+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg, blister, 10 kapsula |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg, blister, 30 kapsula |
| |
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg, blister, 60 kapsula |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am |
| | RheinNjemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GLOSARIJ D.O.O. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Republika Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-----------------------------------+
| 1. IME LIJEKA | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg | |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| INN: | dabigatraneteksilat | |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Jedna kapsula, tvrda, lijeka PRADAXA 110 mg sadrži 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilat mesilata). | |
| | |
| Pomoćne supstance: Svaka kapsula, tvrda sadrži 3 mikrograma boje Sunset yellow (E110). | |
| | |
| Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Kapsula, tvrda | |
| | |
| Odštampana kapsula sa svijetloplavom neprovidnom kapicom i neprovidnim tijelom svijetlosmeđe boje, veličine 1 punjene žućkastim peletama. Na kapici | |
| je odštampan crnom bojom znak kompanije Boehringer Ingelheim, a na tijelu je odštampano crnom bojom “R110”. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Primarna prevencija venske tromboembolije kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne | |
| zamjene koljena. | |
| | |
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika: | |
| | |
| • Prethodni moždani udar, tranzitorni ishemijski atak ili sistemska embolija (SE) | |
| | |
| • Lijeva ventrikularna ejekciona frakcija < 40 % | |
| | |
| • Simptomatska srčana insuficijencija, ≥ Klasa 2 po klasifikaciji Njujorške asocijacije za srce (NYHA) | |
| | |
| • Starost ≥ 75 godina | |
| | |
| • Starost ≥ 65 godina uz jedno od sljedećeg: dijabetes melitus, koronarna arterijska bolest ili hipertenzija | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Doziranje | |
| | |
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) | |
| | |
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) nakon operacije zamjene koljena | |
| | |
| Preporučena doza lijeka PRADAXA je 220 mg jednom dnevno, uzeta kao 2 kapsule od 110 mg. Terapija treba da počne uzimanjem lijeka oralnim putem u roku | |
| od 1-4 sata poslije završetka operacije sa jednom kapsulom i da se nakon toga nastavi sa 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 10 dana. | |
| | |
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) nakon operacije zamjene kuka | |
| | |
| Preporučena doza lijeka PRADAXA je 220 mg jednom dnevno, uzeta kao 2 kapsule od 110 mg. Terapija treba da počne uzimanjem lijeka oralnim putem u roku | |
| od 1-4 sata poslije završetka operacije sa jednom kapsulom i da se nakon toga nastavi sa 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 28-35 dana. | |
| | |
| Za sljedeće grupe preporučena doza lijeka PRADAXA iznosi 150 mg i uzima se jednom dnevno u vidu dvije kapsule od 75 mg: | |
| | |
| - Pacijenti sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina (CrCL) 30-50 ml/min) [pročitajte pod Bubrežna insuficijencija (prevencija | |
| VTE)] | |
| | |
| - Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil, amjodaron, hinidin [pročitajte pod Istovremeno uzimanje lijeka PRADAXA sa snažnim inhibitorima | |
| P-glikoproteina (P-gp) , t.j. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom (prevencija VTE)] | |
| | |
| - Pacijenti starosti 75 i više godina [pročitati pod Pacijenti starijeg životnog doba (prevencija VTE)] | |
| | |
| Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan operacije, onda treba da se | |
| započne sa 2 kapsule jednom dnevno. | |
| | |
| Procjena bubrežne funkcije (prevencija VTE) | |
| | |
| Kod svih pacijenata: | |
| | |
| - Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije lijekom PRADAXA da bi se isključili | |
| pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Lijek PRADAXA je kontraindikovan kod | |
| pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. | |
| | |
| - Bubrežnu funkciju treba procjenjivati i kada se sumnja na slabljenje bubrežne funkcije tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena | |
| primjena određenih ljekova). | |
| | |
| Tokom kliničkog razvoja lijeka PRADAXA za procjenu bubrežne funkcije (CrCL u ml/min) koristila se metoda Cockgroft-Gault, odnosno sljedeća formula: | |
| | |
| - Za kreatinin u μmol/L: | |
| | |
| 1.23 × (140-starost [godine]) × težina [kg] (× 0.85 za žene) | |
| koncentracija kreatinina u serumu [μmol/L] | |
| | |
| - Za kreatinin u mg/dl: | |
| | |
| (140-starost [godine]) × težina [kg] (× 0.85 za žene) | |
| | |
| 72 × koncentracija kreatinina u serumu [mg/dL] | |
| | |
| Ova metoda se preporučuje kada se procjenjuje CrCL pacijenta prije i za vrijeme terapije lijekom PRADAXA. | |
| | |
| Posebne populacije | |
| | |
| Bubrežna insuficijencija (prevencija VTE) | |
| | |
| Terapija lijekom PRADAXA kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL <30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min), postoji ograničeno kliničko iskustvo. Ove pacijente treba liječiti sa | |
| oprezom. Preporučena doza lijeka je 150 mg jednom dnevno, u vidu 2 kapsule od 75 mg (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). | |
| | |
| Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp, npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom (prevencija VTE) | |
| | |
| Doziranje lijeka PRADAXA bi trebalo smanjiti na 150 mg jednom dnevno, u vidu 2 kapsule od 75 mg, kod pacijenata koji su primili istovremeno | |
| dabigatraneteksilat i amjodaron, hinidin ili verapamil (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji lijek PRADAXA i ove ljekove bi trebalo uzimati u | |
| isto vrijeme. | |
| | |
| Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil treba razmotriti smanjenje doze | |
| lijeka PRADAXA na 75 mg dnevno (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). | |
| | |
| Stariji pacijenti (prevencija VTE) | |
| | |
| Kod starijih pacijenata (>75 godina) postoji ograničeno kliničko iskustvo. Ovi pacijenti bi trebalo da budu liječeni sa oprezom. Preporučena doza je | |
| 150 mg jednom dnevno, u vidu 2 kapsule od 75 mg (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). | |
| | |
| Budući da je oštećenje funkcije bubrega često kod starijih osoba (>75 godina), prije započinjanja terapije sa lijekom PRADAXA renalnu funkciju treba | |
| procijeniti određivanjem CrCL da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (npr. CrCL < 30 ml/min). Takođe, kod osoba na | |
| terapiji lijekom PRADAXA, bubrežnu funkciju treba provjeravati u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi funkcija bubrega mogla da | |
| oslabi ili da se pogorša (kao što su hipovolemija, dehidratacija, istovremena primjena određenih ljekova) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2). | |
| | |
| Oboljenje jetre (prevencija VTE) | |
| | |
| Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre >2 gornje granice normalne vrijednosti (GGN) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja koja su | |
| proučavala prevenciju VTE nakon elektivne operacije kuka ili koljena. Ne postoji iskustvo u liječenju ove subpopulacije pacijenata, te se stoga | |
| upotreba lijeka PRADAXA u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Lijek PRADAXA je kontraindikovan kod insuficijencije jetre ili | |
| oboljenja jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Tjelesna masa (prevencija VTE) | |
| | |
| Postoji veoma ograničeno iskustvo kod pacijenata sa tjelesnom masom <50 kg ili >110 kg pri primjeni preporučenog režima doziranja. Imajući u vidu | |
| raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2) ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje | |
| (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| Pol (prevencija VTE) | |
| | |
| U svijetlu trenutno raspoloživih kliničkih i kinetičkih podataka, nije neophodno nikakvo podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2). | |
| | |
| Prebacivanje pacijenata (prevencija VTE) | |
| | |
| Sa terapije lijekom PRADAXA na parenteralne antikoagulanse | |
| | |
| Prije nego što se pređe sa lijeka PRADAXA na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti odjeljak | |
| 4.5). | |
| | |
| Sa parenteralnog antikoagulansa na lijek PRADAXA | |
| | |
| Dabigatraneteksilat treba dati 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati sljedeću dozu alternativne terapije, ili u trenutku obustave u slučaju | |
| kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (vidjeti odjeljak 4.5). | |
| | |
| Pedijatrijska populacija (prevencija VTE) | |
| | |
| Nema raspoloživih podataka o primjeni lijeka PRADAXA u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji: primarna prevencija venske tromboembolije kod | |
| pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene kolejna. | |
| | |
| Propuštena doza (prevencija VTE) | |
| | |
| Preporučuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana. | |
| | |
| Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze. | |
| | |
| Prevencija moždanog udara i SE (sistemske embolije) kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora | |
| rizika (SPAF) | |
| | |
| Preporučena dnevna doza lijeka PRADAXA je 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Terapiju treba nastaviti dugoročno. | |
| | |
| Za sljedeće dvije grupe preporučena dnevna doza lijeka PRADAXA iznosi 220 mg, i uzima se po jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan: | |
| | |
| - Pacijenti starosti 80 godina ili više | |
| | |
| - Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil | |
| | |
| Za sljedeće grupe, dnevnu dozu lijeka PRADAXA od 300 mg ili 220 mg treba odabrati na osnovu pojedinačne procjene rizika od tromboembolije i rizika od | |
| krvarenja: | |
| | |
| - Pacijenti starosti između 75‑80 godina | |
| | |
| - Pacijenti sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom | |
| | |
| - Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom | |
| | |
| - Ostali pacijenti u povećanom riziku od krvarenja | |
| | |
| Vidjeti i odjeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. | |
| | |
| U slučaju nepodnošenja dabigatrana, pacijente treba uputiti da se odmah jave ordinirajućem ljekaru koji će ih prebaciti na alternativnu, prihvatljivu | |
| terapijsku opciju za prevenciju moždanog udara i SE povezane sa atrijalnom fibrilacijom. | |
| | |
| Pacijenti starijeg životnog doba (SPAF) | |
| | |
| Pacijenti starosti između 75-80 godina treba da primaju dozu od 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Doza od 220 mg u vidu jedne | |
| kapsule od 110 mg dva puta na dan može da se uzme u obzir u pojedinačnim slučajevima, po diskrecionoj odluci ljekara, kada je rizik od | |
| triomboembolije mali, a rizik od krvarenja visok (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| Pacijenti stari 80 i više godina treba da primaju dnevnu dozu od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan zbog povećanog rizika od | |
| krvarenja u ovoj populaciji. | |
| | |
| Budući da je oštećenje funkcije bubrega često kod starijih osoba (>75 godina), prije započinjanja terapije sa lijekom PRADAXA, treba odrediti CrCL da | |
| bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (npr. CrCL < 30 ml/min). Takođe, kod osoba na terapiji lijekom PRADAXA, bubrežnu | |
| funkciju treba provjeravati najmanje jednom godišnje ili po potrebi češće u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na smanjenje bubrežne | |
| funkcije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primjena izvjesnih ljekova, itd.) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2). | |
| | |
| Pacijenti u riziku od krvarenja (SPAF) | |
| | |
| Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba klinički pažljivo pratiti (tražiti znake krvarenja ili | |
| anemije). Odluku o podešavanju doze donosi ordinirajući ljekar po procjeni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta. Test | |
| koagulacije (vidjeti odjeljak 4.4) može da pomogne da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usljed prekomjernog izlaganja | |
| dabigatranu. Kada se prekomjerno izlaganje dabigatranu identifikuje kod pacijenata u visokom riziku od krvarenja, preporučuje se da se dnevna doza od | |
| 220 mg uzima u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički relevantnog krvarenja, terapiju treba obustaviti. | |
| | |
| Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom, ili gastroezofagealnim refluksom treba da uzimaju dozu od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na | |
| dan zbog povećanog rizika od gastro-intestinalnog krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| Procjena bubrežne funkcije (SPAF): | |
| | |
| Kod svih pacijenata: | |
| | |
| - Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije lijekom PRADAXA da bi se isključili | |
| pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Lijek PRADAXA je kontraindikovana kod | |
| pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. | |
| | |
| - Bubrežnu funkciju treba procjenjivati i kada se sumnja na slabljenje bubrežne funkcije tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena | |
| primjena određenih ljekova). | |
| | |
| Dodatni uslovi za pacijente sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom i pacijente starosti preko 75 godina: | |
| | |
| - Tokom terapije lijekom PRADAXA bubrežnu funkciju treba procjenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim | |
| situacijama kada se sumnja da bi bubrežna funkcija mogla da oslabi ili se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primjena određenih | |
| ljekova). | |
| | |
| Tokom kliničkog razvoja lijeka PRADAXA za procjenu bubrežne funkcije (CrCL u ml/min) koristila se metoda Cockgroft-Gault, odnosno sljedeća formula: | |
| | |
| - Za kreatinin u μmol/L: | |
| | |
| 1.23 × (140-starost [godine]) × težina [kg] (× 0.85 za žene) | |
| koncentracija kreatinina u serumu [μmol/L] | |
| | |
| - Za kreatinin u mg/dl: | |
| | |
| (140-starost [godine]) × težina [kg] (× 0.85 za žene) | |
| | |
| 72 × koncentracija kreatinina u serumu [mg/dL] | |
| | |
| Ova metoda se preporučuje kada se procjenjuje CrCL pacijenta prije i za vrijeme terapije lijekom PRADAXA. | |
| | |
| Bubrežna insuficijencija (SPAF) | |
| | |
| Terapija lijekom PRADAXA kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 50 - ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom | |
| insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza lijeka PRADAXA je isto 300 mg, u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Međutim, kod | |
| pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze PRADAXA na 220 mg, u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta | |
| na dan (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom preporučuje se pažljivo kliničko praćenje. | |
| | |
| Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) t.j. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom (SPAF) | |
| | |
| Nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se PRADAXA uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5 i 5.2). | |
| | |
| Dozu treba smanjiti na 220 mg, u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan kod pacijenata koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil | |
| (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji lijek PRADAXA i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno. | |
| | |
| Tjelesna masa (SPAF) | |
| | |
| U svijetlu trenutno raspoloživih kliničkih i kinetičkih podataka, nije neophodno nikakvo podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2), ali se preporučuje | |
| pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| Pol (SPAF) | |
| | |
| U svijetlu trenutno raspoloživih kliničkih i kinetičkih podataka, nije neophodno nikakvo podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2). | |
| | |
| Insuficijencija jetre (SPAF) | |
| | |
| Pacijenti sa povišenim koncentracijaima enzima jetre > 2 gornje granice normale (GGN) bili su isključeni iz studije u kojoj je ispitivana prevencija | |
| moždanog udara i SE povezane sa atrijalnom fibrilacijom. Nema terapijskih iskustava sa ovom subpopulacijom pacijenata, pa se stoga ni upotreba lijeka | |
| PRADAXA ne preporučuje kod ovih bolesnika (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Lijek PRADAXA je kontraindikovana kod insuficijencije jetre ili oboljenja | |
| jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Prebacivanje (SPAF) | |
| | |
| Sa terapije lijekom PRADAXA na parenteralne antikoagulanse | |
| | |
| Preporučuje se da se čeka 12 časova po uzimanju posljednje doze prije prebacivanja sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti | |
| odjeljak 4.5). | |
| | |
| Sa parenteralnog antikoagulansa na lijek PRADAXA | |
| | |
| Dabigatraneteksilat treba dati 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati sljedeću dozu alternative terapije, ili u trenutku obustave u slučaju | |
| kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (vidjeti odjeljak 4.5). | |
| | |
| Sa terapije lijekom PRADAXA na antagoniste Vitamina K (VKA) | |
| | |
| Podesiti vrijeme početka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sljedeći način: | |
| | |
| • CrCL ≥ 50 ml/min, početi VKA 3 dana prije obustave dabigatraneteksilata | |
| | |
| • CrCL ≥ 30 - < 50 ml/min, početi VKA 2 dana prije obustave dabigatraneteksilata | |
| | |
| S obzirom da lijek PRADAXA može da dovede do povišenih INR vrijednosti, INR test ne treba raditi dok ne prođe najmanje dva dana od obustavljanja | |
| terapije lijekom PRADAXA. | |
| | |
| Sa VKA na lijek PRADAXA | |
| | |
| Treba obustaviti VKA. Dabigatraneteksilat se može dati čim vrijednost normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0. | |
| | |
| Kardioverzija (SPAF) | |
| | |
| Pacijenti mogu da ostanu na dabigatraneteksilatu i dok se podvrgavaju kardioverziji. | |
| | |
| Pedijatrijska populacija (SPAF) | |
| | |
| Nema relevantne primjene lijeka PRADAXA u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji: prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa | |
| nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. | |
| | |
| Propuštena doza (SPAF) | |
| | |
| Ako se doza propusti, dabigatraneteksilat se i dalje može uzeti do 6 časova prije nego što dođe vrijeme za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne | |
| doze ostalo manje od 6 časova, propuštenu dozu treba sasvim preskočiti. | |
| | |
| Nikada se ne smije uzimati dvostruka doza da se nadoknadi propuštena. | |
| | |
| Način primjene (prevecija VTE i SPAF) | |
| | |
| Lijek PRADAXA treba da se uzima kao cijela kapsula sa vodom, sa ili bez hrane. | |
| | |
| Pacijente bi trebalo uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (vidjeti odjeljke 5.2 i 6.6). | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenu u odjeljku 6.1 | |
| | |
| - Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCl <30 ml/min) (vidjeti odjeljak 4.2) | |
| | |
| - Aktivno, klinički značajno krvarenje | |
| | |
| - Lezija ili stanje koje nosi značajan rizik od većeg krvarenja kao što su tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih | |
| neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili | |
| očima, skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili | |
| veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti | |
| | |
| - Istovremena terapija ma kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin (NHF), heparini niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin | |
| itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u uslovima prelaska na | |
| terapiju lijekom PRADAXA, odnosno sa nje (vidjeti odjeljak 4.2), ili kada se NHF primjenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti | |
| centralnog venskog ili arteriskog katetera (vidjeti odjeljak 4.5) | |
| | |
| - Insuficijencija jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta | |
| | |
| - Istovremena primjena sa sistemski primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, takrolimusom i dronedaronom (vidjeti odjeljak 4.5) | |
| | |
| - Prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (vidjeti odjeljak 5.1) | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Oboljenje jetre: | |
| | |
| Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre >2 gornje granice normale vrijednosti (GGN) bili su isključeni iz kontrolisanih kliničkih | |
| ispitivanja koja su istraživala prevenciju VTE nakon elektivne operacije kuka ili koljena, kao i iz ispitivanja prevencije moždanog udara i SE | |
| povezane sa atrijalnom fibrilacijom. Ne postoji terapijsko iskustvo za ovu subpopulaciju pacijenata, i zbog toga se primjena lijeka PRADAXA ne | |
| preporučuje u ovoj populaciji pacijenata. | |
| | |
| Rizik od krvarenja | |
| | |
| Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste ljekovi | |
| koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mjestu tokom terapije dabigatranom. Neobjašnjen | |
| pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba do vodi ka traženju mjesta krvarenja. | |
| | |
| Faktori kao što su smanjena bubrežna funkcija (30-50 ml/min CrCl), starost ≥75 godina, tjelesna masa <50kg, ili istovremena primjena sa snažnim | |
| inhibitorima P-glikoproteina (kao npr. amjodaron, hinidin ili verapamil) su povezani sa povećanim plazma koncentracijaima dabigatrana (vidjeti | |
| odjeljke 4.2, 4.5 i 5.2). | |
| | |
| U studiji prevencije moždanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, dabigatraneteksilat se dovodi u vezu sa | |
| višom stopom težih gastrointestinalnih (GI) krvarenja, koja su se javljala statistički značajno češće sa dozom dabigatraneteksilata od 150 mg dva | |
| puta na dan. Ovaj povećani rizik se bilježi kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina). Upotreba acetilsalicilne kisjeline (ASK), | |
| klopidogrela ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećava | |
| rizik od GI krvarenja. Kod ovih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom treba uzeti u obzir dozu od 220 mg dabigatrana, i to po jednu kapsulu od 110 mg | |
| dva puta na dan, pridržavajući se načina primjene opisanim u poglavlju 4.2. Treba razmotriti i primjenu PPI da bi se spriječilo GI krvavljenje. | |
| | |
| Rizik za nastanak krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji istovremeno primaju selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili | |
| selektivne inhibitore preuzimanja serotonina i norepinefrina(SNRI) (vidjeti odjeljak 4.5). | |
| | |
| Tokom cijelog perioda terapije preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (identifikovanje znakova krvarenja ili anemije) posebno ako postoje | |
| kombinovani faktori rizika (vidjeti odjeljak 5.1). | |
| | |
| U Tabeli 1 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od hemoragije. Molimo pogledajte takođe kontraindikacije u odjeljku 4.3. | |
| | |
| +-----------------------------+----------------------------------------+ | |
| | Farmakodinamski i | Starost ≥ 75 godina | | |
| | farmakokinetski faktori | | | |
| +-----------------------------+----------------------------------------+ | |
| | Faktori koji povećavaju | Važni: | | |
| | nivoe dabigatrana u plazmi | | | |
| | | - Umjerena bubrežna insuficijencija | | |
| | | (30-50 ml/min CrCL) | | |
| | | | | |
| | | - Istovremena primjena P-gp inhibitora | | |
| | | (neki P-gp inhibitori su | | |
| | | kontraindikovani, vidjeti odjeljak | | |
| | | 4.3 i 4.5) | | |
| | | | | |
| | | Manje važni: | | |
| | | | | |
| | | - Mala tjelesna masa (< 50 kg) | | |
| +-----------------------------+----------------------------------------+ | |
| | Farmakodinamske interakcije | - ASK | | |
| | | | | |
| | | - NSAIL | | |
| | | | | |
| | | - Klopidogrel | | |
| | | | | |
| | | - SSRI or SNRI | | |
| | | | | |
| | | - Ostali ljekovi koji mogu negativno | | |
| | | uticati na hemostazu | | |
| +-----------------------------+----------------------------------------+ | |
| | Bolesti / procedure sa | - Kongenitalni ili stečeni poremećaji | | |
| | posebnim rizikom od | koagulacije | | |
| | hemoragije | | | |
| | | - Trombocitopenija ili funkcionalni | | |
| | | trombocitni deficit | | |
| | | | | |
| | | - Skorija biopsija ili teža trauma | | |
| | | | | |
| | | - Bakterijski endokarditis | | |
| | | | | |
| | | - Ezofagitis, gastritis ili | | |
| | | gastroezofagealni refluks | | |
| +-----------------------------+----------------------------------------+ | |
| | |
| Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, vidjeti odjeljak | |
| 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja iziskuju pažljivu procjenu odnosa rizika i koristi. Lijek PRADAXA treba primijeniti samo ako | |
| je korist veća od procijenjenog rizika od krvarenja. | |
| | |
| Terapija lijekom PRADAXA u principu ne zahtijeva rutinsko praćenje antikoagulacije. Međutim, mjerenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut | |
| sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se izbjegla pretjerano visoka izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika. INR test | |
| je nepouzdan kod pacijenata koji primaju lijek PRADAXA i prijavljivana su lažno-pozitivna povećanja INR vrijednosti. Zbog toga INR ne treba raditi. | |
| Razblaženo Trombinsko Vrijeme (dTT), ekarinsko vrijeme koagulacije (ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) mogu da obezbijede | |
| korisne informacije, ali ovo nijesu standardizovani testovi i njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom (vidjeti odjeljak 5.1). | |
| | |
| Tabela 2 prikazuje granične vrijednosti testova koagulacije pri kraju intervala doziranja | |
| | |
| koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljak 5.1) | |
| | |
| ------------------------------ ---------------- ------------------------ | |
| Test (na kraju intervala Indikacija | |
| doziranja) | |
| | |
| Prevencija VTE Prevencija moždanog | |
| udara i SE | |
| | |
| dTT [ng/ml] > 67 > 200 | |
| | |
| ECT [x-puta povećane Nema podataka > 3 | |
| vrijednosti iznad normale] | |
| | |
| aPTT [x- puta povećane > 1.3 > 2 | |
| vrijednosti iznad normale] | |
| | |
| INR Ne treba raditi Ne treba raditi | |
| ------------------------------ ---------------- ------------------------ | |
| | |
| Pacijenti koji razviju akutnu bubrežnu insuficijenciju, treba da prekinu sa primjenom lijeka PRADAXA (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Ograničeni podaci postoje za primjenu kod pacijenata tjelesne mase <50kg (vidjeti odjeljak 5.2). | |
| | |
| Ukoliko dođe do teških krvarenja, terapiju lijekom treba obustaviti i ispitati uzrok krvarenja (vidjeti odjeljak 4.9). | |
| | |
| Ljekove koje mogu da povećaju rizik od krvarenja ne treba davati zajedno s lijekom PRADAXA ili ih treba primijeniti s oprezom (vidjeti odjeljak 4.5). | |
| | |
| Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara | |
| | |
| Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili aPTT | |
| ne prelaze GGN prema lokalnim referentnim vrijednostima. | |
| | |
| Interakcija sa induktorima P-glikoproteina | |
| | |
| Istovremena primjena dabigatraneteksilata sa snažnim induktorima P-glikoproteina (kao što su rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), | |
| karbamazepin ili fenitoin) može da dovede do smanjenja koncentracije dabigatrana u plazmi i trebalo bi je izbjegavati (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2). | |
| | |
| Hirurške ili druge intervencije | |
| | |
| Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema | |
| tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu dabigatraneteksilata. | |
| | |
| Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom | |
| klirens dabigatrana može da potraje duže (vidjeti odjeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir prije svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije | |
| (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje oslabljena. | |
| | |
| Preoperativna faza | |
| | |
| U Tabeli 3 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura. | |
| | |
| +:------------:+:------------:+:---------------------:+:---------------------:+ | |
| | Bubrežna | Procijenjeno | Prekid primjene dabigatrana prije elektivne | | |
| | funkcija | poluvrijeme | hirurgije | | |
| | | eliminacije | | | |
| | (CrCL | (sati) | | | |
| | ml/min) | | | | |
| | | +-----------------------+-----------------------+ | |
| | | | Visok rizik od | Standardni rizik | | |
| | | | krvarenja ili velike | | | |
| | | | hirurgije | | | |
| +--------------+--------------+-----------------------+-----------------------+ | |
| | ≥ 80 | ~ 13 | 2 dana prije | 24 sata prije | | |
| +--------------+--------------+-----------------------+-----------------------+ | |
| | ≥ 50 - < 80 | ~ 15 | 2-3 dana prije | 1-2 dana prije | | |
| +--------------+--------------+-----------------------+-----------------------+ | |
| | ≥ 30 - < 50 | ~ 18 | 4 dana prije | 2-3 dana prije | | |
| | | | | (> 48 sati) | | |
| +--------------+--------------+-----------------------+-----------------------+ | |
| | |
| Ako je potrebna akutna intervencija, dabigatraneteksilat treba privremeno obustaviti. Operaciju /intervenciju treba odložiti ako je moguće najmanje | |
| 12 sati od uzimanja posljednje doze. Ako se operacija ne može odložiti, rizik od krvarenja može da bude povećan. Rizik od krvarenja treba odmjeriti u | |
| odnosu na hitnost intervencije (za kardioverziju pogledati odjeljak 4.2). | |
| | |
| Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija | |
| | |
| Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju očuvanu hemostatsku funkciju. | |
| | |
| Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih | |
| katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 sata prije davanja prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti | |
| iziskuju čestu opservaciju da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma. | |
| | |
| Post-operativni pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja | |
| | |
| Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomjernog izlaganja, prije svega pacijente sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL | |
| 30-50 ml/min), treba liječiti oprezno (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). Terapiju ponovo uvoditi tek pošto se postigne kompletna hemostaza. | |
| | |
| Pacijenti u visokom riziku od hirurškog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje | |
| | |
| Podaci o efikasnosti i bezbjednosti dabigatrana za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa se stoga kod njih savjetuje oprezna terapija. | |
| | |
| Operacija preloma kuka | |
| | |
| Nema podataka o upotrebi lijeka PRADAXA kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporučuje. | |
| | |
| Infarkt miokarda | |
| | |
| U studiji faze III, RE-LY (vidjeti odjeljak 5.1) sveukupna stopa infarkta miokarda (MI) iznosila je 0,82 godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva | |
| puta na dan, 0,81 godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64 % godišnje za varfarin, gdje se bilježi povećanje rizika za | |
| dabigatran od 29 %, odnosno 27 % u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od MI bilježio se u sljedećim podgrupama, | |
| i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali MI, pacijenti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, | |
| pacijenti sa ejekcionom frakcijom lijeve komore < 40 %, i pacijenti sa umjerenom bubrežnom disfunkcijom. Štaviše, veći rizik od MI bilježi se kod | |
| pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel, ili samo klopidogrel. | |
| | |
| Boje | |
| | |
| PRADAXA tvrde kapsule sadrže boju Sunset yellow (E110), koja može da izazove alergijske reakcije. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita: | |
| | |
| Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primjene lijeka PRADAXA i sljedećih ljekova što može povećati rizik od krvarenja: | |
| antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), | |
| trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti odjeljak 4.3) i inhibitori agregacije | |
| trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| Na osnovu ograničenih podatka prikupljenih u studiji faze III RE‑LY kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom zabilježeno je da je istovremena | |
| upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 | |
| puta, i ovo je uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| NFH mogu da se primijene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Klopidogrel i ASK: Na osnovu podatka prikupljenih u studiji faze III RE‑LY (vidjeti odjeljak 5.1) primijećeno je da istovremena upotreba | |
| antitrombocitne terapije, ASA ili klopidogrela približno udvostručuje stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i varfarinom (vidjeti odjeljak | |
| 4.4). | |
| | |
| Klopidogrel: U studiji faze I na mladim, zdravim dobrovoljcima muškog pola istovremena primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće | |
| produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIKτ,ss i C_(max),ss i mjere koagulacije za dejstvo | |
| dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mjera dejstva klopidogrela ostaju u suštini neizmijenjeni u poređenju sa kombinovanom terapijom | |
| i odgovarajućim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, dabigatran PIKτ,ss i C_(max),ss povećani su za oko 30-40 % | |
| (vidjeti odjeljak 4.4) (vidjeti takođe pasus o ASK ispod). | |
| | |
| ASK: Dejstvo istovremenog davanja dabigatraneteksilata i ASK na rizik od krvarenja ispitivan je kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u studiji | |
| faze II u kojoj je istovremeno primijenjena randomizovana terapija ASK. Na osnovu analize logističke regresije, istovremeno davanje ASK i 150 mg | |
| dabigatraneteksilata dva puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za 12 % do 18 % sa 81 mg ASK, odnosno za 24 % sa 325 mg ASK | |
| (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| NSAIL: Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu perioperativnu analgeziju, nijesu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju | |
| uz dabigatraneteksilat. Sa hroničnom upotrebom u studiji RE-LY, NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatraneteksilat i | |
| uz varfarin. Prema tome, zbog rizika od hemoragije, prije svega kod NSAIL sa poluvremenom eliminacije > 12 časova, preporučuje se pažljivo | |
| posmatranje da se uoče znaci krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| NMH: Istovremena upotreba NMH, kao što su enoksaparin i dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Poslije prebacivanja sa trodnevne terapije u | |
| kojoj se daje jednom dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata poslije posljednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno niže nego po | |
| davanju samo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Veći rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabilježen je po davanju dabigatraneteksilata sa | |
| pred-terapijom enoksaparinom u poređenju sa rizikom poslije davanja samog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posljedicom prenošenja dejstva | |
| enoksaparina i nije klinički relevantno. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nijesu se značajnije mijenjali pod uticajem | |
| prethodne terapije enoksaparinom. | |
| | |
| Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana | |
| | |
| Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citoghroma P450. Zbog toga, | |
| se ne očekuju interakcije ljekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom. | |
| | |
| Interakcije sa transporterima | |
| | |
| Inhibitori P-glikoproteina | |
| | |
| Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog proetina P-gp. Istovremena primjena sa snažnim | |
| | |
| P-gp inhibitorima (kao što su amjodaron, verapamil, hinidin, ketokonazol, dronedaron i klaritromicin) se očekuje da će dovesti do povećanih plazma | |
| koncentracija dabigatrana. | |
| | |
| Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahtijeva kada se dabigatran | |
| primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Test koagulacije pomaže da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usljed | |
| povećanog izlaganja dabigatranu (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1). | |
| | |
| Sistemski primijenjeni ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus i dronedaron su kontraindikovani (vidjeti odjeljak 4.3). Oprez bi trebalo | |
| primijeniti sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (npr. amjodaron, hinidin ili verapamil) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). | |
| | |
| Ketokonazol: Ketokonazol je povećao ukupne PIK_(0-∞), i C_(max) vrijednosti dabigatrana za 138% odnosno 135% nakon pojedinačne doze od 400 mg, i 153% | |
| odnosno 149%, nakon više doza od 400 mg ketokonazola jednom dnevno. Ketokonazol nije uticao na vrijeme do postizanja vršne koncentracije, terminalno | |
| poluvrijeme eliminacije i srednje vrijeme zadržavanja (mean residence time), (vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena primjena sa sistemskim ketokonazolom | |
| je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Dronedaron: Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivali istovremeno, ukupne PIK_(0-∞),i C_(max) vrijednosti dabigatrana su se | |
| povećavale 2.4 puta ((+136 % ), odnosno 2.3 puta, (+125 %) nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2.1puta (+114 %) , | |
| odnosno 1.9 puta (+ 87 %), nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. Dronedaron nije uticao na terminalno poluvrijeme eliminacije i bubrežni | |
| klirens dabigatrana. Kada su pojedinačne i višestruke doze dronedarona bile davane 2 sata nakon dabigatraneteksilata, povećanje PIK_(0-∞), | |
| dabigatrana iznosilo je 1.3, odnosno 1.6 puta. Istovremena primjena sa dronedaronom je kontraindikovana. | |
| | |
| Amjodaron: Kada se PRADAXA primjenjivala zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i | |
| njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nijesu mijenjali. PIK i C_(max) dabigatrana su bili povećani oko 60%, odnosno 50%. Mehanizam | |
| interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa ljekovima može da postoji | |
| nedjeljama nakon prekida terapije amjodaronom (vidjeti odjeljke 4.2.i 4.4). | |
| | |
| Kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacija zamjene kuka ili koljena, doziranje treba da bude redukovano na 150 mg jednom dnevno, kao | |
| 2 kapsule od 75 mg lijeka PRADAXA ako istovremeno primaju dabigatraneteksilat i amjodaron (vidjeti odjeljak 4.2). Preporučuje se pažljivo kliničko | |
| praćenje kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa amjodaronom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije svega kod pacijenata koji imaju | |
| blago do umjereno smanjenu bubrežnu funkciju. | |
| | |
| Hinidin: Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dva puta na dan tokom tri uzastopna | |
| dana, a trećeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran PIKτ, ss i C_(max) su bili povećani u prosjeku za 53% odnosno 56% tokom istovremene | |
| primjene sa hinidinom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). | |
| | |
| Kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacija zamjene kuka ili koljena, doziranje treba da bude redukovano na 150 mg lijeka PRADAXA | |
| dnevno uzeto kao 2 kapsule od 75 mg lijeka PRADAXA kod pacijenata koji primaju istovremeno dabigatraneteksilat i hinidin (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa hinidinom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije | |
| svega kod pacijenata koji imaju blagu do umjerenu bubrežnu insuficijenciju. | |
| | |
| Verapamil: Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno primijenjenim verapamilom, C_(max) i PIK dabigatrana su bili povišeni, | |
| ali veličina ove promjene se razlikuje u zavisnosti od vremena primjene i formulacije verapamila (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). | |
| | |
| Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primećeno sa prvom dozom verapamila primijenjenog kao formulacija sa trenutnim otpuštanjem | |
| supstance 1 sat prije uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje C_(max) od oko 180 % i PIK od oko 150 %). Efekat je bio progresivno smanjivan sa | |
| primjenom verapamil formulacije sa usporenim otpuštanjem supstance (povećanje C_(max) od oko 90 % i PIK od oko 70 %), ili primjenom više doza | |
| verapamila (povećanje C_(max) od otprilike 60 % i PIK od oko 50 %). | |
| | |
| Zbog toga se zahtijeva pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istovremeno sa | |
| verapamilom. Kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom nakon operacije zamjena kuka ili koljena, koji istovremeno dobijaju dabigatraneteksilat i | |
| verapamil, doza lijeka PRADAXA treba da bude smanjena na 150 mg na dan, uzeta kao dvije kapsule od 75 mg. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom | |
| insuficijencijom koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze lijeka PRADAXA na 75 mg dnevno (vidjeti | |
| odjeljke 4.2 i 4.4). | |
| | |
| Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom koji su liječeni za prevenciju moždanog udara i SE, koji istovremeno primaju | |
| dabigatraneteksilat i verapamil, doza lijeka PRADAXA treba da bude | |
| | |
| smanjena na 220 mg, uzeta kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije | |
| svega kod pacijenata koji imaju blagu do umjerenu bubrežnu insuficijenciju. | |
| | |
| Nije primijećena značajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata poslije dabigatraneteksilata (povećanje C_(max) od oko 10 % i PIK od oko 20 | |
| %). Ovo je objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| Klaritromicin: Kada se 500 mg klaritromicina (dva puta na dan) primijeni istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primijećeno | |
| je povećanje PIK od otprilike 19 % i C_(max) od oko 15 % bez bilo kakvog kliničkog bezbjedonosnog značaja. Međutim, kod pacijenata koji su dobijali | |
| dabigatran, klinički značajna interakcija ne može da bude isključena ukoliko se kombinuje sa klaritromicinom. Zbog toga, pažljiv monitoring treba da | |
| bude sproveden ukoliko se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa klaritormicinom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije svega kod | |
| pacijenata koji imaju blagu do umjerenu bubrežnu funkciju. | |
| | |
| Sljedeći snažni inhibitori P-glikoproteina nijesu bili klinički ispitivani, ali na osnovu rezultata in vitro studija može se očekivati sličan efekat | |
| kao sa ketokonazolom: itrakonazol, takrolimus i ciklosporin, koji su kontraindikovani (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa posakonazolom se ne preporučuje, jer ne postoje rezultati ni kliničkih ni in vitro studija. | |
| | |
| Induktori P-glikoproteina | |
| | |
| Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa induktorima P-glikoproteina (kao što su rifampicin, Hypericum perforatum, karbamazepin ili fenitoin) može da | |
| izazove pad koncentracije dabigatrana i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). | |
| | |
| Rifampicin: Prethodna primjena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu vršnu koncentraciju | |
| dabigatrana i ukupnu izloženost lijeku za 65,5 % odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila | |
| blizu referentne vrijednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primijećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon | |
| dodatnih sedam dana. | |
| | |
| Drugi ljekovi koji djeluju na P-glikoprotein | |
| | |
| Inhibitori proteaza uključujući ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaza djeluju na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo | |
| kao induktor). Oni nijesu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primjena sa lijekom PRADAXA. | |
| | |
| Supstrati za P-glikoprotein | |
| | |
| Digoksin: U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primjeni lijeka PRADAXA zajedno sa digoksinom, nije bilo promjena u | |
| izloženosti digoksinu i nije bilo relevantnih kliničkih promjena u izloženosti dabigatranu. | |
| | |
| Istovremena primjena sa selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina i norepinefrina | |
| SNRI) | |
| | |
| SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u RE-LY studiji kod svih grupa pacijenata. | |
| | |
| pH želuca | |
| | |
| Pantoprazol: Kada se lijek PRADAXA primjenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje u površini ispod krive plazma koncentracija–vrijeme | |
| od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe su primjenjivani zajedno sa lijekom PRADAXA u kliničkim ispitivanjima i nije primijećen | |
| uticaj na krvarenje ili efikasnost. | |
| | |
| Ranitidin: Primjena ranitidina zajedno sa lijekom PRADAXA nije imala klinički relevantan efekat na stepen resorpcije dabigatrana. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu fertiliteta, trudnoće i dojenja | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Žene u reproduktivnom periodu / Primjena kontracepcije kod muškaraca i žena | |
| | |
| Žene u plodnom dobu treba da izbjegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije sa dabigatraneteksilatom. | |
| | |
| Trudnoća | |
| | |
| Ne raspolaže se adekvatnim podacima o upotrebi dabigatraneteksilata kod trudnica. | |
| | |
| Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat. | |
| | |
| Lijek PRADAXA ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba. | |
| | |
| Period dojenja | |
| | |
| Ne raspolaže se kliničkim podacima o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. | |
| | |
| Dojenje treba prekinuti u toku terapije lijekom PRADAXA. | |
| | |
| Fertilitet | |
| | |
| Nema raspoloživih podataka na ljudima. | |
| | |
| U ispitivanjima na životinjama, uticaj na fertilitet ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u | |
| preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći koncentracija izloženosti nego u plazmi pacijenata). Nijesu primijećeni drugi efekti na fertilitet | |
| ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), | |
| smanjenje u fetalnoj tjelesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U | |
| prije-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primijećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja korespondira | |
| plazma izloženosti na koncentracijau 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata). | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Lijek PRADAXA nema uticaj, ili je on zanemarljiv, na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Sažetak bezbjedonosnog profila | |
| | |
| Ukupno 10 084 pacijenta je bilo na terapiji lijekom u 4 aktivno kontrolisane studije za prevenciju VTE sa najmanje jednom dozom lijeka koji se | |
| ispituje. Od tih pacijenata, 5 419 su tretirani sa 150 mg ili 220 mg lijeka PRADAXA dnevno, dok je 389 primalo doze manje od 150 mg dnevno, i 1168 | |
| doze veće od 220 mg dnevno. | |
| | |
| U pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, ukupno 12091 pacijenata je | |
| randomizovano da primaju dabigatraneteksilat. Od njih su | |
| | |
| 6059 primali 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, dok je 5983 primalo doze od 110 mg dva puta na dan. | |
| | |
| Sveukupno, oko 9 % pacijenata liječenih zbog elektivne operacije koljena ili kuka (kratkotrajna terapija do 42 dana) i 22 % pacijenata sa atrijalnom | |
| fibrilacijom liječenih u cilju prevencije moždanog udara i SE (dugotrajna terapija, do 3 godine) imalo je neželjene reakcije. | |
| | |
| Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su krvarenja koja su nastupila kod ukupno 14% pacijenata liječenih kratkotrajno nakon elektivne operacije | |
| zamjene kuka ili koljena, i 16,5 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su liječeni sa ciljem prevencije moždanog udara i SE. | |
| | |
| S obzirom da populacije pacijenata liječene u ove dvije indikacije ne mogu da se porede i događaji krvarenja su distribuirani na više različitih | |
| Klasa sistema organa (SOC), zbirni opis velikog i bilo kog krvarenja je podijeljen prema indikacijama datim u tabelama 5 i 6 dolje. | |
| | |
| Iako rijetko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu | |
| onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili da čak dovedu do smrtnih ishoda. | |
| | |
| Tabelaran prikaz neželjenih reakcija | |
| | |
| Tabela 4 prikazuje neželjene reakcije identifikovane na osnovu kliničkih ispitivanja za primarnu prevenciju VTE nakon hirurške zamjene kuka ili | |
| koljena i prevencije tromboembolijskog moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom klasifikovane prema SOC – klasifikaciji | |
| neželjenih dejstava po organskim sistemima (“SOC” System Organ Classes) i koristeći sljedeću konvenciju: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); | |
| povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetka (<1/10000); nije poznato (ne može da bude procijenjeno na osnovu raspoloživih | |
| podataka). | |
| | |
| +-----------------------------+---------------------------------------------+--------------------------------------------------------+ | |
| | SOC / Preporučeni naziv | Primarna VTE prevencija nakon operacije | Prevencija moždanog udara i SE kod pacijenata sa | | |
| | | zamjene kuka ili koljena | atrijalnom fibrilacijom | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | | Dabigatran-eteksilat | Dabigatran-eteksilat | Dabigatran-eteksilat 110 mg dva | Dabigatran-eteksilat | | |
| | | 150 mg jednom dnevno | 220 mg jednom dnevno | puta na dan | 150 mg dva puta na | | |
| | | | | | dan | | |
| +=============================+:====================:+:====================:+:==============:+:==============:+:====================:+ | |
| | Broj liječenih pacijenata | 2 737 | 2 682 | 5 983 | 6 059 | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Poremećaji krvi i limfnog sistema | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Anemija | Često | Često | Često | Često | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Smanjenje koncentracije | Često | Često | Povremeno | Povremeno | | |
| | hemoglobina | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Trombocitopenija | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Smanjenje hematokrita | Povremeno | Povremeno | Rijetko | Rijetko | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Imunološki poremećaji | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Preosjetljivost na lijek | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Ospa | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Pruritus | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Anafilaktičke reakcije | Rijetko | Rijetko | Rijetko | Rijetko | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Angioedem | Rijetko | Rijetko | Rijetko | Rijetko | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Urtikarija | Rijetko | Rijetko | Rijetko | Rijetko | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Bronhospazam | Nije poznato | Nije poznato | Nije poznato | Nije poznato | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Poremećaji nervnog sistema | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Intrakranijalna | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| | hemoragija | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Vaskularni poremećaji | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hematom | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+----------------+----------------------+ | |
| | Krvarenje iz rane | Povremeno | Povremeno | - | - | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Hemoragija | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+---------------------------------+----------------------+ | |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Epistaksa | Često | Često | Često | Često | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hemoptizije | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Gastrointestinalni poremećaji | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Gastrointestinalna | Često | Često | Često | Često | | |
| | hemoragija | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Abdominalni bol | Često | Često | Često | Često | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Dijareja | Često | Često | Često | Često | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Dispepsija | Često | Često | Često | Često | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Nauzeja | Često | Često | Često | Često | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Rektalna hemoragija | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hemoroidalna hemoragija | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Gastrointestinalni ulkus | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Gastroezofagitis | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Gastroezofagealna | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| | refluksna bolest | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Povraćanje | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Disfagija | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hepatobilijarni poremećaji | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Poremećena funkcija | Često | Često | Često | Često | | |
| | jetre/izmijenjeni testovi | | | | | | |
| | funkcije jetre | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Povećanje koncentracija | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| | alanin-aminotransferaze | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Povećanje koncentracija | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| | aspartat-aminotransferaze | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Povećenje koncentracija | Povremeno | Povremeno | Rijetko | Rijetko | | |
| | enzima jetre | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Povećanje koncentracija | Povremeno | Povremeno | - | - | | |
| | transaminaza | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hiperbilirubinemija | Povremeno | Povremeno | Rijetko | Rijetko | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Krvarenje iz kože | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hemartroza | Povremeno | Povremeno | Rijetko | Rijetko | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Urogenitalna hemoragija | Često | Često | Često | Često | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hematurija | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hemoragija na mjestu | Rijetko | Rijetko | Rijetko | Rijetko | | |
| | injekcije | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hemoragija na mjestu | Rijetko | Rijetko | Rijetko | Rijetko | | |
| | katetera | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Krvavi iscjedak | Rijetko | Rijetko | - | ~~-~~ | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Traumatska hemoragija | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Postproceduralni hematom | Povremeno | Povremeno | - | - | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Postproceduralna | Povremeno | Povremeno | - | - | | |
| | hemoragija | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Postoperativna anemija | Povremeno | Povremeno | - | - | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Postproceduralni isjcedak | Povremeno | Povremeno | - | - | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Sekrecija iz rane | Povremeno | Povremeno | - | - | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hemoragija na mjestu | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | | |
| | incizije | | | | | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Hirurške i medicinske procedure | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Drenaža rane | Rijetko | Rijetko | - | - | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | Postproceduralna drenaža | Rijetko | Rijetko | - | - | | |
| +-----------------------------+----------------------+----------------------+----------------+---------------------------------------+ | |
| | |
| Prevencija VTE | |
| | |
| Krvarenje | |
| | |
| Tabela 5 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali krvarenja tokom terapije u prevenciji VTE u 2 pivotalne studije, prema dozi lijeka. | |
| | |
| +-------------------+:-------------------:+:-------------------:+:------------:+ | |
| | | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Enoksaparin | | |
| | | 150 mg jednom | 220 mg jednom | | | |
| | | dnevno | dnevno | N (%) | | |
| | | | | | | |
| | | N (%) | N (%) | | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Broj liječenih | 1 866 (100) | 1 825 (100) | 1 848 (100) | | |
| | pacijenata | | | | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Veliko krvarenje | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Bilo koje | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) | | |
| | krvarenje | | | | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | |
| Definicija velikog krvarenja je u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL je bila kao što slijedi: | |
| | |
| - fatalno krvarenje | |
| | |
| - klinički značajno krvarenje u količini za koju se očekuje da je povezana sa ≥ 20 g/L (korelira sa 1,24 mmol/L) sniženjem hemoglobina u količini | |
| koja je očekivana | |
| | |
| - klinički značajno krvarenje u količini koja je očekivana i koja vodi ka transfuziji ≥ 2 jedinice pakovanih ćelija ili cijele krvi u količni koja je | |
| očekivana | |
| | |
| - simptomatsko retroperitonealno, intrakranijalno, intraokularno ili intraspinalno krvarenje | |
| | |
| - krvarenje koje zahtijeva prekid terapije | |
| | |
| - krvarenje koje vodi ka ponovnoj operaciji. | |
| | |
| Objektivno testiranje je zahtijevano prilikom retroperitonealnog krvarenja (ultrazvučni pregled ili CT) i zbog intrakranijalnog i intraspinalnog | |
| krvarenja (CT ili nuklearna magnetna rezonanca -MRI). | |
| | |
| Prevencija moždanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika | |
| | |
| Krvarenje | |
| | |
| Tabela 6 pokazuje epizode krvarenja razložene na teže, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana | |
| prevencija tromboembolijskog moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. | |
| | |
| +-------------------+:-------------------:+:-------------------:+:------------:+ | |
| | | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Varfarin | | |
| | | 110 mg dva puta na | 150 mg dva puta na | | | |
| | | dan | dan | | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Randomizovani | 6 015 | 6 076 | 6 022 | | |
| | ispitanici | | | | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Veliko krvarenje | 342 (2,87 %) | 399 (3,32 %) | 421 (3,57 %) | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Intrakranijalno | 27 (0,23 %) | 38 (0,32 %) | 90 (0,76 %) | | |
| | krvarenje | | | | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | GI krvarenje | 134 (1,14 %) | 186 (1,57 %) | 125 (1,07 %) | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Fatalno | 23 (0,19 %) | 28 (0,23 %) | 39 (0,33 %) | | |
| | krvarenje | | | | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Malo krvarenje | 1 566 (13, 16 %) | 1 787 (14, 85 %) | 1 931 (16, | | |
| | | | | 37 %) | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Bilo koje | 1 754 (14, 74 %) | 1 993 (16, 56 %) | 2 166 (18, | | |
| | krvarenje | | | 37 %) | | |
| +-------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | |
| Veliko krvarenje se definiše kao ispunjavanje jednog ili više od sljedećih kriterijuma: | |
| | |
| Krvarenje povezano sa sniženjem hemoglobina od najmanje 20 g/L ili koje dovodi do transfuzije od najmanje 2 jedinice krvi ili koncentrovanih ćelija. | |
| | |
| Simptomatsko krvarenje u kritičnoj oblasti ili organu: intraokularno, intrakranijalno, intraspinalno ili intramuskularno sa sindromom kompartmenta, | |
| retroperitonealno krvarenje, intra-artikularno krvarenje ili perikardijalno krvarenje. | |
| | |
| Velika krvarenja se klasifikuju kao opasna po život ako ispunjavaju jedan ili više od sljedećih kriterijuma: | |
| | |
| Fatalno krvarenje; simptomatsko intrakranijalno krvarenje; sniženje hemoglobina od najmanje 50 g/L; transfuzije najmanje 4 jedinice krvi ili | |
| koncentrovanih ćelija; krvarenje povezano sa hipotenzijom koje iziskuje upotrebu intravenskih inotropnih agenasa; krvarenje koje iziskuje hiruršku | |
| intervenciju. | |
| | |
| Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno niži rizik od krvarenja | |
| opasnih po život i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata na varfarinu [p < 0,05]. Obje jačine doza dabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa | |
| statistički značajno nižom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan imali su značajno | |
| manji rizik od većih krvarenja u poređenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 0,80 [p=0,0026]). Ispitanici randomizovani da primaju | |
| dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su značajno veći rizik od težih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 1,47 | |
| [p=0,0008]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina. | |
| | |
| Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara i SE i smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim | |
| pojedinačnim podgrupama, npr. bubrežne insuficijencije, godina starosti, istovremene upotrebe ljekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili | |
| inhibitori P-gp. Iako su neke grupe pacijenata u povećanom riziku od većeg krvarenja kada se liječe antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja | |
| kada se radi o dabigatranu posljedica je GI krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 mjeseci po uvođenju terapije dabigatran eteksilatom. | |
| | |
| Infarkt miokarda | |
| | |
| U studiji RE-LY, u poređenju sa varfarinom godišnja stopa infarkta miokarda za dabigatraneteksilat povećana je sa 0,64 % (varfarin) do 0,82 % | |
| (dabigatran eteksilat 110 mg dva puta na dan) / 0,81 % (dabigatran eteksilat 150 mg dva puta na dan) (vidjeti odjeljak 5.1). | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 4.9. Predoziranje | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja. | |
| | |
| U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani | |
| kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT mjerenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određeni koncentracijai dabigatrana mogu da budu postignuti | |
| (vidjeti odjeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mjere npr. dijaliza. | |
| | |
| Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije lijekom PRADAXA. Ne postoji specifičan antidot za dabigatran. U slučaju | |
| hemoragijskih komplikacija, terapija mora da se prekine a | |
| | |
| izvor krvarenja mora da se ispita. Pošto se dabigatran prevashodno izlučuje putem bubrega, mora se održavati adekvatna diureza. Treba razmotriti | |
| uvođenje odgovarajuće terapije tj. hiruršku hemostazu ili transfuziju svježe smrznute plazme, prema uputstvu propisivača. | |
| | |
| Mogu se uzeti u obzir koncentrati aktiviranih protrombinskih kompleksa (npr., FEIBA) ili rekombinantni Faktor VIIa ili koncentrati faktora | |
| koagulacije II, IX i X. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog | |
| dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. | |
| Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih agenasa za reverziju. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. | |
| Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni | |
| agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg ljekara. | |
| | |
| Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju. | |
| | |
| Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u | |
| kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 5.2). | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+-----------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | oralni direktni inhibitor trombina | |
+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+-----------------------------------+
| ATC kod: | B01AE07 | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Mehanizam dejstva | |
| | |
| Dabigatraneteksilat je prolijek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralnog unošenja, dabigatraneteksilat | |
| se brzo apsorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je moćan, kompetitivan, reverzibilan | |
| direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi. | |
| | |
| Pošto trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. | |
| Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom. | |
| | |
| Farmakodinamski efekti | |
| | |
| Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primjene i | |
| dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa kod raznih životinjskih modela tromboze. | |
| | |
| Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. | |
| Dabigatran produžava Trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT. | |
| | |
| Test kalibrisanog razblaženog Trombinskog Vremena (dTT) obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom | |
| koncentracijom dabigatrana u plazmi. | |
| | |
| ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina | |
| | |
| Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet | |
| antikoagulacije postignut dabigatranom.Medjutim, aPTT test ima ograničenu senzitivnost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog | |
| efekta, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Visoke vrijednosti aPTT treba da budu tumačene sa oprezom. | |
| | |
| U principu, može se pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrijednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri procjeni | |
| rizika od krvarenja, npr.u slučaju da prelaze 90.percentil početnih vrijednosti dabigatrana ili početnih vrijednosti aPTT testa, smatra se da je | |
| rizik za nastanak krvarenja povećan. | |
| | |
| Prevencija VTE | |
| | |
| Geometrijska sredina vršne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (poslije 3 dana), mjerena 2 sata nakon primjene 220 mg | |
| dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 ng/ml, sa opsegom 35,2 – 162 ng/ml (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska sredina najniže koncentracije | |
| dabigatrana mjerene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon posljednje doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u prosjeku oko 22 ng/ml, | |
| sa opsegom 13.0 – 35.7 ng/ml (opseg 25. – 75. percentila). | |
| | |
| Kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacije zamjene koljena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno: | |
| | |
| - 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 ng/mL, mjereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) | |
| (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.9), | |
| | |
| - 90. percentil aPTT pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje | |
| u odnosu na gornju granicu normale. | |
| | |
| ECT nije mjeren kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacije zamjene koljena ili kuka liječenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom | |
| dnevno. | |
| | |
| Prevencija moždanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika | |
| | |
| Geometrijska sredina vršne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, mjerena 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta | |
| na dan, iznosila je 175 ng/mL, sa opsegom 117 – 275 ng/ml (opseg 25. – 75. percentil). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana mjerene | |
| ujutru na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u prosjeku 91,0 ng/mL, sa opsegom 61,0 – 143 | |
| ng/ml (opseg 25. – 75. percentil). | |
| | |
| Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom liječenih za prevenciju moždanog udara i SE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno: | |
| | |
| - 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 ng/ml, mjereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (10-16 sati nakon prethodne | |
| doze), | |
| | |
| - Najniža vrijednost ECT (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice normale, sto je odgovaralo | |
| observiranom 90.percentilu produženja ECT od 103 sekunde, | |
| | |
| - aPTT vrijednost dvostruko veća od gornje granice normale (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pri najnižoj vrijednosti (10-16 sati nakon prethodne | |
| doze) odgovarala je observiranom 90.percentilu. | |
| | |
| Klinička efikasnost i bezbjednost | |
| | |
| Etničko porijeklo | |
| | |
| Nijesu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima. | |
| | |
| Kliničke studije u profilaksi venske tromboembolije (VTE) poslije velikih operacija zamjene zgloba | |
| | |
| U 2 velike randomizovane, dvostruko slijepe, studije sa paralelnim grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni za veliku | |
| elektivnu ortopedsku operaciju (jedna studija za operaciju zamjene koljena a druga za operaciju zamjene kuka) primili su lijek PRADAXA od 75 mg ili | |
| 110 mg u roku od 1-4 sata nakon operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg dnevno, pošto je procijenjeno da je hemostaza normalna, ili enoksaparin od 40 mg | |
| na dan prije operacije a poslije toga svakog dana. | |
| | |
| U studiji RE-MODEL (zamjena koljena), terapija je trajala 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28-35 dana. Tretirano je ukupno 2 076 | |
| pacijenata (koljeno) i 3494 pacijenta (kuk). | |
| | |
| Primarni parametar efikasnosti za obje studije su činili kombinacija ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju - PE), proksimalnu i distalnu duboku | |
| vensku trombozu (DVT), bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom i smrtnost zbog svih uzroka. Kombinacija velike VTE | |
| (uključujući PE i proksimalnu DVT bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE činila je | |
| sekundarni parametar efikasnosti i smatrano je da ima veću kliničku relevantnost. | |
| | |
| Rezultati obje studije su pokazali da je antitrombotski efekat lijeka PRADAXA 220 mg i 150 mg bio statistički neinferioran u odnosu na efekat | |
| enoksaparina na ukupnu VTE i ukupni mortalitet. Procjena incidence velike VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošijia | |
| od efekta enoksaparina (tabela ~~6~~ 7). Bolji rezultati su bili kod primjene doze od 220 mg gdje je konačni rezultat za velike VTE bio nešto bolji | |
| nego kod primjene enoksaparina (tabela 7). | |
| | |
| Kliničke studije su sprovođene kod pacijenata čija je prosječna starost bila >65 godina. | |
| | |
| Nije bilo razlika između muškaraca i žena u fazi 3 kliničkih studija kada su u pitanju podaci o efikasnosti i bezbjednosti. | |
| | |
| U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 pacijenata tretirano), 51% je bolovalo od hipertenzije, 9% od dijabetesa, | |
| 9% od koronarne arterijske bolesti i 20% je u istoriji bolesti imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte | |
| dabigatrana na prevenciju VTE ili stepen krvarenja. | |
| | |
| Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima efikasnosti su bili homogeni u odnosu na primarni parametar efikasnosti studije | |
| kao što je prikazano u tabeli 7. | |
| | |
| Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru efikasnosti su prikazani u tabeli 8. | |
| | |
| Podaci o velikim krvarenjima kao parametru efikasnosti su prikazani u tabeli 9 dolje. | |
| | |
| Tabela 7: Analiza velike VTE i VTE-povezanog mortaliteta tokom terapijskog perioda u RE-MODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim studijama. | |
| | |
| +-----------------+:-------------------:+:-------------------:+:---------------:+ | |
| | Studija | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Enoksaparin | | |
| | | 220mg jednom dnevno | 150mg jednom dnevno | | | |
| | | | | 40mg | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | RE-NOVATE (kuk) | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | N | 909 | 888 | 917 | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Incidence % | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Odnos rizika u | 0,78 | 1,09 | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | enoksaparin | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,7; 1,70 | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | RE-MODEL | | | | | |
| | (koljeno) | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | N | 506 | 527 | 511 | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Incidence % | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Odnos rizika u | 0,73 | 1,08 | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | enoksaparin | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | |
| Tabela 8: Analiza ukupne VTE i smrtnosti usljed svih uzroka tokom terapijskog perioda u RE-NOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurškim studijama | |
| | |
| +-----------------+:-------------------:+:-------------------:+:---------------:+ | |
| | Studija | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Enoksaparin | | |
| | | 220 mg jednom | 150 mg jednom | | | |
| | | dnevno | dnevno | 40 mg | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | RE-NOVATE (kuk) | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | N | 880 | 874 | 897 | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Incidence (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Odnos rizika u | 0,9 | 1,28 | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | enoksaparin | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | 95% CI | (0,63;1,29) | (0,93;1,78) | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | RE-MODEL | | | | | |
| | (koljeno) | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | N | 503 | 526 | 512 | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Incidence (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Odnos rizika u | 0,97 | 1,07 | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | enoksaparin | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | 95% CI | (0,82; 1,13) | (0,9; 1,25) | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | |
| Tabela 9: Veći događaji krvarenja po terapijskom tretmanu u individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE | |
| | |
| +-----------------+:-------------------:+:-------------------:+:---------------:+ | |
| | Studija | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Enoksaparin | | |
| | | 220 mg jednom | 150 mg jednom | | | |
| | | dnevno | dnevno | 40 mg | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | RE-NOVATE (kuk) | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Broj pacijenata | 1146 | 1163 | 1154 | | |
| | na terapiji N | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Broj većih | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) | | |
| | događaja | | | | | |
| | krvarenja N (%) | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | RE-MODEL | | | | | |
| | (koljeno) | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Broj pacijenata | 679 | 703 | 694 | | |
| | na terapiji N | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | Broj većih | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) | | |
| | događaja | | | | | |
| | krvarenja N (%) | | | | | |
| +-----------------+---------------------+---------------------+-----------------+ | |
| | |
| Prevencija moždanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika | |
| | |
| Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (Randomiziovana ocjena dugotrajne terapije antikoagulansima), | |
| multi-centrične, multi-nacionalne, randomizovane studije u paralelnim grupama u kojoj su slijepom metodom ispitivane dvije doze dabigatraneteksilata | |
| (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su imali umjereni do | |
| visoki rizik od moždanog udara i SE. Glavni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa | |
| varfarinom za smanjenje pojave kompozitne krajnje tačke, moždanog udara i SE. Analizirana je i statistička superiornost. | |
| | |
| U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18 113 pacijenata, srednje starosti 71,5 godina i srednjeg skora CHADS2 od 2,1. Populaciju pacijenata činilo | |
| je 64 % muškaraca, 70 % ljudi bijele rase i 16 % azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat vremena u terapijskom | |
| rasponu (TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4 % (medijana TTR 67 %). | |
| | |
| Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara | |
| i SE kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i težeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan | |
| značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope težih | |
| krvarenja sa ovom dozom bile su slične kao sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i | |
| 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 1,29; p = 0,0929 i koeficijent hazardnosti 1,27; p = 0,1240). Sa | |
| poboljšanim praćenjem INR zabilježene koristi od dabigatraneteksilata u odnosu na varfarin se smanjuju. | |
| | |
| Tabele 10-12 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji: | |
| | |
| Tabela 10: Analiza prve pojave moždanog udara ili SE (primarna krajnja tačka) tokom trajanja studije RE-LY. | |
| | |
| ------------------- ------------------ ----------------- --------------- | |
| Dabigatran Dabigatran Varfarin | |
| eteksilat 110 mg eteksilat 150 mg | |
| dva puta na dan dva puta na dan | |
| | |
| Randomizovani 6015 6076 6022 | |
| ispitanici | |
| | |
| Moždani udar i/ili | |
| SE | |
| | |
| Incidencije (%) 183 (1,54) 134 (1,11) 202 (1,71) | |
| | |
| Koeficijent 0,90 (0,74; 1,10) 0,65 (0,52; 0,81) | |
| hazardnosti u | |
| odnosu na varfarin | |
| (95 % CI) | |
| | |
| superiornost po p = 0,2943 p = 0,0001 | |
| p-vrijednosti | |
| ------------------- ------------------ ----------------- --------------- | |
| | |
| % se odnosi na godišnju stopu događaja | |
| | |
| Tabela 11: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskoj moždanog udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY. | |
| | |
| +------------------+:-------------------:+:-------------------:+:------------:+ | |
| | | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Varfarin | | |
| | | 110 mg dva puta na | 150 mg dva puta na | | | |
| | | dan | dan | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Randomizovani | 6 015 | 6 076 | 6 022 | | |
| | ispitanici | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Moždani udar | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Incidencije (%) | 171 (1,44) | 122 (1,01) | 186 (1,58) | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Koeficijent | 0,91 (0,74; 1,12) | 0,64 (0,51; 0,81) | | | |
| | hazardnosti u | | | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | varfarin (95 % | | | | | |
| | CI) | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | p-vrijednost | 0,3828 | 0,0001 | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | SE | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Incidencije (%) | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 (0,18) | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Koeficijent | 0,71 (0.37; 1.38) | 0,61 (0.30; 1.21) | | | |
| | hazardnosti u | | | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | varfarin (95 % | | | | | |
| | CI) | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | p-vrijednost | 0,3099 | 0,1582 | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Ishemijski | | | | | |
| | moždani udar | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Incidencije (%) | 152 (1,28) | 103 (0,86) | 134 (1,14) | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Koeficijent | 1,13 (0,89; 1.42) | 0,75 (0.58; 0.97) | | | |
| | hazardnosti u | | | | | |
| | | | | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | varfarin (95 % | | | | | |
| | | | | | | |
| | CI) | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | p-vrijednost | 0,3139 | 0,0296 | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Hemoragijski | | | | | |
| | moždani udar | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Incidencije (%) | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 (0,38) | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Koeficijent | 0,31 (0,17; 0,56) | 0,26 (0,14; 0,49) | | | |
| | hazardnosti u | | | | | |
| | | | | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | varfarin (95 % | | | | | |
| | | | | | | |
| | CI) | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | p-vrijednost | < 0,001 | < 0,001 | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | |
| % se odnosi na godišnju stopu događaja | |
| | |
| Tabela 12: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY. | |
| | |
| +:----------------:+:-------------------:+:-------------------:+:------------:+ | |
| | | Dabigatraneteksilat | Dabigatraneteksilat | Varfarin | | |
| | | 110 mg dva puta | 150 mg dva puta | | | |
| | | dnevno | dnevno | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Randomizovanih | 6 015 | 6 076 | 6 022 | | |
| | ispitanika | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Mortalitet od | | | | | |
| | svih uzroka | | | | | |
| | ukupno | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Incidencije (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Koeficijent | 0,91 (0,80; 1.03) | 0,88 (0.77; 1.00) | | | |
| | hazardnosti u | | | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | varfarin (95 % | | | | | |
| | CI) | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | p-vrijednost | 0,1308 | 0,0517 | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Vaskularni | | | | | |
| | mortalitet | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Incidencije (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | Koeficijent | 0,90 (0,77; 1,06) | 0,85 (0,72; 0,99) | | | |
| | hazardnosti u | | | | | |
| | | | | | | |
| | odnosu na | | | | | |
| | varfarin (95 % | | | | | |
| | | | | | | |
| | CI) | | | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | p-vrijednost | 0,2081 | 0,0430 | | | |
| +------------------+---------------------+---------------------+--------------+ | |
| | |
| % se odnosi na godišnju stopu događaja | |
| | |
| Tabele 13-14 pokazuju rezultate krajnjih tačaka primarne efikasnosti i bezbjednosti u relevantnim subpopulcijama. | |
| | |
| Za primarne krajnje tačke, moždani udar i SE, sve podgrupe (tj., godine starosti, tjelesna težina, pol, bubrežna funkcija, etničko porijeklo, itd.) | |
| su imale isti koeficijent rizika kao i sa varfarinom. | |
| | |
| Tabela 13: Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za moždani udar/SE po podgrupama | |
| | |
| -------------- ---------------------------- ---------------------------- | |
| Krajnja tačka Dabigatraneteksilat 110 mg Dabigatraneteksilat 150 mg | |
| dva puta na dan u poređenju dva puta na dan u poređenju | |
| sa varfarinom sa varfarinom | |
| | |
| Starost | |
| (godine) | |
| | |
| < 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98) | |
| | |
| 65 ≤ i < 75 0,87 (0,62; 1.20) 0,68 (0,47; 0,96) | |
| | |
| ≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,67 (0,49; 0,90) | |
| | |
| ≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,65 (0,43; 1,00) | |
| | |
| CrCL(ml/min) | |
| | |
| 30 ≤ i < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,47 (0,30; 0,74) | |
| | |
| 50 ≤ i < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88) | |
| | |
| ≥ 80 0,83 (0,52; 1,32) 0,71 (0,44; 1,15) | |
| -------------- ---------------------------- ---------------------------- | |
| | |
| Kod velikog krvarenja, kao primarnog parametra bezbjednosti, dolazilo je do interakcije dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od | |
| krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina. Istovremena | |
| upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom, i sa varfarinom. | |
| Nije bilo značajnije interakcije terapijskih dejstava sa podgrupama po bubrežnoj funkciji i skoru CHADS2. | |
| | |
| Tabela 14: Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za teža krvarenja po podgrupama | |
| | |
| -------------- ---------------------------- ---------------------------- | |
| Krajnja tačka Dabigatraneteksilat 110 mg Dabigatraneteksilat 150 mg | |
| dva puta na dan u poređenju dva puta na dan u poređenju | |
| sa varfarinom sa varfarinom | |
| | |
| Starost | |
| (godine) | |
| | |
| < 65 0,33 (0,19; 0,59) 0,36 (0,21; 0,62) | |
| | |
| 65 ≤ i < 75 0,70 (0,56; 0.89) 0,80 (0,64; 1,00) | |
| | |
| ≥ 75 1,01 (0,83; 1,23) 1,18 (0,98; 1,43) | |
| | |
| ≥ 80 1,12 (0,84; 1,49) 1,35 (1,03; 1,77) | |
| | |
| CrCL(ml/min) | |
| | |
| 30 ≤ i < 50 1,00 (0,77; 1,29) 0,94 (0,72; 1,21) | |
| | |
| 50 ≤ i < 80 0,76 (0,61; 0,93) 0,89 (0,73; 1,08) | |
| | |
| ≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,84 (0,62; 1,13) | |
| | |
| ASK 0,85 (0,68; 1.05) 0,92 (0,75; 1.14) | |
| | |
| Klopidogrel 0,88 (0,56; 1.37) 0,95 (0,62; 1,46) | |
| -------------- ---------------------------- ---------------------------- | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| Evropska Agencija za ljekove (EMA) je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lijekom PRADAXA u svim podgrupama pedijatrijske | |
| populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja kao što je navedeno u odobrenoj indikaciji (vidjeti odjeljak 4.2 za primjenu u pedijatrijskoj | |
| populaciji). | |
| | |
| Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima | |
| | |
| Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenata sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima | |
| (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca. Više tromboembolijskih | |
| događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa | |
| dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj post-operativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski | |
| perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog | |
| zaliska (vidjeti odjeljak 4.3). | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Nakon oralne primjene lijeka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma lijeka u plazmi. Pretvaranje | |
| prolijeka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija. | |
| Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralnog unošenja lijeka PRADAXA je oko 6,5%. | |
| | |
| Nakon oralne primjene lijeka PRADAXA kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim povećanjem | |
| koncentracija u plazmi sa C_(max) koji se održava između 0,5 i 2,0 sata nakon unošenja. | |
| | |
| Resorpcija | |
| | |
| Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa | |
| onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije lijeka u plazmi i vremena bez visokih vršnih koncentracija. Vršne | |
| koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati poslije primjene u postoperativnom periodu kao posljedica faktora kao što su anestezija, gastrointestinalna | |
| pareza i uticaj operacije i ne zavisi od formulacije oralno primijenjenog lijeka. U jednoj od studija je primijećeno da je spora i odložena | |
| resorpcija lijeka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa vršnim koncentracijama u plazmi 2 | |
| sata nakon primjene lijeka. | |
| | |
| Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi 2 sata. | |
| | |
| Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% u odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez | |
| hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) omota. Tako, integritet HPMC kapsula treba uvijek da bude sačuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo | |
| nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata. Zbog toga, pacijente treba savjetovati da ne otvaraju kapsule i ne uzimaju samo pelete | |
| (npr. da ih posipaju po hrani ili piću) (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Distribucija | |
| | |
| Zapažena je niska (34-35 %) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za humane plazma proteine. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70l je | |
| bio veći od totalnog volumena tjelesne tečnosti što ukazuje na umjerenu tkivnu distribuciju dabigatrana. | |
| | |
| C_(max) i površina ispod plazma koncentracija-vrijeme krive su srazmjerni dozi. Plazma koncentracije dabigatrana su pokazale bieksponencijalni pad sa | |
| srednjim terminalnim poluvremenom od 11 h kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvrijeme eliminacije je iznosilo 12 | |
| – 14 sati. Poluvrijeme eliminacije je bilo dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je | |
| prikazano u tabeli 15. | |
| | |
| Metabolizam i izlučivanje | |
| | |
| Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim ispitanicima kojima je intravenski ubrizgana jednokratna doza radioaktivno | |
| obilježenog dabigatrana. Poslije unošenja intravenske doze, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je prevashodno putem urina (85%). | |
| Procijenjeno je da je 6% od unesene doze izlučeno putem fecesa. Dobijen je opseg ukupne radioaktivnosti 88-94% unijete doze 168 h nakon unošenja. | |
| | |
| Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri | |
| čemu je udio svakog od njih manji od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se primijetiti samo uz pomoć visoko | |
| osjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmijenjenoj formi u urinu, brzinom od oko 100 ml/min koja odgovara glomerularnoj | |
| filtraciji. | |
| | |
| Posebne populacije | |
| | |
| Bubrežna insuficijencija | |
| | |
| U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana poslije oralne primjene lijeka PRADAXA je oko 2,7 puta veća kod dobrovoljaca sa umjerenom | |
| bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50 ml/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije. | |
| | |
| Kod malog broja dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), površina ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta | |
| veća, a poluvrijeme eliminacije oko 2 puta duže nego kod pacijenata koji ne boluju od bubrežne insuficijencije (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 4.4). | |
| | |
| Tabela 15: Poluvrijeme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom | |
| | |
| +:------------------:+:-----------------------------------------------:+ | |
| | Glomerularna | Geometrijska srednja vrijednost (gCV%; opseg) | | |
| | filtracija (CrCL,) | | | |
| | | poluvrijeme eliminacije | | |
| | [ml/min] | | | |
| | | [h] | | |
| +--------------------+-------------------------------------------------+ | |
| | ≥ 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) | | |
| +--------------------+-------------------------------------------------+ | |
| | ≥ 50 - < 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) | | |
| +--------------------+-------------------------------------------------+ | |
| | ≥ 30 - < 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) | | |
| +--------------------+-------------------------------------------------+ | |
| | ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) | | |
| +--------------------+-------------------------------------------------+ | |
| | |
| Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nijesu imali | |
| atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa stopom protoka od 700 ml/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 ml/min ili 350-390 | |
| ml/min. Ovo je imalo za posljedicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina lijeka uklonjena dijalizom je bila proporcionalna | |
| stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa padom njegove koncentracije u plazmi, | |
| ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD. | |
| | |
| Srednja vrijednost CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacijenti | |
| sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 - 50 ml/min) u prosjeku su imali 2,29 puta i 1,81-puta veće koncentracije dabigatrana u | |
| plazmi prije i poslije doze, kada su upoređeni sa pacijentima bez bubrežne insuficijencije (CrCL ≥ 80 ml/min). | |
| | |
| Stariji pacijenti | |
| | |
| Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) od 40-60% i | |
| više od 25% u C_(max) u poređenju sa mladim ispitanicima. | |
| | |
| Uticaj životnog doba na koncentracije dabigatrana potvrđene su RE-LY studijom, pri čemu su minimalne koncentracije bile oko 31% više kod pacijenata | |
| ≥ 75 godina, a za oko 22% niže kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima između 65 i 75 godina starosti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). | |
| | |
| Iinsuficijencija jetre | |
| | |
| Nijesu uočene promjene u izloženosti dabigatranu kod 12 ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih | |
| ispitanika (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). | |
| | |
| Tjelesna masa | |
| | |
| Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% niže kod pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa tjelesnom masom od 50 – | |
| 100 kg. Većina ispitanika (80,8% ) je spadala u kategoriju onih sa tjelesnom masom ≥ 50 kg i <100 kg, bez uočljivih vidljivih razlika (vidjeti | |
| odjeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za pacijente sa tjelesnom masom < 50 kg. | |
| | |
| Pol | |
| | |
| U studijama primarne prevencije VTE izloženost lijeku kod ženskih pacijenata je bila oko 40% do 50% veća nego kod muških pacijenata i ne preporučuje | |
| se prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u prosjeku imale 30% više najniže i postdozne koncentracije dabigatrana. Ne | |
| preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Etničko porijeklo | |
| | |
| Nijesu oučene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima u pogledu | |
| farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana. | |
| | |
| Farmakokinetičke interakcije | |
| | |
| Prolijek dabigatraneteksilat, ali ne i dabigatran, je supstrat za efluks transportnog P-glikoproteina. | |
| | |
| Zbog toga je ispitivana istovremena primjena sa inhibitorima transportnog P-glikoproteina (amjodaron, verapamil, klaritromicin, hinidin, dronedaron i | |
| ketokonazol) i induktorima P-glikoproteina (rifampicin) (vidjeti odjeljke 4.2, 4,4 i 4.5). | |
| | |
| Studije interakcije in vitro nisu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sa | |
| zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sljedećih ljekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina | |
| (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9). | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji specifični rizik za ljude zasnovano na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti, toksičnosti | |
| nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti. | |
| | |
| Do efekata uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog pretjeranog farmakodinamskog efekta dabigatrana. | |
| | |
| Uticaj na fertilitet ženki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi | |
| od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća izloženost nego kod | |
| pacijenata), smanjenje tjelesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U animalnim | |
| studijama prije-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (4 puta veća | |
| izloženost lijeku nego kod pacijenata). | |
| | |
| Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nijesu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Sadržaj kapsule: | |
| | |
| Vinska kiselina, guma akacije (arapska guma), hipromeloza, dimetikon 350, talk, hidroksipropilceluloza | |
| | |
| Tijelo i kapica kapsule: | |
| | |
| Karaginan, kalijum hlorid, titan dioksid (E171), indigo karmin (E132), boja Sunset yellow (E110), hipromeloza, voda, prečišćena | |
| | |
| Crno mastilo za štampu: | |
| | |
| Šelak, butanol, industrijski metilovani alkohol, izopropilalkohol, gvožđe(III) oksid, crni (C.I. 77499, E172) voda, prečišćena, propilenglikol | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Nije primjenjivo. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Blister: 3 godine. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Blister: Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 10 kapsula, tvrdih u jednom blisteru od aluminijum/aluminijum folije. | |
| | |
| Kutija sadrži 1, 3 ili 6 blistera (10, 30 ili 60 kapsula, tvrdih) u perforiranim aluminijumskim blisterima. Blisteri sadrže aluminijumski pokrovni | |
| sloj obavijen polivinilhlorid-polivinilacetatnim kopolimer-akrilatom (PVCAC akrilat) u kontaktu sa proizvodom i aluminijumskom donjom folijom sa | |
| polivinilhloridom (PVC) u kontaktu sa proizvodom. | |
| | |
| Ne moraju sva pakovanja da budu na tržištu. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Kada vadite PRADAXA kapsule van blister pakovanja, molimo Vas da se pridržavate sljedećih uputstava: | |
| | |
| - Izvadite PRADAXA kapsulu, tvrdu iz blistera tako što ćete odlijepiti foliju. | |
| | |
| - Ne istiskujte PRADAXA kapsulu, tvrdu kroz foliju. | |
| | |
| - Ne odljepljujte foliju dok Vam ne zatreba PRADAXA kapsula, tvrda. | |
| | |
| Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| GLOSARIJ D.O.O. | |
| | |
| Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Republika Crna Gora | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg, blister, 10 kapsula: 2030/13/299 - 969 | |
| | |
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg, blister, 30 kapsula: 2030/13/300 - 970 | |
| | |
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg, blister, 60 kapsula: 2030/13/301 - 971 | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg, blister, 10 kapsula: 30.08.2013. godine | |
| | |
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg, blister, 30 kapsula: 30.08.2013. godine | |
| | |
| PRADAXA^(®), kapsula, tvrda, 110 mg, blister, 60 kapsula: 30.08.2013. godine | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Avgust, 2013. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+