Pralip uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pralip® tablete, 20 mg kutija sa 30 tableta |
| |
| Pralip® tablete, 40 mg kutija sa 30 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lek Pharmaceuticals d.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | Glosarij d.o.o |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Vojislavljevića br 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+--------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pralip® |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Pravastatin |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aktivna supstanca: pravastatin natrijum |
| |
| Pralip® 20 mg tablete: |
| |
| Svaka tableta sadrži 20 mg pravastatin-natrijuma. |
| |
| Pralip® 40 mg tablete: |
| |
| Svaka tableta sadrži 40 mg pravastatin-natrijuma. |
| |
| Pomoćne supstance: vidjeti odjeljak 6.1 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tablete |
| |
| Pralip^(®) 20 mg tablete su svijetlo smeđe boje, šarene, ovalne tablete, sa podionom crtom sa obije strane i utisnutom oznakom |
| ''P 20'' na jednoj strani tablete. |
| |
| Pralip^(®) 40 mg tablete su svijetlo smeđe boje, šarene, ovalne tablete, sa podionom crtom sa obije strane i utisnutom oznakom |
| ''P 40'' na jednoj strani tablete. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hiperholesterolemija |
| |
| Liječenje primarne hiperholesterolemije ili mješovite dislipidemije, kao dodatak ishrani (dijeti) kada ne postoji adekvatan |
| odgovor na ishranu i druge nefarmakološke metode liječenja (npr. vježbanje, smanjenje tjelesne težine) |
| |
| Primarna prevencija |
| |
| Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa umjerenom i ozbiljnom hiperholesterolemijom i sa |
| visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog oboljenja, kao dodatak dijeti. (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Sekundarna prevencija |
| |
| Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa infarktom miokarda ili nestabilnom anginom pektoris u |
| anamnezi i sa ili normalnim ili povišenim holesterolom, kao dopuna korekciji ostalih faktora rizika. (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Nakon transplatacije |
| |
| Smanjenje hiperlipidemije nakon transplatacije kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji nakon transplatacije cjelovitih |
| organa. (vidjeti odjeljke 4.2, 4.5 i 5.1). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prije započinjanja uzimanja lijeka Pralip®, treba isključiti sekundarne uzroke hiperholesterolemije i podvrgnuti pacijenta |
| standardnoj dijeti za smanjenje lipida koju treba nastaviti i tokom trajanja terapije. |
| |
| Pravastatin se uzima jedno dnevno oralnim putem, po mogućstvu uveče i nezavisno od obroka. |
| |
| Hiperholesterolemija: Preporučena doza je od 10 do 40 mg jednom dnevno. Odgovor na terapiju je vidljiv nakon nedjelju dana a |
| potpuni efekat date doze se javlja u roku od četiri nedjelje, stoga treba periodično provjeravati lipide i adekvatno |
| prilagođavati dozu. Maksimalna dnevna doza iznosi 40 mg. |
| |
| Kardiovaskularna prevencija: Kod svih ispitivanja prevencije morbiditeta i mortaliteta, jedina proučavana početna doza i doza |
| održavanja je iznosila 40 mg dnevno. |
| |
| Doziranje nakon transplatacije: nakon transplatacije organa, početna doza od 20 mg dnevno se preporučuje pacijentima na |
| imunosupresivnoj terapiji (vidjeti odjeljak 4.5). U zavisnosti od reakcije parametara lipida, doza se može prilagođavati pod |
| strogim ljekarskim nadzorom do iznosa od 40 mg. (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Djeca i adolescenti (od 8 do 18 godina starosti) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom: Preporučena doza je od |
| 10 do 20 mg jednom dnevno za pacijente od 8 do 13 godina starosti, jer primjena doze veće od 20 mg nije ispitivana kod ove |
| populacije. Dnevna doza od 10 do 40 mg se preporučuje za pacijente od 14 do 18 godina (za djecu i mlade plodne djevojke vidjeti |
| odjeljak 4.6; za rezultate studije vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Starije osobe: Prilagođavanje doze nije potrebno ukoliko ne postoje sklonost ka faktorima rizika. (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Oštećenje bubrežne i jetrene funkcije: Početna doza od 10 mg dnevno se preporučuje pacijentima sa umjerenim ili ozbiljnim |
| oštećenjem bubrega ili značajnim oštećenjem jetre. Dozu treba prilagoditi na osnovu promjene parametra lipida i uz ljekarski |
| nadzor. |
| |
| Istovremena terapija: Dejstvo lijeka Pravastatin na snižavanje lipida ukupnog holesterola i LDL holesterola je pojačano kada se |
| uzima u kombinaciji sa smolama koje vezuju žučne kiseline (npr. kolestiramin, kolestipol). Pravastatin treba uzimati ili jedan |
| čas prije ili bar četiri časa nakon rezina (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Liječenje pacijenata koji uzimaju ciklosporin sa ili bez ostalih imunosupresiva, treba započeti dozom od 20 mg pravastatina |
| jednom dnevno i treba oprezno obavljati titriranje do doze od 40 mg (vidjeti odjeljak 4.5). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pravastatin se ne smije uzimati u slučajevima |
| |
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki od sastojaka lijeka |
| |
| - Aktivno oboljenje jetre uključujući i trajni porast serumskih transaminaza nepoznatog uzroka, povišenje tri puta veće od |
| gornje referentne vrijednosti (ULN) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| - Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena pravastatina nije ispitana kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Terapija nije |
| odgovarajuća kada je povišeni HDL holesterol uzrok hiperholesterolemije. |
| |
| Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, kombinacija pravastatina i fibrata se ne preporučuje. |
| |
| Prije započinjanja terapije, ljekari treba pažljivo da procijene korist ili rizik primjene lijeka kod djece prije ulaska u |
| pubertet. |
| |
| Poremećaji jetre: kao i kod ostalih lijekova za snižavanje lipida, primijećena su umjerena povećanja vrijednosti transaminaze |
| jetre. U većini slučajeva, vrijednost transaminaze jetre se vratila na početnu i nije postojala potreba za prekidom terapije. |
| Posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima kod kojih se javi povećana vrijednost transaminaze jetre i treba prekinuti terapiju |
| ako vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) budu tri puta veća od gornje granice referentne |
| vrijednosti i ostanu nepromijenjene. |
| |
| Pravastatin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa oboljenjem jetre ili povećanim konzumiranjem alkohola. |
| |
| Poremećaji rada mišića: Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina), pravastatin se povezuje sa pojavom mijalgije, |
| miopatije i veoma rijetko, rabdomiolize. |
| |
| Miopatija se mora razmotriti kod svakog pacijenta na terapiji statinima kod koga se jave neobjašnjivi simptomi vezani za |
| mišiće, kao što su bol ili osjetljivost, slabost mišića ili grčevi. Vrijednosti kreatin kinaze (CK) treba provjeriti u tim |
| slučajevima (vidjeti dolje). Terapiju statinima treba privremeno obustaviti kada su nivoi CK 5 puta veći od gornje referentne |
| vrijednosti ili kada postoji ozbiljni klinički simptomi. Rabdomioliza se javlja veoma rijetko (približno kod 1 pacijenta u više |
| od 100,000 promatranih godina kod pacijenata), sa ili bez sekundarne bubrežne insuficijencije. Rabdomioliza je akutno |
| potencijalno fatalno stanje skeletnog mišića koja se može javiti u bilo kom trenutku tokom terapije i karakteriše ga masivno |
| razaranje mišića povezano sa velikim povećanjem CK (obično 30 ili 40 puta veće od gornje referentne vrijednosti) koje vodi do |
| mioglobinurije. |
| |
| Rizik od miopatije pri upotrebi statina izgleda zavisi od izloženosti i zato može varirati sa pojedinačnim lijekovima (usled |
| lipofilnosti i farmakokinetičkih razlika), uključujući njihove doze i mogućnost interakcije sa lijekovima. Iako pri upotrebi |
| statina ne postoje kontraindikacije vezane za mišiće, izvesni faktori predispozicije mogu povećati rizik od toksičnosti mišića |
| i time opravdati potrebu za pažljivom procjenom koristi i rizika i posebnog kliničkog nadzora. Merenje CK je potrebno prije |
| uvođenja terapije statina kod ovih pacijenata (vidjeti dolje). |
| |
| Rizik i ozbiljnost poremećaja rada mišića tokom terapije statinima je povećan pri istovremenoj primjeni lijekova koji uzajamno |
| djeluju. Upotreba samih fibrata se povremeno povezuje sa miopatijom. Treba izbjegavati kombinovanu upotrebu statina i fibrata. |
| Statine i nikotinsku kiselinu treba istovremeno uzimati sa oprezom. Češća pojava miopatije je takođe primijećena kod pacijenata |
| koji su primali druge statine u kombinaciji sa inhibitorima citohrom P450 metabolizma. To može biti posledica farmakokinetičkih |
| interakcija koje nisu još dokumentovane za primjenu pravastatina (vidjeti odjeljak 4.5). Kada su simptomi mišićnih tegoba |
| povezani sa terapijom statinima, obično se povuku nakon obustavljanja statinske terapije. |
| |
| Mjerenje kreatina kinaze i tumačenje: |
| |
| Rutinska kontrola kreatina kinaze (CK) ili ostalih vrednosti enzima mišića se ne preporučuje kod asimptomatičnih pacijenata na |
| statinskoj terapiji. Međutim, preporučuje se merenje CK pre započinjanja statinske terapije kod pacijenata sa posebnim |
| faktorima predispozicije i kod pacijenata kod kojih se jave simptomi mišićnih tegoba tokom statinske terapije, kao što je dolje |
| opisano. Ako su vrijednosti CK znatno povišene, sa početnom vrijednošću pet puta većom od gornje referentne vrijednosti, CK |
| vrijednosti treba ponovo izmjeriti nakon 5 do 7 dana radi potvrde rezultata. Po mjerenju, CK vrijednosti treba protumačiti u |
| kontekstu drugih potencijalnih faktora koji mogu da izazovu prolazno oštećenje mišića poput naporne vežbe ili mišićne traume. |
| |
| Prije početka terapije: Oprezno postupati sa pacijentima koji imaju sljedeće faktore predispozicije: oštećenje bubrega, |
| hipotiroidizam, prethodnu anamnezu o mišićnoj toksičnosti sa statinima ili fibratima, ličnu ili porodičnu istoriju nasljednih |
| poremećaja rada mišića ili prekomjerno uzimanje alkohola. U tim slučajevima treba izmjeriti nivoe CK prije započinjanja |
| terapije. Takođe treba razmotriti mjerenje nivoa CK prije uvođenja terapije kod osoba starijih od 70 godina posebno ako su |
| prisutni ostali faktori predispozicije. Ako su vrijednosti CK značajno povišeni (početna vrijednost 5 puta veća od gornje |
| referentne vrijednosti),ne treba započinjati terapiju već ponoviti rezultate za 5 do 7 dana. Početne vrijednosti CK takođe mogu |
| biti korisne kao pokazatelj kasnijeg povećanja tokom statinske terapije. |
| |
| Tokom terapije: Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve. U |
| tim slučajevima treba izmjeriti CK vrijednosti. Ako se primijeti znatno povišen nivo CK koji je 5 puta veći od gornje |
| referentne vrijednosti, statinska terapija se mora obustaviti. Takođe treba razmotriti prekid terapije ako se jave ozbiljni |
| simptomi vezani za mišiće i prouzrokuju svakodnevnu nelagodnost, čak i ako povećanje CK ne bude 5 puta veće od gornje |
| referentne vrijednosti. Po nestanku simptoma i povratku CK nivoa na normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje statinske |
| terapije sa najnižom dozom i uz strog nadzor. Ako se kod ovih pacijenata sumnja na nasledno mišićno oboljenje, ne preporučuje |
| se ponovno uspostavljanje statinske terapije. |
| |
| Laktoza: Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp |
| laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne apsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Fibrati: upotreba samih fibrata se povremeno povezuje sa miopatijom. Kada su fibrati uzeti zajedno sa statinima, primećen je |
| uvećani rizik od neželjenih dejstava na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Ova neželjena dejstva se ne mogu isključiti tokom |
| primjene pravastatina; stoga treba uglavnom izbjegavati kombinovanu upotrebu pravastatina i fibrata (npr. gemfibrozil, |
| fenofibrat) (vidjeti odjeljak 4.4). Ako je ova kombinacija neophodna, potreban je strog medicinski nadzor i kontrola CK kod |
| pacijenata na ovakvom režimu. |
| |
| Kolestiramin/Kolestipol: istovremena upotreba je imala za posljedicu približno 40-50% smanjenje bioraspoloživosti pravastatina. |
| Nije postojalo klinički značajno smanjenje bioraspoloživosti ili terapijskog odgovora kada je pravastatin uzet jedan čas prije |
| ili četiri časa nakon kolestiramina ili jedan čas prije kolestipola (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Ciklosporin: istovremena upotreba pravastatina i ciklosporina je proizvela povećanje približno 4 puta veće tokom sistematske |
| izloženosti pravastatina. Preporučuje se klinički i biohemijski nadzor pacijenata koji primaju ovu kombinaciju. (vidjeti |
| odjeljak 4.2). |
| |
| Varfarin i drugi oralni antikoagulanti: stabilni parametri bioraspoloživosti za pravastatin se nisu izmijenili nakon primene |
| varfarina. Stalno doziranje ova dva lijeka nije promijenilo antikoagulantno dejstvo varfarina. |
| |
| Lijekovi koji se metabolizuju citohromom P450: pravastatin se ne metabolizuje do klinički značajne mjere sistemom citohrom |
| P450. Zato se lijekovi koji se metabolizuju ili su inhibitori sistema citohrom P450 mogu dodati stabilnom režimu bez |
| prouzrokovanja značajnih promjena u koncentraciji pravastatina u plazmi, kao što je primijećeno kod drugih statina. |
| Nepostojanje značajne farmakokinetičke interakcije sa pravastatinom je osobito dokazano za nekoliko lijekova, posebno za one |
| koji su supstrati/inhibitori CYP3A4, npr. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, inhibitori proteaze, sok od |
| grejpfruta i inhibitori CYP2C9 (npr. flukonazol). |
| |
| U jednoj od dvije studije interakcije sa pravastatinom i eritoromicinom, primijećeno je statistički značajno povećanje AUC |
| (70%) i Cmax (121%). U sličnoj studiji sa klaritromicinom, primijećeno je statistički značajno povećanje AUC (110%) i Cmax |
| (127%). Iako su ove promjene bile male, treba obratiti pažnju prilikom vezivanja pravastatina sa eritromicinom ili |
| klaritromicinom. |
| |
| Ostali lijekovi: Nisu primijećene statistički značajne razlike u bioraspoloživosti u studijama interakcije kada je pravastatin |
| korišćen zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom, antacidima (datim jedan čas prije pravastatina), nikotinskom kiselinom ili |
| probukolom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća: Primjena pravastatina je kontraindikovana tokom trudnoće i treba se davati samo plodnim ženama kod kojih ne postoji |
| verovatnoća začeća ili su informisane o potencijalnom riziku. Preporučuje se poseban oprez kod plodnih devojaka u adolescenciji |
| radi pravilnog razumevanja potencijalnog rizika vezanog za upotrebu pravastatina tokom trudnoće. Ako pacijentkinja planira da |
| zatrudni ili to učini, treba odmah da obavijesti ljekara koji će odmah prekinuti terapiju zbog potencijalnog rizika za fetus. |
| |
| Dojenje: mala količina pravastatina se izlučuje u majčino mlijeko te je primjena pravastatina kontraindikovana tokom dojenja |
| (vidjeti odjeljak 4.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pravastatin nema ili ima vrlo neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama. Međutim, treba imati u |
| vidu da se tokom uzimanja terapije može pojaviti vrtoglavica prilikom upravljanja motornim vozilom ili mašinama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti: |
| |
| Veoma česta (≥1/10) |
| |
| Česta (≥1/100 do <1/10) |
| |
| Povremena (≥1/1,000 do < 1/100) |
| |
| Rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000) |
| |
| Veoma rijetka (<1/10,000) |
| |
| Klinička ispitivanja: |
| |
| Doza Pravastatina od 40 mg je proučavana u sedam randomizovanih dvostruko slepih, placebo kontrolisanih ispitivanja, u kojim je |
| bilo uključeno više od 21,000 pacijenata koji su liječeni pravastatinom (n = 10764) ili placebom (n = 10719), što predstavlja |
| više od 47,000 godina pacijenata izloženosti pravastatinu. Praćeno je stanje više od 19,000 pacijenata tokom srednjeg perioda |
| od 4.8 do 5.9 godina. |
| |
| Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva lijeka; nijedno neželjeno dejstvo se nije javilo u više od 0.3% slučajeva u grupi |
| pravastatina u poređenju sa placebo grupom. |
| |
| Poremećaji nervnog sistema: |
| |
| Povremena: vrtoglavica, glavobolja, poremećaj sna, nesanica |
| |
| Poremećaji vida: |
| |
| Povremena: poremećaj vida (uključujući zamućen vid i dvostruku sliku) |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| Povremena: dispepsija/gorušica, abdominalni bol, mučnina/povraćanje, konstipacija, dijareja, nadimanje |
| |
| Poremećaji kožnog i potkožnog tkiva: |
| |
| Povremena: pruritus, osip, urtikarija, problemi sa vlasištom i kosom (uključujući ćelavost) |
| |
| Bubrežni i urinarni poremećaji: |
| |
| Povremena: neuobičajeno mokrenje (uključujući teškoće pri mokrenju, učestalost i noćno mokrenje) |
| |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i grudi: |
| |
| Povremena: seksualni poremećaji |
| |
| Opšti poremećaji: |
| |
| Povremena: zamor |
| |
| Događaji od posebnog kliničkog interesovanja |
| |
| Skeletni mišić: efekti na skeletni mišić, npr. u kliničkim ispitivanjima su zablježeni bol u mišićno-skeletnom predjelu |
| uključujući artralgiju, grčeve, mijalgiju, slabost mišića i povišene vrijednosti CK. Odnos mijalgije (1.4% pravastatin nasuprot |
| 1.4% placebo) i mišićna slabost (0.1% pravastatin nasuprot < 0.1% placebo) i vrijednosti CK 3 puta veće od gornje referentne |
| vrijednosti i10 puta veće od gornje referentne vrijednosti kod studija CARE, WOSCOPS i LIPID je bila slična kao kod placeba |
| (1.6% pravastatin nasuprot 1.6% placebo i 1.0% pravastatin nasuprot 1.0% placebo) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Jetra: primećene su povišene transaminaze jetre. U tri dugotrajna placebo kontrolisana klinička ispitivanja CARE, WOSCOPS i |
| LIPID, javile su se znatne nepravilnosti ALT i AST 3 puta veće od gornje referentne vrednosti) slične učestalosti ([] 1.2%) u |
| obe tretirane grupe. |
| |
| Post marketinški podaci |
| |
| Osim gore navedenog, sledeća neželjena dejstva su zabilježena u post marketinškom istraživanju o upotrebi pravastatina: |
| |
| Poremećaji nervnog sistema: |
| |
| Veoma rijetka: periferna polineuropatija, parestezija posebno ako se lijek koristi duže vrijeme |
| |
| Poremećaji imunog sistema: |
| |
| Veoma rijetka: reakcije preosjetljivosti: anafilaza, angioedem, sindrom poput lupus eritematoze |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| Veoma rijetka: pankreatitis |
| |
| Poremećaji jetre i žučnih puteva: |
| |
| Veoma rijetka: žutica, hepatitis, fulminanta hepatična nekroza |
| |
| Poremećaji mišićno-skeltnog i vezivnog tkiva: |
| |
| Veoma rijetka: rabdomioliza, koja se može povezati sa akutnom bubrežnom insuficijencijom nakon mioglobinurije, miopatije |
| (vidjeti odjeljak 4.4) miozitisa, polimiozitisa |
| |
| Izolovani slučajevi poremećaja tetiva, ponekad iskomplikovani rupturom. |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena sa nekim statinima: |
| |
| - noćne more |
| |
| - gubitak pamćenja |
| |
| - depresija |
| |
| - pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti odeljak 4.4) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Postoji samo ograničeno iskustvo predoziranja pravastatinom do danas. Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja. U takvim |
| slučajevima, pacijenta treba liječiti simptomatično i primijeniti suportovne mere kako je potrebno. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | agensi za smanjenje serumskih lipida/holesterola |
| | i triglicerida/inhibitori HMG-CoA reduktaze |
+--------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | C10AA03 |
+--------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam delovanja: |
| |
| Pravastatin je kompetitivni inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) reduktaze, enzim koji katalizira u rani |
| stupanj biosinteze holesterola i proizvodi efekat snižavanja lipida na dva načina. Prvo, reverzibilnom i specifično |
| kompetitivnom inhibicijom HMG-CoA reduktaze, utiče na umjereno smanjenje sinteze intracelularnog holesterola. To za posljedicu |
| ima povećanje broja LDL-receptora na površini ćelija i uvećan katabolizam posredstvom receptora i klirens cirkulatornog |
| LDL-holesterola. |
| |
| Drugo, pravastatin inhibira stvaranje LDL inhibicijom hepatične sinteze VLDL-holesterola, prethodnika LDL-holesterola. |
| |
| Kod zdravih subjekata i kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, pravastatin natrijum snižava sljedeće vrijednosti lipida: |
| ukupni holesterol, LDL-holesterol, apolipoprotein B, VLDL-holesterol i trigliceride; dok su HDL-holesterol i apolipoprotein A |
| povišeni. |
| |
| Klinička efikasnost: |
| |
| Primana prevencija |
| |
| "Studija koronarne prevencije zapadne Škotske" (West of Scotland Coronary Prevention Study - WOSCOPS) je bila randomizovano, |
| dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje sprovedeno među 6,595 muškaraca starosti od 45 do 64 godina sa umjerenom do |
| ozbiljnom hiperholesterolemijom (LDL-C: 155[]232 mg/dl [4.0[]6.0 mmol/l]) i bez prethodnog infarkta miokarda, koji su liječeni |
| tokom prosječnog perioda od 4.8 godine primjenom ili dnevne doze 40 mg pravastatina ili placebom kao dopuni dijeti. Kod |
| pacijenata koji su liječeni pravastatinom, rezultati su pokazali: |
| |
| - smanjenje rizika mortaliteta od koronarnog oboljenja i infarkta miokarda sa nefatalnim ishodom (relativno smanjenje rizika |
| RRR je iznosilo 31%; p = 0.0001 sa apsolutnim rizikom od 7.9% u placebo grupi, i 5.5% kod pacijenata koji su liječeni |
| pravastatinom); dejstvo na ove kumulativna kardiovaskularne događaje je postalo primjetno nakon 6 mjeseci terapije; |
| |
| - smanjenje ukupnog broja smrtnih slučajeva usled kardiovaskularnog događaja (RRR 32%; p = 0.03); |
| |
| - kada su faktori rizika uzeti u obzir, primećen je RRR od 24% (p = 0.039) ukupnog mortaliteta kod pacijenata koji su liječeni |
| pravastatinom; |
| |
| - smanjenje relativnog rizika tokom podvrgavanja procedurama revaskularizacije miokarda (operacija aortokoronarnog bajpasa ili |
| koronarna angioplastika) za 37% (p = 0.009) i koronarne angiografije za 31% (p = 0.007). |
| |
| Na osnovu gore navedenih kriterijuma, nije poznata korist terapije kod pacijenata starijih od 65 godina, koji nisu mogli biti |
| uključeni u studiju. |
| |
| U odsustvu podataka za pacijente sa hiperholesterolemijom vezanom za nivo triglicerida većim od 6 mmol/l (5.3 g/l) nakon |
| osmonedjeljne dijete, u ovoj studiji nije utvrđena korist terapije pravastatinom kod ovih pacijenata. |
| |
| Sekundarna prevencija |
| |
| Studija "Dugoročna intervencija Pravastatinom kod ishemijskih oboljenja" (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic |
| Disease - LIPID) je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija u kojoj su upoređivani |
| efekti pravastatina (40 mg OD) sa efektom placeba kod 9014 pacijenata starosti od 31 do 75 godina u prosječnom trajanju od 5.6 |
| godina sa normalnim do povišenim nivoom holesterola u serumu (bazični ukupni holesterol = 155 to 271 mg/dl [4.0[]7.0 mmol/l], |
| srednja ukupna vrijednost holesterola = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) i sa varijabilnim nivoima triglicerida do 443 mg/dl [5.0 |
| mmol/l] i istorijom akutnog miokarda ili nestabilne angine pektoris u prethodnih 3 do 36 mjeseca. Liječenje pravastatinom je |
| značajno umanjilo relativni rizik smrti usled koronarnih srčanih oboljenja (CHD) za 24% (p = 0.0004, sa apsolutnim rizikom od |
| 6.4% u placebo grupi i 5.3% kod pacijenata liječenih pravastatinom), relativni rizik od koronarnih oboljenja (ili smrti usled |
| CHD ili nefatalni IM) za 24% (p < 0.0001) i relativni rizik od fatalnog ili nefatalnog infarkta miokarda za 29% (p < 0.0001). |
| Kod pacijenata koji su liječeni pravastatinom rezultati su pokazali: |
| |
| - smanjenje relativnog rizika ukupnog mortaliteta za 23% (p < 0.0001) i kardiovaskularnog mortaliteta za 25% (p < 0.0001); |
| |
| - smanjenje relativnog rizika tokom podvrgavanja procedurama revaskularizacije miokarda (operacija aortokoronarnog bajpasa ili |
| angioplastika perkutane transluminalne arterije) za 20% (p < 0.0001); |
| |
| - smanjenje relativnog rizika od moždanog udara za 19% (p = 0.048). |
| |
| Studija "Holesterol i rekurentni događaji" (Cholesterol and Recurrent Events - CARE) je bila randomizovana, dvostruko slepa, |
| placebo kontrolisana u kojoj su upoređivani efekti pravastatina (40 mg OD) na smrtnost usled koronarnih oboljenja srca i |
| nefatalnog infarkta miokarda tokom prosječnog perioda od 4.9 godine kod 4,159 pacijenata starosti od 21 do 75 godina, sa |
| normalnim ukupnim nivoima holesterola (srednji bazični ukupni holesterol < 240 mg/dl), koji su imali infarkt miokarda u |
| prethodnih 3 do 20 mjeseci. Terapija pravastatinom je značajno umanjila: |
| |
| - stopu ponovnog koronarnog oboljenja (ili smrt usled koronarnog oboljenja srca ili IM bez fatalnog ishoda) za 24% (p = 0.003, |
| placebo 13.3%, pravastatin 10.4%); |
| |
| - relativni rizik od podvrgavanja procedurama revaskularizacije (operacija aortokoronarnog bajpasa ili angioplastika perkutane |
| transluminalne arterije) za 27% (p < 0.001). |
| |
| Relativni rizik od moždanog udara je takođe umanjen za 32% (p = 0.032), i moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada (TIA) |
| kombinovanog za 27% (p = 0.02). |
| |
| Na osnovu gore navedenih kriterijuma, nije poznata korist liječenja kod pacijenata starijih od 75 godina, koji nisu mogli da |
| budu uključeni u studije CARE i LIPID. |
| |
| U nedostatku podataka kod pacijenata sa hiperholesterolemijom vezanom za nivo triglicerida koji je veći od 4 mmol/l (3.5 g/l) |
| ili više od 5 mmol/l (4.45 g/l) nakon primjene dijete tokom 4 i 8 nedjelja, u studijama CARE odnosno LIPID, nije utvrđena |
| korist terapije prevastitina kod ovih pacijenata. |
| |
| U studijama CARE i LIPID oko 80% pacijenata je primilo ASA kao deo njihovog režima. |
| |
| Transplatacija srca i bubrega |
| |
| Efikasnost pravastatina kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji nakon: |
| |
| - transplatacije srca je ocenjena u jednoj prospektivnoj, randomizovanoj, kontrolisanoj studiji (n = 97). Pacijentima je |
| istovremeno ili davan pravastatin (20 []40 mg) ili ne, i standardni imunosupresivni režim ciklosporina, rednisona i |
| azatioprina. Liječenje pravastatinom je značajno umanjilo stopu odbijanja srca sa hemodinamskim kompromisom od godinu dana, |
| poboljšalo jednogodišnje preživljavanje (p = 0.025), i smanjilo rizik od koronarne vaskulopatije presađenog organa, kako je |
| utvrđeno angiografijom i autopsijom (p = 0.049). |
| |
| - transplatacije bubrega u jednoj prospektivnoj, nekontrolisanoj, nerandomizovanoj studiji (n = 48) u trajanju of 4 mjeseca. |
| Pacijenti su ili istovremeno primali pravastatin (20 mg) ili ne i standardni imunosupresivni režim ciklosporina i prednizona. |
| Kod pacijenata nakon transplatacije bubrega, pravastatin je značajno umanjio pojavu višestrukih epizoda odbacivanja i pojavu |
| akutnih epizoda odbacivanja utvrđenih biopsijom, i primjenu pulsne terapije prednizolona i Muromonab-CD3. |
| |
| Djeca i adolescenti (od 8 do18 godina starosti): |
| |
| Dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija sprovođena je više od 2 godine kod 214 pedijatrijska pacijenta sa |
| heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Djeci (starosti od 8 do13 godina) je slučajnim odabirom davan placebo (n = |
| 63) ili 20 mg pravastatina na dnevnoj bazi (n = 65), a adolescentima (starosti od 14 do 18 godina) je slučajnim odabirom davan |
| placebo (n = 45) ili 40 mg pravastatina na dnevnoj bazi(n = 41). |
| |
| Za uključivanje u ovu studiju je bilo potrebno da jedan roditelj ima ili kliničku ili molekularnu dijagnozu familijarne |
| hiperholesterolemije. Srednja bazična vrednost LDL-C je iznosila 239 mg/dl (6.2 mmol/l) i 237 mg/dl (6.1 mmol/l) kod |
| pravastatina (raspon 151[]405 mg/dl [3.9[]10.5 mmol/l]) i kod placeba (raspon 154[]375 mg/dl [4.0[]9.7 mmol/l]). Postojalo je |
| značajno smanjenje srednjeg postotka kod LDL-C od -22.9% i takođe kod ukupnog holesterola (-17.2%) od analize prikupljenih |
| podataka i kod djece i adolescenata, slično dokazanoj efikasnosti kod odraslih koji su uzimali 20 mg pravastatina. |
| |
| Efekti terapije pravastatina su bili slični kod dve starosne grupe. Srednji postignuti LDL-C je iznosio 186 mg/dl (4.8 mmol/l) |
| (raspon: 67[]363 mg/dl [1.7[]9.4 mmol/l]) kod grupe koja je uzimala pravastatin u poređenju sa 236 mg/dl (6.1 mmol/l) (raspon: |
| 105[]438 mg/dl [2.7[]11.3 mmol/l]) placebo grupom. Kod subjekata koji su primali pravastatin, nisu primećene razlike kod |
| sljedećih posmatranih parametara endokrina [ACTH, kortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (djevojčice) ili testosteron |
| (dječaci)] u vezi sa placebom. Nisu primećene razlike u razvoju, promjene u volumenu testisa ili razlike po Tanerovoj metodi u |
| vezi sa placebom. Sposobnost studije da se primjete razlike između dve tretirane grupe je bila mala. |
| |
| Nije utvrđena dugoročna efikasnost terapije pravastatinom u detinjstvu radi smanjenja morbiditeta i mortaliteta u zrelom dobu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija: |
| |
| Pravastatin se uzima u aktivnom obliku oralnim putem. Brzo se apsorbuje; naviši nivoi seruma se postižu od 1 do 1.5 čas nakon |
| ingestije. U proseku, 34% doze uzete oralnim putem se apsorbuje, sa apsolutnom bioraspoloživošću od 17%. |
| |
| Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu dovodi do smanjenja bioraspoloživosti, ali efekat snižavanja holesterola koji |
| pravastatin ima je identičan nezavisno od istovremenog uzimanja hrane. |
| |
| Nakon apsorpcije, 66% pravastatina se izlučuje prvim prolazom putem jetre, koja je primarno mjesto njegovog djelovanja i |
| primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. In vitro studije pokazuju da se pravastatin prenosi u |
| hepatocite sa znatno manjim primanjem u drugim ćelijama. |
| |
| Na osnovu ovog znatnog prvog prolaza kroz jetru, koncentracije pravastatina u plazmi imaju samo ograničenu vrijednosti u |
| predviđanju efekta snižavanja lipida. |
| |
| Koncentracije plazme su srazmerne primljenim dozama. |
| |
| Distribucija: |
| |
| Oko 50% pravastatina u cirkulaciji se vezuje za proteine plazme. |
| |
| Volumen distribucije je oko 0.5 l/kg. |
| |
| Mala količina pravastatina se izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. |
| |
| Metabolizam i eliminacija: |
| |
| Pravastatin se značajno ne metabolizuje putem citohroma P450 niti se čini supstratom ili inhibitorom P-glikoproteina, već prije |
| supstrat ostalih transportnih proteina. |
| |
| Nakon oralne primjene, 20% početne doze se izbacuje urinom a 70% izmetom. Poluživot eliminacije oralnog pravastatina iz plazme |
| iznosi 1.5 do 2 časa. |
| |
| Nakon intravenozne primjene, 47% doze se eliminiše izlučivanjem putem bubrega i 53% bilijarnim putem i biotransformacijom. |
| Veliki proizvod degradacije pravastatina je 3-α-hidroksi izomeran metabolit. Ovaj metabolit ima 1/10 do 1/40 HMG-CoA reduktaze |
| inhibitorskog djelovanja matičnog jedinjenja. |
| |
| Sistemski klirens pravastatina je 0.81 l/h/kg a renalni klirens je 0.38 l/h/kg što ukazuje na tubularno izlučivanje. |
| |
| Rizična populacija: |
| |
| Pedijatrijski subjekt: srednje Cmax i AUC vrednosti pravastatina kod pedijatrijskih subjekata prikupljenih po godinama i polu |
| su bile slične vrijednostima koje su primijećene kod odraslih osoba nakon uzimanja oralne doze od 20 mg. |
| |
| Oštećenje jetre: sistemska izloženost pravastatinu i metabolitima kod pacijenata sa alkoholnom cirozom je povećana za oko 50% u |
| poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. |
| |
| Oštećenje bubrega: nisu primijećene značajne promjene kod pacijenata sa blagim bubrežnim oštećenjem. Međutim, ozbiljna i |
| umjerena bubrežna insuficijencija može dovesti do dvostrukog povećanja sistemske izloženosti pravastatinu i metabolitima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu konvencionalnih studija o bezbednosti farmakologije, ispitivanja toksičnosti s ponovljenim dozama i reproduktivne |
| toksičnosti, ne postoje dodatni rizici za pacijenta osim onih koji su očekivani usled farmakološkog mehanizma. |
| |
| Studije ponovljenih doza pokazuju da pravastatin može indukovati različite stupnjeve hepatotoksičnosti i miopatije; uopšteno, |
| značajno dejstvo na ova tkiva je bilo primjetno samo pri dozama koje su 50 ili više puta veće od dozvoljene doze kod ljudi po |
| mg/kg. |
| |
| Studije In vitro i in vivo genetske toksičnosti nisu pružile dokaze mutagenog potencijala. |
| |
| Kod miševa, dvogodišnja studija karcinogenosti tokom upotrebe pravastatina pokazala je statistički značajno veći broj slučajeva |
| hepatocelularnog karcinoma kod mužjaka i ženki i adenoma pluća samo kod ženki, kod doza od 250 i 500 mg/kg/dnevno (310 puta |
| veće od maksimalne doze mg/kg kod ljudi). Kod pacova, dvogodišnja studija karcinogenosti pokazala je statistički značajno veći |
| broj slučajeva hepatocelularnog karcinoma samo kod mužjaka, kod doze od 100 mg/kg/dnevno (125 puta veća od maksimalne doze |
| mg/kg kod ljudi). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| laktoza, monohidrat |
| |
| dinatrijum-fosfat, bezvodni |
| |
| kroskarmeloza-natrijum |
| |
| natrijum-laurilsulfat |
| |
| povidon |
| |
| gvožđe(III)-oksid, smeđi E172 |
| |
| silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| magnezijum-stearat |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenjivo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 25 °C. |
| |
| Lijek čuvati u originalnom pakovanju. |
| |
| Držati lijek van domašaja i vidokruga djece ! |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blisteri od polivinilhlorida/aluminijuma |
| |
| Pakovanja sadrže 30 tableta. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih zahtjeva za rukovanje i mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka. |
| |
| Neupotrebljeni proizvod ili materijal za odbacivanje treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Ul. Vojislavljevića br 76, Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pralip® tablete, 20 mg, kutija sa 30 tableta: 2020/10/152 - 2934 |
| |
| Pralip® tablete, 40 mg, kutija sa 30 tableta: 2020/10/153 - 2935 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pralip® tablete, 20 mg, kutija sa 30 tableta: 28.05.2010.godine |
| |
| Pralip® tablete, 40 mg, kutija sa 30 tableta: 28.05.2010.godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Maj 2010.godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pralip® tablete, 20 mg kutija sa 30 tableta |
| |
| Pralip® tablete, 40 mg kutija sa 30 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lek Pharmaceuticals d.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | Glosarij d.o.o |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Vojislavljevića br 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+--------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pralip® |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Pravastatin |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aktivna supstanca: pravastatin natrijum |
| |
| Pralip® 20 mg tablete: |
| |
| Svaka tableta sadrži 20 mg pravastatin-natrijuma. |
| |
| Pralip® 40 mg tablete: |
| |
| Svaka tableta sadrži 40 mg pravastatin-natrijuma. |
| |
| Pomoćne supstance: vidjeti odjeljak 6.1 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tablete |
| |
| Pralip^(®) 20 mg tablete su svijetlo smeđe boje, šarene, ovalne tablete, sa podionom crtom sa obije strane i utisnutom oznakom |
| ''P 20'' na jednoj strani tablete. |
| |
| Pralip^(®) 40 mg tablete su svijetlo smeđe boje, šarene, ovalne tablete, sa podionom crtom sa obije strane i utisnutom oznakom |
| ''P 40'' na jednoj strani tablete. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hiperholesterolemija |
| |
| Liječenje primarne hiperholesterolemije ili mješovite dislipidemije, kao dodatak ishrani (dijeti) kada ne postoji adekvatan |
| odgovor na ishranu i druge nefarmakološke metode liječenja (npr. vježbanje, smanjenje tjelesne težine) |
| |
| Primarna prevencija |
| |
| Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa umjerenom i ozbiljnom hiperholesterolemijom i sa |
| visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog oboljenja, kao dodatak dijeti. (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Sekundarna prevencija |
| |
| Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa infarktom miokarda ili nestabilnom anginom pektoris u |
| anamnezi i sa ili normalnim ili povišenim holesterolom, kao dopuna korekciji ostalih faktora rizika. (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Nakon transplatacije |
| |
| Smanjenje hiperlipidemije nakon transplatacije kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji nakon transplatacije cjelovitih |
| organa. (vidjeti odjeljke 4.2, 4.5 i 5.1). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prije započinjanja uzimanja lijeka Pralip®, treba isključiti sekundarne uzroke hiperholesterolemije i podvrgnuti pacijenta |
| standardnoj dijeti za smanjenje lipida koju treba nastaviti i tokom trajanja terapije. |
| |
| Pravastatin se uzima jedno dnevno oralnim putem, po mogućstvu uveče i nezavisno od obroka. |
| |
| Hiperholesterolemija: Preporučena doza je od 10 do 40 mg jednom dnevno. Odgovor na terapiju je vidljiv nakon nedjelju dana a |
| potpuni efekat date doze se javlja u roku od četiri nedjelje, stoga treba periodično provjeravati lipide i adekvatno |
| prilagođavati dozu. Maksimalna dnevna doza iznosi 40 mg. |
| |
| Kardiovaskularna prevencija: Kod svih ispitivanja prevencije morbiditeta i mortaliteta, jedina proučavana početna doza i doza |
| održavanja je iznosila 40 mg dnevno. |
| |
| Doziranje nakon transplatacije: nakon transplatacije organa, početna doza od 20 mg dnevno se preporučuje pacijentima na |
| imunosupresivnoj terapiji (vidjeti odjeljak 4.5). U zavisnosti od reakcije parametara lipida, doza se može prilagođavati pod |
| strogim ljekarskim nadzorom do iznosa od 40 mg. (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Djeca i adolescenti (od 8 do 18 godina starosti) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom: Preporučena doza je od |
| 10 do 20 mg jednom dnevno za pacijente od 8 do 13 godina starosti, jer primjena doze veće od 20 mg nije ispitivana kod ove |
| populacije. Dnevna doza od 10 do 40 mg se preporučuje za pacijente od 14 do 18 godina (za djecu i mlade plodne djevojke vidjeti |
| odjeljak 4.6; za rezultate studije vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Starije osobe: Prilagođavanje doze nije potrebno ukoliko ne postoje sklonost ka faktorima rizika. (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Oštećenje bubrežne i jetrene funkcije: Početna doza od 10 mg dnevno se preporučuje pacijentima sa umjerenim ili ozbiljnim |
| oštećenjem bubrega ili značajnim oštećenjem jetre. Dozu treba prilagoditi na osnovu promjene parametra lipida i uz ljekarski |
| nadzor. |
| |
| Istovremena terapija: Dejstvo lijeka Pravastatin na snižavanje lipida ukupnog holesterola i LDL holesterola je pojačano kada se |
| uzima u kombinaciji sa smolama koje vezuju žučne kiseline (npr. kolestiramin, kolestipol). Pravastatin treba uzimati ili jedan |
| čas prije ili bar četiri časa nakon rezina (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Liječenje pacijenata koji uzimaju ciklosporin sa ili bez ostalih imunosupresiva, treba započeti dozom od 20 mg pravastatina |
| jednom dnevno i treba oprezno obavljati titriranje do doze od 40 mg (vidjeti odjeljak 4.5). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pravastatin se ne smije uzimati u slučajevima |
| |
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki od sastojaka lijeka |
| |
| - Aktivno oboljenje jetre uključujući i trajni porast serumskih transaminaza nepoznatog uzroka, povišenje tri puta veće od |
| gornje referentne vrijednosti (ULN) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| - Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena pravastatina nije ispitana kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Terapija nije |
| odgovarajuća kada je povišeni HDL holesterol uzrok hiperholesterolemije. |
| |
| Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, kombinacija pravastatina i fibrata se ne preporučuje. |
| |
| Prije započinjanja terapije, ljekari treba pažljivo da procijene korist ili rizik primjene lijeka kod djece prije ulaska u |
| pubertet. |
| |
| Poremećaji jetre: kao i kod ostalih lijekova za snižavanje lipida, primijećena su umjerena povećanja vrijednosti transaminaze |
| jetre. U većini slučajeva, vrijednost transaminaze jetre se vratila na početnu i nije postojala potreba za prekidom terapije. |
| Posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima kod kojih se javi povećana vrijednost transaminaze jetre i treba prekinuti terapiju |
| ako vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) budu tri puta veća od gornje granice referentne |
| vrijednosti i ostanu nepromijenjene. |
| |
| Pravastatin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa oboljenjem jetre ili povećanim konzumiranjem alkohola. |
| |
| Poremećaji rada mišića: Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina), pravastatin se povezuje sa pojavom mijalgije, |
| miopatije i veoma rijetko, rabdomiolize. |
| |
| Miopatija se mora razmotriti kod svakog pacijenta na terapiji statinima kod koga se jave neobjašnjivi simptomi vezani za |
| mišiće, kao što su bol ili osjetljivost, slabost mišića ili grčevi. Vrijednosti kreatin kinaze (CK) treba provjeriti u tim |
| slučajevima (vidjeti dolje). Terapiju statinima treba privremeno obustaviti kada su nivoi CK 5 puta veći od gornje referentne |
| vrijednosti ili kada postoji ozbiljni klinički simptomi. Rabdomioliza se javlja veoma rijetko (približno kod 1 pacijenta u više |
| od 100,000 promatranih godina kod pacijenata), sa ili bez sekundarne bubrežne insuficijencije. Rabdomioliza je akutno |
| potencijalno fatalno stanje skeletnog mišića koja se može javiti u bilo kom trenutku tokom terapije i karakteriše ga masivno |
| razaranje mišića povezano sa velikim povećanjem CK (obično 30 ili 40 puta veće od gornje referentne vrijednosti) koje vodi do |
| mioglobinurije. |
| |
| Rizik od miopatije pri upotrebi statina izgleda zavisi od izloženosti i zato može varirati sa pojedinačnim lijekovima (usled |
| lipofilnosti i farmakokinetičkih razlika), uključujući njihove doze i mogućnost interakcije sa lijekovima. Iako pri upotrebi |
| statina ne postoje kontraindikacije vezane za mišiće, izvesni faktori predispozicije mogu povećati rizik od toksičnosti mišića |
| i time opravdati potrebu za pažljivom procjenom koristi i rizika i posebnog kliničkog nadzora. Merenje CK je potrebno prije |
| uvođenja terapije statina kod ovih pacijenata (vidjeti dolje). |
| |
| Rizik i ozbiljnost poremećaja rada mišića tokom terapije statinima je povećan pri istovremenoj primjeni lijekova koji uzajamno |
| djeluju. Upotreba samih fibrata se povremeno povezuje sa miopatijom. Treba izbjegavati kombinovanu upotrebu statina i fibrata. |
| Statine i nikotinsku kiselinu treba istovremeno uzimati sa oprezom. Češća pojava miopatije je takođe primijećena kod pacijenata |
| koji su primali druge statine u kombinaciji sa inhibitorima citohrom P450 metabolizma. To može biti posledica farmakokinetičkih |
| interakcija koje nisu još dokumentovane za primjenu pravastatina (vidjeti odjeljak 4.5). Kada su simptomi mišićnih tegoba |
| povezani sa terapijom statinima, obično se povuku nakon obustavljanja statinske terapije. |
| |
| Mjerenje kreatina kinaze i tumačenje: |
| |
| Rutinska kontrola kreatina kinaze (CK) ili ostalih vrednosti enzima mišića se ne preporučuje kod asimptomatičnih pacijenata na |
| statinskoj terapiji. Međutim, preporučuje se merenje CK pre započinjanja statinske terapije kod pacijenata sa posebnim |
| faktorima predispozicije i kod pacijenata kod kojih se jave simptomi mišićnih tegoba tokom statinske terapije, kao što je dolje |
| opisano. Ako su vrijednosti CK znatno povišene, sa početnom vrijednošću pet puta većom od gornje referentne vrijednosti, CK |
| vrijednosti treba ponovo izmjeriti nakon 5 do 7 dana radi potvrde rezultata. Po mjerenju, CK vrijednosti treba protumačiti u |
| kontekstu drugih potencijalnih faktora koji mogu da izazovu prolazno oštećenje mišića poput naporne vežbe ili mišićne traume. |
| |
| Prije početka terapije: Oprezno postupati sa pacijentima koji imaju sljedeće faktore predispozicije: oštećenje bubrega, |
| hipotiroidizam, prethodnu anamnezu o mišićnoj toksičnosti sa statinima ili fibratima, ličnu ili porodičnu istoriju nasljednih |
| poremećaja rada mišića ili prekomjerno uzimanje alkohola. U tim slučajevima treba izmjeriti nivoe CK prije započinjanja |
| terapije. Takođe treba razmotriti mjerenje nivoa CK prije uvođenja terapije kod osoba starijih od 70 godina posebno ako su |
| prisutni ostali faktori predispozicije. Ako su vrijednosti CK značajno povišeni (početna vrijednost 5 puta veća od gornje |
| referentne vrijednosti),ne treba započinjati terapiju već ponoviti rezultate za 5 do 7 dana. Početne vrijednosti CK takođe mogu |
| biti korisne kao pokazatelj kasnijeg povećanja tokom statinske terapije. |
| |
| Tokom terapije: Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve. U |
| tim slučajevima treba izmjeriti CK vrijednosti. Ako se primijeti znatno povišen nivo CK koji je 5 puta veći od gornje |
| referentne vrijednosti, statinska terapija se mora obustaviti. Takođe treba razmotriti prekid terapije ako se jave ozbiljni |
| simptomi vezani za mišiće i prouzrokuju svakodnevnu nelagodnost, čak i ako povećanje CK ne bude 5 puta veće od gornje |
| referentne vrijednosti. Po nestanku simptoma i povratku CK nivoa na normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje statinske |
| terapije sa najnižom dozom i uz strog nadzor. Ako se kod ovih pacijenata sumnja na nasledno mišićno oboljenje, ne preporučuje |
| se ponovno uspostavljanje statinske terapije. |
| |
| Laktoza: Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp |
| laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne apsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Fibrati: upotreba samih fibrata se povremeno povezuje sa miopatijom. Kada su fibrati uzeti zajedno sa statinima, primećen je |
| uvećani rizik od neželjenih dejstava na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Ova neželjena dejstva se ne mogu isključiti tokom |
| primjene pravastatina; stoga treba uglavnom izbjegavati kombinovanu upotrebu pravastatina i fibrata (npr. gemfibrozil, |
| fenofibrat) (vidjeti odjeljak 4.4). Ako je ova kombinacija neophodna, potreban je strog medicinski nadzor i kontrola CK kod |
| pacijenata na ovakvom režimu. |
| |
| Kolestiramin/Kolestipol: istovremena upotreba je imala za posljedicu približno 40-50% smanjenje bioraspoloživosti pravastatina. |
| Nije postojalo klinički značajno smanjenje bioraspoloživosti ili terapijskog odgovora kada je pravastatin uzet jedan čas prije |
| ili četiri časa nakon kolestiramina ili jedan čas prije kolestipola (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Ciklosporin: istovremena upotreba pravastatina i ciklosporina je proizvela povećanje približno 4 puta veće tokom sistematske |
| izloženosti pravastatina. Preporučuje se klinički i biohemijski nadzor pacijenata koji primaju ovu kombinaciju. (vidjeti |
| odjeljak 4.2). |
| |
| Varfarin i drugi oralni antikoagulanti: stabilni parametri bioraspoloživosti za pravastatin se nisu izmijenili nakon primene |
| varfarina. Stalno doziranje ova dva lijeka nije promijenilo antikoagulantno dejstvo varfarina. |
| |
| Lijekovi koji se metabolizuju citohromom P450: pravastatin se ne metabolizuje do klinički značajne mjere sistemom citohrom |
| P450. Zato se lijekovi koji se metabolizuju ili su inhibitori sistema citohrom P450 mogu dodati stabilnom režimu bez |
| prouzrokovanja značajnih promjena u koncentraciji pravastatina u plazmi, kao što je primijećeno kod drugih statina. |
| Nepostojanje značajne farmakokinetičke interakcije sa pravastatinom je osobito dokazano za nekoliko lijekova, posebno za one |
| koji su supstrati/inhibitori CYP3A4, npr. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, inhibitori proteaze, sok od |
| grejpfruta i inhibitori CYP2C9 (npr. flukonazol). |
| |
| U jednoj od dvije studije interakcije sa pravastatinom i eritoromicinom, primijećeno je statistički značajno povećanje AUC |
| (70%) i Cmax (121%). U sličnoj studiji sa klaritromicinom, primijećeno je statistički značajno povećanje AUC (110%) i Cmax |
| (127%). Iako su ove promjene bile male, treba obratiti pažnju prilikom vezivanja pravastatina sa eritromicinom ili |
| klaritromicinom. |
| |
| Ostali lijekovi: Nisu primijećene statistički značajne razlike u bioraspoloživosti u studijama interakcije kada je pravastatin |
| korišćen zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom, antacidima (datim jedan čas prije pravastatina), nikotinskom kiselinom ili |
| probukolom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća: Primjena pravastatina je kontraindikovana tokom trudnoće i treba se davati samo plodnim ženama kod kojih ne postoji |
| verovatnoća začeća ili su informisane o potencijalnom riziku. Preporučuje se poseban oprez kod plodnih devojaka u adolescenciji |
| radi pravilnog razumevanja potencijalnog rizika vezanog za upotrebu pravastatina tokom trudnoće. Ako pacijentkinja planira da |
| zatrudni ili to učini, treba odmah da obavijesti ljekara koji će odmah prekinuti terapiju zbog potencijalnog rizika za fetus. |
| |
| Dojenje: mala količina pravastatina se izlučuje u majčino mlijeko te je primjena pravastatina kontraindikovana tokom dojenja |
| (vidjeti odjeljak 4.3). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pravastatin nema ili ima vrlo neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama. Međutim, treba imati u |
| vidu da se tokom uzimanja terapije može pojaviti vrtoglavica prilikom upravljanja motornim vozilom ili mašinama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti: |
| |
| Veoma česta (≥1/10) |
| |
| Česta (≥1/100 do <1/10) |
| |
| Povremena (≥1/1,000 do < 1/100) |
| |
| Rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000) |
| |
| Veoma rijetka (<1/10,000) |
| |
| Klinička ispitivanja: |
| |
| Doza Pravastatina od 40 mg je proučavana u sedam randomizovanih dvostruko slepih, placebo kontrolisanih ispitivanja, u kojim je |
| bilo uključeno više od 21,000 pacijenata koji su liječeni pravastatinom (n = 10764) ili placebom (n = 10719), što predstavlja |
| više od 47,000 godina pacijenata izloženosti pravastatinu. Praćeno je stanje više od 19,000 pacijenata tokom srednjeg perioda |
| od 4.8 do 5.9 godina. |
| |
| Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva lijeka; nijedno neželjeno dejstvo se nije javilo u više od 0.3% slučajeva u grupi |
| pravastatina u poređenju sa placebo grupom. |
| |
| Poremećaji nervnog sistema: |
| |
| Povremena: vrtoglavica, glavobolja, poremećaj sna, nesanica |
| |
| Poremećaji vida: |
| |
| Povremena: poremećaj vida (uključujući zamućen vid i dvostruku sliku) |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| Povremena: dispepsija/gorušica, abdominalni bol, mučnina/povraćanje, konstipacija, dijareja, nadimanje |
| |
| Poremećaji kožnog i potkožnog tkiva: |
| |
| Povremena: pruritus, osip, urtikarija, problemi sa vlasištom i kosom (uključujući ćelavost) |
| |
| Bubrežni i urinarni poremećaji: |
| |
| Povremena: neuobičajeno mokrenje (uključujući teškoće pri mokrenju, učestalost i noćno mokrenje) |
| |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i grudi: |
| |
| Povremena: seksualni poremećaji |
| |
| Opšti poremećaji: |
| |
| Povremena: zamor |
| |
| Događaji od posebnog kliničkog interesovanja |
| |
| Skeletni mišić: efekti na skeletni mišić, npr. u kliničkim ispitivanjima su zablježeni bol u mišićno-skeletnom predjelu |
| uključujući artralgiju, grčeve, mijalgiju, slabost mišića i povišene vrijednosti CK. Odnos mijalgije (1.4% pravastatin nasuprot |
| 1.4% placebo) i mišićna slabost (0.1% pravastatin nasuprot < 0.1% placebo) i vrijednosti CK 3 puta veće od gornje referentne |
| vrijednosti i10 puta veće od gornje referentne vrijednosti kod studija CARE, WOSCOPS i LIPID je bila slična kao kod placeba |
| (1.6% pravastatin nasuprot 1.6% placebo i 1.0% pravastatin nasuprot 1.0% placebo) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Jetra: primećene su povišene transaminaze jetre. U tri dugotrajna placebo kontrolisana klinička ispitivanja CARE, WOSCOPS i |
| LIPID, javile su se znatne nepravilnosti ALT i AST 3 puta veće od gornje referentne vrednosti) slične učestalosti ([] 1.2%) u |
| obe tretirane grupe. |
| |
| Post marketinški podaci |
| |
| Osim gore navedenog, sledeća neželjena dejstva su zabilježena u post marketinškom istraživanju o upotrebi pravastatina: |
| |
| Poremećaji nervnog sistema: |
| |
| Veoma rijetka: periferna polineuropatija, parestezija posebno ako se lijek koristi duže vrijeme |
| |
| Poremećaji imunog sistema: |
| |
| Veoma rijetka: reakcije preosjetljivosti: anafilaza, angioedem, sindrom poput lupus eritematoze |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| Veoma rijetka: pankreatitis |
| |
| Poremećaji jetre i žučnih puteva: |
| |
| Veoma rijetka: žutica, hepatitis, fulminanta hepatična nekroza |
| |
| Poremećaji mišićno-skeltnog i vezivnog tkiva: |
| |
| Veoma rijetka: rabdomioliza, koja se može povezati sa akutnom bubrežnom insuficijencijom nakon mioglobinurije, miopatije |
| (vidjeti odjeljak 4.4) miozitisa, polimiozitisa |
| |
| Izolovani slučajevi poremećaja tetiva, ponekad iskomplikovani rupturom. |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena sa nekim statinima: |
| |
| - noćne more |
| |
| - gubitak pamćenja |
| |
| - depresija |
| |
| - pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti odeljak 4.4) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Postoji samo ograničeno iskustvo predoziranja pravastatinom do danas. Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja. U takvim |
| slučajevima, pacijenta treba liječiti simptomatično i primijeniti suportovne mere kako je potrebno. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | agensi za smanjenje serumskih lipida/holesterola |
| | i triglicerida/inhibitori HMG-CoA reduktaze |
+--------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | C10AA03 |
+--------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam delovanja: |
| |
| Pravastatin je kompetitivni inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) reduktaze, enzim koji katalizira u rani |
| stupanj biosinteze holesterola i proizvodi efekat snižavanja lipida na dva načina. Prvo, reverzibilnom i specifično |
| kompetitivnom inhibicijom HMG-CoA reduktaze, utiče na umjereno smanjenje sinteze intracelularnog holesterola. To za posljedicu |
| ima povećanje broja LDL-receptora na površini ćelija i uvećan katabolizam posredstvom receptora i klirens cirkulatornog |
| LDL-holesterola. |
| |
| Drugo, pravastatin inhibira stvaranje LDL inhibicijom hepatične sinteze VLDL-holesterola, prethodnika LDL-holesterola. |
| |
| Kod zdravih subjekata i kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, pravastatin natrijum snižava sljedeće vrijednosti lipida: |
| ukupni holesterol, LDL-holesterol, apolipoprotein B, VLDL-holesterol i trigliceride; dok su HDL-holesterol i apolipoprotein A |
| povišeni. |
| |
| Klinička efikasnost: |
| |
| Primana prevencija |
| |
| "Studija koronarne prevencije zapadne Škotske" (West of Scotland Coronary Prevention Study - WOSCOPS) je bila randomizovano, |
| dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje sprovedeno među 6,595 muškaraca starosti od 45 do 64 godina sa umjerenom do |
| ozbiljnom hiperholesterolemijom (LDL-C: 155[]232 mg/dl [4.0[]6.0 mmol/l]) i bez prethodnog infarkta miokarda, koji su liječeni |
| tokom prosječnog perioda od 4.8 godine primjenom ili dnevne doze 40 mg pravastatina ili placebom kao dopuni dijeti. Kod |
| pacijenata koji su liječeni pravastatinom, rezultati su pokazali: |
| |
| - smanjenje rizika mortaliteta od koronarnog oboljenja i infarkta miokarda sa nefatalnim ishodom (relativno smanjenje rizika |
| RRR je iznosilo 31%; p = 0.0001 sa apsolutnim rizikom od 7.9% u placebo grupi, i 5.5% kod pacijenata koji su liječeni |
| pravastatinom); dejstvo na ove kumulativna kardiovaskularne događaje je postalo primjetno nakon 6 mjeseci terapije; |
| |
| - smanjenje ukupnog broja smrtnih slučajeva usled kardiovaskularnog događaja (RRR 32%; p = 0.03); |
| |
| - kada su faktori rizika uzeti u obzir, primećen je RRR od 24% (p = 0.039) ukupnog mortaliteta kod pacijenata koji su liječeni |
| pravastatinom; |
| |
| - smanjenje relativnog rizika tokom podvrgavanja procedurama revaskularizacije miokarda (operacija aortokoronarnog bajpasa ili |
| koronarna angioplastika) za 37% (p = 0.009) i koronarne angiografije za 31% (p = 0.007). |
| |
| Na osnovu gore navedenih kriterijuma, nije poznata korist terapije kod pacijenata starijih od 65 godina, koji nisu mogli biti |
| uključeni u studiju. |
| |
| U odsustvu podataka za pacijente sa hiperholesterolemijom vezanom za nivo triglicerida većim od 6 mmol/l (5.3 g/l) nakon |
| osmonedjeljne dijete, u ovoj studiji nije utvrđena korist terapije pravastatinom kod ovih pacijenata. |
| |
| Sekundarna prevencija |
| |
| Studija "Dugoročna intervencija Pravastatinom kod ishemijskih oboljenja" (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic |
| Disease - LIPID) je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija u kojoj su upoređivani |
| efekti pravastatina (40 mg OD) sa efektom placeba kod 9014 pacijenata starosti od 31 do 75 godina u prosječnom trajanju od 5.6 |
| godina sa normalnim do povišenim nivoom holesterola u serumu (bazični ukupni holesterol = 155 to 271 mg/dl [4.0[]7.0 mmol/l], |
| srednja ukupna vrijednost holesterola = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) i sa varijabilnim nivoima triglicerida do 443 mg/dl [5.0 |
| mmol/l] i istorijom akutnog miokarda ili nestabilne angine pektoris u prethodnih 3 do 36 mjeseca. Liječenje pravastatinom je |
| značajno umanjilo relativni rizik smrti usled koronarnih srčanih oboljenja (CHD) za 24% (p = 0.0004, sa apsolutnim rizikom od |
| 6.4% u placebo grupi i 5.3% kod pacijenata liječenih pravastatinom), relativni rizik od koronarnih oboljenja (ili smrti usled |
| CHD ili nefatalni IM) za 24% (p < 0.0001) i relativni rizik od fatalnog ili nefatalnog infarkta miokarda za 29% (p < 0.0001). |
| Kod pacijenata koji su liječeni pravastatinom rezultati su pokazali: |
| |
| - smanjenje relativnog rizika ukupnog mortaliteta za 23% (p < 0.0001) i kardiovaskularnog mortaliteta za 25% (p < 0.0001); |
| |
| - smanjenje relativnog rizika tokom podvrgavanja procedurama revaskularizacije miokarda (operacija aortokoronarnog bajpasa ili |
| angioplastika perkutane transluminalne arterije) za 20% (p < 0.0001); |
| |
| - smanjenje relativnog rizika od moždanog udara za 19% (p = 0.048). |
| |
| Studija "Holesterol i rekurentni događaji" (Cholesterol and Recurrent Events - CARE) je bila randomizovana, dvostruko slepa, |
| placebo kontrolisana u kojoj su upoređivani efekti pravastatina (40 mg OD) na smrtnost usled koronarnih oboljenja srca i |
| nefatalnog infarkta miokarda tokom prosječnog perioda od 4.9 godine kod 4,159 pacijenata starosti od 21 do 75 godina, sa |
| normalnim ukupnim nivoima holesterola (srednji bazični ukupni holesterol < 240 mg/dl), koji su imali infarkt miokarda u |
| prethodnih 3 do 20 mjeseci. Terapija pravastatinom je značajno umanjila: |
| |
| - stopu ponovnog koronarnog oboljenja (ili smrt usled koronarnog oboljenja srca ili IM bez fatalnog ishoda) za 24% (p = 0.003, |
| placebo 13.3%, pravastatin 10.4%); |
| |
| - relativni rizik od podvrgavanja procedurama revaskularizacije (operacija aortokoronarnog bajpasa ili angioplastika perkutane |
| transluminalne arterije) za 27% (p < 0.001). |
| |
| Relativni rizik od moždanog udara je takođe umanjen za 32% (p = 0.032), i moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada (TIA) |
| kombinovanog za 27% (p = 0.02). |
| |
| Na osnovu gore navedenih kriterijuma, nije poznata korist liječenja kod pacijenata starijih od 75 godina, koji nisu mogli da |
| budu uključeni u studije CARE i LIPID. |
| |
| U nedostatku podataka kod pacijenata sa hiperholesterolemijom vezanom za nivo triglicerida koji je veći od 4 mmol/l (3.5 g/l) |
| ili više od 5 mmol/l (4.45 g/l) nakon primjene dijete tokom 4 i 8 nedjelja, u studijama CARE odnosno LIPID, nije utvrđena |
| korist terapije prevastitina kod ovih pacijenata. |
| |
| U studijama CARE i LIPID oko 80% pacijenata je primilo ASA kao deo njihovog režima. |
| |
| Transplatacija srca i bubrega |
| |
| Efikasnost pravastatina kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji nakon: |
| |
| - transplatacije srca je ocenjena u jednoj prospektivnoj, randomizovanoj, kontrolisanoj studiji (n = 97). Pacijentima je |
| istovremeno ili davan pravastatin (20 []40 mg) ili ne, i standardni imunosupresivni režim ciklosporina, rednisona i |
| azatioprina. Liječenje pravastatinom je značajno umanjilo stopu odbijanja srca sa hemodinamskim kompromisom od godinu dana, |
| poboljšalo jednogodišnje preživljavanje (p = 0.025), i smanjilo rizik od koronarne vaskulopatije presađenog organa, kako je |
| utvrđeno angiografijom i autopsijom (p = 0.049). |
| |
| - transplatacije bubrega u jednoj prospektivnoj, nekontrolisanoj, nerandomizovanoj studiji (n = 48) u trajanju of 4 mjeseca. |
| Pacijenti su ili istovremeno primali pravastatin (20 mg) ili ne i standardni imunosupresivni režim ciklosporina i prednizona. |
| Kod pacijenata nakon transplatacije bubrega, pravastatin je značajno umanjio pojavu višestrukih epizoda odbacivanja i pojavu |
| akutnih epizoda odbacivanja utvrđenih biopsijom, i primjenu pulsne terapije prednizolona i Muromonab-CD3. |
| |
| Djeca i adolescenti (od 8 do18 godina starosti): |
| |
| Dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija sprovođena je više od 2 godine kod 214 pedijatrijska pacijenta sa |
| heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Djeci (starosti od 8 do13 godina) je slučajnim odabirom davan placebo (n = |
| 63) ili 20 mg pravastatina na dnevnoj bazi (n = 65), a adolescentima (starosti od 14 do 18 godina) je slučajnim odabirom davan |
| placebo (n = 45) ili 40 mg pravastatina na dnevnoj bazi(n = 41). |
| |
| Za uključivanje u ovu studiju je bilo potrebno da jedan roditelj ima ili kliničku ili molekularnu dijagnozu familijarne |
| hiperholesterolemije. Srednja bazična vrednost LDL-C je iznosila 239 mg/dl (6.2 mmol/l) i 237 mg/dl (6.1 mmol/l) kod |
| pravastatina (raspon 151[]405 mg/dl [3.9[]10.5 mmol/l]) i kod placeba (raspon 154[]375 mg/dl [4.0[]9.7 mmol/l]). Postojalo je |
| značajno smanjenje srednjeg postotka kod LDL-C od -22.9% i takođe kod ukupnog holesterola (-17.2%) od analize prikupljenih |
| podataka i kod djece i adolescenata, slično dokazanoj efikasnosti kod odraslih koji su uzimali 20 mg pravastatina. |
| |
| Efekti terapije pravastatina su bili slični kod dve starosne grupe. Srednji postignuti LDL-C je iznosio 186 mg/dl (4.8 mmol/l) |
| (raspon: 67[]363 mg/dl [1.7[]9.4 mmol/l]) kod grupe koja je uzimala pravastatin u poređenju sa 236 mg/dl (6.1 mmol/l) (raspon: |
| 105[]438 mg/dl [2.7[]11.3 mmol/l]) placebo grupom. Kod subjekata koji su primali pravastatin, nisu primećene razlike kod |
| sljedećih posmatranih parametara endokrina [ACTH, kortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (djevojčice) ili testosteron |
| (dječaci)] u vezi sa placebom. Nisu primećene razlike u razvoju, promjene u volumenu testisa ili razlike po Tanerovoj metodi u |
| vezi sa placebom. Sposobnost studije da se primjete razlike između dve tretirane grupe je bila mala. |
| |
| Nije utvrđena dugoročna efikasnost terapije pravastatinom u detinjstvu radi smanjenja morbiditeta i mortaliteta u zrelom dobu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija: |
| |
| Pravastatin se uzima u aktivnom obliku oralnim putem. Brzo se apsorbuje; naviši nivoi seruma se postižu od 1 do 1.5 čas nakon |
| ingestije. U proseku, 34% doze uzete oralnim putem se apsorbuje, sa apsolutnom bioraspoloživošću od 17%. |
| |
| Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu dovodi do smanjenja bioraspoloživosti, ali efekat snižavanja holesterola koji |
| pravastatin ima je identičan nezavisno od istovremenog uzimanja hrane. |
| |
| Nakon apsorpcije, 66% pravastatina se izlučuje prvim prolazom putem jetre, koja je primarno mjesto njegovog djelovanja i |
| primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. In vitro studije pokazuju da se pravastatin prenosi u |
| hepatocite sa znatno manjim primanjem u drugim ćelijama. |
| |
| Na osnovu ovog znatnog prvog prolaza kroz jetru, koncentracije pravastatina u plazmi imaju samo ograničenu vrijednosti u |
| predviđanju efekta snižavanja lipida. |
| |
| Koncentracije plazme su srazmerne primljenim dozama. |
| |
| Distribucija: |
| |
| Oko 50% pravastatina u cirkulaciji se vezuje za proteine plazme. |
| |
| Volumen distribucije je oko 0.5 l/kg. |
| |
| Mala količina pravastatina se izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. |
| |
| Metabolizam i eliminacija: |
| |
| Pravastatin se značajno ne metabolizuje putem citohroma P450 niti se čini supstratom ili inhibitorom P-glikoproteina, već prije |
| supstrat ostalih transportnih proteina. |
| |
| Nakon oralne primjene, 20% početne doze se izbacuje urinom a 70% izmetom. Poluživot eliminacije oralnog pravastatina iz plazme |
| iznosi 1.5 do 2 časa. |
| |
| Nakon intravenozne primjene, 47% doze se eliminiše izlučivanjem putem bubrega i 53% bilijarnim putem i biotransformacijom. |
| Veliki proizvod degradacije pravastatina je 3-α-hidroksi izomeran metabolit. Ovaj metabolit ima 1/10 do 1/40 HMG-CoA reduktaze |
| inhibitorskog djelovanja matičnog jedinjenja. |
| |
| Sistemski klirens pravastatina je 0.81 l/h/kg a renalni klirens je 0.38 l/h/kg što ukazuje na tubularno izlučivanje. |
| |
| Rizična populacija: |
| |
| Pedijatrijski subjekt: srednje Cmax i AUC vrednosti pravastatina kod pedijatrijskih subjekata prikupljenih po godinama i polu |
| su bile slične vrijednostima koje su primijećene kod odraslih osoba nakon uzimanja oralne doze od 20 mg. |
| |
| Oštećenje jetre: sistemska izloženost pravastatinu i metabolitima kod pacijenata sa alkoholnom cirozom je povećana za oko 50% u |
| poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. |
| |
| Oštećenje bubrega: nisu primijećene značajne promjene kod pacijenata sa blagim bubrežnim oštećenjem. Međutim, ozbiljna i |
| umjerena bubrežna insuficijencija može dovesti do dvostrukog povećanja sistemske izloženosti pravastatinu i metabolitima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu konvencionalnih studija o bezbednosti farmakologije, ispitivanja toksičnosti s ponovljenim dozama i reproduktivne |
| toksičnosti, ne postoje dodatni rizici za pacijenta osim onih koji su očekivani usled farmakološkog mehanizma. |
| |
| Studije ponovljenih doza pokazuju da pravastatin može indukovati različite stupnjeve hepatotoksičnosti i miopatije; uopšteno, |
| značajno dejstvo na ova tkiva je bilo primjetno samo pri dozama koje su 50 ili više puta veće od dozvoljene doze kod ljudi po |
| mg/kg. |
| |
| Studije In vitro i in vivo genetske toksičnosti nisu pružile dokaze mutagenog potencijala. |
| |
| Kod miševa, dvogodišnja studija karcinogenosti tokom upotrebe pravastatina pokazala je statistički značajno veći broj slučajeva |
| hepatocelularnog karcinoma kod mužjaka i ženki i adenoma pluća samo kod ženki, kod doza od 250 i 500 mg/kg/dnevno (310 puta |
| veće od maksimalne doze mg/kg kod ljudi). Kod pacova, dvogodišnja studija karcinogenosti pokazala je statistički značajno veći |
| broj slučajeva hepatocelularnog karcinoma samo kod mužjaka, kod doze od 100 mg/kg/dnevno (125 puta veća od maksimalne doze |
| mg/kg kod ljudi). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| laktoza, monohidrat |
| |
| dinatrijum-fosfat, bezvodni |
| |
| kroskarmeloza-natrijum |
| |
| natrijum-laurilsulfat |
| |
| povidon |
| |
| gvožđe(III)-oksid, smeđi E172 |
| |
| silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| magnezijum-stearat |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenjivo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 25 °C. |
| |
| Lijek čuvati u originalnom pakovanju. |
| |
| Držati lijek van domašaja i vidokruga djece ! |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blisteri od polivinilhlorida/aluminijuma |
| |
| Pakovanja sadrže 30 tableta. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih zahtjeva za rukovanje i mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka. |
| |
| Neupotrebljeni proizvod ili materijal za odbacivanje treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Ul. Vojislavljevića br 76, Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pralip® tablete, 20 mg, kutija sa 30 tableta: 2020/10/152 - 2934 |
| |
| Pralip® tablete, 40 mg, kutija sa 30 tableta: 2020/10/153 - 2935 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pralip® tablete, 20 mg, kutija sa 30 tableta: 28.05.2010.godine |
| |
| Pralip® tablete, 40 mg, kutija sa 30 tableta: 28.05.2010.godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Maj 2010.godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+