Prenewel uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tableta
Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tabletaPrenewel, 8 mg + 2,5 mg, tableta
INN: perindopril, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tableta:
Svaka tableta sadrži 2 mg perindopril terc-butilamina (odgovara 1,669 mg
perindoprila) i 0,625 mg indapamida.
Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tableta:
Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (odgovara 3,338 mg
perindoprila) i 1,25 mg indapamida.
Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tableta:
Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina (odgovara 6,68 mg
perindoprila) i 2,5 mg indapamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
-------------------------------------------------------------------------
2 mg + 0,625 mg, 4 mg + 1,25 mg, 8mg/2,5mg, tableta
tableta tableta
------------- -------------------- ------------------- ------------------
laktoza 29,650 mg 59,301 mg 118,602 mg
-------------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tableta:
Okrugle, blago bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje,
fasetiranih ivica, sa utisnutom kratkom crtom sa jedne strane.
Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tableta:
Okrugle, blago bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje,
fasetiranih ivica, sa utisnutom podionom linijom sa jedne strane.
Podiona linija služi samo da olakša lomljenje tablete kako bi se lijek
lakše progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tableta:
Okrugle, blago bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje, sa
utisnutom podionom crtom sa jedne strane. Podiona linija služi samo da
olakša lomljenje tablete kako bi se lijek lakše progutao, a ne za
podjelu na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Esencijalna hipertenzija.
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Liječenje esencijalne hipertenzije lijekom Prenewel, 4 mg/1.25 mg,
tablete je indikovano kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno
kontrolisan monoterapijom perindoprila.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Supstituciona terapija za liječenje esencijalne hipertenzije kod
pacijenata kod kojih je krvni pritisak kontrolisan istovremenom
primjenom perindoprila i indapamida.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Uobičajena doza je 1 tableta lijeka Prenewel 2 mg + 0,625 mg jednom
dnevno i to ujutro prije doručka. Ukoliko krvni pritisak nije adekvatno
kontrolisan nakon jednog mjeseca od početka terapije, doza se može
udvostručiti.
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Uobičajena doza je 1 tableta lijeka Prenewel 4 mg + 1,25 mg jednom
dnevno, poželjno ujutru prije doručka.
Ako je moguće, preporučuje se titriranje doze pojedinačnih komponenti.
Lijek Prenewel 4 mg + 1,25 mg tablete treba koristiti kada krvni
pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom lijeka Prenewel 2 mg +
0,625 mg tablete (ako su dostupne).
Kada je klinički prikladno, može se razmotriti direktni prelazak sa
monoterapije na lijek Prenewel 4 mg + 1,25 mg tablete.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Uobičajena doza je 1 tableta lijeka Prenewel 8 mg + 2,5 mg jednom
dnevno, poželjno ujutru prije doručka.
Starije osobe (vidjeti dio 4.4)
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Terapiju treba započeti uobičajenom dozom od 1 tablete lijeka Prenewel
2 mg/0, 625 mg jednom dnevno.
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Terapiju započeti poslije razmatranja odgovora krvnog pritiska i
bubrežne funkcije.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Kod starijih osoba vrijednost kreatinina u plazmi mora se prilagoditi u
odnosu na starost, težinu i pol. Starije osobe mogu se liječiti lijekom
Prenewel 8 mg + 2,5 mg tablete ako je bubrežna funkcija normalna i nakon
razmatranja odgovora krvnog pritiska na terapiju.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Kod pacijenata sa teškim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina ispod
30 ml/min), terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina 30 –
60 ml/min), maksimalna doza je jedna tableta lijeka Prenewel 2 mg +
0,625 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 ml/min
nije potrebno mijenjati dozu.
Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i
kalijuma.
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Kod pacijenata sa teškim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina ispod
30 ml/min), terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina 30 –
60 ml/min), terapiju treba započeti adekvatnim dozama pojedinačnih
aktivnih supstanci.
Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 ml/min
nije potrebno mijenjati dozu.
Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i
kalijuma.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Kod pacijenata sa teškim i umjerenim renalnim oštećenjem (klirens
kreatinina ispod 60 ml/min), terapija je kontraindikovana.
Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i
kalijuma.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2)
Kod teškog oštećenja jetre, terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre nije neophodno podešavanje
doze.
Djeca i adolescenti
Efikasnost i bezbjednost perindopril arginina/indapamida kod djece
nijesu utvrđeni.
Lijek Prenewel ne treba koristiti kod djece i adolescenata.
Način primjene
Oralna primjena.
4.3 Kontraindikacije
Kontraindikacije koje su u vezi sa upotrebom perindoprila:
- Preosjetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor;
- Anamnestički podaci o postojanju angiedema (Qiuncke-ov edem) povezanog
sa prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
- Hereditarni/idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
- Istovremena primjena lijeka Prenewel sa ljekovima koji sadrže
aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom
ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5
i 5.1);
- Istovremena primjena sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa primjenom
lijeka Prenewel ne smije se početi prije isteka 36 sati od posljednje
doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
- Ekstrakorporealne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne
arterije jednog fukcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).
Kontraindikacije za terapiju indapamidom:
- Preosjetljivost na indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid;
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);
- Hepatička encefalopatija;
- Teška insuficijencija jetre;
- Hipokalemija.
Kontraindikacije u vezi sa kombinacijom perindoprila i indapamida:
- Preosjetljivost na bilo koji ekscipijens lijeka Prenewel
- Teško ili umjereno renalno oštećenje, u zavisnosti od doze (pogledati
dio 4.2).
Usljed nedovoljnog terapijskog iskustva, Prenewel ne treba koristiti
kod:
- Pacijenata na dijalizi;
- Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Posebna upozorenja u vezi sa kombinovanom terapijom perindoprilom i
indapamidom
Samo za lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Pri primjeni lijeka Prenewel, 2 mg + 0,625 mg nije pokazano značajno
smanjenje neželjenih reakcija na lijek u poređenju sa najmanjim
dozvoljenim dozama pojedinačnih komponenti lijeka, osim hipokalemije
(vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost idiosinkratskih reakcija ne može
se isključiti ukoliko je pacijent istovremeno izložen dejstvu dva
antihipertenzivna lijeka koji su novi za njega. Pacijenta treba pažljivo
pratiti kako bi se rizik sveo na minimum.
Litijum
Upotreba litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se
ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Za perindopril
Neutropenija / agranulocitoza / trombocitopenija / anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane
kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih komplikujućih faktora,
neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba davati sa velikim
oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na terapiji
imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kombinacijom ovih
komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne
funkcije.
Neki od ovih pacijenata razviju ozbiljne infekcije koje u nekoliko
slučajeva nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se
perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično
praćenje broja leukocita putem laboratorijskih analiza krvi i pacijente
treba savjetovati da prijave svaki znak infekcije (npr. upalu grla,
groznicu) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Renovaskularna hipertenzija
Povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega je prisutan kada
se pacijent sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom
arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječi ACE inhibitorima (vidjeti
dio 4.3). Terapija diureticima može biti dodatni faktor rizika. Gubitak
bubrežne funkcije može se javiti i sa manjim promjenama vrijednosti
kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom
bubrežne arterije.
Hipersenzitivnost/ Angioneurotski edem (Quincke-ov edem)
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko opisan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin
konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8.). Ovo se
može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim slučajevima
terapiju perindoprilom treba momentalno prekinuti i pacijenta pratiti na
odgovarajući način kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma
prije otpuštanja pacijenta. U onim slučajevima kada edem zahvati samo
lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada su se
antihistaminici pokazali kao korisni u ublažavanju simptoma.
Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti fatalan. Ako se
javi otok jezika, glotisa ili larinksa koji može dovesti do opstrukcije
disajnih puteva, odmah treba primijeniti odgovarajuću prvu pomoć. Ona
obuhvata subkutanu injekciju adrenalina 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) i/ili
preduzeti druge potrebne mjere da bi se obezbijedila prohodnost disajnih
puteva.
Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema pri upotrebi ACE
inhibitora veća kod crne populacije u odnosu na ostatak populacije.
Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti, koji nije povezan sa
uzimanjem inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, imaju povećan
rizik za pojavu angioedema, tokom terapije ACE inhibitorima (vidjeti dio
4.3).
Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su na
terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata su se javili bol u
stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez edema
lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Angioedem se
dijagnostifikuje CT snimanjem abdomena, ultrazvukom, pri operativnom
zahvatu i prema simptomima koji su se povukli nakon prekida terapije ACE
inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru
diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku a
pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Sa terapijom
sakubitril/valsartanom se ne smije započeti prije isteka 36 sati od
uzimanja posljednje doze perindoprila. Sa terapijom perindoprilom se ne
smije započeti prije isteka 36 sati od uzimanja posljednje doze
sakubitril/valsartana. (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr.
racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. linagliptin, saksagliptin,
sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od
angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez
prilikom uvođenja u terapiju racekadotrila, mTOR inhibitora (npr.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin,
saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin), kod pacijenata koji su već na
terapiji ACE inhibitorom.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali
životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su tokom terapije ACE
inhibitorima bili podvrgnuti tretmanu desenzitizacije otrovom
opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati
kod desenzitizovanih pacijenata, kao i kod onih koji su na imunoterapiji
otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem
ACE inhibitora najmanje 24 h prije tretmana desenzitizacije kod
pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima.
Anafilaktoidne reakcije tokom izlaganja LDL aferezi
Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze
dekstran sulfatom su rijetko doživljavali životno ugrožavajuće
anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim
isključenjem ACE inhibitora prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na dijalizi
visokopropusnim membranama (pr. AN69^()) na konkomitantnoj terapiji ACE
inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog
tipa dijaliznih membrana ili druge klase antihipertenziva.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju inhibirajuće na renin-angiotenzin
sistem. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog lijeka.
Diuretici koji štede kalijum, ljekovi i dijetetski suplementi koji
sadrže kalijum ili soli kalijuma
Upotreba perindoprila sa diureticima koji štede kalijum, ljekovima i
dijetetskim suplementima koji sadrže kalijum ili soli kalijuma se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena zato se ne
preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Trudnoća
Tearapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko
se terapija perindoprilom smatra neophodnom u daljem liječenju,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na
alternativnu terapiju antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbjednosni
profil tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorom bi odmah po utvrđivanju
trudnoće trebalo obustaviti, i ukoliko je neophodno, uvesti alternativnu
terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).
Za indapamid
Hepatička encefalopatija
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, tiazidni diuretici i
tiazidima slični diuretici mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju,
koja može dovesti do hepatičke kome, pogotovo u slučaju elektrolitnog
disbalansa. U ovom slučaju, primjena diuretika treba biti odmah
prekinuta.
Fotosenzitivnost
Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su
primali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko
se reakcija fotosenzitivnosti javi tokom primjene lijeka, preporučuje se
prekid liječenja. Ukoliko je neophodno nastaviti upotrebu diuretika,
preporuka je zaštititi djelove kože izložene suncu ili vještačkim UV-
zracima.
Posebne predostrožnosti za primjenu
Zajedničke za perindopril i indapamid
Renalna insuficijencija
U slučajevima teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 30
ml/min) terapija je kontraindikovana.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
U slučajevima teške i umjerene renalne insuficijencije (klirens
kreatinina < 60 ml/min) terapija je kontraindikovana.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih renalnih
lezija i za koje renalni testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu
insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće je obnoviti sa niskom
početnom dozom ili samo sa jednim konstituentom.
Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi
čestu kontrolu kalijuma i kreatinina nakon 2 nedjelje terapije, a zatim
na svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje
funkcije bubrega je uglavnom zabilježeno kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom ili prikrivenim oštećenjem bubrega, uključujući
stenozu renalne arterije.
Lijek se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije kao i
kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.
Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita
Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u slučaju prethodnog smanjenja
natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Zato
treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa
i dehidratacije, koji mogu nastati kao posljedica postojeće dijareje ili
povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti nivo elektrolita
u plazmi.
Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog
rastvora.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak
liječenja.
Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska,
terapija se može ponovo započeti redukovanom dozom ili samo jednim od
konstituenata.
Nivo kalijuma
Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije,
naročito kod dijabetičnih pacijenata ili pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega. Kao kod bilo kog antihipertenziva koji se kombinuje sa
diuretikom, treba sprovoditi redovnu kontrolu nivoa kalijuma u plazmi.
Pomoćne supstance
Lijek Prenewel ne treba davati pacijentima sa rijetkim nasljednim
problemom intolerancije na galaktozu, deficita total laktaze ili
malapsorpcije glukoze-galaktoze.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je „bez natrijuma”.
Za perindopril
Kašalj
Suvi kašalj je zabilježen kod primjene inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija
prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog
simptoma.
Nastavak terapije se može razmotriti ukoliko propisivanje inhibitora
angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje ima prednost.
Djeca i adolescenti
Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod djece, samog ili u
kombinaciji, nije utvrđena.
Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučaju
srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.)
Značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno
zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta
bez natrijuma, produžena terapija diureticima) kod pacijenata koji su
inicijalno imali nizak pritisak, u slučaju stenoze renalne arterije,
kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitom.
Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima
može zato izazvati, naročito u vrijeme prve doze i tokom prve dvije
nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje nivoa
kreatinina u plazmi, pokazajući funkcionalnu renalnu insuficijenciju.
Povremeno, mada rijetko, ovaj događaj može biti akutan, i sa
varijabilnim vremenom nastanka.
U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno
ih povećavati.
Starije osobe
Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i nivo kalijuma u
krvi. Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom rezultatu
sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i
elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.
Ateroskleroza
Rizik od hipertenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba
voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom
cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje nižim
dozama.
Renovaskularna hipertenzija
Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Pored
toga, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti korisni kod
pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom, koji čekaju korektivni
operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg i 4 mg + 1,25 mg, tablete
Ako je Prenewel propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom
stenozom renalne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima,
malom dozom i uz praćenje renalne funkcije i nivoa kalijuma, budući da
se kod nekih pacijenata razvila funkcijska bubrežna insuficijencija koja
se povukla nakon prekida terapije.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Terapija lijekom Prenewel 8 mg + 2,5 mg nije prikladna za pacijente sa
poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije zato što bi terapiju
trebalo otpočeti u bolničkim uslovima sa nižom dozom nego što je ona u
lijeku Prenewel 8 mg + 2,5 mg.
Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapija
se započinje pod medicinskim nadzorom redukovanom inicijalnom dozom, te
stoga lijek Prenewel 8 mg + 2,5 mg nije prikladna terapijska opcija za
inicijalno doziranje. Terapiju beta blokatorima kod hipertenzivnih
pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE
inhibitor treba dodati beta blokatoru.
Dijabetični pacijenti
Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa
spontanom tendencijom za povećanjem koncentracije kalijuma), terapija
lijekom Prenewel 8 mg + 2,5 mg nije preporučljiva, zato što terapiju
treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom.
U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa
dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba
redovno pratiti nivoe glikemije (vidjeti dio 4.5).
Etničke razlike
Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju
krvnog pritiska kod crne rase nego kod pripadnika ostalih rasa,
vjerovatno zbog niskog nivoa renina u crnoj populaciji sa povišenim
krvnim pritiskom.
Hirurški zahvati/Anestezija
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju u
slučaju anestezije, posebno kada je primijenjen anestetik sa
hipotenzivnim potencijalom.
Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, prekine jedan
dan prije hirurške intervencije, kada je to moguće.
Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka krvi u lijevoj komori.
Oštećenje jetre
Rijetko, upotreba ACE inhibitora je udružena sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i
(ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod
pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povišenja
hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti
upotrebu ACE inhibitora i te pacijente treba pratiti na odgovarajući
način (vidjeti dio 4.8).
Hiperkalemija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije
uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu
dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje,
posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i
konkomitantnu primjenu diuretika koji štede kalijum (pr. spironolakton,
eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili
supstituentima soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju
druge ljekove koji podižu nivo kalijuma u serumu (npr. heparin,
trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol)
i naročito antagonisti aldosterona ili antagonisti receptora
angiotenzina, acetilsalicilna kiselina u dozi od ≥ 3 g/dan, COX-2
inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni ljekovi kao što je
ciklosporin ili takrolimus). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika
koji štede kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum kod
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom može doveti do značajnog
povećanja kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške,
ponekad fatalne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i antagoniste
receptora angiotenzina treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji
uzimaju ACE inhibitore, uz redovno praćenje nivoa kalijuma u krvi i
kontrolu bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).
Za indapamid
Balans vode i elektrolita:
Nivo natrijuma
Nivo natrijuma treba ispitati prije početka terapije, a zatim u
odgovarajućim vremenskim intervalima. Svi diuretici mogu izazvati
smanjenje nivoa natrijuma, što može imati ozbiljne posljedice. Smanjenje
nivoa natrijuma u početku može biti asimptomatsko pa je neophodno
redovno praćenje. Kontrolisanje i praćenje nivoa natrijuma kod starih i
pacijenata sa cirozom treba da bude češće (vidjeti djelove 4.8. i 4.9).
Hiponatremija sa hipovolemijom može dovesti do dehidratacije i
ortostatske hipotenzije. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti
do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidenca i stepen
ovog efekta su neznatni.
Nivo kalijuma
Smanjenje nivoa kalijuma sa hipokalemijom je glavni rizik kod upotrebe
tiazidnih diuretika i diuretika-sličnih tiazidima Hipokalijemija može
uzrokovati poremećaje u mišićima. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize,
uglavnom kod teške hipokalijemije. Rizik od smanjenja nivoa kalijuma (<
3,4 mmol/l ) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kao
što su stare i/ili loše uhranjene osobe, bilo da uzimaju više ljekova
ili ne, cirotični pacijenti sa razvijenim edemom i ascitom, pacijenti sa
koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.
U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardijalnu toksičnost srčanih
glikozida i rizik pojave poremećaja srčanog ritma.
Kod pacijenata sa produženim QT intervalom takođe postoji rizik tih
pojava, bez obzira na uzrok koji može biti kongenitalan ili jatrogen.
Hipokalemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje
početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, koji može
biti i fatalan.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo
mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od
početka terapije.
Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, potrebna je korekcija.
Hipokalijemija praćena niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može
biti neizliječiva, ukoliko se nivo magnezijuma u serumu ne poboljša.
Nivo magnezijuma
Primijećeno je da tiazidni i njima srodni diuretici uključujući
indapamid povećavaju urinarnu sekreciju magnezijuma, što može dovesti do
hipomagnezemije (vidjeti dio 4.5 i 4.8)
Nivo kalcijuma
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa
kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti
povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatiroidizmom. U ovim slučajevima
terapiju treba prekinuti do ispitivanja paratiroidne funkcije.
Glukoza u krvi
Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno
kada je nivo kalijuma nizak.
Mokraćna kiselina
Tendencija ka napadu gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom.
Renalna funkcija i diuretici
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici su potpuno efektivni
kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo kreatinina
niži od približno 25 mg/l, odnosno 220 umol/l za odrasle).
Kod starijih osoba vrijednost kreatinina u plazmi treba da bude
regulisana, uzimajući u obzir starost, tjelesnu masu i pol pacijenta
prema Cockroft-ovoj formuli:
cl_(cr) = (140 – godine) x tjelesna masa / 0,814 x nivo kreatinina u
plazmi.
Parametri: starost u godinama
tjelesna masa u kg
nivo kreatinina u plazmi u mikromol/l
Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je adaptirati za žene
množenjem rezultata sa 0,85.
Hipovolemija koja je rezultat gubitka vode i natrijuma izazvanih
diureticima na početku terapije, izaziva redukciju glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa uree i kreatinina u krvi.
Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja
neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali
može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.
Sportisti
Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja
može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku
reakciju koja može rezultovati horoidalnom efuzijom sa oštećenjem vidnog
polja, prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog ugla.
Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog
gubitka vida. Primarna terapija je obustava primjene lijeka što je prije
moguće. Hitno medicinsko ili hirurško liječenje se može razmotriti
ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za
razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla uključuju alergije na
sulfonamide ili peniclin u anamnezi.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zajedničke za perindopril i indapamid
Kombinacije koje se ne preporučuju
- Litijum: Reverzibilno povećanje nivoa litijuma u serumu i pojava
toksičnosti, je prijavljeno tokom uporedne uporebe litijuma sa ACE
inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz
litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže
neophodnom, potrebno je pažljivo pratititi nivoe litijuma u serumu
(vidjeti dio 4.4).
Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju
- Baklofen: Potenciranje antihipertenzivnog efekta. Kontrola krvnog
pritiska i renalne funkcije i prilagođavanje doze antihipertenziva ako
je neophodno.
- Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući aspirin ≥ 3g
dnevno: Upotreba NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje
imaju antiinflamatorni efekat, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL)
može smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora. Konkomitantna
primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja renalne
funkcije, uključujući i akutnu renalnu insuficijenciju i povećanje
serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata sa prethodno oštećenom
funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom,
naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati
i pratiti bubrežnu funkciju nakon započinjanja konkomitantne terapije
i periodično, nakon toga.
Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju
- Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklični), neuroleptici:
Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske
hipotenzije (aditivni efekat).
Za perindopril
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji povjećavaju rizik od nastanka angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema. Sakubitril/valsartan
se ne smije započeti prije 36 sati nakon posljednje doze perindoprila.
Terapija perindoprilom se ne smije započeti prije 36 sati nakon
posljednje doze sakubitrila/valsartana.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može
povećati rizik od angioedema.
Ljekovi koji uzrokuju hiperkalemiju
Iako serumski nivo kalijuma obično ostaje unutar normalnih granica,
hiperkalemija može nastati kod nekih pacijenata koji se liječe lijekom
Prenewel. Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu povećati učestalost
hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum
(npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori,
antagonisti receptora za angiotenzin II, NSAID, heparini,
imunosupresivni ljekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus,
trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), budući da je
poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput
amilorida. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalemije.
Stoga, kombinacija Prenewelsa gore pomenutim ljekovima se ne
preporučuje. Ako je istovremena upotreba neophodna, treba ih koristiti
sa oprezom i uz čestu kontrolu serumske koncentracije kalijuma.
Istovremena primjena koja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)
- Aliskiren: Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom, povećan je rizik od pojave hiperkalemije, pogoršanja
bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
- Ekstrakorporealne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do
kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su
dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visoke
propustljivosti (npr. poliakrilonitril membrane) i afereza
lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usljed povećanog rizika
od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je takva
terapija potrebna, treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za
dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnog lijeka.
- Sakubitril/valsartan: Istovremena primjena ACE inhibitora sa
sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer može povećati rizik od
pojave angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4)
Kombinacije koje se ne preporučuju
- Aliskiren: Kod pacijenata koji nijesu oboljeli od dijabetesa i sa
očuvanom funkcijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije,
pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta (vidjeti dio 4.4).
- Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora
angiotenzina: U literaturi je zabilježeno da je kod pacijenata sa
ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili
dijabetesom sa oštećenjem ciljnog organa, istovremena terapija sa ACE
inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina povezana sa povećanom
učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne
funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa
primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na sistem
renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. kombinovanom
primjenom ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II)
treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve kod kojih su bubrežna
funkcija, nivo kalijuma u krvi i krvni pritisak pod pažljivim nadzorom
(vidjeti dio 4.4).
- Estramustin: Rizik od povećanja učestalosti neželjenih dejstava kao
što je angioneurotski edem (angioedem).
- Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid…) i kalijum
(so) mogu izazvati hiperkalemiju (potencijalno smrtonosnu), posebno u
kombinaciji s oštećenjem funkcije bubrega (dodatan učinak
hiperkalemije). Kombinacija perindoprila s gore spomenutim ljekovima
nije preporučena (vidi dio 4.4). Ako je istovremena primjena ipak
nužna, treba je provoditi s oprezom uz čestu kontrolu serumske
koncentracije kalijuma. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj
insuficijenciji, vidi dio "Istovremena primjena koja zahtijeva posebnu
pažnju".
Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju
- Antidijabetička sredstva (insulin, oralni hipoglikemici):
Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primjena ACE inhibitora i
antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici) može dovesti do
povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik
od pojave hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih
nedjelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega.
- Diuretici koji ne štede kalijum: Pacijenti na terapiji diureticima, a
posebno oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita u organizmu, mogu
doživjeti prekomjerno smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja
terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva se može
smanjiti obustavom primjene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili
soli prije započinjanja terapije niskim i rastućim dozama
perindoprila.
- U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija
diureticima uzrokovala depleciju elektrolita/tečnosti, mora se ili
obustaviti primjena diuretika prije početka terapije ACE inhibitorom,
pri čemu se diuretici koji ne štede kalijum mogu naknadno ponovo
uvesti u terapiju, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i
postepeno je povećavati. U slučaju primjene diuretika kod pacijenata
sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, primjenu ACE inhibitora
treba započeti veoma malom dozom, po mogućnosti nakon smanjenja doze
povezanog diuretika koji ne štedi kalijum. U svim slučajevima,
bubrežna funkcija (koncentracije kreatinina) mora se pratiti tokom
prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
- Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): Eplerenon ili
spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i male doze ACE
inhibitora:
U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA
klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su
prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove
petlje, pod rizikom su od pojave hiperkalemije, potencijalno letalne,
naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za
primjenu ove kombinacije. Prije početka primjene ove kombinacije
potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije
bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije
jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca terapije, a potom jednom
mjesečno.
Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju
- Antihipertenzivni ljekovi i vazodilatatori: Istovremena primjena ovih
ljekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena
primjena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim
vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak
- Alopurinol, citostatska i imunosupresivna sredstva, sistemski
kortikosteroidi ili prokainamid: Istovremena primjena sa ACE
inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije (vidjeti dio
4.4).
- Anestetici: ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivni efekat nekih
anestetika (vidjeti dio 4.4).
- Soli zlata: Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo
lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su rijetko prijavljivane kod
pacijenata na terapiji injektibilnim zlatom (natrijum aurotiomalat) i
udruženom sa terapijom ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.
- Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno
dejstvo ACE inhibitora.
Za indapamid
Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju
- Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes : Zbog rizika od
hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez u kombinaciji sa
ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su između
ostalih
- antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, disopiramid);
- antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid,
bretilijum, sotalol);
- neki antipsihotici: fenotiazini (npr. hlorpomazin, ciamemazin,
levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (npr.
amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr.
droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici (pimozid);
- druge supstance (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin,
halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin,
i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin).
Prevencija niskog nivoa kalijuma i korekcija ako je potrebno: praćenje
QT intervala.
- Ljekovi koji smanjuju nivo kalijuma: amfotericin B (i.v. primjena),
glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktid,
stimulantni laksativi: Povećan rizik od niskog nivoa kalijuma
(aditivni efekat). Pratiti nivo kalijuma i korigovati, ako je
nophodno; naročito je potrebno obratiti pažnju pri upotrebi sa
kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.
- Glikozidi digitalisa: Hipokalijemija i/ili hipomagnezemija potenciraju
toksične efekte digitalisa. Potrebno je pratiti koncentraciju
kalijuma, magnezijuma i EKG i, ukoliko je potrebno, prilagoditi
terapiju.
- Alopurinol: Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost
reakcija preosjetljivosti na alopurinol.
Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju
- Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren):
Dok su racionalne kombinacije kod nekih pacijenata korisne,
hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa
insuficijencijom bubrega ili dijabetesom) se mogu ipak javiti.
Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i EKG, i ukoliko
je neophodno, revidirati terapiju.
- Metformin: Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana
mogućom renalnom insuficijencijom vezanom za upotrebu diuretika i
posebno za diuretike Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je
nivo kreatinina u plazmi iznad 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca
i 12 mg/l (110 mikromol/l) kod žena.
- Jodirana kontrastna sredstva: U slučajevima dehidratacije izazvane
diureticima postoji povećan rizik od akutne renalne insuficijencije,
posebno kada se koriste visoke doze jodiranih kontrastnih sredstava.
Treba izvršiti rehidrataciju prije primjene jodiranih jedinjenja.
- Kalcijum (soli): Rizik povećanja nivoa kalcijuma zbog redukovane
eliminacije kalcijuma urinom.
- Ciklosporin, takrolimus: Rizik od povećanja nivoa kreatinina bez
promjena nivoa cirkulišućeg ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode
i soli.
- Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primjena): Smanjeno
antihipertenzivno dejstvo (usljed zadržavanja soli i vode zbog
primjene kortikosteroida).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Na osnovu efekata pojedinačnih komponenti ovog lijeka na trudnoću i
laktaciju, upotreba lijeka Prenewel se ne preporučuje tokom prvog
trimestra trudnoće, dok je tokom drugog i trećeg trimestra
kontraindikovana.
Upotreba lijeka Prenewel nije preporučljiva tokom dojenja, pa je na
osnovu neophodnosti terapije za majku potrebno odlučiti da li da se
prekine dojenje ili terapija lijekom Prenewel.
Trudnoća
U vezi sa perindoprilom
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana
u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3. i 4.4)
Epidemiološki pokazatelji teratogenog rizika zbog izlaganja ACE
inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili konačni,
međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak
terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću, treba da pređu na alternativnu terapiju, čiji bezbjednosni
profil omogućava upotrebu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju
ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ako je moguće, preći na
alternativnu terapiju.
Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi
do fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno
okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti kod ljudi
(oštećenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko su se ACE inhibitori upotrebljavali u drugom trimestru trudnoće,
preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.
Novorođenčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog
moguće hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
U vezi sa indapamidom
Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produženo izlaganje tiazidima
u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao
i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu
ishemiju i usporavanje rasta.
Studije na životnjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao preventivnu mjeru, preporučljivo je izbjegavati upotrebu indapamida
tokom trudnoće.
Dojenje
Upotreba lijeka Prenewel nije preporučljiva u toku dojenja.
U vezi sa perindoprilom
S obzirom da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom
dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi
trebalo izabrati drugu terapiju sa utvrđenim bezbjedonosnim profilom
tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prijevremeno
rođene bebe.
U vezi sa indapamidom
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino
mlijeko. Moguća je pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida i
hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.
Indapamid je blisko povezan sa tiazidnim diureticima koji su udruženi sa
smanjenjem i čak supresijom laktacije.
Upotreba indapamida nije preporučljiva tokom dojenja.
Plodnost
Zajedničko za perindopril i indapamid
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala uticaj na plodnost
kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Uticaj na plodnost kod
ljudi se ne očekuje.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U vezi sa perindoprilom, indapamidom i lijekom Prenewel
Dvije aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u lijeku Prenewel
ne utiču na sposobnost prilikom vožnje i upravljanja mašinama, ali kod
nekih pacijenata može doći do pojave niskog krvnog pritiska, posebno na
početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima.
Kao posljedica toga, sposobnost za vožnju ili upravljanje mašinama može
biti smanjena.
8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Upotreba perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i
teži da redukuje gubitak kalijuma izazvan indapamidom.
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Kod 2% pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Prenewel 2 mg + 0,625
mg tablete zabilježena je hipokalemija (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Četiri posto pacijenata na terapiji lijekom Prenewel 4 mg + 1,25 mg
tablete, iskusilo je hipokalemiju (nivo kalijuma <3,4 mmol/l).
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Kod 6% pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Prenewel 8 mg + 2,5
mg tablete zabilježena je hipokalemija (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su:
- za perindopril: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija,
poremećaj vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u
abdomenu, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje,
pruritus, osip, spazmi u mišićima i astenija.
- za indapamid: hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti, uglavnom
dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične
reakcije i makulo-papularne osipe.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća neželjena dejstva su uočena tokom terapije i klasifikovana
prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, < 1/10),
povremena (≥1/1 000, <1/100); rijetka (≥1/10 000, <1/1000), veoma
rijetka (<1/10 000), nepoznata (ne mogu biti procijenjena na osnovu
dostupnih podataka).
+--------------------+:---------------------------:+:------------:+:-------------:+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| Klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
| | +--------------+---------------+
| | | Perindopril | Indapamid |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma | - |
| infestacije | | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremeno* | - |
| limfnog sistema | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Agranulocitoza (vidjeti dio | Veoma | Veoma rijetko |
| | 4.4) | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pancitopenija | Veoma | - |
| | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Leukopenija | Veoma | Veoma rijetko |
| | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Neutropenija (vidjeti dio | Veoma | - |
| | 4.4) | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hemolitička anemija | Veoma | Veoma rijetko |
| | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Trombocitopenija (vidjeti | Veoma | Veoma rijetko |
| | dio 4.4) | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji imunog | Hipersenzitivnost | - | Često |
| sistema | (reakcije, uglavnom | | |
| | dermatološke, kod | | |
| | pacijenata sa | | |
| | predispozicijom za | | |
| | alergijske i astmatične | | |
| | reakcije) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Endokrini | Sindrom neodgovarajućeg | Rijetko | - |
| poremećaji | izlučivanja antidiuretskog | | |
| | hormona (SIADH) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti | Povremeno* | - |
| metabolizma i | djelove 4.4 and 4.5) | | |
| ishrane | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hiperkalemija, reverzibilna | Povremeno* | - |
| | nakon obustave terapije | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hiponatremija (vidjeti dio | Povremeno* | Povremeno |
| | 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hiperkalcemija | - | Veoma rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hipokalijemija (vidjeti dio | - | Često |
| | 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hipohloremija | - | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hipomagnezemija | - | Rijetko |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Psihijatrijski | Promjene raspoloženja | Povremeno | - |
| poremećaji | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Poremećaj spavanja | Povremeno | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Depresija | Povremeno | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Konfuzija | Veoma | - |
| | | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Često | - |
| sistema | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Glavobolja | Često | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Parastezija | Često | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Disgeuzija | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Somnolencija | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Sinkopa | Povremeno* | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Moždani udar, vjerovatno | Veoma | - |
| | usljed prekomjerne | rijetko | |
| | hipotenzije kod visoko | | |
| | rizičnih pacijenata | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Mogućnost nastanka | - | Nepoznato |
| | hepatične encefalopatije u | | |
| | slučaju hepatične | | |
| | insuficijencije (vidjeti | | |
| | djelove 4.3 i 4.4) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji oka | Oštećenje vida | Često | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Miopija (vidjeti dio 4.4) | - | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznato |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| | Akutni glaukom zatvorenog | - | Nepoznato |
| | ugla | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznato |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Često | Rijetko |
| labirinta | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Tinitus | Često | - |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremeno* | - |
| poremećaji | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Tahikardija | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Angina pektoris (vidjeti | Veoma | - |
| | dio 4.4) | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Aritmija (uključujući | Veoma | Veoma rijetko |
| | bradikardiju, ventrikularnu | rijetko | |
| | tahikardiju, atrijalnu | | |
| | fibrilaciju) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Infarkt miokarda, | Veoma | - |
| | vjerovatno zbog prekomjerne | rijetko | |
| | hipotenzije kod visoko | | |
| | rizičnih pacijenata | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznato |
| | (potencijalno fatalne) | | |
| | (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Vaskularni | Hipotenzija (i dejstva | Često | Veoma rijetko |
| poremećaji | povezana sa hipotenzijom) | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Vaskulitis | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Naleti vrućine | Rijetko | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Raynaud-ov sindrom | Nepoznato | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Respiratorni, | Kašalj (vidjeti dio 4.4) | Često | - |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Dispneja | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Bronhospazam | Povremeno | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma | - |
| | | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Često | - |
| | | | |
| poremećaji | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Konstipacija | Često | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Dijareja | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Dispepsija | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Mučnina | Često | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povraćanje | Često | Povremeno |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Suvoća usta | Povremeno | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma rijetko |
| | | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis (vidjeti dio 4.4) | Veoma | Nepoznato |
| poremećaji | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Abnormalna funkcija jetre | - | Veoma rijetko |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Često | - |
| potkožnog tkiva | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Osip | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Makulo-papularni osip | - | Često |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Urtikarija (vidjeti dio | Povremeno | Veoma rijetko |
| | 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Angioedem (vidjeti dio 4.4) | Povremeno | Veoma rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Purpura | - | Povremeno |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Reakcija fotosenzitivnosti | Povremeno* | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pemfigoid | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetko* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Erythema multiforme | Veoma | - |
| | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma rijetko |
| | nekroliza | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Stevens Johnson-ov sindrom | - | Veoma rijetko |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji | Spazmi u mišićima | Često | Nepoznato |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Moguće pogoršanje | - | Nepoznato |
| | postojećeg akutnog | | |
| | diseminovanog eritemskog | | |
| | lupusa | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Artralgija | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Mialgija | Povremeno* | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznato |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | Renalna insuficijencija | Povremeno | - |
| i urinarnog | | | |
| sistema | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Anurija/oligurija | Rijetko | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Akutna bubrežna | Rijetko | - |
| | insuficijencija | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno | Povremeno |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Često | - |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Bol u grudima | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Malaksalost | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Periferni edemi | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pireksija | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Umor | - | Rijetko |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Ispitivanja | Povećana koncentracija uree | Povremeno* | - |
| | u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećana koncentracija | Povremeno* | - |
| | kreatinina u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećana koncentracija | Rijetko | - |
| | bilirubina u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećane vrijednosti enzima | Rijetko | Nepoznato |
| | jetre | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Smanjena koncentracija | Veoma | - |
| | hemoglobina i smanjena | rijetko | |
| | vrijednost hematokrita | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećana koncentracija | - | Nepoznato |
| | glukoze u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećana koncentracija | - | Nepoznato |
| | mokraćne kiseline u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Produžen QT interval na | - | Nepoznato |
| | elektrokardiogramu (vidjeti | | |
| | djelove 4.4 i 4.5) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Povrede, trovanja | Padovi | Povremeno* | - |
| i proceduralne | | | |
| komplikacije | | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje
zabilježene iz spontanih prijava.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Tokom faze II i III sprovođenja studija u kojima su se poredile doze
indapamida od 1,5 mg i 2,5 mg, nivo koncentracije kalijuma u plazmi
pokazao se kao dozno zavistan od indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene
kod 10% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 4% pacijenata nakon 4 do 6
nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa
kalijuma je iznosilo 0.23 mmol/l.
- Indapamid 2.5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene
kod 25% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 10% pacijenata nakon 4 do 6
nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa
kalijuma je iznosilo 0.41 mmol/l.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija,
ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, nesvjesticom, pospanošću,
mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije
(izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita
(nizak nivo natrijuma, nizak nivo kalijuma).
Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim
uspostaviti balans vode i elektrolita dok se ne vrate u normalu.
Ako se javi izražena hipotenzija, ovo stanje treba tretirati stavljanjem
pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se
i.v. dati fiziološki rastvor, ili se može primijeniti neka od drugih
metoda za povećanje volumena.
Perindoprilat, aktivna forma perindoprila, može se dijalizirati (vidjeti
dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na kardiovaskularni
sistem; ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sistem; ACE
inhibitori i diuretici.
ATC kod: C09BA04
Lijek Prenewel je kombinacija perindoprila u obliku soli arginina,
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i indapamida,
hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine potiču od
svake komponente uzete ponaosob sa dodatkom onih koje su nastale
aditivnim sinergističkim dejstvom dvije komponente u kombinaciji.
Farmakološki mehanizam dejstva
Lijek Prenewel dovodi do aditivnog sinergizma u antihipertenzivnom
dejstvu dvije komponente.
U vezi sa perindoprilom
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II,
vazokonstriktornu supstancu; dodatno enzim stimuliše sekreciju
aldosterona preko adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju
bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.
Ovo rezultira:
- redukcijom sekrecije aldosterona,
- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na
negativnu povratnu spregu,
- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prvenstvenim dejstvom na krvne
sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i
vode ili refleksnom tahikardijom pri dugotrajnoj terapiji.
Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe ispoljava kod
pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti su neaktivni.
Perindopril redukuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama
u metabolizmu prostaglandina: redukcija prethodnog opterećenja
(pre-load),
- preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija
naknadnog opterećenja (after-load).
Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:
- redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
- redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
- povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.
Rezultati testova opterećenja su takođe pokazali poboljšanje.
U vezi sa indapamidom
Indapamid je sulfonamidski derivat sa indolskim prstenom, farmakološki
povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju
natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno
izlučivanje natrijuma i hlorida i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma
i magnezijuma, čime se povećava ukupno izlučivanje urina praćeno
antihipertenzivnim dejstvom.
Karakteristike antihipertenzivnog dejstva
U vezi sa lijekom Prenewel
Bez obzira na godine starosti, Prenewel kod hipertenzivnih pacijenata
ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni efekat na dijastolni i
sistolni arterijski pritisak i u ležećem i uspravnom položaju. Ovaj
antihipertenzivni efekat traje 24 h. Redukcija krvnog prtiska se postiže
za manje od 1 mjeseca, bez tahifilakse; prekid terapije nema povratni
efekat. Tokom kliničkih studija, istovremena primjena perindoprila i
indapamida je izazvala antihipertenzivno dejstvo sinergističke prirode,
u odnosu na svaku komponentu primijenjenu pojedinačno.
U vezi samo sa lijekom Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete.
Nije ispitivan efekat niske doze kombinacije perindopril/indapamid u
vidu lijeka Prenewel 2 mg + 0,625 mg na kardiovaskularni morbiditet i
mortalitet.
PICXEL, multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa aktivno
kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala efekat kombinacije
perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na
monotrapiju enalaprilom.
U ovoj studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisanom kao indeks
mase lijeve komore (LVMI)>120 g/m² kod muškaraca i >100 g/m² kod žena)
su randomizovani na terapiju perindopril terc-butilaminom/ indapamidom u
dozi od 2 mg 0,625mg (što odgovara 2,5 mg perindopril arginina i 0,625
mg indapamida) ili enalaprilom u dozi od 10 mg jednom dnevno, za
liječenje tokom godinu dana. Doza je prilagođena vrijednostima krvnog
pritiska na kontrolama, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što
odgovara 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg
enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na terapiji sa 2
mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg
perindopril-arginina) i 0,626 mg indapamida (u odnosu na 20% sa 10 mg
enalaprila).
Na kraju liječenja, LVMI je značajno više smanjen u grupi liječenoj
kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi na
enalaprilu (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji randomizovanih pacijenata.
Razlika među grupama u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p<0,0001).
Bolji efekat na LVMI je postignut čak većim dozama kombinacije
perindopril/indapamid od već predviđenih za Prenewel.
U vezi sa lijekom Prenewel 8 mg + 2,5 mg tablete
Bolji efekat na LVMI je postignut sa primjenom kombinacije perindopril
8 mg/indapamid 2,5 mg.
U pogledu krvnog pritiska, procijenjena međugrupna razlika u
randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7),
p<0.0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9),
p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji
kombinacijom perindopril/indapamid.
U vezi sa perindoprilom
Perindopril je efikasan u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene
ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska je
uočena i u ležećem i u uspravnom položaju.
Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze je maksimalna
između 4 i 6 h i održava se tokom 24 h.
Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg
enzima poslije 24 h, približno 80%.
Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog
pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se bez tahifilaksije.
Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.
Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih
arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u rezistentnim
arterijama i dovodi do redukcije hipertrofije lijeve komore.
Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika vodi aditivnom
sinergizmu.
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim
diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koja nastaje kod primjene
samog diuretika.
U vezi sa indapamidom
Indapamid primijenjen kao monoterapija ima antihipertenzivni efekat koji
traje 24 h. Ovaj efekat se javlja u dozama u kojima su diuretičke
osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne
vaskularne rezistencije.
Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja
povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne
treba povećavati.
Takođe, pokazano je da, kod hipertenzivnih pacijenata, tokom kratkog,
srednjeg i dugog perioda indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL- holesterola
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod dijabetičnih
hipertenzivnih pacijenata.
Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosterons sistema (RAAS)
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila
studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i
dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik
od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička
svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se zato ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i/ili hroničnom bolešću bubrega. Studija je okončana
ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt
i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala
aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i
ozbiljni, značajni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i
bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji u grupi koja je primala
aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Prenewel kod djece.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke karakteristike u vezi sa kombinacijom perindoprila i
indapamida
Istovremena primjena perindoprila i indapamida ne mijenja njihove
farmakokinetske osobine u poređenju sa zasebnom primjenom.
Farmakokinetičke karakteristike u vezi sa perindoprilom
Resorpcija i bioraspoloživost
Primijenjen oralno perindopril se brzo resorbuje i najviša koncentracija
u plazmi se postiže u roku od 1 sata.
Poluvrijeme eliminacije iz plazme je 1 sat.
Pošto unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, a time i
bioraspoloživost, perindopril terc-butilamin treba primjenjivati oralno
u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ujutru, prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije je približno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, pretežno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali zavisno od koncentracije.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek. 27% ukupno unijetog perindoprila u cirkulaciju
pretvara se u aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata,
perindopril ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija
perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3-4 h.
Izlučivanje
Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije je u prosjeku 17 sati, dovodeći do stanja mirovanja u
roku od 4 dana.
Eliminacija perindoprila je smanjena kod starijih osoba, kao i kod
pacijenata sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom.
Linearnost/nelinearnost
Pokazan je linearni odnos između doze perindoprila i njegove
koncentracije u plazmi.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod
pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je poželjno, zavisno od
stepena oštećenja (klirensa kreatinina).
Pacijenti na dijalizi
Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
Ciroza jetre
Kod pacijenata sa cirozom kinetka perindoprila je izmijenjena: hepatički
klirens početnog molekula je smanjen za polovinu. Međutim, količina
formiranog perindoprilata nije redukovana i zato nije potrebno
podešavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Farmakokinetičke karakteristike u vezi sa indapamidom
Resorpcija
Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.
Maksimalni nivo u plazmi ljudi se postiže 1 h poslije oralne primjene
lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Biotransformacija i izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 h (prosječno 18 h). Ponovljena
primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija je uglavnom urinom (70%
unijete doze) i fecesom (22%), u obliku inaktivnih metabolita.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je
nepromijenjena.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Lijek Prenewel ima nešto veću toksičnost u odnosu na njegove komponente.
Izgleda da renalne promjene nijesu značajne kod pacova. Međutim,
kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da
su pojačani toksični efekti u majki pacova (u poređenju sa
perindoprilom). Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana pri vrlo
visokim dozama u odnosu na bezbjednosne granice terapijskih doza.
Pretkliničke studije posebno sprovedene sa perindoprilom i indapamidom
nijesu pokazale genotoksični ili karcinogeni potencijal. Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale embriotoksičnost ili
teratogenost i plodnost nije bila narušena.
U vezi sa perindoprilom:
U studijama hronične oralne toksičnosti (na pacovima i majmunima),
ciljni organ su bubrezi, sa reverzibilnim oštećenjima. Nema mutagenosti
u in vitro ili in vivo studijama. Studije toksičnosti reprodukcije (na
pacovima, miševima, zečevima i majmunima) nijesu pokazale znakove
embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, inhibitori angiotenzinske
konvertaze, kao klasa, pokazali su da izazivaju neželjene efekte na
kasni fetalni razvoj, što dovodi do fetalne smrti i kongenitalnih
efekata kod glodara i zečeva: zabilježene su bubrežne lezije i povećanje
peri- i postnatalnog mortaliteta. Plodnost nije bila narušena ni kod
mužjaka ni kod ženki pacova. Nema kancerogenosti zabilježene u
dugoročnim studijama na pacovima i miševima.
U vezi sa indapamidom:
Najveće doze koje su oralno primijenjene različitim vrstama životinja
(40 do 8000 puta veće od terapijske doze) pokazale su pogoršanje
diuretskih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja tokom studija
akutne toksičnosti sa indapamidom primijenjenim intravenozno ili
intraperitonealno odnosili su se na farmakološku akciju indapamida, tj.
bradipneju i periferne vazodilatacije. Studije toksičnosti reprodukcije
nijesu pokazale embriotoksičnost ili teratogenost, a plodnost nije bila
narušena. Indapamid je testiran kao negativan u pogledu mutagenih i
kancerogenih svojstava.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza mikrokristalna
Laktoza monohidrat
Natrijum hidrogen karbonat
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Magnezijum stearat
Kalcijum hlorid heksahidrat
Krospovidon
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister u kome se nalazi 10
tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prenewel, tableta, 2 mg + 0,625 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/612 -
5735
Prenewel, tableta, 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/613 -
5736
Prenewel, tableta, 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/614 -
5737
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 08.04.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tableta
Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tabletaPrenewel, 8 mg + 2,5 mg, tableta
INN: perindopril, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tableta:
Svaka tableta sadrži 2 mg perindopril terc-butilamina (odgovara 1,669 mg
perindoprila) i 0,625 mg indapamida.
Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tableta:
Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (odgovara 3,338 mg
perindoprila) i 1,25 mg indapamida.
Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tableta:
Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina (odgovara 6,68 mg
perindoprila) i 2,5 mg indapamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
-------------------------------------------------------------------------
2 mg + 0,625 mg, 4 mg + 1,25 mg, 8mg/2,5mg, tableta
tableta tableta
------------- -------------------- ------------------- ------------------
laktoza 29,650 mg 59,301 mg 118,602 mg
-------------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tableta:
Okrugle, blago bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje,
fasetiranih ivica, sa utisnutom kratkom crtom sa jedne strane.
Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tableta:
Okrugle, blago bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje,
fasetiranih ivica, sa utisnutom podionom linijom sa jedne strane.
Podiona linija služi samo da olakša lomljenje tablete kako bi se lijek
lakše progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tableta:
Okrugle, blago bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje, sa
utisnutom podionom crtom sa jedne strane. Podiona linija služi samo da
olakša lomljenje tablete kako bi se lijek lakše progutao, a ne za
podjelu na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Esencijalna hipertenzija.
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Liječenje esencijalne hipertenzije lijekom Prenewel, 4 mg/1.25 mg,
tablete je indikovano kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno
kontrolisan monoterapijom perindoprila.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Supstituciona terapija za liječenje esencijalne hipertenzije kod
pacijenata kod kojih je krvni pritisak kontrolisan istovremenom
primjenom perindoprila i indapamida.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Uobičajena doza je 1 tableta lijeka Prenewel 2 mg + 0,625 mg jednom
dnevno i to ujutro prije doručka. Ukoliko krvni pritisak nije adekvatno
kontrolisan nakon jednog mjeseca od početka terapije, doza se može
udvostručiti.
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Uobičajena doza je 1 tableta lijeka Prenewel 4 mg + 1,25 mg jednom
dnevno, poželjno ujutru prije doručka.
Ako je moguće, preporučuje se titriranje doze pojedinačnih komponenti.
Lijek Prenewel 4 mg + 1,25 mg tablete treba koristiti kada krvni
pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom lijeka Prenewel 2 mg +
0,625 mg tablete (ako su dostupne).
Kada je klinički prikladno, može se razmotriti direktni prelazak sa
monoterapije na lijek Prenewel 4 mg + 1,25 mg tablete.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Uobičajena doza je 1 tableta lijeka Prenewel 8 mg + 2,5 mg jednom
dnevno, poželjno ujutru prije doručka.
Starije osobe (vidjeti dio 4.4)
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Terapiju treba započeti uobičajenom dozom od 1 tablete lijeka Prenewel
2 mg/0, 625 mg jednom dnevno.
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Terapiju započeti poslije razmatranja odgovora krvnog pritiska i
bubrežne funkcije.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Kod starijih osoba vrijednost kreatinina u plazmi mora se prilagoditi u
odnosu na starost, težinu i pol. Starije osobe mogu se liječiti lijekom
Prenewel 8 mg + 2,5 mg tablete ako je bubrežna funkcija normalna i nakon
razmatranja odgovora krvnog pritiska na terapiju.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Kod pacijenata sa teškim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina ispod
30 ml/min), terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina 30 –
60 ml/min), maksimalna doza je jedna tableta lijeka Prenewel 2 mg +
0,625 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 ml/min
nije potrebno mijenjati dozu.
Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i
kalijuma.
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Kod pacijenata sa teškim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina ispod
30 ml/min), terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina 30 –
60 ml/min), terapiju treba započeti adekvatnim dozama pojedinačnih
aktivnih supstanci.
Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 ml/min
nije potrebno mijenjati dozu.
Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i
kalijuma.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Kod pacijenata sa teškim i umjerenim renalnim oštećenjem (klirens
kreatinina ispod 60 ml/min), terapija je kontraindikovana.
Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i
kalijuma.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2)
Kod teškog oštećenja jetre, terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre nije neophodno podešavanje
doze.
Djeca i adolescenti
Efikasnost i bezbjednost perindopril arginina/indapamida kod djece
nijesu utvrđeni.
Lijek Prenewel ne treba koristiti kod djece i adolescenata.
Način primjene
Oralna primjena.
4.3 Kontraindikacije
Kontraindikacije koje su u vezi sa upotrebom perindoprila:
- Preosjetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor;
- Anamnestički podaci o postojanju angiedema (Qiuncke-ov edem) povezanog
sa prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
- Hereditarni/idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
- Istovremena primjena lijeka Prenewel sa ljekovima koji sadrže
aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom
ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5
i 5.1);
- Istovremena primjena sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa primjenom
lijeka Prenewel ne smije se početi prije isteka 36 sati od posljednje
doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
- Ekstrakorporealne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne
arterije jednog fukcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).
Kontraindikacije za terapiju indapamidom:
- Preosjetljivost na indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid;
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);
- Hepatička encefalopatija;
- Teška insuficijencija jetre;
- Hipokalemija.
Kontraindikacije u vezi sa kombinacijom perindoprila i indapamida:
- Preosjetljivost na bilo koji ekscipijens lijeka Prenewel
- Teško ili umjereno renalno oštećenje, u zavisnosti od doze (pogledati
dio 4.2).
Usljed nedovoljnog terapijskog iskustva, Prenewel ne treba koristiti
kod:
- Pacijenata na dijalizi;
- Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Posebna upozorenja u vezi sa kombinovanom terapijom perindoprilom i
indapamidom
Samo za lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Pri primjeni lijeka Prenewel, 2 mg + 0,625 mg nije pokazano značajno
smanjenje neželjenih reakcija na lijek u poređenju sa najmanjim
dozvoljenim dozama pojedinačnih komponenti lijeka, osim hipokalemije
(vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost idiosinkratskih reakcija ne može
se isključiti ukoliko je pacijent istovremeno izložen dejstvu dva
antihipertenzivna lijeka koji su novi za njega. Pacijenta treba pažljivo
pratiti kako bi se rizik sveo na minimum.
Litijum
Upotreba litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se
ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Za perindopril
Neutropenija / agranulocitoza / trombocitopenija / anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane
kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih komplikujućih faktora,
neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba davati sa velikim
oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na terapiji
imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kombinacijom ovih
komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne
funkcije.
Neki od ovih pacijenata razviju ozbiljne infekcije koje u nekoliko
slučajeva nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se
perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično
praćenje broja leukocita putem laboratorijskih analiza krvi i pacijente
treba savjetovati da prijave svaki znak infekcije (npr. upalu grla,
groznicu) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Renovaskularna hipertenzija
Povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega je prisutan kada
se pacijent sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom
arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječi ACE inhibitorima (vidjeti
dio 4.3). Terapija diureticima može biti dodatni faktor rizika. Gubitak
bubrežne funkcije može se javiti i sa manjim promjenama vrijednosti
kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom
bubrežne arterije.
Hipersenzitivnost/ Angioneurotski edem (Quincke-ov edem)
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko opisan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin
konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8.). Ovo se
može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim slučajevima
terapiju perindoprilom treba momentalno prekinuti i pacijenta pratiti na
odgovarajući način kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma
prije otpuštanja pacijenta. U onim slučajevima kada edem zahvati samo
lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada su se
antihistaminici pokazali kao korisni u ublažavanju simptoma.
Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti fatalan. Ako se
javi otok jezika, glotisa ili larinksa koji može dovesti do opstrukcije
disajnih puteva, odmah treba primijeniti odgovarajuću prvu pomoć. Ona
obuhvata subkutanu injekciju adrenalina 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) i/ili
preduzeti druge potrebne mjere da bi se obezbijedila prohodnost disajnih
puteva.
Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema pri upotrebi ACE
inhibitora veća kod crne populacije u odnosu na ostatak populacije.
Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti, koji nije povezan sa
uzimanjem inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, imaju povećan
rizik za pojavu angioedema, tokom terapije ACE inhibitorima (vidjeti dio
4.3).
Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su na
terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata su se javili bol u
stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez edema
lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Angioedem se
dijagnostifikuje CT snimanjem abdomena, ultrazvukom, pri operativnom
zahvatu i prema simptomima koji su se povukli nakon prekida terapije ACE
inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru
diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku a
pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Sa terapijom
sakubitril/valsartanom se ne smije započeti prije isteka 36 sati od
uzimanja posljednje doze perindoprila. Sa terapijom perindoprilom se ne
smije započeti prije isteka 36 sati od uzimanja posljednje doze
sakubitril/valsartana. (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr.
racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. linagliptin, saksagliptin,
sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od
angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez
prilikom uvođenja u terapiju racekadotrila, mTOR inhibitora (npr.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin,
saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin), kod pacijenata koji su već na
terapiji ACE inhibitorom.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali
životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su tokom terapije ACE
inhibitorima bili podvrgnuti tretmanu desenzitizacije otrovom
opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati
kod desenzitizovanih pacijenata, kao i kod onih koji su na imunoterapiji
otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem
ACE inhibitora najmanje 24 h prije tretmana desenzitizacije kod
pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima.
Anafilaktoidne reakcije tokom izlaganja LDL aferezi
Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze
dekstran sulfatom su rijetko doživljavali životno ugrožavajuće
anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim
isključenjem ACE inhibitora prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na dijalizi
visokopropusnim membranama (pr. AN69^()) na konkomitantnoj terapiji ACE
inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog
tipa dijaliznih membrana ili druge klase antihipertenziva.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju inhibirajuće na renin-angiotenzin
sistem. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog lijeka.
Diuretici koji štede kalijum, ljekovi i dijetetski suplementi koji
sadrže kalijum ili soli kalijuma
Upotreba perindoprila sa diureticima koji štede kalijum, ljekovima i
dijetetskim suplementima koji sadrže kalijum ili soli kalijuma se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena zato se ne
preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Trudnoća
Tearapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko
se terapija perindoprilom smatra neophodnom u daljem liječenju,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na
alternativnu terapiju antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbjednosni
profil tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorom bi odmah po utvrđivanju
trudnoće trebalo obustaviti, i ukoliko je neophodno, uvesti alternativnu
terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).
Za indapamid
Hepatička encefalopatija
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, tiazidni diuretici i
tiazidima slični diuretici mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju,
koja može dovesti do hepatičke kome, pogotovo u slučaju elektrolitnog
disbalansa. U ovom slučaju, primjena diuretika treba biti odmah
prekinuta.
Fotosenzitivnost
Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su
primali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko
se reakcija fotosenzitivnosti javi tokom primjene lijeka, preporučuje se
prekid liječenja. Ukoliko je neophodno nastaviti upotrebu diuretika,
preporuka je zaštititi djelove kože izložene suncu ili vještačkim UV-
zracima.
Posebne predostrožnosti za primjenu
Zajedničke za perindopril i indapamid
Renalna insuficijencija
U slučajevima teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 30
ml/min) terapija je kontraindikovana.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
U slučajevima teške i umjerene renalne insuficijencije (klirens
kreatinina < 60 ml/min) terapija je kontraindikovana.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih renalnih
lezija i za koje renalni testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu
insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće je obnoviti sa niskom
početnom dozom ili samo sa jednim konstituentom.
Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi
čestu kontrolu kalijuma i kreatinina nakon 2 nedjelje terapije, a zatim
na svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje
funkcije bubrega je uglavnom zabilježeno kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom ili prikrivenim oštećenjem bubrega, uključujući
stenozu renalne arterije.
Lijek se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije kao i
kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.
Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita
Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u slučaju prethodnog smanjenja
natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Zato
treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa
i dehidratacije, koji mogu nastati kao posljedica postojeće dijareje ili
povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti nivo elektrolita
u plazmi.
Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog
rastvora.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak
liječenja.
Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska,
terapija se može ponovo započeti redukovanom dozom ili samo jednim od
konstituenata.
Nivo kalijuma
Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije,
naročito kod dijabetičnih pacijenata ili pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega. Kao kod bilo kog antihipertenziva koji se kombinuje sa
diuretikom, treba sprovoditi redovnu kontrolu nivoa kalijuma u plazmi.
Pomoćne supstance
Lijek Prenewel ne treba davati pacijentima sa rijetkim nasljednim
problemom intolerancije na galaktozu, deficita total laktaze ili
malapsorpcije glukoze-galaktoze.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je „bez natrijuma”.
Za perindopril
Kašalj
Suvi kašalj je zabilježen kod primjene inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija
prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog
simptoma.
Nastavak terapije se može razmotriti ukoliko propisivanje inhibitora
angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje ima prednost.
Djeca i adolescenti
Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod djece, samog ili u
kombinaciji, nije utvrđena.
Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučaju
srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.)
Značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno
zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta
bez natrijuma, produžena terapija diureticima) kod pacijenata koji su
inicijalno imali nizak pritisak, u slučaju stenoze renalne arterije,
kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitom.
Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima
može zato izazvati, naročito u vrijeme prve doze i tokom prve dvije
nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje nivoa
kreatinina u plazmi, pokazajući funkcionalnu renalnu insuficijenciju.
Povremeno, mada rijetko, ovaj događaj može biti akutan, i sa
varijabilnim vremenom nastanka.
U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno
ih povećavati.
Starije osobe
Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i nivo kalijuma u
krvi. Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom rezultatu
sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i
elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.
Ateroskleroza
Rizik od hipertenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba
voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom
cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje nižim
dozama.
Renovaskularna hipertenzija
Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Pored
toga, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti korisni kod
pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom, koji čekaju korektivni
operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg i 4 mg + 1,25 mg, tablete
Ako je Prenewel propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom
stenozom renalne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima,
malom dozom i uz praćenje renalne funkcije i nivoa kalijuma, budući da
se kod nekih pacijenata razvila funkcijska bubrežna insuficijencija koja
se povukla nakon prekida terapije.
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Terapija lijekom Prenewel 8 mg + 2,5 mg nije prikladna za pacijente sa
poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije zato što bi terapiju
trebalo otpočeti u bolničkim uslovima sa nižom dozom nego što je ona u
lijeku Prenewel 8 mg + 2,5 mg.
Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapija
se započinje pod medicinskim nadzorom redukovanom inicijalnom dozom, te
stoga lijek Prenewel 8 mg + 2,5 mg nije prikladna terapijska opcija za
inicijalno doziranje. Terapiju beta blokatorima kod hipertenzivnih
pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE
inhibitor treba dodati beta blokatoru.
Dijabetični pacijenti
Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa
spontanom tendencijom za povećanjem koncentracije kalijuma), terapija
lijekom Prenewel 8 mg + 2,5 mg nije preporučljiva, zato što terapiju
treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom.
U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa
dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba
redovno pratiti nivoe glikemije (vidjeti dio 4.5).
Etničke razlike
Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju
krvnog pritiska kod crne rase nego kod pripadnika ostalih rasa,
vjerovatno zbog niskog nivoa renina u crnoj populaciji sa povišenim
krvnim pritiskom.
Hirurški zahvati/Anestezija
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju u
slučaju anestezije, posebno kada je primijenjen anestetik sa
hipotenzivnim potencijalom.
Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, prekine jedan
dan prije hirurške intervencije, kada je to moguće.
Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka krvi u lijevoj komori.
Oštećenje jetre
Rijetko, upotreba ACE inhibitora je udružena sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i
(ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod
pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povišenja
hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti
upotrebu ACE inhibitora i te pacijente treba pratiti na odgovarajući
način (vidjeti dio 4.8).
Hiperkalemija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije
uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu
dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje,
posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i
konkomitantnu primjenu diuretika koji štede kalijum (pr. spironolakton,
eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili
supstituentima soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju
druge ljekove koji podižu nivo kalijuma u serumu (npr. heparin,
trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol)
i naročito antagonisti aldosterona ili antagonisti receptora
angiotenzina, acetilsalicilna kiselina u dozi od ≥ 3 g/dan, COX-2
inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni ljekovi kao što je
ciklosporin ili takrolimus). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika
koji štede kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum kod
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom može doveti do značajnog
povećanja kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške,
ponekad fatalne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i antagoniste
receptora angiotenzina treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji
uzimaju ACE inhibitore, uz redovno praćenje nivoa kalijuma u krvi i
kontrolu bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).
Za indapamid
Balans vode i elektrolita:
Nivo natrijuma
Nivo natrijuma treba ispitati prije početka terapije, a zatim u
odgovarajućim vremenskim intervalima. Svi diuretici mogu izazvati
smanjenje nivoa natrijuma, što može imati ozbiljne posljedice. Smanjenje
nivoa natrijuma u početku može biti asimptomatsko pa je neophodno
redovno praćenje. Kontrolisanje i praćenje nivoa natrijuma kod starih i
pacijenata sa cirozom treba da bude češće (vidjeti djelove 4.8. i 4.9).
Hiponatremija sa hipovolemijom može dovesti do dehidratacije i
ortostatske hipotenzije. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti
do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidenca i stepen
ovog efekta su neznatni.
Nivo kalijuma
Smanjenje nivoa kalijuma sa hipokalemijom je glavni rizik kod upotrebe
tiazidnih diuretika i diuretika-sličnih tiazidima Hipokalijemija može
uzrokovati poremećaje u mišićima. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize,
uglavnom kod teške hipokalijemije. Rizik od smanjenja nivoa kalijuma (<
3,4 mmol/l ) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kao
što su stare i/ili loše uhranjene osobe, bilo da uzimaju više ljekova
ili ne, cirotični pacijenti sa razvijenim edemom i ascitom, pacijenti sa
koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.
U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardijalnu toksičnost srčanih
glikozida i rizik pojave poremećaja srčanog ritma.
Kod pacijenata sa produženim QT intervalom takođe postoji rizik tih
pojava, bez obzira na uzrok koji može biti kongenitalan ili jatrogen.
Hipokalemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje
početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, koji može
biti i fatalan.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo
mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od
početka terapije.
Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, potrebna je korekcija.
Hipokalijemija praćena niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može
biti neizliječiva, ukoliko se nivo magnezijuma u serumu ne poboljša.
Nivo magnezijuma
Primijećeno je da tiazidni i njima srodni diuretici uključujući
indapamid povećavaju urinarnu sekreciju magnezijuma, što može dovesti do
hipomagnezemije (vidjeti dio 4.5 i 4.8)
Nivo kalcijuma
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa
kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti
povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatiroidizmom. U ovim slučajevima
terapiju treba prekinuti do ispitivanja paratiroidne funkcije.
Glukoza u krvi
Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno
kada je nivo kalijuma nizak.
Mokraćna kiselina
Tendencija ka napadu gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom.
Renalna funkcija i diuretici
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici su potpuno efektivni
kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo kreatinina
niži od približno 25 mg/l, odnosno 220 umol/l za odrasle).
Kod starijih osoba vrijednost kreatinina u plazmi treba da bude
regulisana, uzimajući u obzir starost, tjelesnu masu i pol pacijenta
prema Cockroft-ovoj formuli:
cl_(cr) = (140 – godine) x tjelesna masa / 0,814 x nivo kreatinina u
plazmi.
Parametri: starost u godinama
tjelesna masa u kg
nivo kreatinina u plazmi u mikromol/l
Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je adaptirati za žene
množenjem rezultata sa 0,85.
Hipovolemija koja je rezultat gubitka vode i natrijuma izazvanih
diureticima na početku terapije, izaziva redukciju glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa uree i kreatinina u krvi.
Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja
neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali
može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.
Sportisti
Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja
može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku
reakciju koja može rezultovati horoidalnom efuzijom sa oštećenjem vidnog
polja, prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog ugla.
Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog
gubitka vida. Primarna terapija je obustava primjene lijeka što je prije
moguće. Hitno medicinsko ili hirurško liječenje se može razmotriti
ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za
razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla uključuju alergije na
sulfonamide ili peniclin u anamnezi.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zajedničke za perindopril i indapamid
Kombinacije koje se ne preporučuju
- Litijum: Reverzibilno povećanje nivoa litijuma u serumu i pojava
toksičnosti, je prijavljeno tokom uporedne uporebe litijuma sa ACE
inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz
litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže
neophodnom, potrebno je pažljivo pratititi nivoe litijuma u serumu
(vidjeti dio 4.4).
Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju
- Baklofen: Potenciranje antihipertenzivnog efekta. Kontrola krvnog
pritiska i renalne funkcije i prilagođavanje doze antihipertenziva ako
je neophodno.
- Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući aspirin ≥ 3g
dnevno: Upotreba NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje
imaju antiinflamatorni efekat, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL)
može smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora. Konkomitantna
primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja renalne
funkcije, uključujući i akutnu renalnu insuficijenciju i povećanje
serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata sa prethodno oštećenom
funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom,
naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati
i pratiti bubrežnu funkciju nakon započinjanja konkomitantne terapije
i periodično, nakon toga.
Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju
- Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklični), neuroleptici:
Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske
hipotenzije (aditivni efekat).
Za perindopril
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji povjećavaju rizik od nastanka angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema. Sakubitril/valsartan
se ne smije započeti prije 36 sati nakon posljednje doze perindoprila.
Terapija perindoprilom se ne smije započeti prije 36 sati nakon
posljednje doze sakubitrila/valsartana.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može
povećati rizik od angioedema.
Ljekovi koji uzrokuju hiperkalemiju
Iako serumski nivo kalijuma obično ostaje unutar normalnih granica,
hiperkalemija može nastati kod nekih pacijenata koji se liječe lijekom
Prenewel. Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu povećati učestalost
hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum
(npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori,
antagonisti receptora za angiotenzin II, NSAID, heparini,
imunosupresivni ljekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus,
trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), budući da je
poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput
amilorida. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalemije.
Stoga, kombinacija Prenewelsa gore pomenutim ljekovima se ne
preporučuje. Ako je istovremena upotreba neophodna, treba ih koristiti
sa oprezom i uz čestu kontrolu serumske koncentracije kalijuma.
Istovremena primjena koja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)
- Aliskiren: Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom, povećan je rizik od pojave hiperkalemije, pogoršanja
bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
- Ekstrakorporealne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do
kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su
dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visoke
propustljivosti (npr. poliakrilonitril membrane) i afereza
lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usljed povećanog rizika
od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je takva
terapija potrebna, treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za
dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnog lijeka.
- Sakubitril/valsartan: Istovremena primjena ACE inhibitora sa
sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer može povećati rizik od
pojave angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4)
Kombinacije koje se ne preporučuju
- Aliskiren: Kod pacijenata koji nijesu oboljeli od dijabetesa i sa
očuvanom funkcijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije,
pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta (vidjeti dio 4.4).
- Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora
angiotenzina: U literaturi je zabilježeno da je kod pacijenata sa
ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili
dijabetesom sa oštećenjem ciljnog organa, istovremena terapija sa ACE
inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina povezana sa povećanom
učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne
funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa
primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na sistem
renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. kombinovanom
primjenom ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II)
treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve kod kojih su bubrežna
funkcija, nivo kalijuma u krvi i krvni pritisak pod pažljivim nadzorom
(vidjeti dio 4.4).
- Estramustin: Rizik od povećanja učestalosti neželjenih dejstava kao
što je angioneurotski edem (angioedem).
- Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid…) i kalijum
(so) mogu izazvati hiperkalemiju (potencijalno smrtonosnu), posebno u
kombinaciji s oštećenjem funkcije bubrega (dodatan učinak
hiperkalemije). Kombinacija perindoprila s gore spomenutim ljekovima
nije preporučena (vidi dio 4.4). Ako je istovremena primjena ipak
nužna, treba je provoditi s oprezom uz čestu kontrolu serumske
koncentracije kalijuma. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj
insuficijenciji, vidi dio "Istovremena primjena koja zahtijeva posebnu
pažnju".
Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju
- Antidijabetička sredstva (insulin, oralni hipoglikemici):
Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primjena ACE inhibitora i
antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici) može dovesti do
povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik
od pojave hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih
nedjelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega.
- Diuretici koji ne štede kalijum: Pacijenti na terapiji diureticima, a
posebno oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita u organizmu, mogu
doživjeti prekomjerno smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja
terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva se može
smanjiti obustavom primjene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili
soli prije započinjanja terapije niskim i rastućim dozama
perindoprila.
- U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija
diureticima uzrokovala depleciju elektrolita/tečnosti, mora se ili
obustaviti primjena diuretika prije početka terapije ACE inhibitorom,
pri čemu se diuretici koji ne štede kalijum mogu naknadno ponovo
uvesti u terapiju, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i
postepeno je povećavati. U slučaju primjene diuretika kod pacijenata
sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, primjenu ACE inhibitora
treba započeti veoma malom dozom, po mogućnosti nakon smanjenja doze
povezanog diuretika koji ne štedi kalijum. U svim slučajevima,
bubrežna funkcija (koncentracije kreatinina) mora se pratiti tokom
prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
- Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): Eplerenon ili
spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i male doze ACE
inhibitora:
U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA
klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su
prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove
petlje, pod rizikom su od pojave hiperkalemije, potencijalno letalne,
naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za
primjenu ove kombinacije. Prije početka primjene ove kombinacije
potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije
bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije
jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca terapije, a potom jednom
mjesečno.
Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju
- Antihipertenzivni ljekovi i vazodilatatori: Istovremena primjena ovih
ljekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena
primjena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim
vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak
- Alopurinol, citostatska i imunosupresivna sredstva, sistemski
kortikosteroidi ili prokainamid: Istovremena primjena sa ACE
inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije (vidjeti dio
4.4).
- Anestetici: ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivni efekat nekih
anestetika (vidjeti dio 4.4).
- Soli zlata: Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo
lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su rijetko prijavljivane kod
pacijenata na terapiji injektibilnim zlatom (natrijum aurotiomalat) i
udruženom sa terapijom ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.
- Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno
dejstvo ACE inhibitora.
Za indapamid
Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju
- Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes : Zbog rizika od
hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez u kombinaciji sa
ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su između
ostalih
- antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, disopiramid);
- antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid,
bretilijum, sotalol);
- neki antipsihotici: fenotiazini (npr. hlorpomazin, ciamemazin,
levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (npr.
amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr.
droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici (pimozid);
- druge supstance (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin,
halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin,
i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin).
Prevencija niskog nivoa kalijuma i korekcija ako je potrebno: praćenje
QT intervala.
- Ljekovi koji smanjuju nivo kalijuma: amfotericin B (i.v. primjena),
glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktid,
stimulantni laksativi: Povećan rizik od niskog nivoa kalijuma
(aditivni efekat). Pratiti nivo kalijuma i korigovati, ako je
nophodno; naročito je potrebno obratiti pažnju pri upotrebi sa
kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.
- Glikozidi digitalisa: Hipokalijemija i/ili hipomagnezemija potenciraju
toksične efekte digitalisa. Potrebno je pratiti koncentraciju
kalijuma, magnezijuma i EKG i, ukoliko je potrebno, prilagoditi
terapiju.
- Alopurinol: Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost
reakcija preosjetljivosti na alopurinol.
Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju
- Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren):
Dok su racionalne kombinacije kod nekih pacijenata korisne,
hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa
insuficijencijom bubrega ili dijabetesom) se mogu ipak javiti.
Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i EKG, i ukoliko
je neophodno, revidirati terapiju.
- Metformin: Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana
mogućom renalnom insuficijencijom vezanom za upotrebu diuretika i
posebno za diuretike Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je
nivo kreatinina u plazmi iznad 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca
i 12 mg/l (110 mikromol/l) kod žena.
- Jodirana kontrastna sredstva: U slučajevima dehidratacije izazvane
diureticima postoji povećan rizik od akutne renalne insuficijencije,
posebno kada se koriste visoke doze jodiranih kontrastnih sredstava.
Treba izvršiti rehidrataciju prije primjene jodiranih jedinjenja.
- Kalcijum (soli): Rizik povećanja nivoa kalcijuma zbog redukovane
eliminacije kalcijuma urinom.
- Ciklosporin, takrolimus: Rizik od povećanja nivoa kreatinina bez
promjena nivoa cirkulišućeg ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode
i soli.
- Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primjena): Smanjeno
antihipertenzivno dejstvo (usljed zadržavanja soli i vode zbog
primjene kortikosteroida).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Na osnovu efekata pojedinačnih komponenti ovog lijeka na trudnoću i
laktaciju, upotreba lijeka Prenewel se ne preporučuje tokom prvog
trimestra trudnoće, dok je tokom drugog i trećeg trimestra
kontraindikovana.
Upotreba lijeka Prenewel nije preporučljiva tokom dojenja, pa je na
osnovu neophodnosti terapije za majku potrebno odlučiti da li da se
prekine dojenje ili terapija lijekom Prenewel.
Trudnoća
U vezi sa perindoprilom
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana
u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3. i 4.4)
Epidemiološki pokazatelji teratogenog rizika zbog izlaganja ACE
inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili konačni,
međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak
terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću, treba da pređu na alternativnu terapiju, čiji bezbjednosni
profil omogućava upotrebu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju
ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ako je moguće, preći na
alternativnu terapiju.
Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi
do fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno
okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti kod ljudi
(oštećenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko su se ACE inhibitori upotrebljavali u drugom trimestru trudnoće,
preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.
Novorođenčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog
moguće hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
U vezi sa indapamidom
Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produženo izlaganje tiazidima
u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao
i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu
ishemiju i usporavanje rasta.
Studije na životnjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao preventivnu mjeru, preporučljivo je izbjegavati upotrebu indapamida
tokom trudnoće.
Dojenje
Upotreba lijeka Prenewel nije preporučljiva u toku dojenja.
U vezi sa perindoprilom
S obzirom da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom
dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi
trebalo izabrati drugu terapiju sa utvrđenim bezbjedonosnim profilom
tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prijevremeno
rođene bebe.
U vezi sa indapamidom
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino
mlijeko. Moguća je pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida i
hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.
Indapamid je blisko povezan sa tiazidnim diureticima koji su udruženi sa
smanjenjem i čak supresijom laktacije.
Upotreba indapamida nije preporučljiva tokom dojenja.
Plodnost
Zajedničko za perindopril i indapamid
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala uticaj na plodnost
kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Uticaj na plodnost kod
ljudi se ne očekuje.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U vezi sa perindoprilom, indapamidom i lijekom Prenewel
Dvije aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u lijeku Prenewel
ne utiču na sposobnost prilikom vožnje i upravljanja mašinama, ali kod
nekih pacijenata može doći do pojave niskog krvnog pritiska, posebno na
početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima.
Kao posljedica toga, sposobnost za vožnju ili upravljanje mašinama može
biti smanjena.
8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Upotreba perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i
teži da redukuje gubitak kalijuma izazvan indapamidom.
Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete
Kod 2% pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Prenewel 2 mg + 0,625
mg tablete zabilježena je hipokalemija (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete
Četiri posto pacijenata na terapiji lijekom Prenewel 4 mg + 1,25 mg
tablete, iskusilo je hipokalemiju (nivo kalijuma <3,4 mmol/l).
Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete
Kod 6% pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Prenewel 8 mg + 2,5
mg tablete zabilježena je hipokalemija (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su:
- za perindopril: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija,
poremećaj vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u
abdomenu, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje,
pruritus, osip, spazmi u mišićima i astenija.
- za indapamid: hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti, uglavnom
dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične
reakcije i makulo-papularne osipe.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća neželjena dejstva su uočena tokom terapije i klasifikovana
prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, < 1/10),
povremena (≥1/1 000, <1/100); rijetka (≥1/10 000, <1/1000), veoma
rijetka (<1/10 000), nepoznata (ne mogu biti procijenjena na osnovu
dostupnih podataka).
+--------------------+:---------------------------:+:------------:+:-------------:+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| Klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
| | +--------------+---------------+
| | | Perindopril | Indapamid |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma | - |
| infestacije | | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremeno* | - |
| limfnog sistema | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Agranulocitoza (vidjeti dio | Veoma | Veoma rijetko |
| | 4.4) | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pancitopenija | Veoma | - |
| | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Leukopenija | Veoma | Veoma rijetko |
| | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Neutropenija (vidjeti dio | Veoma | - |
| | 4.4) | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hemolitička anemija | Veoma | Veoma rijetko |
| | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Trombocitopenija (vidjeti | Veoma | Veoma rijetko |
| | dio 4.4) | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji imunog | Hipersenzitivnost | - | Često |
| sistema | (reakcije, uglavnom | | |
| | dermatološke, kod | | |
| | pacijenata sa | | |
| | predispozicijom za | | |
| | alergijske i astmatične | | |
| | reakcije) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Endokrini | Sindrom neodgovarajućeg | Rijetko | - |
| poremećaji | izlučivanja antidiuretskog | | |
| | hormona (SIADH) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti | Povremeno* | - |
| metabolizma i | djelove 4.4 and 4.5) | | |
| ishrane | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hiperkalemija, reverzibilna | Povremeno* | - |
| | nakon obustave terapije | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hiponatremija (vidjeti dio | Povremeno* | Povremeno |
| | 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hiperkalcemija | - | Veoma rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hipokalijemija (vidjeti dio | - | Često |
| | 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hipohloremija | - | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hipomagnezemija | - | Rijetko |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Psihijatrijski | Promjene raspoloženja | Povremeno | - |
| poremećaji | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Poremećaj spavanja | Povremeno | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Depresija | Povremeno | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Konfuzija | Veoma | - |
| | | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Često | - |
| sistema | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Glavobolja | Često | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Parastezija | Često | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Disgeuzija | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Somnolencija | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Sinkopa | Povremeno* | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Moždani udar, vjerovatno | Veoma | - |
| | usljed prekomjerne | rijetko | |
| | hipotenzije kod visoko | | |
| | rizičnih pacijenata | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Mogućnost nastanka | - | Nepoznato |
| | hepatične encefalopatije u | | |
| | slučaju hepatične | | |
| | insuficijencije (vidjeti | | |
| | djelove 4.3 i 4.4) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji oka | Oštećenje vida | Često | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Miopija (vidjeti dio 4.4) | - | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznato |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| | Akutni glaukom zatvorenog | - | Nepoznato |
| | ugla | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznato |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Često | Rijetko |
| labirinta | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Tinitus | Često | - |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremeno* | - |
| poremećaji | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Tahikardija | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Angina pektoris (vidjeti | Veoma | - |
| | dio 4.4) | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Aritmija (uključujući | Veoma | Veoma rijetko |
| | bradikardiju, ventrikularnu | rijetko | |
| | tahikardiju, atrijalnu | | |
| | fibrilaciju) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Infarkt miokarda, | Veoma | - |
| | vjerovatno zbog prekomjerne | rijetko | |
| | hipotenzije kod visoko | | |
| | rizičnih pacijenata | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznato |
| | (potencijalno fatalne) | | |
| | (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Vaskularni | Hipotenzija (i dejstva | Često | Veoma rijetko |
| poremećaji | povezana sa hipotenzijom) | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Vaskulitis | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Naleti vrućine | Rijetko | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Raynaud-ov sindrom | Nepoznato | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Respiratorni, | Kašalj (vidjeti dio 4.4) | Često | - |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Dispneja | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Bronhospazam | Povremeno | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma | - |
| | | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Često | - |
| | | | |
| poremećaji | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Konstipacija | Često | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Dijareja | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Dispepsija | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Mučnina | Često | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povraćanje | Često | Povremeno |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Suvoća usta | Povremeno | Rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma rijetko |
| | | rijetko | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis (vidjeti dio 4.4) | Veoma | Nepoznato |
| poremećaji | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Abnormalna funkcija jetre | - | Veoma rijetko |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Često | - |
| potkožnog tkiva | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Osip | Često | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Makulo-papularni osip | - | Često |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Urtikarija (vidjeti dio | Povremeno | Veoma rijetko |
| | 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Angioedem (vidjeti dio 4.4) | Povremeno | Veoma rijetko |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Purpura | - | Povremeno |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Reakcija fotosenzitivnosti | Povremeno* | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pemfigoid | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetko* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Erythema multiforme | Veoma | - |
| | | rijetko | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma rijetko |
| | nekroliza | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Stevens Johnson-ov sindrom | - | Veoma rijetko |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji | Spazmi u mišićima | Često | Nepoznato |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Moguće pogoršanje | - | Nepoznato |
| | postojećeg akutnog | | |
| | diseminovanog eritemskog | | |
| | lupusa | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Artralgija | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Mialgija | Povremeno* | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznato |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznato |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | Renalna insuficijencija | Povremeno | - |
| i urinarnog | | | |
| sistema | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Anurija/oligurija | Rijetko | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Akutna bubrežna | Rijetko | - |
| | insuficijencija | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno | Povremeno |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Često | - |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Bol u grudima | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Malaksalost | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Periferni edemi | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Pireksija | Povremeno* | - |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Umor | - | Rijetko |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Ispitivanja | Povećana koncentracija uree | Povremeno* | - |
| | u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećana koncentracija | Povremeno* | - |
| | kreatinina u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećana koncentracija | Rijetko | - |
| | bilirubina u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećane vrijednosti enzima | Rijetko | Nepoznato |
| | jetre | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Smanjena koncentracija | Veoma | - |
| | hemoglobina i smanjena | rijetko | |
| | vrijednost hematokrita | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećana koncentracija | - | Nepoznato |
| | glukoze u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Povećana koncentracija | - | Nepoznato |
| | mokraćne kiseline u krvi | | |
| +-----------------------------+--------------+---------------+
| | Produžen QT interval na | - | Nepoznato |
| | elektrokardiogramu (vidjeti | | |
| | djelove 4.4 i 4.5) | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| Povrede, trovanja | Padovi | Povremeno* | - |
| i proceduralne | | | |
| komplikacije | | | |
+--------------------+-----------------------------+--------------+---------------+
* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje
zabilježene iz spontanih prijava.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Tokom faze II i III sprovođenja studija u kojima su se poredile doze
indapamida od 1,5 mg i 2,5 mg, nivo koncentracije kalijuma u plazmi
pokazao se kao dozno zavistan od indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene
kod 10% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 4% pacijenata nakon 4 do 6
nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa
kalijuma je iznosilo 0.23 mmol/l.
- Indapamid 2.5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene
kod 25% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 10% pacijenata nakon 4 do 6
nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa
kalijuma je iznosilo 0.41 mmol/l.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija,
ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, nesvjesticom, pospanošću,
mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije
(izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita
(nizak nivo natrijuma, nizak nivo kalijuma).
Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim
uspostaviti balans vode i elektrolita dok se ne vrate u normalu.
Ako se javi izražena hipotenzija, ovo stanje treba tretirati stavljanjem
pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se
i.v. dati fiziološki rastvor, ili se može primijeniti neka od drugih
metoda za povećanje volumena.
Perindoprilat, aktivna forma perindoprila, može se dijalizirati (vidjeti
dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na kardiovaskularni
sistem; ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sistem; ACE
inhibitori i diuretici.
ATC kod: C09BA04
Lijek Prenewel je kombinacija perindoprila u obliku soli arginina,
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i indapamida,
hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine potiču od
svake komponente uzete ponaosob sa dodatkom onih koje su nastale
aditivnim sinergističkim dejstvom dvije komponente u kombinaciji.
Farmakološki mehanizam dejstva
Lijek Prenewel dovodi do aditivnog sinergizma u antihipertenzivnom
dejstvu dvije komponente.
U vezi sa perindoprilom
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II,
vazokonstriktornu supstancu; dodatno enzim stimuliše sekreciju
aldosterona preko adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju
bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.
Ovo rezultira:
- redukcijom sekrecije aldosterona,
- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na
negativnu povratnu spregu,
- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prvenstvenim dejstvom na krvne
sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i
vode ili refleksnom tahikardijom pri dugotrajnoj terapiji.
Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe ispoljava kod
pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti su neaktivni.
Perindopril redukuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama
u metabolizmu prostaglandina: redukcija prethodnog opterećenja
(pre-load),
- preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija
naknadnog opterećenja (after-load).
Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:
- redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
- redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
- povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.
Rezultati testova opterećenja su takođe pokazali poboljšanje.
U vezi sa indapamidom
Indapamid je sulfonamidski derivat sa indolskim prstenom, farmakološki
povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju
natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno
izlučivanje natrijuma i hlorida i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma
i magnezijuma, čime se povećava ukupno izlučivanje urina praćeno
antihipertenzivnim dejstvom.
Karakteristike antihipertenzivnog dejstva
U vezi sa lijekom Prenewel
Bez obzira na godine starosti, Prenewel kod hipertenzivnih pacijenata
ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni efekat na dijastolni i
sistolni arterijski pritisak i u ležećem i uspravnom položaju. Ovaj
antihipertenzivni efekat traje 24 h. Redukcija krvnog prtiska se postiže
za manje od 1 mjeseca, bez tahifilakse; prekid terapije nema povratni
efekat. Tokom kliničkih studija, istovremena primjena perindoprila i
indapamida je izazvala antihipertenzivno dejstvo sinergističke prirode,
u odnosu na svaku komponentu primijenjenu pojedinačno.
U vezi samo sa lijekom Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete.
Nije ispitivan efekat niske doze kombinacije perindopril/indapamid u
vidu lijeka Prenewel 2 mg + 0,625 mg na kardiovaskularni morbiditet i
mortalitet.
PICXEL, multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa aktivno
kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala efekat kombinacije
perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na
monotrapiju enalaprilom.
U ovoj studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisanom kao indeks
mase lijeve komore (LVMI)>120 g/m² kod muškaraca i >100 g/m² kod žena)
su randomizovani na terapiju perindopril terc-butilaminom/ indapamidom u
dozi od 2 mg 0,625mg (što odgovara 2,5 mg perindopril arginina i 0,625
mg indapamida) ili enalaprilom u dozi od 10 mg jednom dnevno, za
liječenje tokom godinu dana. Doza je prilagođena vrijednostima krvnog
pritiska na kontrolama, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što
odgovara 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg
enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na terapiji sa 2
mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg
perindopril-arginina) i 0,626 mg indapamida (u odnosu na 20% sa 10 mg
enalaprila).
Na kraju liječenja, LVMI je značajno više smanjen u grupi liječenoj
kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi na
enalaprilu (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji randomizovanih pacijenata.
Razlika među grupama u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p<0,0001).
Bolji efekat na LVMI je postignut čak većim dozama kombinacije
perindopril/indapamid od već predviđenih za Prenewel.
U vezi sa lijekom Prenewel 8 mg + 2,5 mg tablete
Bolji efekat na LVMI je postignut sa primjenom kombinacije perindopril
8 mg/indapamid 2,5 mg.
U pogledu krvnog pritiska, procijenjena međugrupna razlika u
randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7),
p<0.0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9),
p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji
kombinacijom perindopril/indapamid.
U vezi sa perindoprilom
Perindopril je efikasan u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene
ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska je
uočena i u ležećem i u uspravnom položaju.
Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze je maksimalna
između 4 i 6 h i održava se tokom 24 h.
Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg
enzima poslije 24 h, približno 80%.
Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog
pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se bez tahifilaksije.
Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.
Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih
arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u rezistentnim
arterijama i dovodi do redukcije hipertrofije lijeve komore.
Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika vodi aditivnom
sinergizmu.
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim
diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koja nastaje kod primjene
samog diuretika.
U vezi sa indapamidom
Indapamid primijenjen kao monoterapija ima antihipertenzivni efekat koji
traje 24 h. Ovaj efekat se javlja u dozama u kojima su diuretičke
osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne
vaskularne rezistencije.
Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja
povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne
treba povećavati.
Takođe, pokazano je da, kod hipertenzivnih pacijenata, tokom kratkog,
srednjeg i dugog perioda indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL- holesterola
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod dijabetičnih
hipertenzivnih pacijenata.
Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosterons sistema (RAAS)
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila
studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i
dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik
od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička
svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se zato ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i/ili hroničnom bolešću bubrega. Studija je okončana
ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt
i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala
aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i
ozbiljni, značajni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i
bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji u grupi koja je primala
aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Prenewel kod djece.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke karakteristike u vezi sa kombinacijom perindoprila i
indapamida
Istovremena primjena perindoprila i indapamida ne mijenja njihove
farmakokinetske osobine u poređenju sa zasebnom primjenom.
Farmakokinetičke karakteristike u vezi sa perindoprilom
Resorpcija i bioraspoloživost
Primijenjen oralno perindopril se brzo resorbuje i najviša koncentracija
u plazmi se postiže u roku od 1 sata.
Poluvrijeme eliminacije iz plazme je 1 sat.
Pošto unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, a time i
bioraspoloživost, perindopril terc-butilamin treba primjenjivati oralno
u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ujutru, prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije je približno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, pretežno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali zavisno od koncentracije.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek. 27% ukupno unijetog perindoprila u cirkulaciju
pretvara se u aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata,
perindopril ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija
perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3-4 h.
Izlučivanje
Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije je u prosjeku 17 sati, dovodeći do stanja mirovanja u
roku od 4 dana.
Eliminacija perindoprila je smanjena kod starijih osoba, kao i kod
pacijenata sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom.
Linearnost/nelinearnost
Pokazan je linearni odnos između doze perindoprila i njegove
koncentracije u plazmi.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod
pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je poželjno, zavisno od
stepena oštećenja (klirensa kreatinina).
Pacijenti na dijalizi
Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
Ciroza jetre
Kod pacijenata sa cirozom kinetka perindoprila je izmijenjena: hepatički
klirens početnog molekula je smanjen za polovinu. Međutim, količina
formiranog perindoprilata nije redukovana i zato nije potrebno
podešavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Farmakokinetičke karakteristike u vezi sa indapamidom
Resorpcija
Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.
Maksimalni nivo u plazmi ljudi se postiže 1 h poslije oralne primjene
lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Biotransformacija i izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 h (prosječno 18 h). Ponovljena
primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija je uglavnom urinom (70%
unijete doze) i fecesom (22%), u obliku inaktivnih metabolita.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je
nepromijenjena.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Lijek Prenewel ima nešto veću toksičnost u odnosu na njegove komponente.
Izgleda da renalne promjene nijesu značajne kod pacova. Međutim,
kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da
su pojačani toksični efekti u majki pacova (u poređenju sa
perindoprilom). Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana pri vrlo
visokim dozama u odnosu na bezbjednosne granice terapijskih doza.
Pretkliničke studije posebno sprovedene sa perindoprilom i indapamidom
nijesu pokazale genotoksični ili karcinogeni potencijal. Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale embriotoksičnost ili
teratogenost i plodnost nije bila narušena.
U vezi sa perindoprilom:
U studijama hronične oralne toksičnosti (na pacovima i majmunima),
ciljni organ su bubrezi, sa reverzibilnim oštećenjima. Nema mutagenosti
u in vitro ili in vivo studijama. Studije toksičnosti reprodukcije (na
pacovima, miševima, zečevima i majmunima) nijesu pokazale znakove
embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, inhibitori angiotenzinske
konvertaze, kao klasa, pokazali su da izazivaju neželjene efekte na
kasni fetalni razvoj, što dovodi do fetalne smrti i kongenitalnih
efekata kod glodara i zečeva: zabilježene su bubrežne lezije i povećanje
peri- i postnatalnog mortaliteta. Plodnost nije bila narušena ni kod
mužjaka ni kod ženki pacova. Nema kancerogenosti zabilježene u
dugoročnim studijama na pacovima i miševima.
U vezi sa indapamidom:
Najveće doze koje su oralno primijenjene različitim vrstama životinja
(40 do 8000 puta veće od terapijske doze) pokazale su pogoršanje
diuretskih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja tokom studija
akutne toksičnosti sa indapamidom primijenjenim intravenozno ili
intraperitonealno odnosili su se na farmakološku akciju indapamida, tj.
bradipneju i periferne vazodilatacije. Studije toksičnosti reprodukcije
nijesu pokazale embriotoksičnost ili teratogenost, a plodnost nije bila
narušena. Indapamid je testiran kao negativan u pogledu mutagenih i
kancerogenih svojstava.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza mikrokristalna
Laktoza monohidrat
Natrijum hidrogen karbonat
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Magnezijum stearat
Kalcijum hlorid heksahidrat
Krospovidon
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister u kome se nalazi 10
tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prenewel, tableta, 2 mg + 0,625 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/612 -
5735
Prenewel, tableta, 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/613 -
5736
Prenewel, tableta, 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/614 -
5737
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 08.04.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 06.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine