Pregalix uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg pregabalina.
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda
Bijeli prašak u kapsulama, bijelog tijela i bijele kapice, sa
odštampanom oznakom „50” na tijelu kapsule.
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda
Bijeli prašak u kapsulama, bijelog tijela i narandžaste kapice, sa
odštampanom oznakom „75” na tijelu kapsule.
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda
Bijeli prašak u kapsulama, bijelog tijela i bijele kapice, sa
odštampanom oznakom „150” na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Pregalix je indikovan u terapiji perifernog i centralnog
neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Pregalix se primjenjuje kao adjuvantna terapija parcijalnih
konvulzija kod odraslih, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Lijek Pregalix je indikovan u terapiji generalizovanog anksioznog
poremećaja (GAP) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza se kreće od 150 mg do 600 mg dnevno, podijeljena u dvije ili tri
pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećavati na 300 mg dnevno poslije perioda od 3 do 7 dana, a ukoliko je
potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije dodatnog intervala
od 7 dana.
Epilepsija
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećavati na 300 mg dnevno poslije perioda od nedjelju dana. Maksimalna
doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Dozni opseg iznosi od 150 do 600 mg dnevno, podijeljen u dvije ili tri
pojedinačne doze. Potrebu za terapijom treba redovno procjenjivati.
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenata kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećavati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje nezavisno od indikacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. Pošto je klirens pregabalina
direktno proporcionalan klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2), smanjenje
doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega mora biti
individualizovano prema vrijednostima klirensa kreatinina (CLcr), kao
što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće formule:
[]
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% aktivne
supstance za 4 sata). Za pacijente na hemodijalizi, dnevnu dozu
pregabalina treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Kao dodatak na
dnevnu dozu, dodatnu dozu treba dati odmah nakon četvoročasovnog
postupka hemodijalize (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu bubrežne funkcije
+-----------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina^(*) | Režim doziranja |
| (CLcr) (mL/min) | | |
| +-------------------+---------------------------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | | | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| ≥60 | 150 | 600 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| ≥30 – <60 | 75 | 300 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| ≥15 – <30 | 25-50 | 150 | 1 ili 2 puta |
| | | | dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| <15 | 25 | 75 | 1 put dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Dopunska doza poslije hemodijalize (mg) |
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| | 25 | 100 | 1 pojedinačna |
| | | | doza⁺ |
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
*Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema doznom
režimu kako bi se odredili mg/dozi
⁺ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Pregalix kod djece mlađe od 12
godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Podaci
koji su trenutno dostupni su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
ne mogu dati nikakve preporuke o doziranju.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata može biti potrebno smanjenje doze pregabalina
usled oslabljene funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek Pregalix se može uzimati sa hranom ili bez hrane. Lijek Pregalix
je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom kod kojih dolazi do povećanja tjelesne mase tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Ima podataka dobijenih iz postmarketinškog praćenja pregabalina o pojavi
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Teške kožne neželjene reakcije (Severe cutaneous adverse reactions,
SCARs)
Teške kožne neželjene reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom
(SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) koje mogu biti životno
ugrožavajuće ili fatalne, su rijetko prijavljene u kombinaciji sa
terapijom pregabalinom. Tokom propisivanja pacijente bi trebalo upoznati
sa znacima i simptomima i pažljivo pratiti zbog kožnih reakcija. Ukoliko
se jave znaci i simptomi povezani za ovim reakcijama, potrebno je odmah
prekinuti terapiju pregabalinom i razmotriti alternativnu terapiju.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu slučajnih povreda (padova) kod starije populacije.
U postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga, pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Dejstva povezana sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojavljivanja promjena na
očnom dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
dio 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je takođe pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne. Prekid
terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja tih
simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije a prekid terapije
pregabalinom je u nekim slučajevima pokazao da su ove neželjene reakcije
reverzibilne.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičnih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju pregabalina bilo je prijava kongestivne
srčane insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin.
Ove reakcije su najčešće primijećene kod starijih, kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba koristiti sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Terapija centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede kičmene
moždine
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, učestalost neželjenih reakcija uopšte, neželjenih
reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost je povećana. To
se može pripisati aditivnom dejstvu zbog istovremene primjene drugih
ljekova (npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog stanja. To
treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina kod ovog stanja.
Respiratorna depresija
Postoje izvještaji o teškoj respiratornoj depresiji u vezi sa upotrebom
pregabalina. Pacijenti sa oštećenom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim oboljenjem, oštećenjem funkcije bubrega,
istovremenom upotrebom depresora CNS-a i stariji ljudi mogu biti
izloženi većem riziku od pojave ove ozbiljne neželjene reakcije. Kod
ovih pacijenata može biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio
4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima za nekoliko indikacija. Meta analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik od pojave suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika. U postmarketinškom
periodu primijećeni su slučajevi suicidalnih ideja i ponašanja kod
pacijenata liječenih pregabalinom (vidjeti dio 4.8). Epidemiološka
studija, po dizajnu studija samokontrole (self-controlled study) u kojoj
je urađeno poređenje između perioda sa i bez terapije kod istog
pacijenta, je dokazala povećan rizik od novog ispoljavanja suicidalnog
ponašanja i smrti od suicida kod pacijenata liječenih pregabalinom.
Zbog toga treba da se prati pojava znakova suicidalnih ideja i ponašanja
kod pacijenata i da se razmotri primjena odgovarajuće terapije.
Savjetuje se pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže
medicinski savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja ili
ponašanja. Obustava primjene lijeka treba da se razmotri u slučaju
ispoljavanja suicidalnih ideja i ponašanja.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog perioda prijavljeni su događaji povezani sa
smanjenjem funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, opstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
opstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprečavanje pojave opstipacije (posebno kod žena i starijih osoba).
Istovremena primjena sa opioidima
Savjetuje se oprez prilikom propisivanja pregabalina istovremeno sa
opioidima jer postoji rizik od depresije CNS-a (vidjeti dio 4.5). U
studiji slučajeva i kontrola (engl. case-control study) kod pacijenata
koji su primjenjivali opioide zabilježen je povećan rizik od smrtnog
ishoda povezanog sa opioidima kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
i pregabalin u odnosu na pacijente koji su primjenjivali samo opioide
(prilagođeni odnos vjerovatnoća (engl. adjusted odds ratio, aOR) 1,68
[95% CI, 1,19 – 2,36]). Ovaj povećan rizik zabilježen je prilikom
primjene malih doza pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 –
2,22]) i uočen je trend porasta rizika prilikom primjene visokih doza
pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Pregabalin može izazvati zavisnost, koja se može ispoljiti i nakon
primjene terapijskih doza. Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe i
pogrešne upotrebe lijeka. Pacijenti sa istorijom zloupotrebe lijeka mogu
biti u većem riziku od pogrešne upotrebe, zloupotrebe ili zavisnosti i
pregabalin treba sa oprezom primjenjivati kod takvih pacijenata. Prije
propisivanja pregabalina, rizik od pogrešne primjene, zloupotrebe i
zavisnosti treba pažljivo procijeniti.
Pacijente na terapiji pregabalinom treba pratiti zbog moguće pojave
simptoma pogrešne primjene, zloupotrebe i zavisnosti, poput razvoja
tolerancije, povećanja doze, kompulzivne potrebe za lijekom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom, uočeni su
simptomi obustave (engl. withdrawal symptoms) kod određenih pacijenata.
Sljedeći simptomi su prijavljeni: nesanica, glavobolja, mučnina,
uznemirenost, dijareja, grip, nervoza, depresija, bol, konvulzije,
pojačano znojenje i vrtoglavica, koji ukazuju na postojanje fizičke
zavisnosti (vidjeti dio 4.8). Pacijent treba da bude informisan o ovome
na početku terapije. Ukoliko je neophodno prekinuti terapiju
pregabalinom, preporuka je da to bude postepeno, tokom minimum jedne
nedjelje, nezavisno od indikacije (vidjeti dio 4.2).
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prekida terapije
pregabalinom.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju
da učestalost i težina simptoma obustave terapije mogu biti povezani sa
dozom.
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da precipitiraju encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Upotreba lijeka Pregalix u prvom trimestru trudnoće može uzrokovati
velike urođene defekte kod nerođenog djeteta.
Pregabalin ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ako je korist za
majku veća od rizika za fetus. Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo
da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije (vidjeti dio 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (<2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibira metabolizam ljekova in vitro,
a ne vezuju se ni za proteine plazme, malo je vjerovatno da može
izazvati ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa gore navedenim, u in vivo studijama nisu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbital,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena primjena pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne mijenja farmakokinetiku obje
supstance u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji djeluju na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljene su pojave respiratorne
insuficijencije, kome i smrti kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore centralnog nervnog sistema
(CNS-a). Izgleda da pregabalin ima aditivno dejstvo na oštećenje
kognitivne i grube motorne funkcije izazvane oksikodonom.
Interakcije kod starijih
Nijesu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
(vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Pokazano je da pregabalin prolazi placentu kod pacova (vidjeti dio 5.2).
Pregabalin može proći placentu kod ljudi.
Velike kongenitalne malformacije
Podaci iz nordijske opservacione studije kod više od 2700 trudnoća
izloženih pregabalinu u
prvom trimestru su ukazali na veću prevalenciju velikih kongenitalnih
malformacija (major congenital malformations, MCM) među pedijatrijskom
populacijom (živom ili mrtvorođenom) izloženih pregabalinu u poređenju
sa neizloženom populacijom (5,9% naspram 4,1%).
Rizik od MCM među pedijatrijskom populacijom izloženoj pregabalinu u
prvom trimestru bio je
nešto veći u poređenju sa neizloženom populacijom (prilagođeni odnos
prevalencije i 95% interval pouzdanosti: 1,14 (0,96-1,35)), i u
poređenju sa populacijom izloženoj lamotriginu (1,29 (1,01–1,65)) ili
duloksetinu (1,39 (1,07–1,82)).
Analize specifičnih malformacija su pokazale veći rizik od malformacija
nervnog sistema, oka, orofacijalnih rascjepa, urinarnih malformacija i
genitalnih malformacija, ali su brojke bile male i procjene neprecizne.
Lijek Pregalix ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ako je to
neophodno (ako je korist za majku jasno veća od potencijalnog rizika za
fetus).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2). Dejstvo
pregabalina na novorođenče/odojče nije poznato. Potrebno je donijeti
odluku da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija
pregabalinom uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije za ženu.
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o uticaju pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procenjivala uticaj pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
dozama pregabalina od 600 mg na dan. Nakon 3 meseca terapije, nije uočen
uticaj na pokretljivost spermatozoida.
Jedna studija plodnosti na ženkama pacova pokazala je neželjena dejstva
na reprodukciju. Studije plodnosti na mužjacima pacova pokazale su
neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih nalaza
nije poznat (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Pregalix može da ima neznatan ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Pregalix može da
izazove vrtoglavicu i pospanost te samim tim može da utiče na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijentima se savjetuje da
ne upravljaju vozilima, rukuju složenim mašinama, niti da se bave
potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se ne utvrdi da li ovaj lijek
utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove poslove.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usled neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bile su vrtoglavica i pospanost.
U tabeli 2 u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema organskim sistemima i učestalosti: veoma
česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100),
rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetke (<1/10000), nepoznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremeno primijenjenom terapijom.
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija na CNS i naročito pospanosti (vidjeti dio 4.4).
Dodatne reakcije prijavljene iz postmarketinškog iskustva su uključene u
tabeli u nastavku kao italic.
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
Klasa sistema organa Neželjene reakcije
Infekcije i infestacije
Često Nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremeno Neutropenija
Poremećaji imunskog sistema
Povremeno Preosjetljivost
Rijetko Angioedem, alergijska reakcija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često Povećanje apetita
Povremeno Anoreksija, hipoglikemija
Psihijatrijski poremećaji
Često Euforično raspoloženje, konfuzija, iritabilnost, dezorjentacija,
nesanica,
smanjen libido
Povremeno Halucinacije, napad panike, nemir, agitacija, depresija,
depresivno raspoloženje, euforično raspoloženje, agresija, promjene
raspoloženja, depersonalizacija, poteškoće sa izražavanjem, neuobičajeni
snovi, povećan libido, anorgazmija, apatija
Rijetko Dezinhibicija, suicidalno ponašanje, suicidalne ideje
Nepoznato Zavisnost od lijeka
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često Vrtoglavica, pospanost, glavobolja
Često Ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, dizartrija, amnezija,
oštećenje pamćenja, poremećaj pažnje, parestezija, hipoestezija,
sedacija, poremećaj ravnoteže, letargija
Povremeno Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak svijesti, psihomotorna
hiperaktivnost, diskinezija, posturalna vrtoglavica, intencioni tremor,
nistagmus, kognitivni poremećaji, poremećaj mentalnih sposobnosti,
poremećaj govora, hiporefleksija, hiperestezije, osjećaj žarenja,
ageuzija, osjećaj slabosti
Rijetko Konvulzije, parosmija, hipokinezija, disgrafija, parkinsonizam
Poremećaji na nivou oka
Često Zamućen vid, diplopija
Povremeno Gubitak perifernog vida, poremećaji vida, oticanje oka,
suženje vidnog polja, smanjena oštrina vida, bol u oku, astenopija,
fotopsija, suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka
Rijetko Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, izmijenjena dubina vidne
percepcije, midrijaza, strabizam, vizuelna svjetlina
Poremećaji uha i labirinta
Često Vertigo
Povremeno Hiperakuzija
Kardiološki poremećaji
Povremeno Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog stepena, sinusna
bradikardija, kongestivna srčana insuficijencija
Rijetko Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, sinusna aritmija
Vaskularni poremećaji
Povremeno Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, naleti crvenila,
hladnoća perifernih djelova tijela
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno Dispnea, epistaksa, kašalj, nazalna kongestija, rinitis,
hrkanje, suvoća nosne sluzokože
Rijetko Plućni edem, stezanje u grlu
Nepoznata učestalost Respiratorna depresija
Gastrointestinalni poremećaji
Često Povraćanje, mučnina, opstipacija, dijareja, flatulencija,
distenzija abdomena, suva usta
Povremeno Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano lučenje
pljuvačke, hipoestezija oralne sluzokože
Rijetko Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno Povećane vrijednosti enzima jetre*
Rijetko Žutica
Veoma rijetko Insuficijencija jetre, hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno Papularni osip, urtikarija, pojačano znojenje, pruritus
Rijetko Toksična epidermalna nekroliza, Stevens Johnson-ov sindrom,
hladan znoj
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima,
cervikalni spazam
Povremeno Oticanje zglobova, mialgija, trzaji mišića, bol u vratu,
ukočenost mišića
Rijetko Rabdomioliza
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremeno Urinarna inkontinencija, dizurija
Rijetko Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Često Erektilna disfunkcija
Povremeno Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, dismenoreja,
bolovi u dojkama
Rijetko Amenoreja, iscjedak iz dojki, uvećanje dojki, ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često Periferni edem, edem, nepravilan hod, padovi, osjećaj pijanstva,
neuobičajeni osjećaji, zamor
Povremeno Generalizovani edem, edem lica, stezanje u grudima, bol,
pireksija, žeđ, drhtavica, astenija
Ispitivanja
Često Povećanje tjelesne mase
Povremeno Povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi, povećana
koncentracija glukoze u krvi, smanjen broj trombocita, povećane
koncentracije kreatinina u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi,
smanjenje
tjelesne mase
Rijetko Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija
*Povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST).
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije sa pregabalinom opisani
su simptomi obustave primjene lijeka (engl. withdrawal symptoms) kod
nekih pacijenata. Sljedeći simptomi su pomenuti: nesanica, glavobolja,
mučnina, uznemirenost, dijareja, sindrom sličan gripu, konvulzije,
nervoza, depresija, bol, pojačano znojenje i vrtoglavica, koji ukazuju
na fizičku zavisnost. Pacijent treba da bude informisan o tome na
početku terapije.
U vezi sa prekidom dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju da
su učestalost i težina simptoma obustave lijeka dozno zavisni (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina uočen u pet pedijatrijskih studija kod
pacijenata sa parcijalnim konvulzijama, sa ili bez sekundarne
generalizacije (12-nedjeljna studija efikasnosti i bezbjednosti kod
pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, n=295; 14-dnevna studija
efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do mlađih
od 4 godine, n=175; studija farmakokinetike i podnošljivosti, n=65 i
jednogodišnje otvoreno praćenje studije bezbjednosti, n=54 i n=431) bio
je sličan onom koji je uočen kod studija bezbjednosti kod odraslih
pacijenata sa epilepsijom. Najčešći neželjeni događaji pregabalina
uočeni u 12- nedjeljnoj studiji su bili somnolencija, pireksija,
infekcija gornjeg respiratornog trakta, povećan apetit, povećanje
tjelesne mase i nazofaringitis. Najčešći neželjeni događaji pregabalina
uočeni u 14-dnevnoj studiji su bili somnolencija, infekcija gornjeg
respiratornog trakta i pireksija (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju somnolenciju, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljeni i epileptični napadi.
U rijetkim slučajevima, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može da uključi hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici; ostali antiepileptici.
ATC kod: N03AX16
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-aminobuterne kiseline
(GABA) [(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoična kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α2-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja ili tri
puta dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su
slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda terapije.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata koji su primali
placebo imalo je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente
koji nijesu osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata koji su primali
placebo. Za pacijente koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su
odgovorili na terapiju je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i
16% u grupi koja je primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je ispitivalo centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Dodatna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, u kojima je ukupna dnevna doza lijeka bila podijeljena u
dvije ili tri dnevne doze. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti
za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dodatne terapije za epilepsiju
kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i adolescenata nisu
ustanovljene. Neželjeni događaji zapaženi u ispitivanju farmakokinetike
i podnošljivosti koje je uključivalo pacijente uzrasta od 3 mjeseca do
16 godina (n=65) sa parcijalnim napadima bili su slični onima zapaženim
kod odraslih. Rezultati dvanaestonedjeljnog placebo kontrolisanog
ispitivanja koje je sprovedeno sa 295 pedijatrijskih pacijena uzrasta od
4 do 16 godina i četrnaestodnevnog placebo kontrolisanog ispitivanja
koje je sprovedeno sa 175 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca
do mlađih od 4 godine radi procjene efikasnosti i bezbjednosti
pregabalina kao dodatne terapije za liječenje parcijalnih napada i dva
jednogodišnja otvorena ispitivanja bezbjednosti sa 54 i 431
pedijatrijska pacijenta uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina sa epilepsijom
ukazuju da su neželjeni događaji pireksija i infekcije gornjih disajnih
puteva zabilježeni češće nego u ispitivanjima sa odraslim pacijentima sa
epilepsijom (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
U dvanaestonedjeljnom placebo kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su primali pregabalin u dozi od
2,5 mg/kg na dan (maksimalno 150 mg na dan), pregabalin 10 mg/kg na dan
(maksimalno 600 mg na dan) ili placebo. Najmanje 50%-tno smanjenje
parcijalnih napada od početka ispitivanja je zabilježeno kod 40,6%
ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 10 mg/kg na dan (p=0,0068
naspram placeba), 29,1% ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 2,5
mg/kg na dan (p=0,2600 naspram placeba) i 22,6% onih koji su primali
placebo.
U četrnaestodnevnom placebo kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 1 mjeseca do mlađih od 4 godine) su primali
pregabalin u dozi od 7 mg/kg na dan, pregabalin u dozi od 14 mg/kg na
dan ili placebo. Medijana učestalosti napada tokom 24 sata na početku
ispitivanja i pri poslednjoj posjeti je iznosila 4,7 i 3,8 za pregabalin
u dozi od 7 mg/kg na dan, 5,4 i 1,4 za pregabalin u dozi od 14 mg/kg na
dan i 2,9 i 2,3 za placebo. Primjena pregabalina u dozi od 14 mg/kg na
dan značajno je smanjila logaritamski transformisanu učestalost
parcijalnih napada u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena pregabalina
u dozi od 7 mg/kg na dan nije dovela do poboljšanja u poređenju sa
placebom.
U placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 12 nedjelja kod
ispitanika sa primarno generalizovanim toničko-kloničkim napadima, 219
ispitanika (uzrasta od 5 do 65 godina, od kojih je njih 66 bilo uzrasta
od 5 do 16 godina) dobijalo je pregabalin u dozi od 5 mg/kg na dan
(maksimalno 300 mg na dan), 10 mg/kg na dan (maksimalno 600 mg na dan)
ili placebo kao dodatnu terapiju. Postotak ispitanika sa najmanje
50%-tnim smanjenjem stope primarno generaliziranih toničko-kloničkih
napada iznosio je 41,3% za pregabalin primijenjen u dozi od 5 mg/kg na
dan, 38,9% za pregabalin primijenjen u dozi od 10 mg/kg na dan i
placebo, odnosno 41,7% za placebo.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta na dan.
Pregabalin nije pokazao neinferiornost u odnosu na lamotrigin u odnosu
na parametar efikasnosti: postizanje šestomjesečnog perioda bez napada.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih ispitivanja, koja su trajala
4-6 nedjelja, u jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u trajanju od
8 nedjelja i jednom dugotrajnom dvostruko slijepom ispitivanju
prevencije relapsa sa dvostruko slijepom fazom, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma GAP-a prema skali HAM-A (engl. Hamilton Anxiety
Rating Scale) zapaženo je u toku prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je imalo poboljšanje za najmanje 50% prema HAM-A ukupnom skoru
od početka liječenja do kraja terapije.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije. Oftalmološkim ispitivanjem (uključujući testiranje oštrine
vida, vidnog polja i pregled dilatiranog očnog dna) bilo je obuhvaćeno
preko 3600 pacijenata podvrgnutih kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
Kod ovih pacijenata, smanjenje oštrine vida zabilježeno je kod 6,5%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 4,8% pacijenata koji su primali
placebo. Promjene vidnog polja zabilježene su kod 12,4% pacijenata
liječenih pregabalinom i kod 11,7% pacijenata koji su primali placebo.
Promjene na očnom dnu primjećene su kod 1,7% pacijenata liječenih
pregabalinom i kod 2,1% pacijenata koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže slična je kod zdravih
dobrovoljaca, kod pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike
i kod pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja, i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od jednog sata, poslije
primjene jedne ili više doza lijeka. Bioraspoloživost pregabalina
poslije oralne primjene je jednaka ili veća od 90% i ne zavisi od
primijenjene doze. Poslije ponovljene primjene, stanje ravnoteže postiže
se u roku od 24 do 48 sati. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje
se stepen resorpcije što rezultuje u smanjenju Cmax za oko 25-30% i
odlaže tmax za oko 2,5 sati. Primjena pregabalina sa hranom, međutim,
nema klinički značajan uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pregabalin prolazi
kroz placentu kod pacova, a takođe je prisutan i u mlijeku pacova u
laktaciji.
Volumen distribucije pregabalina kod ljudi poslije oralne primjene
iznosi oko 0,56 L/kg. Pregabalin se ne vezuje za proteine plazme.
Metabolizam
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Poslije doze
pregabalina obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98%
radioaktivnosti otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog
pregabalina. Glavni metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina,
glavni metabolit pregabalina, nađen je u urinu i predstavlja 0,9%
primijenjene doze. U pretkliničkim studijama nije bilo dokaza o
racemizaciji S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromjenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije iznosi 6,3 sati.
Klirens u plazmi i bubrežni klirens pregabalina su u direktnoj srazmeri
sa klirensom kreatinina (videti dio 5.2 “Oštećenje funkcije bubrega”).
Neophodno je prilagođavanje doze kod svih pacijenata sa smanjenom
bubrežnom funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2,
Tabela 1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u okviru opsega preporučenih
dnevnih doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike
pregabalina je mala (<20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene
jednokratne doze može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza.
Dakle, nema potrebe za rutinskim praćenjem koncentracija pregabalina u
plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Osim
toga, pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize
(nakon 4 sata hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u
plazmi smanjuju se za oko 50%). Zbog toga što je eliminacija putem
bubrega glavni put eliminacije, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega potrebno je smanjiti dozu i dopuniti dozu odmah nakon
hemodijalize, ukoliko je to neophodno (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Ne postoje specifične farmakokinetičke studije sprovedene kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno
metaboliše i pretežno se izlučuje nepromijenjen u urinu, ne očekuje se
da oštećenje funkcije jetre može značajno da promijeni koncentracije
pregabalina u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina procijenjena je kod pedijatrijskih
pacijenata sa epilepsijom (uzrasne grupe: od 1 do 23 mjeseca, od 2 do 6
godina, od 7 do 11 godina i od 12 do 16 godina) pri rasponu doza od 2,5,
5, 10 i 15 mg/kg/dan u ispitivanju farmakokinetike i podnošljivosti
primjene.
Nakon oralne primjene pregabalina kod pedijatrijskih pacijenata natašte,
vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi bilo je generalno slično u
svim uzrasnim grupama, a nastupilo je 0,5 do 2 sata nakon primjene doze.
Parametri Cmax i PIK pregabalina povećavali su se linearno sa povećanjem
doze unutar svake uzrasne grupe. PIK je bio manji za 30% kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase manje od 30 kg zbog povećanog
klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% za te pacijente u odnosu na
pacijente sa tjelesnom masom ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina bilo je u prosjeku 3 do 4
sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina, a 4 do 6 sati
kod pacijenata uzrasta 7 godina i starijih.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla oralnog klirensa pregabalina,
tjelesna masa bila je značajna kovarijabla prividnog oralnog volumena
distribucije pregabalina, a ti odnosi su bili slični kod pedijatrijskih
i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Starije osobe
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno
podudara se sa smanjenjem klirensa kreatinina do koga dolazi sa
starenjem. Smanjenje doza pregabalina može biti neophodno kod starijih
pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija kompromitovana usled starosti
(vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina u dozi od 150 mg svakih 12 sati (dnevna doza
od 300 mg) ispitana je kod 10 žena u periodu dojenja najmanje 12
nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali do neznatan uticaj na
farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao u majčino mlijeko u
srednjim koncentracijama stanja dinamičke ravnoteže koje su iznosile oko
76% onih u majčinoj plazmi. Procijenjena doza koju bi odojče dobijalo iz
mlijeka (uzimajući u obzir srednju konzumaciju mlijeka od oko 150
mL/kg/dan) žene koja prima 300 mg/dan ili maksimalnu dozu od 600 mg/dan
iznosila bi 0,31 odnosno 0,62 mg/kg/dan. Te procijenjene doze iznose oko
7% ukupne dnevne doze majke na osnovu mg/kg.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti na životinjama,
pregabalin se dobro podnosio u klinički relevantnim dozama. U studijama
toksičnosti ponavljanih doza kod pacova i majmuna uočeni su efekti na
CNS, uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je
zapažen i porast učestalosti atrofije retine kod starih albino pacova
poslije dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥5 puta
u odnosu na srednju izloženost kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ili
kunića. Fetalna toksičnost kod pacova i kunića desila se samo kod
izlaganja znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U
studijama prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao
poremećaje u razvoju mladunaca pacova pri dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova zapažena su tek pri
dozama koje značajno prevazilaze terapijsku izloženost. Neželjena
dejstva na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bila su
reverzibilna i javljala su se tek pri dozama koje značajno prevazilaze
terapijsku izloženost ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim
procesima na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra
da ova dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo testova pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Karcinogeni potencijal pregabalina ispitivan je u dvogodišnjim studijama
sprovedenim na pacovima i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod
pacova pri izloženosti do 24 puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi
pri maksimalnim preporučenim kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod
miševa, nije nađena povećana učestalost tumora pri izloženosti sličnoj
kao kod srednje izloženosti kod ljudi, mada je zapažen porast
učestalosti hemangiosarkoma pri izloženosti visokim dozama. Stvaranje
negenotoksičnih tumora indukovano pregabalinom kod miševa obuhvata
promjene na trombocitima i sa tim udruženu proliferaciju ćelija
endotela. Ni u kratkotrajnim ni u ograničenim dugotrajnim studijama
ovakve promjene trombocita nijesu prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi.
Nema dokaza koji ukazuju na posledični rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova. Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su klinički dokazi promjena u
CNS-u u smislu hiperaktivnosti, škripanja zubi i izvjesnih promjena u
rastu (prolazne supresije porasta tjelesne mase). Zapaženi su i efekti
na menstrualni ciklus pri dozama koje su 5 puta veće od terapijskih doza
kod ljudi. Smanjen odgovor na akustički nadražaj uočen je kod mladih
pacova nakon 1-2 nedjelje izlaganja dozama koje su >2 puta u odnosu na
terapijsku izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon izlaganja, to
dejstvo više nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj (punjenje) kapsule:
manitol sušen raspršivanjem,
skrob, preželatinizovani,
talk
Omotač kapsule:
titan dioksid (E171),
želatin
Boja za štampu:
šelak
propilenglikol (E1520),
amonijum hidroksid (E527),
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj (punjenje) kapsule:
manitol sušen raspršivanjem,
skrob, preželatinizovani,
talk
Omotač kapsule:
titan dioksid (E171),
želatin,
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Boja za štampu:
šelak,
propilenglikol (E1520),
amonijum hidroksid (E527),
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj (punjenje) kapsule:
manitol sušen raspršivanjem,
skrob, preželatinizovani
talk
Omotač kapsule:
titan dioksid (E171), želatin
Boja za štampu:
šelak,
propilenglikol (E1520),
amonijum hidroksid (E527),
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC - aluminijumski blister u kome se nalazi 14
kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera sa po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda, 56 kapsula, tvrdih: 2030/22/3963 - 3381
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda, 56 kapsula, tvrdih: 2030/22/4078 - 3383
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda, 56 kapsula, tvrdih: 2030/22/4079 -
3385
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.12.2022. godine.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg pregabalina.
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda
Bijeli prašak u kapsulama, bijelog tijela i bijele kapice, sa
odštampanom oznakom „50” na tijelu kapsule.
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda
Bijeli prašak u kapsulama, bijelog tijela i narandžaste kapice, sa
odštampanom oznakom „75” na tijelu kapsule.
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda
Bijeli prašak u kapsulama, bijelog tijela i bijele kapice, sa
odštampanom oznakom „150” na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Pregalix je indikovan u terapiji perifernog i centralnog
neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Pregalix se primjenjuje kao adjuvantna terapija parcijalnih
konvulzija kod odraslih, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Lijek Pregalix je indikovan u terapiji generalizovanog anksioznog
poremećaja (GAP) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza se kreće od 150 mg do 600 mg dnevno, podijeljena u dvije ili tri
pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećavati na 300 mg dnevno poslije perioda od 3 do 7 dana, a ukoliko je
potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije dodatnog intervala
od 7 dana.
Epilepsija
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećavati na 300 mg dnevno poslije perioda od nedjelju dana. Maksimalna
doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Dozni opseg iznosi od 150 do 600 mg dnevno, podijeljen u dvije ili tri
pojedinačne doze. Potrebu za terapijom treba redovno procjenjivati.
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenata kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećavati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje nezavisno od indikacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. Pošto je klirens pregabalina
direktno proporcionalan klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2), smanjenje
doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega mora biti
individualizovano prema vrijednostima klirensa kreatinina (CLcr), kao
što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće formule:
[]
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% aktivne
supstance za 4 sata). Za pacijente na hemodijalizi, dnevnu dozu
pregabalina treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Kao dodatak na
dnevnu dozu, dodatnu dozu treba dati odmah nakon četvoročasovnog
postupka hemodijalize (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu bubrežne funkcije
+-----------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina^(*) | Režim doziranja |
| (CLcr) (mL/min) | | |
| +-------------------+---------------------------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | | | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| ≥60 | 150 | 600 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| ≥30 – <60 | 75 | 300 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| ≥15 – <30 | 25-50 | 150 | 1 ili 2 puta |
| | | | dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| <15 | 25 | 75 | 1 put dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Dopunska doza poslije hemodijalize (mg) |
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| | 25 | 100 | 1 pojedinačna |
| | | | doza⁺ |
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
*Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema doznom
režimu kako bi se odredili mg/dozi
⁺ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Pregalix kod djece mlađe od 12
godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Podaci
koji su trenutno dostupni su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
ne mogu dati nikakve preporuke o doziranju.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata može biti potrebno smanjenje doze pregabalina
usled oslabljene funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek Pregalix se može uzimati sa hranom ili bez hrane. Lijek Pregalix
je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom kod kojih dolazi do povećanja tjelesne mase tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Ima podataka dobijenih iz postmarketinškog praćenja pregabalina o pojavi
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Teške kožne neželjene reakcije (Severe cutaneous adverse reactions,
SCARs)
Teške kožne neželjene reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom
(SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) koje mogu biti životno
ugrožavajuće ili fatalne, su rijetko prijavljene u kombinaciji sa
terapijom pregabalinom. Tokom propisivanja pacijente bi trebalo upoznati
sa znacima i simptomima i pažljivo pratiti zbog kožnih reakcija. Ukoliko
se jave znaci i simptomi povezani za ovim reakcijama, potrebno je odmah
prekinuti terapiju pregabalinom i razmotriti alternativnu terapiju.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu slučajnih povreda (padova) kod starije populacije.
U postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga, pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Dejstva povezana sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojavljivanja promjena na
očnom dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
dio 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je takođe pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne. Prekid
terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja tih
simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije a prekid terapije
pregabalinom je u nekim slučajevima pokazao da su ove neželjene reakcije
reverzibilne.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičnih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju pregabalina bilo je prijava kongestivne
srčane insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin.
Ove reakcije su najčešće primijećene kod starijih, kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba koristiti sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Terapija centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede kičmene
moždine
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, učestalost neželjenih reakcija uopšte, neželjenih
reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost je povećana. To
se može pripisati aditivnom dejstvu zbog istovremene primjene drugih
ljekova (npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog stanja. To
treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina kod ovog stanja.
Respiratorna depresija
Postoje izvještaji o teškoj respiratornoj depresiji u vezi sa upotrebom
pregabalina. Pacijenti sa oštećenom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim oboljenjem, oštećenjem funkcije bubrega,
istovremenom upotrebom depresora CNS-a i stariji ljudi mogu biti
izloženi većem riziku od pojave ove ozbiljne neželjene reakcije. Kod
ovih pacijenata može biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio
4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima za nekoliko indikacija. Meta analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik od pojave suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika. U postmarketinškom
periodu primijećeni su slučajevi suicidalnih ideja i ponašanja kod
pacijenata liječenih pregabalinom (vidjeti dio 4.8). Epidemiološka
studija, po dizajnu studija samokontrole (self-controlled study) u kojoj
je urađeno poređenje između perioda sa i bez terapije kod istog
pacijenta, je dokazala povećan rizik od novog ispoljavanja suicidalnog
ponašanja i smrti od suicida kod pacijenata liječenih pregabalinom.
Zbog toga treba da se prati pojava znakova suicidalnih ideja i ponašanja
kod pacijenata i da se razmotri primjena odgovarajuće terapije.
Savjetuje se pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže
medicinski savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja ili
ponašanja. Obustava primjene lijeka treba da se razmotri u slučaju
ispoljavanja suicidalnih ideja i ponašanja.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog perioda prijavljeni su događaji povezani sa
smanjenjem funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, opstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
opstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprečavanje pojave opstipacije (posebno kod žena i starijih osoba).
Istovremena primjena sa opioidima
Savjetuje se oprez prilikom propisivanja pregabalina istovremeno sa
opioidima jer postoji rizik od depresije CNS-a (vidjeti dio 4.5). U
studiji slučajeva i kontrola (engl. case-control study) kod pacijenata
koji su primjenjivali opioide zabilježen je povećan rizik od smrtnog
ishoda povezanog sa opioidima kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
i pregabalin u odnosu na pacijente koji su primjenjivali samo opioide
(prilagođeni odnos vjerovatnoća (engl. adjusted odds ratio, aOR) 1,68
[95% CI, 1,19 – 2,36]). Ovaj povećan rizik zabilježen je prilikom
primjene malih doza pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 –
2,22]) i uočen je trend porasta rizika prilikom primjene visokih doza
pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Pregabalin može izazvati zavisnost, koja se može ispoljiti i nakon
primjene terapijskih doza. Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe i
pogrešne upotrebe lijeka. Pacijenti sa istorijom zloupotrebe lijeka mogu
biti u većem riziku od pogrešne upotrebe, zloupotrebe ili zavisnosti i
pregabalin treba sa oprezom primjenjivati kod takvih pacijenata. Prije
propisivanja pregabalina, rizik od pogrešne primjene, zloupotrebe i
zavisnosti treba pažljivo procijeniti.
Pacijente na terapiji pregabalinom treba pratiti zbog moguće pojave
simptoma pogrešne primjene, zloupotrebe i zavisnosti, poput razvoja
tolerancije, povećanja doze, kompulzivne potrebe za lijekom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom, uočeni su
simptomi obustave (engl. withdrawal symptoms) kod određenih pacijenata.
Sljedeći simptomi su prijavljeni: nesanica, glavobolja, mučnina,
uznemirenost, dijareja, grip, nervoza, depresija, bol, konvulzije,
pojačano znojenje i vrtoglavica, koji ukazuju na postojanje fizičke
zavisnosti (vidjeti dio 4.8). Pacijent treba da bude informisan o ovome
na početku terapije. Ukoliko je neophodno prekinuti terapiju
pregabalinom, preporuka je da to bude postepeno, tokom minimum jedne
nedjelje, nezavisno od indikacije (vidjeti dio 4.2).
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prekida terapije
pregabalinom.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju
da učestalost i težina simptoma obustave terapije mogu biti povezani sa
dozom.
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da precipitiraju encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Upotreba lijeka Pregalix u prvom trimestru trudnoće može uzrokovati
velike urođene defekte kod nerođenog djeteta.
Pregabalin ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ako je korist za
majku veća od rizika za fetus. Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo
da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije (vidjeti dio 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (<2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibira metabolizam ljekova in vitro,
a ne vezuju se ni za proteine plazme, malo je vjerovatno da može
izazvati ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa gore navedenim, u in vivo studijama nisu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbital,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena primjena pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne mijenja farmakokinetiku obje
supstance u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji djeluju na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljene su pojave respiratorne
insuficijencije, kome i smrti kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore centralnog nervnog sistema
(CNS-a). Izgleda da pregabalin ima aditivno dejstvo na oštećenje
kognitivne i grube motorne funkcije izazvane oksikodonom.
Interakcije kod starijih
Nijesu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
(vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Pokazano je da pregabalin prolazi placentu kod pacova (vidjeti dio 5.2).
Pregabalin može proći placentu kod ljudi.
Velike kongenitalne malformacije
Podaci iz nordijske opservacione studije kod više od 2700 trudnoća
izloženih pregabalinu u
prvom trimestru su ukazali na veću prevalenciju velikih kongenitalnih
malformacija (major congenital malformations, MCM) među pedijatrijskom
populacijom (živom ili mrtvorođenom) izloženih pregabalinu u poređenju
sa neizloženom populacijom (5,9% naspram 4,1%).
Rizik od MCM među pedijatrijskom populacijom izloženoj pregabalinu u
prvom trimestru bio je
nešto veći u poređenju sa neizloženom populacijom (prilagođeni odnos
prevalencije i 95% interval pouzdanosti: 1,14 (0,96-1,35)), i u
poređenju sa populacijom izloženoj lamotriginu (1,29 (1,01–1,65)) ili
duloksetinu (1,39 (1,07–1,82)).
Analize specifičnih malformacija su pokazale veći rizik od malformacija
nervnog sistema, oka, orofacijalnih rascjepa, urinarnih malformacija i
genitalnih malformacija, ali su brojke bile male i procjene neprecizne.
Lijek Pregalix ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ako je to
neophodno (ako je korist za majku jasno veća od potencijalnog rizika za
fetus).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2). Dejstvo
pregabalina na novorođenče/odojče nije poznato. Potrebno je donijeti
odluku da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija
pregabalinom uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije za ženu.
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o uticaju pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procenjivala uticaj pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
dozama pregabalina od 600 mg na dan. Nakon 3 meseca terapije, nije uočen
uticaj na pokretljivost spermatozoida.
Jedna studija plodnosti na ženkama pacova pokazala je neželjena dejstva
na reprodukciju. Studije plodnosti na mužjacima pacova pokazale su
neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih nalaza
nije poznat (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Pregalix može da ima neznatan ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Pregalix može da
izazove vrtoglavicu i pospanost te samim tim može da utiče na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijentima se savjetuje da
ne upravljaju vozilima, rukuju složenim mašinama, niti da se bave
potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se ne utvrdi da li ovaj lijek
utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove poslove.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usled neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bile su vrtoglavica i pospanost.
U tabeli 2 u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema organskim sistemima i učestalosti: veoma
česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100),
rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetke (<1/10000), nepoznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremeno primijenjenom terapijom.
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija na CNS i naročito pospanosti (vidjeti dio 4.4).
Dodatne reakcije prijavljene iz postmarketinškog iskustva su uključene u
tabeli u nastavku kao italic.
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
Klasa sistema organa Neželjene reakcije
Infekcije i infestacije
Često Nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremeno Neutropenija
Poremećaji imunskog sistema
Povremeno Preosjetljivost
Rijetko Angioedem, alergijska reakcija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često Povećanje apetita
Povremeno Anoreksija, hipoglikemija
Psihijatrijski poremećaji
Često Euforično raspoloženje, konfuzija, iritabilnost, dezorjentacija,
nesanica,
smanjen libido
Povremeno Halucinacije, napad panike, nemir, agitacija, depresija,
depresivno raspoloženje, euforično raspoloženje, agresija, promjene
raspoloženja, depersonalizacija, poteškoće sa izražavanjem, neuobičajeni
snovi, povećan libido, anorgazmija, apatija
Rijetko Dezinhibicija, suicidalno ponašanje, suicidalne ideje
Nepoznato Zavisnost od lijeka
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često Vrtoglavica, pospanost, glavobolja
Često Ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, dizartrija, amnezija,
oštećenje pamćenja, poremećaj pažnje, parestezija, hipoestezija,
sedacija, poremećaj ravnoteže, letargija
Povremeno Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak svijesti, psihomotorna
hiperaktivnost, diskinezija, posturalna vrtoglavica, intencioni tremor,
nistagmus, kognitivni poremećaji, poremećaj mentalnih sposobnosti,
poremećaj govora, hiporefleksija, hiperestezije, osjećaj žarenja,
ageuzija, osjećaj slabosti
Rijetko Konvulzije, parosmija, hipokinezija, disgrafija, parkinsonizam
Poremećaji na nivou oka
Često Zamućen vid, diplopija
Povremeno Gubitak perifernog vida, poremećaji vida, oticanje oka,
suženje vidnog polja, smanjena oštrina vida, bol u oku, astenopija,
fotopsija, suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka
Rijetko Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, izmijenjena dubina vidne
percepcije, midrijaza, strabizam, vizuelna svjetlina
Poremećaji uha i labirinta
Često Vertigo
Povremeno Hiperakuzija
Kardiološki poremećaji
Povremeno Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog stepena, sinusna
bradikardija, kongestivna srčana insuficijencija
Rijetko Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, sinusna aritmija
Vaskularni poremećaji
Povremeno Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, naleti crvenila,
hladnoća perifernih djelova tijela
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno Dispnea, epistaksa, kašalj, nazalna kongestija, rinitis,
hrkanje, suvoća nosne sluzokože
Rijetko Plućni edem, stezanje u grlu
Nepoznata učestalost Respiratorna depresija
Gastrointestinalni poremećaji
Često Povraćanje, mučnina, opstipacija, dijareja, flatulencija,
distenzija abdomena, suva usta
Povremeno Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano lučenje
pljuvačke, hipoestezija oralne sluzokože
Rijetko Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno Povećane vrijednosti enzima jetre*
Rijetko Žutica
Veoma rijetko Insuficijencija jetre, hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno Papularni osip, urtikarija, pojačano znojenje, pruritus
Rijetko Toksična epidermalna nekroliza, Stevens Johnson-ov sindrom,
hladan znoj
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima,
cervikalni spazam
Povremeno Oticanje zglobova, mialgija, trzaji mišića, bol u vratu,
ukočenost mišića
Rijetko Rabdomioliza
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremeno Urinarna inkontinencija, dizurija
Rijetko Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija urina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Često Erektilna disfunkcija
Povremeno Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, dismenoreja,
bolovi u dojkama
Rijetko Amenoreja, iscjedak iz dojki, uvećanje dojki, ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često Periferni edem, edem, nepravilan hod, padovi, osjećaj pijanstva,
neuobičajeni osjećaji, zamor
Povremeno Generalizovani edem, edem lica, stezanje u grudima, bol,
pireksija, žeđ, drhtavica, astenija
Ispitivanja
Često Povećanje tjelesne mase
Povremeno Povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi, povećana
koncentracija glukoze u krvi, smanjen broj trombocita, povećane
koncentracije kreatinina u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi,
smanjenje
tjelesne mase
Rijetko Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija
*Povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST).
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije sa pregabalinom opisani
su simptomi obustave primjene lijeka (engl. withdrawal symptoms) kod
nekih pacijenata. Sljedeći simptomi su pomenuti: nesanica, glavobolja,
mučnina, uznemirenost, dijareja, sindrom sličan gripu, konvulzije,
nervoza, depresija, bol, pojačano znojenje i vrtoglavica, koji ukazuju
na fizičku zavisnost. Pacijent treba da bude informisan o tome na
početku terapije.
U vezi sa prekidom dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju da
su učestalost i težina simptoma obustave lijeka dozno zavisni (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina uočen u pet pedijatrijskih studija kod
pacijenata sa parcijalnim konvulzijama, sa ili bez sekundarne
generalizacije (12-nedjeljna studija efikasnosti i bezbjednosti kod
pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, n=295; 14-dnevna studija
efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do mlađih
od 4 godine, n=175; studija farmakokinetike i podnošljivosti, n=65 i
jednogodišnje otvoreno praćenje studije bezbjednosti, n=54 i n=431) bio
je sličan onom koji je uočen kod studija bezbjednosti kod odraslih
pacijenata sa epilepsijom. Najčešći neželjeni događaji pregabalina
uočeni u 12- nedjeljnoj studiji su bili somnolencija, pireksija,
infekcija gornjeg respiratornog trakta, povećan apetit, povećanje
tjelesne mase i nazofaringitis. Najčešći neželjeni događaji pregabalina
uočeni u 14-dnevnoj studiji su bili somnolencija, infekcija gornjeg
respiratornog trakta i pireksija (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju somnolenciju, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljeni i epileptični napadi.
U rijetkim slučajevima, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može da uključi hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici; ostali antiepileptici.
ATC kod: N03AX16
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-aminobuterne kiseline
(GABA) [(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoična kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α2-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja ili tri
puta dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su
slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda terapije.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata koji su primali
placebo imalo je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente
koji nijesu osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata koji su primali
placebo. Za pacijente koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su
odgovorili na terapiju je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i
16% u grupi koja je primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je ispitivalo centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Dodatna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, u kojima je ukupna dnevna doza lijeka bila podijeljena u
dvije ili tri dnevne doze. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti
za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dodatne terapije za epilepsiju
kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i adolescenata nisu
ustanovljene. Neželjeni događaji zapaženi u ispitivanju farmakokinetike
i podnošljivosti koje je uključivalo pacijente uzrasta od 3 mjeseca do
16 godina (n=65) sa parcijalnim napadima bili su slični onima zapaženim
kod odraslih. Rezultati dvanaestonedjeljnog placebo kontrolisanog
ispitivanja koje je sprovedeno sa 295 pedijatrijskih pacijena uzrasta od
4 do 16 godina i četrnaestodnevnog placebo kontrolisanog ispitivanja
koje je sprovedeno sa 175 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca
do mlađih od 4 godine radi procjene efikasnosti i bezbjednosti
pregabalina kao dodatne terapije za liječenje parcijalnih napada i dva
jednogodišnja otvorena ispitivanja bezbjednosti sa 54 i 431
pedijatrijska pacijenta uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina sa epilepsijom
ukazuju da su neželjeni događaji pireksija i infekcije gornjih disajnih
puteva zabilježeni češće nego u ispitivanjima sa odraslim pacijentima sa
epilepsijom (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
U dvanaestonedjeljnom placebo kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su primali pregabalin u dozi od
2,5 mg/kg na dan (maksimalno 150 mg na dan), pregabalin 10 mg/kg na dan
(maksimalno 600 mg na dan) ili placebo. Najmanje 50%-tno smanjenje
parcijalnih napada od početka ispitivanja je zabilježeno kod 40,6%
ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 10 mg/kg na dan (p=0,0068
naspram placeba), 29,1% ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 2,5
mg/kg na dan (p=0,2600 naspram placeba) i 22,6% onih koji su primali
placebo.
U četrnaestodnevnom placebo kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 1 mjeseca do mlađih od 4 godine) su primali
pregabalin u dozi od 7 mg/kg na dan, pregabalin u dozi od 14 mg/kg na
dan ili placebo. Medijana učestalosti napada tokom 24 sata na početku
ispitivanja i pri poslednjoj posjeti je iznosila 4,7 i 3,8 za pregabalin
u dozi od 7 mg/kg na dan, 5,4 i 1,4 za pregabalin u dozi od 14 mg/kg na
dan i 2,9 i 2,3 za placebo. Primjena pregabalina u dozi od 14 mg/kg na
dan značajno je smanjila logaritamski transformisanu učestalost
parcijalnih napada u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena pregabalina
u dozi od 7 mg/kg na dan nije dovela do poboljšanja u poređenju sa
placebom.
U placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 12 nedjelja kod
ispitanika sa primarno generalizovanim toničko-kloničkim napadima, 219
ispitanika (uzrasta od 5 do 65 godina, od kojih je njih 66 bilo uzrasta
od 5 do 16 godina) dobijalo je pregabalin u dozi od 5 mg/kg na dan
(maksimalno 300 mg na dan), 10 mg/kg na dan (maksimalno 600 mg na dan)
ili placebo kao dodatnu terapiju. Postotak ispitanika sa najmanje
50%-tnim smanjenjem stope primarno generaliziranih toničko-kloničkih
napada iznosio je 41,3% za pregabalin primijenjen u dozi od 5 mg/kg na
dan, 38,9% za pregabalin primijenjen u dozi od 10 mg/kg na dan i
placebo, odnosno 41,7% za placebo.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta na dan.
Pregabalin nije pokazao neinferiornost u odnosu na lamotrigin u odnosu
na parametar efikasnosti: postizanje šestomjesečnog perioda bez napada.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih ispitivanja, koja su trajala
4-6 nedjelja, u jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u trajanju od
8 nedjelja i jednom dugotrajnom dvostruko slijepom ispitivanju
prevencije relapsa sa dvostruko slijepom fazom, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma GAP-a prema skali HAM-A (engl. Hamilton Anxiety
Rating Scale) zapaženo je u toku prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je imalo poboljšanje za najmanje 50% prema HAM-A ukupnom skoru
od početka liječenja do kraja terapije.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije. Oftalmološkim ispitivanjem (uključujući testiranje oštrine
vida, vidnog polja i pregled dilatiranog očnog dna) bilo je obuhvaćeno
preko 3600 pacijenata podvrgnutih kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
Kod ovih pacijenata, smanjenje oštrine vida zabilježeno je kod 6,5%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 4,8% pacijenata koji su primali
placebo. Promjene vidnog polja zabilježene su kod 12,4% pacijenata
liječenih pregabalinom i kod 11,7% pacijenata koji su primali placebo.
Promjene na očnom dnu primjećene su kod 1,7% pacijenata liječenih
pregabalinom i kod 2,1% pacijenata koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže slična je kod zdravih
dobrovoljaca, kod pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike
i kod pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja, i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od jednog sata, poslije
primjene jedne ili više doza lijeka. Bioraspoloživost pregabalina
poslije oralne primjene je jednaka ili veća od 90% i ne zavisi od
primijenjene doze. Poslije ponovljene primjene, stanje ravnoteže postiže
se u roku od 24 do 48 sati. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje
se stepen resorpcije što rezultuje u smanjenju Cmax za oko 25-30% i
odlaže tmax za oko 2,5 sati. Primjena pregabalina sa hranom, međutim,
nema klinički značajan uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pregabalin prolazi
kroz placentu kod pacova, a takođe je prisutan i u mlijeku pacova u
laktaciji.
Volumen distribucije pregabalina kod ljudi poslije oralne primjene
iznosi oko 0,56 L/kg. Pregabalin se ne vezuje za proteine plazme.
Metabolizam
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Poslije doze
pregabalina obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98%
radioaktivnosti otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog
pregabalina. Glavni metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina,
glavni metabolit pregabalina, nađen je u urinu i predstavlja 0,9%
primijenjene doze. U pretkliničkim studijama nije bilo dokaza o
racemizaciji S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromjenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije iznosi 6,3 sati.
Klirens u plazmi i bubrežni klirens pregabalina su u direktnoj srazmeri
sa klirensom kreatinina (videti dio 5.2 “Oštećenje funkcije bubrega”).
Neophodno je prilagođavanje doze kod svih pacijenata sa smanjenom
bubrežnom funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2,
Tabela 1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u okviru opsega preporučenih
dnevnih doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike
pregabalina je mala (<20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene
jednokratne doze može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza.
Dakle, nema potrebe za rutinskim praćenjem koncentracija pregabalina u
plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Osim
toga, pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize
(nakon 4 sata hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u
plazmi smanjuju se za oko 50%). Zbog toga što je eliminacija putem
bubrega glavni put eliminacije, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega potrebno je smanjiti dozu i dopuniti dozu odmah nakon
hemodijalize, ukoliko je to neophodno (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Ne postoje specifične farmakokinetičke studije sprovedene kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno
metaboliše i pretežno se izlučuje nepromijenjen u urinu, ne očekuje se
da oštećenje funkcije jetre može značajno da promijeni koncentracije
pregabalina u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina procijenjena je kod pedijatrijskih
pacijenata sa epilepsijom (uzrasne grupe: od 1 do 23 mjeseca, od 2 do 6
godina, od 7 do 11 godina i od 12 do 16 godina) pri rasponu doza od 2,5,
5, 10 i 15 mg/kg/dan u ispitivanju farmakokinetike i podnošljivosti
primjene.
Nakon oralne primjene pregabalina kod pedijatrijskih pacijenata natašte,
vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi bilo je generalno slično u
svim uzrasnim grupama, a nastupilo je 0,5 do 2 sata nakon primjene doze.
Parametri Cmax i PIK pregabalina povećavali su se linearno sa povećanjem
doze unutar svake uzrasne grupe. PIK je bio manji za 30% kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase manje od 30 kg zbog povećanog
klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% za te pacijente u odnosu na
pacijente sa tjelesnom masom ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina bilo je u prosjeku 3 do 4
sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina, a 4 do 6 sati
kod pacijenata uzrasta 7 godina i starijih.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla oralnog klirensa pregabalina,
tjelesna masa bila je značajna kovarijabla prividnog oralnog volumena
distribucije pregabalina, a ti odnosi su bili slični kod pedijatrijskih
i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Starije osobe
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno
podudara se sa smanjenjem klirensa kreatinina do koga dolazi sa
starenjem. Smanjenje doza pregabalina može biti neophodno kod starijih
pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija kompromitovana usled starosti
(vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina u dozi od 150 mg svakih 12 sati (dnevna doza
od 300 mg) ispitana je kod 10 žena u periodu dojenja najmanje 12
nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali do neznatan uticaj na
farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao u majčino mlijeko u
srednjim koncentracijama stanja dinamičke ravnoteže koje su iznosile oko
76% onih u majčinoj plazmi. Procijenjena doza koju bi odojče dobijalo iz
mlijeka (uzimajući u obzir srednju konzumaciju mlijeka od oko 150
mL/kg/dan) žene koja prima 300 mg/dan ili maksimalnu dozu od 600 mg/dan
iznosila bi 0,31 odnosno 0,62 mg/kg/dan. Te procijenjene doze iznose oko
7% ukupne dnevne doze majke na osnovu mg/kg.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti na životinjama,
pregabalin se dobro podnosio u klinički relevantnim dozama. U studijama
toksičnosti ponavljanih doza kod pacova i majmuna uočeni su efekti na
CNS, uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je
zapažen i porast učestalosti atrofije retine kod starih albino pacova
poslije dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥5 puta
u odnosu na srednju izloženost kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ili
kunića. Fetalna toksičnost kod pacova i kunića desila se samo kod
izlaganja znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U
studijama prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao
poremećaje u razvoju mladunaca pacova pri dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova zapažena su tek pri
dozama koje značajno prevazilaze terapijsku izloženost. Neželjena
dejstva na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bila su
reverzibilna i javljala su se tek pri dozama koje značajno prevazilaze
terapijsku izloženost ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim
procesima na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra
da ova dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo testova pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Karcinogeni potencijal pregabalina ispitivan je u dvogodišnjim studijama
sprovedenim na pacovima i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod
pacova pri izloženosti do 24 puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi
pri maksimalnim preporučenim kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod
miševa, nije nađena povećana učestalost tumora pri izloženosti sličnoj
kao kod srednje izloženosti kod ljudi, mada je zapažen porast
učestalosti hemangiosarkoma pri izloženosti visokim dozama. Stvaranje
negenotoksičnih tumora indukovano pregabalinom kod miševa obuhvata
promjene na trombocitima i sa tim udruženu proliferaciju ćelija
endotela. Ni u kratkotrajnim ni u ograničenim dugotrajnim studijama
ovakve promjene trombocita nijesu prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi.
Nema dokaza koji ukazuju na posledični rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova. Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su klinički dokazi promjena u
CNS-u u smislu hiperaktivnosti, škripanja zubi i izvjesnih promjena u
rastu (prolazne supresije porasta tjelesne mase). Zapaženi su i efekti
na menstrualni ciklus pri dozama koje su 5 puta veće od terapijskih doza
kod ljudi. Smanjen odgovor na akustički nadražaj uočen je kod mladih
pacova nakon 1-2 nedjelje izlaganja dozama koje su >2 puta u odnosu na
terapijsku izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon izlaganja, to
dejstvo više nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj (punjenje) kapsule:
manitol sušen raspršivanjem,
skrob, preželatinizovani,
talk
Omotač kapsule:
titan dioksid (E171),
želatin
Boja za štampu:
šelak
propilenglikol (E1520),
amonijum hidroksid (E527),
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj (punjenje) kapsule:
manitol sušen raspršivanjem,
skrob, preželatinizovani,
talk
Omotač kapsule:
titan dioksid (E171),
želatin,
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Boja za štampu:
šelak,
propilenglikol (E1520),
amonijum hidroksid (E527),
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj (punjenje) kapsule:
manitol sušen raspršivanjem,
skrob, preželatinizovani
talk
Omotač kapsule:
titan dioksid (E171), želatin
Boja za štampu:
šelak,
propilenglikol (E1520),
amonijum hidroksid (E527),
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC - aluminijumski blister u kome se nalazi 14
kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera sa po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pregalix, 50 mg, kapsula, tvrda, 56 kapsula, tvrdih: 2030/22/3963 - 3381
Pregalix, 75 mg, kapsula, tvrda, 56 kapsula, tvrdih: 2030/22/4078 - 3383
Pregalix, 150 mg, kapsula, tvrda, 56 kapsula, tvrdih: 2030/22/4079 -
3385
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.12.2022. godine.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine