Prames uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
PRAMES^(®) 10 mg film tableta
INN: escitalopram
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna PRAMES 10 mg film tableta sadrži:
Escitalopram 10,00 mg (u obliku escitalopram oksalata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete su bijele do skoro bijele boje, okruglog oblika,
bikonveksne, sa utisnutom podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Liječenje velikih depresivnih epizoda
- Liječenje paničnog poremećaja sa agorafobijom ili bez nje
- Liječenje socijalnog anksioznog poremećaja (socijalna fobija)
- Liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja
- Liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Nije dokazana bezbjednost primjene dnevnih doza većih od 20 mg.
Velike depresivne epizode
Uobičajena doza je 10 mg, jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do maksimalno 20 mg na dan.
Obično su potrebne 2 do 4 nedjelje za postizanje antidepresivnog
odgovora. Nakon povlačenja simptoma, liječenje je potrebno nastaviti još
najmanje 6 mjeseci, da bi došlo do konsolidacije terapijskog odgovora.
Panični poremećaj sa agorafobijom ili bez nje
Preporučena početna doza je 5 mg jednom dnevno tokom prve nedjelje, a
zatim se povećava na 10 mg jednom dnevno. Doza se može dodatno povećati,
do najviše 20 mg na dan, zavisno od individualnog odgovora pacijenta.
Maksimalna efikasnost se dostiže nakon otprilike 3 mjeseca. Liječenje
traje više mjeseci.
Socijalni anksiozni poremećaj
Uobičajena doza je 10 mg, jednom dnevno. Obično je potrebno 2 do 4
nedjelje da bi došlo do ublažavanja simptoma. Doza se zatim može, u
zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta, smanjiti na 5 mg ili
povećati do najviše 20 mg na dan.
Socijalni anksiozni poremećaj je bolest hroničnog toka, pa se
preporučuje provesti liječenje u trajanju od 12 nedjelja radi
konsolidacije odgovora. Dugoročno liječenje pacijenata sa pozitivnim
odgovorom na terapiju, ispitivano je tokom 6 mjeseci, a treba ga
razmotriti za svakog pacijenta pojedinačno u cilju preveniranja relapsa.
Pozitivne efekte liječenja neophodno je redovno procjenjivati.
Socijalni anksiozni poremećaj je dobro definisan dijagnostički termin za
poseban poremećaj kojeg ne bi trebalo miješati sa pretjeranom
stidljivošću. Farmakoterapija je indikovana samo ukoliko ovaj poremećaj
značajno ometa profesionalne i društvene aktivnosti pacijenta.
Uloga ovog liječenja nije ocjenjivana u komparaciji sa kognitivno
bihevioralnom terapijom. Farmakoterapija je samo dio ukupne strategije
liječenja.
Generalizirani anksiozni poremećaj
Početna doza iznosi 10 mg, jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do najviše 20 mg na dan.
Produženo liječenje pacijenata sa pozitivnim odgovorom na terapiju
primjenom doze od 20 mg na dan, ispitivano je tokom najmanje 6 mjeseci.
Pozitivne efekte liječenja i dozu bi trebalo ponovljeno evaluirati, u
redovnim vremenskim intervalima (vidjeti dio 5.1.).
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
Početna doza iznosi 10 mg, jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do najviše 20 mg na dan.
Budući da je opsesivno-kompulzivni poremećaj hronična bolest, pacijente
je potrebno liječiti dovoljno dugo kako bi se osiguralo potpuno
povlačenje simptoma.
Pozitivne efekte liječenja i dozu bi trebalo ponovljeno evaluirati, u
redovnim vremenskim intervalima (vidjeti dio 5.1.).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Početna doza je 5 mg, jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati na 10 mg na dan (vidjeti dio
5.2.).
Efikasnost escitaloprama u liječenju socijalnog anksioznog poremećaja
nije ispitivana kod starijih pacijenata.
Djeca i adolescenti (<18 godina)
Escitalopram se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata
uzrasta do 18 godina (vidjeti dio 4.4.).
Smanjena bubrežna funkcija
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim bubrežnim oštećenjem, nije
potrebno prilagođavati dozu. Oprez se savjetuje kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije (CL_(CR) manji od 30 ml/min) (vidjeti dio
5.2.).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre, preporučuje se
početna doza od 5 mg na dan, tokom prve dvije nedjelje liječenja. U
zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta, doza se može povećati na
10 mg na dan. Oprez i veoma pažljivo titriranje doze, savjetuju se kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.).
CYP2C19 spori metabolizeri
Kod pacijenata za koje se zna da su CYP2C19 spori metabolizeri,
preporučuje se početna doza od 5 mg na dan, tokom prve dvije nedjelje
liječenja. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta, doza se
može povećati na 10 mg na dan (vidjeti dio 5.2.).
Simptomi obustave liječenja
Treba izbjegavati nagli prekid liječenja. Kada se prekida liječenje
escitalopramom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od
najmanje jedne do dvije nedjelje, kako bi se smanjio rizik od pojave
simptoma obustave (vidjeti djelove 4.4. i 4.8.). Ukoliko se prilikom
smanjivanja doze ili po prekidu liječenja jave nepodnošljivi simptomi,
treba razmotriti ponovnu primjenu prethodno propisane doze. Kasnije,
ljekar može nastaviti sa smanjivanjem doze, ali na znatno postepeniji
način.
Način primjene
Oralna upotreba.
Escitalopram se primjenjuje kao pojedinačna dnevna doza, a može se
uzimati uz hranu ili bez nje.
Pomoću podione linije, tableta se može podijeliti na dva jednaka dijela.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu i/ili bilo koju od pomoćnih
supstanci (navedenih u dijelu 6.1.) u sastavu lijeka.
Kontraindikovano je istovremeno liječenje sa neselektivnim,
ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (IMAO) usljed rizika od
pojave serotoninskog sindroma sa simptomima poput agitacije, tremora,
hipertermije itd. (vidjeti dio 4.5.).
Kontraindikovana je kombinacija escitaloprama sa reverzibilnim
inhibitorima monoaminooksidaze (npr. moklobemid) ili sa reverzibilnim
neselektivnim inhibitorom monoaminooksidaze linezolidom, zbog rizika od
nastanka serotoninskog sindroma (vidjeti dio 4.5.).
Escitalopram je kontraindikovan kod pacijenata za koje se zna da imaju
produžen QT interval ili urođeni sindrom dugog QT intervala.
Kontraindikovana je istovremena primjena escitaloprama sa ljekovima za
koje se zna da produžavaju QT interval (vidjeti dio 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U nastavku su navedena posebna upozorenja i mjere opreza koji se odnose
na ljekove iz terapijske grupe selektivnih inhibitora ponovnog
preuzimanja serotonina (eng. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors –
SSRI):
Primjena u pedijatrijskoj populaciji
Escitalopram ne treba primjenjivati za liječenje u pedijatrijskoj
populaciji. U kliničkim ispitivanjima, zapažena je veća učestalost
suicidalnog ponašanja (pokušaj suicida i suicidalne misli) i
neprijateljskog ponašanja (predominantno agresivnost, opoziciono
ponašanje i bijes) u pedijatrijskoj populaciji koja je primala
antidepresive u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Ukoliko se
i pored toga, zbog kliničke potrebe, donese odluka o liječenju ovim
lijekom, pacijenta treba brižljivo pratiti zbog moguće pojave
suicidalnih simptoma. Pored toga, nedostaju podaci o dugotrajnom
praćenju bezbjednosti lijeka kod pedijatrijskih pacijenata koji se
odnose na rast, sazrijevanje i razvoj kognitivnih funkcija i ponašanja.
Paradoksalna anksioznost
Pojedini pacijenti sa paničnim poremećajem mogu, na početku liječenja
antidepresivima, imati simptome pojačane anksioznosti. Ta paradoksalna
reakcija se obično povlači u toku dvije nedjelje kontinuiranog
liječenja. Stoga se savjetuje primjena manjih početnih doza da bi se
smanjila vjerovatnoća anksiogenog dejstva (vidjeti dio 4.2.).
Napadi konvulzija
Ako se kod pacijenta po prvi put javi napad konvulzija ili dođe do
povećanja učestalosti napada (kod pacijenata kojima je prethodno
dijagnostifikovana epilepsija), primjena escitaloprama se mora
prekinuti. SSRI ljekove treba izbjegavati kod pacijenata sa nestabilnom
epilepsijom, a pacijente sa kontrolisanom epilepsijom treba pažljivo
pratiti.
Manija
SSRI ljekove treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa anamnezom
manije/hipomanije. Ukoliko pacijent uđe u maničnu fazu, primjenu SSRI
ljekova treba prekinuti.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, terapija SSRI ljekovima može dovesti do
promjene u kontroli glikemije (hipoglikemije ili hiperglikemije). Može
biti potrebno prilagoditi doziranja insulina i/ili oralnog
hipoglikemijskog lijeka.
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik
je prisutan sve dok ne dođe do pojave značajne remisije bolesti. Obzirom
da se poboljšanje ne mora javiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja
ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti, sve dok ne dođe do
poboljšanja. Opšte kliničko iskustvo je da se rizik od suicida može
povećati tokom ranih faza oporavka.
I druga psihijatrijska stanja za koje se escitalopram propisuje, takođe
mogu biti udružena sa povećanim rizikom od pojave događaja povezanih sa
suicidom. Dodatno, navedena stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikim
depresivnim poremećajem. Stoga, tokom liječenja pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima, treba primijeniti iste mjere opreza koje
se primjenjuju tokom liječenja pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem.
Zna se da su pacijenati koji su prethodno imali događaje vezane za
suicid ili oni koji ispoljavaju značajan stepen suicidalnih ideja prije
početka liječenja, u povećanom riziku od suicidalnih misli ili pokušaja
suicida, te ih potrebno pažljivo pratiti tokom liječenja. Meta analiza
placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene antidepresiva kod
odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećan
rizik od suicidalnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina, tokom
liječenja antidepresivima, a u komparaciji sa placebom. Tokom primjene
lijeka, posebno u ranoj fazi liječenja i nakon promjena doze, potrebno
je pažljivo pratiti pacijente, a posebno one koji su visokorizični.
Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti na potrebu praćenja
pojave bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili
suicidalnih misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja i da odmah
potraže medicinski savjet, ukoliko su ovi simptomi jave.
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena SSRI, odnosno SNRI ljekova (eng. Selective Norepinephrine
Reuptake Inhibitors - SNRI) povezana je sa razvojem akatizije koju
karakteriše subjektivno neprijatan ili mučan nemir i potreba za
kretanjem, često uz nemogućnost mirnog sjedenja ili stajanja. Ovo se
najčešće javlja u toku nekoliko prvih nedjelja liječenja. Kod pacijenata
kod kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze može biti štetno.
Hiponatrijemija
Hiponatrijemija, nastala vjerojatno usljed neodgovarajućeg lučenja
antidiuretskog hormona, rijetko je zabilježena pri primjeni SSRI ljekova
i obično se povlači po prekidu terapije. Potreban je oprez kod
pacijenata sa povećanim rizikom, kao što su starije osobe ili pacijenti
sa cirozom jetre ili kod onih koji ih koriste u kombinaciji sa drugim
ljekovima koji mogu uzrokovati hiponatrijemiju.
Krvarenje
Postoje izvještaji o neuobičajenim kutanim krvarenjima tokom primjene
SSRI ljekova, kao što su ekhimoze i purpura. Oprez se savjetuje kod
pacijenata koji uzimaju SSRI ljekove, posebno pri istovremenoj primjeni
oralnih antikoagulanasa i ljekova za koje se zna da utiču na funkciju
trombocita (npr. atipični antipsihotici i fenotiazini, većina
tricikličnih antidepresiva, acetilsalicilna kiselina i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi, tiklodipin i dipiridamol), kao i kod
pacijenata za koje se zna da su skloni krvarenjima.
Elektrokonvulzivna terapija (EKT)
Kliničko iskustvo vezano za istovremenu primjenu elektrokonvulzivne
terapije i SSRI-a je ograničeno, pa se savjetuje oprez.
Serotoninski sindrom
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni escitaloprama sa
ljekovima koji imaju serotonergično djelovanje, kao što su sumatriptan i
drugi triptani, tramadol i triptofan.
Zabilježeni su rijetki slučajevi serotoninskog sindroma kod pacijenata
koji su istovremeno primjenjivali SSRI i serotonergičke ljekove. Na
razvoj ovog sindroma može upućivati kombinacija simptoma poput
agitacije, tremora, mioklonusa i hipertermije. U tom slučaju potrebno je
odmah prekinuti primjenu SSRI i serotonergičkog lijeka i započeti
simptomatsko liječenje.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI ljekova i biljnih preparata koji sadrže
kantarion (Hypericum perforatum), može dovesti do povećane incidence
neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.5.).
Simptomi obustave po prestanku liječenja
Simptomi obustave po prestanku liječenja su česti, posebno kod naglog
prekida (vidjeti dio 4.8.). U kliničkim ispitivanjima, neželjeni
događaji koji su pratili prekid liječenja, javili su se kod oko 25%
pacijenata liječenih escitalopramom i kod 15% pacijenata koji su primali
placebo.
Rizik od nastanka simptoma obustave može zavisiti od nekoliko faktora,
uključujući trajanje liječenja i primjenjivanu dozu, kao i brzinu
smanjivanja doze. Najčešće zabilježene reakcije su: vrtoglavica,
senzorni poremećaji (uključujući paresteziju i senzacije slične
električnom šoku), poremećaji sna (uključujući i nesanicu i intenzivne
snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor,
konfuzija, znojenje, glavobolja, proliv, palpitacije, emocionalna
nestabilnost, iritabilnost i poremećaji vida. Ovi simptomi su obično
blagi do umjereni; međutim, kod nekih pacijenata mogu biti teški.
Obično se javljaju u toku prvih nekoliko dana po prekidu liječenja, mada
su zabilježeni i vrlo rijetki slučajevi u kojima su se ovakvi simptomi
javljali kod pacijenata koji su nenamjerno propustili dozu lijeka.
Uglavnom se ovi simptomi spontano povlače i to obično u toku perioda od
dvije nedjelje, mada kod nekih pojedinaca mogu trajati i duže (2-3
mjeseca ili više). Zbog toga se savjetuje da se pri prekidu liječenja
escitalopramom, doza postepeno smanjuje kroz period od nekoliko nedjelja
ili mjeseci, u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti „Simptomi obustave
liječenja“, dio 4.2.).
Koronarna bolest srca
Zbog ograničenog kliničkog iskustva, savjetuje se oprez kod pacijenata
sa koronarnom bolesti srca (vidjeti dio 5.3.).
Produženje QT intervala
Utvrđeno je da escitalopram uzrokuje produženje QT intervala koje je
zavisno od doze. Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularne
aritmije uključujući i torsade de pointes, prijavljeni su tokom
postmarketinškog perioda, predominantno kod pacijentica sa
hipokalijemijom ili sa već prisutnim produženim QT intervalom ili drugim
srčanim oboljenjima (vidjeti djelove 4.3., 4.5., 4.8., 4.9. i 5.1.).
Oprez je potreban kod pacijenata sa značajnom bradikardijom ili kod
pacijenata sa nedavnim akutnim infarktom miokarda ili dekompenzovanom
srčanom insuficijencijom.
Poremećaji elektrolita kao što su hipokalijemija i hipomagnezijemija
povećavaju rizik od nastanka malignih aritmija i treba ih korigovati
prije početka liječenja escitalopramom.
Prije početka liječenja pacijenata sa stabilnim srčanim oboljenjem,
treba razmotriti EKG pregled.
Ukoliko se pojave znaci srčane aritmije tokom liječenja escitalopramom,
liječenje treba prekinuti i uraditi EKG pregled.
Glaukom zatvorenog ugla
SSRI ljekovi, uključujući i escitalopram, mogu imati efekt na veličinu
zjenice, dovodeći do midrijaze. Ovaj efekt širenja zjenice, može
izazvati suženje očnog ugla dovodeći do povećanja intraokularnog
prtitiska i nastanka glaukoma zatvorenog ugla, posebno kod
predisponiranih pacijenata. Stoga se escitalopram treba sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili s
glaukomom u anamnezi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamičke interakcije
Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori manoaminooksidaze (eng. Monoamine
Oxidase Inhibitor - MAOI)
Zabilježeni su slučajevi ozbiljnih reakcija kod pacijenata koji su
primjenjivali SSRI lijek koji su istovremeno bili na terapiji
neselektivnim ireverzibilnim MAO inhibitorima, kao i kod pacijenata koji
su neposredno po prekidu primjene SSRI-a započeli liječenje
ireverzibilnim MAO inhibitorima (vidjeti dio 4.3.). U nekim slučajevima
kod pacijenta bi se razvio serotoninski sindrom (vidjeti dio 4.8.).
Escitalopram je kontraindikovan u kombinaciji sa neselektivnim,
ireverzibilnim MAO inhibitorima. Liječenje escitalopramom može započeti
tek 14 dana nakon prestanka primjene ireverzibilnih MAO inhibitora.
Nakon prestanka primjene escitaloprama, potrebno je napraviti pauzu od
najmanje 7 dana prije početka primjene neselektivnih, ireverzibilnih MAO
inhibirora.
Reverzibilni, selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, kontraindikovana je
kombinacija escitaloprama sa MAO-A inhibitorom poput moklobemida
(vidjeti dio 4.3.). Ukoliko je navedena kombinacija neophodna, liječenje
treba započeti najmanjim preporučenim dozama i uz pojačano kliničko
praćenje pacijenta.
Reverzibilni, neselektivni MAO inhibitor (linezolid)
Antibiotik linezolid je reverzibilni, neselektivni MAO inhibitor i ne
smije se primjenjivati kod pacijenata koji su na terapiji
escitalopramom. Ukoliko je primjena ove kombinacija neophodna, treba
primijeniti minimalne doze uz strogo kliničko praćenje pacijenta
(vidjeti dio 4.3.).
Ireverzibilni, selektivni MAO-B inhibitor (selegilin)
Kombinacija sa selegilinom (ireverzibilni MAO-B inhibitor) zahtijeva
pojačan oprez zbog rizika od razvoja serotoninskog sindroma. Doze
selegilina do 10 mg na dan pokazale su se bezbjednim pri istovremenoj
primjeni sa racematom citaloprama.
Produženje QT intervala
Farmakokinetičke i farmakodinamske studije primjene escitaloprama u
kombinaciji sa drugim ljekovima koji produžuju QT interval nijesu
sprovedene. Aditivni efekat pri primjeni escitaloprama i ove grupe
ljekova se ne može isključiti. Stoga je kontraindikovana primjena
escitaloprama sa ljekovima koji produžuju QT interval, poput
antiaritmika klase IA i III, antipsihotika (npr. derivati fenotiazina,
pimozid, haloperidol), tricikličnih antidepresiva, pojedinih
antimikrobnih ljekova (npr. sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin
IV, pentamidin, antimalarici - posebno halofantrin), pojedinih
antihistaminika (npr. astemizol, mizolastin).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Serotonergični ljekovi
Istovremena primjena sa serotonergičnim ljekovima (npr. tramadol,
sumatriptan i drugi triptani), može dovesti do pojave serotoninskog
sindroma.
Ljekovi koji snižavaju prag za nastanak konvulzija
SSRI ljekovi mogu sniziti prag za nastanak konvulzija. Zahtijeva se
oprez pri istovremenoj primjeni sa drugim ljekovima koji mogu sniziti
prag za nastanak konvulzija, npr. antidepresivi (triciklični, SSRI),
neuroleptici (fenotiazini, tioksanteni i butirofenoni), meflokin,
bupropion i tramadol.
Litijum, triptofan
Prijavljeni su slučajevi pojačanih efekata kod istovremene primjene SSRI
ljekova sa litijumom ili triptofanom, stoga, istovremenu primjenu SSRI i
ovih ljekova treba primjenjivati uz oprez.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI ljekova i biljnih preparata koji sadrže
kantarion (Hypericum perforatum), može dovesti do povećane incidence
neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.4.).
Krvarenje
Istovremena primjena escitaloprama i oralnih antikoagulanasa može
dovesti do promijenjenih antikoagulacijskih efekata. Kod pacijenata koji
primjenjuju oralne antikoagulanse, zahtijeva se pažljiva kontrola
parametara koagulacije, na početku i nakon prekida primjene
escitaloprama (vidjeti dio 4.4.). Istovremena primjena nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova može povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti
dio 4.4.).
Alkohol
Ne očekuju se farmakodinamiske ili farmakokinetičke interakcije između
escitaloprama i alkohola. Međutim, kao i u slučaju primjene drugih
psihotropnih ljekova, kombinacija sa alkoholom nije preporučljiva.
Ljekovi koji izazivaju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju
Neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni ljekova koji izazivaju
hipokalijemiju/hipomagnezijemiju, jer ta stanja povećavaju rizik od
pojave malignih aritmija (vidjeti dio 4.4.).
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku escitaloprama.
Metabolizam escitaloprama je najvećim dijelom posredovan enzimom
CYP2C19. Enzimi CYP3A4 i CYP2D6 mogu takođe doprinijeti njegovom
metabolizmu, iako u manjem stepenu. Izgleda da je metabolizam glavnog
metabolita S-DCT (demetilovanog escitaloprama) djelomično katalizovan
posredstvom CYP2D6.
Istovremena primjena escitaloprama i omeprazola 30 mg, jednom dnevno
(inhibitor CYP2C19), dovela je do umjerenog (približno 50%) povećanja
koncentracija escitaloprama u plazmi.
Istovremena primjena escitaloprama i cimetidina 400 mg, dva puta dnevno
(umjereno snažan opšti inhibitor enzima), imala je za posljedicu
umjereno (približno 70%) povećanje koncentracija escitaloprama u plazmi.
Oprez se savjetuje kada se primjenjuje escitalopram u kombinaciji sa
cimetidinom. Prilagođavanje doze može biti opravdano.
Stoga se savjetuje oprez pri istovremenoj primjeni escitaloprama i
inhibitora CYP2C19 (npr. omeprazol, esomeprazol, flukonazol,
fluvoksamin, lanzoprazol, tiklopidin) ili cimetidina. Na osnovu podataka
dobijenih praćenjem neželjenih dejstava tokom istovremene primjene ovih
ljekova, može biti potrebno smanjiti dozu escitaloprama.
Uticaj escitaloprama na farmakokinetiku drugih ljekova
Escitalopram je inhibitor enzima CYP2D6. Oprez je potreban pri
istovremenoj primjeni escitaloprama sa ljekovima koji se uglavnom
metabolišu preko ovog enzima, a koji pri tom imaju i uzak terapijski
indeks, npr. flekainid, propafenon i metoprolol (kod liječenja srčane
insuficijencije) ili pri istovremenoj primjeni sa nekim ljekovima koji
djeluju na CNS, a koji se takođe najvećim dijelom metabolišu preko
CYP2D6, poput antidepresiva dezipramina, klomipramina i nortriptilina
ili antipsihotika risperidona, tioridazina i haloperidola.
Prilagođavanje doze može biti opravdano.
Istovremena primjena sa desipraminom ili metoprololom dovela je, u oba
slučaja, do dvostrukog povećanja nivoa u plazmi ova dva supstrata enzima
CYP2D6.
In vitro ispitivanja su pokazala da escitalopram takođe može da
prouzrokuje blagu inhibiciju CYP2C19. Stoga se preporučuje oprez pri
istovremenoj primjeni sa ljekovima koji se metabolišu preko CYP2C19.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Animalni podaci su pokazali da citalopram može uticati na kvalitet
sperme (vidjeti dio 5.3.). Izvještaji o slučajevima primjene nekih SSRI
ljekova kod ljudi, pokazali su da je efekt na kvalitet sperme
reverzibilan. Uticaj na plodnost kod ljudi do sada nije primijećen.
Trudnoća
Postoje ograničeni klinički podaci o izloženosti trudnica escitalopramu.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3.). Escitalopram se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim kod
nužne potrebe i to isključivo nakon pažljive procjene odnosa rizika i
koristi.
Novorođenčad treba pratiti ukoliko je majka u kasnijim stadijumima
trudnoće, posebno u trećem trimestru, uzimala escitalopram. U toku
trudnoće potrebno je izbjeći nagli prekid primjene lijeka.
Nakon majčine primjene SSRI/SNRI ljekova u kasnijim stadijima trudnoće,
kod novorođenčadi se mogu javiti sljedeći simptomi: respiratorni
distres, cijanoza, apnea, napadi konvulzija, nestabilnost tjelesne
temperature, poteškoće pri hranjenju, povraćanje, hipoglikemija,
hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, tremor, nervoza, iritabilnost,
letargija, stalan plač, pospanost i poremećaji sna. Ovi simptomi se mogu
javiti zbog serotonergičnih efekata ili simptoma obustave lijeka. U
većini slučajeva komplikacije se javljaju odmah ili ubrzo (< 24 sata) po
rođenju.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI ljekova u trudnoći, a
posebno u kasnoj trudnoći, može povećati rizik od perzistentne plućne
hipertenzije kod novorođenčeta. Uočeni rizik iznosio je približno 5
slučajeva na 1000 trudnoća. U opštoj populaciji, javlja se 1 do 2
slučaja perzistentne plućne hipertenzije na 1000 trudnoća.
Dojenje
Za escitalopram je očekivano da će biti izlučen u majčino mlijeko.
Stoga se ne preporučuje dojenje tokom liječenja escitalopramom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Iako se pokazalo da escitalopram ne utiče na intelektualnu funkciju ili
psihomotornu aktivnost, svaki psihoaktivni lijek može umanjiti
prosuđivanje ili vještinu upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Pacijente treba upozoriti na potencijalni rizik uticaja lijeka na
njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su najčešće tokom prve ili druge sedmice liječenja, a
njihov intenzitet i učestalost se smanjuju s nastavkom liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije koje su od ranije poznate za SSRI ljekove, kao i
neželjene reakcije zabilježene za escitalopram tokom
placebo-kontrolisanih kliničkih studija ili kao spontani
post-marketinški događaji, navedene su u nastavku, prema organskim
sistemima i učestalosti njihovog ispoljavanja.
Učestalosti su uzete iz kliničkih studija, a njihova korekcija prema
placebu nije rađena.
Učestalost je definisana kao: vrlo česta (≥1/10), česta (≥ 1/100 do <
1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 do <
1/1000), vrlo rijetka (< 1/10 000), ili nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+======================+=======================+=======================+
| Poremećaji krvi i | Nepoznata | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetka | Anafilaktička |
| sistema | | reakcija |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Endokrini poremećaji | Nepoznata | Neadekvatna sekrecija |
| | | ADH |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Česta | Smanjen apetit, |
| metabolizma i | | povećan apetit, |
| prehrane | | povećana tjelesna |
| | | masa |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Smanjena tjelesna |
| | | masa |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Hiponatrijemija, |
| | | anoreksija¹ |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Česta | Anksioznost, nemir, |
| poremećaji | | abnormalni snovi, |
| | | smanjen libido |
| | | |
| | | Žene: anorgazmija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Škripanje zubima, |
| | | agitacija, nervoza, |
| | | panični napad, stanje |
| | | konfuzije |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetka | Agresija, |
| | | depersonalizacija, |
| | | halucinacija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Manija, suicidalna |
| | | ideja, suicidalno |
| | | ponašanje² |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrlo česta | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Česta | Nesanica, |
| | | somnolencija, |
| | | omaglica, |
| | | parestezija, tremor |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Poremećaj ukusa, |
| | | poremećaj sna, |
| | | sinkopa |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetka | Serotoninski sindrom |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Diskinezija, |
| | | poremećaj kretanja, |
| | | konvulzija, |
| | | psihomotorni |
| | | nemir/akatizija¹ |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Midrijaza, smetnje |
| | | vida |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | Povremena | Tinitus |
| labirinta | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Srčani poremećaji | Povremena | Tahikardija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetka | Bradikardija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Produžen QT interval |
| | | u elektrokardiogramu |
| | | |
| | | Ventrikularne |
| | | aritmije uključujući |
| | | i torsade de pointes |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni | Nepoznata | Ortostatska |
| poremećaji | | hipotenzija |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Česta | Sinusitis, zijevanje |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Epistaksa |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Vrlo česta | Mučnina |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Česta | Dijareja, |
| | | konstipacija, |
| | | povraćanje, suva usta |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Gastrointestinalna |
| | | krvarenja |
| | | (uključujući i |
| | | rektalno krvarenje) |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji jetre i | Nepoznata | Hepatitis, abnormalni |
| žuči | | testovi funkcije |
| | | jetre |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Pojačano znojenje |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Urtikarija, |
| | | alopecija, osip, |
| | | pruritus |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Ekhimoze, angioedemi |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Česta | Artralgija, mijalgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Retencija urina |
| mokraćnog sistema | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Česta | Muškarci: poremećaj |
| reproduktivnog | | ejakulacije, |
| sistema i dojki | | impotencija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Žene: metroragija, |
| | | menoragija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Galaktoreja |
| | | |
| | | Muškarci: prijapizam |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Umor, pireksija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Edem |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
¹ Ovi događaji su prijavljeni za terapijsku grupu SSRI ljekova.
² Tokom liječenja escitalopramom ili ubrzo nakon prekida liječenja,
prijavljeni su slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja
(vidjeti dio 4.4.).
Produženje QT intervala
Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi produženja QT
intervala i ventrikularne aritmije, uključujući i torsade de pointes,
predominantno kod pacijentica s hipokalemijom, ili sa već prisutnim
produženjem QT intervala ili drugim srčanim bolestima (vidjeti djelove
4.3., 4.4., 4.5., 4.9. i 5.1.).
Klasni efekti
Epidemiološke studije, uglavnom sprovedene kod pacijenata u dobi od 50
godina i više, pokazuju povećan rizik od fraktura kostiju kod pacijenata
koji primjenjuju SSRI ljekove i triciklične antidepresive. Mehanizam
koji dovodi do ovog rizika nije poznat.
Simptomi prekida uočeni kod prestanka liječenja
Prekid primjene SSRI/SNRI ljekova (posebno nagli prekid), obično dovodi
do simptoma obustave terapije. Najčešće prijavljeni simptomi su
omaglica, senzorni poremećaji (uključujući i paresteziju i senzacije
poput udara struje), poremećaji sna (uključujući i nesanicu i intenzivne
snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor,
konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije, emocionalna
nestabilnost, iritabilnost i smetnje vida. Ovi događaji su uglavnom
blagi do umjereni i samolimitirajući; međutim, kod nekih pacijenata oni
mogu biti teški i/ili prolongirani. Savjetuje se stoga, da je potrebno
sprovesti postepeno smanjivanje doze, onda kada liječenje escitalopramom
više nije potrebno (vidjeti djelove 4.2. i 4.4.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost
Klinički podaci o predoziranju escitalopramom su ograničeni, a u velikom
broju slučajeva radilo se o istovremenom predoziranju sa drugim
ljekovima. U većini slučajeva prijavljeni su blagi simptomi ili uopšte
nije bilo simptoma. Fatalni slučajevi predoziranja escitalopramom kada
se primjenjivao kao monoterapija, rijetko su zabilježeni; u većini
slučajeva u to je bilo uključeno predoziranje ljekovima koji su
primjenjivani istovremeno. Zabilježena je primjena escitaloprama kao
monoterapije u dozama između 400 mg i 800 mg bez ikakvih ozbiljnijih
simptoma.
Simptomi
Simptomi predoziranja escitalopramom uključuju simptome koji se uglavnom
odnose na centralni nervni sistem (u rasponu od vrtoglavice, tremora i
agitacije, do rijetkih slučajeva serotoninskog sindroma, konvulzija i
kome), gastrointestinalni sistem (mučnina/povraćanje), kardiovaskularni
sistem (hipotenzija, tahikardija, produženje QT intervala i aritmija),
te stanja poremećene ravnoteže elektrolita/tečnosti (hipokalijemija,
hiponatrijemija).
Terapija
Nema specifičnog antidota. Potrebno je uspostaviti i održavati
prohodnost disajnih puteva, te obezbijediti adekvatnu oksigenaciju i
respiratornu funkciju. Treba razmotriti ispiranje želuca i primjenu
aktivnog uglja. Ispiranje želuca bi trebalo uraditi što prije je moguće
nakon oralne ingestije. Preporučuje se praćenje srčanih i vitalnih
znakova, uz opšte simptomatske suportivne mjere.
U slučaju predoziranja, u pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom/bradiaritmijama, kod pacijenata koji istovremeno
primjenjuju ljekove koji produžavaju QT interval ili kod pacijenata sa
izmijenjenim metabolizmom, (npr. kod oštećene funkcije jetre), savjetuje
EKG monitoring.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antidepresivi; selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB10
Mehanizam djelovanja
Escitalopram je selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina
(5-HT) sa visokim afinitetom za primarno mjesto vezivanja. Veže se
takođe i za alosteričko mjesto na transporteru serotonina sa 1000 puta
manjim afinitetom.
Escitalopram uopšte nema ili ima vrlo slab afinitet za brojne ostale
receptore, uključujući 5-HT_(1A) , 5-HT₂, DA D₁ i D₂ receptore, α₁-,
α₂-, β-adrenoreceptore, histaminske H₁ receptore, muskarinske
holinergičke, benzodiazepinske i opioidne receptore.
Inhibicija ponovnog preuzimanja 5-HT jedini je vjerojatni mehanizam
djelovanja kojim se objašnjavaju farmakološka i klinička dejstva
escitaloprama.
Farmakodinamički efekti
U dvostruko-slijepom, placebo-kontroliranom ispitivanju EKG-a kod
zdravih ispitanika, promjena početnih vrijednosti QTc (Fridericia
korekcija) iznosila je 4,3 ms (90% CI:2.2, 6.4) pri dozi od 10 mg na dan
i 10,7 ms (90% CI: 8.6, 12.8) pri dozi od 30 mg na dan (vidjeti djelove
4.3., 4.4., 4.5., 4.8. i 4.9.).
Klinička efikasnost
Velike depresivne epizode
Efikasnost escitaloprama u akutnom liječenju velikih depresivnih
epizoda, dokazana je u tri od četiri dvostruko-slijepe,
placebo-kontrolisane, kratkotrajne (8 nedjelja) studije. U ispitivanju
dugotrajne prevencije relapsa bolesti, 274 pacijenta koji su pokazali
pozitivan odgovor na terapiju escitalopramom u dozi od 10 ili 20 mg na
dan, tokom 8 nedjelja, randomizovani su za nastavak primjene
escitaloprama u istoj dozi, ili placeba, u periodu do 36 nedjelja.
Vrijeme do pojave relapsa bolesti značajno je produženo u grupi koja je
nastavila primjenjivati escitalopram tokom navedenih 36 nedjelja, u
poređenju s pacijentima koji su primali placebo.
Socijalni anksiozni poremećaj
Efikasnost escitaloprama u liječenju socijalnog anksioznog poremećaja
dokazana je u tri kratkotrajne (12 nedjelja) studije, kao i u
6-mjesečnoj studiji prevencije relapsa. Tokom jedne 24-nedjeljne studije
određivanja doze, efikasnost je dokazana za doze od 5, 10 i 20 mg
escitaloprama.
Generalizirani anksiozni poremećaj
U četiri placebo-kontrolisane studije sa escitalopramom od 10 i 20 mg na
dan, pokazana je efikasnost u liječenju generaliziranog anksioznog
poremećaja.
Prema podacima objedinjenim iz tri slično dizajnirane studije, koje su
obuhvatile 421 pacijenta liječenog escitalopramom i 419 pacijenata koji
su primali placebo, pozitivan odgovor na terapiju pokazao se kod 47,5%
pacijenata liječenih escitalopramom, a u grupi na placebu pozitivan
odgovor je zabilježen kod 28,9% pacijenata. Kod 37,1% pacijenata na
escitalopramu je ostvarena remisija, dok je u grupi koja je primala
placebo do remisije došlo kod 20,8% pacijenata. Stabilan pozitivan efekt
uočen je nakon prve nedjelje.
Održavanje efikasnosti escitaloprama, 20 mg na dan, dokazano je u
randomizovanoj studiji održavanja efikasnosti, tokom 24 do 76 nedjelja,
kod 373 pacijenta koji su pokazali pozitivan terapijski odgovor za
vrijeme početne otvorene faze studije koja je trajala 12 nedjelja.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj kliničkoj studiji, escitalopram u
dozi od 20 mg/dan se razlikovao od placeba prema ukupanom Y-BOCS skoru
nakon 12 nedjelja. Nakon 24 nedjelje, escitalopram u dozama od 10 i od
20 mg na dan, pokazao je superiornost u poređenju sa placebom.
Prevencija relapsa je dokazana za doze escitaloprama od 10 i od 20 mg na
dan, kod pacijenata koji su ušli u 24-nedjeljni randomizovani,
dvostruko-slijepi, placebo-kontrolisani period studije, a prethodno su
pokazali pozitivan odgovor na escitalopram tokom 16-nedjeljnog otvorenog
dijela studije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija je gotovo potpuna i ne zavisi od unosa hrane. Prosječno
vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije (srednji T_(max)), iznosi
4 sata, nakon multiplog doziranja.
Kao i kod racemata citaloprama, očekuje se da apsolutna biološka
raspoloživost escitaloprama bude oko 80%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije (V_(d), _(β)/F) nakon oralne primjene
iznosi oko 12 do 26 l/kg. Vezanje za proteine plazme je manje od 80% za
escitalopram i za njegove glavne metabolite.
Biotransformacija
Escitalopram se metaboliše u jetri do demetilovanih i didemetilovanih
metabolita. I jedni i drugi su farmakološki aktivni. Alternativno, može
doći do oksidacije azota i formiranja N-oksidnog metabolita. Jednim
dijelom se nepromijenjena aktivna supstanca i metaboliti izlučuju kao
glukuronidi. Nakon multiplog doziranja, srednje vrijednosti
koncentracija demetilovanih metabolita su 28-31%, a za didemetilovane
metabolite su <5%. Biotransformacija escitaloprama u demetilirani
metabolit vrši se uglavnom preko CYP2C19. Moguć je određen doprinos
enzima CYP3A4 i CYP2D6.
Eliminacija
Nakon multiplog doziranja, poluvrijeme eliminacije (t_(1/2β)) iznosi oko
30 sati, a oralni klirens plazme (Cl_(oral)) iznosi oko 0,6 l/min.
Glavni metaboliti imaju značajno duže poluvrijeme eliminacije.
Pretpostavlja se da se escitalopram i njegovi glavni metaboliti izlučuju
i hepatičnim (metaboličkim) i bubrežnim putem, s time da se najveći dio
doze izluči urinom u obliku metabolita.
Linearnost
Farmakokinetika escitaloprama je linearna. Dinamička ravnoteža
koncentracije u plazmi postiže se otprilike tokom jedne nedjelje.
Prosječna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže uz dozu od 10 mg na
dan iznosi 50 nmol/l (raspon od 20 do 125 nmol/l).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Izgleda da se escitalopram sporije eliminiše kod starijih pacijenata u
poređenju sa mlađim pacijentima. Sistemska izloženost (PIK) je oko 50%
veća kod starijih pacijenata nego kod mladih zdravih dragovoljaca
(vidjeti dio 4.2.).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
klasa A i B), uočeno je gotovo dvostruko duže poluvrijeme eliminacije
escitaloprama, a izloženost lijeku bila je oko 60% veća nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2.).
Smanjena funkcija bubrega
Kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom (CL_(cr) 10-53 ml/min),
uočeno je duže poluvrijeme eliminacije racemata citaloprama i lagano
povišenje izloženosti lijeku. Nijesu ispitivane koncentracije metabolita
u plazmi kod ovih pacijenata, ali bi one mogle biti povećane (vidjeti
dio 4.2.).
Polimorfizam
Primijećeno je da spori metabolizeri u odnosu na CYP2C19, imaju
dvostruko veće koncentracije escitaloprama u plazmi u odnosu na brze
metabolizere. Nijesu uočene značajnije promjene u izloženosti lijeku kod
pacijenata koji su spori metabolizeri u odnosu na CYP2D6 (vidjeti dio
4.2.).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedena kompletna pretklinička ispitivanja sa escitalopramom,
s obzirom da su premošćujuće (eng. bridging) toksikokinetičke i
toksikološke studije sprovedene na pacovima sa escitalopramom i
citalopramom pokazale sličan profil. Stoga se svi podaci koji se odnose
na citalopram, mogu ekstrapolisati na escitalopram.
U komparativnim toksikološkim studijama na pacovima, escitalopram i
citalopram su pokazali kardiotoksičnost, uključujući i kongestivnu
srčanu insuficijenciju i to nakon nekoliko nedjelja primjenjivanja
toksičnih doza. Izgleda da je kardiotoksičnost više bila u korelaciji sa
maksimalnim koncentracijama u plazmi, nego sa ukupnom sistemskom
izloženošću lijeku (PIK). Maksimalne koncentracije u plazmi koje nijesu
pokazale taj efekt, bile su 8 puta veće od onih koje se postižu u
kliničkoj primjeni, dok je PIK escitaloprama bio samo 3 do 4 puta veći
od izloženosti postignute u kliničkoj primjeni. Za citalopram,
vrijednosti PIK za S-enantiomer, bile su 6 do 7 puta veće od onih
postignutih u kliničkoj primjeni. Ovi nalazi su vjerovatno u vezi sa
povećanim djelovanjem na biogene amine, tj. kao sekundarna posljedica
primarnih farmakoloških efekata, što rezultuje hemodinamskim efektima
(smanjivanjem koronarnog protoka) i ishemijom. Međutim, potpuno tačan
mehanizam kardiotoksičnosti nije poznat. Kliničko iskustvo i rezultati
kliničkih ispitivanja sa escitalopramom, ne pokazuju da bi ti efekti
bili od kliničke važnosti.
U nekim tkivima, na primjer plućima, epididimisu i jetri, primijećen je
povećan sadržaj fosfolipida nakon dužeg davanja escitaloprama i
citaloprama pacovima. Nalazi u epididimisu i jetri su primijećeni pri
dozama sličnim dozama u humanoj primjeni. Opisani efekt je reverzibilan
po prestanku uzimanja lijeka. Nakupljanje fosfolipida (fosfolipidoza)
kod životinja je primijećeno kod davanja velikog broja kationskih
amfifilnih ljekova. Nije poznato da li ovaj fenomen ima ikakvog značaja
za ljude.
U studijama razvojne toksičnosti na pacovima, primijećeni su
embriotoksični efekti (smanjena fetalna tjelesna masa i reverzibilno
odlaganje osifikacije), pri izloženosti, koje su izražene vrijednostima
PIK-a, većoj od one koja se postiže tokom kliničke primjene. Nije uočena
povećana učestalost malformacija. Prenatalna i postnatalna ispitivanja
pokazala su smanjenjo preživljavanja tokom perioda laktacije pri
izloženosti, izraženoj putem AUC-a, većoj od one koja se postiže tokom
kliničke primjene.
Podaci na životinjama pokazali su da citalopram dovodi do smanjenja
indeksa plodnosti i indeksa trudnoće, smanjenja broja implantacija i
broja abnormalnih spermatozoida, pri izloženosti mnogo većoj od one kod
ljudi. Ne postoje slični podaci na životinjama u slučaju primjene
escitaloprama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tabletno jezgro
- Celuloza, mikrokristalna
- Kroskarmeloza natrijum
- Talk
- Magnezijum stearat
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film obloga
Boja Opadry White 03B28796:
- Hidroksipropil metilceluloza (E464)
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 400 (E1521)
6.2. Inkompatibilnosti
Podaci o inkompatibilnosti nijesu poznati.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PVdC/Al blister sa 10 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta
u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prames^(®), film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/277 - 6818
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prames^(®), film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
05.08.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
PRAMES^(®) 10 mg film tableta
INN: escitalopram
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna PRAMES 10 mg film tableta sadrži:
Escitalopram 10,00 mg (u obliku escitalopram oksalata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete su bijele do skoro bijele boje, okruglog oblika,
bikonveksne, sa utisnutom podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Liječenje velikih depresivnih epizoda
- Liječenje paničnog poremećaja sa agorafobijom ili bez nje
- Liječenje socijalnog anksioznog poremećaja (socijalna fobija)
- Liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja
- Liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Nije dokazana bezbjednost primjene dnevnih doza većih od 20 mg.
Velike depresivne epizode
Uobičajena doza je 10 mg, jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do maksimalno 20 mg na dan.
Obično su potrebne 2 do 4 nedjelje za postizanje antidepresivnog
odgovora. Nakon povlačenja simptoma, liječenje je potrebno nastaviti još
najmanje 6 mjeseci, da bi došlo do konsolidacije terapijskog odgovora.
Panični poremećaj sa agorafobijom ili bez nje
Preporučena početna doza je 5 mg jednom dnevno tokom prve nedjelje, a
zatim se povećava na 10 mg jednom dnevno. Doza se može dodatno povećati,
do najviše 20 mg na dan, zavisno od individualnog odgovora pacijenta.
Maksimalna efikasnost se dostiže nakon otprilike 3 mjeseca. Liječenje
traje više mjeseci.
Socijalni anksiozni poremećaj
Uobičajena doza je 10 mg, jednom dnevno. Obično je potrebno 2 do 4
nedjelje da bi došlo do ublažavanja simptoma. Doza se zatim može, u
zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta, smanjiti na 5 mg ili
povećati do najviše 20 mg na dan.
Socijalni anksiozni poremećaj je bolest hroničnog toka, pa se
preporučuje provesti liječenje u trajanju od 12 nedjelja radi
konsolidacije odgovora. Dugoročno liječenje pacijenata sa pozitivnim
odgovorom na terapiju, ispitivano je tokom 6 mjeseci, a treba ga
razmotriti za svakog pacijenta pojedinačno u cilju preveniranja relapsa.
Pozitivne efekte liječenja neophodno je redovno procjenjivati.
Socijalni anksiozni poremećaj je dobro definisan dijagnostički termin za
poseban poremećaj kojeg ne bi trebalo miješati sa pretjeranom
stidljivošću. Farmakoterapija je indikovana samo ukoliko ovaj poremećaj
značajno ometa profesionalne i društvene aktivnosti pacijenta.
Uloga ovog liječenja nije ocjenjivana u komparaciji sa kognitivno
bihevioralnom terapijom. Farmakoterapija je samo dio ukupne strategije
liječenja.
Generalizirani anksiozni poremećaj
Početna doza iznosi 10 mg, jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do najviše 20 mg na dan.
Produženo liječenje pacijenata sa pozitivnim odgovorom na terapiju
primjenom doze od 20 mg na dan, ispitivano je tokom najmanje 6 mjeseci.
Pozitivne efekte liječenja i dozu bi trebalo ponovljeno evaluirati, u
redovnim vremenskim intervalima (vidjeti dio 5.1.).
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
Početna doza iznosi 10 mg, jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati do najviše 20 mg na dan.
Budući da je opsesivno-kompulzivni poremećaj hronična bolest, pacijente
je potrebno liječiti dovoljno dugo kako bi se osiguralo potpuno
povlačenje simptoma.
Pozitivne efekte liječenja i dozu bi trebalo ponovljeno evaluirati, u
redovnim vremenskim intervalima (vidjeti dio 5.1.).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Početna doza je 5 mg, jednom dnevno. U zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta, doza se može povećati na 10 mg na dan (vidjeti dio
5.2.).
Efikasnost escitaloprama u liječenju socijalnog anksioznog poremećaja
nije ispitivana kod starijih pacijenata.
Djeca i adolescenti (<18 godina)
Escitalopram se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata
uzrasta do 18 godina (vidjeti dio 4.4.).
Smanjena bubrežna funkcija
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim bubrežnim oštećenjem, nije
potrebno prilagođavati dozu. Oprez se savjetuje kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije (CL_(CR) manji od 30 ml/min) (vidjeti dio
5.2.).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre, preporučuje se
početna doza od 5 mg na dan, tokom prve dvije nedjelje liječenja. U
zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta, doza se može povećati na
10 mg na dan. Oprez i veoma pažljivo titriranje doze, savjetuju se kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.).
CYP2C19 spori metabolizeri
Kod pacijenata za koje se zna da su CYP2C19 spori metabolizeri,
preporučuje se početna doza od 5 mg na dan, tokom prve dvije nedjelje
liječenja. U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta, doza se
može povećati na 10 mg na dan (vidjeti dio 5.2.).
Simptomi obustave liječenja
Treba izbjegavati nagli prekid liječenja. Kada se prekida liječenje
escitalopramom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od
najmanje jedne do dvije nedjelje, kako bi se smanjio rizik od pojave
simptoma obustave (vidjeti djelove 4.4. i 4.8.). Ukoliko se prilikom
smanjivanja doze ili po prekidu liječenja jave nepodnošljivi simptomi,
treba razmotriti ponovnu primjenu prethodno propisane doze. Kasnije,
ljekar može nastaviti sa smanjivanjem doze, ali na znatno postepeniji
način.
Način primjene
Oralna upotreba.
Escitalopram se primjenjuje kao pojedinačna dnevna doza, a može se
uzimati uz hranu ili bez nje.
Pomoću podione linije, tableta se može podijeliti na dva jednaka dijela.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu i/ili bilo koju od pomoćnih
supstanci (navedenih u dijelu 6.1.) u sastavu lijeka.
Kontraindikovano je istovremeno liječenje sa neselektivnim,
ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (IMAO) usljed rizika od
pojave serotoninskog sindroma sa simptomima poput agitacije, tremora,
hipertermije itd. (vidjeti dio 4.5.).
Kontraindikovana je kombinacija escitaloprama sa reverzibilnim
inhibitorima monoaminooksidaze (npr. moklobemid) ili sa reverzibilnim
neselektivnim inhibitorom monoaminooksidaze linezolidom, zbog rizika od
nastanka serotoninskog sindroma (vidjeti dio 4.5.).
Escitalopram je kontraindikovan kod pacijenata za koje se zna da imaju
produžen QT interval ili urođeni sindrom dugog QT intervala.
Kontraindikovana je istovremena primjena escitaloprama sa ljekovima za
koje se zna da produžavaju QT interval (vidjeti dio 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U nastavku su navedena posebna upozorenja i mjere opreza koji se odnose
na ljekove iz terapijske grupe selektivnih inhibitora ponovnog
preuzimanja serotonina (eng. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors –
SSRI):
Primjena u pedijatrijskoj populaciji
Escitalopram ne treba primjenjivati za liječenje u pedijatrijskoj
populaciji. U kliničkim ispitivanjima, zapažena je veća učestalost
suicidalnog ponašanja (pokušaj suicida i suicidalne misli) i
neprijateljskog ponašanja (predominantno agresivnost, opoziciono
ponašanje i bijes) u pedijatrijskoj populaciji koja je primala
antidepresive u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Ukoliko se
i pored toga, zbog kliničke potrebe, donese odluka o liječenju ovim
lijekom, pacijenta treba brižljivo pratiti zbog moguće pojave
suicidalnih simptoma. Pored toga, nedostaju podaci o dugotrajnom
praćenju bezbjednosti lijeka kod pedijatrijskih pacijenata koji se
odnose na rast, sazrijevanje i razvoj kognitivnih funkcija i ponašanja.
Paradoksalna anksioznost
Pojedini pacijenti sa paničnim poremećajem mogu, na početku liječenja
antidepresivima, imati simptome pojačane anksioznosti. Ta paradoksalna
reakcija se obično povlači u toku dvije nedjelje kontinuiranog
liječenja. Stoga se savjetuje primjena manjih početnih doza da bi se
smanjila vjerovatnoća anksiogenog dejstva (vidjeti dio 4.2.).
Napadi konvulzija
Ako se kod pacijenta po prvi put javi napad konvulzija ili dođe do
povećanja učestalosti napada (kod pacijenata kojima je prethodno
dijagnostifikovana epilepsija), primjena escitaloprama se mora
prekinuti. SSRI ljekove treba izbjegavati kod pacijenata sa nestabilnom
epilepsijom, a pacijente sa kontrolisanom epilepsijom treba pažljivo
pratiti.
Manija
SSRI ljekove treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa anamnezom
manije/hipomanije. Ukoliko pacijent uđe u maničnu fazu, primjenu SSRI
ljekova treba prekinuti.
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, terapija SSRI ljekovima može dovesti do
promjene u kontroli glikemije (hipoglikemije ili hiperglikemije). Može
biti potrebno prilagoditi doziranja insulina i/ili oralnog
hipoglikemijskog lijeka.
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik
je prisutan sve dok ne dođe do pojave značajne remisije bolesti. Obzirom
da se poboljšanje ne mora javiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja
ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti, sve dok ne dođe do
poboljšanja. Opšte kliničko iskustvo je da se rizik od suicida može
povećati tokom ranih faza oporavka.
I druga psihijatrijska stanja za koje se escitalopram propisuje, takođe
mogu biti udružena sa povećanim rizikom od pojave događaja povezanih sa
suicidom. Dodatno, navedena stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikim
depresivnim poremećajem. Stoga, tokom liječenja pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima, treba primijeniti iste mjere opreza koje
se primjenjuju tokom liječenja pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem.
Zna se da su pacijenati koji su prethodno imali događaje vezane za
suicid ili oni koji ispoljavaju značajan stepen suicidalnih ideja prije
početka liječenja, u povećanom riziku od suicidalnih misli ili pokušaja
suicida, te ih potrebno pažljivo pratiti tokom liječenja. Meta analiza
placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene antidepresiva kod
odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećan
rizik od suicidalnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina, tokom
liječenja antidepresivima, a u komparaciji sa placebom. Tokom primjene
lijeka, posebno u ranoj fazi liječenja i nakon promjena doze, potrebno
je pažljivo pratiti pacijente, a posebno one koji su visokorizični.
Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti na potrebu praćenja
pojave bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili
suicidalnih misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja i da odmah
potraže medicinski savjet, ukoliko su ovi simptomi jave.
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena SSRI, odnosno SNRI ljekova (eng. Selective Norepinephrine
Reuptake Inhibitors - SNRI) povezana je sa razvojem akatizije koju
karakteriše subjektivno neprijatan ili mučan nemir i potreba za
kretanjem, često uz nemogućnost mirnog sjedenja ili stajanja. Ovo se
najčešće javlja u toku nekoliko prvih nedjelja liječenja. Kod pacijenata
kod kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze može biti štetno.
Hiponatrijemija
Hiponatrijemija, nastala vjerojatno usljed neodgovarajućeg lučenja
antidiuretskog hormona, rijetko je zabilježena pri primjeni SSRI ljekova
i obično se povlači po prekidu terapije. Potreban je oprez kod
pacijenata sa povećanim rizikom, kao što su starije osobe ili pacijenti
sa cirozom jetre ili kod onih koji ih koriste u kombinaciji sa drugim
ljekovima koji mogu uzrokovati hiponatrijemiju.
Krvarenje
Postoje izvještaji o neuobičajenim kutanim krvarenjima tokom primjene
SSRI ljekova, kao što su ekhimoze i purpura. Oprez se savjetuje kod
pacijenata koji uzimaju SSRI ljekove, posebno pri istovremenoj primjeni
oralnih antikoagulanasa i ljekova za koje se zna da utiču na funkciju
trombocita (npr. atipični antipsihotici i fenotiazini, većina
tricikličnih antidepresiva, acetilsalicilna kiselina i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi, tiklodipin i dipiridamol), kao i kod
pacijenata za koje se zna da su skloni krvarenjima.
Elektrokonvulzivna terapija (EKT)
Kliničko iskustvo vezano za istovremenu primjenu elektrokonvulzivne
terapije i SSRI-a je ograničeno, pa se savjetuje oprez.
Serotoninski sindrom
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni escitaloprama sa
ljekovima koji imaju serotonergično djelovanje, kao što su sumatriptan i
drugi triptani, tramadol i triptofan.
Zabilježeni su rijetki slučajevi serotoninskog sindroma kod pacijenata
koji su istovremeno primjenjivali SSRI i serotonergičke ljekove. Na
razvoj ovog sindroma može upućivati kombinacija simptoma poput
agitacije, tremora, mioklonusa i hipertermije. U tom slučaju potrebno je
odmah prekinuti primjenu SSRI i serotonergičkog lijeka i započeti
simptomatsko liječenje.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI ljekova i biljnih preparata koji sadrže
kantarion (Hypericum perforatum), može dovesti do povećane incidence
neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.5.).
Simptomi obustave po prestanku liječenja
Simptomi obustave po prestanku liječenja su česti, posebno kod naglog
prekida (vidjeti dio 4.8.). U kliničkim ispitivanjima, neželjeni
događaji koji su pratili prekid liječenja, javili su se kod oko 25%
pacijenata liječenih escitalopramom i kod 15% pacijenata koji su primali
placebo.
Rizik od nastanka simptoma obustave može zavisiti od nekoliko faktora,
uključujući trajanje liječenja i primjenjivanu dozu, kao i brzinu
smanjivanja doze. Najčešće zabilježene reakcije su: vrtoglavica,
senzorni poremećaji (uključujući paresteziju i senzacije slične
električnom šoku), poremećaji sna (uključujući i nesanicu i intenzivne
snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor,
konfuzija, znojenje, glavobolja, proliv, palpitacije, emocionalna
nestabilnost, iritabilnost i poremećaji vida. Ovi simptomi su obično
blagi do umjereni; međutim, kod nekih pacijenata mogu biti teški.
Obično se javljaju u toku prvih nekoliko dana po prekidu liječenja, mada
su zabilježeni i vrlo rijetki slučajevi u kojima su se ovakvi simptomi
javljali kod pacijenata koji su nenamjerno propustili dozu lijeka.
Uglavnom se ovi simptomi spontano povlače i to obično u toku perioda od
dvije nedjelje, mada kod nekih pojedinaca mogu trajati i duže (2-3
mjeseca ili više). Zbog toga se savjetuje da se pri prekidu liječenja
escitalopramom, doza postepeno smanjuje kroz period od nekoliko nedjelja
ili mjeseci, u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti „Simptomi obustave
liječenja“, dio 4.2.).
Koronarna bolest srca
Zbog ograničenog kliničkog iskustva, savjetuje se oprez kod pacijenata
sa koronarnom bolesti srca (vidjeti dio 5.3.).
Produženje QT intervala
Utvrđeno je da escitalopram uzrokuje produženje QT intervala koje je
zavisno od doze. Slučajevi produženja QT intervala i ventrikularne
aritmije uključujući i torsade de pointes, prijavljeni su tokom
postmarketinškog perioda, predominantno kod pacijentica sa
hipokalijemijom ili sa već prisutnim produženim QT intervalom ili drugim
srčanim oboljenjima (vidjeti djelove 4.3., 4.5., 4.8., 4.9. i 5.1.).
Oprez je potreban kod pacijenata sa značajnom bradikardijom ili kod
pacijenata sa nedavnim akutnim infarktom miokarda ili dekompenzovanom
srčanom insuficijencijom.
Poremećaji elektrolita kao što su hipokalijemija i hipomagnezijemija
povećavaju rizik od nastanka malignih aritmija i treba ih korigovati
prije početka liječenja escitalopramom.
Prije početka liječenja pacijenata sa stabilnim srčanim oboljenjem,
treba razmotriti EKG pregled.
Ukoliko se pojave znaci srčane aritmije tokom liječenja escitalopramom,
liječenje treba prekinuti i uraditi EKG pregled.
Glaukom zatvorenog ugla
SSRI ljekovi, uključujući i escitalopram, mogu imati efekt na veličinu
zjenice, dovodeći do midrijaze. Ovaj efekt širenja zjenice, može
izazvati suženje očnog ugla dovodeći do povećanja intraokularnog
prtitiska i nastanka glaukoma zatvorenog ugla, posebno kod
predisponiranih pacijenata. Stoga se escitalopram treba sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili s
glaukomom u anamnezi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamičke interakcije
Kontraindikovane kombinacije
Ireverzibilni, neselektivni inhibitori manoaminooksidaze (eng. Monoamine
Oxidase Inhibitor - MAOI)
Zabilježeni su slučajevi ozbiljnih reakcija kod pacijenata koji su
primjenjivali SSRI lijek koji su istovremeno bili na terapiji
neselektivnim ireverzibilnim MAO inhibitorima, kao i kod pacijenata koji
su neposredno po prekidu primjene SSRI-a započeli liječenje
ireverzibilnim MAO inhibitorima (vidjeti dio 4.3.). U nekim slučajevima
kod pacijenta bi se razvio serotoninski sindrom (vidjeti dio 4.8.).
Escitalopram je kontraindikovan u kombinaciji sa neselektivnim,
ireverzibilnim MAO inhibitorima. Liječenje escitalopramom može započeti
tek 14 dana nakon prestanka primjene ireverzibilnih MAO inhibitora.
Nakon prestanka primjene escitaloprama, potrebno je napraviti pauzu od
najmanje 7 dana prije početka primjene neselektivnih, ireverzibilnih MAO
inhibirora.
Reverzibilni, selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, kontraindikovana je
kombinacija escitaloprama sa MAO-A inhibitorom poput moklobemida
(vidjeti dio 4.3.). Ukoliko je navedena kombinacija neophodna, liječenje
treba započeti najmanjim preporučenim dozama i uz pojačano kliničko
praćenje pacijenta.
Reverzibilni, neselektivni MAO inhibitor (linezolid)
Antibiotik linezolid je reverzibilni, neselektivni MAO inhibitor i ne
smije se primjenjivati kod pacijenata koji su na terapiji
escitalopramom. Ukoliko je primjena ove kombinacija neophodna, treba
primijeniti minimalne doze uz strogo kliničko praćenje pacijenta
(vidjeti dio 4.3.).
Ireverzibilni, selektivni MAO-B inhibitor (selegilin)
Kombinacija sa selegilinom (ireverzibilni MAO-B inhibitor) zahtijeva
pojačan oprez zbog rizika od razvoja serotoninskog sindroma. Doze
selegilina do 10 mg na dan pokazale su se bezbjednim pri istovremenoj
primjeni sa racematom citaloprama.
Produženje QT intervala
Farmakokinetičke i farmakodinamske studije primjene escitaloprama u
kombinaciji sa drugim ljekovima koji produžuju QT interval nijesu
sprovedene. Aditivni efekat pri primjeni escitaloprama i ove grupe
ljekova se ne može isključiti. Stoga je kontraindikovana primjena
escitaloprama sa ljekovima koji produžuju QT interval, poput
antiaritmika klase IA i III, antipsihotika (npr. derivati fenotiazina,
pimozid, haloperidol), tricikličnih antidepresiva, pojedinih
antimikrobnih ljekova (npr. sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin
IV, pentamidin, antimalarici - posebno halofantrin), pojedinih
antihistaminika (npr. astemizol, mizolastin).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Serotonergični ljekovi
Istovremena primjena sa serotonergičnim ljekovima (npr. tramadol,
sumatriptan i drugi triptani), može dovesti do pojave serotoninskog
sindroma.
Ljekovi koji snižavaju prag za nastanak konvulzija
SSRI ljekovi mogu sniziti prag za nastanak konvulzija. Zahtijeva se
oprez pri istovremenoj primjeni sa drugim ljekovima koji mogu sniziti
prag za nastanak konvulzija, npr. antidepresivi (triciklični, SSRI),
neuroleptici (fenotiazini, tioksanteni i butirofenoni), meflokin,
bupropion i tramadol.
Litijum, triptofan
Prijavljeni su slučajevi pojačanih efekata kod istovremene primjene SSRI
ljekova sa litijumom ili triptofanom, stoga, istovremenu primjenu SSRI i
ovih ljekova treba primjenjivati uz oprez.
Kantarion
Istovremena primjena SSRI ljekova i biljnih preparata koji sadrže
kantarion (Hypericum perforatum), može dovesti do povećane incidence
neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.4.).
Krvarenje
Istovremena primjena escitaloprama i oralnih antikoagulanasa može
dovesti do promijenjenih antikoagulacijskih efekata. Kod pacijenata koji
primjenjuju oralne antikoagulanse, zahtijeva se pažljiva kontrola
parametara koagulacije, na početku i nakon prekida primjene
escitaloprama (vidjeti dio 4.4.). Istovremena primjena nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova može povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti
dio 4.4.).
Alkohol
Ne očekuju se farmakodinamiske ili farmakokinetičke interakcije između
escitaloprama i alkohola. Međutim, kao i u slučaju primjene drugih
psihotropnih ljekova, kombinacija sa alkoholom nije preporučljiva.
Ljekovi koji izazivaju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju
Neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni ljekova koji izazivaju
hipokalijemiju/hipomagnezijemiju, jer ta stanja povećavaju rizik od
pojave malignih aritmija (vidjeti dio 4.4.).
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku escitaloprama.
Metabolizam escitaloprama je najvećim dijelom posredovan enzimom
CYP2C19. Enzimi CYP3A4 i CYP2D6 mogu takođe doprinijeti njegovom
metabolizmu, iako u manjem stepenu. Izgleda da je metabolizam glavnog
metabolita S-DCT (demetilovanog escitaloprama) djelomično katalizovan
posredstvom CYP2D6.
Istovremena primjena escitaloprama i omeprazola 30 mg, jednom dnevno
(inhibitor CYP2C19), dovela je do umjerenog (približno 50%) povećanja
koncentracija escitaloprama u plazmi.
Istovremena primjena escitaloprama i cimetidina 400 mg, dva puta dnevno
(umjereno snažan opšti inhibitor enzima), imala je za posljedicu
umjereno (približno 70%) povećanje koncentracija escitaloprama u plazmi.
Oprez se savjetuje kada se primjenjuje escitalopram u kombinaciji sa
cimetidinom. Prilagođavanje doze može biti opravdano.
Stoga se savjetuje oprez pri istovremenoj primjeni escitaloprama i
inhibitora CYP2C19 (npr. omeprazol, esomeprazol, flukonazol,
fluvoksamin, lanzoprazol, tiklopidin) ili cimetidina. Na osnovu podataka
dobijenih praćenjem neželjenih dejstava tokom istovremene primjene ovih
ljekova, može biti potrebno smanjiti dozu escitaloprama.
Uticaj escitaloprama na farmakokinetiku drugih ljekova
Escitalopram je inhibitor enzima CYP2D6. Oprez je potreban pri
istovremenoj primjeni escitaloprama sa ljekovima koji se uglavnom
metabolišu preko ovog enzima, a koji pri tom imaju i uzak terapijski
indeks, npr. flekainid, propafenon i metoprolol (kod liječenja srčane
insuficijencije) ili pri istovremenoj primjeni sa nekim ljekovima koji
djeluju na CNS, a koji se takođe najvećim dijelom metabolišu preko
CYP2D6, poput antidepresiva dezipramina, klomipramina i nortriptilina
ili antipsihotika risperidona, tioridazina i haloperidola.
Prilagođavanje doze može biti opravdano.
Istovremena primjena sa desipraminom ili metoprololom dovela je, u oba
slučaja, do dvostrukog povećanja nivoa u plazmi ova dva supstrata enzima
CYP2D6.
In vitro ispitivanja su pokazala da escitalopram takođe može da
prouzrokuje blagu inhibiciju CYP2C19. Stoga se preporučuje oprez pri
istovremenoj primjeni sa ljekovima koji se metabolišu preko CYP2C19.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Animalni podaci su pokazali da citalopram može uticati na kvalitet
sperme (vidjeti dio 5.3.). Izvještaji o slučajevima primjene nekih SSRI
ljekova kod ljudi, pokazali su da je efekt na kvalitet sperme
reverzibilan. Uticaj na plodnost kod ljudi do sada nije primijećen.
Trudnoća
Postoje ograničeni klinički podaci o izloženosti trudnica escitalopramu.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3.). Escitalopram se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim kod
nužne potrebe i to isključivo nakon pažljive procjene odnosa rizika i
koristi.
Novorođenčad treba pratiti ukoliko je majka u kasnijim stadijumima
trudnoće, posebno u trećem trimestru, uzimala escitalopram. U toku
trudnoće potrebno je izbjeći nagli prekid primjene lijeka.
Nakon majčine primjene SSRI/SNRI ljekova u kasnijim stadijima trudnoće,
kod novorođenčadi se mogu javiti sljedeći simptomi: respiratorni
distres, cijanoza, apnea, napadi konvulzija, nestabilnost tjelesne
temperature, poteškoće pri hranjenju, povraćanje, hipoglikemija,
hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, tremor, nervoza, iritabilnost,
letargija, stalan plač, pospanost i poremećaji sna. Ovi simptomi se mogu
javiti zbog serotonergičnih efekata ili simptoma obustave lijeka. U
većini slučajeva komplikacije se javljaju odmah ili ubrzo (< 24 sata) po
rođenju.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI ljekova u trudnoći, a
posebno u kasnoj trudnoći, može povećati rizik od perzistentne plućne
hipertenzije kod novorođenčeta. Uočeni rizik iznosio je približno 5
slučajeva na 1000 trudnoća. U opštoj populaciji, javlja se 1 do 2
slučaja perzistentne plućne hipertenzije na 1000 trudnoća.
Dojenje
Za escitalopram je očekivano da će biti izlučen u majčino mlijeko.
Stoga se ne preporučuje dojenje tokom liječenja escitalopramom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Iako se pokazalo da escitalopram ne utiče na intelektualnu funkciju ili
psihomotornu aktivnost, svaki psihoaktivni lijek može umanjiti
prosuđivanje ili vještinu upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Pacijente treba upozoriti na potencijalni rizik uticaja lijeka na
njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su najčešće tokom prve ili druge sedmice liječenja, a
njihov intenzitet i učestalost se smanjuju s nastavkom liječenja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije koje su od ranije poznate za SSRI ljekove, kao i
neželjene reakcije zabilježene za escitalopram tokom
placebo-kontrolisanih kliničkih studija ili kao spontani
post-marketinški događaji, navedene su u nastavku, prema organskim
sistemima i učestalosti njihovog ispoljavanja.
Učestalosti su uzete iz kliničkih studija, a njihova korekcija prema
placebu nije rađena.
Učestalost je definisana kao: vrlo česta (≥1/10), česta (≥ 1/100 do <
1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 do <
1/1000), vrlo rijetka (< 1/10 000), ili nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+======================+=======================+=======================+
| Poremećaji krvi i | Nepoznata | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetka | Anafilaktička |
| sistema | | reakcija |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Endokrini poremećaji | Nepoznata | Neadekvatna sekrecija |
| | | ADH |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Česta | Smanjen apetit, |
| metabolizma i | | povećan apetit, |
| prehrane | | povećana tjelesna |
| | | masa |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Smanjena tjelesna |
| | | masa |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Hiponatrijemija, |
| | | anoreksija¹ |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Česta | Anksioznost, nemir, |
| poremećaji | | abnormalni snovi, |
| | | smanjen libido |
| | | |
| | | Žene: anorgazmija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Škripanje zubima, |
| | | agitacija, nervoza, |
| | | panični napad, stanje |
| | | konfuzije |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetka | Agresija, |
| | | depersonalizacija, |
| | | halucinacija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Manija, suicidalna |
| | | ideja, suicidalno |
| | | ponašanje² |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrlo česta | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Česta | Nesanica, |
| | | somnolencija, |
| | | omaglica, |
| | | parestezija, tremor |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Poremećaj ukusa, |
| | | poremećaj sna, |
| | | sinkopa |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetka | Serotoninski sindrom |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Diskinezija, |
| | | poremećaj kretanja, |
| | | konvulzija, |
| | | psihomotorni |
| | | nemir/akatizija¹ |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Midrijaza, smetnje |
| | | vida |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | Povremena | Tinitus |
| labirinta | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Srčani poremećaji | Povremena | Tahikardija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetka | Bradikardija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Produžen QT interval |
| | | u elektrokardiogramu |
| | | |
| | | Ventrikularne |
| | | aritmije uključujući |
| | | i torsade de pointes |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni | Nepoznata | Ortostatska |
| poremećaji | | hipotenzija |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Česta | Sinusitis, zijevanje |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Epistaksa |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Vrlo česta | Mučnina |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Česta | Dijareja, |
| | | konstipacija, |
| | | povraćanje, suva usta |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Gastrointestinalna |
| | | krvarenja |
| | | (uključujući i |
| | | rektalno krvarenje) |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji jetre i | Nepoznata | Hepatitis, abnormalni |
| žuči | | testovi funkcije |
| | | jetre |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Pojačano znojenje |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Urtikarija, |
| | | alopecija, osip, |
| | | pruritus |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Ekhimoze, angioedemi |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Česta | Artralgija, mijalgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznata | Retencija urina |
| mokraćnog sistema | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Česta | Muškarci: poremećaj |
| reproduktivnog | | ejakulacije, |
| sistema i dojki | | impotencija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Žene: metroragija, |
| | | menoragija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Nepoznata | Galaktoreja |
| | | |
| | | Muškarci: prijapizam |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Umor, pireksija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremena | Edem |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
¹ Ovi događaji su prijavljeni za terapijsku grupu SSRI ljekova.
² Tokom liječenja escitalopramom ili ubrzo nakon prekida liječenja,
prijavljeni su slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja
(vidjeti dio 4.4.).
Produženje QT intervala
Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi produženja QT
intervala i ventrikularne aritmije, uključujući i torsade de pointes,
predominantno kod pacijentica s hipokalemijom, ili sa već prisutnim
produženjem QT intervala ili drugim srčanim bolestima (vidjeti djelove
4.3., 4.4., 4.5., 4.9. i 5.1.).
Klasni efekti
Epidemiološke studije, uglavnom sprovedene kod pacijenata u dobi od 50
godina i više, pokazuju povećan rizik od fraktura kostiju kod pacijenata
koji primjenjuju SSRI ljekove i triciklične antidepresive. Mehanizam
koji dovodi do ovog rizika nije poznat.
Simptomi prekida uočeni kod prestanka liječenja
Prekid primjene SSRI/SNRI ljekova (posebno nagli prekid), obično dovodi
do simptoma obustave terapije. Najčešće prijavljeni simptomi su
omaglica, senzorni poremećaji (uključujući i paresteziju i senzacije
poput udara struje), poremećaji sna (uključujući i nesanicu i intenzivne
snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor,
konfuzija, znojenje, glavobolja, dijareja, palpitacije, emocionalna
nestabilnost, iritabilnost i smetnje vida. Ovi događaji su uglavnom
blagi do umjereni i samolimitirajući; međutim, kod nekih pacijenata oni
mogu biti teški i/ili prolongirani. Savjetuje se stoga, da je potrebno
sprovesti postepeno smanjivanje doze, onda kada liječenje escitalopramom
više nije potrebno (vidjeti djelove 4.2. i 4.4.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost
Klinički podaci o predoziranju escitalopramom su ograničeni, a u velikom
broju slučajeva radilo se o istovremenom predoziranju sa drugim
ljekovima. U većini slučajeva prijavljeni su blagi simptomi ili uopšte
nije bilo simptoma. Fatalni slučajevi predoziranja escitalopramom kada
se primjenjivao kao monoterapija, rijetko su zabilježeni; u većini
slučajeva u to je bilo uključeno predoziranje ljekovima koji su
primjenjivani istovremeno. Zabilježena je primjena escitaloprama kao
monoterapije u dozama između 400 mg i 800 mg bez ikakvih ozbiljnijih
simptoma.
Simptomi
Simptomi predoziranja escitalopramom uključuju simptome koji se uglavnom
odnose na centralni nervni sistem (u rasponu od vrtoglavice, tremora i
agitacije, do rijetkih slučajeva serotoninskog sindroma, konvulzija i
kome), gastrointestinalni sistem (mučnina/povraćanje), kardiovaskularni
sistem (hipotenzija, tahikardija, produženje QT intervala i aritmija),
te stanja poremećene ravnoteže elektrolita/tečnosti (hipokalijemija,
hiponatrijemija).
Terapija
Nema specifičnog antidota. Potrebno je uspostaviti i održavati
prohodnost disajnih puteva, te obezbijediti adekvatnu oksigenaciju i
respiratornu funkciju. Treba razmotriti ispiranje želuca i primjenu
aktivnog uglja. Ispiranje želuca bi trebalo uraditi što prije je moguće
nakon oralne ingestije. Preporučuje se praćenje srčanih i vitalnih
znakova, uz opšte simptomatske suportivne mjere.
U slučaju predoziranja, u pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom/bradiaritmijama, kod pacijenata koji istovremeno
primjenjuju ljekove koji produžavaju QT interval ili kod pacijenata sa
izmijenjenim metabolizmom, (npr. kod oštećene funkcije jetre), savjetuje
EKG monitoring.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antidepresivi; selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB10
Mehanizam djelovanja
Escitalopram je selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina
(5-HT) sa visokim afinitetom za primarno mjesto vezivanja. Veže se
takođe i za alosteričko mjesto na transporteru serotonina sa 1000 puta
manjim afinitetom.
Escitalopram uopšte nema ili ima vrlo slab afinitet za brojne ostale
receptore, uključujući 5-HT_(1A) , 5-HT₂, DA D₁ i D₂ receptore, α₁-,
α₂-, β-adrenoreceptore, histaminske H₁ receptore, muskarinske
holinergičke, benzodiazepinske i opioidne receptore.
Inhibicija ponovnog preuzimanja 5-HT jedini je vjerojatni mehanizam
djelovanja kojim se objašnjavaju farmakološka i klinička dejstva
escitaloprama.
Farmakodinamički efekti
U dvostruko-slijepom, placebo-kontroliranom ispitivanju EKG-a kod
zdravih ispitanika, promjena početnih vrijednosti QTc (Fridericia
korekcija) iznosila je 4,3 ms (90% CI:2.2, 6.4) pri dozi od 10 mg na dan
i 10,7 ms (90% CI: 8.6, 12.8) pri dozi od 30 mg na dan (vidjeti djelove
4.3., 4.4., 4.5., 4.8. i 4.9.).
Klinička efikasnost
Velike depresivne epizode
Efikasnost escitaloprama u akutnom liječenju velikih depresivnih
epizoda, dokazana je u tri od četiri dvostruko-slijepe,
placebo-kontrolisane, kratkotrajne (8 nedjelja) studije. U ispitivanju
dugotrajne prevencije relapsa bolesti, 274 pacijenta koji su pokazali
pozitivan odgovor na terapiju escitalopramom u dozi od 10 ili 20 mg na
dan, tokom 8 nedjelja, randomizovani su za nastavak primjene
escitaloprama u istoj dozi, ili placeba, u periodu do 36 nedjelja.
Vrijeme do pojave relapsa bolesti značajno je produženo u grupi koja je
nastavila primjenjivati escitalopram tokom navedenih 36 nedjelja, u
poređenju s pacijentima koji su primali placebo.
Socijalni anksiozni poremećaj
Efikasnost escitaloprama u liječenju socijalnog anksioznog poremećaja
dokazana je u tri kratkotrajne (12 nedjelja) studije, kao i u
6-mjesečnoj studiji prevencije relapsa. Tokom jedne 24-nedjeljne studije
određivanja doze, efikasnost je dokazana za doze od 5, 10 i 20 mg
escitaloprama.
Generalizirani anksiozni poremećaj
U četiri placebo-kontrolisane studije sa escitalopramom od 10 i 20 mg na
dan, pokazana je efikasnost u liječenju generaliziranog anksioznog
poremećaja.
Prema podacima objedinjenim iz tri slično dizajnirane studije, koje su
obuhvatile 421 pacijenta liječenog escitalopramom i 419 pacijenata koji
su primali placebo, pozitivan odgovor na terapiju pokazao se kod 47,5%
pacijenata liječenih escitalopramom, a u grupi na placebu pozitivan
odgovor je zabilježen kod 28,9% pacijenata. Kod 37,1% pacijenata na
escitalopramu je ostvarena remisija, dok je u grupi koja je primala
placebo do remisije došlo kod 20,8% pacijenata. Stabilan pozitivan efekt
uočen je nakon prve nedjelje.
Održavanje efikasnosti escitaloprama, 20 mg na dan, dokazano je u
randomizovanoj studiji održavanja efikasnosti, tokom 24 do 76 nedjelja,
kod 373 pacijenta koji su pokazali pozitivan terapijski odgovor za
vrijeme početne otvorene faze studije koja je trajala 12 nedjelja.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj
U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj kliničkoj studiji, escitalopram u
dozi od 20 mg/dan se razlikovao od placeba prema ukupanom Y-BOCS skoru
nakon 12 nedjelja. Nakon 24 nedjelje, escitalopram u dozama od 10 i od
20 mg na dan, pokazao je superiornost u poređenju sa placebom.
Prevencija relapsa je dokazana za doze escitaloprama od 10 i od 20 mg na
dan, kod pacijenata koji su ušli u 24-nedjeljni randomizovani,
dvostruko-slijepi, placebo-kontrolisani period studije, a prethodno su
pokazali pozitivan odgovor na escitalopram tokom 16-nedjeljnog otvorenog
dijela studije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija je gotovo potpuna i ne zavisi od unosa hrane. Prosječno
vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije (srednji T_(max)), iznosi
4 sata, nakon multiplog doziranja.
Kao i kod racemata citaloprama, očekuje se da apsolutna biološka
raspoloživost escitaloprama bude oko 80%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije (V_(d), _(β)/F) nakon oralne primjene
iznosi oko 12 do 26 l/kg. Vezanje za proteine plazme je manje od 80% za
escitalopram i za njegove glavne metabolite.
Biotransformacija
Escitalopram se metaboliše u jetri do demetilovanih i didemetilovanih
metabolita. I jedni i drugi su farmakološki aktivni. Alternativno, može
doći do oksidacije azota i formiranja N-oksidnog metabolita. Jednim
dijelom se nepromijenjena aktivna supstanca i metaboliti izlučuju kao
glukuronidi. Nakon multiplog doziranja, srednje vrijednosti
koncentracija demetilovanih metabolita su 28-31%, a za didemetilovane
metabolite su <5%. Biotransformacija escitaloprama u demetilirani
metabolit vrši se uglavnom preko CYP2C19. Moguć je određen doprinos
enzima CYP3A4 i CYP2D6.
Eliminacija
Nakon multiplog doziranja, poluvrijeme eliminacije (t_(1/2β)) iznosi oko
30 sati, a oralni klirens plazme (Cl_(oral)) iznosi oko 0,6 l/min.
Glavni metaboliti imaju značajno duže poluvrijeme eliminacije.
Pretpostavlja se da se escitalopram i njegovi glavni metaboliti izlučuju
i hepatičnim (metaboličkim) i bubrežnim putem, s time da se najveći dio
doze izluči urinom u obliku metabolita.
Linearnost
Farmakokinetika escitaloprama je linearna. Dinamička ravnoteža
koncentracije u plazmi postiže se otprilike tokom jedne nedjelje.
Prosječna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže uz dozu od 10 mg na
dan iznosi 50 nmol/l (raspon od 20 do 125 nmol/l).
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Izgleda da se escitalopram sporije eliminiše kod starijih pacijenata u
poređenju sa mlađim pacijentima. Sistemska izloženost (PIK) je oko 50%
veća kod starijih pacijenata nego kod mladih zdravih dragovoljaca
(vidjeti dio 4.2.).
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
klasa A i B), uočeno je gotovo dvostruko duže poluvrijeme eliminacije
escitaloprama, a izloženost lijeku bila je oko 60% veća nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2.).
Smanjena funkcija bubrega
Kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom (CL_(cr) 10-53 ml/min),
uočeno je duže poluvrijeme eliminacije racemata citaloprama i lagano
povišenje izloženosti lijeku. Nijesu ispitivane koncentracije metabolita
u plazmi kod ovih pacijenata, ali bi one mogle biti povećane (vidjeti
dio 4.2.).
Polimorfizam
Primijećeno je da spori metabolizeri u odnosu na CYP2C19, imaju
dvostruko veće koncentracije escitaloprama u plazmi u odnosu na brze
metabolizere. Nijesu uočene značajnije promjene u izloženosti lijeku kod
pacijenata koji su spori metabolizeri u odnosu na CYP2D6 (vidjeti dio
4.2.).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedena kompletna pretklinička ispitivanja sa escitalopramom,
s obzirom da su premošćujuće (eng. bridging) toksikokinetičke i
toksikološke studije sprovedene na pacovima sa escitalopramom i
citalopramom pokazale sličan profil. Stoga se svi podaci koji se odnose
na citalopram, mogu ekstrapolisati na escitalopram.
U komparativnim toksikološkim studijama na pacovima, escitalopram i
citalopram su pokazali kardiotoksičnost, uključujući i kongestivnu
srčanu insuficijenciju i to nakon nekoliko nedjelja primjenjivanja
toksičnih doza. Izgleda da je kardiotoksičnost više bila u korelaciji sa
maksimalnim koncentracijama u plazmi, nego sa ukupnom sistemskom
izloženošću lijeku (PIK). Maksimalne koncentracije u plazmi koje nijesu
pokazale taj efekt, bile su 8 puta veće od onih koje se postižu u
kliničkoj primjeni, dok je PIK escitaloprama bio samo 3 do 4 puta veći
od izloženosti postignute u kliničkoj primjeni. Za citalopram,
vrijednosti PIK za S-enantiomer, bile su 6 do 7 puta veće od onih
postignutih u kliničkoj primjeni. Ovi nalazi su vjerovatno u vezi sa
povećanim djelovanjem na biogene amine, tj. kao sekundarna posljedica
primarnih farmakoloških efekata, što rezultuje hemodinamskim efektima
(smanjivanjem koronarnog protoka) i ishemijom. Međutim, potpuno tačan
mehanizam kardiotoksičnosti nije poznat. Kliničko iskustvo i rezultati
kliničkih ispitivanja sa escitalopramom, ne pokazuju da bi ti efekti
bili od kliničke važnosti.
U nekim tkivima, na primjer plućima, epididimisu i jetri, primijećen je
povećan sadržaj fosfolipida nakon dužeg davanja escitaloprama i
citaloprama pacovima. Nalazi u epididimisu i jetri su primijećeni pri
dozama sličnim dozama u humanoj primjeni. Opisani efekt je reverzibilan
po prestanku uzimanja lijeka. Nakupljanje fosfolipida (fosfolipidoza)
kod životinja je primijećeno kod davanja velikog broja kationskih
amfifilnih ljekova. Nije poznato da li ovaj fenomen ima ikakvog značaja
za ljude.
U studijama razvojne toksičnosti na pacovima, primijećeni su
embriotoksični efekti (smanjena fetalna tjelesna masa i reverzibilno
odlaganje osifikacije), pri izloženosti, koje su izražene vrijednostima
PIK-a, većoj od one koja se postiže tokom kliničke primjene. Nije uočena
povećana učestalost malformacija. Prenatalna i postnatalna ispitivanja
pokazala su smanjenjo preživljavanja tokom perioda laktacije pri
izloženosti, izraženoj putem AUC-a, većoj od one koja se postiže tokom
kliničke primjene.
Podaci na životinjama pokazali su da citalopram dovodi do smanjenja
indeksa plodnosti i indeksa trudnoće, smanjenja broja implantacija i
broja abnormalnih spermatozoida, pri izloženosti mnogo većoj od one kod
ljudi. Ne postoje slični podaci na životinjama u slučaju primjene
escitaloprama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tabletno jezgro
- Celuloza, mikrokristalna
- Kroskarmeloza natrijum
- Talk
- Magnezijum stearat
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film obloga
Boja Opadry White 03B28796:
- Hidroksipropil metilceluloza (E464)
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 400 (E1521)
6.2. Inkompatibilnosti
Podaci o inkompatibilnosti nijesu poznati.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PVdC/Al blister sa 10 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta
u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prames^(®), film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/277 - 6818
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prames^(®), film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
05.08.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2019. godine