Praxbind uputstvo za upotrebu
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+:=======================:+:===================================================:+:=======================:+
| Praxbind^(®), rastvor za injekciju/infuziju, 2,5 g/50 ml |
| |
| bočica, staklena, 2 x 50 ml |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach / Riss, | |
| | Njemačka | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Praxbind 2,5 g/50 ml rastvor za injekciju/infuziju
INN: idarucizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg idarucizumaba.
Jedna bočica sadrži 2,5 g idarucizumaba u 50 ml.
Idarucizumab je proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijama
jajnika kineskog hrčka.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica od 50 ml sadrži 2 g sorbitola i 25 mg natrijuma (vidjeti
odjeljak 4.4).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do svjetložut rastvor, bez
vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Praxbind je specifičan antagonist dabigatrana i indikovan je kod
odraslih pacijenata koji primaju lijek Pradaxa (dabigatraneteksilat)
kada je potrebno brzo poništenje njegovog antikoagulantnog dejstva:
- za hitne hirurške intervencije /procedure
- u slučaju po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja.
4.2. Doziranje i način primjene
Samo za bolničku primjenu.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Praxbind je 5 g (2 x 2,5 g/50 ml).
Ponovna pojava koncentracija nevezanog dabigatrana u plazmi i
istovremeno produženje vrijednosti koagulacionih testova dogodila se u
jednoj podgrupi pacijenata do 24 sata nakon primjene idarucizumaba
(vidjeti odjeljak 5.1).
Primjena druge doze lijeka Praxbind od 5 g može se razmotriti u
sljedećim situacijama:
- ponovna pojava klinički značajnog krvarenja zajedno sa produženim
vremenom zgrušavanja, ili
- ako bi potencijalno ponovno krvarenje bilo po život opasno, a zapažena
su produžena vremena zgrušavanja, ili
- ako je pacijentima potreban drugi hitan hirurški zahvat/hitni
postupak, a imaju produžena vremena zgrušavanja.
Relevatni parametri koagulacije su aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT), razblaženo trombinsko vrijeme (dTT) ili
ekarinsko vrijeme zgrušavanja (ECT) (vidjeti odjeljak 5.1).
Maksimalna dnevna doza nije ispitana.
Ponovno započinjanje antitrombotske terapije
Terapija lijekom Pradaxa (dabigatraneteksilat) može se ponovo započeti
24 sata poslije primjene lijeka Praxbind, ako je pacijent klinički
stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Nakon primjene lijeka Praxbind, u svakom trenutku se može započeti s
drugom antitrombotskom terapijom (npr. heparinom niske molekulske
težine), ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta
odgovarajuća hemostaza.
Izostanak antitrombotske terapije izlaže pacijente riziku od tromboze u
njihovoj osnovnoj bolesti ili stanju.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Oštećenje bubrega nije uticalo na antagonistički efekat idarucizumaba.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti odjeljak 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina
(vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Praxbind kod djece uzrasta do 18 godina
nije još ustanovljena. Nijesu dostupni podaci o primjeni kod djece.
Način primjene
Intravenska primjena.
Praxbind (2 x 2,5 g/50 ml) se primjenjuje intravenski u obliku dvije
uzastopne infuzije tokom 5 do 10 minuta svaka ili u obliku bolus
injekcije.
Za dodatna uputstva o primjeni i rukovanju vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Ne postoje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Idarucizumab se specifično vezuje za dabigatran i sprečava njegov
antikoagulantni efekat. On neće spriječiti djelovanje drugih
antikoagulanasa (vidjeti odjeljak 5.1).
Terapija lijekom Praxbind može se primijeniti zajedno sa standardnim
suportivnim mjerama, koje se smatraju medicinski odgovarajućim.
Preosjetljivost
Kod pacijenata s poznatom preosjetljivošću (npr. anafilaktoidnom
reakcijom) na idarucizumab ili neku od pomoćnih supstanci, potrebno je
oprezno procijeniti rizik primjene lijeka Praxbind nasuprot potencijalne
koristi ovakvog hitnog liječenja. Ako se pojavi anafilaktička reakcija
ili druga ozbiljna alergijska reakcija, potrebno je odmah prekinuti
primjenu lijeka Praxbind i započeti odgovarajuću terapiju.
Nasljedna nepodnošljivost fruktoze
Preporučena doza lijeka Praxbind sadrži 4 g sorbitola kao pomoćnu
supstancu. Kod pacijenata s nasljednom nepodnošljivošću fruktoze,
parenteralna primjena sorbitola je povezana s prijavljenim slučajevima
hipoglikemije, hipofosfatemije, metaboličke acidoze, povećanja mokraćne
kiseline, akutnom insuficijencijom jetre s prekidom ekskretorne i
sintetske funkcije, kao i smrti. Stoga se kod pacijenata s nasljednom
nepodnošljivošću fruktoze mora procijeniti rizik terapije lijekom
Praxbind u odnosu na potencijalnu korist ovakvog hitnog liječenja. Ako
se lijek Praxbind primjenjuje kod ovih pacijenata, potreban je
intenzivan medicinski nadzor tokom izloženosti lijeku Praxbind i 24 sata
nakon izloženosti.
Tromboembolijski događaji
Pacijenti liječeni dabigatranom imaju osnovnu bolest koja ih
predodređuje za tromboembolijske događaje. Poništenje terapije
dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne
bolesti ili stanja. Radi smanjenja ovog rizika, potrebno je razmotriti
nastavljanje terapije antikoagulansom čim je to medicinski moguće
(vidjeti odjeljak 4.2).
Određivanje proteina u urinu
Lijek Praxbind izaziva prolaznu proteinuriju kao fiziološku reakciju na
pretjerano taloženje proteina u bubrezima nakon bolusa/kratkotrajne
intravenske primjene 5 g idarucizumaba (vidjeti odjeljak 5.2). Prolazna
proteinurija ne upućuje na oštećenje bubrega, što treba uzeti u obzir
pri laboratorijskim testovima urina.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži 2,2 mmol (ili 50 mg) natrijuma po dozi. To je potrebno
uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti s kontrolisanim unosom
natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija lijeka Praxbind i
drugih ljekova. Na osnovu farmakokinetičkih svojstava i visoke
specifičnosti vezivanja za dabigatran, klinički značajne interakcije s
drugim ljekovima ne smatraju se vjerovatnim.
Pretklinička istraživanja idarucizumaba nijesu pokazala interakcije sa
- ekspanderima volumena
- koncentratima faktora koagulacije, kao što su koncentrati
protrombinskog kompleksa (PCC‑i, npr. faktor 3 i faktor 4),
aktiviranim koncentratima protrombinskog kompleksa (aPPC‑i) i
rekombinantnim faktorom VIIa
- drugim antikoagulansima (npr. inhibitorima trombina osim dabigatrana,
inhibitorima faktora Xa uključujući heparin niske molekulske težine,
antagoniste vitamina K, heparin). Stoga, idarucizumab neće spriječiti
efekte drugih antikoagulanasa.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Praxbind kod trudnica. Ispitivanja
reproduktivne i razvojne toksičnosti nijesu sprovedena s obzirom na
vrstu i namijenjenu kliničku primjenu ovog lijeka. Lijek Praxbind se
smije primjenjivati tokom trudnoće, ako očekivana klinička korist
prevazilazi potencijalne rizike.
Dojenje
Nije poznato da li se idarucizumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu lijeka Praxbind na plodnost (vidjeti odjeljak
5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nije od značaja.
4.8. Neželjena dejstva
Bezbjednost lijeka Praxbind je procjenjivana na 224 zdrava ispitanika
kao i na 123 pacijenta u ispitivanju faze III koje je još u toku.
Pacijenti su nekontrolisano krvarili ili je trebalo da budu podvrgnuti
hitnom hirurškom zahvatu ili intervencijama, a bili su na terapiji
lijekom Pradaxa (dabigatraneteksilat).
Neželjena dejstva nijesu utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema kliničkog iskustva o predoziranju lijekom Praxbind.
Najviša pojedinačna doza lijeka Praxbind ispitana kod zdravih
dobrovoljaca bila je 8 g. Bezbjednosni signali nijesu utvrđeni u ovoj
grupi pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali terapijski preparati, antidoti
ATC kod: V03AB37
Mehanizam dejstva
Idarucizumab je specifičan antagonist dabigatrana. To je fragment
humanizovanog monoklonskog antitela (Fab) koji se za dabigatran vezuje
vrlo visokim afinitetom, približno 300 puta snažnije od afiniteta
vezivanja dabigatrana za trombin. Kompleks idarucizumaba i dabigatrana
odlikuje se brzim vezivanjem i izuzetno sporim otpuštanjem, što ima za
rezultat vrlo stabilan kompleks. Idarucizumab se potentno i specifično
veže za dabigatran i njegove metabolite i tako neutrališe njihov
antikoagulantni efekat.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedena su tri randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana ispitivanja faze I na 283 pacijenta (224 liječenih
idarucizumabom) kako bi se ocijenila bezbjednost, efikasnost,
podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamika idarucizumaba,
primijenjenog u obliku monoterapije ili nakon primjene
dabigatraneteksilata. Ispitivana populacija bila je sastavljena od
zdravih dobrovoljaca kao i ispitanika koji su pokazivali specifične
karakteristike populacije s obzirom na starost, tjelesnu masu, rasu, pol
i oštećenje bubrega. Doze idarucizumaba u ovim ispitivanjima varirale su
od 20 mg do 8 g, a trajanje infuzije od 5 minuta do 1 sata.
Reprezentativne vrijednosti za farmakokinetičke i farmakodinamičke
parametre ustanovljene su na osnovu zdravih dobrovoljaca uzrasta od 45
do 64 godine, koji su primili 5 g idarucizumaba (vidjeti
odjeljke 5.1 i 5.2).
Trenutno je u toku prospektivno, otvoreno, nerandomizovano,
nekontrolisano ispitivanje (RE‑VERSE AD) kako bi se ispitalo liječenje
odraslih pacijenata koji su imali po život opasno ili nekontrolisano
krvarenje, a vezano za primjenu dabigatrana (grupa A) ili im je bio
potreban hitan hirurški zahvat ili hitne intervencije (grupa B).
Primarni cilj bio je maksimalni procenat reverzije antikoagulacionog
dejstva dabigatrana u prva 4 sata nakon primjene idarucizumaba na osnovu
razblaženog trombinskog vremena (dTT) ili ekarinskog vremena (ECT)
zgrušavanja izmjerenih u centralnoj laboratoriji. Glavni sekundarni cilj
je obnova hemostaze.
Interim analiza ispitivanja RE‑VERSE AD uključivala je podatke za
123 pacijenta: 66 pacijenata sa ozbiljnim krvarenjem (grupa A) i 57
pacijenata kojima je bio potreban hitan postupak (grupa B). Približno
polovina pacijenata u svakoj grupi bili su muškarci. Medijana starosti
bila je 77 godina, a medijana klirensa kreatinina bila je 61 ml/min.
Približno 68 % pacijenata u grupi A i 63 % pacijenata u grupi B,
liječeni su dabigatranom 110 mg dva puta dnevno. Rezultati evaluacija
centralne laboratorije bili su dostupni za podgrupu od 90 pacijenata (51
u grupi A, 39 u grupi B).
Većina pacijenata (> 89%), u obje grupe A i B, postigli su potpunu
reverziju antikoagulantnog dejstva dabigatrana prema izmjerenim
vrijednostima (dTT ili ECT u prva 4 sata nakon primjene 5 g
idarucizumaba. Antagonistički efekti bili su evidentni odmah nakon
primjene.
Slika 1 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog
dabigatranom utvrđena testom dTT kod 90 pacijenata iz ispitivanja
RE‑VERSE AD
[1]
Slika 2 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog
dabigatranom utvrđena testom aPTT kod 90 pacijenata iz ispitivanja
RE‑VERSE AD
[2]
Obnova hemostaze postignuta je kod 91% pacijenata kod kojih je bila
moguća evaluacija i koji su imali ozbiljno krvarenje, a normalna
hemostaza je primijećena kod 92% pacijenata kojima je bila potrebna
hitna procedura.
Od ukupno 123 pacijenta, 26 pacijenata je preminulo; svaki od tih
smrtnih slučajeva može se pripisati bilo komplikaciji navedenog događaja
ili povezanosti sa komorbiditetima. Trombotski događaji prijavljeni su
kod 5 pacijenata od kojih nijedan nije bio na antitrombotskoj terapiji u
vrijeme događaja, a u svakom od ovih slučajeva trombotski događaj se
mogao pripisati osnovnom medicinskom stanju pacijenta. Prijavljeni su
blagi simptomi potencijalne preosjetljivosti (pireksija, bronhospazam,
hiperventilacija, osip ili pruritus). Nije se mogao ustanoviti uzročni
odnos sa idarucizumabom. Ostala neželjena dejstva, prijavljena kod više
ili jednako 5% pacijenta, bila su: hipokalijemija (9/123; 7%), delirijum
(9/123; 7%), konstipacija (8/123; 7%), pireksija (7/123; 6%), pneumonija
(7/123; 6%).
Farmakodinamska dejstva
Farmakodinamika idarucizumaba nakon primjene dabigatraneteksilata
ispitivana je kod 141 dobrovoljca u ispitivanjima faze I, od kojih su
predstavljeni podaci za reprezentativnu podgrupu od 6 zdravih ispitanika
uzrasta od 45 do 64 godine, koji su primili dozu od 5 g u obliku
intravenske infuzije. Medijana izloženosti dabigatranu kod zdravih
ispitanika odgovarala je u rasponu primjene od 150 mg,
dabigatraneteksilata dva puta dnevno kod pacijenata.
Efekat idarucizumaba na izloženost i antikoagulantnu aktivnost
dabigatrana
Odmah nakon primjene idarucizumaba, koncentracije nevezanog dabigatrana
u plazmi smanjile su se za više od 99%, što je dovelo do nivoa bez
antikoagulantne aktivnosti.
Kod većine pacijenata utvrđena je održiva reverzija koncentracija
dabigatrana u plazmi do 12 sati (≥ 90%). Kod jedne podgrupe pacijenata
uočeno je vraćanje koncentracije nevezanog dabigatrana u plazmi i
prateće povećanje vrijednosti testova zgrušavanja krvi, vjerovatno
usljed redistribucije dabigatrana sa periferije. Ovo se dešavalo
2‑24 sata nakon primjene idarucizumaba, uglavnom na vremenskim tačkama
≥ 12 sati.
Slika 3 – Koncentracije nevezanog dabigatrana u plazmi u
reprezentativnoj grupi zdravih ispitanika (primjena idarucizumaba ili
placeba na 0 h)
[3]
Dabigatran produžava vrijeme zgrušavanja markera koagulacije kao što su
razblaženo trombinsko vrijeme (dTT), trombinsko vrijeme (TT), aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) i ekarinsko vrijeme
zgrušavanja (ECT), što pruža približan uvid u intenzitet
antikoagulacije. Vrijednost u normalnom rasponu nakon primjene
idarucizumaba upućuje da pacijent više nije pod dejstvom antikoagulantne
terapije. Vrijednost iznad normalnog raspona može odražavati rezidualnu
aktivnost dabigatrana ili druga klinička stanja, npr. prisutnost drugih
ljekova ili transfuzionu koagulopatiju. Ovi testovi su se koristili za
procjenu antikoagulantnog dejstva dabigatrana. Potpuno i održivo
poništenje produženja vremena zgrušavanja indukovanog dabigatranom
zapaženo je odmah nakon infuzije idarucizumaba i trajalo je tokom
cijelog razdoblja praćenja od najmanje 24 sata.
Slika ~~4~~ - reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog
dabigatranom utvrđena testom dTT u reprezentativnoj grupi zdravih
ispitanika (primjena idarucizumaba ili placeba na 0 h)
[4]
Slika 5 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog
dabigatranom utvrđena testom ECT u reprezentativnoj grupi zdravih
ispitanika (primjena idarucizumaba ili placeba pri 0 h)
[5]
Parametri stvaranja trombina
Dabigatran ispoljava izražene efekte na parametre endogenog trombinskog
potencijala (ETP). Terapija idarucizumabom normalizovala je i odnos
vremena kašnjenja početka stvaranja trombina kao i odnos vremena i
maksimalne vrijednosti u odnosu na početne vrijednosti kao što se
utvrdilo 0,5 i 12 sati nakon završetka infuzije idarucizumaba.
Idarucizumab u obliku monoterapije nije pokazao prokoagulantni efekat
mjeren kao ETP, što ukazuje da idarucizumab nema protrombotski efekat.
Ponovna primena dabigatraneteksilata
Ponovna primena dabigatraneteksilata 24 sata poslije infuzije
idarucizumaba dala je očekivanu antikoagulantnu aktivnost.
Imunogenost
Uzorci seruma 283 ispitanika (224 liječenih idarucizumabom) testirani su
na prisustvo antitijela na idarucizumab prije i poslije terapije.
Prethodno postojeća antitijela sa unakrsnom reakcijom na idarucizumab
otkrivena su kod približno 13% (36/283) ispitanika. Farmakokinetičko
dejstvo ili smanjenje djelovanja idarucizumaba ili reakcije
preosjetljivosti kod ovih ispitanika nijesu zapaženi.
Antitijela na idarucizumab, koja zahtijevaju hitnu terapiju, zapažena su
u niskom titru kod 4% (9/224) ispitanika, što ukazuje na nizak imunogeni
potencijal idarucizumaba. U podgrupi od 6 ispitanika, idarucizumab je
primijenjen drugi put, dva mjeseca nakon prve primjene. Kod ovih
ispitanika nijesu otkrivena antitijela na idarucizumab prije druge
primjene. Kod jednog ispitanika nakon druge primjene otkrivena su
antitijela na idarucizumab koja zahtijevaju hitno liječenje.
Pretklinička farmakodinamika
Model traume je izveden na svinjama primjenom tupe traume jetre nakon
doziranja dabigatrana sa ciljem postizanja supraterapijskih
koncentracija od oko 10 puta viših od onih u humanoj plazmi.
Idarucizumab je efikasno i brzo poništio po život opasno krvarenje tokom
15 minuta, nakon primjene injekcije. Sve svinje su preživjele pri dozama
idarucizumaba od približno 2,5 i 5 g. Bez idarucizumaba smrtnost u
antikoaguliranoj grupi bila je 100%.
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Praxbind u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u prevenciji i liječenju krvarenja povezanog sa dabigatranom
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika idarucizumaba ispitivana je kod 224 osobe u
ispitivanjima faze I, od kojih su prikazani podaci za reprezentativnu
podgrupu od 6 zdravih ispitanika starosti od 45 do 64 godine, a koji su
primili dozu od 5 g u obliku intravenske infuzije.
Distribucija
Idarucizumab je pokazao multifaznu kinetiku dispozicije i ograničenu
ekstravaskularnu distribuciju. Nakon intravenske infuzije doze od 5 g,
geometrijski srednji volumen distribucije pri stanju dinamičke ravnoteže
(V_(ss)) bio je 8,9 l (geometrijski koeficijent varijacije (gCV) 24,8%).
Biotransformacija
Opisano je nekoliko puteva koji mogu doprinijeti metabolizmu antitijela.
Svi ovi putevi uključuju biodegradaciju antitijela na manje molekule,
tj. male peptide ili aminokiseline, koje se zatim reapsorbuju i
inkorporiraju u opštu sintezu proteina.
Eliminacija
Idarucizumab se brzo eliminisao uz ukupni klirens od 47,0 ml/min. (gCV
18,4%), početno poluvrijeme eliminacije od 47 minuta (gCV 11,4%) i
terminalno poluvrijeme eliminacije od 10,3 h (gCV 18,9%). Nakon
intravenske primjene 5 g idarucizumaba, 32,1% (gCV 60,0%) doze se
pojavilo u urinu u vremenskom periodu prikupljanja od 6 sati, a manje od
1% u sljedećih 18 sati. Pretpostavlja se da se preostali dio doze
eliminisao putem katabolizma proteina, većinom u bubrezima.
Nakon terapije idarucizumabom primijećena je proteinurija. Prolazna
proteinurija je fiziološka reakcija na povećano taloženje proteina u
bubrezima poslije bolusa/kratkotrajne intravenske primjene 5 g
idarucizumaba. Prolazna proteinurija je obično dostizala maksimalne
vrijednosti oko 4 sata poslije primjene idarucizumaba, a normalizovala
se tokom 12‑24 sata. U pojedinačnim slučajevima prolazna proteinurija se
održavala duže od 24 sata.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
U ispitivanjima faze I lijek Praxbind je ispitivan kod osoba s klirensom
kreatinina u rasponu od 44 do 213 ml/min. Ispitanici sa klirensom
kreatinina ispod 44 ml/min nijesu ispitivani u fazi I.
Zavisno od stepena oštećenja bubrega ukupni klirens se smanjio u
poređenju sa zdravim ispitanicima, što je dovelo do povećane izloženosti
idarucizumabu.
Na osnovu farmakokinetičkih podataka kod 68 pacijenata sa različitim
stepenom oštećenja funkcije bubrega (medijana klirensa kreatinina
19,2‑126 ml/min) procijenjeno je da se srednja izloženost idarucizumabu
(AUC_(0‑24 h)) povećava za 26% kod pacijenata sa blagim (CrCl
60‑90 ml/min), za 78% kod pacijenata sa umjerenim (30-60 ml/min) i za
199% kod pacijenta sa teškim (0‑<30 ml/min) oštećenjem bubrega. Budući
da se dabigatran takođe izlučuje primarno putem bubrega, povećanja u
izloženosti dabigatranu zapažena su i kod pacijenata sa pogoršanom
funkcijom bubrega.
Na osnovu ovih podataka i obima antikoagulantnog dejstva dabigatrana kod
pacijenata, izgleda da oštećenje bubrega ne utiče na antagonistički
efekat idarucizumaba, iako je zaključak za pacijente sa teškim
oštećenjem bubrega izveden samo iz male podgrupe pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Praxbind nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Poznato je
da se fragmenti antitijela eliminišu uglavnom putem proteolitičkog
katabolizma u bubrezima. Ne očekuje se da oštećenje jetre utiče na
farmakokinetiku idarucizumaba.
Stariji pacijenti/ pol/ rasa
Na osnovi farmakokinetičkih analiza populacije, pol, životno doba i rasa
nemaju klinički značajan efekat na farmakokinetiku idarucizumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do četiri nedjelje
kod pacova i dvije nedjelje kod majmuna. Farmakološke studije
bezbjednosti nijesu pokazale efekte na respiratorni, centralni nervni
ili kardiovaskularni stistem.
Ispitivanja u cilju procjene mutagenog i karcinogenog potencijala
idarucizumaba nijesu sprovedena. Na osnovu njegovog mehanizma djelovanja
i karakteristika proteina, ne očekuju se karcinogeni ili genotoksični
efekti.
Ispitivanja u cilju procjene potencijalnih efekata idarucizumaba na
reprodukciju nijesu sprovedena. Tokom intravenskih ispitivanja
toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do četiri nedjelje kod pacova i
dvije nedjelje kod majmuna, na reproduktivnom tkivu ni kod jednog pola
nije potvrđeno dejstvo koje bi bilo u vezi s terapijom. Pored toga,
vezivanje idarucizumaba na humana reproduktivna tkiva nije zapaženo u
ispitivanju tkivne unakrsne reaktivnosti. Na osnovu toga, pretklinički
rezultati ne ukazuju na rizik za plodnost ili embriofetalni razvoj.
Nije primijećena lokalna iritacija krvnog suda nakon intravenske ili
paravenske primjene idarucizumaba. Formulacija idarucizumaba nije dovela
do hemolize humane pune krvi in vitro.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
natrijum acetat, trihidrat
sirćetna kiselina, glacijalna
sorbitol
polisorbat 20
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
Nakon prvog otvaranja bočice, hemijska i fizička stabilnost
idarucizumaba pokazana je za 1 sat na sobnoj temperaturi.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek je potrebno upotrijebiti odmah
nakon otvaranja.
Ako se lijek ne upotrijebi odmah, korisnik je odgovoran za vrijeme i
uslove čuvanja prije i tokom upotrebe.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi 2°C‑8°C, u spoljašnjem pakovanju radi
zaštite od svjetlosti.
Ne zamrzavati.
Neotvorena bočica može se prije upotrebe čuvati na sobnoj temperaturi
(do 25°C) tokom perioda od 48 sati, u originalnom pakovanju zaštićena od
svjetlosti, ili tokom perioda od 6 sati ukoliko je izložena svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: staklena bočica (staklo tipa I) sa čepom od butil
gume i aluminijumskim zatvaračem, sadržaj bočice 50 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dvije
bočice od po 50 ml rastvora za injekciju/infuziju i Uputstvo za
pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Za ljekove za parenteralnu primjenu kao što je Praxbind vizuelni pregled
rastvora prije primjene podrazumijeva da u rastvoru ne smiju biti
prisutne vidljive čestice ili promjena boje.
Praxbind se ne smije miješati sa drugim ljekovima. Već postojeća
intravenska linija može se upotrijebiti za primjenu lijeka Praxbind.
Linija se prije i nakon završetka infuzije mora isprati rastvorom
9 mg/ml (0,9 %) natrijum hlorida za injekciju. Nijedna druga infuzija se
ne smije paralelno primijeniti kroz isti intravenski pristup.
Praxbind je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu i ne sadrži
konzervanse (vidjeti odjeljak 6.3).
Nijesu zapažene inkompatibilnosti između lijeka Praxbind i infuzionih
kompleta od polivinilhlorida, polietilena ili poliuretana ili
polipropilenskih špriceva.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Praxbind^(®), rastvor za injekciju/infuziju, 2,5 g/50 ml, bočica,
staklena, 2 x 50 ml: 2030/17/402 - 2370
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Praxbind^(®), rastvor za injekciju/infuziju, 2,5 g/50 ml, bočica,
staklena, 2 x 50 ml: 06.12.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+:=======================:+:===================================================:+:=======================:+
| Praxbind^(®), rastvor za injekciju/infuziju, 2,5 g/50 ml |
| |
| bočica, staklena, 2 x 50 ml |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach / Riss, | |
| | Njemačka | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Praxbind 2,5 g/50 ml rastvor za injekciju/infuziju
INN: idarucizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg idarucizumaba.
Jedna bočica sadrži 2,5 g idarucizumaba u 50 ml.
Idarucizumab je proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijama
jajnika kineskog hrčka.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica od 50 ml sadrži 2 g sorbitola i 25 mg natrijuma (vidjeti
odjeljak 4.4).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do svjetložut rastvor, bez
vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Praxbind je specifičan antagonist dabigatrana i indikovan je kod
odraslih pacijenata koji primaju lijek Pradaxa (dabigatraneteksilat)
kada je potrebno brzo poništenje njegovog antikoagulantnog dejstva:
- za hitne hirurške intervencije /procedure
- u slučaju po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja.
4.2. Doziranje i način primjene
Samo za bolničku primjenu.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Praxbind je 5 g (2 x 2,5 g/50 ml).
Ponovna pojava koncentracija nevezanog dabigatrana u plazmi i
istovremeno produženje vrijednosti koagulacionih testova dogodila se u
jednoj podgrupi pacijenata do 24 sata nakon primjene idarucizumaba
(vidjeti odjeljak 5.1).
Primjena druge doze lijeka Praxbind od 5 g može se razmotriti u
sljedećim situacijama:
- ponovna pojava klinički značajnog krvarenja zajedno sa produženim
vremenom zgrušavanja, ili
- ako bi potencijalno ponovno krvarenje bilo po život opasno, a zapažena
su produžena vremena zgrušavanja, ili
- ako je pacijentima potreban drugi hitan hirurški zahvat/hitni
postupak, a imaju produžena vremena zgrušavanja.
Relevatni parametri koagulacije su aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT), razblaženo trombinsko vrijeme (dTT) ili
ekarinsko vrijeme zgrušavanja (ECT) (vidjeti odjeljak 5.1).
Maksimalna dnevna doza nije ispitana.
Ponovno započinjanje antitrombotske terapije
Terapija lijekom Pradaxa (dabigatraneteksilat) može se ponovo započeti
24 sata poslije primjene lijeka Praxbind, ako je pacijent klinički
stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Nakon primjene lijeka Praxbind, u svakom trenutku se može započeti s
drugom antitrombotskom terapijom (npr. heparinom niske molekulske
težine), ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta
odgovarajuća hemostaza.
Izostanak antitrombotske terapije izlaže pacijente riziku od tromboze u
njihovoj osnovnoj bolesti ili stanju.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Oštećenje bubrega nije uticalo na antagonistički efekat idarucizumaba.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti odjeljak 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina
(vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Praxbind kod djece uzrasta do 18 godina
nije još ustanovljena. Nijesu dostupni podaci o primjeni kod djece.
Način primjene
Intravenska primjena.
Praxbind (2 x 2,5 g/50 ml) se primjenjuje intravenski u obliku dvije
uzastopne infuzije tokom 5 do 10 minuta svaka ili u obliku bolus
injekcije.
Za dodatna uputstva o primjeni i rukovanju vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Ne postoje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Idarucizumab se specifično vezuje za dabigatran i sprečava njegov
antikoagulantni efekat. On neće spriječiti djelovanje drugih
antikoagulanasa (vidjeti odjeljak 5.1).
Terapija lijekom Praxbind može se primijeniti zajedno sa standardnim
suportivnim mjerama, koje se smatraju medicinski odgovarajućim.
Preosjetljivost
Kod pacijenata s poznatom preosjetljivošću (npr. anafilaktoidnom
reakcijom) na idarucizumab ili neku od pomoćnih supstanci, potrebno je
oprezno procijeniti rizik primjene lijeka Praxbind nasuprot potencijalne
koristi ovakvog hitnog liječenja. Ako se pojavi anafilaktička reakcija
ili druga ozbiljna alergijska reakcija, potrebno je odmah prekinuti
primjenu lijeka Praxbind i započeti odgovarajuću terapiju.
Nasljedna nepodnošljivost fruktoze
Preporučena doza lijeka Praxbind sadrži 4 g sorbitola kao pomoćnu
supstancu. Kod pacijenata s nasljednom nepodnošljivošću fruktoze,
parenteralna primjena sorbitola je povezana s prijavljenim slučajevima
hipoglikemije, hipofosfatemije, metaboličke acidoze, povećanja mokraćne
kiseline, akutnom insuficijencijom jetre s prekidom ekskretorne i
sintetske funkcije, kao i smrti. Stoga se kod pacijenata s nasljednom
nepodnošljivošću fruktoze mora procijeniti rizik terapije lijekom
Praxbind u odnosu na potencijalnu korist ovakvog hitnog liječenja. Ako
se lijek Praxbind primjenjuje kod ovih pacijenata, potreban je
intenzivan medicinski nadzor tokom izloženosti lijeku Praxbind i 24 sata
nakon izloženosti.
Tromboembolijski događaji
Pacijenti liječeni dabigatranom imaju osnovnu bolest koja ih
predodređuje za tromboembolijske događaje. Poništenje terapije
dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne
bolesti ili stanja. Radi smanjenja ovog rizika, potrebno je razmotriti
nastavljanje terapije antikoagulansom čim je to medicinski moguće
(vidjeti odjeljak 4.2).
Određivanje proteina u urinu
Lijek Praxbind izaziva prolaznu proteinuriju kao fiziološku reakciju na
pretjerano taloženje proteina u bubrezima nakon bolusa/kratkotrajne
intravenske primjene 5 g idarucizumaba (vidjeti odjeljak 5.2). Prolazna
proteinurija ne upućuje na oštećenje bubrega, što treba uzeti u obzir
pri laboratorijskim testovima urina.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži 2,2 mmol (ili 50 mg) natrijuma po dozi. To je potrebno
uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti s kontrolisanim unosom
natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija lijeka Praxbind i
drugih ljekova. Na osnovu farmakokinetičkih svojstava i visoke
specifičnosti vezivanja za dabigatran, klinički značajne interakcije s
drugim ljekovima ne smatraju se vjerovatnim.
Pretklinička istraživanja idarucizumaba nijesu pokazala interakcije sa
- ekspanderima volumena
- koncentratima faktora koagulacije, kao što su koncentrati
protrombinskog kompleksa (PCC‑i, npr. faktor 3 i faktor 4),
aktiviranim koncentratima protrombinskog kompleksa (aPPC‑i) i
rekombinantnim faktorom VIIa
- drugim antikoagulansima (npr. inhibitorima trombina osim dabigatrana,
inhibitorima faktora Xa uključujući heparin niske molekulske težine,
antagoniste vitamina K, heparin). Stoga, idarucizumab neće spriječiti
efekte drugih antikoagulanasa.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Praxbind kod trudnica. Ispitivanja
reproduktivne i razvojne toksičnosti nijesu sprovedena s obzirom na
vrstu i namijenjenu kliničku primjenu ovog lijeka. Lijek Praxbind se
smije primjenjivati tokom trudnoće, ako očekivana klinička korist
prevazilazi potencijalne rizike.
Dojenje
Nije poznato da li se idarucizumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu lijeka Praxbind na plodnost (vidjeti odjeljak
5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nije od značaja.
4.8. Neželjena dejstva
Bezbjednost lijeka Praxbind je procjenjivana na 224 zdrava ispitanika
kao i na 123 pacijenta u ispitivanju faze III koje je još u toku.
Pacijenti su nekontrolisano krvarili ili je trebalo da budu podvrgnuti
hitnom hirurškom zahvatu ili intervencijama, a bili su na terapiji
lijekom Pradaxa (dabigatraneteksilat).
Neželjena dejstva nijesu utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema kliničkog iskustva o predoziranju lijekom Praxbind.
Najviša pojedinačna doza lijeka Praxbind ispitana kod zdravih
dobrovoljaca bila je 8 g. Bezbjednosni signali nijesu utvrđeni u ovoj
grupi pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali terapijski preparati, antidoti
ATC kod: V03AB37
Mehanizam dejstva
Idarucizumab je specifičan antagonist dabigatrana. To je fragment
humanizovanog monoklonskog antitela (Fab) koji se za dabigatran vezuje
vrlo visokim afinitetom, približno 300 puta snažnije od afiniteta
vezivanja dabigatrana za trombin. Kompleks idarucizumaba i dabigatrana
odlikuje se brzim vezivanjem i izuzetno sporim otpuštanjem, što ima za
rezultat vrlo stabilan kompleks. Idarucizumab se potentno i specifično
veže za dabigatran i njegove metabolite i tako neutrališe njihov
antikoagulantni efekat.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedena su tri randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana ispitivanja faze I na 283 pacijenta (224 liječenih
idarucizumabom) kako bi se ocijenila bezbjednost, efikasnost,
podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamika idarucizumaba,
primijenjenog u obliku monoterapije ili nakon primjene
dabigatraneteksilata. Ispitivana populacija bila je sastavljena od
zdravih dobrovoljaca kao i ispitanika koji su pokazivali specifične
karakteristike populacije s obzirom na starost, tjelesnu masu, rasu, pol
i oštećenje bubrega. Doze idarucizumaba u ovim ispitivanjima varirale su
od 20 mg do 8 g, a trajanje infuzije od 5 minuta do 1 sata.
Reprezentativne vrijednosti za farmakokinetičke i farmakodinamičke
parametre ustanovljene su na osnovu zdravih dobrovoljaca uzrasta od 45
do 64 godine, koji su primili 5 g idarucizumaba (vidjeti
odjeljke 5.1 i 5.2).
Trenutno je u toku prospektivno, otvoreno, nerandomizovano,
nekontrolisano ispitivanje (RE‑VERSE AD) kako bi se ispitalo liječenje
odraslih pacijenata koji su imali po život opasno ili nekontrolisano
krvarenje, a vezano za primjenu dabigatrana (grupa A) ili im je bio
potreban hitan hirurški zahvat ili hitne intervencije (grupa B).
Primarni cilj bio je maksimalni procenat reverzije antikoagulacionog
dejstva dabigatrana u prva 4 sata nakon primjene idarucizumaba na osnovu
razblaženog trombinskog vremena (dTT) ili ekarinskog vremena (ECT)
zgrušavanja izmjerenih u centralnoj laboratoriji. Glavni sekundarni cilj
je obnova hemostaze.
Interim analiza ispitivanja RE‑VERSE AD uključivala je podatke za
123 pacijenta: 66 pacijenata sa ozbiljnim krvarenjem (grupa A) i 57
pacijenata kojima je bio potreban hitan postupak (grupa B). Približno
polovina pacijenata u svakoj grupi bili su muškarci. Medijana starosti
bila je 77 godina, a medijana klirensa kreatinina bila je 61 ml/min.
Približno 68 % pacijenata u grupi A i 63 % pacijenata u grupi B,
liječeni su dabigatranom 110 mg dva puta dnevno. Rezultati evaluacija
centralne laboratorije bili su dostupni za podgrupu od 90 pacijenata (51
u grupi A, 39 u grupi B).
Većina pacijenata (> 89%), u obje grupe A i B, postigli su potpunu
reverziju antikoagulantnog dejstva dabigatrana prema izmjerenim
vrijednostima (dTT ili ECT u prva 4 sata nakon primjene 5 g
idarucizumaba. Antagonistički efekti bili su evidentni odmah nakon
primjene.
Slika 1 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog
dabigatranom utvrđena testom dTT kod 90 pacijenata iz ispitivanja
RE‑VERSE AD
[1]
Slika 2 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog
dabigatranom utvrđena testom aPTT kod 90 pacijenata iz ispitivanja
RE‑VERSE AD
[2]
Obnova hemostaze postignuta je kod 91% pacijenata kod kojih je bila
moguća evaluacija i koji su imali ozbiljno krvarenje, a normalna
hemostaza je primijećena kod 92% pacijenata kojima je bila potrebna
hitna procedura.
Od ukupno 123 pacijenta, 26 pacijenata je preminulo; svaki od tih
smrtnih slučajeva može se pripisati bilo komplikaciji navedenog događaja
ili povezanosti sa komorbiditetima. Trombotski događaji prijavljeni su
kod 5 pacijenata od kojih nijedan nije bio na antitrombotskoj terapiji u
vrijeme događaja, a u svakom od ovih slučajeva trombotski događaj se
mogao pripisati osnovnom medicinskom stanju pacijenta. Prijavljeni su
blagi simptomi potencijalne preosjetljivosti (pireksija, bronhospazam,
hiperventilacija, osip ili pruritus). Nije se mogao ustanoviti uzročni
odnos sa idarucizumabom. Ostala neželjena dejstva, prijavljena kod više
ili jednako 5% pacijenta, bila su: hipokalijemija (9/123; 7%), delirijum
(9/123; 7%), konstipacija (8/123; 7%), pireksija (7/123; 6%), pneumonija
(7/123; 6%).
Farmakodinamska dejstva
Farmakodinamika idarucizumaba nakon primjene dabigatraneteksilata
ispitivana je kod 141 dobrovoljca u ispitivanjima faze I, od kojih su
predstavljeni podaci za reprezentativnu podgrupu od 6 zdravih ispitanika
uzrasta od 45 do 64 godine, koji su primili dozu od 5 g u obliku
intravenske infuzije. Medijana izloženosti dabigatranu kod zdravih
ispitanika odgovarala je u rasponu primjene od 150 mg,
dabigatraneteksilata dva puta dnevno kod pacijenata.
Efekat idarucizumaba na izloženost i antikoagulantnu aktivnost
dabigatrana
Odmah nakon primjene idarucizumaba, koncentracije nevezanog dabigatrana
u plazmi smanjile su se za više od 99%, što je dovelo do nivoa bez
antikoagulantne aktivnosti.
Kod većine pacijenata utvrđena je održiva reverzija koncentracija
dabigatrana u plazmi do 12 sati (≥ 90%). Kod jedne podgrupe pacijenata
uočeno je vraćanje koncentracije nevezanog dabigatrana u plazmi i
prateće povećanje vrijednosti testova zgrušavanja krvi, vjerovatno
usljed redistribucije dabigatrana sa periferije. Ovo se dešavalo
2‑24 sata nakon primjene idarucizumaba, uglavnom na vremenskim tačkama
≥ 12 sati.
Slika 3 – Koncentracije nevezanog dabigatrana u plazmi u
reprezentativnoj grupi zdravih ispitanika (primjena idarucizumaba ili
placeba na 0 h)
[3]
Dabigatran produžava vrijeme zgrušavanja markera koagulacije kao što su
razblaženo trombinsko vrijeme (dTT), trombinsko vrijeme (TT), aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) i ekarinsko vrijeme
zgrušavanja (ECT), što pruža približan uvid u intenzitet
antikoagulacije. Vrijednost u normalnom rasponu nakon primjene
idarucizumaba upućuje da pacijent više nije pod dejstvom antikoagulantne
terapije. Vrijednost iznad normalnog raspona može odražavati rezidualnu
aktivnost dabigatrana ili druga klinička stanja, npr. prisutnost drugih
ljekova ili transfuzionu koagulopatiju. Ovi testovi su se koristili za
procjenu antikoagulantnog dejstva dabigatrana. Potpuno i održivo
poništenje produženja vremena zgrušavanja indukovanog dabigatranom
zapaženo je odmah nakon infuzije idarucizumaba i trajalo je tokom
cijelog razdoblja praćenja od najmanje 24 sata.
Slika ~~4~~ - reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog
dabigatranom utvrđena testom dTT u reprezentativnoj grupi zdravih
ispitanika (primjena idarucizumaba ili placeba na 0 h)
[4]
Slika 5 – reverzija produženja vremena zgrušavanja indukovanog
dabigatranom utvrđena testom ECT u reprezentativnoj grupi zdravih
ispitanika (primjena idarucizumaba ili placeba pri 0 h)
[5]
Parametri stvaranja trombina
Dabigatran ispoljava izražene efekte na parametre endogenog trombinskog
potencijala (ETP). Terapija idarucizumabom normalizovala je i odnos
vremena kašnjenja početka stvaranja trombina kao i odnos vremena i
maksimalne vrijednosti u odnosu na početne vrijednosti kao što se
utvrdilo 0,5 i 12 sati nakon završetka infuzije idarucizumaba.
Idarucizumab u obliku monoterapije nije pokazao prokoagulantni efekat
mjeren kao ETP, što ukazuje da idarucizumab nema protrombotski efekat.
Ponovna primena dabigatraneteksilata
Ponovna primena dabigatraneteksilata 24 sata poslije infuzije
idarucizumaba dala je očekivanu antikoagulantnu aktivnost.
Imunogenost
Uzorci seruma 283 ispitanika (224 liječenih idarucizumabom) testirani su
na prisustvo antitijela na idarucizumab prije i poslije terapije.
Prethodno postojeća antitijela sa unakrsnom reakcijom na idarucizumab
otkrivena su kod približno 13% (36/283) ispitanika. Farmakokinetičko
dejstvo ili smanjenje djelovanja idarucizumaba ili reakcije
preosjetljivosti kod ovih ispitanika nijesu zapaženi.
Antitijela na idarucizumab, koja zahtijevaju hitnu terapiju, zapažena su
u niskom titru kod 4% (9/224) ispitanika, što ukazuje na nizak imunogeni
potencijal idarucizumaba. U podgrupi od 6 ispitanika, idarucizumab je
primijenjen drugi put, dva mjeseca nakon prve primjene. Kod ovih
ispitanika nijesu otkrivena antitijela na idarucizumab prije druge
primjene. Kod jednog ispitanika nakon druge primjene otkrivena su
antitijela na idarucizumab koja zahtijevaju hitno liječenje.
Pretklinička farmakodinamika
Model traume je izveden na svinjama primjenom tupe traume jetre nakon
doziranja dabigatrana sa ciljem postizanja supraterapijskih
koncentracija od oko 10 puta viših od onih u humanoj plazmi.
Idarucizumab je efikasno i brzo poništio po život opasno krvarenje tokom
15 minuta, nakon primjene injekcije. Sve svinje su preživjele pri dozama
idarucizumaba od približno 2,5 i 5 g. Bez idarucizumaba smrtnost u
antikoaguliranoj grupi bila je 100%.
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Praxbind u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u prevenciji i liječenju krvarenja povezanog sa dabigatranom
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika idarucizumaba ispitivana je kod 224 osobe u
ispitivanjima faze I, od kojih su prikazani podaci za reprezentativnu
podgrupu od 6 zdravih ispitanika starosti od 45 do 64 godine, a koji su
primili dozu od 5 g u obliku intravenske infuzije.
Distribucija
Idarucizumab je pokazao multifaznu kinetiku dispozicije i ograničenu
ekstravaskularnu distribuciju. Nakon intravenske infuzije doze od 5 g,
geometrijski srednji volumen distribucije pri stanju dinamičke ravnoteže
(V_(ss)) bio je 8,9 l (geometrijski koeficijent varijacije (gCV) 24,8%).
Biotransformacija
Opisano je nekoliko puteva koji mogu doprinijeti metabolizmu antitijela.
Svi ovi putevi uključuju biodegradaciju antitijela na manje molekule,
tj. male peptide ili aminokiseline, koje se zatim reapsorbuju i
inkorporiraju u opštu sintezu proteina.
Eliminacija
Idarucizumab se brzo eliminisao uz ukupni klirens od 47,0 ml/min. (gCV
18,4%), početno poluvrijeme eliminacije od 47 minuta (gCV 11,4%) i
terminalno poluvrijeme eliminacije od 10,3 h (gCV 18,9%). Nakon
intravenske primjene 5 g idarucizumaba, 32,1% (gCV 60,0%) doze se
pojavilo u urinu u vremenskom periodu prikupljanja od 6 sati, a manje od
1% u sljedećih 18 sati. Pretpostavlja se da se preostali dio doze
eliminisao putem katabolizma proteina, većinom u bubrezima.
Nakon terapije idarucizumabom primijećena je proteinurija. Prolazna
proteinurija je fiziološka reakcija na povećano taloženje proteina u
bubrezima poslije bolusa/kratkotrajne intravenske primjene 5 g
idarucizumaba. Prolazna proteinurija je obično dostizala maksimalne
vrijednosti oko 4 sata poslije primjene idarucizumaba, a normalizovala
se tokom 12‑24 sata. U pojedinačnim slučajevima prolazna proteinurija se
održavala duže od 24 sata.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
U ispitivanjima faze I lijek Praxbind je ispitivan kod osoba s klirensom
kreatinina u rasponu od 44 do 213 ml/min. Ispitanici sa klirensom
kreatinina ispod 44 ml/min nijesu ispitivani u fazi I.
Zavisno od stepena oštećenja bubrega ukupni klirens se smanjio u
poređenju sa zdravim ispitanicima, što je dovelo do povećane izloženosti
idarucizumabu.
Na osnovu farmakokinetičkih podataka kod 68 pacijenata sa različitim
stepenom oštećenja funkcije bubrega (medijana klirensa kreatinina
19,2‑126 ml/min) procijenjeno je da se srednja izloženost idarucizumabu
(AUC_(0‑24 h)) povećava za 26% kod pacijenata sa blagim (CrCl
60‑90 ml/min), za 78% kod pacijenata sa umjerenim (30-60 ml/min) i za
199% kod pacijenta sa teškim (0‑<30 ml/min) oštećenjem bubrega. Budući
da se dabigatran takođe izlučuje primarno putem bubrega, povećanja u
izloženosti dabigatranu zapažena su i kod pacijenata sa pogoršanom
funkcijom bubrega.
Na osnovu ovih podataka i obima antikoagulantnog dejstva dabigatrana kod
pacijenata, izgleda da oštećenje bubrega ne utiče na antagonistički
efekat idarucizumaba, iako je zaključak za pacijente sa teškim
oštećenjem bubrega izveden samo iz male podgrupe pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Praxbind nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Poznato je
da se fragmenti antitijela eliminišu uglavnom putem proteolitičkog
katabolizma u bubrezima. Ne očekuje se da oštećenje jetre utiče na
farmakokinetiku idarucizumaba.
Stariji pacijenti/ pol/ rasa
Na osnovi farmakokinetičkih analiza populacije, pol, životno doba i rasa
nemaju klinički značajan efekat na farmakokinetiku idarucizumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do četiri nedjelje
kod pacova i dvije nedjelje kod majmuna. Farmakološke studije
bezbjednosti nijesu pokazale efekte na respiratorni, centralni nervni
ili kardiovaskularni stistem.
Ispitivanja u cilju procjene mutagenog i karcinogenog potencijala
idarucizumaba nijesu sprovedena. Na osnovu njegovog mehanizma djelovanja
i karakteristika proteina, ne očekuju se karcinogeni ili genotoksični
efekti.
Ispitivanja u cilju procjene potencijalnih efekata idarucizumaba na
reprodukciju nijesu sprovedena. Tokom intravenskih ispitivanja
toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do četiri nedjelje kod pacova i
dvije nedjelje kod majmuna, na reproduktivnom tkivu ni kod jednog pola
nije potvrđeno dejstvo koje bi bilo u vezi s terapijom. Pored toga,
vezivanje idarucizumaba na humana reproduktivna tkiva nije zapaženo u
ispitivanju tkivne unakrsne reaktivnosti. Na osnovu toga, pretklinički
rezultati ne ukazuju na rizik za plodnost ili embriofetalni razvoj.
Nije primijećena lokalna iritacija krvnog suda nakon intravenske ili
paravenske primjene idarucizumaba. Formulacija idarucizumaba nije dovela
do hemolize humane pune krvi in vitro.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
natrijum acetat, trihidrat
sirćetna kiselina, glacijalna
sorbitol
polisorbat 20
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
Nakon prvog otvaranja bočice, hemijska i fizička stabilnost
idarucizumaba pokazana je za 1 sat na sobnoj temperaturi.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek je potrebno upotrijebiti odmah
nakon otvaranja.
Ako se lijek ne upotrijebi odmah, korisnik je odgovoran za vrijeme i
uslove čuvanja prije i tokom upotrebe.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi 2°C‑8°C, u spoljašnjem pakovanju radi
zaštite od svjetlosti.
Ne zamrzavati.
Neotvorena bočica može se prije upotrebe čuvati na sobnoj temperaturi
(do 25°C) tokom perioda od 48 sati, u originalnom pakovanju zaštićena od
svjetlosti, ili tokom perioda od 6 sati ukoliko je izložena svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: staklena bočica (staklo tipa I) sa čepom od butil
gume i aluminijumskim zatvaračem, sadržaj bočice 50 ml rastvora.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dvije
bočice od po 50 ml rastvora za injekciju/infuziju i Uputstvo za
pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Za ljekove za parenteralnu primjenu kao što je Praxbind vizuelni pregled
rastvora prije primjene podrazumijeva da u rastvoru ne smiju biti
prisutne vidljive čestice ili promjena boje.
Praxbind se ne smije miješati sa drugim ljekovima. Već postojeća
intravenska linija može se upotrijebiti za primjenu lijeka Praxbind.
Linija se prije i nakon završetka infuzije mora isprati rastvorom
9 mg/ml (0,9 %) natrijum hlorida za injekciju. Nijedna druga infuzija se
ne smije paralelno primijeniti kroz isti intravenski pristup.
Praxbind je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu i ne sadrži
konzervanse (vidjeti odjeljak 6.3).
Nijesu zapažene inkompatibilnosti između lijeka Praxbind i infuzionih
kompleta od polivinilhlorida, polietilena ili poliuretana ili
polipropilenskih špriceva.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Praxbind^(®), rastvor za injekciju/infuziju, 2,5 g/50 ml, bočica,
staklena, 2 x 50 ml: 2030/17/402 - 2370
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Praxbind^(®), rastvor za injekciju/infuziju, 2,5 g/50 ml, bočica,
staklena, 2 x 50 ml: 06.12.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2017. godine