Pregabalin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Δ Pregabalin Viatris, 75 mg, kapsula, tvrda
Δ Pregabalin Viatris, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 75 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 150 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 75mg
Tvrde želatinske kapsule veličine No. 4; tijelo i kapa su neprovidni
svijetlonarandžaste boje; na kapi i tijelu kapsule je crnom bojom
odštampana oznaka "VIATRIS" iznad oznake "PB75". Kapsule su punjene
praškom bijele do skoro bijele boje.
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 150mg
Tvrde želatinske kapsule veličine No. 2; tijelo kapsule je neprovidno,
bijele boje; kapa kapsule je neprovidna svijetlonarandžaste boje; na
kapi i tijelu kapsule je crnom bojom odštampana oznaka "VIATRIS" iznad
oznake "PB150". Kapsule su punjene praškom bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Pregabalin Viatris je namijenjen za terapiju perifernog i
centralnog neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Pregabalin Viatris se primjenjuje kao adjuvantna terapija
parcijalnih konvulzija kod odraslih, sa sekundarnom generalizacijom ili
bez nje.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Lijek Pregabalin Viatris je namijenjen za terapiju generalizovanog
anksioznog poremećaja (GAP) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza se kreće u rasponu od 150 do 600 mg dnevno, podijeljena u dvije ili
tri pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno poslije perioda od 3–7 dana, a ukoliko je
potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije dodatnog intervala
od 7 dana.
Epilepsija
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno nakon nedjelju dana. Maksimalna doza od 600 mg
dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Raspon doza iznosi od 150 do 600 mg dnevno, podijeljeno u dvije ili tri
pojedinačne doze. Potrebu za terapijom treba redovno ponovno
procjenjivati.
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Ukoliko odgovarajuću dozu lijeka nije moguće postići kapsulama od 75 mg
i 150 mg treba koristiti odgovarajući lijek dostupan na tržištu Crne
Gore.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje, nezavisno od indikacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. Pošto je klirens pregabalina
direktno proporcionalan sa klirensom kreatinina (vidjeti dio 5.2),
smanjenje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega mora
biti individualizovano prema vrijednostima klirensa kreatinina
(CL_(cr)), kao što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće formule:
CL_(cr) (ml/min) =
$\left\lbrack \frac{1,23\ \cdot \ \lbrack 140\ - \ uzrast\ (godine)\rbrack\ x\ tjelesna\ masa\ (kg)}{koncentracija\ kreatinina\ u\ serumu\ (mikromol/l)} \right\rbrack\ (x\ 0,85\ za\ žene)$
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% lijeka za 4
sata). Za pacijente na hemodijalizi dnevnu dozu pregabalina treba
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Uz dnevnu dozu, treba dati
dopunsku dozu odmah nakon četvorosatnog postupka hemodijalize (vidjeti
Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu funkcije bubrega
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina^(∗) | Režim doziranja |
| (CL_(cr)) | | |
| (ml/min) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+====================+====================+====================+====================+
| ≥ 60 | 150 | 600 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 30 - < 60 | 75 | 300 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 15 - < 30 | 25 - 50 | 150 | 1 ili 2 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 15 | 25 | 75 | jednom dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dopunska doza nakon hemodijalize (mg) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 25 | 100 | jedna doza ⁺ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(∗) Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema režimu
doziranja kako bi se odredili mg/dozi
⁺ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Pregabalin Viatris kod djece
mlađe od 12 godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije
ustanovljena. Podaci koji su trenutno dostupni su opisani u djelovima
4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o
doziranju.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata može se zahtijevati smanjenje doze pregabalina
usljed smanjenja funkcije bubrega (vidjeti: Pacijenti sa oštećenjem
funkcije bubrega).
Način primjene
Lijek Pregabalin Viatris se može uzimati sa ili bez hrane.
Lijek Pregabalin Viatris je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kožne reakcije
Rijetko su prijavljene teške neželjene kožne reakcije (engl. Severe
cutaneous adverse reactions, SCAR) povezane sa terapijom pregabalinom,
uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu
(engl. toxic epidermal necrolysis, TEN), koje mogu biti opasne po život
ili sa smrtnim ishodom. U trenutku propisivanja lijeka, pacijente je
potrebno savjetovati o znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog
pojave reakcija kože. U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju
na ove reakcije, potrebno je odmah obustaviti terapiju pregabalinom i
razmotriti odgovarajuću drugu terapiju.
Pacijenti sa dijabetesom
U saglasnosti sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom kod kojih dolazi do povećanja tjelesne mase tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog praćenja pregabalina prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu zadesnih povreda (padova) kod starije populacije. U
postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga, pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Dejstva povezana sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojavljivanja promjena na
očnom dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
dio 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne. Prekid
terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja tih
simptoma.
Insuficijencija bubrega
Prijavljeni su slučajevi insuficijencije bubrega, a prekid terapije
pregabalinom je u nekim slučajevima pokazao da su ove neželjene reakcije
reverzibilne.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičkih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, a u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja pregabalinom kod
nekih pacijenata opaženi su simptomi obustave primjene lijeka
(withdrawal symptoms). Zabilježeni su sljedeći događaji: nesanica,
glavobolja, mučnina, anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu,
nervoza, depresija, bol, konvulzije, hiperhidroza i vrtoglavica, koji
upućuju na fizičku zavisnost. Pacijenta treba o tome obavijestiti na
početku liječenja.
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prestanka terapije
pregabalinom.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju
da učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
dozno zavisni.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju bilo je prijava o pojavi kongestivne srčane
insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin. Ove
reakcije su najčešće primijećene kod starijih kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba uzimati sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Liječenje centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede
kičmene moždine
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost. To
se može pripisati aditivnom dejstvu istovremeno primijenjenih ljekova
(npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog poremećaja. To
treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina za liječenje ovog
poremećaja.
Respiratorna depresija
Prijavljena je teška respiratorna depresija povezana sa upotrebom
pregabalina. Pacijenti sa kompromitovanom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim oboljenjem, oštećenom funkcijom bubrega,
kao i oni koji su na istovremenoj terapiji depresorima CNS-a i starije
osobe, mogu biti izložene većem riziku od pojave te teške neželjene
reakcije. Kod ovih pacijenata može biti potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje je prijavljeno kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima kod nekoliko indikacija. Meta analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima je takođe pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika i dostupni podaci
ne isključuju mogućnost za povećan rizik i kod upotrebe pregabalina.
Zbog toga treba pratiti pacijente zbog pojave znakova suicidalnih ideja
i ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. Savjetuje se
pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže medicinski
savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog praćenja prijavljeni su događaji povezani sa
smanjenjem funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, konstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
konstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprečavanje konstipacije (posebno kod žena i starijih pacijenata).
Istovremena upotreba sa opioidima
Savjetuje se oprez pri propisivanju pregabalina istovremeno sa opioidima
zbog rizika od depresije CNS -a (vidjeti dio 4.5). Jedna kontrolisana
studija slučaja (engl. case-control study) sa pacijenatima koji su
uzimali opioide, pokazala je da je kod pacijenata koji su istovremeno
uzimali pregabalin i neki opioid, povećan rizik od smrtnog ishoda
povezanog sa opioidima, u poređenju sa onima koji su uzimali samo opioid
(prilagođeni odnos vjerovatnoća (engl. adjusted odds ratio, aOR), 1,68
[95% CI, 1,19 – 2,36]). Ovaj povećani rizik je primijećen prilikom
primjene malih doza pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 -
2,22]) i postojala je tendencija povećavanja rizika prilikom primjene
velikih doza pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 - 5,06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe lijeka, zloupotrebe lijeka i
zavisnosti. Potreban je oprez pri primjeni lijeka kod pacijenata sa
istorijom zloupotrebe supstanci koje izazivaju zavisnost i takve
pacijente treba pratiti kako bi se uočili simptomi pogrešne upotrebe,
zloupotrebe ili zavisnosti od pregabalina (prijavljeni su slučajevi
razvoja tolerancije, povećanja doze i kompulzivne potrebe za lijekom).
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da izazovu encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Upotreba pregabalina u prvom trimestru trudnoće može izazvati velike
urođene mane kod nerođenog djeteta. Lijek Pregabalin Viatris se ne smije
koristiti tokom trudnoće osim ako je korist terapije za majku jasno
prevazilazi potencijalni rizik za plod. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja (vidjeti dio
4.6).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tako da
je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (< 2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibira metabolizam ljekova in vitro
i ne vezuje se za proteine plazme, malo je vjerovatno da može izazvati
ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa prethodno navedenim, u in vivo studijama nijesu zapažene
klinički značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i
fenitoina, karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina,
gabapentina, lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona
farmakokinetička analiza ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici,
insulin, fenobarbital, tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan
uticaj na klirens pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena upotreba pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne utiče na farmakokinetiku ni
jednog od ovih ljekova u stanju dinamičke ravnoteže.
Ljekovi koji utiču na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljene su respiratorne
insuficijencije, koma i smrt kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore centralnog nervnog sistema
(CNS-a). Izgleda da pregabalin ima aditivno dejstvo na oštećenje
kognitivne i grube motorne funkcije izazvane oksikodonom.
Interakcije kod starijih osoba
Nijesu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne kontraceptivne
mjere tokom terapije (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Pokazalo se da pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova (vidjeti dio
5.2). Pregabalin može proći kroz humanu placentu.
Glavne urođene malformacije
Podaci iz nordijske opservacijske studije na više od 2700 trudnoća
izloženih pregabalinu tokom prvog trimestra pokazali su veću prevalencu
velikih kongenitalnih malformacija (engl. major congenital
malformations, MCM) među pedijatrijskom populacijom (živom ili
mrtvorođenom) izloženom pregabalinu u poređenju sa neeksponiranom
populacijom (5,9% u odnosu na 4,1%).
Rizik od MCM među pedijatrijskom populacijom izloženom pregabalinu u
prvom trimestru trudnoće bio je nešto veći u poređenju sa neeksponiranom
populacijom (prilagođeni odnos prevalence i 95% interval povjerenja:
1,14 (0,96-1,35)) i u poređenju sa populacijom izloženu lamotriginu
(1,29 (1,01) –1,65)) ili duloksetinu (1,39 (1,07–1,82)).
Analize specifičnih malformacija su pokazale veći rizik od malformacija
nervnog sistema, oka, orofacijalnih rascjepa, urinarnih malformacija i
genitalnih malformacija, ali su brojke bile male i procjene neprecizne.
Lijek Pregabalin Viatris ne treba koristiti u trudnoći, osim ukoliko je
to neophodno (korist za majku jasno prevazilazi potencijalni rizik za
plod).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2). Dejstvo
pregabalina na novorođenčad/odojčad nije poznato. Mora se donijeti
odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija
pregabalinom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije pregabalinom za majku.
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o dejstvima pregabalina na plodnost
žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala dejstvo pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
pregabalinu u dozama od 600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nijesu
uočena dejstva na pokretljivost spermatozoida.
Studija plodnosti na ženkama pacova je pokazala neželjena dejstva na
proces reprodukcije. Studije plodnosti na mužjacima pacova su pokazale
neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih nalaza
nije poznat (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Pregabalin Viatris može da ima neznatan ili umjeren uticaj na
sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Pregabalin
Viatris može da izazove vrtoglavicu i pospanost i samim tim može da
utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Pacijentima se savjetuje da ne upravljaju vozilima ili složenim
mašinama, niti da se bave potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se
ne utvrdi da li terapija utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove
poslove.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usljed neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bili su vrtoglavica i pospanost.
Tabelarni popis neželjenih dejstava
U tabeli 2 u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo i kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti
pojavljivanja: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10),
povremene (≥ 1/1000 do <1/100), rijetke (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma
rijetke (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi prema učestalosti, neželjena
dejstva navedena su od najozbiljnijih do najblažih.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija CNS-a i naročito somnolencije (vidjeti dio 4.4).
Dodatne reakcije dobijene iz postmarketinškog iskustva su uključene u
tabeli u nastavku (italic).
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije |
+==========================+===================+===================+=======================+==========================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Česte | Nazofaringitis |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremene | Neutropenija |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremene | Preosjetljivost |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetke | Angioedem, alergijske reakcije |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Česte | Povećan apetit |
| | |
| Povremene | Anoreksija, hipoglikemija |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Česte | Euforija, konfuzija, razdražljivost, |
| | dezorijentacija, nesanica, smanjenje |
| Povremene | libida |
| | |
| Rijetke | Halucinacije, napad panike, nemir, |
| | agitacija, depresija, depresivno |
| | raspoloženje, porast raspoloženja, |
| | agresija, promjene raspoloženja, |
| | depersonalizacija, poteškoće sa |
| | izražavanjem, neuobičajeni snovi, |
| | povećanje libida, anorgazmija, apatija |
| | |
| | Dezinhibicija |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma česte | Vrtoglavica, pospanost, glavobolja |
| | |
| Česte | Ataksija, poremećaj koordinacije, |
| | tremor, dizartrija, amnezija, poremećaj |
| | pamćenja, poremećaj pažnje, parestezija, |
| | hipoestezija, sedacija, poremećaj |
| | ravnoteže, letargija |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremene | Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak |
| | svesti, psihomotorna hiperaktivnost, |
| Rijetke | diskinezija, posturalna vrtoglavica, |
| | intencioni tremor, nistagmus, kognitivni |
| | poremećaji, poremećaj mentalnih |
| | sposobnosti, poremećaj govora, |
| | hiporefleksija, hiperestezija, osjećaj |
| | žarenja, ageuzija, malaksalost |
| | |
| | Konvulzije, parosmija, hipokinezija, |
| | disgrafija, parkinsonizam |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Zamućen vid, diplopija |
| | |
| Povremene | Gubitak perifernog vida, poremećaji vida, otok oka, suženje |
| | vidnog polja, smanjena oštrina vida, bol u oku, astenopija, |
| Rijetke | fotopsija, suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka |
| | |
| | Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, izmijenjena percepcija |
| | dubine, midrijaza, strabizam, vizuelna svjetlina |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Vertigo |
| | |
| Povremene | Hiperakuzija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog stepena, sinusna |
| | bradikardija, kongestivna srčana insuficijencija |
| Rijetke | |
| | Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, sinusna aritmija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, naleti crvenila, |
| | hladnoća perifernih djelova tijela |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Dispnea, epistaksa, kašalj, nazalna kongestija, rinitis, |
| | hrkanje, suvoća sluzokože nosa |
| Rijetke | |
| | Plućni edem, stezanje u grlu |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Nepoznate | Respiratorna depresija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, flatulencija, |
| | distenzija abdomena, suva usta |
| Povremene | |
| | Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano lučenje pljuvačke, |
| Rijetke | hipoestezija oralne sluzokože |
| | |
| | Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Povremene Povećane vrijednosti enzima jetre* |
| |
| Rijetke Žutica |
| |
| Veoma rijetke Insuficijencija jetre, hepatitis |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Papularni osip, urtikarija, pojačano znojenje, svrab |
| | |
| Rijetke | Stevens Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna |
| | |
| | nekroliza, hladan znoj |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u |
| | ekstremitetima, cervikalni spazam |
| Povremene | |
| | Otoci zglobova, mialgija, trzaji mišića, bol u vratu, ukočenost |
| Rijetke | mišića |
| | |
| | Rabdomioliza |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Inkontinencija urina, dizurija |
| | |
| Rijetke | Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija urina |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Erektilna disfunkcija |
| | |
| Povremene | Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, dismenoreja, bol u |
| | dojci |
| Rijetke | |
| | Amenoreja, iscjedak iz dojki, uvećanje dojki, ginekomastija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Česte | Periferni edem, edem, nepravilan hod, pad, osjećaj pijanstva, neuobičajeni osjećaji, |
| | zamor |
| Povremene | |
| | Generalizovani edem, otok lica, stezanje u grudima, bol, pireksija, žeđ, jeza, |
| | astenija |
+--------------------------+-------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja | |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Česte | Povećana tjelesna masa |
| | |
| Povremene | Povećane vrijednosti kreatinin fosfokinaze u krvi, hiperglikemija, smanjen broj trombocita, povećane |
| | koncentracije kreatinina u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, smanjena tjelesna masa |
| Rijetke | |
| | Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
*povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST)
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom kod nekih
pacijenata zapaženi su simptomi obustave primjene lijeka (withdrawal
symptoms). Zabilježene su sljedeće reakcije: nesanica, glavobolja,
mučnina, anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu, konvulzije,
nervoza, depresija, bol, hiperhidroza i vrtoglavica, koji upućuju na
fizičku zavisnost. Pacijenta o tome treba obavijestiti na početku
liječenja.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju
da učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4)..
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina, praćen u pet pedijatrijskih studija kod
pacijenata sa parcijalnim konvulzijama sa sekundarnom generalizacijom
ili bez nje (12 nedjelja duga studija efikasnosti i bezbjednosti kod
pacijenata uzrasta 4 do 16 godina, n=295; 14 dana duga studija
efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do mlađih
od 4 godine, n=175; (farmakokinetička studija i studija podnošljivosti,
n=65; i dvije jednogodišnje otvorene studije praćenja bezbjednosti, n=54
i n=431) bio je sličan posmatranom u studiji kod odraslih pacijenta sa
epilepsijom. Najčešći neželjeni događaji posmatrani u 12 nedjelja dugoj
studiji sa pregabalinom bili su pospanost, pireksija, infekcije gornjeg
respiratornog trakta, povećan apetit, povećana tjelesna masa i
nazofaringitis. Najčešći neželjeni događaji uočeni u 14 dana dugoj
studiji terpije pregabalinom su bili pospanost, infekcija gornjih
disajnih puteva i pireksija (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju pospanost, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljene i konvulzije.
U rijetkim prilikama, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može uključiti hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali analgetici i antipiretici
ATC kod: N02BF02
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-amino buterne kiseline
[(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoična kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (alfa₂-delta protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja i tri puta
dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili
su slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda liječenja.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata koji su primali
placebo imalo je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente
koji nijesu osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata koji su primali
placebo. Za pacijente koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su
odgovorili na liječenje je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i
16% u grupi koja je primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju za indikaciju centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Adjuvantna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta dnevno ili tri puta
dnevno. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti za režime
doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dopunske terapije za epilepsiju
kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i adolescenata nijesu
utvrđene. U studiji koja je ispitiviala farmakokinetiku i podnošljivost
kod pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina (n=65) sa parcijalnim
napadima, neželjeni događaji su bili slični onima koji su primijećeni
kod odraslih. Rezultati placebom kontrolisane studije u trajanju od 12
nedjelja koja je uključivala 295 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 4
do 16 godina i placebo kontrolisane studije u trajanju od 14 dana koja
je uključivala 175 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do
mlađih od 4 godine, sprovedenih radi procjene efikasnosti i bezbjednosti
pregabalina kao dodatne terapije za liječenje parcijalnih napada, i
dvije jednogodišnje, otvorene studije bezbjednosti kod 54 i 431
pedijatrijskog pacijenta, uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina sa
epilepsijom, ukazuju da su neželjeni događaji pireksija i infekcije
gornjeg respiratornog trakta primijećeni češće nego u studijama
sprovedenim na odraslim pacijentima sa epilepsijom (vidjeti djelove 4.2,
4.8 i 5.2).
U placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja,
pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 4 do 16 godina) je dat pregabalin
u dozi 2,5 mg/kg/dan (maksimalno 150 mg/dan), pregabalin u dozi 10
mg/kg/dan (maksimalno 600 mg/dan) ili placebo. Procenat ispitanika sa
najmanje 50%-tnom redukcijom parcijalnih napada u poređenju sa početnim
bio je 40,6% ispitanika koji su primali pregabalin u dozi od 10
mg/kg/dan (p=0,0068 u poređenju sa placebo grupom), 29,1% ispitanika
liječenih pregabalinom u dozi 2,5 mg/kg/dan (p=0,2600 u poređenju sa
placebo grupom) i 22,6% ispitanika u grupi koja je primala placebo.
U placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 14 dana, pedijatrijskim
pacijentima (uzrasta od 1 mjeseca do mlađih od 4 godine) ja dat
pregabalin u dozi od 7 mg/kg/dan, pregabalin u dozi od 14 mg/kg/dan ili
placebo. Medijane učestalosti napada tokom 24 sata na početku
ispitivanja i prilikom posljednje posjete su iznosile 4,7 i 3,8 za
pacijente koji su primali pregabalin u dozi od 7 mg/kg/dan, 5,4 i 1,4 za
pacijente koji su primali pregabalin u dozi od 14 mg/kg/dan i 2,9 i 2,3
za pacijente koji su primali placebo. Primjena pregabalina u dozi od 14
mg/kg/dan značajno je smanjila logaritamski transformisanu učestalost
parcijalnih napada u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena pregabalina
u dozi od 7 mg/kg/dan nije dovela do poboljšanja u poređenju sa
placebom.
U placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja, kod
ispitanika sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima, 219
ispitanika (uzrasta od 5 do 65 godina, od kojih je 66 bilo uzrasta od 5
do 16 godina) primalo je pregabalin u dozi od 5 mg/kg/dan (maksimalno
300 mg/dan), pregabalin u dozi od 10 mg/kg/dan (maksimalno 600 mg/dan)
ili placebo kao dodatnu terapiju. Procenat ispitanika sa najmanje
50%-tnom redukcijom primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada je
bio 41,3% u grupi koja je primala pregabalin u dozi od 5 mg/kg/dan,
38,9% u grupi koja je primala pregabalin u dozi od 10 mg/kg/dan i 41,7%
u grupi koja je primala placebo.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitivan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja sa režimom doziranja dva puta dnevno. Pregabalin
nije postigao neinferiornost u poređenju sa lamotriginom u odnosu na
parametar efikasnosti - odsustvo epileptičkog napada u toku 6 mjeseci.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih ispitivanja, koja su trajala
4-6 nedjelja, u jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u trajanju od
8 nedjelja i jednom dugotrajnom ispitivanju prevencije relapsa sa
dvostruko slijepom fazom prevencije relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma generalizovanog anksioznog poremećaja, prema skali
HAM-A (engl. Hamilton Anxiety Rating Scale) zapaženo je u toku prve
nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je na kraju ispitivanja imalo najmanje 50%-tno poboljšanje
ukupnog rezultata na HAM-A skali u odnosu na početne vrijednosti.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije.
U oftalmološkom testiranju u sklopu kontrolisanih kliničkih ispitivanja
(uključujući testiranje oštrine vida, formalno ispitivanje vidnog polja
i pregled dilatiranog očnog dna) bilo je obuhvaćeno preko 3600
pacijenata. Kod ovih pacijenata, smanjenje oštrine vida zabilježeno je
kod 6,5% pacijenata liječenih pregabalinom i 4,8% pacijenata koji su
primali placebo. Promjene vidnog polja zabilježene su kod 12,4%
pacijenata liječenih pregabalinom i 11,7% pacijenata koji su primali
placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su kod 1,7% pacijenata
liječenih pregabalinom i 2,1% pacijenata koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju dinamičke ravnoteže je slična kod
zdravih dobrovoljaca, pacijenata sa epilepsijom koji primaju
antiepileptike i pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1 sat nakon primjene
jedne ili više doza lijeka. Procjenjuje se da bioraspoloživost
pregabalina poslije oralne primjene iznosi ≥ 90% i ne zavisi od doze.
Poslije ponovljene primjene, stanje dinamičke ravnoteže postiže se u
roku od 24 do 48 sati. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje se
stepen resorpcije što dovodi do smanjenja C_(max) za približno 25-30% i
odlaže t_(max) za približno 2,5 sata. Primjena pregabalina sa hranom,
međutim, nema klinički značajan uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama, pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pokazano je da
pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova i prisutan je u mlijeku
ženki pacova u laktaciji. Kod ljudi, volumen distribucije pregabalina
poslije oralne primjene iznosi oko 0,56 l/kg. Pregabalin se ne vezuje za
proteine plazme.
Biotransformacija
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Nakon doze pregabalina
obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98% radioaktivnosti
otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog pregabalina. Glavni
metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina, nađen je u urinu i
predstavlja 0,9% doze. U pretkliničkim studijama, nije bilo znakova
racemizacije S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Srednje poluvrijeme eliminacije pregabalina
iznosi 6,3 sata. Klirens iz plazme i renalni klirens pregabalina su
direktno srazmjerni klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2: Oštećenje
funkcije bubrega).
Neophodno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u preporučenom rasponu dnevnih
doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike pregabalina je
mala (< 20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene jednokratne doze
može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza. Zbog toga, nema
potrebe za rutinskim praćenjem koncentracije pregabalina u plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Dodatno,
pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize (nakon 4
sata hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u plazmi
smanjuju se za oko 50%). Kako je eliminacija putem bubrega glavni put
eliminacije, potrebno je smanjiti dozu kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega i dati dopunsku dozu nakon hemodijalize (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene specifične farmakokinetičke studije kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno metaboliše
i uglavnom se izlučuje nepromijenjen urinom, ne očekuje se da oštećenje
funkcije jetre može značajno da promijeni koncentracije pregabalina u
plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina je procjenjivana u studiji koja je
ispitivala farmakokinetiku i podnošljivost kod pedijatrijskih pacijenata
sa epilepsijom (uzrasna grupa: od 1 do 23 mjeseca, od 2 do 6 godina, od
7 do 11 godina i od 12 do 16 godina) sa dozama od 2,5; 5; 10 i 15 mg/kg
dnevno.
Uopšteno, nakon oralne primjene pregabalina, natašte, kod pedijatrijskih
pacijenata, vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije
lijeka u plazmi je bilo slično u svim uzrasnim grupama i iznosilo je 30
minuta do 2 sata nakon doze.
Parametri C_(max) i PIK za pregabalin su se linearno povećavali sa
povećanjem doze u okviru svake uzrasne grupe. Vrijednost PIK je bila
manja za 30% kod pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom masom manjom od
30 kg zbog povećanog klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% kod
ovih pacijenata, u poređenju sa pacijentima tjelesne mase ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina je u prosjeku otprilike 3
do 4 sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina i od 4 do 6
sati kod onih uzrasta od 7 godina i starijih.
Populacione farmakokinetičke analize su pokazale da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla klirensa pregabalina nakon oralne
primjene, tjelesna masa je bila značajna kovarijabla prividnog volumena
distribucije pregabalina nakon oralne primjene, a ovi odnosi su bili
slični kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Stariji pacijenti
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno u skladu je sa smanjenjem klirensa
kreatinina povezanim sa starenjem. Smanjenje doze pregabalina može biti
neophodno kod pacijenata kod kojih je funkcija bubrega kompromitovana
usljed starosti (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina primijenjenog u dozi od 150 mg svakih 12
sati (300 mg dnevna doza) procjenjivana je kod 10 žena u periodu
dojenja, najmanje 12 nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali ili
neznatan uticaj na farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao
u majčino mlijeko u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 76%
koncentracije lijeka u plazmi majke u stanju dinamičke ravnoteže.
Procijenjena doza koja dospijeva iz majčinog mlijeka u organizam
odojčeta (uz pretpostavku da je dnevni unos mlijeka 150 ml/kg/dan)
iznosila bi 0,31 mg/kg/dan kada majka prima dozu od 300 mg/dan, odnosno
0,62 mg/kg/dan kada majka prima maksimalnu dozu od 600 mg/dan. Ove
procijenjene doze iznose približno 7% od ukupne dnevne doze izražene u
mg/kg koju majka prima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti na životinjama,
pregabalin se dobro podnosio u klinički značajnim dozama. U studijama
toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna primijećena su dejstva
na CNS, uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je
zapažen i porast učestalosti atrofije retine kod starijih albino pacova
poslije dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥ 5
puta u odnosu na prosječnu izloženost kod ljudi pri maksimalnim
preporučenim kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ni kunića.
Fetalna toksičnost kod pacova i kunića uočena je samo kod izlaganja
znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U studijama
prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao poremećaje u
razvoju mladunaca pacova pri izloženosti dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova zapažena su tek pri
izloženosti dovoljno većoj od terapijske izloženosti. Neželjena dejstva
na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme su bila reverzibilna
i javljala su se tek pri izloženosti dovoljno većoj od terapijske
izloženosti ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim procesima
na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra da ova
dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo testova je pokazano da
pregabalin nije genotoksičan.
Sprovedene su dvogodišnje studije karcinogenosti pregabalina na pacovima
i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod pacova pri izloženosti do 24
puta većoj od prosječne izloženosti kod ljudi pri maksimalnim
preporučenim kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod miševa, nije nađena
povećana učestalost tumora pri izloženosti sličnoj kao kod prosječne
izloženosti kod ljudi, mada je zapažen porast učestalosti
hemangiosarkoma pri izloženosti velikim dozama. Stvaranje
negenotoksičnih tumora indukovano pregabalinom kod miševa obuhvata
promjene na trombocitima i sa tim udruženu proliferaciju ćelija
endotela. Ovakve promjene trombocita nijesu prisutne kod pacova, kao ni
kod ljudi na osnovu podataka iz kratkotrajne i ograničenih podataka iz
dugotrajne kliničke primjene. Nema dokaza koji ukazuju na posljedični
rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova. Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su dokazi o kliničkim znakovima
dejstva na CNS u smislu hiperaktivnosti i bruksizma i izvjesne promjene
u rastu (prolazna supresija porasta tjelesne mase). Zapažena su i
dejstva na menstrualni ciklus pri izloženosti 5 puta većoj od terapijske
izloženosti kod ljudi. Smanjen odgovor na akustički nadražaj je uočen
kod mladih pacova nakon 1-2 nedjelje izloženosti dozama koje su > 2 puta
veće od terapijske izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon izlaganja,
to dejstvo više nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 75 mg
Sadržaj kapsule:
hidroksipropilceluloza (LH-21), niskosupstituisana
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula No. 4:
Sastav tijela i kape kapsule:
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
titan dioksid (E171)
eritrozin (E127)
želatin
natrijum laurilsulfat
prečišćena voda
Sastav mastila za štampu:
šelak
propilenglikol
rastvor amonijaka, koncentrovan
kalijum hidroksid
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
prečišćena voda
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 150 mg
Sadržaj kapsule:
hidroksipropilceluloza (LH-21), niskosupstituisana
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula No. 2:
Sastav tijela kapsule:
Titan dioksid (E171)
želatin
Sastav kape kapsule:
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
titan dioksid (E171)
eritrozin (E127)
želatin
natrijum laurilsulfat
Sastav mastila za štampu:
šelak
propilenglikol
rastvor amonijaka, koncentrovan
kalijum hidroksid
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
prečišćena voda
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC-Al) djeljiv na
pojedinačne doze koji sadrži 14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera djeljiva na pojedinačne doze sa po 14 kapsula, tvrdih
(ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLOSARIJ d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 56 x (75mg): 2030/18/168-9069
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 56 x (150mg): 2030/18/169-9070
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 56 x (75mg): 01.03.2018.
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 56 x (150mg): 01.03.2018.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine.
1. NAZIV LIJEKA
Δ Pregabalin Viatris, 75 mg, kapsula, tvrda
Δ Pregabalin Viatris, 150 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 75 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 150 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 75mg
Tvrde želatinske kapsule veličine No. 4; tijelo i kapa su neprovidni
svijetlonarandžaste boje; na kapi i tijelu kapsule je crnom bojom
odštampana oznaka "VIATRIS" iznad oznake "PB75". Kapsule su punjene
praškom bijele do skoro bijele boje.
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 150mg
Tvrde želatinske kapsule veličine No. 2; tijelo kapsule je neprovidno,
bijele boje; kapa kapsule je neprovidna svijetlonarandžaste boje; na
kapi i tijelu kapsule je crnom bojom odštampana oznaka "VIATRIS" iznad
oznake "PB150". Kapsule su punjene praškom bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Pregabalin Viatris je namijenjen za terapiju perifernog i
centralnog neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Pregabalin Viatris se primjenjuje kao adjuvantna terapija
parcijalnih konvulzija kod odraslih, sa sekundarnom generalizacijom ili
bez nje.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Lijek Pregabalin Viatris je namijenjen za terapiju generalizovanog
anksioznog poremećaja (GAP) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza se kreće u rasponu od 150 do 600 mg dnevno, podijeljena u dvije ili
tri pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno poslije perioda od 3–7 dana, a ukoliko je
potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije dodatnog intervala
od 7 dana.
Epilepsija
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno nakon nedjelju dana. Maksimalna doza od 600 mg
dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Raspon doza iznosi od 150 do 600 mg dnevno, podijeljeno u dvije ili tri
pojedinačne doze. Potrebu za terapijom treba redovno ponovno
procjenjivati.
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Ukoliko odgovarajuću dozu lijeka nije moguće postići kapsulama od 75 mg
i 150 mg treba koristiti odgovarajući lijek dostupan na tržištu Crne
Gore.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje, nezavisno od indikacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. Pošto je klirens pregabalina
direktno proporcionalan sa klirensom kreatinina (vidjeti dio 5.2),
smanjenje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega mora
biti individualizovano prema vrijednostima klirensa kreatinina
(CL_(cr)), kao što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće formule:
CL_(cr) (ml/min) =
$\left\lbrack \frac{1,23\ \cdot \ \lbrack 140\ - \ uzrast\ (godine)\rbrack\ x\ tjelesna\ masa\ (kg)}{koncentracija\ kreatinina\ u\ serumu\ (mikromol/l)} \right\rbrack\ (x\ 0,85\ za\ žene)$
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% lijeka za 4
sata). Za pacijente na hemodijalizi dnevnu dozu pregabalina treba
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Uz dnevnu dozu, treba dati
dopunsku dozu odmah nakon četvorosatnog postupka hemodijalize (vidjeti
Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu funkcije bubrega
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina^(∗) | Režim doziranja |
| (CL_(cr)) | | |
| (ml/min) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+====================+====================+====================+====================+
| ≥ 60 | 150 | 600 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 30 - < 60 | 75 | 300 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 15 - < 30 | 25 - 50 | 150 | 1 ili 2 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 15 | 25 | 75 | jednom dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dopunska doza nakon hemodijalize (mg) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 25 | 100 | jedna doza ⁺ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(∗) Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema režimu
doziranja kako bi se odredili mg/dozi
⁺ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Pregabalin Viatris kod djece
mlađe od 12 godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije
ustanovljena. Podaci koji su trenutno dostupni su opisani u djelovima
4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o
doziranju.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata može se zahtijevati smanjenje doze pregabalina
usljed smanjenja funkcije bubrega (vidjeti: Pacijenti sa oštećenjem
funkcije bubrega).
Način primjene
Lijek Pregabalin Viatris se može uzimati sa ili bez hrane.
Lijek Pregabalin Viatris je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kožne reakcije
Rijetko su prijavljene teške neželjene kožne reakcije (engl. Severe
cutaneous adverse reactions, SCAR) povezane sa terapijom pregabalinom,
uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu
(engl. toxic epidermal necrolysis, TEN), koje mogu biti opasne po život
ili sa smrtnim ishodom. U trenutku propisivanja lijeka, pacijente je
potrebno savjetovati o znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog
pojave reakcija kože. U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju
na ove reakcije, potrebno je odmah obustaviti terapiju pregabalinom i
razmotriti odgovarajuću drugu terapiju.
Pacijenti sa dijabetesom
U saglasnosti sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom kod kojih dolazi do povećanja tjelesne mase tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog praćenja pregabalina prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu zadesnih povreda (padova) kod starije populacije. U
postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga, pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Dejstva povezana sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojavljivanja promjena na
očnom dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
dio 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne. Prekid
terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja tih
simptoma.
Insuficijencija bubrega
Prijavljeni su slučajevi insuficijencije bubrega, a prekid terapije
pregabalinom je u nekim slučajevima pokazao da su ove neželjene reakcije
reverzibilne.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičkih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, a u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja pregabalinom kod
nekih pacijenata opaženi su simptomi obustave primjene lijeka
(withdrawal symptoms). Zabilježeni su sljedeći događaji: nesanica,
glavobolja, mučnina, anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu,
nervoza, depresija, bol, konvulzije, hiperhidroza i vrtoglavica, koji
upućuju na fizičku zavisnost. Pacijenta treba o tome obavijestiti na
početku liječenja.
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prestanka terapije
pregabalinom.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju
da učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
dozno zavisni.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju bilo je prijava o pojavi kongestivne srčane
insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin. Ove
reakcije su najčešće primijećene kod starijih kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba uzimati sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Liječenje centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede
kičmene moždine
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost. To
se može pripisati aditivnom dejstvu istovremeno primijenjenih ljekova
(npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog poremećaja. To
treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina za liječenje ovog
poremećaja.
Respiratorna depresija
Prijavljena je teška respiratorna depresija povezana sa upotrebom
pregabalina. Pacijenti sa kompromitovanom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim oboljenjem, oštećenom funkcijom bubrega,
kao i oni koji su na istovremenoj terapiji depresorima CNS-a i starije
osobe, mogu biti izložene većem riziku od pojave te teške neželjene
reakcije. Kod ovih pacijenata može biti potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje je prijavljeno kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima kod nekoliko indikacija. Meta analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima je takođe pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika i dostupni podaci
ne isključuju mogućnost za povećan rizik i kod upotrebe pregabalina.
Zbog toga treba pratiti pacijente zbog pojave znakova suicidalnih ideja
i ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. Savjetuje se
pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže medicinski
savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog praćenja prijavljeni su događaji povezani sa
smanjenjem funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, konstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
konstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprečavanje konstipacije (posebno kod žena i starijih pacijenata).
Istovremena upotreba sa opioidima
Savjetuje se oprez pri propisivanju pregabalina istovremeno sa opioidima
zbog rizika od depresije CNS -a (vidjeti dio 4.5). Jedna kontrolisana
studija slučaja (engl. case-control study) sa pacijenatima koji su
uzimali opioide, pokazala je da je kod pacijenata koji su istovremeno
uzimali pregabalin i neki opioid, povećan rizik od smrtnog ishoda
povezanog sa opioidima, u poređenju sa onima koji su uzimali samo opioid
(prilagođeni odnos vjerovatnoća (engl. adjusted odds ratio, aOR), 1,68
[95% CI, 1,19 – 2,36]). Ovaj povećani rizik je primijećen prilikom
primjene malih doza pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 -
2,22]) i postojala je tendencija povećavanja rizika prilikom primjene
velikih doza pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 - 5,06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe lijeka, zloupotrebe lijeka i
zavisnosti. Potreban je oprez pri primjeni lijeka kod pacijenata sa
istorijom zloupotrebe supstanci koje izazivaju zavisnost i takve
pacijente treba pratiti kako bi se uočili simptomi pogrešne upotrebe,
zloupotrebe ili zavisnosti od pregabalina (prijavljeni su slučajevi
razvoja tolerancije, povećanja doze i kompulzivne potrebe za lijekom).
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da izazovu encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Upotreba pregabalina u prvom trimestru trudnoće može izazvati velike
urođene mane kod nerođenog djeteta. Lijek Pregabalin Viatris se ne smije
koristiti tokom trudnoće osim ako je korist terapije za majku jasno
prevazilazi potencijalni rizik za plod. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja (vidjeti dio
4.6).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tako da
je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (< 2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibira metabolizam ljekova in vitro
i ne vezuje se za proteine plazme, malo je vjerovatno da može izazvati
ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa prethodno navedenim, u in vivo studijama nijesu zapažene
klinički značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i
fenitoina, karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina,
gabapentina, lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona
farmakokinetička analiza ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici,
insulin, fenobarbital, tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan
uticaj na klirens pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena upotreba pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne utiče na farmakokinetiku ni
jednog od ovih ljekova u stanju dinamičke ravnoteže.
Ljekovi koji utiču na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljene su respiratorne
insuficijencije, koma i smrt kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore centralnog nervnog sistema
(CNS-a). Izgleda da pregabalin ima aditivno dejstvo na oštećenje
kognitivne i grube motorne funkcije izazvane oksikodonom.
Interakcije kod starijih osoba
Nijesu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne kontraceptivne
mjere tokom terapije (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Pokazalo se da pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova (vidjeti dio
5.2). Pregabalin može proći kroz humanu placentu.
Glavne urođene malformacije
Podaci iz nordijske opservacijske studije na više od 2700 trudnoća
izloženih pregabalinu tokom prvog trimestra pokazali su veću prevalencu
velikih kongenitalnih malformacija (engl. major congenital
malformations, MCM) među pedijatrijskom populacijom (živom ili
mrtvorođenom) izloženom pregabalinu u poređenju sa neeksponiranom
populacijom (5,9% u odnosu na 4,1%).
Rizik od MCM među pedijatrijskom populacijom izloženom pregabalinu u
prvom trimestru trudnoće bio je nešto veći u poređenju sa neeksponiranom
populacijom (prilagođeni odnos prevalence i 95% interval povjerenja:
1,14 (0,96-1,35)) i u poređenju sa populacijom izloženu lamotriginu
(1,29 (1,01) –1,65)) ili duloksetinu (1,39 (1,07–1,82)).
Analize specifičnih malformacija su pokazale veći rizik od malformacija
nervnog sistema, oka, orofacijalnih rascjepa, urinarnih malformacija i
genitalnih malformacija, ali su brojke bile male i procjene neprecizne.
Lijek Pregabalin Viatris ne treba koristiti u trudnoći, osim ukoliko je
to neophodno (korist za majku jasno prevazilazi potencijalni rizik za
plod).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2). Dejstvo
pregabalina na novorođenčad/odojčad nije poznato. Mora se donijeti
odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija
pregabalinom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije pregabalinom za majku.
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o dejstvima pregabalina na plodnost
žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala dejstvo pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
pregabalinu u dozama od 600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nijesu
uočena dejstva na pokretljivost spermatozoida.
Studija plodnosti na ženkama pacova je pokazala neželjena dejstva na
proces reprodukcije. Studije plodnosti na mužjacima pacova su pokazale
neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih nalaza
nije poznat (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Pregabalin Viatris može da ima neznatan ili umjeren uticaj na
sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Pregabalin
Viatris može da izazove vrtoglavicu i pospanost i samim tim može da
utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Pacijentima se savjetuje da ne upravljaju vozilima ili složenim
mašinama, niti da se bave potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se
ne utvrdi da li terapija utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove
poslove.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usljed neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bili su vrtoglavica i pospanost.
Tabelarni popis neželjenih dejstava
U tabeli 2 u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo i kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti
pojavljivanja: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10),
povremene (≥ 1/1000 do <1/100), rijetke (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma
rijetke (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi prema učestalosti, neželjena
dejstva navedena su od najozbiljnijih do najblažih.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija CNS-a i naročito somnolencije (vidjeti dio 4.4).
Dodatne reakcije dobijene iz postmarketinškog iskustva su uključene u
tabeli u nastavku (italic).
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije |
+==========================+===================+===================+=======================+==========================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Česte | Nazofaringitis |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremene | Neutropenija |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremene | Preosjetljivost |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Rijetke | Angioedem, alergijske reakcije |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Česte | Povećan apetit |
| | |
| Povremene | Anoreksija, hipoglikemija |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Česte | Euforija, konfuzija, razdražljivost, |
| | dezorijentacija, nesanica, smanjenje |
| Povremene | libida |
| | |
| Rijetke | Halucinacije, napad panike, nemir, |
| | agitacija, depresija, depresivno |
| | raspoloženje, porast raspoloženja, |
| | agresija, promjene raspoloženja, |
| | depersonalizacija, poteškoće sa |
| | izražavanjem, neuobičajeni snovi, |
| | povećanje libida, anorgazmija, apatija |
| | |
| | Dezinhibicija |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Veoma česte | Vrtoglavica, pospanost, glavobolja |
| | |
| Česte | Ataksija, poremećaj koordinacije, |
| | tremor, dizartrija, amnezija, poremećaj |
| | pamćenja, poremećaj pažnje, parestezija, |
| | hipoestezija, sedacija, poremećaj |
| | ravnoteže, letargija |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Povremene | Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak |
| | svesti, psihomotorna hiperaktivnost, |
| Rijetke | diskinezija, posturalna vrtoglavica, |
| | intencioni tremor, nistagmus, kognitivni |
| | poremećaji, poremećaj mentalnih |
| | sposobnosti, poremećaj govora, |
| | hiporefleksija, hiperestezija, osjećaj |
| | žarenja, ageuzija, malaksalost |
| | |
| | Konvulzije, parosmija, hipokinezija, |
| | disgrafija, parkinsonizam |
+------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Zamućen vid, diplopija |
| | |
| Povremene | Gubitak perifernog vida, poremećaji vida, otok oka, suženje |
| | vidnog polja, smanjena oštrina vida, bol u oku, astenopija, |
| Rijetke | fotopsija, suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka |
| | |
| | Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, izmijenjena percepcija |
| | dubine, midrijaza, strabizam, vizuelna svjetlina |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Vertigo |
| | |
| Povremene | Hiperakuzija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog stepena, sinusna |
| | bradikardija, kongestivna srčana insuficijencija |
| Rijetke | |
| | Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, sinusna aritmija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, naleti crvenila, |
| | hladnoća perifernih djelova tijela |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Dispnea, epistaksa, kašalj, nazalna kongestija, rinitis, |
| | hrkanje, suvoća sluzokože nosa |
| Rijetke | |
| | Plućni edem, stezanje u grlu |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Nepoznate | Respiratorna depresija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, flatulencija, |
| | distenzija abdomena, suva usta |
| Povremene | |
| | Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano lučenje pljuvačke, |
| Rijetke | hipoestezija oralne sluzokože |
| | |
| | Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Povremene Povećane vrijednosti enzima jetre* |
| |
| Rijetke Žutica |
| |
| Veoma rijetke Insuficijencija jetre, hepatitis |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Papularni osip, urtikarija, pojačano znojenje, svrab |
| | |
| Rijetke | Stevens Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna |
| | |
| | nekroliza, hladan znoj |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u |
| | ekstremitetima, cervikalni spazam |
| Povremene | |
| | Otoci zglobova, mialgija, trzaji mišića, bol u vratu, ukočenost |
| Rijetke | mišića |
| | |
| | Rabdomioliza |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Povremene | Inkontinencija urina, dizurija |
| | |
| Rijetke | Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija urina |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Česte | Erektilna disfunkcija |
| | |
| Povremene | Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, dismenoreja, bol u |
| | dojci |
| Rijetke | |
| | Amenoreja, iscjedak iz dojki, uvećanje dojki, ginekomastija |
+------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Česte | Periferni edem, edem, nepravilan hod, pad, osjećaj pijanstva, neuobičajeni osjećaji, |
| | zamor |
| Povremene | |
| | Generalizovani edem, otok lica, stezanje u grudima, bol, pireksija, žeđ, jeza, |
| | astenija |
+--------------------------+-------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja | |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Česte | Povećana tjelesna masa |
| | |
| Povremene | Povećane vrijednosti kreatinin fosfokinaze u krvi, hiperglikemija, smanjen broj trombocita, povećane |
| | koncentracije kreatinina u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, smanjena tjelesna masa |
| Rijetke | |
| | Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
*povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST)
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom kod nekih
pacijenata zapaženi su simptomi obustave primjene lijeka (withdrawal
symptoms). Zabilježene su sljedeće reakcije: nesanica, glavobolja,
mučnina, anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu, konvulzije,
nervoza, depresija, bol, hiperhidroza i vrtoglavica, koji upućuju na
fizičku zavisnost. Pacijenta o tome treba obavijestiti na početku
liječenja.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju
da učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4)..
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina, praćen u pet pedijatrijskih studija kod
pacijenata sa parcijalnim konvulzijama sa sekundarnom generalizacijom
ili bez nje (12 nedjelja duga studija efikasnosti i bezbjednosti kod
pacijenata uzrasta 4 do 16 godina, n=295; 14 dana duga studija
efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do mlađih
od 4 godine, n=175; (farmakokinetička studija i studija podnošljivosti,
n=65; i dvije jednogodišnje otvorene studije praćenja bezbjednosti, n=54
i n=431) bio je sličan posmatranom u studiji kod odraslih pacijenta sa
epilepsijom. Najčešći neželjeni događaji posmatrani u 12 nedjelja dugoj
studiji sa pregabalinom bili su pospanost, pireksija, infekcije gornjeg
respiratornog trakta, povećan apetit, povećana tjelesna masa i
nazofaringitis. Najčešći neželjeni događaji uočeni u 14 dana dugoj
studiji terpije pregabalinom su bili pospanost, infekcija gornjih
disajnih puteva i pireksija (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju pospanost, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljene i konvulzije.
U rijetkim prilikama, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može uključiti hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali analgetici i antipiretici
ATC kod: N02BF02
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-amino buterne kiseline
[(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoična kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (alfa₂-delta protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja i tri puta
dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili
su slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda liječenja.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata koji su primali
placebo imalo je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente
koji nijesu osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata koji su primali
placebo. Za pacijente koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su
odgovorili na liječenje je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i
16% u grupi koja je primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju za indikaciju centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Adjuvantna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta dnevno ili tri puta
dnevno. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti za režime
doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dopunske terapije za epilepsiju
kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i adolescenata nijesu
utvrđene. U studiji koja je ispitiviala farmakokinetiku i podnošljivost
kod pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina (n=65) sa parcijalnim
napadima, neželjeni događaji su bili slični onima koji su primijećeni
kod odraslih. Rezultati placebom kontrolisane studije u trajanju od 12
nedjelja koja je uključivala 295 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 4
do 16 godina i placebo kontrolisane studije u trajanju od 14 dana koja
je uključivala 175 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do
mlađih od 4 godine, sprovedenih radi procjene efikasnosti i bezbjednosti
pregabalina kao dodatne terapije za liječenje parcijalnih napada, i
dvije jednogodišnje, otvorene studije bezbjednosti kod 54 i 431
pedijatrijskog pacijenta, uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina sa
epilepsijom, ukazuju da su neželjeni događaji pireksija i infekcije
gornjeg respiratornog trakta primijećeni češće nego u studijama
sprovedenim na odraslim pacijentima sa epilepsijom (vidjeti djelove 4.2,
4.8 i 5.2).
U placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja,
pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 4 do 16 godina) je dat pregabalin
u dozi 2,5 mg/kg/dan (maksimalno 150 mg/dan), pregabalin u dozi 10
mg/kg/dan (maksimalno 600 mg/dan) ili placebo. Procenat ispitanika sa
najmanje 50%-tnom redukcijom parcijalnih napada u poređenju sa početnim
bio je 40,6% ispitanika koji su primali pregabalin u dozi od 10
mg/kg/dan (p=0,0068 u poređenju sa placebo grupom), 29,1% ispitanika
liječenih pregabalinom u dozi 2,5 mg/kg/dan (p=0,2600 u poređenju sa
placebo grupom) i 22,6% ispitanika u grupi koja je primala placebo.
U placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 14 dana, pedijatrijskim
pacijentima (uzrasta od 1 mjeseca do mlađih od 4 godine) ja dat
pregabalin u dozi od 7 mg/kg/dan, pregabalin u dozi od 14 mg/kg/dan ili
placebo. Medijane učestalosti napada tokom 24 sata na početku
ispitivanja i prilikom posljednje posjete su iznosile 4,7 i 3,8 za
pacijente koji su primali pregabalin u dozi od 7 mg/kg/dan, 5,4 i 1,4 za
pacijente koji su primali pregabalin u dozi od 14 mg/kg/dan i 2,9 i 2,3
za pacijente koji su primali placebo. Primjena pregabalina u dozi od 14
mg/kg/dan značajno je smanjila logaritamski transformisanu učestalost
parcijalnih napada u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena pregabalina
u dozi od 7 mg/kg/dan nije dovela do poboljšanja u poređenju sa
placebom.
U placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja, kod
ispitanika sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima, 219
ispitanika (uzrasta od 5 do 65 godina, od kojih je 66 bilo uzrasta od 5
do 16 godina) primalo je pregabalin u dozi od 5 mg/kg/dan (maksimalno
300 mg/dan), pregabalin u dozi od 10 mg/kg/dan (maksimalno 600 mg/dan)
ili placebo kao dodatnu terapiju. Procenat ispitanika sa najmanje
50%-tnom redukcijom primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada je
bio 41,3% u grupi koja je primala pregabalin u dozi od 5 mg/kg/dan,
38,9% u grupi koja je primala pregabalin u dozi od 10 mg/kg/dan i 41,7%
u grupi koja je primala placebo.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitivan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja sa režimom doziranja dva puta dnevno. Pregabalin
nije postigao neinferiornost u poređenju sa lamotriginom u odnosu na
parametar efikasnosti - odsustvo epileptičkog napada u toku 6 mjeseci.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih ispitivanja, koja su trajala
4-6 nedjelja, u jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u trajanju od
8 nedjelja i jednom dugotrajnom ispitivanju prevencije relapsa sa
dvostruko slijepom fazom prevencije relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma generalizovanog anksioznog poremećaja, prema skali
HAM-A (engl. Hamilton Anxiety Rating Scale) zapaženo je u toku prve
nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je na kraju ispitivanja imalo najmanje 50%-tno poboljšanje
ukupnog rezultata na HAM-A skali u odnosu na početne vrijednosti.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije.
U oftalmološkom testiranju u sklopu kontrolisanih kliničkih ispitivanja
(uključujući testiranje oštrine vida, formalno ispitivanje vidnog polja
i pregled dilatiranog očnog dna) bilo je obuhvaćeno preko 3600
pacijenata. Kod ovih pacijenata, smanjenje oštrine vida zabilježeno je
kod 6,5% pacijenata liječenih pregabalinom i 4,8% pacijenata koji su
primali placebo. Promjene vidnog polja zabilježene su kod 12,4%
pacijenata liječenih pregabalinom i 11,7% pacijenata koji su primali
placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su kod 1,7% pacijenata
liječenih pregabalinom i 2,1% pacijenata koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju dinamičke ravnoteže je slična kod
zdravih dobrovoljaca, pacijenata sa epilepsijom koji primaju
antiepileptike i pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1 sat nakon primjene
jedne ili više doza lijeka. Procjenjuje se da bioraspoloživost
pregabalina poslije oralne primjene iznosi ≥ 90% i ne zavisi od doze.
Poslije ponovljene primjene, stanje dinamičke ravnoteže postiže se u
roku od 24 do 48 sati. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje se
stepen resorpcije što dovodi do smanjenja C_(max) za približno 25-30% i
odlaže t_(max) za približno 2,5 sata. Primjena pregabalina sa hranom,
međutim, nema klinički značajan uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama, pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pokazano je da
pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova i prisutan je u mlijeku
ženki pacova u laktaciji. Kod ljudi, volumen distribucije pregabalina
poslije oralne primjene iznosi oko 0,56 l/kg. Pregabalin se ne vezuje za
proteine plazme.
Biotransformacija
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Nakon doze pregabalina
obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98% radioaktivnosti
otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog pregabalina. Glavni
metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina, nađen je u urinu i
predstavlja 0,9% doze. U pretkliničkim studijama, nije bilo znakova
racemizacije S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Srednje poluvrijeme eliminacije pregabalina
iznosi 6,3 sata. Klirens iz plazme i renalni klirens pregabalina su
direktno srazmjerni klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2: Oštećenje
funkcije bubrega).
Neophodno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u preporučenom rasponu dnevnih
doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike pregabalina je
mala (< 20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene jednokratne doze
može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza. Zbog toga, nema
potrebe za rutinskim praćenjem koncentracije pregabalina u plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Dodatno,
pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize (nakon 4
sata hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u plazmi
smanjuju se za oko 50%). Kako je eliminacija putem bubrega glavni put
eliminacije, potrebno je smanjiti dozu kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega i dati dopunsku dozu nakon hemodijalize (vidjeti dio
4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene specifične farmakokinetičke studije kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno metaboliše
i uglavnom se izlučuje nepromijenjen urinom, ne očekuje se da oštećenje
funkcije jetre može značajno da promijeni koncentracije pregabalina u
plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina je procjenjivana u studiji koja je
ispitivala farmakokinetiku i podnošljivost kod pedijatrijskih pacijenata
sa epilepsijom (uzrasna grupa: od 1 do 23 mjeseca, od 2 do 6 godina, od
7 do 11 godina i od 12 do 16 godina) sa dozama od 2,5; 5; 10 i 15 mg/kg
dnevno.
Uopšteno, nakon oralne primjene pregabalina, natašte, kod pedijatrijskih
pacijenata, vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije
lijeka u plazmi je bilo slično u svim uzrasnim grupama i iznosilo je 30
minuta do 2 sata nakon doze.
Parametri C_(max) i PIK za pregabalin su se linearno povećavali sa
povećanjem doze u okviru svake uzrasne grupe. Vrijednost PIK je bila
manja za 30% kod pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom masom manjom od
30 kg zbog povećanog klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% kod
ovih pacijenata, u poređenju sa pacijentima tjelesne mase ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina je u prosjeku otprilike 3
do 4 sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina i od 4 do 6
sati kod onih uzrasta od 7 godina i starijih.
Populacione farmakokinetičke analize su pokazale da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla klirensa pregabalina nakon oralne
primjene, tjelesna masa je bila značajna kovarijabla prividnog volumena
distribucije pregabalina nakon oralne primjene, a ovi odnosi su bili
slični kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Stariji pacijenti
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno u skladu je sa smanjenjem klirensa
kreatinina povezanim sa starenjem. Smanjenje doze pregabalina može biti
neophodno kod pacijenata kod kojih je funkcija bubrega kompromitovana
usljed starosti (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina primijenjenog u dozi od 150 mg svakih 12
sati (300 mg dnevna doza) procjenjivana je kod 10 žena u periodu
dojenja, najmanje 12 nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali ili
neznatan uticaj na farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao
u majčino mlijeko u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 76%
koncentracije lijeka u plazmi majke u stanju dinamičke ravnoteže.
Procijenjena doza koja dospijeva iz majčinog mlijeka u organizam
odojčeta (uz pretpostavku da je dnevni unos mlijeka 150 ml/kg/dan)
iznosila bi 0,31 mg/kg/dan kada majka prima dozu od 300 mg/dan, odnosno
0,62 mg/kg/dan kada majka prima maksimalnu dozu od 600 mg/dan. Ove
procijenjene doze iznose približno 7% od ukupne dnevne doze izražene u
mg/kg koju majka prima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti na životinjama,
pregabalin se dobro podnosio u klinički značajnim dozama. U studijama
toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna primijećena su dejstva
na CNS, uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je
zapažen i porast učestalosti atrofije retine kod starijih albino pacova
poslije dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥ 5
puta u odnosu na prosječnu izloženost kod ljudi pri maksimalnim
preporučenim kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ni kunića.
Fetalna toksičnost kod pacova i kunića uočena je samo kod izlaganja
znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U studijama
prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao poremećaje u
razvoju mladunaca pacova pri izloženosti dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova zapažena su tek pri
izloženosti dovoljno većoj od terapijske izloženosti. Neželjena dejstva
na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme su bila reverzibilna
i javljala su se tek pri izloženosti dovoljno većoj od terapijske
izloženosti ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim procesima
na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra da ova
dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo testova je pokazano da
pregabalin nije genotoksičan.
Sprovedene su dvogodišnje studije karcinogenosti pregabalina na pacovima
i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod pacova pri izloženosti do 24
puta većoj od prosječne izloženosti kod ljudi pri maksimalnim
preporučenim kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod miševa, nije nađena
povećana učestalost tumora pri izloženosti sličnoj kao kod prosječne
izloženosti kod ljudi, mada je zapažen porast učestalosti
hemangiosarkoma pri izloženosti velikim dozama. Stvaranje
negenotoksičnih tumora indukovano pregabalinom kod miševa obuhvata
promjene na trombocitima i sa tim udruženu proliferaciju ćelija
endotela. Ovakve promjene trombocita nijesu prisutne kod pacova, kao ni
kod ljudi na osnovu podataka iz kratkotrajne i ograničenih podataka iz
dugotrajne kliničke primjene. Nema dokaza koji ukazuju na posljedični
rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova. Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su dokazi o kliničkim znakovima
dejstva na CNS u smislu hiperaktivnosti i bruksizma i izvjesne promjene
u rastu (prolazna supresija porasta tjelesne mase). Zapažena su i
dejstva na menstrualni ciklus pri izloženosti 5 puta većoj od terapijske
izloženosti kod ljudi. Smanjen odgovor na akustički nadražaj je uočen
kod mladih pacova nakon 1-2 nedjelje izloženosti dozama koje su > 2 puta
veće od terapijske izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon izlaganja,
to dejstvo više nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 75 mg
Sadržaj kapsule:
hidroksipropilceluloza (LH-21), niskosupstituisana
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula No. 4:
Sastav tijela i kape kapsule:
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
titan dioksid (E171)
eritrozin (E127)
želatin
natrijum laurilsulfat
prečišćena voda
Sastav mastila za štampu:
šelak
propilenglikol
rastvor amonijaka, koncentrovan
kalijum hidroksid
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
prečišćena voda
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 150 mg
Sadržaj kapsule:
hidroksipropilceluloza (LH-21), niskosupstituisana
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula No. 2:
Sastav tijela kapsule:
Titan dioksid (E171)
želatin
Sastav kape kapsule:
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
titan dioksid (E171)
eritrozin (E127)
želatin
natrijum laurilsulfat
Sastav mastila za štampu:
šelak
propilenglikol
rastvor amonijaka, koncentrovan
kalijum hidroksid
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
prečišćena voda
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC-Al) djeljiv na
pojedinačne doze koji sadrži 14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera djeljiva na pojedinačne doze sa po 14 kapsula, tvrdih
(ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLOSARIJ d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 56 x (75mg): 2030/18/168-9069
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 56 x (150mg): 2030/18/169-9070
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 56 x (75mg): 01.03.2018.
Pregabalin Viatris, kapsule, tvrde, 56 x (150mg): 01.03.2018.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine.