeniti.

Podaci o stabilnosti ukazuju na to da je vakcina stabilna 96 sati kada
se čuva na temperaturi od 8°C do 25°C, odnosno 72 sata kada se čuva na
temperaturi od 0°C do 2°C. Na kraju ovih vremenskih perioda Prevenar 20
treba iskoristiti ili odbaciti. Navedeni podaci služe kao smjernica
zdravstvenim radnicima samo u slučaju privremenih temperaturnih
odstupanja.

6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric od stakla tip
I, sa zaštitnom kapicom na vrhu šprica od sintetičke gume, koja je
izrađena od mješavine izoprena i bromobutila, i čepom klipa od
hlorobutilne gume, koji sadrži 0.5 ml suspenzije za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1
napunjeni injekcioni špric, 1 iglu i Uputstvo za lijek.

6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Tokom čuvanja, bijeli talog i providni supernatant se mogu primijetiti u
napunjenom injekcionom špricu koji sadrži suspenziju. Napunjeni
injekcioni špric treba čuvati horizontalno, kako bi se vrijeme
resuspenzije svelo na najmanju moguću mjeru.

Priprema za primjenu

[A close up of an animal Description automatically generated]

1. korak Resuspenzija vakcine

Držite napunjeni injekcioni špric horizontalno između palca i kažiprsta
i snažno protresite dok sadržaj šprica ne postane homogena bijela
suspenzija. Nemojte koristiti vakcinu ako se ne može resuspendovati.

[A picture containing light Description automatically generated]2. korak
Vizuelna provjera

Prije primjene, vizuelno pregledajte da li ima velikih čestica u vakcini
i da li je promijenila boju. Nemojte koristiti vakcinu ako uočite velike
čestice ili promjenu boje. Ukoliko vakcina nije homogena bijela
suspenzija, ponovite 1. i 2. korak.

3. korak Uklanjanje poklopca sa šprica

[A picture containing mirror, game Description automatically
generated]Uklonite poklopac šprica sa Luer lock adaptera tako što ćete
polako okretati poklopac u smjeru suprotnom od kazaljke na satu dok
držite Luer lock adapter.

Napomena: Treba paziti da produženi klip ne bude pritisnut dok skidate
poklopac šprica.

4. korak Pričvršćivanje sterilne igle

Pričvrstite iglu prikladnu za intramuskularnu primjenu na napunjeni
injekcioni špric držeći Luer lock adapter i okrećući iglu u smjeru
kazaljke na satu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/4734 – 5274

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

20.09.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Septembar, 2024. godine