Pravacor uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
PravaCor, 20mg, tableta
PravaCor, 40mg, tableta
INN: pravastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
PravaCor, 20 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 20 mg pravastatina (u obliku pravastatin
natrijuma).
PravaCor, 40 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 40 mg pravastatina (u obliku pravastatin
natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
PravaCor, 20 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 143,3 mg laktoze, monohidrat.
PravaCor, 40 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 286,6 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
PravaCor , 20 mg, tableta
Žute, pravougaone, neobložene tablete zaobljenih ivica, bikonveksne, sa
utisnutom oznakom "PDT" na jednoj strani i oznakom "20" na drugoj
strani.
PravaCor , 40 mg, tableta
Žute, pravougaone, neobložene tablete zaobljenih ivica, bikonveksne, sa
utisnutom oznakom "PDT" na jednoj strani i oznakom "40" na drugoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom ili mješovitom
dislipidemijom kao dopuna dijeti, u slučaju kada dijetetske i druge
nefarmakološke mjere (npr. fizička aktivnost, smanjenje tjelesne mase)
ne daju adekvatan odgovor.
Primarna prevencija
Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
umjerenom do teškom hiperholesterolemijom sa visokim rizikom za razvoj
prvog kardiovaskularnog događaja, kao dopunska terapija uz dijetetske
mjere (vidjeti odjeljak 5.1).
Sekundarna prevencija
Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
prethodnim infarktom miokarda ili nestabilnom anginom pektoris i
normalnim ili povišenim nivoom holesterola, kao dopuna korekciji ostalih
faktora rizika (vidjeti odjeljak 5.1).
Post-transplantaciona terapija
Redukcija post-transplantacione hiperlipidemije kod pacijenata koji
primaju imunosupresivnu terapiju nakon transplantacije organa (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.5, 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Prije početka primjene lijeka PravaCor, treba isključiti sekundarne
uzroke hiperholesterolemije i staviti pacijenta na standardnu dijetu za
snižavanje nivoa lipida, koja treba da se nastavi i tokom terapije.
PravaCor se primjenjuje oralno jednom dnevno, poželjno je uveče,
nezavisno od obroka.
Primjena pravastatina u dozi od 10 mg nije moguća sa doznim oblikom
lijeka PravaCor 20 mg i Pravacor 40mg, jer ne postoji mogućnost
dijeljenja tablete na dva dijela.
Hiperholesterolemija
Preporučena doza je 10 - 40 mg jednom dnevno. Terapijski odgovor se
primjećuje poslije nedjelju dana od početka terapije, a potpuni efekat
date doze se vidi poslije četiri nedjelje, stoga treba raditi periodične
provjere nivoa lipida i u odnosu na njih prilagođavati dozu. Maksimalna
dnevna doza je 40 mg.
Kardiovaskularna prevencija
Početna doza i doza održavanja je 40 mg dnevno (na osnovu svih studija
prevencije kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta).
Post-transplantaciona terapija
Preporučuje se početna doza od 20 mg dnevno kod pacijenata koji primaju
imunosupresivnu terapiju (vidjeti poglavlje 4.5) nakon transplantacije.
U zavisnosti od kliničkog odgovora, odnosno vrijednosti lipidnih
parametara, doza može da se prilagodi do maksimalnih 40 mg dnevno, pod
strogim nadzorom ljekara (vidjeti odjeljak 4.5).
Djeca i adolescenti (8-18 godina) sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom
Preporučena doza je 10-20 mg dnevno kod djece od 8 do 13 godina jer kod
ove populacije doze veće od 20mg nisu ispitivane; 10-40mg dnevno kod
djece između 14 i 18 godina (kod djece i adolescentkinja u
reproduktivnom periodu, vidjeti poglavlje 4.6; za rezultate studije
vidjeti poglavlje 5.1). Nema kliničkih podataka kod djece mlađe od 8
godina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doza kod ove grupe pacijenata, osim u
slučaju da postoje faktori rizika (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Preporučuje se početna doza od 10mg dnevno kod pacijenata sa umjerenim
ili ozbiljnim poremećajem rada bubrega ili ozbiljnim poremećajem
funkcije jetre. Doziranje treba prilagoditi u odnosu na klinički
odgovor, odnosno vrijednosti lipidnih parametara i sprovesti pod
medicinskim nadzorom.
Kombinovana terapija
Efekat sniženja koncentracije ukupnog holesterola i LDL-holesterola se
pojačava kada se lijek daje u kombinaciji sa smolom koja vezuje žučnu
kiselinu (holesteramin, holestipol). PravaCor treba da se daje ili jedan
sat prije ili najmanje četiri sata nakon uzimanja smole (vidjeti
odjeljak 4.5).
Kod pacijenata koji primaju ciklosporin sa ili bez drugih
imunosupresivnih ljekova, liječenje treba početi sa 20 mg pravastatina
jednom dnevno i uz oprez povećavati dozu do 40 mg (vidjeti odjeljak
4.5).
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1;
- aktivna faza oboljenja jetre sa neobjašnjivim upornim porastima
koncentracije transaminaza u serumu koji prekoračuju trostruku
vrijednost gornje granice normalnih vrijednosti (vidjeti odjeljak
4.4).
- trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pravastatin nije proučavan kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom. Ova terapija nije odgovarajuća ukoliko je
hiperholesterolemija izazvana povišenim HDL-holesterolom.
Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, ne preporučuje se
kombinovana terapija pravastatina i fibrata.
Kod djece prije ulaska u pubertet, treba dobro procijeniti odnos koristi
i rizika prije početka liječenja.
Poremećaji funkcije jetre
Kao i u slučaju terapije drugim ljekovima koji snižavaju koncentraciju
lipida, može doći do umjerenih porasta koncentracija transaminaza jetre.
Kod većine pacijenata, nivo transaminaza se vrati na osnovnu vrijednost
bez prekidanja terapije. Treba posebno obratiti pažnju i prekinuti
terapiju kod pacijenata kod kojih dođe do porasta
alanin-aminotransferaze (ALT) i aspartat-aminotransferaze (AST) tako da
njihove koncentracije budu tri puta veće od gornjih granica normalnih
vrijednosti.
Bilo je rijetkih postmarketing izvještaja o fatalnoj i nefatalnoj
hepatičnoj insuficijenciji kod pacijenata koji su uzimali statine,
uključujući pravastatin. Ako se ozbiljno oštećenje jetre sa kliničkim
simptomima i/ili hiperbilirubinemijom ili žuticom javi tokom liječenja
sa pravastatinom, treba odmah prekinuti terapiju. Ako se alternativna
etiologija ne pronađe, ne započinjati ponovo terapiju pravastatinom.
Preporučuje se oprez kod pacijenata sa bolešću jetre u anamnezi ili u
slučaju problema sa konzumiranjem alkohola.
Mišićni poremećaji
Kao i kod ostalih inhbitora HMG-CoA reduktaze (statini), primjena
pravastatina je udružena sa pojavama mijalgije, miopatije i veoma
rijetko rabdomiolize. Kod svih pacijenata koji primaju statine i kod
kojih se pojave neobjašnjivi simptomi u mišićima kao što su bol i
osjetljivost, slabost ili grčevi mora se razmotriti pojava miopatije. U
tim slučajevima treba provjeriti nivo kreatin kinaze (CK) (vidjeti
ispod). Treba privremeno prekinuti terapiju statinima ukoliko je nivo
CK > 5 puta viši od gornje granice normalnih vrijednosti ili ukoliko se
pojave ozbiljni klinički simptomi. Veoma rijetko (kod oko 1/100.000
pacijenat-godina) se razvija rabdomioliza, sa ili bez sekundarne renalne
insuficijencije.
Rabdomioliza je akutno, potencijalno fatalno oboljenje skeletnih mišića
koje može da se razvije u bilo koje vrijeme tokom terapije i karakterišu
ga masivna destrukcija mišića, udružena sa velikim porastom CK (obično
više od 30 ili 40 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), koje
vodi do mioglobinurije.
Rizik od miopatije pri primjeni statina zavisi od izloženosti i može da
varira u zavisnosti od lijeka (uslijed razlika u lipofilnosti i
farmakokinetici), doziranja i interakcije sa drugim ljekovima. Iako nema
kontraindikacija za propisivanje lijeka na nivou mišićnog sistema,
postoje izvjesni faktori predispozicije, koji uključuju zrelije životno
doba (>65 godina), nekontrolisani hipotiroidizam i oštećenje renalne
funkcije, koji mogu da povećaju rizik od mišićne toksičnosti zbog kojih
je neophodna pažljiva procjena koristi i rizika i pažljiv klinički
nadzor. Kod ove grupe pacijenata, mjerenje CK je indikovano prije
početka terapije statinima (vidjeti ispod).
Zabilježeni su vrlo rijetki izvještaji o imuno-posredovanoj
nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije
statinima. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom
slabošću i povišenim nivoima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju
i nakon prekida terapije statinima.
Istovremenom primjenom sa ljekovima sa kojima postoji mogućnost
interakcija, kao što su ciklosporin, klaritromicin i drugi makrolidi ili
niacin, povećava se rizik i ozbiljnost poremećaja mišića tokom terapije
statinima. Samo primjena fibrata povremeno može da izazove miopatiju.
Generalno, treba izbjegavati istovremenu primjenu statina i fibrata.
Istovremena primjena statina i nikotinske kiseline zahtijeva oprez.
Opisana je i veća incidenca miopatije kod pacijenata koji primaju druge
statine u kombinaciji sa inhibitorima metabolizma citohroma P450. Ovo
može dovesti do farmakokinetičkih reakcija koje još nisu zabilježene kod
pravastatina (vidjeti odjeljak 4.5). Kada su udruženi sa terapijom
statinima, mišićni simptomi prestaju nakon prestanka terapije statinima.
Statini, uključujući pravastatin, ne smiju se primjenjivati istovremeno
sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline. Terapija statinima se
može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene posljednje doze fusidinske
kiseline. Kod pacijenata kod kojih je terapija fusidinskom kiselinom
neophodna, mora se prekinuti terapija statinima za vrijeme trajanja
terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize
(uključujući i smrtne slučajeve) prilikom istovremene primjene ove
kombinacije (vidjeti odjeljak 4.5). Pacijente treba savjetovati da se
odmah obrate ljekaru ukoliko osjete bilo kakve simptome mišićne slabosti
, bola ili osjetljivosti.
Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene
posljednje doze fusidinske kiseline.
U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primjena fusidinske
kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, mogućnost istovremene
primjene statina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do
slučaja i pod strogim ljekarskim nadzorom.
Prilikom istovremene primjene pravastatina sa kolhicinom prijavljeni su
slučajevi miopatije, uključujući i rabdomiolizu, pa zato ovu kombinaciju
treba propisivati s oprezom (vidjeti odjeljak 4.5).
Mjerenje i tumačenje vrijednosti kreatin kinaze (engl. creatine kinase,
CK)
Ne preporučuje se rutinsko mjerenje kreatin kinaze ili nekog drugog
mišićnog enzima kod asimptomatskih pacijenata koji primaju statine.
Međutim, mjerenje CK se preporučuje prije početka terapije statinima kod
pacijenata sa posebnim predisponirajućim faktorima, kao i kod pacijenata
kod kojih se razviju mišićni simptomi tokom terapije statinima, kao što
je opisano ispod. Ukoliko je nivo CK znatno povišen na početku (više od
5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), ovaj parametar treba
provjeriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Kada se izmjere
koncentracije CK, treba ih protumačiti tako da se uzmu u obzir svi
potencijalni faktori koji mogu da prouzrokuju prolazno oštećenje mišića,
kao što je naporna fizička aktivnost ili povrjeda mišića.
Prije početka terapije:
Potreban je oprez kod pacijenata koji imaju predisponirajuće faktore kao
što su oslabljena funkcija bubrega, hipotiroidizam, ranije pojave
muskularne toksičnosti izazvane statinima ili fibratima, lični ili
porodični nasljedni mišićni poremećaji, ili zloupotreba alkohola. U ovim
slučajevima, treba mjeriti nivo CK prije počeka terapije. Mjerenje nivoa
CK treba takođe razmotriti kada su u pitanju osobe starosti preko 70
godina, posebno ako postoje drugi predisponirajući faktori. Ukoliko je
nivo CK znatno povišen na početku (više od 5 puta od gornje granice
normalnih vrijednosti), ne treba počinjati liječenje, a vrijednosti CK
treba provjeriti nakon 5 do 7 dana. Početni nivo CK može takođe biti
korisna kao referenca u slučaju kasnijeg porasta koncentracija tokom
terapije statinima.
Tokom terapije:
Pacijente treba savjetovati da odmah prijave bilo kakve bolove u
mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve. U ovim slučajevima treba
izmjeriti vrijednosti CK. Ukoliko se primjeti značajno povišenje CK
(više od 5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), mora se
prekinuti sa terapijom statinima. Prekid terapije treba takođe
razmotriti ako dođe do pojave jakih i svakodnevnih neprijatnih mišićnih
simptoma, čak i ako je povećanje manje od 5 puta u odnosu na gornju
granicu normalnih vrijednosti. Ukoliko se simptomi povuku i CK nivo
vrati na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije
primjenom najnižih doza i uz pažljivo praćenje. Ukoliko se kod ovakvih
pacijenata sumnja na neko nasljedno mišićno oboljenje, ne preporučuje se
ponovno započinjanje terapije statinima.
U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju (vidjeti
odjeljak 4.8). Pravastatin treba prekinuti u slučaju pogoršanja
simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin
(ponovno) primenjen.
Intersticijalna bolest pluća
Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća su prijavljeni tokom
primjene statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti poglavlje
4.8) što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i
generalnim pogoršanjem zdravstvenog stanja (umor, gubitak težine i
groznica). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna
bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.
Dijabetes melitus
Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao grupa ljekova utiču na
porast nivoa glukoze u krvi, a da kod nekih pacijenata sa visokim
rizikom od pojave dijabetesa mogu da izazovu hiperglikemiju koja
zahtijeva i formalnu terapiju dijabetesa.
Međutim, koristi od smanjenja vaskularnog rizika primjenom statina su
veće od ovog rizika, i stoga se smatra da ovaj rizik nije dovoljan
razlog za prekid terapije statinima. Pacijente kod kojih postoji visok
rizik (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne
mase>30kg/m2, povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i
klinički i biohemijski, u skladu sa nacionalnim smjernicama.
Lijek PravaCor sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da primenjuju ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Fibrati: Upotreba samo fibrata povremeno je udružena sa pojavom
miopatije. Pri primjeni fibrata sa drugim statinima povećava se rizik od
pojave neželjenih događaja vezanih za mišiće, uključujući rabdomiolizu.
Javljanje ovih neželjenih događaja se ne može isključiti tokom terapije
pravastatinom, stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu pravastatina
i fibrata (npr. gemfibrozil, fenofibrat) (vidjeti odjeljak 4.4). Ukoliko
se ova kombinacija ljekova smatra neophodnom, neophodno je sprovesti
pažljivo kliničko praćenje, kao i praćenje koncentracija CK kod ovih
pacijenata.
Holestiramin/holestipol: istovremena primjena izazvala je 40-50%
smanjenje bioraspoloživosti pravastatina. Nije bilo klinički značajnog
smanjenja bioraspoloživosti ili terapijskog efekta pri primjeni
pravastatina jedan sat prije ili četiri sata poslije holestiramina ili
jedan sat prije holestipola (vidjeti odjeljak 4.2).
Ciklosporin: Istovremena primjena pravastatina i ciklosporina dovodi do
skoro četvorostrukog povećanja koncentracije pravastatina u sistemskoj
cirkulaciji. Kod nekih pacijenata, međutim, ovo povećanje može biti i
veće. Preporučuje se kliničko i biohemijsko praćenje pacijenata koji
primaju ovu kombinaciju ljekova (vidjeti odjeljak 4.2).
Antagonisti vitamina K: kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze,
iniciranje terapije ili
povećanje doze pravastatina kod pacijenata koji su istovremeno na
terapiji sa antagonistima vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski
antikoagulansi) može dovesti do povećanja međunarodnog normalizovanog
odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Ukidanje ili
smanjenje doze pravastatina može rezultirati smanjenjem INR-a. U takvim
slučajevima potrebno je odgovarajuće praćenje INR-a.
Makrolidi: makrolidi imaju potencijal da povećaju ekspoziciju statina
kada se koriste u kombinaciji.
Pravastatin treba pažljivo koristiti sa makrolidnim antibiotikom (npr.
eritromicin, klaritromicin,
roksitromicin) zbog potencijalnog povećanog rizika od miopatija.
U jednoj od dvije kliničke studije gde su ispitivane interakcije
pravastatina i eritromicina, primjećen je značajan porast PIK-a (70%) i
C_(max) (121%) pravastatina. U sličnoj studiji sa klaritromicinom,
primjećen je značajan porast PIK-a (110%) i C_(max) (127%) pravastatina.
Iako su ove promjene male, neophodan je oprez pri zajedničkoj primjeni
pravastatina sa eritromicinom ili klaritromicinom.
Varfarin i drugi oralni antikoagulansi: Parametri bioraspoloživosti u
stanju ravnotežne koncentracije pravastatina se nisu mijenjali poslije
istovremene primjene sa varfarinom. Dugoročna terapija ovim ljekovima
nije dovela do promjena u antikoagulantom djelovanju varfarina.
Fusidinska kiselina: istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline
u formulaciji za sistemsku primjenu može povećati rizik od miopatije
uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije (da li je
farmakodinamski, farmakokinetički, ili obuhvata oba) još uvijek nije
poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne
slučajeve) prilikom istovremene primjene ove kombinacije. Ukoliko je
terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se prekinuti terapija
pravastatinom za vrijeme trajanja terapije fusidinskom kiselinom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Kolhicin: Predostrožnost za upotrebu: Zbog povećanog rizika od miopatije
/ rabomiolize, savjetuje se klinički i biološki monitoring, naročito
kada se pravastatin uzima zajedno sa kolhicinom.
Nikotinska kiselina: rizik od toksičnosti mišića se povećava prilikom
istovremene primjene statina i
nikotinske kiseline. U jednoj studiji, kod kineskih pacijenta koji su
primali nikotinsku kiselinu plus laropiprant istovremeno sa
simvastatinom registrovana je veća incidenca pojave miopatije i
rabdomiolize u poređenju sa pripadnicima bijele rase.
Rifampicin: u studiji interakcija u kojoj je pravastatin dat zajedno sa
rifampcinom,
primjećeno je trostruko povećanje PIK i Cmax pravastatina. Zbog toga
treba obratiti pažnju kada se vrši kombinovanje pravastatina sa
rifampicinom, ako se oboje daju istovremeno. Ne treba očekivati
interakciju ako se doziranje razdvaja najmanje dva sata.
Lenalidomid: Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini
kombinuju sa lenalidomidom. Pojačan klinički i biološki monitoring je
obavezan tokom prvih nedjelja terapije.
Ljekovi koji se metabolišu uz pomoć citohroma P450: Pravastatin se ne
metaboliše u klinički značajnoj mjeri uz pomoć sistema citohroma P450.
Zbog toga ljekovi koji se metabolišu uz pomoć citohroma P450 ili su
njegovi inhibitori mogu da se priključe stabilnom režimu terapije
pravastatinom, a da pri tom ne izazovu značajne promjene nivoa
pravastatina u plazmi, kao što je to slučaj sa drugim statinima. Za
nekoliko ljekova je konkretno dokazano nepostojanje značajne
farmakokinetičke interakcije sa pravastatinom; to su
supstrati/inhibitori CYP3A4 kao što su diltiazem, verapamil,
itrakonazol, ketokonazol, inhibitori proteaze, sok od grejpfruta i
inhibitori CYP2C9 (npr. flukonazol).
Drugi ljekovi: u studijama u kojima su ispitivane interakcije nisu
primijećene statistički bitne razlike u bioraspoloživosti pri
istovremenoj primjeni pravastatina sa acetilsalicilnom kiselinom,
antacidima (kada se daju 1 sat prije pravastatina), nikotinskom
kiselinom ili probukolom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Pravastatin je kontraindikovan u trudnoći i može se davati ženama u
reproduktivnom periodu samo ukoliko je mala vjerovatnoća začeća i ako su
svjesne potencijalnog rizika primjene lijeka. Važno je da mlade žene u
reproduktivnom periodu budu upoznate sa potencijalnim rizikom primjene
pravastatina u trudnoći. Ukoliko pacijentkinja zatrudni ili planira da
zatrudni, treba odmah da obavijesti ljekara i da odmah prekine sa
primjenom pravastatina zbog potencijalnog rizika za fetus (vidjeti
odjeljak 4.3).
Dojenje
Mala količina pravastatina se izlučuje u majčino mlijeko i stoga je
pravastatin kontraindikovan u periodu dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pravastatin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, pri vožnji i upravljanju
mašinama treba imati u vidu da može doći do pojave vrtoglavice i
poremećaja vida usljed primjene lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su podijeljene na osnovu učestalosti na: veoma česte
(≥1/10); česte (≥1/100, < 1/10); povremene (≥1/1,000, < 1/100); rijetke
(≥1/10,000, < 1/1,000); veoma rijetke (< 1/10,000). U okviru svake grupe
neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja
Pravastatin je proučavan u dozi od 40 mg u sedam randomizovanih duplo
slijepih placebo kontrolisanih studija, u kojima je učestvovalo preko
21000 pacijenata liječenih pravastatinom (n=10764) ili placebom (10719),
što čini preko 47000 pacijent godina izloženosti pravastatinu. Preko
19000 pacijenata je praćeno u prosjeku 4,8 – 5,9 godina.
Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije; nijedna se nije pojavila sa
učestalošću većom od 0,3% u odnosu na placebo grupu.
Poremećaji nervnog sistema:
Povremena: vrtoglavica, glavobolja, poremećaji sna, nesanica.
Nepoznata: mijastenija gravis
Poremećaji oka:
Povremena: poremećaji vida (uključujući zamućen vid i diplopiju).
Nepoznata: okularna mijastenija
Gastrointestinalni poremećaji:
Povremena: dispepsija/gorušica, bol u želucu, mučnina/povraćanje,
konstipacija, dijareja, nadimanje (gasovi).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Povremena: svrab, osip, urtikarija, poremećaji kože glave/kose
(uključujući i alopeciju).
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:
Povremena: abnormalno uriniranje (uključujuću disuriju, učestalost
uriniranja i nokturiju).
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
Povremena: poremećaj seksualne funkcije.
Opšti poremećaji:
Povremena: umor.
Neželjena dejstva sa posebnim kliničkim značajem
Skeletno-mišićni sistem: uticaji na skeletne mišiće, npr.
muskuloskeletni bol, koji uključuje artralgiju, zgrčenost mišića,
mijalgiju, slabost u mišićima i povišenu koncentraciju CK su bili
prijavljeni u kliničkim ispitivanjima. Učestalost mijalgije (1.4% kod
pravastatina nasuprot 1.4% kod placeba) i slabosti u mišićima (0.1% kod
pravastatina nasuprot < 0.1% kod placeba), kao i incidenca povećanja CK
nivoa više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti i više od
10 puta u CARE (engl. Cholesterol and Recurrent Events, CARE), WOSCOPS
engl. West of Scotland Coronary Prevention Study, WOSCOPS) i LIPID
(engl. Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease,
LIPID) studijama je bila slična kao kod placeba (1.6% kod pravastatina
nasuprot 1.6% kod placeba i 1.0% kod pravastatina nasuprot 1.0% kod
placeba) (vidjeti odjeljak 4.4).
Uticaji na jetru: prijavljeni su porasti transaminaza u serumu. U tri
dugoročne, placebom kontrolisane kliničke studije CARE, WOSOPS i LIPID
primijećeni porasti ALT i AST više od 3 puta od gornjih granica
normalnih vrijednosti, pojavljuju se sa sličnom učestalošću (≤1.2%) u
obje grupe.
Postmarketinška neželjena dejstva
Uz gore navedene, prijavljene su i sljedeće neželjene reakcije tokom
postmarketinškog iskustva sa pravastatinom:
Poremećaji nervnog sistema
Veoma rijetka: periferna polineuropatija posebno poslije duge primjene,
parestezija.
Poremećaji imunskog sistema
Veoma rijetka: reakcije preosjetljivosti kao što su anafilaksa,
angioedem, sindrom sličan eritematoznom lupusu.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma rijetka: pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji:
Veoma rijetka: žutica, hepatitis, fulminantna nekroza jetre.
Nepoznato: fatalna i nefatalna insuficijencija jetre
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
Veoma rijetka: rabdomioliza koja može biti udružena sa akutnom bubrežnom
insuficijencijom usljed mioglobinurije, miopatija (vidjeti odjeljak
4.4), miozitis, polimiozitis.
Povremena: poremećaj tetiva, naročito tendonitis, ponekad komplikovanih
rupturom.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Rijetka: fotosenzitivne reakcije.
Veoma rijetka: dermatomiozitis
Nepoznato: osip uključujući lihenoidnu reakciju
Sljedeće neželjene reakcije su primijećene kod nekih statina:
- noćne more,
- gubitak pamćenja,
- depresija,
- pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod
dugotrajne terapije (vidjeti poglavlje 4.4)
- dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora
rizika(nivo glukoze u stanju gladovanja ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m²,
povišen nivo triglicerida, hipertenzija u anamnezi).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema:
Nepoznato: Imuno-posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti odjeljak
4.4)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Do sada nema dovoljno iskustva o predoziranju pravastatinom. Ne postoji
specifična terapija u slučaju predoziranja. U tom slučaju pacijente
treba liječiti simptomatski i ukoliko je potrebno sprovesti i dodatne
suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu
(hipolipemici)/ inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA03
Mehanizam dejstva
Pravastatin je kompetitivni inhibitor
3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) reduktaze, enzima koji
katalizuje početnu fazu biosinteze holesterola, i vrši uticaj na
snižavanje koncentracije lipida na dva načina. Prvo, uz pomoć
reverzibilne i specifične kompetitivne inhibicije HMG-CoA reduktaze,
pravastatin utiče na blago smanjenje sinteze intracelularnog
holesterola. Ovo prouzrokuje porast broja LDL-receptora na površini
ćelija kao i pojačan katabolizam uz pomoć receptora, kao i klirens
cirkulišućeg LDL-holesterola.
Drugo, pravastatin inhibira sintezu LDL holesterola inhibišući hepatičku
sintezu VLDL-holesterola, prekursora LDL-holesterola.
I kod zdravih pacijenata kao i kod pacijenata sa hiperholesterolemijom,
pravastatin natrijum snižava koncentracije sljedećih lipida: ukupnog
holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B, VLDL-holesterola i
triglicerida; dok nivoi HDL-holesterola i apolipoproteina A rastu.
Klinička efikasnost
Primarna prevencija
Studija WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) bila je
randomizovana duplo-slijepa placebo kontrolisana studija sprovedena među
6 595 muškaraca između 45 i 64 godine sa umjerenom do ozbiljnom
hiperholesterolemijom (LDL-C: 155-232 mg/dl [4.0-6.0 mmol/l]) i bez
prethodnog infarkta miokarda u anamnezi, koji su liječeni prosječno 4,8
godina ili dozom od 40 mg dnevno ili placebom kao dodatak dijeti. Kod
pacijenata liječenih pravastatinom rezultati su pokazali:
- smanjen rizik od smrtnosti prouzrokovan srčanom bolešću i od infarkta
miokarda bez fatalnog ishoda (relativno smanjenje rizika (RRR) je
iznosilo 31%; p=0,0001 sa apsolutnim rizikom od 7,9% u placebo grupi,
i 5,5% kod pacijenata liječenih pravastatinom); efekti na ove
kumulativne kardiovaskularne događaje postaju očigledni već nakon 6
mjeseci liječenja;
- smanjenje ukupnog broja smrtnih slučajeva od kardiovaskularnih
događaja (RRR 32%; p= 0,03);
- kada su uzeti u obzir faktori rizika, primijećeno je i relativno
smanjenje rizika od 24% (p=0,039) u ukupnom mortalitetu kod pacijenata
liječenih pravastatinom;
- smanjenje relativnog rizika od podvrgavanja proceduri
revaskularizacije miokarda (operacija ugrađivanja bajpasa na koronarnu
arteriju ili koronarna angioplastika) za 37% (p=0.009) i koronarne
angiografije za 31% (p=0,007).
Koristi liječenja na osnovu gore navedenih kriterijuma kod pacijenata
starijih od 65 godina nisu poznate jer se ova grupa pacijenata nije
mogla uključiti u studiju.
Zbog nedostatka informacija kod pacijenata sa hiperholesterolemijom
udruženom sa povišenim nivoom triglicerida višim od 6 mmol/l (5,3 g/l)
poslije dijete u trajanju od 8 nedjelja, u ovoj studiji nije
ustanovljena korist liječenja pravastatinom kod ove grupe pacijenata.
Sekundarna prevencija
Studija LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic
Disease) bila je multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa, placebo
kontrolisana studija u kojoj se porede efekti pravastatina (40 mg OD) sa
placebom kod 9014 pacijenata između 31 i 75 godina starosti sa normalnim
do povišenim nivoima holesterola u serumu (početni ukupni holesterol =
155 do 271 mg/dl [4.0-7.0 mmol/l], srednja vrijednost ukupnog
holesterola = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) i sa varijabilnim nivoa
triglicerida do 443 mg/dl [5.0 mmol/l] i sa istorijom infarkta miokarda
ili nestabilne angine pektoris u toku prethodnih 3 do 36 mjeseci.
Pacijenti su praćeni tokom 5,6 godina u prosjeku. Liječenje
pravastatinom je značajno smanjilo relativni rizik od smrti kod
pacijenata koji pate od hronične bolesti srca za 24% (p=0,0004, sa
apsolutnim rizikom od 6,4% u placebo grupi, i 5,3% kod pacijenata
liječenih pravastatinom), zatim relativni rizik od koronarnih događaja
(kao što su smrt kod pacijenata koji pate od hroničnog srčanog oboljenja
ili infarkta miokarda bez fatalnog ishoda) za 24% (p<0,0001) i relativni
rizik od infarkta miokarda sa ili bez fatalnog ishoda za 29% (p<0,0001).
Kod pacijenata liječenih pravastatinom rezultati su pokazali:
- smanjeni rizik od ukupne smrtnosti za 23% (p<0,0001) i
kardiovaskularne smrtnosti za 25% (p<0,0001);
- smanjenje relativnog rizika od potrebe za procedurama
revaskularizacije miokarda (operacija ugrađivanja bajpasa na koronarnu
arteriju ili perkutana transluminalna koronarna angioplastika) za 20%
(p<0,0001);
- smanjenje relativnog rizika od moždanog udara za 19% (p=0,048).
Studija CARE (Cholesterol and Recurrent Events) bila je randomizovana,
duplo-slijepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila efekte
pravastatina (40mg OD) na smrt usljed koronarne srčane bolesti i infarkt
miokarda bez fatalnog ishoda tokom prosječno 4,9 godina kod 4159
pacijenata između 21 i 75 godina starosti sa normalnim nivoima ukupnog
holesterola (početni nivo ukupnog holesterola < 240 mg/dl), koji su
imali infarkt miokarda u prethodnih 3 do 20 mjeseci. Liječenje
pravastatinom je značajno smanjilo:
- učestalost koronarnih događaja koji se ponavljaju (bilo usljed
koronarne srčane bolesti ili infarkta miokarda bez fatalnog ishoda) za
24% (p= 0,003, u placebo grupi 13,3%, a kod pacijenata liječenih
pravastatinom 10,4%);
- relativni rizik od podvrgavanja procedurama revaskularizacije miokarda
(operacija ugrađivanja bajpasa na koronarnu arteriju ili perkutana
transluminalna koronarna angioplastika) za 27% (p<0,001).
Relativni rizik od moždanog udara smanjen je za 32% (p=0,032), a od
kombinacije moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada za 27%
(p=0,02).
Koristi liječenja na osnovu gore navedenih kriterijuma kod pacijenata
starijih od 75 godina nisu poznate jer se ova grupa pacijenata nije
mogla uključiti u studije CARE i LIPID.
Zbog nedostatka informacija kod pacijenata sa hiperholesterolemijom
udruženom sa povišenim nivoima triglicerida višim od 4 mmol/l (3.5 g/l)
ili višim od 5 mmol/i (4,45 g/l) poslije dijete u trajanju od 4 do 8
nedjelja, u studijama CARE i LIPID nije ustanovljena korist liječenja
pravastatinom kod ove grupe pacijenata.
U CARE i LIPID studijama 80% pacijenata je primilo ASA kao dio terapije.
Transplantacija srca i bubrega
Efikasnost pravastatina kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu
terapiju nakon:
- Transplantacije srca je ocjenjivana u jednoj prospektivnoj,
randomizovanoj, kontrolisanoj studiji (n=97). Pacijenti su liječeni
standardnim imunosupresivnim režimom ciklosporina, prednizona i
azatiopina, uz koji je istovremeno primijenjivan ili nije primijenjivan
pravastatin (20 do 40 mg). Liječenje pravastatinom značajno je smanjilo
učestalost odbacivanja transplantiranog srca sa adekvatnim hemodinamskim
dejstvom, poboljšalo jednogodišnje preživljavanje (p=0,025), i smanjilo
rizik od koronarne vaskulopatije kod transplanta kao što je utvrđeno
angiografijom i autopsijom (p=0,049).
- Transplantacije bubrega je ocijenjivana u jednoj prospektivnoj,
nerandomizovanoj, nekontrolisanoj studiji (n=48) u trajanju od 4
mjeseca. Pacijenti su liječeni standardnim imunosupresivnim režimom
ciklosporina i prednizona, uz koji je istovremeno primijenjivan ili nije
primijenjivan pravastatin (20 mg). Kod pacijenata poslije
transplantacije bubrega, pravastatin je značajno smanjio i učestalost
epizoda višestrukog odbacivanja i učestalost epizoda akutnog odbacivanja
dokazanog biopsijom, kao i cikličnu primjenu injekcija prednizolona i
Muromonab-CD3.
Djeca i adolescenti (8-18 godina starosti):
Jedna duplo-slijepa, placebo kontrolisana studija sa 214 pacijenta sa
heterozigotnom nasljednom hiperholesterolemijom je sprovedena u trajanju
od 2 godine. Djeca od 8 do 13 godina su randomizovana da primaju placebo
(n=63) ili 20 mg pravastatina dnevno (n=65), a adolescenti (od 14 do 18
godina) su randomizovani da primaju placebo (n=45) ili 40 mg
pravastatina dnevno (n=41).
Da bi djeca bila uključena u ovu studiju zahtijevalo se da jedan od
roditelja ima kliničku ili molekularnu dijagnozu nasljedne
hiperholesterolemije. Srednja vrijednost LDL holesterola na početku bila
je 239 mg/dl (6,2 mmol/l) u pravastatin grupi (između 151-405 mg/dl
[3.9-10.5 mmol/l]) i 237 mg/dl (6,1mmol/l) u placebo grupi (između
154-375 mg/dl [4.0-9.7 mmol/l]). Analiza zbirnih podataka dobijenih kod
djece i adolescenata pokazala je značajno smanjenje srednje vrijednosti
LDL holesterola (-22,9%) i ukupnog holesterola (-17,2%), slično kao što
je demonstrirano kod odraslih pri primjeni 20 mg pravastatina.
Efekat liječenja pravastatinom bio je sličan kod obije starosne grupe.
Dostignuta srednja vrijednost LDL holesterola bila je 186 mg/dl (4,8
mmol/l) (između: 67-363 mg/dl [1.7-9.4 mmol/l]) u pravastatin grupi u
poređenju sa 236 mg/dl (6.1 mmol/l) (između: 105-438 mg/dl [2.7-11.3
mmol/l]) u placebo grupi. Kod pacijenata koji su primali pravastatin,
nisu primijećene razlike ni u jednom od praćenih endokrinih parametara
[ACTH, kortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (kod djevojaka) ili
testosterona (kod dječaka)] u odnosu na placebo grupu. Nisu primijećene
ni razlike u razvoju, ni promjene testikularnog volumena, niti razlike u
Tanner rezultatima u odnosu na placebo.
Snaga ove studije da pokaže razlike između dve terapijske grupe je bila
mala.
Dugoročna efikasnost liječenja pravastatinom u djetinjstvu kako bi se
smanjio morbiditet i mortalitet u odraslom periodu nije utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pravastatin se primjenjuje oralno u aktivnoj formi. Brzo se resorbuje;
maksimalne koncentracije u serumu dostižu se nakon 1-1,5 sata poslije
primjene. U prosjeku, 34% oralno primijenjene doze se resorbuje, sa
apsolutnom bioraspoloživošću od 17%.
Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu dovodi do smanjenja
bioraspoloživosti, ali je efekat sniženja koncentracije holesterola kod
pravastatina isti bez obzira na to da li se uzima sa ili bez hrane.
Nakon resorpcije, 66% pravastatina podliježe metabolizmu prvog prolaza
kroz jetru, koja je primarno mjesto njegovog djelovanja i primarno
mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. In vitro studije
su pokazale da pravastatin prolazi u hepatocite, dok je značajno manji
prolaz u druge ćelije.
Obzirom na ovaj značajni prvi prolaz kroz jetru, plazma koncentracije
pravastatina imaju samo ograničen značaj u predviđanju efekta snižavanja
nivoa lipida.
Plazma koncentracije su proporcionalne primijenjenim dozama.
Distribucija
Oko 50% cirkulišućeg pravastatina se vezuje za proteine plazme.
Volumen distribucije je oko 0,5 l/kg.
Mala količina pravastatina prolazi u majčino mlijeko.
Biotransformacija i eliminacija
Pravastatin se ne metaboliše u značajnim količinama uz pomoć citohroma
P450 i nije supstrat niti je inhibitor P-glikoproteina, ali je supstrat
za druge transportne proteine.
Nakon oralne primjene, 20% početne doze se izlučuje u urin, a 70% u
feces. Poluvrijeme eliminacije pravastatina u plazmi nakon oralne
primjene je 1,5 ili 2 sata.
Poslije intravenske primjene, 47% doze se izlučuje putem bubrega, a 53%
putem bilijarne ekskrecije i biotransformacije. Glavni proizvod
degradacije pravastatina je metabolit 3-α-hidroksi izomer. Ovaj
metabolit posjeduje 1/10-1/40 inhibitorske aktivnosti na HMG-CoA
reduktazu polaznog jedinjenja.
Sistemski klirens pravastatina je 0,81 l/h/kg, a renalni klirens je 0,38
l/h/kg, što ukazuje na tubularnu sekreciju.
Posebne grupe pacijenata
Pedijatrijski pacijenti: srednje vrijednosti C_(max) i PIK pravastatina
kod pedijatrijskih pacijenata objedinjene za sve uzraste i polove bile
su slične vrijednostima primijećenim kod odraslih osoba nakon oralne
primjene doze od 20mg.
Oštećenje funkcije jetre:: sistemska izloženost pravastatinu i
metabolitima kod pacijenata sa alkoholnom cirozom se povećava za oko 50%
u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre.
Oštećenje funkcije bubrega:: nisu primijećene nikakve značajne razlike
kod pacijenata sa blagim poremećajima bubrega. Međutim, umjereni i
ozbiljni poremećaji bubrega mogu da dovedu do dvostrukog povećanja
sistemske izloženosti pravastatinu i metabolitima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Uobičajene farmakološke studije o bezbjednosti, ispitivanja toksičnosti
poslije ponovljene doze i reproduktivne toksičnosti, ukazuju da nema
drugih rizika za pacijenta od onih koji se očekuju na osnovu
farmakološkog mehanizma djelovanja.
Studije ponovljenih doza ukazuju na to da pravastatin može da izazove
različite stepene hepatotoksičnosti i miopatije; generalno, značajniji
uticaji na ova tkiva primijećeni su samo kod doza 50 i više puta većih
od maksimalne doze kod ljudi (računatih kao mg/kg).
In vitro i in vivo studije genetičke toksičnosti nisu pokazale da
postoji mutageni potencijal.
Kod miševa, dvogodišnja studija karcinogenosti sa pravastatinom pokazuje
da pri dozama od 250 i 500 mg/kg/ dan (≥ 310 puta od maksimalne doze kod
ljudi (računatih kao mg/kg)), dolazi do pojave statistički značajnog
porasta incidence hepatocelularnih karcinoma i kod mužjaka i kod ženki,
odnosno adenoma pluća samo kod ženki. Kod pacova, dvogodišnja studija
karcinogenosti sa pravastatinom pokazuje da pri dozama od 100 mg/kg/dan
(125 puta veće od maksimalne doze kod ljudi (računatih kao mg/kg)),
dolazi do pojave statistički značajnog porasta incidence
hepatocelularnih karcinoma samo kod mužjaka.
Pri primjeni doza od 5 do 45 mg/kg dnevno kod mladunaca pacova (4 do 80
dana nakon rođenja), primijećeno je smanjivanje žuljevitog tijela
(corpus callosum) pri serumskim koncentracijama pravastatina ≥ 1 (PIK)
od maksimalnih doza koje se primjenjuju kod djece i adolescenata (40
mg). Pri nivoima pravastatina ≥ 2 (PIK) od doze koja se primijenjuje kod
ljudi (40 mg), primijećene su neurobihejvioralne promjene (pojačan
odgovor na iznenadni stimulus i veći broj grešaka pri učenju u vodenom
lavirintu). Smanjivanje žuljevitog tijela (corpus callosum) nije
primijećeno pri primjeni doza pravastatina (≥ 250 mg/kg dnevno) od 35.
dana života u trajanju od 3 mjeseca, što ukazuje na veću osjetljivost
kod mlađih pacova. Uzroci i značaj smanjivanja žuljevitog tijela i
nastanka neurobihevioralnih promjena kod mladunaca pacova nisu utvrđeni.
Pri primjeni doza 335 puta (PIK) većih od onih koje se primijenjuju kod
ljudi, primijećeni su uticaji na spermu i smanjen fertilitet kod mužjaka
pacova. Nivoi pravastatina koji nisu imali efekte na reproduktivnost
bili su 1 (kod mužjaka) i 2 (kod ženki) puta (PIK) veći od 40 mg, što je
uobičajena doza kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Magnezijum oksid, laki;
Laktoza, monohidrat;
Povidon K 30;
Magnezijum stearat;
Gvožđe (III) oksid, žuti
Kroskarmeloza natrijum;
Microcelac 100 (laktoza, monohidrat i celuloza, mikrokristalna).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PravaCor, 20 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri
blistera, sa po 10 tableta tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za
lijek.
PravaCor, 40 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri
blistera, sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrijebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss-Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog društva
u Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
PravaCor, 20 mg, tableta: 2030/24/800 - 8512
PravaCor, 40 mg, tableta: 2030/24/799 - 8507
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 26.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
PravaCor, 20mg, tableta
PravaCor, 40mg, tableta
INN: pravastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
PravaCor, 20 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 20 mg pravastatina (u obliku pravastatin
natrijuma).
PravaCor, 40 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 40 mg pravastatina (u obliku pravastatin
natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
PravaCor, 20 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 143,3 mg laktoze, monohidrat.
PravaCor, 40 mg, tableta
Jedna tableta sadrži 286,6 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
PravaCor , 20 mg, tableta
Žute, pravougaone, neobložene tablete zaobljenih ivica, bikonveksne, sa
utisnutom oznakom "PDT" na jednoj strani i oznakom "20" na drugoj
strani.
PravaCor , 40 mg, tableta
Žute, pravougaone, neobložene tablete zaobljenih ivica, bikonveksne, sa
utisnutom oznakom "PDT" na jednoj strani i oznakom "40" na drugoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom ili mješovitom
dislipidemijom kao dopuna dijeti, u slučaju kada dijetetske i druge
nefarmakološke mjere (npr. fizička aktivnost, smanjenje tjelesne mase)
ne daju adekvatan odgovor.
Primarna prevencija
Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
umjerenom do teškom hiperholesterolemijom sa visokim rizikom za razvoj
prvog kardiovaskularnog događaja, kao dopunska terapija uz dijetetske
mjere (vidjeti odjeljak 5.1).
Sekundarna prevencija
Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
prethodnim infarktom miokarda ili nestabilnom anginom pektoris i
normalnim ili povišenim nivoom holesterola, kao dopuna korekciji ostalih
faktora rizika (vidjeti odjeljak 5.1).
Post-transplantaciona terapija
Redukcija post-transplantacione hiperlipidemije kod pacijenata koji
primaju imunosupresivnu terapiju nakon transplantacije organa (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.5, 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Prije početka primjene lijeka PravaCor, treba isključiti sekundarne
uzroke hiperholesterolemije i staviti pacijenta na standardnu dijetu za
snižavanje nivoa lipida, koja treba da se nastavi i tokom terapije.
PravaCor se primjenjuje oralno jednom dnevno, poželjno je uveče,
nezavisno od obroka.
Primjena pravastatina u dozi od 10 mg nije moguća sa doznim oblikom
lijeka PravaCor 20 mg i Pravacor 40mg, jer ne postoji mogućnost
dijeljenja tablete na dva dijela.
Hiperholesterolemija
Preporučena doza je 10 - 40 mg jednom dnevno. Terapijski odgovor se
primjećuje poslije nedjelju dana od početka terapije, a potpuni efekat
date doze se vidi poslije četiri nedjelje, stoga treba raditi periodične
provjere nivoa lipida i u odnosu na njih prilagođavati dozu. Maksimalna
dnevna doza je 40 mg.
Kardiovaskularna prevencija
Početna doza i doza održavanja je 40 mg dnevno (na osnovu svih studija
prevencije kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta).
Post-transplantaciona terapija
Preporučuje se početna doza od 20 mg dnevno kod pacijenata koji primaju
imunosupresivnu terapiju (vidjeti poglavlje 4.5) nakon transplantacije.
U zavisnosti od kliničkog odgovora, odnosno vrijednosti lipidnih
parametara, doza može da se prilagodi do maksimalnih 40 mg dnevno, pod
strogim nadzorom ljekara (vidjeti odjeljak 4.5).
Djeca i adolescenti (8-18 godina) sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom
Preporučena doza je 10-20 mg dnevno kod djece od 8 do 13 godina jer kod
ove populacije doze veće od 20mg nisu ispitivane; 10-40mg dnevno kod
djece između 14 i 18 godina (kod djece i adolescentkinja u
reproduktivnom periodu, vidjeti poglavlje 4.6; za rezultate studije
vidjeti poglavlje 5.1). Nema kliničkih podataka kod djece mlađe od 8
godina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doza kod ove grupe pacijenata, osim u
slučaju da postoje faktori rizika (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Preporučuje se početna doza od 10mg dnevno kod pacijenata sa umjerenim
ili ozbiljnim poremećajem rada bubrega ili ozbiljnim poremećajem
funkcije jetre. Doziranje treba prilagoditi u odnosu na klinički
odgovor, odnosno vrijednosti lipidnih parametara i sprovesti pod
medicinskim nadzorom.
Kombinovana terapija
Efekat sniženja koncentracije ukupnog holesterola i LDL-holesterola se
pojačava kada se lijek daje u kombinaciji sa smolom koja vezuje žučnu
kiselinu (holesteramin, holestipol). PravaCor treba da se daje ili jedan
sat prije ili najmanje četiri sata nakon uzimanja smole (vidjeti
odjeljak 4.5).
Kod pacijenata koji primaju ciklosporin sa ili bez drugih
imunosupresivnih ljekova, liječenje treba početi sa 20 mg pravastatina
jednom dnevno i uz oprez povećavati dozu do 40 mg (vidjeti odjeljak
4.5).
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1;
- aktivna faza oboljenja jetre sa neobjašnjivim upornim porastima
koncentracije transaminaza u serumu koji prekoračuju trostruku
vrijednost gornje granice normalnih vrijednosti (vidjeti odjeljak
4.4).
- trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pravastatin nije proučavan kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom. Ova terapija nije odgovarajuća ukoliko je
hiperholesterolemija izazvana povišenim HDL-holesterolom.
Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, ne preporučuje se
kombinovana terapija pravastatina i fibrata.
Kod djece prije ulaska u pubertet, treba dobro procijeniti odnos koristi
i rizika prije početka liječenja.
Poremećaji funkcije jetre
Kao i u slučaju terapije drugim ljekovima koji snižavaju koncentraciju
lipida, može doći do umjerenih porasta koncentracija transaminaza jetre.
Kod većine pacijenata, nivo transaminaza se vrati na osnovnu vrijednost
bez prekidanja terapije. Treba posebno obratiti pažnju i prekinuti
terapiju kod pacijenata kod kojih dođe do porasta
alanin-aminotransferaze (ALT) i aspartat-aminotransferaze (AST) tako da
njihove koncentracije budu tri puta veće od gornjih granica normalnih
vrijednosti.
Bilo je rijetkih postmarketing izvještaja o fatalnoj i nefatalnoj
hepatičnoj insuficijenciji kod pacijenata koji su uzimali statine,
uključujući pravastatin. Ako se ozbiljno oštećenje jetre sa kliničkim
simptomima i/ili hiperbilirubinemijom ili žuticom javi tokom liječenja
sa pravastatinom, treba odmah prekinuti terapiju. Ako se alternativna
etiologija ne pronađe, ne započinjati ponovo terapiju pravastatinom.
Preporučuje se oprez kod pacijenata sa bolešću jetre u anamnezi ili u
slučaju problema sa konzumiranjem alkohola.
Mišićni poremećaji
Kao i kod ostalih inhbitora HMG-CoA reduktaze (statini), primjena
pravastatina je udružena sa pojavama mijalgije, miopatije i veoma
rijetko rabdomiolize. Kod svih pacijenata koji primaju statine i kod
kojih se pojave neobjašnjivi simptomi u mišićima kao što su bol i
osjetljivost, slabost ili grčevi mora se razmotriti pojava miopatije. U
tim slučajevima treba provjeriti nivo kreatin kinaze (CK) (vidjeti
ispod). Treba privremeno prekinuti terapiju statinima ukoliko je nivo
CK > 5 puta viši od gornje granice normalnih vrijednosti ili ukoliko se
pojave ozbiljni klinički simptomi. Veoma rijetko (kod oko 1/100.000
pacijenat-godina) se razvija rabdomioliza, sa ili bez sekundarne renalne
insuficijencije.
Rabdomioliza je akutno, potencijalno fatalno oboljenje skeletnih mišića
koje može da se razvije u bilo koje vrijeme tokom terapije i karakterišu
ga masivna destrukcija mišića, udružena sa velikim porastom CK (obično
više od 30 ili 40 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), koje
vodi do mioglobinurije.
Rizik od miopatije pri primjeni statina zavisi od izloženosti i može da
varira u zavisnosti od lijeka (uslijed razlika u lipofilnosti i
farmakokinetici), doziranja i interakcije sa drugim ljekovima. Iako nema
kontraindikacija za propisivanje lijeka na nivou mišićnog sistema,
postoje izvjesni faktori predispozicije, koji uključuju zrelije životno
doba (>65 godina), nekontrolisani hipotiroidizam i oštećenje renalne
funkcije, koji mogu da povećaju rizik od mišićne toksičnosti zbog kojih
je neophodna pažljiva procjena koristi i rizika i pažljiv klinički
nadzor. Kod ove grupe pacijenata, mjerenje CK je indikovano prije
početka terapije statinima (vidjeti ispod).
Zabilježeni su vrlo rijetki izvještaji o imuno-posredovanoj
nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije
statinima. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom
slabošću i povišenim nivoima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju
i nakon prekida terapije statinima.
Istovremenom primjenom sa ljekovima sa kojima postoji mogućnost
interakcija, kao što su ciklosporin, klaritromicin i drugi makrolidi ili
niacin, povećava se rizik i ozbiljnost poremećaja mišića tokom terapije
statinima. Samo primjena fibrata povremeno može da izazove miopatiju.
Generalno, treba izbjegavati istovremenu primjenu statina i fibrata.
Istovremena primjena statina i nikotinske kiseline zahtijeva oprez.
Opisana je i veća incidenca miopatije kod pacijenata koji primaju druge
statine u kombinaciji sa inhibitorima metabolizma citohroma P450. Ovo
može dovesti do farmakokinetičkih reakcija koje još nisu zabilježene kod
pravastatina (vidjeti odjeljak 4.5). Kada su udruženi sa terapijom
statinima, mišićni simptomi prestaju nakon prestanka terapije statinima.
Statini, uključujući pravastatin, ne smiju se primjenjivati istovremeno
sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline. Terapija statinima se
može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene posljednje doze fusidinske
kiseline. Kod pacijenata kod kojih je terapija fusidinskom kiselinom
neophodna, mora se prekinuti terapija statinima za vrijeme trajanja
terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize
(uključujući i smrtne slučajeve) prilikom istovremene primjene ove
kombinacije (vidjeti odjeljak 4.5). Pacijente treba savjetovati da se
odmah obrate ljekaru ukoliko osjete bilo kakve simptome mišićne slabosti
, bola ili osjetljivosti.
Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene
posljednje doze fusidinske kiseline.
U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primjena fusidinske
kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, mogućnost istovremene
primjene statina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do
slučaja i pod strogim ljekarskim nadzorom.
Prilikom istovremene primjene pravastatina sa kolhicinom prijavljeni su
slučajevi miopatije, uključujući i rabdomiolizu, pa zato ovu kombinaciju
treba propisivati s oprezom (vidjeti odjeljak 4.5).
Mjerenje i tumačenje vrijednosti kreatin kinaze (engl. creatine kinase,
CK)
Ne preporučuje se rutinsko mjerenje kreatin kinaze ili nekog drugog
mišićnog enzima kod asimptomatskih pacijenata koji primaju statine.
Međutim, mjerenje CK se preporučuje prije početka terapije statinima kod
pacijenata sa posebnim predisponirajućim faktorima, kao i kod pacijenata
kod kojih se razviju mišićni simptomi tokom terapije statinima, kao što
je opisano ispod. Ukoliko je nivo CK znatno povišen na početku (više od
5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), ovaj parametar treba
provjeriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Kada se izmjere
koncentracije CK, treba ih protumačiti tako da se uzmu u obzir svi
potencijalni faktori koji mogu da prouzrokuju prolazno oštećenje mišića,
kao što je naporna fizička aktivnost ili povrjeda mišića.
Prije početka terapije:
Potreban je oprez kod pacijenata koji imaju predisponirajuće faktore kao
što su oslabljena funkcija bubrega, hipotiroidizam, ranije pojave
muskularne toksičnosti izazvane statinima ili fibratima, lični ili
porodični nasljedni mišićni poremećaji, ili zloupotreba alkohola. U ovim
slučajevima, treba mjeriti nivo CK prije počeka terapije. Mjerenje nivoa
CK treba takođe razmotriti kada su u pitanju osobe starosti preko 70
godina, posebno ako postoje drugi predisponirajući faktori. Ukoliko je
nivo CK znatno povišen na početku (više od 5 puta od gornje granice
normalnih vrijednosti), ne treba počinjati liječenje, a vrijednosti CK
treba provjeriti nakon 5 do 7 dana. Početni nivo CK može takođe biti
korisna kao referenca u slučaju kasnijeg porasta koncentracija tokom
terapije statinima.
Tokom terapije:
Pacijente treba savjetovati da odmah prijave bilo kakve bolove u
mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve. U ovim slučajevima treba
izmjeriti vrijednosti CK. Ukoliko se primjeti značajno povišenje CK
(više od 5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), mora se
prekinuti sa terapijom statinima. Prekid terapije treba takođe
razmotriti ako dođe do pojave jakih i svakodnevnih neprijatnih mišićnih
simptoma, čak i ako je povećanje manje od 5 puta u odnosu na gornju
granicu normalnih vrijednosti. Ukoliko se simptomi povuku i CK nivo
vrati na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije
primjenom najnižih doza i uz pažljivo praćenje. Ukoliko se kod ovakvih
pacijenata sumnja na neko nasljedno mišićno oboljenje, ne preporučuje se
ponovno započinjanje terapije statinima.
U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju (vidjeti
odjeljak 4.8). Pravastatin treba prekinuti u slučaju pogoršanja
simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin
(ponovno) primenjen.
Intersticijalna bolest pluća
Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća su prijavljeni tokom
primjene statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti poglavlje
4.8) što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i
generalnim pogoršanjem zdravstvenog stanja (umor, gubitak težine i
groznica). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna
bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.
Dijabetes melitus
Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao grupa ljekova utiču na
porast nivoa glukoze u krvi, a da kod nekih pacijenata sa visokim
rizikom od pojave dijabetesa mogu da izazovu hiperglikemiju koja
zahtijeva i formalnu terapiju dijabetesa.
Međutim, koristi od smanjenja vaskularnog rizika primjenom statina su
veće od ovog rizika, i stoga se smatra da ovaj rizik nije dovoljan
razlog za prekid terapije statinima. Pacijente kod kojih postoji visok
rizik (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne
mase>30kg/m2, povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i
klinički i biohemijski, u skladu sa nacionalnim smjernicama.
Lijek PravaCor sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da primenjuju ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Fibrati: Upotreba samo fibrata povremeno je udružena sa pojavom
miopatije. Pri primjeni fibrata sa drugim statinima povećava se rizik od
pojave neželjenih događaja vezanih za mišiće, uključujući rabdomiolizu.
Javljanje ovih neželjenih događaja se ne može isključiti tokom terapije
pravastatinom, stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu pravastatina
i fibrata (npr. gemfibrozil, fenofibrat) (vidjeti odjeljak 4.4). Ukoliko
se ova kombinacija ljekova smatra neophodnom, neophodno je sprovesti
pažljivo kliničko praćenje, kao i praćenje koncentracija CK kod ovih
pacijenata.
Holestiramin/holestipol: istovremena primjena izazvala je 40-50%
smanjenje bioraspoloživosti pravastatina. Nije bilo klinički značajnog
smanjenja bioraspoloživosti ili terapijskog efekta pri primjeni
pravastatina jedan sat prije ili četiri sata poslije holestiramina ili
jedan sat prije holestipola (vidjeti odjeljak 4.2).
Ciklosporin: Istovremena primjena pravastatina i ciklosporina dovodi do
skoro četvorostrukog povećanja koncentracije pravastatina u sistemskoj
cirkulaciji. Kod nekih pacijenata, međutim, ovo povećanje može biti i
veće. Preporučuje se kliničko i biohemijsko praćenje pacijenata koji
primaju ovu kombinaciju ljekova (vidjeti odjeljak 4.2).
Antagonisti vitamina K: kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze,
iniciranje terapije ili
povećanje doze pravastatina kod pacijenata koji su istovremeno na
terapiji sa antagonistima vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski
antikoagulansi) može dovesti do povećanja međunarodnog normalizovanog
odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Ukidanje ili
smanjenje doze pravastatina može rezultirati smanjenjem INR-a. U takvim
slučajevima potrebno je odgovarajuće praćenje INR-a.
Makrolidi: makrolidi imaju potencijal da povećaju ekspoziciju statina
kada se koriste u kombinaciji.
Pravastatin treba pažljivo koristiti sa makrolidnim antibiotikom (npr.
eritromicin, klaritromicin,
roksitromicin) zbog potencijalnog povećanog rizika od miopatija.
U jednoj od dvije kliničke studije gde su ispitivane interakcije
pravastatina i eritromicina, primjećen je značajan porast PIK-a (70%) i
C_(max) (121%) pravastatina. U sličnoj studiji sa klaritromicinom,
primjećen je značajan porast PIK-a (110%) i C_(max) (127%) pravastatina.
Iako su ove promjene male, neophodan je oprez pri zajedničkoj primjeni
pravastatina sa eritromicinom ili klaritromicinom.
Varfarin i drugi oralni antikoagulansi: Parametri bioraspoloživosti u
stanju ravnotežne koncentracije pravastatina se nisu mijenjali poslije
istovremene primjene sa varfarinom. Dugoročna terapija ovim ljekovima
nije dovela do promjena u antikoagulantom djelovanju varfarina.
Fusidinska kiselina: istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline
u formulaciji za sistemsku primjenu može povećati rizik od miopatije
uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije (da li je
farmakodinamski, farmakokinetički, ili obuhvata oba) još uvijek nije
poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne
slučajeve) prilikom istovremene primjene ove kombinacije. Ukoliko je
terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se prekinuti terapija
pravastatinom za vrijeme trajanja terapije fusidinskom kiselinom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Kolhicin: Predostrožnost za upotrebu: Zbog povećanog rizika od miopatije
/ rabomiolize, savjetuje se klinički i biološki monitoring, naročito
kada se pravastatin uzima zajedno sa kolhicinom.
Nikotinska kiselina: rizik od toksičnosti mišića se povećava prilikom
istovremene primjene statina i
nikotinske kiseline. U jednoj studiji, kod kineskih pacijenta koji su
primali nikotinsku kiselinu plus laropiprant istovremeno sa
simvastatinom registrovana je veća incidenca pojave miopatije i
rabdomiolize u poređenju sa pripadnicima bijele rase.
Rifampicin: u studiji interakcija u kojoj je pravastatin dat zajedno sa
rifampcinom,
primjećeno je trostruko povećanje PIK i Cmax pravastatina. Zbog toga
treba obratiti pažnju kada se vrši kombinovanje pravastatina sa
rifampicinom, ako se oboje daju istovremeno. Ne treba očekivati
interakciju ako se doziranje razdvaja najmanje dva sata.
Lenalidomid: Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini
kombinuju sa lenalidomidom. Pojačan klinički i biološki monitoring je
obavezan tokom prvih nedjelja terapije.
Ljekovi koji se metabolišu uz pomoć citohroma P450: Pravastatin se ne
metaboliše u klinički značajnoj mjeri uz pomoć sistema citohroma P450.
Zbog toga ljekovi koji se metabolišu uz pomoć citohroma P450 ili su
njegovi inhibitori mogu da se priključe stabilnom režimu terapije
pravastatinom, a da pri tom ne izazovu značajne promjene nivoa
pravastatina u plazmi, kao što je to slučaj sa drugim statinima. Za
nekoliko ljekova je konkretno dokazano nepostojanje značajne
farmakokinetičke interakcije sa pravastatinom; to su
supstrati/inhibitori CYP3A4 kao što su diltiazem, verapamil,
itrakonazol, ketokonazol, inhibitori proteaze, sok od grejpfruta i
inhibitori CYP2C9 (npr. flukonazol).
Drugi ljekovi: u studijama u kojima su ispitivane interakcije nisu
primijećene statistički bitne razlike u bioraspoloživosti pri
istovremenoj primjeni pravastatina sa acetilsalicilnom kiselinom,
antacidima (kada se daju 1 sat prije pravastatina), nikotinskom
kiselinom ili probukolom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Pravastatin je kontraindikovan u trudnoći i može se davati ženama u
reproduktivnom periodu samo ukoliko je mala vjerovatnoća začeća i ako su
svjesne potencijalnog rizika primjene lijeka. Važno je da mlade žene u
reproduktivnom periodu budu upoznate sa potencijalnim rizikom primjene
pravastatina u trudnoći. Ukoliko pacijentkinja zatrudni ili planira da
zatrudni, treba odmah da obavijesti ljekara i da odmah prekine sa
primjenom pravastatina zbog potencijalnog rizika za fetus (vidjeti
odjeljak 4.3).
Dojenje
Mala količina pravastatina se izlučuje u majčino mlijeko i stoga je
pravastatin kontraindikovan u periodu dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pravastatin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, pri vožnji i upravljanju
mašinama treba imati u vidu da može doći do pojave vrtoglavice i
poremećaja vida usljed primjene lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su podijeljene na osnovu učestalosti na: veoma česte
(≥1/10); česte (≥1/100, < 1/10); povremene (≥1/1,000, < 1/100); rijetke
(≥1/10,000, < 1/1,000); veoma rijetke (< 1/10,000). U okviru svake grupe
neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja
Pravastatin je proučavan u dozi od 40 mg u sedam randomizovanih duplo
slijepih placebo kontrolisanih studija, u kojima je učestvovalo preko
21000 pacijenata liječenih pravastatinom (n=10764) ili placebom (10719),
što čini preko 47000 pacijent godina izloženosti pravastatinu. Preko
19000 pacijenata je praćeno u prosjeku 4,8 – 5,9 godina.
Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije; nijedna se nije pojavila sa
učestalošću većom od 0,3% u odnosu na placebo grupu.
Poremećaji nervnog sistema:
Povremena: vrtoglavica, glavobolja, poremećaji sna, nesanica.
Nepoznata: mijastenija gravis
Poremećaji oka:
Povremena: poremećaji vida (uključujući zamućen vid i diplopiju).
Nepoznata: okularna mijastenija
Gastrointestinalni poremećaji:
Povremena: dispepsija/gorušica, bol u želucu, mučnina/povraćanje,
konstipacija, dijareja, nadimanje (gasovi).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Povremena: svrab, osip, urtikarija, poremećaji kože glave/kose
(uključujući i alopeciju).
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:
Povremena: abnormalno uriniranje (uključujuću disuriju, učestalost
uriniranja i nokturiju).
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
Povremena: poremećaj seksualne funkcije.
Opšti poremećaji:
Povremena: umor.
Neželjena dejstva sa posebnim kliničkim značajem
Skeletno-mišićni sistem: uticaji na skeletne mišiće, npr.
muskuloskeletni bol, koji uključuje artralgiju, zgrčenost mišića,
mijalgiju, slabost u mišićima i povišenu koncentraciju CK su bili
prijavljeni u kliničkim ispitivanjima. Učestalost mijalgije (1.4% kod
pravastatina nasuprot 1.4% kod placeba) i slabosti u mišićima (0.1% kod
pravastatina nasuprot < 0.1% kod placeba), kao i incidenca povećanja CK
nivoa više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti i više od
10 puta u CARE (engl. Cholesterol and Recurrent Events, CARE), WOSCOPS
engl. West of Scotland Coronary Prevention Study, WOSCOPS) i LIPID
(engl. Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease,
LIPID) studijama je bila slična kao kod placeba (1.6% kod pravastatina
nasuprot 1.6% kod placeba i 1.0% kod pravastatina nasuprot 1.0% kod
placeba) (vidjeti odjeljak 4.4).
Uticaji na jetru: prijavljeni su porasti transaminaza u serumu. U tri
dugoročne, placebom kontrolisane kliničke studije CARE, WOSOPS i LIPID
primijećeni porasti ALT i AST više od 3 puta od gornjih granica
normalnih vrijednosti, pojavljuju se sa sličnom učestalošću (≤1.2%) u
obje grupe.
Postmarketinška neželjena dejstva
Uz gore navedene, prijavljene su i sljedeće neželjene reakcije tokom
postmarketinškog iskustva sa pravastatinom:
Poremećaji nervnog sistema
Veoma rijetka: periferna polineuropatija posebno poslije duge primjene,
parestezija.
Poremećaji imunskog sistema
Veoma rijetka: reakcije preosjetljivosti kao što su anafilaksa,
angioedem, sindrom sličan eritematoznom lupusu.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma rijetka: pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji:
Veoma rijetka: žutica, hepatitis, fulminantna nekroza jetre.
Nepoznato: fatalna i nefatalna insuficijencija jetre
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
Veoma rijetka: rabdomioliza koja može biti udružena sa akutnom bubrežnom
insuficijencijom usljed mioglobinurije, miopatija (vidjeti odjeljak
4.4), miozitis, polimiozitis.
Povremena: poremećaj tetiva, naročito tendonitis, ponekad komplikovanih
rupturom.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Rijetka: fotosenzitivne reakcije.
Veoma rijetka: dermatomiozitis
Nepoznato: osip uključujući lihenoidnu reakciju
Sljedeće neželjene reakcije su primijećene kod nekih statina:
- noćne more,
- gubitak pamćenja,
- depresija,
- pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod
dugotrajne terapije (vidjeti poglavlje 4.4)
- dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora
rizika(nivo glukoze u stanju gladovanja ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m²,
povišen nivo triglicerida, hipertenzija u anamnezi).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema:
Nepoznato: Imuno-posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti odjeljak
4.4)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Do sada nema dovoljno iskustva o predoziranju pravastatinom. Ne postoji
specifična terapija u slučaju predoziranja. U tom slučaju pacijente
treba liječiti simptomatski i ukoliko je potrebno sprovesti i dodatne
suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu
(hipolipemici)/ inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA03
Mehanizam dejstva
Pravastatin je kompetitivni inhibitor
3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) reduktaze, enzima koji
katalizuje početnu fazu biosinteze holesterola, i vrši uticaj na
snižavanje koncentracije lipida na dva načina. Prvo, uz pomoć
reverzibilne i specifične kompetitivne inhibicije HMG-CoA reduktaze,
pravastatin utiče na blago smanjenje sinteze intracelularnog
holesterola. Ovo prouzrokuje porast broja LDL-receptora na površini
ćelija kao i pojačan katabolizam uz pomoć receptora, kao i klirens
cirkulišućeg LDL-holesterola.
Drugo, pravastatin inhibira sintezu LDL holesterola inhibišući hepatičku
sintezu VLDL-holesterola, prekursora LDL-holesterola.
I kod zdravih pacijenata kao i kod pacijenata sa hiperholesterolemijom,
pravastatin natrijum snižava koncentracije sljedećih lipida: ukupnog
holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B, VLDL-holesterola i
triglicerida; dok nivoi HDL-holesterola i apolipoproteina A rastu.
Klinička efikasnost
Primarna prevencija
Studija WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) bila je
randomizovana duplo-slijepa placebo kontrolisana studija sprovedena među
6 595 muškaraca između 45 i 64 godine sa umjerenom do ozbiljnom
hiperholesterolemijom (LDL-C: 155-232 mg/dl [4.0-6.0 mmol/l]) i bez
prethodnog infarkta miokarda u anamnezi, koji su liječeni prosječno 4,8
godina ili dozom od 40 mg dnevno ili placebom kao dodatak dijeti. Kod
pacijenata liječenih pravastatinom rezultati su pokazali:
- smanjen rizik od smrtnosti prouzrokovan srčanom bolešću i od infarkta
miokarda bez fatalnog ishoda (relativno smanjenje rizika (RRR) je
iznosilo 31%; p=0,0001 sa apsolutnim rizikom od 7,9% u placebo grupi,
i 5,5% kod pacijenata liječenih pravastatinom); efekti na ove
kumulativne kardiovaskularne događaje postaju očigledni već nakon 6
mjeseci liječenja;
- smanjenje ukupnog broja smrtnih slučajeva od kardiovaskularnih
događaja (RRR 32%; p= 0,03);
- kada su uzeti u obzir faktori rizika, primijećeno je i relativno
smanjenje rizika od 24% (p=0,039) u ukupnom mortalitetu kod pacijenata
liječenih pravastatinom;
- smanjenje relativnog rizika od podvrgavanja proceduri
revaskularizacije miokarda (operacija ugrađivanja bajpasa na koronarnu
arteriju ili koronarna angioplastika) za 37% (p=0.009) i koronarne
angiografije za 31% (p=0,007).
Koristi liječenja na osnovu gore navedenih kriterijuma kod pacijenata
starijih od 65 godina nisu poznate jer se ova grupa pacijenata nije
mogla uključiti u studiju.
Zbog nedostatka informacija kod pacijenata sa hiperholesterolemijom
udruženom sa povišenim nivoom triglicerida višim od 6 mmol/l (5,3 g/l)
poslije dijete u trajanju od 8 nedjelja, u ovoj studiji nije
ustanovljena korist liječenja pravastatinom kod ove grupe pacijenata.
Sekundarna prevencija
Studija LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic
Disease) bila je multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa, placebo
kontrolisana studija u kojoj se porede efekti pravastatina (40 mg OD) sa
placebom kod 9014 pacijenata između 31 i 75 godina starosti sa normalnim
do povišenim nivoima holesterola u serumu (početni ukupni holesterol =
155 do 271 mg/dl [4.0-7.0 mmol/l], srednja vrijednost ukupnog
holesterola = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) i sa varijabilnim nivoa
triglicerida do 443 mg/dl [5.0 mmol/l] i sa istorijom infarkta miokarda
ili nestabilne angine pektoris u toku prethodnih 3 do 36 mjeseci.
Pacijenti su praćeni tokom 5,6 godina u prosjeku. Liječenje
pravastatinom je značajno smanjilo relativni rizik od smrti kod
pacijenata koji pate od hronične bolesti srca za 24% (p=0,0004, sa
apsolutnim rizikom od 6,4% u placebo grupi, i 5,3% kod pacijenata
liječenih pravastatinom), zatim relativni rizik od koronarnih događaja
(kao što su smrt kod pacijenata koji pate od hroničnog srčanog oboljenja
ili infarkta miokarda bez fatalnog ishoda) za 24% (p<0,0001) i relativni
rizik od infarkta miokarda sa ili bez fatalnog ishoda za 29% (p<0,0001).
Kod pacijenata liječenih pravastatinom rezultati su pokazali:
- smanjeni rizik od ukupne smrtnosti za 23% (p<0,0001) i
kardiovaskularne smrtnosti za 25% (p<0,0001);
- smanjenje relativnog rizika od potrebe za procedurama
revaskularizacije miokarda (operacija ugrađivanja bajpasa na koronarnu
arteriju ili perkutana transluminalna koronarna angioplastika) za 20%
(p<0,0001);
- smanjenje relativnog rizika od moždanog udara za 19% (p=0,048).
Studija CARE (Cholesterol and Recurrent Events) bila je randomizovana,
duplo-slijepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila efekte
pravastatina (40mg OD) na smrt usljed koronarne srčane bolesti i infarkt
miokarda bez fatalnog ishoda tokom prosječno 4,9 godina kod 4159
pacijenata između 21 i 75 godina starosti sa normalnim nivoima ukupnog
holesterola (početni nivo ukupnog holesterola < 240 mg/dl), koji su
imali infarkt miokarda u prethodnih 3 do 20 mjeseci. Liječenje
pravastatinom je značajno smanjilo:
- učestalost koronarnih događaja koji se ponavljaju (bilo usljed
koronarne srčane bolesti ili infarkta miokarda bez fatalnog ishoda) za
24% (p= 0,003, u placebo grupi 13,3%, a kod pacijenata liječenih
pravastatinom 10,4%);
- relativni rizik od podvrgavanja procedurama revaskularizacije miokarda
(operacija ugrađivanja bajpasa na koronarnu arteriju ili perkutana
transluminalna koronarna angioplastika) za 27% (p<0,001).
Relativni rizik od moždanog udara smanjen je za 32% (p=0,032), a od
kombinacije moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada za 27%
(p=0,02).
Koristi liječenja na osnovu gore navedenih kriterijuma kod pacijenata
starijih od 75 godina nisu poznate jer se ova grupa pacijenata nije
mogla uključiti u studije CARE i LIPID.
Zbog nedostatka informacija kod pacijenata sa hiperholesterolemijom
udruženom sa povišenim nivoima triglicerida višim od 4 mmol/l (3.5 g/l)
ili višim od 5 mmol/i (4,45 g/l) poslije dijete u trajanju od 4 do 8
nedjelja, u studijama CARE i LIPID nije ustanovljena korist liječenja
pravastatinom kod ove grupe pacijenata.
U CARE i LIPID studijama 80% pacijenata je primilo ASA kao dio terapije.
Transplantacija srca i bubrega
Efikasnost pravastatina kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu
terapiju nakon:
- Transplantacije srca je ocjenjivana u jednoj prospektivnoj,
randomizovanoj, kontrolisanoj studiji (n=97). Pacijenti su liječeni
standardnim imunosupresivnim režimom ciklosporina, prednizona i
azatiopina, uz koji je istovremeno primijenjivan ili nije primijenjivan
pravastatin (20 do 40 mg). Liječenje pravastatinom značajno je smanjilo
učestalost odbacivanja transplantiranog srca sa adekvatnim hemodinamskim
dejstvom, poboljšalo jednogodišnje preživljavanje (p=0,025), i smanjilo
rizik od koronarne vaskulopatije kod transplanta kao što je utvrđeno
angiografijom i autopsijom (p=0,049).
- Transplantacije bubrega je ocijenjivana u jednoj prospektivnoj,
nerandomizovanoj, nekontrolisanoj studiji (n=48) u trajanju od 4
mjeseca. Pacijenti su liječeni standardnim imunosupresivnim režimom
ciklosporina i prednizona, uz koji je istovremeno primijenjivan ili nije
primijenjivan pravastatin (20 mg). Kod pacijenata poslije
transplantacije bubrega, pravastatin je značajno smanjio i učestalost
epizoda višestrukog odbacivanja i učestalost epizoda akutnog odbacivanja
dokazanog biopsijom, kao i cikličnu primjenu injekcija prednizolona i
Muromonab-CD3.
Djeca i adolescenti (8-18 godina starosti):
Jedna duplo-slijepa, placebo kontrolisana studija sa 214 pacijenta sa
heterozigotnom nasljednom hiperholesterolemijom je sprovedena u trajanju
od 2 godine. Djeca od 8 do 13 godina su randomizovana da primaju placebo
(n=63) ili 20 mg pravastatina dnevno (n=65), a adolescenti (od 14 do 18
godina) su randomizovani da primaju placebo (n=45) ili 40 mg
pravastatina dnevno (n=41).
Da bi djeca bila uključena u ovu studiju zahtijevalo se da jedan od
roditelja ima kliničku ili molekularnu dijagnozu nasljedne
hiperholesterolemije. Srednja vrijednost LDL holesterola na početku bila
je 239 mg/dl (6,2 mmol/l) u pravastatin grupi (između 151-405 mg/dl
[3.9-10.5 mmol/l]) i 237 mg/dl (6,1mmol/l) u placebo grupi (između
154-375 mg/dl [4.0-9.7 mmol/l]). Analiza zbirnih podataka dobijenih kod
djece i adolescenata pokazala je značajno smanjenje srednje vrijednosti
LDL holesterola (-22,9%) i ukupnog holesterola (-17,2%), slično kao što
je demonstrirano kod odraslih pri primjeni 20 mg pravastatina.
Efekat liječenja pravastatinom bio je sličan kod obije starosne grupe.
Dostignuta srednja vrijednost LDL holesterola bila je 186 mg/dl (4,8
mmol/l) (između: 67-363 mg/dl [1.7-9.4 mmol/l]) u pravastatin grupi u
poređenju sa 236 mg/dl (6.1 mmol/l) (između: 105-438 mg/dl [2.7-11.3
mmol/l]) u placebo grupi. Kod pacijenata koji su primali pravastatin,
nisu primijećene razlike ni u jednom od praćenih endokrinih parametara
[ACTH, kortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (kod djevojaka) ili
testosterona (kod dječaka)] u odnosu na placebo grupu. Nisu primijećene
ni razlike u razvoju, ni promjene testikularnog volumena, niti razlike u
Tanner rezultatima u odnosu na placebo.
Snaga ove studije da pokaže razlike između dve terapijske grupe je bila
mala.
Dugoročna efikasnost liječenja pravastatinom u djetinjstvu kako bi se
smanjio morbiditet i mortalitet u odraslom periodu nije utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pravastatin se primjenjuje oralno u aktivnoj formi. Brzo se resorbuje;
maksimalne koncentracije u serumu dostižu se nakon 1-1,5 sata poslije
primjene. U prosjeku, 34% oralno primijenjene doze se resorbuje, sa
apsolutnom bioraspoloživošću od 17%.
Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu dovodi do smanjenja
bioraspoloživosti, ali je efekat sniženja koncentracije holesterola kod
pravastatina isti bez obzira na to da li se uzima sa ili bez hrane.
Nakon resorpcije, 66% pravastatina podliježe metabolizmu prvog prolaza
kroz jetru, koja je primarno mjesto njegovog djelovanja i primarno
mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. In vitro studije
su pokazale da pravastatin prolazi u hepatocite, dok je značajno manji
prolaz u druge ćelije.
Obzirom na ovaj značajni prvi prolaz kroz jetru, plazma koncentracije
pravastatina imaju samo ograničen značaj u predviđanju efekta snižavanja
nivoa lipida.
Plazma koncentracije su proporcionalne primijenjenim dozama.
Distribucija
Oko 50% cirkulišućeg pravastatina se vezuje za proteine plazme.
Volumen distribucije je oko 0,5 l/kg.
Mala količina pravastatina prolazi u majčino mlijeko.
Biotransformacija i eliminacija
Pravastatin se ne metaboliše u značajnim količinama uz pomoć citohroma
P450 i nije supstrat niti je inhibitor P-glikoproteina, ali je supstrat
za druge transportne proteine.
Nakon oralne primjene, 20% početne doze se izlučuje u urin, a 70% u
feces. Poluvrijeme eliminacije pravastatina u plazmi nakon oralne
primjene je 1,5 ili 2 sata.
Poslije intravenske primjene, 47% doze se izlučuje putem bubrega, a 53%
putem bilijarne ekskrecije i biotransformacije. Glavni proizvod
degradacije pravastatina je metabolit 3-α-hidroksi izomer. Ovaj
metabolit posjeduje 1/10-1/40 inhibitorske aktivnosti na HMG-CoA
reduktazu polaznog jedinjenja.
Sistemski klirens pravastatina je 0,81 l/h/kg, a renalni klirens je 0,38
l/h/kg, što ukazuje na tubularnu sekreciju.
Posebne grupe pacijenata
Pedijatrijski pacijenti: srednje vrijednosti C_(max) i PIK pravastatina
kod pedijatrijskih pacijenata objedinjene za sve uzraste i polove bile
su slične vrijednostima primijećenim kod odraslih osoba nakon oralne
primjene doze od 20mg.
Oštećenje funkcije jetre:: sistemska izloženost pravastatinu i
metabolitima kod pacijenata sa alkoholnom cirozom se povećava za oko 50%
u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre.
Oštećenje funkcije bubrega:: nisu primijećene nikakve značajne razlike
kod pacijenata sa blagim poremećajima bubrega. Međutim, umjereni i
ozbiljni poremećaji bubrega mogu da dovedu do dvostrukog povećanja
sistemske izloženosti pravastatinu i metabolitima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Uobičajene farmakološke studije o bezbjednosti, ispitivanja toksičnosti
poslije ponovljene doze i reproduktivne toksičnosti, ukazuju da nema
drugih rizika za pacijenta od onih koji se očekuju na osnovu
farmakološkog mehanizma djelovanja.
Studije ponovljenih doza ukazuju na to da pravastatin može da izazove
različite stepene hepatotoksičnosti i miopatije; generalno, značajniji
uticaji na ova tkiva primijećeni su samo kod doza 50 i više puta većih
od maksimalne doze kod ljudi (računatih kao mg/kg).
In vitro i in vivo studije genetičke toksičnosti nisu pokazale da
postoji mutageni potencijal.
Kod miševa, dvogodišnja studija karcinogenosti sa pravastatinom pokazuje
da pri dozama od 250 i 500 mg/kg/ dan (≥ 310 puta od maksimalne doze kod
ljudi (računatih kao mg/kg)), dolazi do pojave statistički značajnog
porasta incidence hepatocelularnih karcinoma i kod mužjaka i kod ženki,
odnosno adenoma pluća samo kod ženki. Kod pacova, dvogodišnja studija
karcinogenosti sa pravastatinom pokazuje da pri dozama od 100 mg/kg/dan
(125 puta veće od maksimalne doze kod ljudi (računatih kao mg/kg)),
dolazi do pojave statistički značajnog porasta incidence
hepatocelularnih karcinoma samo kod mužjaka.
Pri primjeni doza od 5 do 45 mg/kg dnevno kod mladunaca pacova (4 do 80
dana nakon rođenja), primijećeno je smanjivanje žuljevitog tijela
(corpus callosum) pri serumskim koncentracijama pravastatina ≥ 1 (PIK)
od maksimalnih doza koje se primjenjuju kod djece i adolescenata (40
mg). Pri nivoima pravastatina ≥ 2 (PIK) od doze koja se primijenjuje kod
ljudi (40 mg), primijećene su neurobihejvioralne promjene (pojačan
odgovor na iznenadni stimulus i veći broj grešaka pri učenju u vodenom
lavirintu). Smanjivanje žuljevitog tijela (corpus callosum) nije
primijećeno pri primjeni doza pravastatina (≥ 250 mg/kg dnevno) od 35.
dana života u trajanju od 3 mjeseca, što ukazuje na veću osjetljivost
kod mlađih pacova. Uzroci i značaj smanjivanja žuljevitog tijela i
nastanka neurobihevioralnih promjena kod mladunaca pacova nisu utvrđeni.
Pri primjeni doza 335 puta (PIK) većih od onih koje se primijenjuju kod
ljudi, primijećeni su uticaji na spermu i smanjen fertilitet kod mužjaka
pacova. Nivoi pravastatina koji nisu imali efekte na reproduktivnost
bili su 1 (kod mužjaka) i 2 (kod ženki) puta (PIK) veći od 40 mg, što je
uobičajena doza kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Magnezijum oksid, laki;
Laktoza, monohidrat;
Povidon K 30;
Magnezijum stearat;
Gvožđe (III) oksid, žuti
Kroskarmeloza natrijum;
Microcelac 100 (laktoza, monohidrat i celuloza, mikrokristalna).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PravaCor, 20 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri
blistera, sa po 10 tableta tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za
lijek.
PravaCor, 40 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri
blistera, sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrijebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss-Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog društva
u Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
PravaCor, 20 mg, tableta: 2030/24/800 - 8512
PravaCor, 40 mg, tableta: 2030/24/799 - 8507
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 26.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine