Pragiola uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Pragiola, 50 mg, kapsula, tvrda
Pragiola, 75 mg, kapsula, tvrda
Pragiola, 150 mg, kapsula, tvrda
Pragiola, 300 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula, tvrda sadrži 50 mg, 75 mg, 150 mg ili 300 mg pregabalina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Pragiola 50 mg kapsula, tvrda
Tijelo kapsule je bijele boje, kapica kapsule je svijetložute boje. Na
kapici kapsule je utisnuta crna oznaka P50. Sadržaj kapsule je bijeli do
gotovo bijeli prašak. Dužina kapsule: 15,3 – 16,2 mm.
Pragiola 75 mg kapsula, tvrda
Tijelo kapsule je braonkastožute boje, kapica kapsule je braonkastožute
boje. Na kapici kapsule je utisnuta crna oznaka P75. Sadržaj kapsule je
bijeli do gotovo bijeli prašak. Dužina kapsule: 13,8 – 14,8 mm.
Pragiola 150 mg kapsula, tvrda
Tijelo kapsule je bijele boje, kapica kapsule je žućkastobraon boje. Na
kapici kapsule je utisnuta crna oznaka P150. Sadržaj kapsule je bijeli
do gotovo bijeli prašak. Dužina kapsule: 17,2 – 18,3 mm.
Pragiola 300 mg kapsula, tvrda
Tijelo kapsule je bijele boje, kapica kapsule je tamno braon boje. Na
kapici kapsule je utisnuta bijela oznaka P300. Sadržaj kapsule je bijeli
do gotovo bijeli prašak. Dužina kapsule: 20,0 – 22,1 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Pragiola je namijenjen za terapiju perifernog i centralnog
neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Pragiola se primjenjuje kao adjuvantna terapija parcijalnih
konvulzija kod odraslih, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Lijek Pragiola je namijenjen za terapiju generalizovanog anksioznog
poremećaja kod odraslih.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dnevna doza je obično od 150 do 600 mg, podijeljena u dvije ili tri
pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Početna doza pregabalina može biti 150 mg, primijenjena u dvije ili tri
pojedinačne doze. Zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta,
kao i podnošljivosti lijeka, doza se može povećati na 300 mg dnevno
poslije perioda od 3 do 7 dana, a ukoliko je potrebno, do maksimalne
doze od 600 mg dnevno poslije dodatnih 7 dana.
Epilepsija
Početna doza pregabalina može biti 150 mg, primijenjena u dvije ili tri
pojedinačne doze. Zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta,
kao i podnošljivosti lijeka, doza se može povećati na 300 mg dnevno
poslije perioda od nedjelju dana.
Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići poslije dodatnih 7
dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Lijek Pragiola se primjenjuje u doznom opsegu od 150 do 600 mg dnevno,
podijeljeno u dvije ili tri pojedinačne doze. Potrebu za liječenjem
trebalo bi redovno ponovno procjenjivati.
Početna doza pregabalina iznosi 150 mg dnevno. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta, kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana. Nakon perioda
od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg dnevno.
Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići poslije dodatnih 7
dana.
Obustavljanje terapije pregabalinom
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodno obustaviti
terapiju pregabalinom, to
se mora uraditi postepeno u toku najmanje 1 nedjelje nezavisno od
indikacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. S obzirom na to da je klirens
pregabalina direktno proporcionalan klirensu kreatinina (vidjeti dio
5.2), smanjenje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega
mora biti individualizovano u skladu sa vrijednostima klirensa
kreatinina (CLcr), kao što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće
formule:
[]
Pregabalin se efikasno uklanja iz krvi hemodijalizom (50% lijeka za 4
časa). Za pacijente na hemodijalizi, dnevna doza pregabalina mora se
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Uz dnevnu dozu treba dati
dopunsku dozu pregabalina odmah nakon svakog četvoročasovnog postupka
hemodijalize (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu bubrežne funkcije
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina * | Režim doziranja |
| (CLcr) (ml/min) | | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | | | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 60 | 150 | 600 | BID ili TID |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥30 - <60 | 75 | 300 | BID ili TID |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥15 - <30 | 25 – 50 | 150 | jednom dnevno ili |
| | | | BID |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <15 | 25 | 75 | jednom dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dopunska doza nakon hemodijalize (mg) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 25 | 100 | jedna doza⁺ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
TID = podijeljeno u 3 doze
BID = podijeljeno u 2 doze
* Ukupnu dnevnu dozu (mg/dan) treba podijeliti prema navedenom režimu
doziranja kako bi se odredili miligrami po jednoj dozi
+ Dopunska doza je jedna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenta sa insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Pragiola kod djece mlađe od 12
godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Trenutno
dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu
njih ne mogu dati preporuke za doziranje.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata može biti potrebno smanjenje doze pregabalina
zbog oslabljene funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek Pragiola se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Lijek Pragiola je namijenjen samo za peroralnu primjenu.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U saglasnosti sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom koji dobijaju na težini tokom liječenja pregabalinom, može
biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog praćenja pregabalina, prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Primjenu
pregabalina treba odmah obustaviti ukoliko se pojave simptomi
angioedema, kao što su facijalni i perioralni otoci ili otoci gornjih
disajnih puteva.
Ozbiljne kožne neželjene reakcije (SCARs)
Rijetko su zabilježene ozbiljne kožne neželjene reakcije (engl. severe
cutaneous adverse reaction, SCAR) povezane sa liječenjem pregabalinom,
uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. U
trenutku propisivanja lijeka pacijente je potrebno savjetovati o
znakovima i simptomima i pažljivo pratiti imaju li kožne reakcije. U
slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na te reakcije,
potrebno je odmah prekinuti liječenje pregabalinom i razmisliti o
zamjenskom liječenju (ako je prikladno).
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu povreda (padova) kod starije populacije. U
postmarketinškim studijama, prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Dejstva u vezi sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata tretiranih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo, i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije. U kliničkim oftamološkim studijama, učestalost pojave smanjene
oštrine vida i promjene vidnog polja bila je povećana kod pacijenata
tretiranih pregabalinom u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Učestalost pojavljivanja promjena na očnom dnu bila je veća kod
pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je pojava neželjenih
reakcija povezanih sa čulom vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje
vida ili druge promjene oštrine vida. Mnoge od ovih reakcija su
prolazne, i obustavljanje terapije dovodi do nestanka ili poboljšanja
ovih simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi poremećaja bubrežne funkcije, i obustavljanje
terapije pregabalinom pokazalo je u nekim slučajevima da su ova
neželjena dejstva reverzibilna.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epi-napada sa pregabalinom
kao dodatnim lijekom, u cilju prelaska na monoterapiju pregabalinom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju pregabalina, bilo je prijava o pojavi
kongestivne srčane insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali
pregabalin. Ove reakcije su najčešće primijećene kod starijih
kardiovaskularno ugroženih pacijenata tokom terapije pregabalinom za
indikaciju neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba
uzimati sa oprezom. Obustavljanjem terapije pregabalinom, ovo neželjeno
dejstvo se može povući.
Liječenje centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede
kičmene moždine
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, incidenca neželjenih događaja uopšte, neželjenih
događaja CNS-a i naročito somnolence je povećana. To se može pripisati
aditivnom efektu zbog istovremene primjene drugih ljekova (npr.
antispastički ljekovi) koji su potrebni za tretman ovog poremećaja. To
treba uzeti u obzir pri propisivanju pregabalina kod ovog poremećaja.
Respiratorna depresija
Postoje izvještaji o ozbiljnoj respiratornoj depresiji povezanoj sa
terapijom pregabalinom. Pacijenti s
oštećenom respiratornom funkcijom, respiratornom ili neurološkom
bolesti, oštećenjem bubrega,
istovremenom primjenom CNS depresora i starije osobe mogu biti izloženi
većem riziku od pojave ovog ozbiljnog neželjenog dejstva. Kod ovih
pacijenata moguće je potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima za više indikacija. Meta-analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičkim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika. Slučajevi
suicidalnih ideja i ponašanja su primijećeni u postmarketinškom periodu,
kod pacijenata koji se liječe pregabalinom (vidjeti dio 4.8).
Epidemiološka studija, po dizajnu self-controlled (poredi vremenske
periode sa i bez korišćenja terapije kod pojedinca) je dokazala povišen
rizik od novih napada suicidalnog ponašanja i smrti od suicida kod
pacijenata liječenih pregabalinom.
Savjetuje se pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže
medicinski savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Treba pratiti pacijente zbog pojave znakova suicidalnih ideja i
ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. U slučaju pojave
suicidalnih ideja i ponašanja, treba razmotriti prekid terapije lijekom
pregabalin.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastroint estinalnog trakta
U toku postmarketinškog perioda, prijavljeni su slučajevi smanjenja
funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr. opstrukcija
crijeva, paralitički ileus, opstipacija) prilikom istovremene primjene
pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu opstipaciju, kao što su
opioidni analgetici. Kada se pregabalin i opioidi primjenjuju u
kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za sprječavanje pojave opstipacije
(posebno kod žena i starijih pacijenata).
Istovremena primjena sa opioidima
Neophodan je oprez kod propisivanja pregabalina istovremeno sa opioidima
zbog rizika od CNS depresije (vidjeti dio 4.5). U ispitivanju slučajeva
i kontrola (engl. case-control study) kod korisnika opioida, pacijenti
koji su uzimali pregabalin istovremeno sa opioidom bili su izloženi
povećanom riziku od smrti povezane sa opioidom u poređenju sa
pacijentima koji su uzimali samo opioid (prilagođen odnos izgleda [aOR;
engl. adjusted odds ratio], 1,68 [95% CI; 1,19 – 2,36]). Taj povećani
rizik je zapažen kod niskih doza pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95%
CI, 1,04 – 2,22]) te je postojao trend većeg rizika kod viših doza
pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).
Pogrešna primjena, mogućnost zloupotrebe ili zavisnosti
Pregabalin može izazvati zavisnost, koja se može ispoljiti i u
terapijskim dozama. Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe lijeka i
zloupotrebe lijeka. Prije propisivanja lijeka pregabalin pacijentima sa
istorijom zloupotrebe supstanci je potreban dodatan oprez i procjena,
zbog povećanog rizika od pogrešne primjene, zloupotrebe ili zavisnosti.
Pacijente koji se liječe pregabalinom treba pratiti zbog uočavanja
simptoma pogrešne upotrebe lijeka, zloupotrebe ili zavisnosti, kao što
su razvoj tolerancije, povećanje doze i kompulzivna potreba za lijekom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja pregabalinom, kod
nekih pacijenata zapaženi su simptomi obustave primjene lijeka.
Zabilježeni su sljedeći događaji: nesanica, glavobolja, mučnina,
anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu, nervoza, depresija,
suicidne misli, bol, konvulzije, hiperhidroza i vrtoglavica. Pojava
simptoma obustave nakon prekida upotrebe lijeka pregabalin ukazuje na
zavisnost od lijeka (vidjeti dio 4.8). Pacijenta o tome treba
obavijestiti na početku liječenja. Ukoliko je potrebno obustaviti
terapiju pregabalinom, preporuka je da se to uradi postepen, tokom
minimum jedne nedelje, nezavisno od indikacije (vidjeti dio 4.2).
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku primjene ili ubrzo nakon obustavljanja terapije
pregabalinom.
Što se tiče obustavljanja dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci
ukazuju da incidenca i težina simptoma obustave mogu biti dozno-zavisne.
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije uglavnom kod pacijenata sa
pratećim poremećajima koji mogu da precipitiraju encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Primjena lijeka Pragiola u prvom trimestru trudnoće može uzrokovati
značajna oštećenja ploda. Pregabalin se ne smije primjenjivati tokom
trudnoće osim ako korist liječenja za majku jasno prevazilazi mogući
rizik za plod. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti adekvatnu
kontracepciju tokom liječenja (vidjeti dio 4.6)
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin predominantno izlučuje nepromijenjen urinom, da
je metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (<2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibiše metabolizam ljekova in vitro,
a ne vezuje se za proteine plazme, malo je vjerovatno da može izazvati
ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i analiza populacijske farmakokinetike
U skladu sa gore navedenim, u in vivo studijama nisu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbiton,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena primjena pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne mijenja farmakokinetiku ni
jednog od ovih ljekova u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji djeluju na CNS
Pregabalin može da potencira efekte etanola i lorazepama. Tokom
postmarketinškog praćenja, prijavljene su pojava respiratorne
insuficijencije, kome i smrti kod pacijenata koji su istovremeno primali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore CNS-a. Izgleda da pregabalin
ima aditivno dejstvo na oštećenje kognitivnih i grubih motornih funkcija
izazvanih oksikodonom.
Interakcije kod starijih
Nisu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Takve studije su sprovedene samo kod odraslih.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu/Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti adekvatnu kontracepciju
tokom liječenja (vidjeti dio 4.4)
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova (vidjeti dio 5.2).
Pregabalin može proći kroz placentu kod ljudi.
Ozbiljne kongenitalne malformacije
Podaci iz nordijske opservacione studije koja je obuhvatila više od 2700
trudnoća izloženih pregabalinu u prvom trimestru, pokazali su veću
prevalencu ozbiljnih urođenih malformacija među pedijatrijskom
populacijom (živom ili mrtvorođenom) izloženom pregabalinu u poređenju
sa populacijom koja nije bila izložena (5,9% u odnosu na 4,1%).
Rizik od ozbiljnih urođenih malformacija među pedijatrijskom populacijom
izloženom pregabalinu u prvom trimestru trudnoće bio je nešto veći u
poređenju sa neizloženom populacijom (prilagođeni opseg prevalence i
95%-tni interval pouzdanosti: 1,14 (0,96 - 1,35)), i u poređenju sa
populacijom izloženom lamotriginu (1,29 (1,01 – 1,65)) ili duloksetinu
(1,39 (1,07 – 1,82)).
Analize specifičnih malformacija pokazale su veći rizik za nastanak
malformacija nervnog sistema, oka, orofacijalnih otvora, urinarnih
malformacija i genitalnih malformacija, ali brojčani podaci su bili mali
i procjene neprecizne.
Pregabalin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je
neophodno (ako korist po zdravlje majke prevazilazi potencijalni rizik
po zdravlje fetusa).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u mlijeko majke (vidjeti dio 5.2). Uticaj
pregabalina na novorođenče/odojče nije poznat. Treba donijeti odluku da
li da se obustavi dojenje ili terapija pregabalinom, uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist terapije za majku.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o efektima pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala efekat pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, muški ispitanici su bili izloženi dozama od
600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nije uočen efekat na
pokretljivost spermatozoida.
Jedna studija fertiliteta na ženkama pacova pokazala je neželjene efekte
na proces reprodukcije. Studije fertiliteta na mužjacima pacova pokazale
su neželjene efekte na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih
nalaza nije poznat (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Pragiola može da ima slab do umjeren uticaj na sposobnosti
upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Lijek Pragiola može
da izazove vrtoglavicu i pospanost te samim tim može da utiče na
sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Pacijentima se savjetuje da ne upravljaju vozilima ili složenim
mašinama, niti da se bave potencijalno opasnim aktivnostima, sve dok se
ne utvrdi da li terapija utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove
poslove.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su primali pregabalin, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su vrtoglavica i
somnolencija. Neželjena dejstva su obično bila blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama učestalost obustavljanja
terapije usljed neželjenih efekata iznosila je 12% za pacijente koji su
dobijali pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešći
neželjeni efekti koji su dovodili do prekida terapije kod pacijenata u
grupi koji su liječeni pregabalinom bili su vrtoglavica i somnolencija.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 2 navedenoj ispod, navedeni su sva neželjena dejstva koja su se
javila sa većom učestalošću u odnosu na placebo i kod više od jednog
pacijenta. Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije
pregabalinom razvrstana su po učestalosti u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
- veoma rijetko (< 1/10.000),
- nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Navedena neželjena dejstva takođe se mogu povezati sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, incidenca neželjenih događaja uopšte, neželjenih
događaja CNS-a i naročito somnolence je povećana (vidjeti dio 4.4).
Dodatne neželjene reakcije dobijene iz postmarketinškog iskustva su
uključene u Tabelu niže (italic):
Tabela 2.
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Klasifikacija po sistemima organa | Neželjeno dejstvo |
+:====================================+:===================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | nazofaringitis |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | neutropenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | preosjetljivost |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | angioedem, alergijska reakcija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | pojačan apetit |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | anoreksija, hipoglikemija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | euforično raspoloženje, konfuzija, razdražljivost, |
| | dezorijentacija, nesanica, smanjen libido |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | halucinacije, napad panike, nemir, agitacija, |
| | depresija, depresivno raspoloženje, povišeno |
| | raspoloženje, agresija, promjene raspoloženja, |
| | depersonalizacija, poteškoće u pronalaženju |
| | riječi, neuobičajeni snovi, pojačan libido, |
| | anorgazmija, apatija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | Dezinhibicija, suicidalno ponašanje, suicidalne |
| | ideje |
| Nepoznato | |
| | Nepoznato |
| | |
| | Zavisnost na lijek |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | vrtoglavica, somnolencija, glavobolja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, |
| | dizartrija, amnezija, poremećaj pamćenja, |
| | poremećaj pažnje, parestezija, hipoestezija, |
| | sedacija, poremećaj ravnoteže, letargija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak svijesti, |
| | psihomotorička hiperaktivnost, diskinezija, |
| | posturalna vrtoglavica, intencioni tremor, |
| | nistagmus, kognitivni poremećaj, slabljenje |
| | mentalnih sposobnosti, poremećaj govora, |
| | hiporefleksija, hiperestezija, osjećaj žarenja, |
| | ageuzija, malaksalost |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | konvulzije, parosmija, hipokinezija, disgrafija, |
| | parkinsonizam |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | zamagljen vid, diplopija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | gubitak perifernog vida, poremećaj vida, oticanje |
| | oka, smetnje vidnog polja, smanjena oštrina vida, |
| | bol u oku, astenopija, fotopsija, suvo oko, |
| | pojačano suzenje, iritacija oka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | gubitak vida, keratitis, oscilopsija, promjena |
| | vizualne percepcije dubine, midrijaza, strabizam, |
| | osjećaj svjetline pri gledanju |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | vertigo |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | hiperakuzija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | tahikardija, atrioventrikularni blok prvog |
| | stepena, sinusna bradikardija, kongestivna srčana |
| | insuficijencija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | produženje QT-intervala, sinusna tahikardija, |
| | sinusna aritmija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | hipotenzija, hipertenzija, navale vrućine, navale |
| | crvenila, hladnoća perifernih djelova tijela |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | dispneja, epistaksa, kašalj, kongestija nosa, |
| | rinitis, hrkanje, suvoća nosa |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | edem pluća, stezanje u grlu |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Respiratorna depresija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog trakta |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | povraćanje, mučnina, konstipacija, proliv, |
| | flatulencija, distenzija abdomena, suva usta |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | gastroezofagealna refluksna bolest, hipersekrecija |
| | pljuvačke, oralna hipoestezija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | ascites, pankreatitis, otečen jezik, disfagija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | Povećane vrijednosti enzima jetre* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | žutica |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, hepatitis |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | papularni osip, urtikarija, hiperhidroza, svrab |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov |
| | sindrom, hladan znoj |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u |
| | ekstremitetima, cervikalni spazam |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | oticanje zglobova, mialgija, trzanje mišića, bol u |
| | vratu, ukočenost mišića |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | rabdomioliza |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | inkontinencija mokraće, dizurija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | insuficijencija bubrega, oligurija, retencija |
| | mokraće |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | erektilna disfunkcija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, |
| | dismenoreja, bol u dojkama |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | amenoreja, iscjedak iz dojke, povećanje dojki, |
| | ginekomastija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | periferni edem, edem, neuobičajen hod, pad, |
| | osjećaj pijanosti, neuobičajeni osjećaj, umor |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | generalizirani edem, edem lica, stezanje u |
| | grudima, bol, pireksija, žeđ, drhtavica, astenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | porast tjelesne mase |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | povećanje kreatin fosfokinaze u krvi, povećanje |
| | glukoze u krvi, smanjenje broja trombocita, |
| | povećanje kreatinina u krvi, snižene vrijednosti |
| | kalijuma u krvi, smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | smanjenje broja bijelih krvnih ćelija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
*povećanje alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze
(AST).
Nakon obustavljanja kratkotrajnog ili dugotrajnog liječenja sa
pregabalinom zapaženi su simptomi naglog obustavljanja. Sledeći simptomi
su prijavljeni: nesanica, glavobolja, mučnina, anksioznost, dijareja,
sindrom sličan gripu, konvulzije, nervoza, depresija, suicidne misli,
bol, pojačano znojenje i vrtoglavica. Ovi simptomi mogu ukazati na
zavisnost od lijeka. Pacijenta treba obavijestiti o tome na početku
liječenja. Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom,
podaci ukazuju da učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka
mogu da budu povezani sa dozom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina zabilježen kod pet pedijatrijska
ispitivanja kod pacijenata sa parcijalnim napadima sa sekundarnom
generalizacijom ili bez nje (12-onedjeljno ispitivanje efikasnosti i
bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, n=295, 14-dnevno
ispitivanje efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 1
mjeseca do manje od 4 godine, n=175, ispitivanje farmakokinetike i
podnošljivosti, n=65; i dva jednogodišnja otvorena ispitivanja praćenja
bezbjednosti, n=54 i N=431) bio je sličan onome zapaženom u
ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa epilepsijom. Najčešći neželjeni
događaji zabilježeni u 12-onedjeljnom ispitivanju liječenja pregabalinom
bili su somnolencija, pireksija, infekcija gornjih disajnih puteva,
povećani apetit, povećanje tjelesne mase i nazofaringitis. Najčešći
neželjeni događaji zapaženi u 14-odnevnom ispitivanju liječenja
pregabalinom bili su somnolencija, infekcija gornjih disajnih puteva i
pireksija (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljena neželjena dejstva
kod predoziranja pregabalinom uključuju somnolencu, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Prijavljene su takođe i konvulzije.
U rijetkim situacijama, zabilježeni su slučajevi kome.
Liječenje
Terapija predoziranja pregabalinom obuhvata opšte suportivne mjere,
uključujući i hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti dio 4.2:
Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali analgetici i antipiretici;
ATC kod: N02BF02
Aktivna supstanca je pregabalin, analog gama-aminobuterne kiseline
[(S)-3-(aminometil)-5-metilheksanoična kiselina].
Mehanizam djelovanja
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α2-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efi kasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja, ili tri
puta dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su
slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda liječenja.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol,
35% pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata na placebu imalo
je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente koji nisu
osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33% pacijenata
liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata na placebu. Za pacijente
koji su osjetili pospanost, 48% na pregabalinu i 16% na placebu je imalo
odgovor.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je ispitivalo centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata na pregabalinu i 7% pacijenata na
placebu je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene bola.
Epilepsija
Dodatna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, u kojima je ukupna dnevna doza lijeka bila podijeljena u
dvije ili tri dnevne doze. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti
za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je tokom prve nedjelje
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dopunske terapije
za epilepsiju kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i
adolescenata. U studiji koja ispituje farmakokinetiku i podnošljivost
kod pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina (n=65) neželjeni
događaji su bili slični onima koji su primijećeni kod odraslih.
Rezultati 12-nedjeljnog placebom kontrolisanog ispitivanja koje je
sprovedeno kod 295 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina i
14-dnevnog placebom kontrolisanog ispitivanja koje je sprovedeno kod 175
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine radi
procjene efikasnosti i bezbjednosti pregabalina kao dodatne terapije za
liječenje parcijalnih napada i dva jednogodišnja otvorena ispitivanja
bezbjednosti kod 54 i 431 pedijatrijska pacijenta sa epilepsijom uzrasta
od 3 mjeseca do 16 godina ukazuju da su se neželjeni događaji pireksija
i infekcije gornjeg respiratornog trakta češće javljali nego u studijama
kod odraslih (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
U 12-nedjeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su dobijali pregabalin u dozi od
2,5 mg/kg na dan (maksimalno 150 mg na dan), pregabalin 10 mg/kg na dan
(maksimalno 600 mg na dan) ili placebo. Najmanje 50%-tno smanjenje
parcijalnih napada od početka ispitivanja imalo je 40,6% ispitanika
liječenih pregabalinom u dozi od 10 mg/kg na dan (p=0,0068 naspram
placeba), 29,1% ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 2,5 mg/kg na
dan (p=0,2600 naspram placeba ) i 22,6% onih koji su primali placebo.
U 14-dnevnom placebom kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti
(uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine) su dobijali pregabalin u
dozi od 7 mg/kg na dan, pregabalin u dozi od 14 mg/kg na dan ili
placebo. Medijana učestalosti napada tokom 24 sata na početku
ispitivanja i pri posljednjoj posjeti iznosio je 4,7 i 3,8 za pregabalin
u dozi od 7 mg/kg na dan, 5,4 i 1,4 za pregabalin u dozi od 14 mg/kg na
dan, te 2,9 i 2,3 za placebo. Primjena pregabalina u dozi od 14 mg/kg na
dan značajno je smanjila logaritamski transformisanu učestalost
parcijalnih napada u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena pregabalina
u dozi od 7 mg/kg na dan nije dovela do poboljšanja u poređenju sa
placebom.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitivan u jednoj kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je
trajala 56 nedjelja, sa doziranjem dva puta dnevno. Pregabalin nije
postigao neinferiornost u poređenju sa lamotriginom u odnosu na
parametar efikasnosti - odsustvo epileptičkog napada u toku 6 mjeseci.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je proučavan u 6 kontrolisanih kliničkih ispitivanja, koja su
trajala 4-6 nedjelja, jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u
trajanju od 8 nedjelja, i jednom dugotrajnom dvostruko-slijepom
ispitivanju prevencije relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma generalizovanog anksioznog poremećaja, prema skali
HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale) zapaženo je u toku prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja), 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata na placebu je imalo
poboljšanje za najmanje 50% prema HAM-A ukupnom skoru od početka
liječenja do kraja terapije.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata tretiranih pregabalinom u odnosu na pacijente
tretirane placebom, i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije. U kontrolisanim oftalmološkim kliničkim ispitivanjima
(uključujući testiranje oštrine vida, vidnog polja i pregled dilatiranog
očnog dna), bilo je obuhvaćeno preko 3600 pacijenata. Smanjenje oštrine
vida zabilježeno je kod 6,5% pacijenata tretiranih pregabalinom i kod
4,8% pacijenata koji su primali placebo. Promjene vidnog polja
zabilježene su kod 12,4% pacijenata tretiranih pregabalinom i kod 11,7%
pacijenata koji su primali placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su
kod 1,7% pacijenata tretiranih pregabalinom i kod 2,1% pacijenata
tretiranih placebom.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže slična je kod zdravih
dobrovoljaca, kod pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike,
i kod pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja
(natašte), i dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1 sat,
poslije primjene jedne ili više doza lijeka. Bioraspoloživost
pregabalina nakon oralne primjene je jednaka ili veća od 90% i ne zavisi
od primijenjene doze. Nakon ponovljene primjene, stanje ravnoteže
postiže se u roku od 24 do 48 časova. Kada se pregabalin uzima sa
hranom, smanjuje se stepen resorpcije, što rezultira smanjenjem C_(max)
za približno 25-30% i odlaže t_(max) za oko 2,5 časova. Primjena
pregabalina sa hranom, međutim, nema klinički značajan uticaj na stepen
resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pregabalin prolazi
kroz placentu kod pacova, a takođe je prisutan i u mlijeku pacova.
Volumen distribucije pregabalina poslije oralne primjene iznosi oko 0,56
l/kg kod ljudi. Pregabalin se ne vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
Pregabalin se praktično ne metaboliše kod ljudi. Nakon primjene doze
radioaktivno označenog pregabalina, približno 98% radioaktivnosti
otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog pregabalina. Glavni
metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina, nađen je u urinu i
predstavlja 0,9% primijenjene doze. U pretkliničkim studijama nije bilo
dokaza o racemizaciji S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije iznosi 6,3 časa.
Klirens u plazmi i renalni klirens pregabalina su u direktnoj srazmjeri
sa klirensom kreatinina (vidjeti dio 5.2 Renalna insuficijencija).
Neophodno je podešavanje doze kod svih pacijenata sa smanjenom bubrežnom
funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2, Tabela
1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u okviru preporučenih doza.
Interindividualna varijabilnost pregabalina je mala (˂20%). Iz podataka
dobijenih na osnovu primjene jednokratne doze može se predvidjeti
farmakokinetika višekratnih doza. Dakle, nema potrebe za rutinskim
kontrolama koncentracije pregabalina u plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Osim
toga, pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize
(nakon 4 časa hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u
plazmi smanjuju se za oko 50%). Zbog toga što je eliminacija putem
bubrega glavni put eliminacije, kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom potrebno je smanjiti dozu i dati dopunsku dozu odmah
nakon hemodijalize, ukoliko je to neophodno (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Oštećenje jetre
Ne postoje specifične farmakokinetičke studije kod pacijenata sa
poremećenom funkcijom jetre. S obzirom na to da se pregabalin samo
neznatno metaboliše i uglavnom se izlučuje nepromijenjen urinom, ne
očekuje se da oštećenje funkcije jetre može značajno da promijeni
koncentracije pregabalina u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina je procjenjivana kod pedijatrijskih
pacijenata sa epilepsijom (uzrasna grupa: 1 do 23 mjeseca, od 2 do 6
godina, od 7 do 11 godina i od 12 do 16 godina) sa dozama 2,5, 5, 10 i
15 mg/kg/dnevno, u ispitivanju farmakokinetike i podnošljivosti lijeka.
Nakon oralne primjene pregabalina, natašte, kod pedijatrijskih
pacijenata, uopšteno, vrijeme potrebno za postizanje maksimalne
koncentracije lijeka u plazmi je bilo slično u svim uzrasnim grupama i
iznosilo je 0,5 sati do 2 sata nakon primjene lijeka.
C_(max) i PIK parameteri pregabalina povećavaju se linearno sa
povećanjem doze u svakoj uzrasnoj grupi. PIK je bio niži za oko 30 % kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase ispod 30 kg, zbog povećanja
klirensa prilagođenog prema tjelesnoj masi za 43% kod ovih pacijenata, u
poređenju sa pacijentima tjelesne mase ≥30 kg.
Prosječno krajnje poluvrijeme eliminacije iznosi 3 do 4 sata kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina, i 4 do 6 sati kod onih
uzrasta 7 godina i starijih.
Populacione farmakokinetičke analize su pokazale da je klirens
kreatinina bio značajno povezan sa oralnim klirensom pregabalina, oralni
volumen distribucije pregabalina sa tjelesnom masom, i ovi odnosi su
bili slični kod pedijatrijskih pacijenata i odraslih.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Stariji pacijenti
Starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno podudara se sa smanjenjem klirensa
kreatinina do koga dolazi sa starenjem. Smanjenje doza pregabalina može
biti neophodno kod starijih pacijenata kod kojih je renalna funkcija
kompromitovana usljed starosti (vidjeti dio 4.2: Tabela 1).
Dojilje
Farmakokinetika pregabalina u dozi od 150 mg davanih na svakih 12 sati
(dnevna doza 300 mg) je procjenjivana kod 10 žena u periodu laktacije,
12 nedjelja nakon porođaja. Laktacija ima neznatan ili nema uticaj na
farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao u mlijeko majke sa
prosječnim koncentracijama lijeka u stanju ravnoteže od 76% od onog u
plazmi majke. Procijenjena doza lijeka kod odojčadi (pod pretpostavkom
da je konzumacija mlijeka 150 mL/kg /dnevno) čije su majke dobijale 300
mg/dnevno ili maksimalno 600 mg/dnevno pregabalina bi iznosila 0,31
odnosno 0,62 mg/kg/dnevno. Ove procijenjene doze iznose približno 7%
ukupne dnevne doze koju majka uzme, izračunate na mg/kg.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim studijama bezbjednosti na životinjama, pregabalin se
dobro podnosio u klinički relevantnim dozama. U studijama toksičnosti
ponavljanih doza kod pacova i majmuna opisani su efekti na CNS,
uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je zapažen i
porast incidence atrofije retine kod starih albino pacova nakon
dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥ 5 puta u
odnosu na srednju izloženost ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ili
kunića. Fetalna toksičnost kod pacova i kunića nastupila je samo pri
izlaganju znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U
studijama prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao
poremećaje u razvoju mladunaca pacova pri dozama koje su 2 puta veće od
maksimalnih preporučenih terapijskih doza.
Neželjeni efekti na fertilitet ženki i mužjaka pacova zapaženi su tek
pri dozama koje značajno prevazilaze terapijsku izloženost. Neželjeni
efekti na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bili su
reverzibilni i javljali su se tek pri dozama koje značajno prevazilaze
terapijsku izloženost ili su bili povezani sa spontanim degenerativnim
procesima na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra
da ovi efekti imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza in vivo i in vitro testova pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Kancerogeni potencijal pregabalina ispitivan je u dvogodišnjim studijama
na miševima i pacovima. Nije zapažena pojava tumora kod pacova pri
izloženosti do 24 puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi pri
maksimalnim preporučenim kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod miševa
nije nađena povećana incidenca tumora pri izloženosti sličnoj kao kod
srednje izloženosti kod ljudi, mada je zapažen porast incidence
hemangiosarkoma pri izloženosti velikim dozama. Negenotoksični mehanizam
tumora indukovanog pregabalinom kod miševa obuhvata promjene na
trombocitima i sa tim udruženu proliferaciju ćelija endotela. Ni u
kratkotrajnim, ni u dugotrajnim studijama ovakve promjene trombocita
nijesu prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi. Nema dokaza koji ukazuju
na posljedičan rizik kod ljudi.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova, mada su mladi pacovi osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su klinički dokazi promjena u
CNS-u u smislu hiperaktivnosti i bruksizma i izvjesnih promjena u rastu
(prolazne supresije porasta tjelesne mase). Zapaženi su i efekti na
menstrualni ciklus pri dozama koje su 5 puta veće od terapijskih doza
kod ljudi. Smanjen odgovor reakcije trzanja na zvuk je primijećen kod
mladih pacova nakon 1-2 nedjelje izlaganja dva puta većim dozama od
terapijskih doza kod ljudi. Devet nedjelja nakon izloženosti, ovaj
efekat nije više bio uočljiv.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Skrob, kukuruzni, preželatinizovan
Talk (E553b)
Omotač kapsule:
50 mg, 75 mg kapsule, tvrde
Titan dioksid (E171)
Želatin (E441)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Crno mastilo za štampu (šelak (E904), gvožđe (III) oksid, crni (E172),
propilen glikol (E1520))
150 mg kapsule, tvrde
Titan dioksid (E171)
Želatin (E441)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Crno mastilo za štampu (šelak (E904), gvožđe (III) oksid, crni (E172),
propilen glikol (E1520))
300 mg kapsule, tvrde
Titan dioksid (E171)
Želatin (E441)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Bijelo mastilo za štampu (šelak (E904), propilen glikol (E1520), kalijum
hidroksid (E525), titan dioksid (E171)).
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PVDC//Al): 56 (4x14) kapsula, tvrdih u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pragiola, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/20/918 - 4224
Pragiola, kapsula, tvrda, 75 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/20/919 - 4225
Pragiola, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/20/920 - 4226
Pragiola, kapsula, tvrda, 300 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/20/921 - 4227
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pragiola, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
10.09.2020. godine
Pragiola, kapsula, tvrda, 75 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
10.09.2020. godine
Pragiola, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
10.09.2020. godine
Pragiola, kapsula, tvrda, 300 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
10.09.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Pragiola, 50 mg, kapsula, tvrda
Pragiola, 75 mg, kapsula, tvrda
Pragiola, 150 mg, kapsula, tvrda
Pragiola, 300 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula, tvrda sadrži 50 mg, 75 mg, 150 mg ili 300 mg pregabalina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Pragiola 50 mg kapsula, tvrda
Tijelo kapsule je bijele boje, kapica kapsule je svijetložute boje. Na
kapici kapsule je utisnuta crna oznaka P50. Sadržaj kapsule je bijeli do
gotovo bijeli prašak. Dužina kapsule: 15,3 – 16,2 mm.
Pragiola 75 mg kapsula, tvrda
Tijelo kapsule je braonkastožute boje, kapica kapsule je braonkastožute
boje. Na kapici kapsule je utisnuta crna oznaka P75. Sadržaj kapsule je
bijeli do gotovo bijeli prašak. Dužina kapsule: 13,8 – 14,8 mm.
Pragiola 150 mg kapsula, tvrda
Tijelo kapsule je bijele boje, kapica kapsule je žućkastobraon boje. Na
kapici kapsule je utisnuta crna oznaka P150. Sadržaj kapsule je bijeli
do gotovo bijeli prašak. Dužina kapsule: 17,2 – 18,3 mm.
Pragiola 300 mg kapsula, tvrda
Tijelo kapsule je bijele boje, kapica kapsule je tamno braon boje. Na
kapici kapsule je utisnuta bijela oznaka P300. Sadržaj kapsule je bijeli
do gotovo bijeli prašak. Dužina kapsule: 20,0 – 22,1 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Pragiola je namijenjen za terapiju perifernog i centralnog
neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Pragiola se primjenjuje kao adjuvantna terapija parcijalnih
konvulzija kod odraslih, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Lijek Pragiola je namijenjen za terapiju generalizovanog anksioznog
poremećaja kod odraslih.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dnevna doza je obično od 150 do 600 mg, podijeljena u dvije ili tri
pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Početna doza pregabalina može biti 150 mg, primijenjena u dvije ili tri
pojedinačne doze. Zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta,
kao i podnošljivosti lijeka, doza se može povećati na 300 mg dnevno
poslije perioda od 3 do 7 dana, a ukoliko je potrebno, do maksimalne
doze od 600 mg dnevno poslije dodatnih 7 dana.
Epilepsija
Početna doza pregabalina može biti 150 mg, primijenjena u dvije ili tri
pojedinačne doze. Zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta,
kao i podnošljivosti lijeka, doza se može povećati na 300 mg dnevno
poslije perioda od nedjelju dana.
Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići poslije dodatnih 7
dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Lijek Pragiola se primjenjuje u doznom opsegu od 150 do 600 mg dnevno,
podijeljeno u dvije ili tri pojedinačne doze. Potrebu za liječenjem
trebalo bi redovno ponovno procjenjivati.
Početna doza pregabalina iznosi 150 mg dnevno. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta, kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana. Nakon perioda
od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg dnevno.
Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići poslije dodatnih 7
dana.
Obustavljanje terapije pregabalinom
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodno obustaviti
terapiju pregabalinom, to
se mora uraditi postepeno u toku najmanje 1 nedjelje nezavisno od
indikacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. S obzirom na to da je klirens
pregabalina direktno proporcionalan klirensu kreatinina (vidjeti dio
5.2), smanjenje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega
mora biti individualizovano u skladu sa vrijednostima klirensa
kreatinina (CLcr), kao što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće
formule:
[]
Pregabalin se efikasno uklanja iz krvi hemodijalizom (50% lijeka za 4
časa). Za pacijente na hemodijalizi, dnevna doza pregabalina mora se
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Uz dnevnu dozu treba dati
dopunsku dozu pregabalina odmah nakon svakog četvoročasovnog postupka
hemodijalize (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu bubrežne funkcije
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina * | Režim doziranja |
| (CLcr) (ml/min) | | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | | | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 60 | 150 | 600 | BID ili TID |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥30 - <60 | 75 | 300 | BID ili TID |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥15 - <30 | 25 – 50 | 150 | jednom dnevno ili |
| | | | BID |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <15 | 25 | 75 | jednom dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dopunska doza nakon hemodijalize (mg) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 25 | 100 | jedna doza⁺ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
TID = podijeljeno u 3 doze
BID = podijeljeno u 2 doze
* Ukupnu dnevnu dozu (mg/dan) treba podijeliti prema navedenom režimu
doziranja kako bi se odredili miligrami po jednoj dozi
+ Dopunska doza je jedna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenta sa insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Pragiola kod djece mlađe od 12
godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Trenutno
dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu
njih ne mogu dati preporuke za doziranje.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata može biti potrebno smanjenje doze pregabalina
zbog oslabljene funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek Pragiola se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Lijek Pragiola je namijenjen samo za peroralnu primjenu.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U saglasnosti sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom koji dobijaju na težini tokom liječenja pregabalinom, može
biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog praćenja pregabalina, prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Primjenu
pregabalina treba odmah obustaviti ukoliko se pojave simptomi
angioedema, kao što su facijalni i perioralni otoci ili otoci gornjih
disajnih puteva.
Ozbiljne kožne neželjene reakcije (SCARs)
Rijetko su zabilježene ozbiljne kožne neželjene reakcije (engl. severe
cutaneous adverse reaction, SCAR) povezane sa liječenjem pregabalinom,
uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. U
trenutku propisivanja lijeka pacijente je potrebno savjetovati o
znakovima i simptomima i pažljivo pratiti imaju li kožne reakcije. U
slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na te reakcije,
potrebno je odmah prekinuti liječenje pregabalinom i razmisliti o
zamjenskom liječenju (ako je prikladno).
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu povreda (padova) kod starije populacije. U
postmarketinškim studijama, prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Dejstva u vezi sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata tretiranih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo, i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije. U kliničkim oftamološkim studijama, učestalost pojave smanjene
oštrine vida i promjene vidnog polja bila je povećana kod pacijenata
tretiranih pregabalinom u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Učestalost pojavljivanja promjena na očnom dnu bila je veća kod
pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je pojava neželjenih
reakcija povezanih sa čulom vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje
vida ili druge promjene oštrine vida. Mnoge od ovih reakcija su
prolazne, i obustavljanje terapije dovodi do nestanka ili poboljšanja
ovih simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi poremećaja bubrežne funkcije, i obustavljanje
terapije pregabalinom pokazalo je u nekim slučajevima da su ova
neželjena dejstva reverzibilna.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epi-napada sa pregabalinom
kao dodatnim lijekom, u cilju prelaska na monoterapiju pregabalinom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju pregabalina, bilo je prijava o pojavi
kongestivne srčane insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali
pregabalin. Ove reakcije su najčešće primijećene kod starijih
kardiovaskularno ugroženih pacijenata tokom terapije pregabalinom za
indikaciju neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba
uzimati sa oprezom. Obustavljanjem terapije pregabalinom, ovo neželjeno
dejstvo se može povući.
Liječenje centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede
kičmene moždine
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, incidenca neželjenih događaja uopšte, neželjenih
događaja CNS-a i naročito somnolence je povećana. To se može pripisati
aditivnom efektu zbog istovremene primjene drugih ljekova (npr.
antispastički ljekovi) koji su potrebni za tretman ovog poremećaja. To
treba uzeti u obzir pri propisivanju pregabalina kod ovog poremećaja.
Respiratorna depresija
Postoje izvještaji o ozbiljnoj respiratornoj depresiji povezanoj sa
terapijom pregabalinom. Pacijenti s
oštećenom respiratornom funkcijom, respiratornom ili neurološkom
bolesti, oštećenjem bubrega,
istovremenom primjenom CNS depresora i starije osobe mogu biti izloženi
većem riziku od pojave ovog ozbiljnog neželjenog dejstva. Kod ovih
pacijenata moguće je potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima za više indikacija. Meta-analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičkim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika. Slučajevi
suicidalnih ideja i ponašanja su primijećeni u postmarketinškom periodu,
kod pacijenata koji se liječe pregabalinom (vidjeti dio 4.8).
Epidemiološka studija, po dizajnu self-controlled (poredi vremenske
periode sa i bez korišćenja terapije kod pojedinca) je dokazala povišen
rizik od novih napada suicidalnog ponašanja i smrti od suicida kod
pacijenata liječenih pregabalinom.
Savjetuje se pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže
medicinski savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Treba pratiti pacijente zbog pojave znakova suicidalnih ideja i
ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. U slučaju pojave
suicidalnih ideja i ponašanja, treba razmotriti prekid terapije lijekom
pregabalin.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastroint estinalnog trakta
U toku postmarketinškog perioda, prijavljeni su slučajevi smanjenja
funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr. opstrukcija
crijeva, paralitički ileus, opstipacija) prilikom istovremene primjene
pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu opstipaciju, kao što su
opioidni analgetici. Kada se pregabalin i opioidi primjenjuju u
kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za sprječavanje pojave opstipacije
(posebno kod žena i starijih pacijenata).
Istovremena primjena sa opioidima
Neophodan je oprez kod propisivanja pregabalina istovremeno sa opioidima
zbog rizika od CNS depresije (vidjeti dio 4.5). U ispitivanju slučajeva
i kontrola (engl. case-control study) kod korisnika opioida, pacijenti
koji su uzimali pregabalin istovremeno sa opioidom bili su izloženi
povećanom riziku od smrti povezane sa opioidom u poređenju sa
pacijentima koji su uzimali samo opioid (prilagođen odnos izgleda [aOR;
engl. adjusted odds ratio], 1,68 [95% CI; 1,19 – 2,36]). Taj povećani
rizik je zapažen kod niskih doza pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95%
CI, 1,04 – 2,22]) te je postojao trend većeg rizika kod viših doza
pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).
Pogrešna primjena, mogućnost zloupotrebe ili zavisnosti
Pregabalin može izazvati zavisnost, koja se može ispoljiti i u
terapijskim dozama. Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe lijeka i
zloupotrebe lijeka. Prije propisivanja lijeka pregabalin pacijentima sa
istorijom zloupotrebe supstanci je potreban dodatan oprez i procjena,
zbog povećanog rizika od pogrešne primjene, zloupotrebe ili zavisnosti.
Pacijente koji se liječe pregabalinom treba pratiti zbog uočavanja
simptoma pogrešne upotrebe lijeka, zloupotrebe ili zavisnosti, kao što
su razvoj tolerancije, povećanje doze i kompulzivna potreba za lijekom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja pregabalinom, kod
nekih pacijenata zapaženi su simptomi obustave primjene lijeka.
Zabilježeni su sljedeći događaji: nesanica, glavobolja, mučnina,
anksioznost, dijareja, sindrom sličan gripu, nervoza, depresija,
suicidne misli, bol, konvulzije, hiperhidroza i vrtoglavica. Pojava
simptoma obustave nakon prekida upotrebe lijeka pregabalin ukazuje na
zavisnost od lijeka (vidjeti dio 4.8). Pacijenta o tome treba
obavijestiti na početku liječenja. Ukoliko je potrebno obustaviti
terapiju pregabalinom, preporuka je da se to uradi postepen, tokom
minimum jedne nedelje, nezavisno od indikacije (vidjeti dio 4.2).
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku primjene ili ubrzo nakon obustavljanja terapije
pregabalinom.
Što se tiče obustavljanja dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci
ukazuju da incidenca i težina simptoma obustave mogu biti dozno-zavisne.
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije uglavnom kod pacijenata sa
pratećim poremećajima koji mogu da precipitiraju encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Primjena lijeka Pragiola u prvom trimestru trudnoće može uzrokovati
značajna oštećenja ploda. Pregabalin se ne smije primjenjivati tokom
trudnoće osim ako korist liječenja za majku jasno prevazilazi mogući
rizik za plod. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti adekvatnu
kontracepciju tokom liječenja (vidjeti dio 4.6)
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin predominantno izlučuje nepromijenjen urinom, da
je metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (<2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibiše metabolizam ljekova in vitro,
a ne vezuje se za proteine plazme, malo je vjerovatno da može izazvati
ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i analiza populacijske farmakokinetike
U skladu sa gore navedenim, u in vivo studijama nisu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbiton,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena primjena pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne mijenja farmakokinetiku ni
jednog od ovih ljekova u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji djeluju na CNS
Pregabalin može da potencira efekte etanola i lorazepama. Tokom
postmarketinškog praćenja, prijavljene su pojava respiratorne
insuficijencije, kome i smrti kod pacijenata koji su istovremeno primali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore CNS-a. Izgleda da pregabalin
ima aditivno dejstvo na oštećenje kognitivnih i grubih motornih funkcija
izazvanih oksikodonom.
Interakcije kod starijih
Nisu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Takve studije su sprovedene samo kod odraslih.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu/Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti adekvatnu kontracepciju
tokom liječenja (vidjeti dio 4.4)
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova (vidjeti dio 5.2).
Pregabalin može proći kroz placentu kod ljudi.
Ozbiljne kongenitalne malformacije
Podaci iz nordijske opservacione studije koja je obuhvatila više od 2700
trudnoća izloženih pregabalinu u prvom trimestru, pokazali su veću
prevalencu ozbiljnih urođenih malformacija među pedijatrijskom
populacijom (živom ili mrtvorođenom) izloženom pregabalinu u poređenju
sa populacijom koja nije bila izložena (5,9% u odnosu na 4,1%).
Rizik od ozbiljnih urođenih malformacija među pedijatrijskom populacijom
izloženom pregabalinu u prvom trimestru trudnoće bio je nešto veći u
poređenju sa neizloženom populacijom (prilagođeni opseg prevalence i
95%-tni interval pouzdanosti: 1,14 (0,96 - 1,35)), i u poređenju sa
populacijom izloženom lamotriginu (1,29 (1,01 – 1,65)) ili duloksetinu
(1,39 (1,07 – 1,82)).
Analize specifičnih malformacija pokazale su veći rizik za nastanak
malformacija nervnog sistema, oka, orofacijalnih otvora, urinarnih
malformacija i genitalnih malformacija, ali brojčani podaci su bili mali
i procjene neprecizne.
Pregabalin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je
neophodno (ako korist po zdravlje majke prevazilazi potencijalni rizik
po zdravlje fetusa).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u mlijeko majke (vidjeti dio 5.2). Uticaj
pregabalina na novorođenče/odojče nije poznat. Treba donijeti odluku da
li da se obustavi dojenje ili terapija pregabalinom, uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist terapije za majku.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o efektima pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala efekat pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, muški ispitanici su bili izloženi dozama od
600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nije uočen efekat na
pokretljivost spermatozoida.
Jedna studija fertiliteta na ženkama pacova pokazala je neželjene efekte
na proces reprodukcije. Studije fertiliteta na mužjacima pacova pokazale
su neželjene efekte na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih
nalaza nije poznat (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Pragiola može da ima slab do umjeren uticaj na sposobnosti
upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Lijek Pragiola može
da izazove vrtoglavicu i pospanost te samim tim može da utiče na
sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Pacijentima se savjetuje da ne upravljaju vozilima ili složenim
mašinama, niti da se bave potencijalno opasnim aktivnostima, sve dok se
ne utvrdi da li terapija utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove
poslove.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su primali pregabalin, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su vrtoglavica i
somnolencija. Neželjena dejstva su obično bila blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama učestalost obustavljanja
terapije usljed neželjenih efekata iznosila je 12% za pacijente koji su
dobijali pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešći
neželjeni efekti koji su dovodili do prekida terapije kod pacijenata u
grupi koji su liječeni pregabalinom bili su vrtoglavica i somnolencija.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 2 navedenoj ispod, navedeni su sva neželjena dejstva koja su se
javila sa većom učestalošću u odnosu na placebo i kod više od jednog
pacijenta. Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije
pregabalinom razvrstana su po učestalosti u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
- veoma rijetko (< 1/10.000),
- nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Navedena neželjena dejstva takođe se mogu povezati sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, incidenca neželjenih događaja uopšte, neželjenih
događaja CNS-a i naročito somnolence je povećana (vidjeti dio 4.4).
Dodatne neželjene reakcije dobijene iz postmarketinškog iskustva su
uključene u Tabelu niže (italic):
Tabela 2.
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Klasifikacija po sistemima organa | Neželjeno dejstvo |
+:====================================+:===================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | nazofaringitis |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | neutropenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | preosjetljivost |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | angioedem, alergijska reakcija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | pojačan apetit |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | anoreksija, hipoglikemija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | euforično raspoloženje, konfuzija, razdražljivost, |
| | dezorijentacija, nesanica, smanjen libido |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | halucinacije, napad panike, nemir, agitacija, |
| | depresija, depresivno raspoloženje, povišeno |
| | raspoloženje, agresija, promjene raspoloženja, |
| | depersonalizacija, poteškoće u pronalaženju |
| | riječi, neuobičajeni snovi, pojačan libido, |
| | anorgazmija, apatija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | Dezinhibicija, suicidalno ponašanje, suicidalne |
| | ideje |
| Nepoznato | |
| | Nepoznato |
| | |
| | Zavisnost na lijek |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma često | vrtoglavica, somnolencija, glavobolja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, |
| | dizartrija, amnezija, poremećaj pamćenja, |
| | poremećaj pažnje, parestezija, hipoestezija, |
| | sedacija, poremećaj ravnoteže, letargija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak svijesti, |
| | psihomotorička hiperaktivnost, diskinezija, |
| | posturalna vrtoglavica, intencioni tremor, |
| | nistagmus, kognitivni poremećaj, slabljenje |
| | mentalnih sposobnosti, poremećaj govora, |
| | hiporefleksija, hiperestezija, osjećaj žarenja, |
| | ageuzija, malaksalost |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | konvulzije, parosmija, hipokinezija, disgrafija, |
| | parkinsonizam |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | zamagljen vid, diplopija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | gubitak perifernog vida, poremećaj vida, oticanje |
| | oka, smetnje vidnog polja, smanjena oštrina vida, |
| | bol u oku, astenopija, fotopsija, suvo oko, |
| | pojačano suzenje, iritacija oka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | gubitak vida, keratitis, oscilopsija, promjena |
| | vizualne percepcije dubine, midrijaza, strabizam, |
| | osjećaj svjetline pri gledanju |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | vertigo |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | hiperakuzija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji | |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | tahikardija, atrioventrikularni blok prvog |
| | stepena, sinusna bradikardija, kongestivna srčana |
| | insuficijencija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | produženje QT-intervala, sinusna tahikardija, |
| | sinusna aritmija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | hipotenzija, hipertenzija, navale vrućine, navale |
| | crvenila, hladnoća perifernih djelova tijela |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | dispneja, epistaksa, kašalj, kongestija nosa, |
| | rinitis, hrkanje, suvoća nosa |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | edem pluća, stezanje u grlu |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Respiratorna depresija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog trakta |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | povraćanje, mučnina, konstipacija, proliv, |
| | flatulencija, distenzija abdomena, suva usta |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | gastroezofagealna refluksna bolest, hipersekrecija |
| | pljuvačke, oralna hipoestezija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | ascites, pankreatitis, otečen jezik, disfagija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | Povećane vrijednosti enzima jetre* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | žutica |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, hepatitis |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | papularni osip, urtikarija, hiperhidroza, svrab |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov |
| | sindrom, hladan znoj |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u |
| | ekstremitetima, cervikalni spazam |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | oticanje zglobova, mialgija, trzanje mišića, bol u |
| | vratu, ukočenost mišića |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | rabdomioliza |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | inkontinencija mokraće, dizurija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | insuficijencija bubrega, oligurija, retencija |
| | mokraće |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | erektilna disfunkcija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, |
| | dismenoreja, bol u dojkama |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | amenoreja, iscjedak iz dojke, povećanje dojki, |
| | ginekomastija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | periferni edem, edem, neuobičajen hod, pad, |
| | osjećaj pijanosti, neuobičajeni osjećaj, umor |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | generalizirani edem, edem lica, stezanje u |
| | grudima, bol, pireksija, žeđ, drhtavica, astenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Često | porast tjelesne mase |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremeno | povećanje kreatin fosfokinaze u krvi, povećanje |
| | glukoze u krvi, smanjenje broja trombocita, |
| | povećanje kreatinina u krvi, snižene vrijednosti |
| | kalijuma u krvi, smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetko | smanjenje broja bijelih krvnih ćelija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
*povećanje alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze
(AST).
Nakon obustavljanja kratkotrajnog ili dugotrajnog liječenja sa
pregabalinom zapaženi su simptomi naglog obustavljanja. Sledeći simptomi
su prijavljeni: nesanica, glavobolja, mučnina, anksioznost, dijareja,
sindrom sličan gripu, konvulzije, nervoza, depresija, suicidne misli,
bol, pojačano znojenje i vrtoglavica. Ovi simptomi mogu ukazati na
zavisnost od lijeka. Pacijenta treba obavijestiti o tome na početku
liječenja. Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom,
podaci ukazuju da učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka
mogu da budu povezani sa dozom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina zabilježen kod pet pedijatrijska
ispitivanja kod pacijenata sa parcijalnim napadima sa sekundarnom
generalizacijom ili bez nje (12-onedjeljno ispitivanje efikasnosti i
bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, n=295, 14-dnevno
ispitivanje efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 1
mjeseca do manje od 4 godine, n=175, ispitivanje farmakokinetike i
podnošljivosti, n=65; i dva jednogodišnja otvorena ispitivanja praćenja
bezbjednosti, n=54 i N=431) bio je sličan onome zapaženom u
ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa epilepsijom. Najčešći neželjeni
događaji zabilježeni u 12-onedjeljnom ispitivanju liječenja pregabalinom
bili su somnolencija, pireksija, infekcija gornjih disajnih puteva,
povećani apetit, povećanje tjelesne mase i nazofaringitis. Najčešći
neželjeni događaji zapaženi u 14-odnevnom ispitivanju liječenja
pregabalinom bili su somnolencija, infekcija gornjih disajnih puteva i
pireksija (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljena neželjena dejstva
kod predoziranja pregabalinom uključuju somnolencu, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Prijavljene su takođe i konvulzije.
U rijetkim situacijama, zabilježeni su slučajevi kome.
Liječenje
Terapija predoziranja pregabalinom obuhvata opšte suportivne mjere,
uključujući i hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti dio 4.2:
Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali analgetici i antipiretici;
ATC kod: N02BF02
Aktivna supstanca je pregabalin, analog gama-aminobuterne kiseline
[(S)-3-(aminometil)-5-metilheksanoična kiselina].
Mehanizam djelovanja
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α2-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efi kasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja, ili tri
puta dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su
slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda liječenja.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol,
35% pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata na placebu imalo
je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente koji nisu
osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33% pacijenata
liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata na placebu. Za pacijente
koji su osjetili pospanost, 48% na pregabalinu i 16% na placebu je imalo
odgovor.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je ispitivalo centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata na pregabalinu i 7% pacijenata na
placebu je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene bola.
Epilepsija
Dodatna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, u kojima je ukupna dnevna doza lijeka bila podijeljena u
dvije ili tri dnevne doze. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti
za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je tokom prve nedjelje
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dopunske terapije
za epilepsiju kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i
adolescenata. U studiji koja ispituje farmakokinetiku i podnošljivost
kod pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina (n=65) neželjeni
događaji su bili slični onima koji su primijećeni kod odraslih.
Rezultati 12-nedjeljnog placebom kontrolisanog ispitivanja koje je
sprovedeno kod 295 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina i
14-dnevnog placebom kontrolisanog ispitivanja koje je sprovedeno kod 175
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine radi
procjene efikasnosti i bezbjednosti pregabalina kao dodatne terapije za
liječenje parcijalnih napada i dva jednogodišnja otvorena ispitivanja
bezbjednosti kod 54 i 431 pedijatrijska pacijenta sa epilepsijom uzrasta
od 3 mjeseca do 16 godina ukazuju da su se neželjeni događaji pireksija
i infekcije gornjeg respiratornog trakta češće javljali nego u studijama
kod odraslih (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
U 12-nedjeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su dobijali pregabalin u dozi od
2,5 mg/kg na dan (maksimalno 150 mg na dan), pregabalin 10 mg/kg na dan
(maksimalno 600 mg na dan) ili placebo. Najmanje 50%-tno smanjenje
parcijalnih napada od početka ispitivanja imalo je 40,6% ispitanika
liječenih pregabalinom u dozi od 10 mg/kg na dan (p=0,0068 naspram
placeba), 29,1% ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 2,5 mg/kg na
dan (p=0,2600 naspram placeba ) i 22,6% onih koji su primali placebo.
U 14-dnevnom placebom kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti
(uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine) su dobijali pregabalin u
dozi od 7 mg/kg na dan, pregabalin u dozi od 14 mg/kg na dan ili
placebo. Medijana učestalosti napada tokom 24 sata na početku
ispitivanja i pri posljednjoj posjeti iznosio je 4,7 i 3,8 za pregabalin
u dozi od 7 mg/kg na dan, 5,4 i 1,4 za pregabalin u dozi od 14 mg/kg na
dan, te 2,9 i 2,3 za placebo. Primjena pregabalina u dozi od 14 mg/kg na
dan značajno je smanjila logaritamski transformisanu učestalost
parcijalnih napada u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena pregabalina
u dozi od 7 mg/kg na dan nije dovela do poboljšanja u poređenju sa
placebom.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitivan u jednoj kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je
trajala 56 nedjelja, sa doziranjem dva puta dnevno. Pregabalin nije
postigao neinferiornost u poređenju sa lamotriginom u odnosu na
parametar efikasnosti - odsustvo epileptičkog napada u toku 6 mjeseci.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je proučavan u 6 kontrolisanih kliničkih ispitivanja, koja su
trajala 4-6 nedjelja, jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u
trajanju od 8 nedjelja, i jednom dugotrajnom dvostruko-slijepom
ispitivanju prevencije relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma generalizovanog anksioznog poremećaja, prema skali
HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale) zapaženo je u toku prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja), 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata na placebu je imalo
poboljšanje za najmanje 50% prema HAM-A ukupnom skoru od početka
liječenja do kraja terapije.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata tretiranih pregabalinom u odnosu na pacijente
tretirane placebom, i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije. U kontrolisanim oftalmološkim kliničkim ispitivanjima
(uključujući testiranje oštrine vida, vidnog polja i pregled dilatiranog
očnog dna), bilo je obuhvaćeno preko 3600 pacijenata. Smanjenje oštrine
vida zabilježeno je kod 6,5% pacijenata tretiranih pregabalinom i kod
4,8% pacijenata koji su primali placebo. Promjene vidnog polja
zabilježene su kod 12,4% pacijenata tretiranih pregabalinom i kod 11,7%
pacijenata koji su primali placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su
kod 1,7% pacijenata tretiranih pregabalinom i kod 2,1% pacijenata
tretiranih placebom.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže slična je kod zdravih
dobrovoljaca, kod pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike,
i kod pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja
(natašte), i dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1 sat,
poslije primjene jedne ili više doza lijeka. Bioraspoloživost
pregabalina nakon oralne primjene je jednaka ili veća od 90% i ne zavisi
od primijenjene doze. Nakon ponovljene primjene, stanje ravnoteže
postiže se u roku od 24 do 48 časova. Kada se pregabalin uzima sa
hranom, smanjuje se stepen resorpcije, što rezultira smanjenjem C_(max)
za približno 25-30% i odlaže t_(max) za oko 2,5 časova. Primjena
pregabalina sa hranom, međutim, nema klinički značajan uticaj na stepen
resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pregabalin prolazi
kroz placentu kod pacova, a takođe je prisutan i u mlijeku pacova.
Volumen distribucije pregabalina poslije oralne primjene iznosi oko 0,56
l/kg kod ljudi. Pregabalin se ne vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
Pregabalin se praktično ne metaboliše kod ljudi. Nakon primjene doze
radioaktivno označenog pregabalina, približno 98% radioaktivnosti
otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog pregabalina. Glavni
metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina, nađen je u urinu i
predstavlja 0,9% primijenjene doze. U pretkliničkim studijama nije bilo
dokaza o racemizaciji S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije iznosi 6,3 časa.
Klirens u plazmi i renalni klirens pregabalina su u direktnoj srazmjeri
sa klirensom kreatinina (vidjeti dio 5.2 Renalna insuficijencija).
Neophodno je podešavanje doze kod svih pacijenata sa smanjenom bubrežnom
funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2, Tabela
1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u okviru preporučenih doza.
Interindividualna varijabilnost pregabalina je mala (˂20%). Iz podataka
dobijenih na osnovu primjene jednokratne doze može se predvidjeti
farmakokinetika višekratnih doza. Dakle, nema potrebe za rutinskim
kontrolama koncentracije pregabalina u plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Osim
toga, pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize
(nakon 4 časa hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u
plazmi smanjuju se za oko 50%). Zbog toga što je eliminacija putem
bubrega glavni put eliminacije, kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom potrebno je smanjiti dozu i dati dopunsku dozu odmah
nakon hemodijalize, ukoliko je to neophodno (vidjeti dio 4.2, Tabela 1).
Oštećenje jetre
Ne postoje specifične farmakokinetičke studije kod pacijenata sa
poremećenom funkcijom jetre. S obzirom na to da se pregabalin samo
neznatno metaboliše i uglavnom se izlučuje nepromijenjen urinom, ne
očekuje se da oštećenje funkcije jetre može značajno da promijeni
koncentracije pregabalina u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina je procjenjivana kod pedijatrijskih
pacijenata sa epilepsijom (uzrasna grupa: 1 do 23 mjeseca, od 2 do 6
godina, od 7 do 11 godina i od 12 do 16 godina) sa dozama 2,5, 5, 10 i
15 mg/kg/dnevno, u ispitivanju farmakokinetike i podnošljivosti lijeka.
Nakon oralne primjene pregabalina, natašte, kod pedijatrijskih
pacijenata, uopšteno, vrijeme potrebno za postizanje maksimalne
koncentracije lijeka u plazmi je bilo slično u svim uzrasnim grupama i
iznosilo je 0,5 sati do 2 sata nakon primjene lijeka.
C_(max) i PIK parameteri pregabalina povećavaju se linearno sa
povećanjem doze u svakoj uzrasnoj grupi. PIK je bio niži za oko 30 % kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase ispod 30 kg, zbog povećanja
klirensa prilagođenog prema tjelesnoj masi za 43% kod ovih pacijenata, u
poređenju sa pacijentima tjelesne mase ≥30 kg.
Prosječno krajnje poluvrijeme eliminacije iznosi 3 do 4 sata kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina, i 4 do 6 sati kod onih
uzrasta 7 godina i starijih.
Populacione farmakokinetičke analize su pokazale da je klirens
kreatinina bio značajno povezan sa oralnim klirensom pregabalina, oralni
volumen distribucije pregabalina sa tjelesnom masom, i ovi odnosi su
bili slični kod pedijatrijskih pacijenata i odraslih.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Stariji pacijenti
Starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno podudara se sa smanjenjem klirensa
kreatinina do koga dolazi sa starenjem. Smanjenje doza pregabalina može
biti neophodno kod starijih pacijenata kod kojih je renalna funkcija
kompromitovana usljed starosti (vidjeti dio 4.2: Tabela 1).
Dojilje
Farmakokinetika pregabalina u dozi od 150 mg davanih na svakih 12 sati
(dnevna doza 300 mg) je procjenjivana kod 10 žena u periodu laktacije,
12 nedjelja nakon porođaja. Laktacija ima neznatan ili nema uticaj na
farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao u mlijeko majke sa
prosječnim koncentracijama lijeka u stanju ravnoteže od 76% od onog u
plazmi majke. Procijenjena doza lijeka kod odojčadi (pod pretpostavkom
da je konzumacija mlijeka 150 mL/kg /dnevno) čije su majke dobijale 300
mg/dnevno ili maksimalno 600 mg/dnevno pregabalina bi iznosila 0,31
odnosno 0,62 mg/kg/dnevno. Ove procijenjene doze iznose približno 7%
ukupne dnevne doze koju majka uzme, izračunate na mg/kg.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim studijama bezbjednosti na životinjama, pregabalin se
dobro podnosio u klinički relevantnim dozama. U studijama toksičnosti
ponavljanih doza kod pacova i majmuna opisani su efekti na CNS,
uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je zapažen i
porast incidence atrofije retine kod starih albino pacova nakon
dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥ 5 puta u
odnosu na srednju izloženost ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ili
kunića. Fetalna toksičnost kod pacova i kunića nastupila je samo pri
izlaganju znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U
studijama prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao
poremećaje u razvoju mladunaca pacova pri dozama koje su 2 puta veće od
maksimalnih preporučenih terapijskih doza.
Neželjeni efekti na fertilitet ženki i mužjaka pacova zapaženi su tek
pri dozama koje značajno prevazilaze terapijsku izloženost. Neželjeni
efekti na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bili su
reverzibilni i javljali su se tek pri dozama koje značajno prevazilaze
terapijsku izloženost ili su bili povezani sa spontanim degenerativnim
procesima na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra
da ovi efekti imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza in vivo i in vitro testova pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Kancerogeni potencijal pregabalina ispitivan je u dvogodišnjim studijama
na miševima i pacovima. Nije zapažena pojava tumora kod pacova pri
izloženosti do 24 puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi pri
maksimalnim preporučenim kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod miševa
nije nađena povećana incidenca tumora pri izloženosti sličnoj kao kod
srednje izloženosti kod ljudi, mada je zapažen porast incidence
hemangiosarkoma pri izloženosti velikim dozama. Negenotoksični mehanizam
tumora indukovanog pregabalinom kod miševa obuhvata promjene na
trombocitima i sa tim udruženu proliferaciju ćelija endotela. Ni u
kratkotrajnim, ni u dugotrajnim studijama ovakve promjene trombocita
nijesu prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi. Nema dokaza koji ukazuju
na posljedičan rizik kod ljudi.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova, mada su mladi pacovi osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su klinički dokazi promjena u
CNS-u u smislu hiperaktivnosti i bruksizma i izvjesnih promjena u rastu
(prolazne supresije porasta tjelesne mase). Zapaženi su i efekti na
menstrualni ciklus pri dozama koje su 5 puta veće od terapijskih doza
kod ljudi. Smanjen odgovor reakcije trzanja na zvuk je primijećen kod
mladih pacova nakon 1-2 nedjelje izlaganja dva puta većim dozama od
terapijskih doza kod ljudi. Devet nedjelja nakon izloženosti, ovaj
efekat nije više bio uočljiv.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Skrob, kukuruzni, preželatinizovan
Talk (E553b)
Omotač kapsule:
50 mg, 75 mg kapsule, tvrde
Titan dioksid (E171)
Želatin (E441)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Crno mastilo za štampu (šelak (E904), gvožđe (III) oksid, crni (E172),
propilen glikol (E1520))
150 mg kapsule, tvrde
Titan dioksid (E171)
Želatin (E441)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Crno mastilo za štampu (šelak (E904), gvožđe (III) oksid, crni (E172),
propilen glikol (E1520))
300 mg kapsule, tvrde
Titan dioksid (E171)
Želatin (E441)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Bijelo mastilo za štampu (šelak (E904), propilen glikol (E1520), kalijum
hidroksid (E525), titan dioksid (E171)).
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PVDC//Al): 56 (4x14) kapsula, tvrdih u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pragiola, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/20/918 - 4224
Pragiola, kapsula, tvrda, 75 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/20/919 - 4225
Pragiola, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/20/920 - 4226
Pragiola, kapsula, tvrda, 300 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
2030/20/921 - 4227
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pragiola, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
10.09.2020. godine
Pragiola, kapsula, tvrda, 75 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
10.09.2020. godine
Pragiola, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
10.09.2020. godine
Pragiola, kapsula, tvrda, 300 mg, blister, 56 (4x14) kapsula, tvrdih:
10.09.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine