Prenessa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Prenessa, 2 mg, tableta
Prenessa, 4 mg, tableta
Prenessa, 8 mg, tableta
INN: perindopril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 2 mg, 4 mg ili 8 mg perindopril terc-butilamina što
odgovara 1,669 mg, 3,338 mg ili 6,676 mg perindoprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
------------------ --------------- ------------------ -------------------
2 mg tablete 4 mg tablete 8 mg tablete
laktoza monohidrat 31,790 mg 63,580 mg 127,160 mg
------------------ --------------- ------------------ -------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete od 2 mg: okrugle, blago bikonveksne tablete, bijele do skoro
bijele boje, fasetiranih ivica.
Tablete od 4 mg: ovalne, blago bikonveksne tablete, bijele do skoro
bijele boje, fasetiranih ivica, sa podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
Tablete od 8 mg: okrugle, blago bikonveksne tablete, bijele do skoro
bijele boje, fasetiranih ivica, sa podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Hipertenzija
Terapija hipertenzije.
Srčana insuficijencija
Terapija simptomatske srčane insuficijencije.
Stabilna koronarna arterijska bolest
Redukcija rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa
istorijom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dozu treba prilagoditi prema profilu pacijenta (pogledati dio 4.4) i
vrijednostima krvnog pritiska.
Hipertenzija
Prenessa se može koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim
klasama antihipertenzivnih ljekova (pogledati djelove 4.3, 4.4, 4.5 i
5.1).
Preporučena početna doza je 4 mg jednom dnevno, ujutru.
Pacijenti sa izraženom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteron sistema
(posebno, renovaskularnom hipertenzijom sa gubitkom soli i/ili smanjenim
volumenom, srčanom dekompenzacijom ili ozbiljnom hipertenzijom) mogu
doživjeti izražen pad krvnog pritiska nakon početne doze. Kod takvih
pacijenata preporučena početna doza je 2 mg i terapiju treba započeti
pod nadzorom ljekara. Doza se može povećati do 8 mg jednom dnevno
poslije mjesec dana terapije.
Simptomatska hipotenzija može nastupiti poslije započinjanja terapije
lijekom Prenessa, što se češće dešava kod pacijenata koji su već i na
terapiji diureticima. Kod ovih pacijenata treba biti obazriv jer postoji
mogućnost da im je smanjen volumen cirkulišuće tečnosti i/ili nivo soli.
Ukoliko je moguće, diuretik treba ukinuti 2 do 3 dana prije započinjanja
terapije lijekom Prenessa (pogledati dio 4.4).
Kod hipertenzivnih pacijenata kojima se ne može ukinuti diuretik,
terapiju lijekom Prenessa treba započeti dozom od 2 mg. Treba pratiti
renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma u serumu.
Doziranje lijeka Prenessa treba uskladiti sa odgovorom krvnog pritiska
na terapiju. Ukoliko je potrebno, terapiju diuretikom treba nastaviti.
Kod starijih pacijenata, terapiju treba započeti dozom od 2 mg, koja se
može povećati na 4 mg poslije mjesec dana, zatim do 8 mg ukoliko je
neophodno, u zavisnosti od renalne funkcije (vidjeti tabelu ispod).
Simptomatska srčana insuficijencija
Preporučuje se da se perindopril, obično udružen sa diureticima koji ne
štede kalijum i/ili digoksinom i/ili beta blokatorima, uvodi pod strogim
medicinskim nadzorom, u preporučenoj početnoj dozi od 2 mg ujutru. Ova
doza se može povećati za po 2 mg u intervalima ne manjim od 2 nedjelje
do 4 mg jednom dnevno, ukoliko pacijent dobro podnosi.
Prilagođavanje doze treba vršiti individualno na osnovu kliničkog
odgovora pacijenta.
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom i drugih pacijenata za
koje se smatra da su pod visokim rizikom (pacijenti sa oštećenom
funkcijom bubrega i tendencijom nastanka poremećaja elektrolita,
pacijenti na istovremenoj terapiji diureticima i/ili vazodilatatorima),
terapiju treba započeti pod pažljivim nadzorom ljekara (pogledati dio
4.4).
Kod pacijenata sa visokim rizikom od pojave simptomatske hipotenzije,
npr. pacijenata sa gubitkom soli sa ili bez hiponatrijemije, pacijenata
sa hipovolemijom ili pacijenata koji uzimaju snažnu terapiju
diureticima, ova stanja treba korigovati, ukoliko je moguće, prije
započinjanja terapije perindoprilom. Krvni pritisak, funkciju bubrega i
koncentraciju kalijuma u serumu treba pažljivo pratiti, kako prije tako
i u toku terapije perindoprilom (pogledati dio 4.4).
Stabilna koronarna arterijska bolest
Početna doza lijeka Prenessaje 4 mg jednom dnevno tokom dvije nedjelje,
poslije kojih se može povećati na 8 mg jednom dnevno, u zavisnosti od
renalne funkcije i ukoliko se doza od 4 mg dobro podnosi.
Starijim pacijentima bi trebalo davati 2 mg jednom dnevno tokom nedjelju
dana, zatim 4 mg jednom dnevno tokom narednih nedjelju dana prije
uvođenja doze od 8 mg jednom dnevno, u zavisnosti od renalne funkcije
(vidjeti tabelu 1 „Doziranje kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom“).
Dozu povećati samo ukoliko je prethodna doza dobro tolerisana.
Posebne populacije
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Doziranje bi kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom trebalo
zasnivati na klirensu kreatinina, kao što je prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1: Doziranje kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Klirens kreatinina (ml/min) | Preporučena doza |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Cl_(CR) ≥ 60 | 4 mg dnevno |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| 30 < Cl_(CR) < 60 | 2 mg dnevno |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| 15 < Cl_(CR) < 30 | 2 mg svaki drugi dan |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti na hemodijalizi* |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Cl_(CR) < 15 | 2 mg na dan dijalize |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
* dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
Pacijenti koji su na dijalizi dozu treba da uzimaju poslije dijalize.
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(pogledati djelove 4.4 i 5.2)
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost perindoprila nije utvrđena kod djece i
adolescenata ispod 18 godina starosti.
Trenutno raspoloživi podaci su opisani u dijelu 5.1, ali se ne može dati
preporuka za doziranje. Dakle, upotreba lijeka Prenessa se ne
preporučuje.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Preporučuje se uzimanje lijeka Prenessa jednom dnevno, ujutru prije
obroka.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, bilo koju od pomoćnih supstanci
lijeka navedenih u dijelu 6.1 ili bilo koji drugi ACE inhibitor;
- Ranije pojave angioedema povezane sa uzimanjem ACE inhibitora
(pogledati dio 4.4);
- Nasljedni ili idiopatski angioedem;
- 2. i 3. trimestar trudnoće (pogledati djelove 4.4 i 4.6);
- Konkomitantna upotreba lijeka Prenessa sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnom
insuficijencijom (GFR < 60 mLlmin/1.73 m2) (pogledati djelove 4.5 i
5.1).
- Istovremena primjena sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa primjenom
lijeka Prenessa ne smije se početi prije isteka 36 sati od posljednje
doze sakubitril/valsartana (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
- Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (pogledati dio 4.5)
- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne
arterije jednog funkcionalnog bubrega (pogledati dio 4.4).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost perindoprila nije utvrđena kod djece i
adolescenata ispod 18 godina starosti.
Stabilna koronarna arterijska bolest
Ukoliko se epizoda nestabilne angine pectoris (značajna ili ne) desi u
toku prvog mjeseca terapije perindoprilom, treba pažljivo procijeniti
odnos koristi i rizika prije nastavka terapije.
Hipotenzija
ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska
hipotenzija se rijetko viđa kod nekomplikovanih hipertenzivnih
pacijenata i češće nastaje kod pacijenata sa poremećajem volumena
izazvanim terapijom diureticima, dijetom sa restrikcijom soli,
dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili pacijenata sa ozbiljnom
renin-zavisnom hipertenzijom (pogledati djelove 4.5 i 4.8). Kod
pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, sa ili bez
pridružene renalne insuficijencije, može doći do pojave simptomatske
hipotenzije. To se češće dešava kod težih stadijuma srčane
insuficijencije, kao posljedica upotrebe visokih doza diuretika Henleove
petlje, hiponatrijemije ili funkcionalne renalne insuficijencije. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije,
započinjanje terapije i podešavanje doza treba sprovesti pod nadzorom
ljekara (pogledati djelove 4.2 i 4.8).
Slična je situacija i kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili
cerebrovaskularnim bolestima kod kojih pretjerani pad krvnog pritiska
može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta.
Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj
sa podignutim nogama, i ukoliko je neophodno, dati mu infuziju rastvora
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %). Prolazni hipotenzivni odgovor nije
kontraindikacija za dalju terapiju, koja se može nastaviti nakon
podizanja krvnog pritiska poslije povećanja volumena.
Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju
normalan ili nizak krvni pritisak, Prenessa može dovesti do dodatnog
smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Ovaj efekat je očekivan i obično
nije razlog za ukidanje terapije. Ukoliko hipotenzija postane
simptomatska, smanjenje doze ili prekid liječenja može biti neophodno.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
Kao i druge ACE inhibitore, tako i lijek Prenessa treba davati uz oprez
pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom na izlazu iz
lijeve komore, npr. kao što je stenoza aortnog zaliska ili hipertrofična
kardiomiopatija.
Renalna insuficijencija
Kod renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 60ml/min) početna doza
perindoprila treba biti prilagođena pacijentovom klirensu kreatinina
(pogledati dio 4.2) a zatim u zavisnosti od pacijentovog odgovora na
terapiju. Kod ovih pacijenata neophodan je redovni monitoring
koncentracije kreatinina i nivoa serumskog kalijuma (pogledati dio 4.8).
Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, hipotenzija
nastala primjenom ACE inhibitora može dovesti do daljeg pogoršanja
renalne funkcije. Kod ovih pacijenata moguća je akutna renalna
insuficijencija, obično reverzibilnog karaktera.
Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom
renalne arterije jedinog bubrega, koji su bili na terapiji ACE
inhibitorima, primijećena su povećanja uree u krvi i kreatinina u
serumu, obično reverzibilna poslije prekida terapije, naročito kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Ako je prisutna i
renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik od ozbiljne hipotenzije i
renalne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti
pod pažljivim nadzorom ljekara, malim dozama i uz pažljivo titriranje
doze. Pošto upotreba diuretika u navedenom slučaju povećava rizik,
trebalo bi je isključiti, a renalnu funkciju pratiti u prvim nedjeljama
terapije lijekom Prenessa.
Kod nekih pacijenata sa prethodno neprepoznatom renalnom vaskularnom
bolešću može doći do povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, obično
blagog i prolaznog karaktera, naročito kada se lijek Prenessa daje u
kombinaciji sa diureticima. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa
renalnom insuficijencijom. U ovom slučaju može biti potrebno da se
smanji doza i/ili isključiti diuretik i\ili Prenessa.
Pacijenti na hemodijalizi
Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom koji su na
terapiji ACE inhibitorima, prijavljene su anafilaktoidne reakcije. Kod
ovih pacijenata treba razmotriti promjenu antihipertenzivnog lijeka iz
druge grupe ili promjenu tipa dijalizne membrane.
Transplantacija bubrega
Nema iskustva u upotrebi lijeka Prenessa kod pacijenata kod kojih je
urađena transplantacija bubrega.
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom
arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (pogledati
dio 4.3). Tretman diureticima može biti faktor koji tome doprinosi.
Gubitak bubrežne funkcije može se desiti sa samo manjim promjenama
serumskog kreatinina čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom
bubrežne arterije.
Hipersenzitivnost/Angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa
i/ili larinksa su prijavljeni rijetko prilikom terapije ACE
inhibitorima, uključujući i lijek Prenessa (pogledati dio 4.8). Ovo se
može javiti u bilo koje vrijeme u toku terapije.
U takvim slučajevima, lijek Prenessa treba odmah obustaviti i pacijenta
pratiti sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku. U slučajevima gdje
su edemi lica ili usana bili ograničeni, obično prolaze bez terapije,
iako su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. Kod edema
jezika, glotisa i larinksa koji mogu dovesti do opstrukcije disajnih
puteva, treba bez odlaganja primijeniti hitnu terapiju, koja može
uključivati adrenalin i/ili obezbjeđivanje prohodnosti disajnih puteva.
Pacijent treba da bude pod konstantnim nadzorom ljekara sve dok se
simptomi u potpunosti ne povuku.
Pacijenti sa anamnezom angioedema nevezanog za upotrebu ACE inhibitora
mogu biti pod većim rizikom od pojave angioedema u toku terapije nekim
ACE inhibitorom (pogledati dio 4.3).
Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na
terapji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javio bol u stomaku (sa
ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog
oticnja lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Angioedem se
utvrđuje CT skenom abdomena, ultrazvukom ili u toku operacije, a
simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni
angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kod pacijenata koji
prijavljuju bol u stomaku, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Sa terapijom
sakubitril/valsartanom se ne smije započeti prije isteka 36 sati od
uzimanja posljednje doze perindoprila. Sa terapijom perindoprilom se ne
smije započeti prije isteka 36 sati od uzimanja posljednje doze
sakubitril/valsartana (pogledati djelove 4.3 i 4.5).
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore sa
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i vildagliptinom može biti povećan rizik od pojave
angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
oštećenja respiratorne funkcije) (pogledati dio 4.5). Potreban je oprez
kada se kod pacijenta koji već koristi ACE inhibitor u terapiju uvode
racekadotril, mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
i vildagliptin.
Anafilaktoidne reakcije u toku LDL afereze
Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze sa
dekstran sulfatom su rijetko doživljavali životno ugrožavajuće
anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim
ukidanjem terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.
Anafilaktoidne reakcije u toku desenzitizacije
Pacijenti na terapiji ACE inhibitorima u toku desenzitizacije (npr. na
otrov opnokrilaca, tj. osa, pčela, bumbara i nekih mrava) mogu doživjeti
anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim
ukidanjem terapije ACE inhibitorima u toku desenzitizacije, ali se mogu
ponovo javiti pri slučajnom izlaganju otrovu.
Oštećenje jetre
Terapija ACE inhibitorima je rijetko povezivana sa sindromom koji
počinje holestatskom žuticom koja prelazi u fulminantnu hepatičku
nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam ove reakcije je nepoznat. Pacijenti
koji su na terapiji ACE inhibitorima a kod kojih je došlo do holestaze
ili do povećanja enzima jetre treba da prekinu terapiju ACE inhibitorima
i njihovo stanje treba pratiti (pogledati dio 4.8).
Neutropenija / Agranulocitoza / Trombocitopenija / Anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene
kod pacijenta na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa normalnom
renalnom funkcijom, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se
rijetko javlja. Perindopril treba davati sa izuzetnim oprezom
pacijentima koji boluju od kolagene vaskularne bolesti, pacijentima na
terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili kada
postoji kombinacija ovih faktora, posebno ukoliko postoji prethodno
oštećenje funkcije bubrega. Neki od ovih pacijenata su razvili ozbiljne
infekcije, koje ponekad ne odgovaraju na intenzivnu antibiotsku
terapiju. Ukoliko se perindopril daje ovim pacijentima, periodično bi
trebalo pratiti broj leukocita, i pacijentu treba reći da prijavi svaki
znak infekcije (npr. bol u grlu, groznicu).
Rasa
ACE inhibitori u većem procentu dovode do nastanka angioedema kod
pacijenata crne rase nego kod drugih rasa.
Kao i ostali ACE inhibitori, perindopril može biti manje efikasan u
smanjenju krvnog pritiska kod crne populacije, u odnosu na ostatak
populacije, najvjerovatnije zbog veće prevalence niskog nivoa renina kod
crne populacije.
Kašalj
Kašalj je prijavljen pri upotrebi ACE inhibitora. Kašalj je
neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon ukidanja terapije ACE
inhibitorom. Kašalj usljed upotrebe ACE inhibitora treba uzeti u obzir
pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Operacija/anestezija
Kod pacijenata koji će se podvrgnuti operaciji, ili primati anestetike
koji izazivaju hipotenziju, lijek Prenessa može da blokira stvaranje
angiotenzina II usljed kompenzatornog oslobađanja renina. Iz ovih
razloga terapiju treba prekinuti dan prije hirurškog zahvata. Ako se
pojavi hipotenzija i ako se smatra da je nastala usljed pomenutog
mehanizma, može biti korigovana nadoknadom volumena.
Hiperkalemija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije
uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega,
dijabetes melitus, starije pacijente (> 70 godina), interkurentne
događaje kao što su dehidratacija, akutnu srčanu dekompenzaciju,
metaboličku acidozu i uporednu upotrebu diuretika koji štede kalijum
(npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente
kalijuma ili soli koje sadrže kalijum, kao i one pacijente koji uzimaju
druge ljekove koji dovode do povišenja kalijuma u serumu (npr. heparin,
trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol)
i naročito antagonisti aldosterona ili antagonisti receptora
angiotenzina). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede
kalijum i soli kalijuma, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega može dovesti do značajnog povećanja nivoa kalijuma u serumu.
Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije.
Diuretike koji štede kalijum i antagoniste receptora angiotenzina treba
koristiti sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, uz
redovno praćenje nivoa kalijuma u krvi i kontrolu bubrežne funkcije.
(pogledati dio 4.5).
Dijabetes
Kod dijabetičara liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba
pažljivo pratiti vrijednosti glikemije tokom prvih mjeseci terapije ACE
inhibitorima (pogledati dio 4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i perindoprila se ne preporučuje (pogledati dio
4.5).
Ljekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli
koji sadrže kalijum
Kombinacija perindoprila i ljekova koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili zamjena za so se generalno ne preporučuje (pogledati dio
4.5).
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju inhibitorno na renin-angiotenzin
sistem. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog lijeka.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju).
Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora,
blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena zato se ne preporučuje
(pogledati djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Trudnoća:
Terapija ACE inhibitorima se ne smije započinjati za vrijeme trudnoće.
Osim ako se primjena ACE inhibitora smatra neophodnom, kod pacijentkinja
koje planiraju trudnoću preporučuje se primjena druge grupe
antihipertenzivnih ljekova koji se sigurnije mogu primjenjivati u
trudnoći. U slučaju trudnoće, liječenje ACE inhibitorima treba prekinuti
i započeti terapiju drugim alternativnim ljekovima (odjeljke 4.3 i 4.6).
Pomoćne supstance;
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji imaju nasljednu netoleranciju
na galaktozu, potpuni nedostatak laktaze ili probleme sa resorpcijom
glukoze i galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji indukuju hiperkalemiju
Iako kalijum u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih
pacijenata koji se liječe lijekom Prenessa može doći do hiperkalemije.
Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu da povećaju učestalost
hiperkalemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum
(npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori,
antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni
agensi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim, kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), pošto je poznato da trimetoprim deluje
kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih
ljekova povećava rizik od hiperkalemije. Zbog toga se ne preporučuje
kombinacija lijeka Prenessa sa gore navedenim ljekovima. Ako je
indikovana istovremena primjena, treba ih koristiti oprezno i uz često
praćenje serumskog kalijuma.
Kontraindikovana istovremena primjena (pogledati dio 4.3):
Aliskiren:
Kod pacijenata sa dijabetesom ili renalnom insuficijencijom, povećan je
rizik od hiperkalemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog
morbiditeta i mortaliteta.
Ekstrarakorporealne terapije:
Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa
određenim membranama visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitril
membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom
usljed povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (pogledati
dio 4.3). Ako je takva terapija potrebna, treba razmotriti upotrebu
druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnog
lijeka.
Sakubitril/valsartan:
Istovremna primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana jer može povećati rizik od pojave angioedema (pogledati
djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena upotreba koja se ne preporučuje (pogledati dio 4.4):
Aliskiren:
Rizik od hiperkalemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog
morbiditeta i mortaliteta je povećan, i to ne samo kod dijabetičara i
pacijenata sa renalnom insuficijencijom,
Istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II
receptora:
Zabilježeno je u literaturnim podacima da je kod pacijenata sa utvrđenom
aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom, ili dijabetesom sa
krajnjim oštećem organa, istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora
angiotenzinskih receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije,
sinkope, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom jednog
renin-angiotenzin-aldosteron agensa. Dvostruka blokada (npr. uporednom
primjenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin II receptora) treba
da bude limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje
bubrežne funkcije, nivoa kalijuma i krvnog pritiska.
Estramustin:
Rizik od povećanja neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem
(angioedem).
Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol):
Kod pacijenata koji istovremeno koriste kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) može biti povećan rizik od hiperkalemije
(pogledati dio 4.4).
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementi
kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum:
Hiperkalemija (potencijalno smrtonosna), posebno u kombinaciji sa
oštećenjem bubrega (aditivni hiperkalemijski efekti).
Kombinacija perindoprila sa gore spomenutim ljekovima se ne preporučuje
(pogledati dio 4.4). Ako je istovremena upotreba ipak indikovana, treba
ih koristiti oprezno i uz čestu kontrolu kalijuma u serumu. Za upotrebu
spironolaktona kod srčane insuficijencije, pogledajte ispod.
Litijum:
Zapaženo je reverzibilno povišenje koncentracije i toksičnosti litijuma
prilikom konkomitantne upotrebe sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se
istovremena upotreba perindoprila sa litijumom. Ako je primjena ACE
inhibitora neophodna, nivoe litijuma u krvi treba često kontrolisati
(pogledati dio 4.4).
Uporedna primjena koja zahtijeva posebnu pažnju:
Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici)
Epidemioloske studije su pokazale da konkomitantna upotreba ACE
inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može
dovesti do pojačanja hipoglikemijskog efekta sa rizikom od pojave
hipoglikemije. Navedeni efekat je izraženiji u toku prvih nedjelja
kombinovane terapije i kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Baklofen:
Povećan antihipertenzivni efekat. Pratiti krvni pritisak i prilagoditi
dozu antihipertenziva ako je potrebno.
Diuretici koji ne štede kalijum:
Pacijenti koji primaju diuretike, naročito oni čija je zapremina
cirkulišuće tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživjeti izrazito
smanjenje krvnog pritiska nakon početka liječenja ACE inhibitorom.
Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prekidom davanja
diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli prije uzimanja lijeka ili
smanjenjem početne doze ACE inhibitora, koja se onda može povećavati.
Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati
smanjenje koncentracije soli i volumena, mora se isključiti diuretik
prije uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi
kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora uvesti u
maloj dozi i koja se može postepeno povećavati.
Kod srčane insuficijencije liječene diureticima, ACE inhibitor bi
trebalo uvoditi u veoma niskoj dozi i po mogućnosti nakon smanjenja doze
diuretika koji ne štedi kalijum.
U svim slučajevima, bubrežna funkcija (klirens kreatinina) se mora
pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):
U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od 12,5 mg
do 50 mg na dan i niskim dozama ACE inhibitora:
U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom
frakcijom <40%, prethodno liječenom ACE inhibitorima i diureticima
Henleove petlje, postoji rizik od potencijalno letalne hiperkalemije
naročito ako se ne primijene preporuke za propisivanje ovih ljekova u
kombinaciji.
Prije započinjanja terapije ovom kombinacijom treba provjeriti da kod
pacijenta nijesu prisutne hiperkalemija ni bubrežna insuficijencija.
Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije jednom
nedjeljno tokom prvog mjeseca, a kasnije jednom mjesečno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključući aspirin ≥ 3
g/dan:
Kada se ACE inhibitori uzimaju istovremeno sa nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (npr. acetilsalicilna kiselina u
antiinflamatornom doznom režimu, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL),
može doći do smanjenja antihipertenzivnog efekta. Konkomitantna upotreba
ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja renalne funkcije,
uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje nivoa
kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već oštećenom bubrežnom
funkcijom. Kombinaciju bi pažljivo trebalo davati, naročito starijim
pacijentima. Pacijenti bi trebalo da budu adekvatno hidrirani i trebalo
bi pratiti njihovu bubrežnu funkciju po uvođenju konkomitantne terapije
i periodično tokom terapije.
Racekadotril:
Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) uzrokuju angioedem. Ovaj
rizik može biti povećan prilikom istovremene primjene sa racekadotrilom
(lijek koji se koristi u terapiji akutne dijareje).
mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju perindopril sa mTOR inhibitorom
može biti povećan rizik od pojave angioedema (pogledati dio 4.4).
Uporedna primjena koju treba razmotriti:
Antihipertenzivi i vazodilatatori:
Konkomitantnom primjenom ovih ljekova može se povećati hipotenzivno
dejstvo perindoprila. Konkomitantnom primjenom sa nitroglicerinom i
drugim nitratima ili ostalim vazodilatatorima krvni pritisak se može još
više sniziti.
Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Postoji povećan rizik od pojave angioedema usljed smanjenja aktivnosti
dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) koju uzrokuju gliptini kod pacijenata
na konkomitantnoj terapiji ACE inhibitorima.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:
Istovremena upotreba određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno sniženje krvnog
pritiska (pogledati dio 4.4).
Simpatikomimetici:
Simpatikomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE
inhibitora.
Soli zlata:
Kod pacijenata na terapiji injektibilnim zlatom (natrijum-aurotiomalat)
i konkomitantnoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i perindopril
rijetko su prijavljivane nitroidne reakcije (simptomi obuhvataju
crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju).
Ciklosporin:
Hiperkalemija se može pojaviti kod istovremene primjene ACE inhibitora
sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje nivoa kalijuma u krvi.
Heparin:
Hiperkalemija se može pojaviti kod istovremene primjene ACE inhibitora
sa heparinom. Preporučuje se praćenje nivoa kalijuma u krvi
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu utvrđeni efekti na reproduktivnu sposobnost ili fertilitet.
Trudnoća:
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(pogledati dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
2. i 3. trimestra trudnoće (pogledati djelove 4.3 i 4.4)
Epidemiološki podaci o riziku od teratogenih efekata po izlaganju ACE
inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu dali konkretan
zaključak, međutim ne može se isključiti povećanje rizika. Ako se
kontinuirana terapija ACE inhibitorima ne smatra esencijalnom,
pacijentkinjama koje planiraju trudnoću bi trebalo promijeniti
antihipertenzivnu terapiju i uvesti lijek sa utvrđenim bezbjednosnim
profilom tokom trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju
perindoprilom treba odmah obustaviti i po potrebi preći na alternativne
ljekove.
Izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće
dovodi do nastanka fetotoksičnosti (smanjenje renalne funkcije,
oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalna
toksičnost (neonatalno oštećenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija)
(pogledati dio 5.3).
Ukoliko se izloženost perindoprilu desila od drugog trimestra,
ultrazvučno treba pratiti razvoj lobanje i funkciju bubrega. Bebe čije
su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće
pojave hipotenzije (pogledati djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje:
S obzirom na to da nema raspoloživih informacija o upotrebi lijeka
Prenessa tokom dojenja, upotreba u toku dojenja se ne preporučuje i
trebalo bi preći na drugu terapiju sa utvrđenim bezbjednosnim profilom
tokom dojenja, naročito prilikom dojenja prijevremeno rođene bebe.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Prenessa nema direktan uticaj na sposobnost prilikom vožnje i
upravljanja mašinama, ali individualno kod nekih pacijenata mogu se
javiti poteškoće zbog sniženja krvnog pritiska i to naročito na početku
terapije i kada se lijek kombinuje sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima.
Kao rezultat, sposobnost za vožnju ili upravljanje mašinama može biti
smanjena.
8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila:
Bezbjednosni profil perindoprila odgovara bezbjednosnom profilu ACE
inhibitora.
Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja
lijeka i primijećena tokom upotrebe su: nesvjestica, glavobolja,
parestezija, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj,
dispneja, abdominalni bol, opstipacija, dijareja, disgeuzija,
dispepsija, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i
astenija.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:
Sljedeća neželjena dejstva su zapažena tokom kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva sa perindoprilom i rangirana su po sljedećoj
učestalosti javljanja:
Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju
lijek); česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji
uzimaju lijek); povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100
pacijenata koji uzimaju lijek); rijetka (mogu da se jave kod najviše 1
na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek); veoma rijetka (mogu da se jave
kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek), nepoznata
(učestalost ne može biti procijenjena na osnovu raspoloživih podataka).
+:---------------------:+:------------------------------:+:-----------:+
| Sistem organa | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Eozinofilija | Povremena * |
| krvi i limfnog | | |
| sistema | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Agranulocitoza ili | Veoma |
| | pancitopenija | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Sniženi hemoglobin i | Veoma |
| | hematokrit | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Leukopenija/neutropenija | Veoma |
| | | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Hemolitička anemija kod | Veoma |
| | pacijenata sa urođenim | rijetka |
| | nedostatkom G-6PDH (pogledati | |
| | dio 4.4) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Trombocitopenija | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Endokrini poremećaji | Sindrom neadekvatne sekrecije | Rijetka |
| | antidiuretskog hormona (SIADH) | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (pogledati | Povremena* |
| metabolizma i ishrane | djelove 4.4 i 4.5) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Hiperkalemija, reverzibilna po | Povremena* |
| | prekidu terapije (pogledati | |
| | dio 4.4) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Hiponatremija | Povremena* |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Povremena* |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Poremećaji raspoloženja | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Poremećaji spavanja | Povremena |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | Nesvjestica | Česta |
| sistema | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Glavobolja | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Parestezija | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Vrtoglavica | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pospanost | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Sinkopa | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Konfuzija | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Vizuelne smetnje | Česta |
| oka | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Tinitus | Česta |
| uha i centra za | | |
| ravnotežu | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremena* |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Tahikardija | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Angina pektoris (pogledati dio | Veoma |
| | 4.4) | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Aritmija | Veoma |
| | | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Infarkt miokarda, potencijalno | Veoma |
| | kao posljedica pretjerane | rijetka |
| | hipotenzije kod visokorizičnih | |
| | pacijenata (pogledati dio 4.4) | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipotenzija (i efekti u vezi | Česta |
| | sa hipotenzijom) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Vaskulitis | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Naleti crvenila | Rijetka* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Moždani udar, potencijalno kao | Veoma |
| | posljedica pretjerane | rijetka |
| | hipotenzije kod visokorizičnih | |
| | pacijenata (pogledati dio 4.4) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Raynaud-ov sindrom | Nepoznato |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Dispneja | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Bronhospazam | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma |
| | | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Rinitis | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Česta |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Konstipacija | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Dijareja | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Disgeuzija | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Dispepsija | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Mučnina | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Povraćanje | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Suva usta | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pankreatitis | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, citolitički ili | Veoma |
| poremećaji | holestatski (pogledati dio | rijetka |
| | 4.4) | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Pruritus | Česta |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Osip | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Urtikarija (pogledati dio 4.4) | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Angioedem lica, ekstremiteta, | Povremena |
| | usana, mukoznih membrana, | |
| | jezika, glotisa i/ili larinksa | |
| | (pogledati dio 4.4) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Fotosenzitivne reakcije | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pemfigus | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Hiperhidroza | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Eriterma multiforme | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji | Grčevi mišića | Česta |
| mišićno-skeletnog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Artralgija | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Mijalgija | Povremena* |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Bubrežna insuficijencija | Povremena |
| bubrega i urinarnog | | |
| sistema | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Akutna bubrežna | Rijetka |
| | insuficijencija | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Anurija/Oligurija | Rijetka* |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremena |
| reproduktivnog | | |
| sistema i na nivou | | |
| dojki | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Bol u grudima | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Slabost | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Periferni edemi | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pireksija | Povremena* |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Ispitivanja | Porast vrijednosti uree u krvi | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Porast vrijednosti kreatinina | Povremena* |
| | u krvi | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Povišene vrijednosti serumskog | Rijetka |
| | bilirubina u krvi | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Povećane vrijednosti enzima | Rijetka |
| | jetre | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Povrede, trovanja i | Padovi | Povremena* |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih studija za
neželjena dejstva detektovana spontanim prijavljivanjem
Klinička ispitivanja:
Tokom randomizovanog perioda EUROPA studije bilježene su samo ozbiljne
neželjene reakcije. Malo pacijenata je doživjelo ozbiljne neželjene
reakcije: 16 (0,3%) od 6122 pacijenata koji su dobijali perindopril i 12
(0,2%) od 6107 placebo pacijenata. Kod pacijenata liječenih
perindoprilom, hipotenzija je uočena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3
pacijenta i iznenadni zastoj rada srca (cardiac arrest) kod 1 pacijenta.
Više pacijenata se povuklo iz ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili
drugih vidova intolerancije iz perindopril grupe, nego iz placebo grupe,
6,0% (n=366) nasuprot 2,1% (n=129).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
8. Predoziranje
Malo je podataka o predoziranju kod ljudi. Simptomi predoziranja ACE
inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, disbalans
elektrolita, oštećenje funkcije bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju,
palpitacije, bradikardiju, nesvjesticu, anksioznost i kašalj.
Preporučena terapija je intravenska infuzija fiziološkog rastvora.
Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta postaviti u ležeći položaj sa
podignutim nogama. Ukoliko nastupi hipotenzija, pacijenta treba staviti
u položaj predviđen za stanje šoka.
Ako je moguće, pacijentu treba dati infuziju angiotenzina II i/ili
intravenske kateholamine. Perindopril se može eliminisati iz cirkulacije
hemodijalizom (pogledati dio 4.4). Kod bradikardije rezistentne na
terapiju, može se ugraditi pejsmejker. Konstantno treba pratiti vitalne
znakove, kao i koncentraciju serumskih elektrolita i kreatinina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, monokomponentni.
ATC kod: C09AA04
Mehanizam dejstva
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) koji
konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II. Angiotenzin konvertujući
enzim, odnosno kinaza, je egzopeptidaza koja dozvoljava konverziju
angitenzina I u vazokonstriktorni angiotenzin II, kao i degradaciju
vazodilatatornog bradikinina u inaktivni heptapeptid.
Inhibicija ACE rezultuje redukcijom angiotenzina II u plazmi, što dovodi
do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne
sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona. S obzirom
na to da ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE takođe dovodi i do
povećane aktivnosti cirkulišućeg i lokalnog kalikrein-kininskog sistema
(i time aktivaciju prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj
mehanizam dovodi do smanjenja krvnog pritiska djelovanjem ACE inhibitora
i dijelom je odgovoran za određena neželjena dejstva (npr. kašalj).
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti u in vitro
uslovima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Hipertenzija:
Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene,
teške. Primijećeno je sniženje sistolnog i dijastolnog pritiska i u
ležećem i u stojećem položaju.
Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do smanjenja
krvnog pritiska. Kao posljedica, dolazi do povećanja periferne
cirkulacije, bez efekta na puls.
Protok krvi u bubrezima se po pravilu povećava, dok stepen glomerularne
filtracije obično ostaje nepromijenjen.
Maksimalni antihipertenzivni efekat postiže se izmedju 4-6 h nakon
pojedinačne doze i održava se tokom najmanje 24 h: dejstva su oko
87-100% od maksimalnog.
Do smanjenja krvnog pritiska dolazi veoma brzo. Kod pacijenata koji
pozitivno reaguju na terapiju, normalizacija se postiže u roku od mjesec
dana i održava se bez nastanka tahifilakse.
Prekid terapije ne izaziva reaktivnu hipertenziju.
Perindopril redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Potvrđeno je da kod ljudi perindopril ima vazodilatatorne osobine,
obnavlja elastičnost velikih arterijskih krvnih sudova i redukuje
mediju, odnos lumena malih arterija.
U kombinaciji sa tiazidnim diureticima razvija se sinergizam i smanjuje
rizik od hipokalijemije izazvane terapijom diureticima.
Srčana insuficijencija:
Perindopril smanjuje srčani rad tako što smanjuje prethodno opterećenje
(eng. pre-load) i naknadno opterećenje (eng. after-load) srca.
Studije sprovedene kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom su
pokazale sljedeće:
- smanjenje pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori
- redukovanje ukupnog perifernog vaskularnog otpora
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa.
U komparativnim studijama inicijalna primjena 2 mg perindoprila kod
pacijenata sa blagom do umjerenom srčanom insuficijencijom nije dovela
do značajnog pada krvnog pritiska u odnosu na placebo.
Pacijenti sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću
EUROPA studija je bila multicentrična, internacionalna, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebo kontrolisana klinička studija koja je trajala
4 godine.
12218 pacijenata preko 18 godina je uključeno u studiju, od čega je 6110
dobijalo perindopril-tercbutilamin 8 mg (što odgovara 10 mg
perindopril-arginina), a 6108 placebo.
Pacijenti ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku
bolest bez kliničkih znakova srčane insuficijencije. Ukupno je 90%
pacijenata prije imalo infarkt miokarda i/ili se podvrglo koronarnoj
revaskularizaciji. Većina pacijenata je uz perindopril u terapiji imala
inhibitore zgrušavanja (antitrombocitne ljekove), ljekove za smanjenje
lipida u krvi i beta blokatore.
Glavni kriterijum za praćenje efikasnosti je bio složen i sastojao se iz
kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog infarkta miokarda i/ili
srčanih zastoja sa uspješnim oporavkom. Terapija
perindopril-tercbutilaminom od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg
perindopril-arginina) jednom dnevno je dovelo do značajnog apsolutnog
smanjenja glavnog kriterijuma od 1,9% (smanjenje relativnog rizika za
20%, 95% CI[9,4;28,6] - p<0,001).
Kod pacijenata sa istorijom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom u
anamnezi, apsolutno smanjenje primarnog kriterijuma u odnosu na placebo
je iznosilo 2,2%, što odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4%
(95%CI [12,0;31,6] - p<0,001).
Pedijatrijska primjena
Efikasnost i bezbjednost perindoprila nije utvrđena kod djece i
adolescenata ispod 18 godina starosti.
U otvorenoj nekomparativnoj kliničkoj studiji sa 62 hipertenzivne djece
uzrasta 2 do 15 godina sa nivoom glomerularne filtracije >30 ml/min/1,73
m², pacijenti su primali perindopril u dozi od 0,07 mg/kg. Doziranje je
individualizovano u skladu sa karakteristikama pacijenta i odgovorom
krvnog pritiska do maksimalne doze od 0,135 mg/kg/dan.
59 pacijenata je završilo period od 3 mjeseca, a 36 pacijenata je
završilo produženi period praćenja, odnosno bili su praćeni najmanje 24
mjeseca (srednje trajanje studije: 44 mjeseca).
Sistolni i dijastolni pritisak je ostao stabilan od uključenja do
posljednje posjete kod pacijenata koji su ranije primali drugu
antihipertenzivnu terapiju, dok je snižen kod prethodno neliječenih
pacijenata.
Više od 75% djece je imalo sistolni i dijastolni pritisak niži od 95 pri
posljednjoj posjeti.
Bezbjednost je bila u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
perindoprila.
Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosterons sistema (RAAS):
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila
studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i
dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik
od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička
svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se zato ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i/ili hroničnom bolešću bubrega.
Studija je okončana ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda.
Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a
neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji
(hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Poslije oralne primjene perindopril se brzo resorbuje i maksimalna
koncentracija perindoprila u plazmi se postiže poslije 1 h. Poluvrijeme
eliminacije iz plazme je 1h.
Perindopril je prolijek. 27% ukupnog perindoprila dospijeva u krvotok u
obliku aktivnog metabolita, perindoprilata. Pored aktivnog
perindoprilata, perindopril daje pet neaktivnih metabolita. Maksimalna
koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže nakon 3-4 h.
Hrana smanjuje konverziju u perindoprilat, samim tim i bioraspoloživost,
pa iz tog razloga perindopril-arginin treba uzimati oralno u jednoj
dozi, ujutru prije jela.
Uočena je linearna farmakokinetika perindoprila.
Distribucija:
Volumen distribucije nevezanog perindoprila iznosi oko 0,2 l/kg. Stepen
vezivanja perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za ACE,
ali je zavisan od koncentracije.
Eliminacija:
Perindoprilat se eliminiše urinom i poluvrijeme eliminacije nevezanog
perindoprilata je otprilike 17h, što rezultuje postizanjem stanja
ravnoteže u roku od četiri dana.
Posebne populacije
Eliminacija perindoprila je smanjena u starijoj populaciji, kao i kod
pacijenata sa bubrežnom i srčanom insuficijencijom. Neophodno je
podešavati dozu kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, u skladu
sa stepenom oštećenja (klirens kreatinina).
Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
Kinetika perindoprila je promijenjena kod pacijenata sa cirozom jetre:
hepatički klirens perindoprila je smanjen na pola. Međutim, količina
formiranog perindoprilata nije smanjena tako da nema potrebe za
podešavanjem doze (pogledati djelove 4.2 i 4.4).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama oralne, hronične toksičnosti (pacovi i majmuni), ciljni
organ je bio bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.
Mutagenost nije primijećena ni u in vitro ni u in vivo studijama.
Studije reproduktivne toksičnosti (miševi, pacovi, kunići i majmuni) su
pokazale da nema znakova embriotoksičnosti i nema teratogenih efekata.
Međutim, ACE inhibitori kao klasa imaju efekta na kasni fetalni razvoj,
što dovodi do fetalne smrti i kongenitalnih malformacija kod glodara i
kunića: renalne lezije i povećanja peri i postnatalnog mortaliteta.
Fertilitet nije bio oštećen ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Kancerogenost nije primijećena u dugoročnim istraživanjima sprovedenim
na pacovima i miševima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
kalcijum hlorid heksahidrat
laktoza monohidrat
krospovidon
celuloza mikrokristalna (E460)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat (E572)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati van domašaja djece.
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite
od svjetlosti i vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prenessa, tableta, 2 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/524 - 5675
Prenessa, tableta, 4 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/525 - 5676
Prenessa, tableta, 8 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/526 - 5677
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 08.04.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 03.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Prenessa, 2 mg, tableta
Prenessa, 4 mg, tableta
Prenessa, 8 mg, tableta
INN: perindopril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 2 mg, 4 mg ili 8 mg perindopril terc-butilamina što
odgovara 1,669 mg, 3,338 mg ili 6,676 mg perindoprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
------------------ --------------- ------------------ -------------------
2 mg tablete 4 mg tablete 8 mg tablete
laktoza monohidrat 31,790 mg 63,580 mg 127,160 mg
------------------ --------------- ------------------ -------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete od 2 mg: okrugle, blago bikonveksne tablete, bijele do skoro
bijele boje, fasetiranih ivica.
Tablete od 4 mg: ovalne, blago bikonveksne tablete, bijele do skoro
bijele boje, fasetiranih ivica, sa podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
Tablete od 8 mg: okrugle, blago bikonveksne tablete, bijele do skoro
bijele boje, fasetiranih ivica, sa podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Hipertenzija
Terapija hipertenzije.
Srčana insuficijencija
Terapija simptomatske srčane insuficijencije.
Stabilna koronarna arterijska bolest
Redukcija rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa
istorijom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dozu treba prilagoditi prema profilu pacijenta (pogledati dio 4.4) i
vrijednostima krvnog pritiska.
Hipertenzija
Prenessa se može koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim
klasama antihipertenzivnih ljekova (pogledati djelove 4.3, 4.4, 4.5 i
5.1).
Preporučena početna doza je 4 mg jednom dnevno, ujutru.
Pacijenti sa izraženom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteron sistema
(posebno, renovaskularnom hipertenzijom sa gubitkom soli i/ili smanjenim
volumenom, srčanom dekompenzacijom ili ozbiljnom hipertenzijom) mogu
doživjeti izražen pad krvnog pritiska nakon početne doze. Kod takvih
pacijenata preporučena početna doza je 2 mg i terapiju treba započeti
pod nadzorom ljekara. Doza se može povećati do 8 mg jednom dnevno
poslije mjesec dana terapije.
Simptomatska hipotenzija može nastupiti poslije započinjanja terapije
lijekom Prenessa, što se češće dešava kod pacijenata koji su već i na
terapiji diureticima. Kod ovih pacijenata treba biti obazriv jer postoji
mogućnost da im je smanjen volumen cirkulišuće tečnosti i/ili nivo soli.
Ukoliko je moguće, diuretik treba ukinuti 2 do 3 dana prije započinjanja
terapije lijekom Prenessa (pogledati dio 4.4).
Kod hipertenzivnih pacijenata kojima se ne može ukinuti diuretik,
terapiju lijekom Prenessa treba započeti dozom od 2 mg. Treba pratiti
renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma u serumu.
Doziranje lijeka Prenessa treba uskladiti sa odgovorom krvnog pritiska
na terapiju. Ukoliko je potrebno, terapiju diuretikom treba nastaviti.
Kod starijih pacijenata, terapiju treba započeti dozom od 2 mg, koja se
može povećati na 4 mg poslije mjesec dana, zatim do 8 mg ukoliko je
neophodno, u zavisnosti od renalne funkcije (vidjeti tabelu ispod).
Simptomatska srčana insuficijencija
Preporučuje se da se perindopril, obično udružen sa diureticima koji ne
štede kalijum i/ili digoksinom i/ili beta blokatorima, uvodi pod strogim
medicinskim nadzorom, u preporučenoj početnoj dozi od 2 mg ujutru. Ova
doza se može povećati za po 2 mg u intervalima ne manjim od 2 nedjelje
do 4 mg jednom dnevno, ukoliko pacijent dobro podnosi.
Prilagođavanje doze treba vršiti individualno na osnovu kliničkog
odgovora pacijenta.
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom i drugih pacijenata za
koje se smatra da su pod visokim rizikom (pacijenti sa oštećenom
funkcijom bubrega i tendencijom nastanka poremećaja elektrolita,
pacijenti na istovremenoj terapiji diureticima i/ili vazodilatatorima),
terapiju treba započeti pod pažljivim nadzorom ljekara (pogledati dio
4.4).
Kod pacijenata sa visokim rizikom od pojave simptomatske hipotenzije,
npr. pacijenata sa gubitkom soli sa ili bez hiponatrijemije, pacijenata
sa hipovolemijom ili pacijenata koji uzimaju snažnu terapiju
diureticima, ova stanja treba korigovati, ukoliko je moguće, prije
započinjanja terapije perindoprilom. Krvni pritisak, funkciju bubrega i
koncentraciju kalijuma u serumu treba pažljivo pratiti, kako prije tako
i u toku terapije perindoprilom (pogledati dio 4.4).
Stabilna koronarna arterijska bolest
Početna doza lijeka Prenessaje 4 mg jednom dnevno tokom dvije nedjelje,
poslije kojih se može povećati na 8 mg jednom dnevno, u zavisnosti od
renalne funkcije i ukoliko se doza od 4 mg dobro podnosi.
Starijim pacijentima bi trebalo davati 2 mg jednom dnevno tokom nedjelju
dana, zatim 4 mg jednom dnevno tokom narednih nedjelju dana prije
uvođenja doze od 8 mg jednom dnevno, u zavisnosti od renalne funkcije
(vidjeti tabelu 1 „Doziranje kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom“).
Dozu povećati samo ukoliko je prethodna doza dobro tolerisana.
Posebne populacije
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Doziranje bi kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom trebalo
zasnivati na klirensu kreatinina, kao što je prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1: Doziranje kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Klirens kreatinina (ml/min) | Preporučena doza |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Cl_(CR) ≥ 60 | 4 mg dnevno |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| 30 < Cl_(CR) < 60 | 2 mg dnevno |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| 15 < Cl_(CR) < 30 | 2 mg svaki drugi dan |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Pacijenti na hemodijalizi* |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Cl_(CR) < 15 | 2 mg na dan dijalize |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
* dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
Pacijenti koji su na dijalizi dozu treba da uzimaju poslije dijalize.
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(pogledati djelove 4.4 i 5.2)
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost perindoprila nije utvrđena kod djece i
adolescenata ispod 18 godina starosti.
Trenutno raspoloživi podaci su opisani u dijelu 5.1, ali se ne može dati
preporuka za doziranje. Dakle, upotreba lijeka Prenessa se ne
preporučuje.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Preporučuje se uzimanje lijeka Prenessa jednom dnevno, ujutru prije
obroka.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, bilo koju od pomoćnih supstanci
lijeka navedenih u dijelu 6.1 ili bilo koji drugi ACE inhibitor;
- Ranije pojave angioedema povezane sa uzimanjem ACE inhibitora
(pogledati dio 4.4);
- Nasljedni ili idiopatski angioedem;
- 2. i 3. trimestar trudnoće (pogledati djelove 4.4 i 4.6);
- Konkomitantna upotreba lijeka Prenessa sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnom
insuficijencijom (GFR < 60 mLlmin/1.73 m2) (pogledati djelove 4.5 i
5.1).
- Istovremena primjena sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa primjenom
lijeka Prenessa ne smije se početi prije isteka 36 sati od posljednje
doze sakubitril/valsartana (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
- Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (pogledati dio 4.5)
- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne
arterije jednog funkcionalnog bubrega (pogledati dio 4.4).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost perindoprila nije utvrđena kod djece i
adolescenata ispod 18 godina starosti.
Stabilna koronarna arterijska bolest
Ukoliko se epizoda nestabilne angine pectoris (značajna ili ne) desi u
toku prvog mjeseca terapije perindoprilom, treba pažljivo procijeniti
odnos koristi i rizika prije nastavka terapije.
Hipotenzija
ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska
hipotenzija se rijetko viđa kod nekomplikovanih hipertenzivnih
pacijenata i češće nastaje kod pacijenata sa poremećajem volumena
izazvanim terapijom diureticima, dijetom sa restrikcijom soli,
dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili pacijenata sa ozbiljnom
renin-zavisnom hipertenzijom (pogledati djelove 4.5 i 4.8). Kod
pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, sa ili bez
pridružene renalne insuficijencije, može doći do pojave simptomatske
hipotenzije. To se češće dešava kod težih stadijuma srčane
insuficijencije, kao posljedica upotrebe visokih doza diuretika Henleove
petlje, hiponatrijemije ili funkcionalne renalne insuficijencije. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije,
započinjanje terapije i podešavanje doza treba sprovesti pod nadzorom
ljekara (pogledati djelove 4.2 i 4.8).
Slična je situacija i kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili
cerebrovaskularnim bolestima kod kojih pretjerani pad krvnog pritiska
može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta.
Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj
sa podignutim nogama, i ukoliko je neophodno, dati mu infuziju rastvora
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %). Prolazni hipotenzivni odgovor nije
kontraindikacija za dalju terapiju, koja se može nastaviti nakon
podizanja krvnog pritiska poslije povećanja volumena.
Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju
normalan ili nizak krvni pritisak, Prenessa može dovesti do dodatnog
smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Ovaj efekat je očekivan i obično
nije razlog za ukidanje terapije. Ukoliko hipotenzija postane
simptomatska, smanjenje doze ili prekid liječenja može biti neophodno.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
Kao i druge ACE inhibitore, tako i lijek Prenessa treba davati uz oprez
pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom na izlazu iz
lijeve komore, npr. kao što je stenoza aortnog zaliska ili hipertrofična
kardiomiopatija.
Renalna insuficijencija
Kod renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 60ml/min) početna doza
perindoprila treba biti prilagođena pacijentovom klirensu kreatinina
(pogledati dio 4.2) a zatim u zavisnosti od pacijentovog odgovora na
terapiju. Kod ovih pacijenata neophodan je redovni monitoring
koncentracije kreatinina i nivoa serumskog kalijuma (pogledati dio 4.8).
Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, hipotenzija
nastala primjenom ACE inhibitora može dovesti do daljeg pogoršanja
renalne funkcije. Kod ovih pacijenata moguća je akutna renalna
insuficijencija, obično reverzibilnog karaktera.
Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom
renalne arterije jedinog bubrega, koji su bili na terapiji ACE
inhibitorima, primijećena su povećanja uree u krvi i kreatinina u
serumu, obično reverzibilna poslije prekida terapije, naročito kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Ako je prisutna i
renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik od ozbiljne hipotenzije i
renalne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti
pod pažljivim nadzorom ljekara, malim dozama i uz pažljivo titriranje
doze. Pošto upotreba diuretika u navedenom slučaju povećava rizik,
trebalo bi je isključiti, a renalnu funkciju pratiti u prvim nedjeljama
terapije lijekom Prenessa.
Kod nekih pacijenata sa prethodno neprepoznatom renalnom vaskularnom
bolešću može doći do povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, obično
blagog i prolaznog karaktera, naročito kada se lijek Prenessa daje u
kombinaciji sa diureticima. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa
renalnom insuficijencijom. U ovom slučaju može biti potrebno da se
smanji doza i/ili isključiti diuretik i\ili Prenessa.
Pacijenti na hemodijalizi
Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom koji su na
terapiji ACE inhibitorima, prijavljene su anafilaktoidne reakcije. Kod
ovih pacijenata treba razmotriti promjenu antihipertenzivnog lijeka iz
druge grupe ili promjenu tipa dijalizne membrane.
Transplantacija bubrega
Nema iskustva u upotrebi lijeka Prenessa kod pacijenata kod kojih je
urađena transplantacija bubrega.
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom
arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (pogledati
dio 4.3). Tretman diureticima može biti faktor koji tome doprinosi.
Gubitak bubrežne funkcije može se desiti sa samo manjim promjenama
serumskog kreatinina čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom
bubrežne arterije.
Hipersenzitivnost/Angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa
i/ili larinksa su prijavljeni rijetko prilikom terapije ACE
inhibitorima, uključujući i lijek Prenessa (pogledati dio 4.8). Ovo se
može javiti u bilo koje vrijeme u toku terapije.
U takvim slučajevima, lijek Prenessa treba odmah obustaviti i pacijenta
pratiti sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku. U slučajevima gdje
su edemi lica ili usana bili ograničeni, obično prolaze bez terapije,
iako su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. Kod edema
jezika, glotisa i larinksa koji mogu dovesti do opstrukcije disajnih
puteva, treba bez odlaganja primijeniti hitnu terapiju, koja može
uključivati adrenalin i/ili obezbjeđivanje prohodnosti disajnih puteva.
Pacijent treba da bude pod konstantnim nadzorom ljekara sve dok se
simptomi u potpunosti ne povuku.
Pacijenti sa anamnezom angioedema nevezanog za upotrebu ACE inhibitora
mogu biti pod većim rizikom od pojave angioedema u toku terapije nekim
ACE inhibitorom (pogledati dio 4.3).
Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na
terapji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javio bol u stomaku (sa
ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog
oticnja lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Angioedem se
utvrđuje CT skenom abdomena, ultrazvukom ili u toku operacije, a
simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni
angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kod pacijenata koji
prijavljuju bol u stomaku, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Sa terapijom
sakubitril/valsartanom se ne smije započeti prije isteka 36 sati od
uzimanja posljednje doze perindoprila. Sa terapijom perindoprilom se ne
smije započeti prije isteka 36 sati od uzimanja posljednje doze
sakubitril/valsartana (pogledati djelove 4.3 i 4.5).
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore sa
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i vildagliptinom može biti povećan rizik od pojave
angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
oštećenja respiratorne funkcije) (pogledati dio 4.5). Potreban je oprez
kada se kod pacijenta koji već koristi ACE inhibitor u terapiju uvode
racekadotril, mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
i vildagliptin.
Anafilaktoidne reakcije u toku LDL afereze
Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze sa
dekstran sulfatom su rijetko doživljavali životno ugrožavajuće
anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim
ukidanjem terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.
Anafilaktoidne reakcije u toku desenzitizacije
Pacijenti na terapiji ACE inhibitorima u toku desenzitizacije (npr. na
otrov opnokrilaca, tj. osa, pčela, bumbara i nekih mrava) mogu doživjeti
anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim
ukidanjem terapije ACE inhibitorima u toku desenzitizacije, ali se mogu
ponovo javiti pri slučajnom izlaganju otrovu.
Oštećenje jetre
Terapija ACE inhibitorima je rijetko povezivana sa sindromom koji
počinje holestatskom žuticom koja prelazi u fulminantnu hepatičku
nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam ove reakcije je nepoznat. Pacijenti
koji su na terapiji ACE inhibitorima a kod kojih je došlo do holestaze
ili do povećanja enzima jetre treba da prekinu terapiju ACE inhibitorima
i njihovo stanje treba pratiti (pogledati dio 4.8).
Neutropenija / Agranulocitoza / Trombocitopenija / Anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene
kod pacijenta na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa normalnom
renalnom funkcijom, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se
rijetko javlja. Perindopril treba davati sa izuzetnim oprezom
pacijentima koji boluju od kolagene vaskularne bolesti, pacijentima na
terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili kada
postoji kombinacija ovih faktora, posebno ukoliko postoji prethodno
oštećenje funkcije bubrega. Neki od ovih pacijenata su razvili ozbiljne
infekcije, koje ponekad ne odgovaraju na intenzivnu antibiotsku
terapiju. Ukoliko se perindopril daje ovim pacijentima, periodično bi
trebalo pratiti broj leukocita, i pacijentu treba reći da prijavi svaki
znak infekcije (npr. bol u grlu, groznicu).
Rasa
ACE inhibitori u većem procentu dovode do nastanka angioedema kod
pacijenata crne rase nego kod drugih rasa.
Kao i ostali ACE inhibitori, perindopril može biti manje efikasan u
smanjenju krvnog pritiska kod crne populacije, u odnosu na ostatak
populacije, najvjerovatnije zbog veće prevalence niskog nivoa renina kod
crne populacije.
Kašalj
Kašalj je prijavljen pri upotrebi ACE inhibitora. Kašalj je
neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon ukidanja terapije ACE
inhibitorom. Kašalj usljed upotrebe ACE inhibitora treba uzeti u obzir
pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Operacija/anestezija
Kod pacijenata koji će se podvrgnuti operaciji, ili primati anestetike
koji izazivaju hipotenziju, lijek Prenessa može da blokira stvaranje
angiotenzina II usljed kompenzatornog oslobađanja renina. Iz ovih
razloga terapiju treba prekinuti dan prije hirurškog zahvata. Ako se
pojavi hipotenzija i ako se smatra da je nastala usljed pomenutog
mehanizma, može biti korigovana nadoknadom volumena.
Hiperkalemija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije
uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega,
dijabetes melitus, starije pacijente (> 70 godina), interkurentne
događaje kao što su dehidratacija, akutnu srčanu dekompenzaciju,
metaboličku acidozu i uporednu upotrebu diuretika koji štede kalijum
(npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente
kalijuma ili soli koje sadrže kalijum, kao i one pacijente koji uzimaju
druge ljekove koji dovode do povišenja kalijuma u serumu (npr. heparin,
trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol)
i naročito antagonisti aldosterona ili antagonisti receptora
angiotenzina). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede
kalijum i soli kalijuma, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega može dovesti do značajnog povećanja nivoa kalijuma u serumu.
Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije.
Diuretike koji štede kalijum i antagoniste receptora angiotenzina treba
koristiti sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, uz
redovno praćenje nivoa kalijuma u krvi i kontrolu bubrežne funkcije.
(pogledati dio 4.5).
Dijabetes
Kod dijabetičara liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba
pažljivo pratiti vrijednosti glikemije tokom prvih mjeseci terapije ACE
inhibitorima (pogledati dio 4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i perindoprila se ne preporučuje (pogledati dio
4.5).
Ljekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli
koji sadrže kalijum
Kombinacija perindoprila i ljekova koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili zamjena za so se generalno ne preporučuje (pogledati dio
4.5).
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju inhibitorno na renin-angiotenzin
sistem. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog lijeka.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju).
Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora,
blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena zato se ne preporučuje
(pogledati djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Trudnoća:
Terapija ACE inhibitorima se ne smije započinjati za vrijeme trudnoće.
Osim ako se primjena ACE inhibitora smatra neophodnom, kod pacijentkinja
koje planiraju trudnoću preporučuje se primjena druge grupe
antihipertenzivnih ljekova koji se sigurnije mogu primjenjivati u
trudnoći. U slučaju trudnoće, liječenje ACE inhibitorima treba prekinuti
i započeti terapiju drugim alternativnim ljekovima (odjeljke 4.3 i 4.6).
Pomoćne supstance;
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji imaju nasljednu netoleranciju
na galaktozu, potpuni nedostatak laktaze ili probleme sa resorpcijom
glukoze i galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji indukuju hiperkalemiju
Iako kalijum u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih
pacijenata koji se liječe lijekom Prenessa može doći do hiperkalemije.
Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu da povećaju učestalost
hiperkalemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum
(npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori,
antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni
agensi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim, kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), pošto je poznato da trimetoprim deluje
kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih
ljekova povećava rizik od hiperkalemije. Zbog toga se ne preporučuje
kombinacija lijeka Prenessa sa gore navedenim ljekovima. Ako je
indikovana istovremena primjena, treba ih koristiti oprezno i uz često
praćenje serumskog kalijuma.
Kontraindikovana istovremena primjena (pogledati dio 4.3):
Aliskiren:
Kod pacijenata sa dijabetesom ili renalnom insuficijencijom, povećan je
rizik od hiperkalemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog
morbiditeta i mortaliteta.
Ekstrarakorporealne terapije:
Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa
određenim membranama visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitril
membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom
usljed povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (pogledati
dio 4.3). Ako je takva terapija potrebna, treba razmotriti upotrebu
druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnog
lijeka.
Sakubitril/valsartan:
Istovremna primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana jer može povećati rizik od pojave angioedema (pogledati
djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena upotreba koja se ne preporučuje (pogledati dio 4.4):
Aliskiren:
Rizik od hiperkalemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog
morbiditeta i mortaliteta je povećan, i to ne samo kod dijabetičara i
pacijenata sa renalnom insuficijencijom,
Istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II
receptora:
Zabilježeno je u literaturnim podacima da je kod pacijenata sa utvrđenom
aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom, ili dijabetesom sa
krajnjim oštećem organa, istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora
angiotenzinskih receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije,
sinkope, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom jednog
renin-angiotenzin-aldosteron agensa. Dvostruka blokada (npr. uporednom
primjenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin II receptora) treba
da bude limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje
bubrežne funkcije, nivoa kalijuma i krvnog pritiska.
Estramustin:
Rizik od povećanja neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem
(angioedem).
Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol):
Kod pacijenata koji istovremeno koriste kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) može biti povećan rizik od hiperkalemije
(pogledati dio 4.4).
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementi
kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum:
Hiperkalemija (potencijalno smrtonosna), posebno u kombinaciji sa
oštećenjem bubrega (aditivni hiperkalemijski efekti).
Kombinacija perindoprila sa gore spomenutim ljekovima se ne preporučuje
(pogledati dio 4.4). Ako je istovremena upotreba ipak indikovana, treba
ih koristiti oprezno i uz čestu kontrolu kalijuma u serumu. Za upotrebu
spironolaktona kod srčane insuficijencije, pogledajte ispod.
Litijum:
Zapaženo je reverzibilno povišenje koncentracije i toksičnosti litijuma
prilikom konkomitantne upotrebe sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se
istovremena upotreba perindoprila sa litijumom. Ako je primjena ACE
inhibitora neophodna, nivoe litijuma u krvi treba često kontrolisati
(pogledati dio 4.4).
Uporedna primjena koja zahtijeva posebnu pažnju:
Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici)
Epidemioloske studije su pokazale da konkomitantna upotreba ACE
inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može
dovesti do pojačanja hipoglikemijskog efekta sa rizikom od pojave
hipoglikemije. Navedeni efekat je izraženiji u toku prvih nedjelja
kombinovane terapije i kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Baklofen:
Povećan antihipertenzivni efekat. Pratiti krvni pritisak i prilagoditi
dozu antihipertenziva ako je potrebno.
Diuretici koji ne štede kalijum:
Pacijenti koji primaju diuretike, naročito oni čija je zapremina
cirkulišuće tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživjeti izrazito
smanjenje krvnog pritiska nakon početka liječenja ACE inhibitorom.
Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prekidom davanja
diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli prije uzimanja lijeka ili
smanjenjem početne doze ACE inhibitora, koja se onda može povećavati.
Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati
smanjenje koncentracije soli i volumena, mora se isključiti diuretik
prije uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi
kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora uvesti u
maloj dozi i koja se može postepeno povećavati.
Kod srčane insuficijencije liječene diureticima, ACE inhibitor bi
trebalo uvoditi u veoma niskoj dozi i po mogućnosti nakon smanjenja doze
diuretika koji ne štedi kalijum.
U svim slučajevima, bubrežna funkcija (klirens kreatinina) se mora
pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):
U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od 12,5 mg
do 50 mg na dan i niskim dozama ACE inhibitora:
U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom
frakcijom <40%, prethodno liječenom ACE inhibitorima i diureticima
Henleove petlje, postoji rizik od potencijalno letalne hiperkalemije
naročito ako se ne primijene preporuke za propisivanje ovih ljekova u
kombinaciji.
Prije započinjanja terapije ovom kombinacijom treba provjeriti da kod
pacijenta nijesu prisutne hiperkalemija ni bubrežna insuficijencija.
Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije jednom
nedjeljno tokom prvog mjeseca, a kasnije jednom mjesečno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključući aspirin ≥ 3
g/dan:
Kada se ACE inhibitori uzimaju istovremeno sa nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (npr. acetilsalicilna kiselina u
antiinflamatornom doznom režimu, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL),
može doći do smanjenja antihipertenzivnog efekta. Konkomitantna upotreba
ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja renalne funkcije,
uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje nivoa
kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već oštećenom bubrežnom
funkcijom. Kombinaciju bi pažljivo trebalo davati, naročito starijim
pacijentima. Pacijenti bi trebalo da budu adekvatno hidrirani i trebalo
bi pratiti njihovu bubrežnu funkciju po uvođenju konkomitantne terapije
i periodično tokom terapije.
Racekadotril:
Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) uzrokuju angioedem. Ovaj
rizik može biti povećan prilikom istovremene primjene sa racekadotrilom
(lijek koji se koristi u terapiji akutne dijareje).
mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju perindopril sa mTOR inhibitorom
može biti povećan rizik od pojave angioedema (pogledati dio 4.4).
Uporedna primjena koju treba razmotriti:
Antihipertenzivi i vazodilatatori:
Konkomitantnom primjenom ovih ljekova može se povećati hipotenzivno
dejstvo perindoprila. Konkomitantnom primjenom sa nitroglicerinom i
drugim nitratima ili ostalim vazodilatatorima krvni pritisak se može još
više sniziti.
Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Postoji povećan rizik od pojave angioedema usljed smanjenja aktivnosti
dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) koju uzrokuju gliptini kod pacijenata
na konkomitantnoj terapiji ACE inhibitorima.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:
Istovremena upotreba određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno sniženje krvnog
pritiska (pogledati dio 4.4).
Simpatikomimetici:
Simpatikomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE
inhibitora.
Soli zlata:
Kod pacijenata na terapiji injektibilnim zlatom (natrijum-aurotiomalat)
i konkomitantnoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i perindopril
rijetko su prijavljivane nitroidne reakcije (simptomi obuhvataju
crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju).
Ciklosporin:
Hiperkalemija se može pojaviti kod istovremene primjene ACE inhibitora
sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje nivoa kalijuma u krvi.
Heparin:
Hiperkalemija se može pojaviti kod istovremene primjene ACE inhibitora
sa heparinom. Preporučuje se praćenje nivoa kalijuma u krvi
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu utvrđeni efekti na reproduktivnu sposobnost ili fertilitet.
Trudnoća:
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(pogledati dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
2. i 3. trimestra trudnoće (pogledati djelove 4.3 i 4.4)
Epidemiološki podaci o riziku od teratogenih efekata po izlaganju ACE
inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu dali konkretan
zaključak, međutim ne može se isključiti povećanje rizika. Ako se
kontinuirana terapija ACE inhibitorima ne smatra esencijalnom,
pacijentkinjama koje planiraju trudnoću bi trebalo promijeniti
antihipertenzivnu terapiju i uvesti lijek sa utvrđenim bezbjednosnim
profilom tokom trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju
perindoprilom treba odmah obustaviti i po potrebi preći na alternativne
ljekove.
Izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće
dovodi do nastanka fetotoksičnosti (smanjenje renalne funkcije,
oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalna
toksičnost (neonatalno oštećenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija)
(pogledati dio 5.3).
Ukoliko se izloženost perindoprilu desila od drugog trimestra,
ultrazvučno treba pratiti razvoj lobanje i funkciju bubrega. Bebe čije
su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće
pojave hipotenzije (pogledati djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje:
S obzirom na to da nema raspoloživih informacija o upotrebi lijeka
Prenessa tokom dojenja, upotreba u toku dojenja se ne preporučuje i
trebalo bi preći na drugu terapiju sa utvrđenim bezbjednosnim profilom
tokom dojenja, naročito prilikom dojenja prijevremeno rođene bebe.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Prenessa nema direktan uticaj na sposobnost prilikom vožnje i
upravljanja mašinama, ali individualno kod nekih pacijenata mogu se
javiti poteškoće zbog sniženja krvnog pritiska i to naročito na početku
terapije i kada se lijek kombinuje sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima.
Kao rezultat, sposobnost za vožnju ili upravljanje mašinama može biti
smanjena.
8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila:
Bezbjednosni profil perindoprila odgovara bezbjednosnom profilu ACE
inhibitora.
Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja
lijeka i primijećena tokom upotrebe su: nesvjestica, glavobolja,
parestezija, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj,
dispneja, abdominalni bol, opstipacija, dijareja, disgeuzija,
dispepsija, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i
astenija.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:
Sljedeća neželjena dejstva su zapažena tokom kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva sa perindoprilom i rangirana su po sljedećoj
učestalosti javljanja:
Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju
lijek); česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji
uzimaju lijek); povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100
pacijenata koji uzimaju lijek); rijetka (mogu da se jave kod najviše 1
na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek); veoma rijetka (mogu da se jave
kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek), nepoznata
(učestalost ne može biti procijenjena na osnovu raspoloživih podataka).
+:---------------------:+:------------------------------:+:-----------:+
| Sistem organa | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Eozinofilija | Povremena * |
| krvi i limfnog | | |
| sistema | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Agranulocitoza ili | Veoma |
| | pancitopenija | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Sniženi hemoglobin i | Veoma |
| | hematokrit | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Leukopenija/neutropenija | Veoma |
| | | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Hemolitička anemija kod | Veoma |
| | pacijenata sa urođenim | rijetka |
| | nedostatkom G-6PDH (pogledati | |
| | dio 4.4) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Trombocitopenija | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Endokrini poremećaji | Sindrom neadekvatne sekrecije | Rijetka |
| | antidiuretskog hormona (SIADH) | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (pogledati | Povremena* |
| metabolizma i ishrane | djelove 4.4 i 4.5) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Hiperkalemija, reverzibilna po | Povremena* |
| | prekidu terapije (pogledati | |
| | dio 4.4) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Hiponatremija | Povremena* |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Povremena* |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Poremećaji raspoloženja | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Poremećaji spavanja | Povremena |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | Nesvjestica | Česta |
| sistema | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Glavobolja | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Parestezija | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Vrtoglavica | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pospanost | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Sinkopa | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Konfuzija | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Vizuelne smetnje | Česta |
| oka | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Tinitus | Česta |
| uha i centra za | | |
| ravnotežu | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremena* |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Tahikardija | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Angina pektoris (pogledati dio | Veoma |
| | 4.4) | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Aritmija | Veoma |
| | | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Infarkt miokarda, potencijalno | Veoma |
| | kao posljedica pretjerane | rijetka |
| | hipotenzije kod visokorizičnih | |
| | pacijenata (pogledati dio 4.4) | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipotenzija (i efekti u vezi | Česta |
| | sa hipotenzijom) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Vaskulitis | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Naleti crvenila | Rijetka* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Moždani udar, potencijalno kao | Veoma |
| | posljedica pretjerane | rijetka |
| | hipotenzije kod visokorizičnih | |
| | pacijenata (pogledati dio 4.4) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Raynaud-ov sindrom | Nepoznato |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Dispneja | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Bronhospazam | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma |
| | | rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Rinitis | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Česta |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Konstipacija | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Dijareja | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Disgeuzija | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Dispepsija | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Mučnina | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Povraćanje | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Suva usta | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pankreatitis | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, citolitički ili | Veoma |
| poremećaji | holestatski (pogledati dio | rijetka |
| | 4.4) | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Pruritus | Česta |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Osip | Česta |
| +--------------------------------+-------------+
| | Urtikarija (pogledati dio 4.4) | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Angioedem lica, ekstremiteta, | Povremena |
| | usana, mukoznih membrana, | |
| | jezika, glotisa i/ili larinksa | |
| | (pogledati dio 4.4) | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Fotosenzitivne reakcije | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pemfigus | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Hiperhidroza | Povremena |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetka |
| +--------------------------------+-------------+
| | Eriterma multiforme | Veoma |
| | | rijetka |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji | Grčevi mišića | Česta |
| mišićno-skeletnog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Artralgija | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Mijalgija | Povremena* |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Bubrežna insuficijencija | Povremena |
| bubrega i urinarnog | | |
| sistema | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Akutna bubrežna | Rijetka |
| | insuficijencija | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Anurija/Oligurija | Rijetka* |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremena |
| reproduktivnog | | |
| sistema i na nivou | | |
| dojki | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Bol u grudima | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Slabost | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Periferni edemi | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Pireksija | Povremena* |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Ispitivanja | Porast vrijednosti uree u krvi | Povremena* |
| +--------------------------------+-------------+
| | Porast vrijednosti kreatinina | Povremena* |
| | u krvi | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Povišene vrijednosti serumskog | Rijetka |
| | bilirubina u krvi | |
| +--------------------------------+-------------+
| | Povećane vrijednosti enzima | Rijetka |
| | jetre | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
| Povrede, trovanja i | Padovi | Povremena* |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+-----------------------+--------------------------------+-------------+
* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih studija za
neželjena dejstva detektovana spontanim prijavljivanjem
Klinička ispitivanja:
Tokom randomizovanog perioda EUROPA studije bilježene su samo ozbiljne
neželjene reakcije. Malo pacijenata je doživjelo ozbiljne neželjene
reakcije: 16 (0,3%) od 6122 pacijenata koji su dobijali perindopril i 12
(0,2%) od 6107 placebo pacijenata. Kod pacijenata liječenih
perindoprilom, hipotenzija je uočena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3
pacijenta i iznenadni zastoj rada srca (cardiac arrest) kod 1 pacijenta.
Više pacijenata se povuklo iz ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili
drugih vidova intolerancije iz perindopril grupe, nego iz placebo grupe,
6,0% (n=366) nasuprot 2,1% (n=129).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
8. Predoziranje
Malo je podataka o predoziranju kod ljudi. Simptomi predoziranja ACE
inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, disbalans
elektrolita, oštećenje funkcije bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju,
palpitacije, bradikardiju, nesvjesticu, anksioznost i kašalj.
Preporučena terapija je intravenska infuzija fiziološkog rastvora.
Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta postaviti u ležeći položaj sa
podignutim nogama. Ukoliko nastupi hipotenzija, pacijenta treba staviti
u položaj predviđen za stanje šoka.
Ako je moguće, pacijentu treba dati infuziju angiotenzina II i/ili
intravenske kateholamine. Perindopril se može eliminisati iz cirkulacije
hemodijalizom (pogledati dio 4.4). Kod bradikardije rezistentne na
terapiju, može se ugraditi pejsmejker. Konstantno treba pratiti vitalne
znakove, kao i koncentraciju serumskih elektrolita i kreatinina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, monokomponentni.
ATC kod: C09AA04
Mehanizam dejstva
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) koji
konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II. Angiotenzin konvertujući
enzim, odnosno kinaza, je egzopeptidaza koja dozvoljava konverziju
angitenzina I u vazokonstriktorni angiotenzin II, kao i degradaciju
vazodilatatornog bradikinina u inaktivni heptapeptid.
Inhibicija ACE rezultuje redukcijom angiotenzina II u plazmi, što dovodi
do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne
sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona. S obzirom
na to da ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE takođe dovodi i do
povećane aktivnosti cirkulišućeg i lokalnog kalikrein-kininskog sistema
(i time aktivaciju prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj
mehanizam dovodi do smanjenja krvnog pritiska djelovanjem ACE inhibitora
i dijelom je odgovoran za određena neželjena dejstva (npr. kašalj).
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti u in vitro
uslovima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Hipertenzija:
Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene,
teške. Primijećeno je sniženje sistolnog i dijastolnog pritiska i u
ležećem i u stojećem položaju.
Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do smanjenja
krvnog pritiska. Kao posljedica, dolazi do povećanja periferne
cirkulacije, bez efekta na puls.
Protok krvi u bubrezima se po pravilu povećava, dok stepen glomerularne
filtracije obično ostaje nepromijenjen.
Maksimalni antihipertenzivni efekat postiže se izmedju 4-6 h nakon
pojedinačne doze i održava se tokom najmanje 24 h: dejstva su oko
87-100% od maksimalnog.
Do smanjenja krvnog pritiska dolazi veoma brzo. Kod pacijenata koji
pozitivno reaguju na terapiju, normalizacija se postiže u roku od mjesec
dana i održava se bez nastanka tahifilakse.
Prekid terapije ne izaziva reaktivnu hipertenziju.
Perindopril redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Potvrđeno je da kod ljudi perindopril ima vazodilatatorne osobine,
obnavlja elastičnost velikih arterijskih krvnih sudova i redukuje
mediju, odnos lumena malih arterija.
U kombinaciji sa tiazidnim diureticima razvija se sinergizam i smanjuje
rizik od hipokalijemije izazvane terapijom diureticima.
Srčana insuficijencija:
Perindopril smanjuje srčani rad tako što smanjuje prethodno opterećenje
(eng. pre-load) i naknadno opterećenje (eng. after-load) srca.
Studije sprovedene kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom su
pokazale sljedeće:
- smanjenje pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori
- redukovanje ukupnog perifernog vaskularnog otpora
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa.
U komparativnim studijama inicijalna primjena 2 mg perindoprila kod
pacijenata sa blagom do umjerenom srčanom insuficijencijom nije dovela
do značajnog pada krvnog pritiska u odnosu na placebo.
Pacijenti sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću
EUROPA studija je bila multicentrična, internacionalna, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebo kontrolisana klinička studija koja je trajala
4 godine.
12218 pacijenata preko 18 godina je uključeno u studiju, od čega je 6110
dobijalo perindopril-tercbutilamin 8 mg (što odgovara 10 mg
perindopril-arginina), a 6108 placebo.
Pacijenti ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku
bolest bez kliničkih znakova srčane insuficijencije. Ukupno je 90%
pacijenata prije imalo infarkt miokarda i/ili se podvrglo koronarnoj
revaskularizaciji. Većina pacijenata je uz perindopril u terapiji imala
inhibitore zgrušavanja (antitrombocitne ljekove), ljekove za smanjenje
lipida u krvi i beta blokatore.
Glavni kriterijum za praćenje efikasnosti je bio složen i sastojao se iz
kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog infarkta miokarda i/ili
srčanih zastoja sa uspješnim oporavkom. Terapija
perindopril-tercbutilaminom od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg
perindopril-arginina) jednom dnevno je dovelo do značajnog apsolutnog
smanjenja glavnog kriterijuma od 1,9% (smanjenje relativnog rizika za
20%, 95% CI[9,4;28,6] - p<0,001).
Kod pacijenata sa istorijom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom u
anamnezi, apsolutno smanjenje primarnog kriterijuma u odnosu na placebo
je iznosilo 2,2%, što odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4%
(95%CI [12,0;31,6] - p<0,001).
Pedijatrijska primjena
Efikasnost i bezbjednost perindoprila nije utvrđena kod djece i
adolescenata ispod 18 godina starosti.
U otvorenoj nekomparativnoj kliničkoj studiji sa 62 hipertenzivne djece
uzrasta 2 do 15 godina sa nivoom glomerularne filtracije >30 ml/min/1,73
m², pacijenti su primali perindopril u dozi od 0,07 mg/kg. Doziranje je
individualizovano u skladu sa karakteristikama pacijenta i odgovorom
krvnog pritiska do maksimalne doze od 0,135 mg/kg/dan.
59 pacijenata je završilo period od 3 mjeseca, a 36 pacijenata je
završilo produženi period praćenja, odnosno bili su praćeni najmanje 24
mjeseca (srednje trajanje studije: 44 mjeseca).
Sistolni i dijastolni pritisak je ostao stabilan od uključenja do
posljednje posjete kod pacijenata koji su ranije primali drugu
antihipertenzivnu terapiju, dok je snižen kod prethodno neliječenih
pacijenata.
Više od 75% djece je imalo sistolni i dijastolni pritisak niži od 95 pri
posljednjoj posjeti.
Bezbjednost je bila u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom
perindoprila.
Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosterons sistema (RAAS):
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila
studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i
dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik
od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička
svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se zato ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i/ili hroničnom bolešću bubrega.
Studija je okončana ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda.
Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a
neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji
(hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Poslije oralne primjene perindopril se brzo resorbuje i maksimalna
koncentracija perindoprila u plazmi se postiže poslije 1 h. Poluvrijeme
eliminacije iz plazme je 1h.
Perindopril je prolijek. 27% ukupnog perindoprila dospijeva u krvotok u
obliku aktivnog metabolita, perindoprilata. Pored aktivnog
perindoprilata, perindopril daje pet neaktivnih metabolita. Maksimalna
koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže nakon 3-4 h.
Hrana smanjuje konverziju u perindoprilat, samim tim i bioraspoloživost,
pa iz tog razloga perindopril-arginin treba uzimati oralno u jednoj
dozi, ujutru prije jela.
Uočena je linearna farmakokinetika perindoprila.
Distribucija:
Volumen distribucije nevezanog perindoprila iznosi oko 0,2 l/kg. Stepen
vezivanja perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za ACE,
ali je zavisan od koncentracije.
Eliminacija:
Perindoprilat se eliminiše urinom i poluvrijeme eliminacije nevezanog
perindoprilata je otprilike 17h, što rezultuje postizanjem stanja
ravnoteže u roku od četiri dana.
Posebne populacije
Eliminacija perindoprila je smanjena u starijoj populaciji, kao i kod
pacijenata sa bubrežnom i srčanom insuficijencijom. Neophodno je
podešavati dozu kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, u skladu
sa stepenom oštećenja (klirens kreatinina).
Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
Kinetika perindoprila je promijenjena kod pacijenata sa cirozom jetre:
hepatički klirens perindoprila je smanjen na pola. Međutim, količina
formiranog perindoprilata nije smanjena tako da nema potrebe za
podešavanjem doze (pogledati djelove 4.2 i 4.4).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama oralne, hronične toksičnosti (pacovi i majmuni), ciljni
organ je bio bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.
Mutagenost nije primijećena ni u in vitro ni u in vivo studijama.
Studije reproduktivne toksičnosti (miševi, pacovi, kunići i majmuni) su
pokazale da nema znakova embriotoksičnosti i nema teratogenih efekata.
Međutim, ACE inhibitori kao klasa imaju efekta na kasni fetalni razvoj,
što dovodi do fetalne smrti i kongenitalnih malformacija kod glodara i
kunića: renalne lezije i povećanja peri i postnatalnog mortaliteta.
Fertilitet nije bio oštećen ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Kancerogenost nije primijećena u dugoročnim istraživanjima sprovedenim
na pacovima i miševima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
kalcijum hlorid heksahidrat
laktoza monohidrat
krospovidon
celuloza mikrokristalna (E460)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat (E572)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati van domašaja djece.
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite
od svjetlosti i vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prenessa, tableta, 2 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/524 - 5675
Prenessa, tableta, 4 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/525 - 5676
Prenessa, tableta, 8 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/526 - 5677
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 08.04.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 03.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine