Poteligeo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
POTELIGEO, 4 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: mogamulizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka bočica sadrži 20 mg mogamulizumaba u 5 ml koncentrata, što
odgovara 4 mg/ml.
Mogamulizumab se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek POTELIGEO je indikovan u liječenju odraslih pacijenata sa mycosis
fungoides (MF) ili Sezarijevim sindromom (SS) koji su primili najmanje
jednu prethodnu sistemsku terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje moraju da započnu i nadgledaju ljekari sa iskustvom u
liječenju karcinoma, a treba da ga primjenjuju samo zdravstveni radnici
u uslovima u kojima je dostupna oprema za reanimaciju.
Doziranje
Preporučena doza mogamulizumaba je 1 mg/kg primjenjena u obliku
intravenske infuzije tokom najmanje 60 minuta. Primjenjuje se jednom
nedeljno 1., 8., 15. i 22. dana u prvom ciklusu od 28 dana, nakon čega
slijedi infuzija svake dvije nedjelje 1. i 15. dana svakog sljedećeg
ciklusa od 28 dana do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive
toksičnosti.
Lijek POTELIGEO treba primjenjivati u roku od 2 dana od zakazanog dana.
Ukoliko se doza propusti za više od 2 dana, sljedeću dozu treba
primjeniti što je prije moguće, nakon čega je potrebno nastaviti režim
doziranja uz primjenu doza na osnovu novih predviđenih dana.
Preporučuje se premedikacija antipireticima ili antihistaminicima
prilikom prve infuzije lijeka POTELIGEO. Ako se javi reakcija na
infuziju, primjenite premedikaciju prilikom sljedećih infuzija lijeka
POTELIGEO.
Modifikacija doze
Dermatološke reakcije
Pacijenti koji primaju mogamulizumab dobili su osip uzrokovan lijekom
(izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom) koji je u nekim
slučajevima bio težak i/ili ozbiljan.
- U slučaju pojave osipa (povezanog sa lijekom) težine 2. ili 3. gradusa
(umjeren ili težak), potrebno je prekinuti liječenje mogamulizumabom i
na odgovarajući način rješavati osip dok se osip ne poboljša do
težine 1. gradusa ili manje (blagi), a tada se liječenje
mogamulizumabom može nastaviti.
- Primenu lijeka POTELIGEO treba trajno prekinuti ako se pojavi po život
opasan osip (4. gradusa) (vidjeti dio 4.4).
Reakcije povezane sa infuzijom
- Infuziju lijeka POTELIGEO treba privremeno prekinuti zbog blagih do
teških (1. do 3. gradusa) reakcija povezanih sa infuzijom, a simptome
treba liječiti. Brzinu infuzije treba smanjiti za barem 50% prilikom
ponovnog započinjanja infuzije nakon povlačenja simptoma. Ako se
reakcija ponovno pojavi, treba razmisliti o prekidu primjene infuzija
(vidjeti dio 4.4).
- Primjenu lijeka POTELIGEO treba trajno prekinuti ako se pojavi po
život opasna reakcija povezana sa infuzijom (4. gradusa) (vidjeti dio
4.4).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka POTELIGEO kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nema prilagođavanja doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu analize populacione farmakokinetike nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu analize populacione farmakokinetike nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Lijek POTELIGEO nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek POTELIGEO je namijenjen za intravensku upotrebu. Treba ga
primjenjivati samo intravenskom infuzijom, tokom najmanje 60 minuta.
Pogledajte preporuke iznad u slučaju reakcija povezanih sa infuzijom.
Za uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Dermatološke reakcije
Pacijenti koji primaju mogamulizumab dobili su osip uzrokovan lijekom
(izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom) koji je u nekim
slučajevima bio težak i/ili ozbiljan.
Kada je mogamulizumab primijenjen kod pacijenata sa limfomima T-ćelija
koji nijesu MF ili SS, ozbiljne reakcije kože, uključujući
Stivens-Džonsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN),
zabilježene su kod manje od 1% pacijenata tokom kliničkih ispitivanja i
takođe su zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet; u nekim
slučajevima zabilježeni su smrtni ishodi. Pacijente treba pažljivo
pratiti zbog simptoma ili znaka koji ukazuju na SJS ili TEN. Ako se
pojave, potrebno je prekinuti primenu lijeka POTELIGEO i liječenje ne
treba ponovno započinjati dok se SJS ili TEN ne isključe, a kožne
reakcije ne povuku do 1. gradusa ili manje. Ako se pojavi SJS/TEN,
potrebno je primijeniti prikladnu terapiju ljekovima. Pogledajte dio 4.2
za informacije o modifikaciji doze.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata liječenih mogamulizumabom zabilježene su akutne reakcije
povezane sa infuzijom (IRR). Reakcije povezane sa infuzijom su bile
blage ili umjerene, iako je zabilježeno nekoliko teških reakcija (3.
gradusa). Većina reakcija povezanih sa infuzijom javlja se tokom ili
ubrzo nakon prve infuzije (sve u roku od 24 časa od primjene), a
incidenca se smanjuje u narednim primjenama.
Pacijente treba pažljivo pratiti tokom i nakon infuzije. Ukoliko se javi
anafilaktička reakcija, primjenu mogamulizumaba treba odmah i trajno
prekinuti i primjeniti odgovarajuću terapiju ljekovima.
Ukoliko se javi reakcija povezana sa infuzijom, infuziju treba prekinuti
i treba uvesti odgovarajuće terapijsko zbrinjavanje. Infuzija se može
ponovo započeti sporijom brzinom nakon povlačenja simptoma. Pogledajte
dio 4.2 za informacije o premedikaciji i modifikaciji doze.
Infekcije
Ispitanici koji imaju MF ili SS liječeni mogamulizumabom imaju povećani
rizik od ozbiljnih infekcija i/ili reaktivacije virusa. Kombinacija
mogamulizumaba sa ljekovima za sistemsko imunsko modelovanje ili sa
drugim odobrenim terapijama za MF ili SS nije ispitivana i stoga se ne
preporučuje, naročito s obzirom na rizik od teških infekcija kod
pacijenata liječenih mogamulizumabom. Topikalni steroidi ili niske doze
sistemskih kortikosteroida mogu se koristiti tokom liječenja
mogamulizumabom; ipak, rizik od ozbiljnih infekcija i/ili reaktivacije
virusa može biti viši u slučaju istovremene primjene sistemskih
imunosupresivnih ljekova. Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće
pojave znaka i simptoma infekcije i odmah ih liječiti.
Pacijente treba testirati na infekciju hepatitisom B prije uvođenja
terapije mogamulizumabom. Za pacijente koji su bili pozitivni na
trenutnu/prethodnu infekciju hepatitisom B, preporučuje se konsultacija
sa ljekarom sa stručnim znanjem o liječenju hepatitisa B radi savjeta o
odgovarajućim mjerama protiv reaktivacije hepatitisa B.
Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija
(HSCT) nakon mogamulizumaba Komplikacije, uključujući teške reakcije
grafta protiv domaćina (GVHD), zabilježene su kod pacijenata sa
limfomima T-ćelija koje nijesu MF ili SS koji su primili alogeni HSCT
nakon mogamulizumaba.
Veći rizik komplikacija presađivanja prijavljen je ako se mogamulizumab
daje u kratkom vremenskom periodu (približno 50 dana) prije HSCT.
Pažljivo pratite pacijente zbog ranih znaka komplikacija povezanih sa
presađivanjem.
Sigurnost liječenja mogamulizumabom nakon autolognog ili alogenog HSCT
nije ispitana.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora (TLS) zabilježen je kod pacijenata koji primaju
mogamulizumab. TSL je zabilježen najčešće tokom prvog mjeseca liječenja.
Kod pacijenata sa brzo proliferišućim tumorom i visokim tumorskim
opterećenjem postoji rizik od TLS. Pacijente treba pažljivo pratiti
odgovarajućim laboratorijskim i kliničkim testovima za status
elektrolita, hidrataciju i funkciju bubrega, posebno u prvom mesecu
liječenja, i liječiti u skladu sa najboljom medicinskom praksom.
Zbrinjavanje TLS može da uključuje agresivnu hidrataciju, korekciju
abnormalnosti elektrolita, terapiju protiv hiperurikemije i suportivno
liječenje.
Kardiološki poremjećaji
Jedan slučaj akutnog infarkta miokarda zabilježen je kod jednog
pacijenta iz kliničkog ispitivanja koji je imao MF/SS i primao
mogamulizumab. Kod pacijenata iz kliničkog ispitivanja koji su imali
druge limfome T-ćelija zabilježeni su stres kardiomiopatija (jedan
slučaj) i akutni infarkt miokarda (jedan slučaj). Ispitanici su imali
istoriju bolesti i razne faktore rizika. Pacijente koji imaju faktore
rizika povezane sa bolešću srca treba pratiti i preduzeti odgovarajuće
mjere opreza.
Transformacija velikih ćelija (LCT)
Dostupni su ograničeni podaci o pacijentima sa transformacijom velikih
ćelija.
Ostalo
Mogamulizumab ne treba primjenjivati supkutano ili intramuskularno,
brzom intravenskom primjenom, ili intravenskim bolusom.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, te je praktično
„bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koristite djelotvornu
kontracepciju tokom liječenja lijekom POTELIGEO i najmanje 6 mjeseci
nakon liječenja.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o dejstvima mogamulizumaba na plodnost
kod ljudi. Nijesu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima
bi se procijenilo dejstvo mogamulizumaba na plodnost. Nisu zabilježena
štetna dejstva na reproduktivne organe mužjaka i ženki u ispitivanjima
toksičnosti ponovljenih doza kod makaki majmuna (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni mogamulizumaba kod trudnica.
Iako mogamulizumab prolazi placentarnu barijeru kod makaki majmuna, osim
farmakološkog dejstva kod fetusa, ispitivanja na životinjama ne ukazuju
na direktno ili indirektno štetno dejstvo na reprodukciju (pogledati dio
5.3). Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavanje primjene
mogamulizumaba u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se mogamulizumab izlučuje u majčino mlijeko. Poznato
je da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko prvih dana nakon rođenja,
te se smanjuje do niskih koncentracija odmah nakon toga; zbog toga se ne
može isključiti rizik za dojeno dijete tokom tog kratkog perioda. Nakon
toga se POTELIGEO može koristiti tokom dojenja ako je klinički potrebno.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mogamulizumab ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Nakon primjene mogamulizumaba može se javiti umor
(vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije bile su upala pluća,
pireksija, reakcije povezane sa infuzijom i celulitis.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su reakcije povezane sa
infuzijom i osip (izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom); većina
tih reakcija nije bila ozbiljna i bile su 1. ili 2. gradusa.
Teške neželjene reakcije uključivale su respiratornu insuficijenciju 4.
gradusa (1,1%), a reakcije 5. gradusa bile su polimiozitis i sepsa (po
0,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i
kategorijama učestalosti definisanim prema sljedećoj konvenciji: veomo
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1,000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10.000),
nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju kod pacijenata
koji primaju POTELIGEO (N = 184)
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Klasa sistema organa (SOC) | Učestalost | Neželjena reakcija |
+:=============================+:=============+:==========================+
| Poremjećaji krvi i limfnog | Često | Anemija, neutropenija, |
| sistema | | leukopenija, |
| | | trombocitopenija |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Endokrini poremjećaji | Često | Hipotireoidizam |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Konstipacija, proliv, |
| poremjećaji | često | mučnina, stomatitis |
| +--------------+---------------------------+
| | Često | Povraćanje |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Opšti poremjećaji i stanja | Veoma | Umor, periferni edem, |
| na mjestu primjene | često | pireksija |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Akutni hepatitis, |
| poremjećaji | | hepatitis |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Infekcije i infestacije | Veoma | Infekcije^(a) |
| | često | |
| +--------------+---------------------------+
| | Često | Infekcija gornjih |
| | | disajnih puteva |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Povreda, trovanje i | Veoma | Reakcija povezana sa |
| proceduralne komplikacije | često | infuzijom |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povišena alanin |
| | | aminotransferaza, |
| | | povišena aspartat |
| | | aminotransferaza, |
| | | |
| | | povišena alkalna |
| | | fosfataza u krvi, |
| | | smanjen broj limfocita |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Poremjećaji metabolizma i | Povremeno | Sindrom lize tumora |
| ishrane | | |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Poremjećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema | često | |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Poremjećaji kože i | Veoma | Izbijanje kožnih |
| potkožnog tkiva | često | promjena uzrokovano |
| | | lijekom (uključujući |
| | | osip kože) |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
^(a) Folikulitis, celulitis, kandidijaza, pneumonija, sepsa, kožna
infekcija, otitis externa, herpes zoster, stafilokokna kožna
infekcija, infekcija urinarnog trakta, herpes simplex i
citomegalovirus
Opis odabranih neželjenih reakcija
Dermatološke reakcije
Pacijenti koji primaju POTELIGEO dobili su osip uzrokovan lijekom
(izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom) koji je u nekim
slučajevima bio težak i/ili ozbiljan. Većina dermatoloških reakcija
povezanih sa liječenjem bila je 1. ili 2. gradusa, a osip težine ≥ 3.
gradusa javio se kod 4,3% pacijenata. Nije uočen trend u latenciji do
početka događaja za kožne promjene izazvane lijekom i osip; došlo je i
do rane i do kasne pojave događaja.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod 33% pacijenata liječenih lijekom POTELIGEO zabilježene su reakcije
povezane sa infuzijom. Većina reakcija povezanih sa infuzijom povezanih
sa liječenjem bile su 1. ili 2. gradusa i javile su se tokom ili
neposredno nakon prve infuzije. Teške reakcije (3. gradusa) javile su se
kod 4% pacijenata.
Incidenca reakcija povezanih sa infuzijom bila je najviša nakon prve
infuzije (28,8% ispitanika), smanjujući se do ≤ 3,8% ispitanika nakon
dvije ili više infuzija.
Infuzije su prekinute kod približno 6% pacijenata, većina (približno
90%) javila se tokom prvog ciklusa liječenja mogamulizumabom.
Manje od 1% pacijenata liječenih u Studiji 0761-010 prekinulo je
liječenje zbog reakcija povezanih sa infuzijom.
Ozbiljne infekcije
Pacijenti sa MF ili SS imaju povećan rizik od ozbiljne infekcije zbog
narušavanja dermalnog integriteta uzrokovanog kožnom bolešću, kao i
imunosupresivnih dejstava ekstrakutane bolesti, a liječenje
mogamulizumabom može povećati taj rizik. Ozbiljne infekcije, uključujući
sepsu, upalu pluća i kožne infekcije, javile su se kod 14,3% ispitanika
koji su primali mogamulizumab. Latencija do pojave neželjenog dejstva
nakon prve doze znatno je varirala. Većina pacijenata oporavila se od
infekcije. U kliničkom ispitivanju (0761-010) bila su dva izvještaja o
respiratornoj insuficijenciji sa smrtnim ishodom kod pacijenata sa
teškom upalom pluća koja se javila više od 9 mjeseci nakon početka
liječenja mogamulizumabom.
Imunogenost
Nakon infuzije lijeka POTELIGEO tokom kliničkih ispitivanja primene
lijeka POTELIGEO kod odraslih pacijenata sa leukemijom-limfomom T-ćelija
ili kod pacijenata sa kožnim limfomom T-ćelija, približno 14% pacijenata
(44 od 313 pacijenata koji su mogli da budu procijenjeni) imalo je
pozitivan test na antitijela na mogamulizumab uzrokovana liječenjem.
Nije bilo pacijenata pozitivnih na neutrališuća antitijela.
Bezbjednost nakon poslednje doze
Od 320 ispitanika izloženih mogamulizumabu u kliničkoj studiji 0761-010,
21 (6,6%) ispitanik doživio je najmanje jednu ozbiljnu neželjenu
reakciju na lijek (SADR) koja se javila tokom 90 dana od datuma zadnje
primjene ispitivanog lijeka.
Od tih, ozbiljne neželjene reakcije zabilježene kod više od jednog
pacijenta svrstane su u klasifikaciji sistema organa pod Infekcije i
infestacije (7 [2,2%] pacijenata), Opšti poremećaji i reakcije na mjestu
primjene (5 [1,6%] pacijenata), Respiratorni, torakalni i medijastinalni
poremjećaji (4 [1,3%] pacijenta), Poremjećaji koštano-mišičnog i
vezivnog tkiva (3 [0,9%] pacijenta), Hepatobilijarni poremjećaji (2
[0,6%] pacijenta), i Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije (2
[0,6%] pacijenta). Za sve preostale sisteme organa u klasifikaciji
prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kod jednog pacijenta (0,3%).
Bezbjednosni profil zabilježen tokom 90 dana nakon poslednje doze
mogamulizumaba je u skladu sa profilom bezbjednosti zabilježenim tokom
perioda studijskog liječenja.
Starija populacija
Bezbjednosni profil kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) bio je
generalno sličan onom kod odraslih pacijenata, izuzev dermatoloških
reakcija i reakcija povezanih sa infuzijom koje su češće viđane kod
starijih ispitanika.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema informacija o predoziranju mogamulizumabom. U slučaju predoziranja,
potrebno je pažljivo pratiti pacijenta, uključujući njegove vitalne
znake (najmanje 1 sat) i treba pružiti suportivno liječenje po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici i imunomodulišući agensi,
monoklonska antitijela
ATC kod: L01FX09
Mehanizam dejstva
Mogamulizumab je defukozilirani, humanizovani IgG1 κ (kapa)
imunoglobulin koji se selektivno veže za CCR4, receptor za CC hemokine
spojen sa G proteinom, koji je uključen u procese migracije limfocita do
raznih organa uključujući kožu, što dovodi do smanjenja ciljnih ćelija.
CCR4 se eksprimira na površini određenih ćelija karcinoma uključujući
maligne bolesti T-ćelija, kao što su MF i SS u kojima je ekspresija CCR4
inherentna.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Delotvornost mogamulizumaba u liječenju pacijenata sa mycosis fungoides
(MF) ili Sezarijevim sindromom (SS) utvrđena je u fazi 3 multicentrične,
otvorene studije (0761-010) sa 372 odrasla pacijenta koji su
randomizovani 1 : 1 za liječenje mogamulizumabom ili vorinostatom. U
svakoj grupi je bilo 186 pacijenata. Infuzija mogamulizumaba je
primjenjivana u dozi od 1 mg/kg jednom nedjeljno u prvom ciklusu od 28
dana (1, 8, 15. i 22. dana), i 1. i 15. dana svakog sledećeg ciklusa od
28 dana.
Vorinostat je primjenjivan u početnoj dozi od 400 mg peroralno, jednom
dnevno počev od 1. dana tokom ciklusa od 28 dana. Pacijentima na
vorinostatu sa progresijom bolesti ili neprihvatljivim toksičnostima bio
je dozvoljen prelazak na terapiju mogamulizumabom. Pacijenti koji su
prešli primili su do 46 meseci terapije mogamulizumabom počev od
presjeka podataka u decembru 2016. Terapija mogamulizumabom je
nastavljena do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Iz
ispitivanja su isključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim bolestima,
metastazama centralnog nervnog sistema i zdravstvenim stanjima koja su
zahtijevala sistemske kortikosteroide ili druge imunosupresivne ljekove,
ili sa aktivnim infekcijama koje su zahtevale liječenje, uključujući
HIV, ili hepatitis B ili C. Isključeni su i pacijenti sa ECOG
funkcionalnim statusom ≥ 2. Na početku studije, 38% je imalo bolest u
fazi IB-II, 10% u fazi III, 52% u fazi IV. Studija je uključivala
pacijente bez obzira na njihov početan nivo CCR4 ekspresije u biopsiji
kože.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) na osnovu procjene istraživača koristeći kriterijum
globalnog kompozitnog odgovora koji je uzeo u obzir sve sisteme organa
koji mogu biti zahvaćeni bolešću (kožu, krv, limfne čvorove i unutrašnje
organe). Odgovor na nivou kože i krvi procjenjivan je svake 4 nedjelje.
Odgovor na nivou limfnih čvorova i unutrašnjih organa procjenjivan je
nakon 4 nedjelje, zatim svakih 8 nedjelja tokom prve godine, a nakon
toga svakih 16 nedjelja.
Svi pacijenti su imali histološki potvrđenu dijagnozu mycosis fungoides
(MF), 56,5% odnosno 53,2%, ili Sezarijev sindrom (SS), 43,5% odnosno
46,8%, u grupi koja je primala mogamulizumab, odnosno vorinostat, i
primili su najmanje jednu prethodnu sistemsku terapiju. Najčešće
prethodne sistemske terapije koje su koristili ispitanici u Evropi bila
su beksaroten (70%), interferon (59%), metotreksat (49%),
ekstrakorporalna fotofereza (ECP) (31%) i režimi gemcitabin/gemcitabin
(28%).
Medijana trajanja izlaganja sa mogamulizumabom bila je 5,6 mjeseci
(raspon: < 1 do 45,3 mjeseca). 56% pacijenata primilo je mogamulizumab
tokom najmanje 6 ciklusa, a 25% pacijenata primilo je mogamulizumab
tokom najmanje 12 ciklusa.
Medijana starosti pacijenata bila je 64 godine u vrijeme skrininga
(raspon 25 do 101 godine), 49,5% imalo je 65 godina ili više, a 58,1% su
bili muškarci.
Ekspresija CCR4 bila je retrospektivno procjenjena na biopsijama kože
prije liječenja (fiksiranim u formalinu i uklopljenim u parafin)
koristeći imunohistohemiju. U grupi liječenoj mogamulizumabom, početni
nivoi ekspresije CCR4 bili su dostupni kod 75% pacijenata (N = 140).
CCR4 je otkriven u ≥ 1% limfocita kod 100% pacijenata, a kod 96%
(134/140) pacijenata CCR4 je otkriven u ≥ 10% kožnih limfocita.
Od pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala vorinostat, 136
pacijenata (73,1%) prešlo je u grupu koja je primala mogamulizumab tokom
studije. Razlog za prelaz u grupu koja je primala mogamulizumab bio je
progresija bolesti (109 pacijenata) i nepodnošenje liječenja (27
pacijenata). Broj infuzija mogamulizumaba primijenjenih kod pacijenata
koji su prešli u drugu grupu varirao je od 1 do 94 (do 46 mjeseci
liječenja) počev od preseka podataka u decembru 2016.
Nakon 6, 12, 18 i 24 mjeseca od početka randomizovanog liječenja,
procenat ispitanika koji su bili živi bez progresije bolesti bio je viši
za mogamulizumab (55,3%, 38,3%, 28,0%, odnosno 14,1%) u poređenju sa
vorinostatom (28,8%, 15,3%, odnosno 7,2%). Medijana PFS za grupu koja je
primala mogamulizumab bila je 7,70 mjeseci (95% CI: 5,67; 10,33) odnosno
3,10 mjeseci (95% CI: 2,87, 4,07) za grupu koja je primala vorinostat sa
rezultujućim odnosom rizika od 0,53 (95% CI: 0,41; 0,69), p < 0,0001
2-strani, stratifikovani log rank test).
Kaplan-Mejerova kriva za PFS prikazana je na slici 1.
Slika 1: Dijagram Kaplan-Mejerove krive preživljavanja bez progresije
bolesti prema procjeni istraživača u (ITT) populaciji
[][][][Chart Description automatically generated]
Ključne sekundarne krajnje tačke bile su stopa ukupnog odgovora (ORR),
ORR nakon zamjene terapije, trajanje odgovora (DOR) i promjene u odnosu
na početne vrijednosti na Skindex-29 lestvicama simptoma i funkcionalnog
stanja, i domenima fizičkog i psihičkog blagostanja prema upitniku
Funkcionalne procjene terapije protiv raka – opšte (FACT-G).
Ukupan odgovor prijavljen je kao kompozitni skor na osnovu mjerenja u
svakom odjeljku, a odgovor je trebalo da bude pokazan u dvije uzastopne
ukupne procjene bolesti (u razmaku od najmanje 8 nedjelja tokom prve
godine i 16 nedjelja nakon toga) kako bi bio potvrđen. Pacijenti su
uključeni u analizu za specifičan odjeljak ako je bolest bila prisutna u
tom odjeljku na početku, ili ako su imali neku procjenu odgovora nakon
početnih vrijednosti za taj odjeljak.
U tabeli 2 naveden je kratak pregled ORR i DOR i odgovora po odjeljcima.
Studija je dokazala statistički značajna poboljšanja ORR i odgovora po
odjeljcima u krvi, koži i limfnim čvorovima u poređenju sa vorinostatom.
Odgovor u unutrašnjim organima nije mogao biti procjenjen zbog
ograničenih podataka o djelotvornosti kod ispitanika kod kojih su
zahvaćeni unutrašnji organi; odnos koristi i rizika mogamulizumaba kod
ispitanika sa zahvaćenim unutrašnjim organima trenutno nije utvrđen zbog
nedostatka podataka.
Tabela 2: Odgovor tokom perioda randomizovanog liječenja u studiji
0761-010 (ITT) (početna populacija)
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| | Mogamulizumab N | Vorinostat N = |
| | = 186 | 186 |
+:================================+:==================+:==================+
| Stopa ukupnog odgovora | 28,0 | 4,8 |
| (potvrđen CR + PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (21,6, 35,0) | (2,2, 9,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| P-vrednost^(a) | < ,0001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora (mjeseci) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (95% CI) | 14,1 (9,4, | 9,13 (4,7,-) |
| | 19,2) | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor po odjeljcima | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Krv | n = 124 | n = 125 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora (potvrđen CR + | 66,9 | 18,4 |
| PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (57,9, 75,1) | (12,0, 26,3) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| P-vrednost^(a) | < 0,0001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Koža | n = 186 | n = 186 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 41,9 | 15,6 |
| (potvrđen CR + PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (34,8, 49,4) | (10,7, 21,6) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| P-vrednost^(a) | < ,0001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Limfni čvorovi | n = 136 | n = 133 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 15,4 | 3,8 |
| (potvrđen CR + PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (9,8, 22,6) | (1,2, 8,6) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| P-vrednost^(a) | 0,0008 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Unutrašnji organi | n = 6 | n = 4 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 0 | 0 |
| (potvrđen CR + PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (0,0, 45,9) | (0,0, 60,2) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
Napomena: Stopa ukupnog odnosa zasniva se na skoru Globalnog
kompozitnog odgovora.
a: P-vrijednost dobijena je iz testa Cochran-Mantel-Haenszel
prilagođeno prema vrsti bolesti, fazi bolesti i regionu. CI = interval
pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; PR = djelimičan odgovor
Liječenje mogamulizumabom dovelo je do 8 potvrđenih potpunih odgovora
(kompletno čisti svi zahvaćeni odjeljci) u poređenju sa 0 pacijenata na
vorinostatu: 4 od tih 8 pacijenata bila su inicijalno randomizovana u
grupu koja je primala mogamulizumab i 4 su prešla u grupu koja je
primala mogamulizumab tokom studije. Četrdeset i jedan od 136 pacijenata
koji su zamenili terapiju (30,1%) odgovorilo je djelimičnim ili potpunim
odgovorom na mogamulizumab.
Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti kod pacijenata sa niskom (<
10%) CCR4 ekspresijom u koži. U kliničkoj studiji 0761-010 bilo je
10/290 pacijenata sa CCR4 ekspresijom < 10% koji su mogli biti
procijenjeni, a od kojih je 6 bilo randomizovano u grupu koja je primala
mogamulizumab i 4 u grupu koja je primala vorinostat, a nakon toga
prešlo u grupu koja je primala mogamulizumab. U navedenih 10 ispitanika
sa niskom (< 10%) CCR4 ekspresijom nijesu zabilježeni potvrđeni
odgovori. Odgovori po odjeljku zabilježeni su kod 3 od 10 procijenjivih
ispitanika liječenih mogamulizumabom u fazi randomizacije ili fazi
prelaska na drugu terapiju.
Pacijenti sa bolešću u stadijumu IB/II liječeni mogamulizumabom imali su
potvrđenu ukupnu stopu odgovora od 17,6% u poređenju sa 8,3% za
vorinostat i stope odgovora na nivou odeljka (krv, koža, limfni čvorovi)
koje su bile više od onih kod pacijenata liječenih vorinostatom (tabela
3). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti kod ispitanika u
stadijumu IB/II liječenih mogamulizumabom je iznosila 4,7 mjeseci u
poređenju sa 3,9 mjeseci kod pacijenata liječenih vorinostatom (tabela
4). Kod pacijenata sa bolešću u stadijumu IB/II, s obzirom na ograničen
broj ispitanika sa odgovorom i nezrelost podataka, ne može se doneti
zaključak o trajanju odgovora.
Vrijeme do odgovora na nivou odjeljka kod pacijenata u stadijumu IB/II
bilo je približno 3 mjeseca, što je u skladu sa vremenom do odgovora za
ukupnu ITT populaciju (približno 3 mjeseca). Ako se odgovor na nivou
odjeljka ili ukupan odgovor ne zabilježi nakon 3 mjeseca liječenja,
potrebno je razmotriti prekid liječenja.
Tabela 3: Ukupna stopa odgovora i stopa odgovora po odjeljku u ranim
stadijumima bolesti
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| | Mogamulizumab | Vorinostat | Razlika u |
| | | | riziku (M |
| | | | prema V) |
+:=========================+:================+:=============+:==============+
| Stadijum bolesti IB/II | N = 68 | N = 72 | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 12 (17,6) | 6 (8,3) | 9,3 |
| (ORR), n (%) | | | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Odeljak: | | | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Krv (n) | 17 | 23 | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Stopa odgovora (n, %) | 8 (47,1) | 4 (17,4) | 29,7 |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| 95% CI^(a) | (23,0, 72,2) | (5,0, | (-2,2, |
| | | 38,8) | 57,1) |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Koža (n) | 68 | 72 | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Stopa odgovora (n, %) | 19 (27,9) | 14 (19,4) | 8,5 |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| 95% CI^(a) | (17,7, 40,1) | (11,1, | (-8,3, |
| | | 38,8) | 24,9) |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Nodalni (n) | 41 | 40 | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Stopa odgovora (n, %) | 4 (9,8) | 1 (2,5) | 7,3 |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| 95% CI^(a) | (2,7, 23,1) | (0,1, | (-14,3, |
| | | 13,2) | 28,6) |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
M = mogamulizumab V = vorinostat
Tabela 4: Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) po terapijskoj
grupi i stadijumu bolesti (randomizovani period liječenja)
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Mogamulizumab | Vorinostat | P vrednost |
+:==================+:====================+:==================+:==================+
| PFS, meseci |
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| ITT populacija | 7,70 (5,67, | 3,10 (2,87, | < 0,0001 |
| | 10,33) | | |
| | | 4,07) | |
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| IB/II | 4,7 (2,9 -7,47) | 3,9 (2,87- | 0,6790 |
| | | | |
| | | 4,73) | |
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| III/IV | 10,9 (7,03-15,03) | 3,0 (2,83- | < 0,0001 |
| | | | |
| | | 3,87) | |
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
ITT = početna populacija (planirana za liječenje)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa
mogamulizumabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa kutanim
limfomom T ćelija (CTCL) (MF i SS su podtipovi CTCL). Pogledajte dio 4.2
za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika (PK) mogamulizumaba procijenjena je kod odraslih
pacijenata sa leukemijom-limfomom T-ćelija (ATL) i CTCL za raspon doze
od 0,01 do 1 mg/kg primjenjenog kao višestruke doze mogamulizumaba svake
nedjelje ili svake 2 nedjelje, i uključivala je preporučenu dozu od 1,0
mg/kg i režim (1, 8, 15. i 22. dana za prvi ciklus od 28 dana i 1. i 15.
dana za sljedeće cikluse od 28 dana). Populaciona farmakokinetička
analiza uključivala je 444 pacijenta koji su primali mogamulizumab u
šest kliničkih ispitivanja. Izloženost mogamulizumabu povećavala se
proporcionalno sa dozom za raspon doze od 0,1 do 1,0 mg/kg.
Resorpcija
Mogamulizumab se dozira intravenskim putem i zato je odmah i potpuno
bioraspoloživ.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, geometrijska srednja
vrijednost [% koeficijent varijacije (CV%)] centralnog volumena
distribucije (Vc) bila je 3,57 litara (20,1%).
Biotransformacija
Metabolički put mogamulizumaba nije još utvrđen. Očekuje se da će se
mogamulizumab razgraditi u male peptide i aminokiseline kataboličkim
putevima na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, geometrijska srednja
vrijednost klirensa (CL) (% koeficijenta varijacije [CV%]) je 12,0 ml/h
(83,7%), a geometrijska srednja vrijednost poluvremena eliminacije
(t1/2) je 17 dana (65,5%).
Linearnost i akumulacija
Mogamulizumab pokazuje linearnu farmakokinetiku za doze u rasponu od
0,01 mg/kg do 1 mg/kg. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize,
koncentracije mogamulizumaba u stanju dinamičke ravnoteže dostignute su
nakon 12 nedjelja ponovljenih doziranja kada se primjenjuje prema
preporučenom režimu, a sistemska akumulacija bila je 1,7 puta veća. U
analizi modela snage, nije bilo vidljivo odstupanje od proporcionalnosti
za dozu.
Oštećenje funkcije bubrega
Uticaj oštećenja bubrega na klirens mogamulizumaba procijenjen je u
populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa blagim (klirens
kreatinina [CrCL] između 60 i 89; n = 157), umjerenim (CrCL između 59 i
30; n = 80), ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL manji od 30
ml/min; n = 2). Nije pronađena klinički značajna razlika u klirensu
mogamulizumaba između pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije
bubrega i kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Oštećenje funkcije jetre
Djelovanje oštećenja funkcije jetre na klirens mogamulizumaba
procijenjeno je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata
sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (ukupni bilirubin manji ili jednak
gornjoj granici normale [GGN] i AST veći od GGN ili ukupni bilirubin
manji od 1 do 1,5-struke vrednosti GGN i bilo koja vrednost AST; n = 80)
ili umjerenim (ukupni bilirubin veći od 1,5 do 3-struke vrednosti GGN i
bilo koja vrijednost AST; n = 3) oštećenjem funkcije jetre. Nijesu
pronađene klinički značajne razlike u klirensu mogamulizumaba između
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i pacijenata
sa normalnom funkcijom jetre. Mogamulizumab nije proučavan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin veći od
trostruke vrijednosti GGN i bilo koja vrijednost AST).
Ostale posebne populacije
Dejstva raznih kovarijanata na farmakokinetiku mogamulizumaba
procijenjena su u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Sljedeći
faktori nijesu imali značajno kliničko dejstvo na CL mogamulizumaba:
godine života (raspon: od 22 do 101 godine), pol, etnička pripadnost
(osim za japansku, za druge etničke populacije dostupni su ograničeni
podaci), oštećenje funkcije bubrega, blago ili umjereno oštećenje
funkcije jetre, podvrsta bolesti [mycosis fungoides (MF) ili Sezarijev
sindrom (SS)], stepen CCR4 ekspresije ili ECOG status, iako treba
napomenuti da su pacijenti sa ECOG PS ≥ 2 isključeni iz kliničkih
ispitivanja.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Efikasnost
Analiza odnosa izloženosti i odgovora pokazala je u pivotalnoj studiji
da efikasnost nije povezana sa izloženošću mogamulizumabu. Efikasnost,
izmjerena poboljšanjem PFS na osnovu procjene istraživača, nije bila
povezana sa povećanim izlaganjem mogamulizumabu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Preklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti ponovljene doze. Nijesu sprovedene
studije kancerogenosti ili genotoksičnosti sa mogamulizumabom. Nijesu
sprovedene posebne studije u svrhu procjene potencijalnog dejstva na
plodnost.
Nijesu zapažena toksična dejstva na reproduktivne organe mužjaka i ženki
povezana sa mogamulizumabom u studijama toksičnosti ponovljenih doza kod
polno zrelih majmuna do 26 nedjelja.
U studiji reproduktivne i razvojne toksičnosti na životinjama, primjena
mogamulizumaba kod trudnih makaki majmuna od početka organogeneze do
porođaja nije pokazala potencijal za letalitet embriona i fetusa,
teratogenost, ili zastoj u rastu fetusa. Generalno je poznato da
molekuli IgG prolaze placentalnu barijeru i utvrđene su koncentracije
mogamulizumaba u plazmi fetusa. Farmakološka aktivnost mogamulizumaba
zabilježena je kod fetusa jer je bilo očigledno smanjenje CCR4
ekspresije na limfocitima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Limunska kiselina monohidrat
Glicin
Polisorbat 80
Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima. Mogamulizumab se ne smije primijeniti putem
infuzije istovremeno u istu vensku liniju sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine
Nakon otvaranja
Lijek POTELIGEO ne sadrži konzervans. Lijek treba razblažiti i
primijeniti infuzijom odmah nakon otvaranja (vidjeti dio 6.6).
Nakon pripreme infuzije
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe pokazane su u periodu od 24
sata na sobnoj temperaturi (25 °C) i sobnom osvjetljenju.
Taj vremenski period uključuje čuvanje infuzionog rastvora u kesi za
infuziju tokom same primjene infuzije. Sa mikrobiološkog stanovišta,
lijek se mora primijeniti odmah.
Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene su
odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata
na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako razblaživanje nije izvršeno u
kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 do 8 °C). Nemojte zamrzavati.
Čuvati bočicu u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
5 ml rastvora u staklenoj bočici od 10 ml (staklo tip I) sa gumenim
čepom, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim „flip-off” zatvaračem.
Pakovanje sa 1 bočicom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema
- Vizuelno provjerite da li u lijeku postoje čestice i promjena boje
prije primjene. Lijek POTELIGEO je bistar do blago opalescentan,
bezbojni rastvor. Bacite bočicu ako primijetite zamućenost, promjenu
boje ili prisustvo čestica.
- Izračunajte zapreminu lijeka POTELIGEO potrebnu za pripremu infuzionog
rastvora za doziranje 1 mg/kg na osnovu težine pacijenta (vidjeti dio
4.2). Aseptičkom metodom izvucite potrebnu zapreminu lijeka POTELIGEO
u špric i prenesite u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9%). Razblaženi rastvor promiješajte laganim
okretanjem kese za infuziju. Nemojte da tresete. Konačna koncentracija
razblaženog rastvora mora biti između 0,1 mg/ml i 3,0 mg/ml.
- Svaka bočica namijenjena je samo za jednokratnu upotrebu. Odbacite sav
neiskorišćeni sadržaj koji je preostao u bočici u skladu sa
nacionalnim propisima.
Primjena
- Razblaženi rastvor je kompatibilan sa kesama za infuziju od polivinil
hlorida (PVC) ili poliolefina (PO).
- Lijek POTELIGEO nemojte da miješate sa drugim ljekovima, niti
primjenjujete kao infuziju sa drugim ljekovima.
- Lijek POTELIGEO je namijenjen samo za intravensku primjenu i ne smije
se primjenjivati subkutano, intramuskularno, kao bolusna doza ili
brzom intravenskom primjenom.
- Primijenite infuzioni rastvor tokom najmanje 60 minuta kroz
intravensku liniju koja sadrži ugrađen sterilan linijski filter od
0,22 mikrometara (ili ekvivalentno) sa niskim vezivanjem proteina.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1088 - 258
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
POTELIGEO, 4 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: mogamulizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka bočica sadrži 20 mg mogamulizumaba u 5 ml koncentrata, što
odgovara 4 mg/ml.
Mogamulizumab se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek POTELIGEO je indikovan u liječenju odraslih pacijenata sa mycosis
fungoides (MF) ili Sezarijevim sindromom (SS) koji su primili najmanje
jednu prethodnu sistemsku terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje moraju da započnu i nadgledaju ljekari sa iskustvom u
liječenju karcinoma, a treba da ga primjenjuju samo zdravstveni radnici
u uslovima u kojima je dostupna oprema za reanimaciju.
Doziranje
Preporučena doza mogamulizumaba je 1 mg/kg primjenjena u obliku
intravenske infuzije tokom najmanje 60 minuta. Primjenjuje se jednom
nedeljno 1., 8., 15. i 22. dana u prvom ciklusu od 28 dana, nakon čega
slijedi infuzija svake dvije nedjelje 1. i 15. dana svakog sljedećeg
ciklusa od 28 dana do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive
toksičnosti.
Lijek POTELIGEO treba primjenjivati u roku od 2 dana od zakazanog dana.
Ukoliko se doza propusti za više od 2 dana, sljedeću dozu treba
primjeniti što je prije moguće, nakon čega je potrebno nastaviti režim
doziranja uz primjenu doza na osnovu novih predviđenih dana.
Preporučuje se premedikacija antipireticima ili antihistaminicima
prilikom prve infuzije lijeka POTELIGEO. Ako se javi reakcija na
infuziju, primjenite premedikaciju prilikom sljedećih infuzija lijeka
POTELIGEO.
Modifikacija doze
Dermatološke reakcije
Pacijenti koji primaju mogamulizumab dobili su osip uzrokovan lijekom
(izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom) koji je u nekim
slučajevima bio težak i/ili ozbiljan.
- U slučaju pojave osipa (povezanog sa lijekom) težine 2. ili 3. gradusa
(umjeren ili težak), potrebno je prekinuti liječenje mogamulizumabom i
na odgovarajući način rješavati osip dok se osip ne poboljša do
težine 1. gradusa ili manje (blagi), a tada se liječenje
mogamulizumabom može nastaviti.
- Primenu lijeka POTELIGEO treba trajno prekinuti ako se pojavi po život
opasan osip (4. gradusa) (vidjeti dio 4.4).
Reakcije povezane sa infuzijom
- Infuziju lijeka POTELIGEO treba privremeno prekinuti zbog blagih do
teških (1. do 3. gradusa) reakcija povezanih sa infuzijom, a simptome
treba liječiti. Brzinu infuzije treba smanjiti za barem 50% prilikom
ponovnog započinjanja infuzije nakon povlačenja simptoma. Ako se
reakcija ponovno pojavi, treba razmisliti o prekidu primjene infuzija
(vidjeti dio 4.4).
- Primjenu lijeka POTELIGEO treba trajno prekinuti ako se pojavi po
život opasna reakcija povezana sa infuzijom (4. gradusa) (vidjeti dio
4.4).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka POTELIGEO kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nema prilagođavanja doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu analize populacione farmakokinetike nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu analize populacione farmakokinetike nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Lijek POTELIGEO nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek POTELIGEO je namijenjen za intravensku upotrebu. Treba ga
primjenjivati samo intravenskom infuzijom, tokom najmanje 60 minuta.
Pogledajte preporuke iznad u slučaju reakcija povezanih sa infuzijom.
Za uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Dermatološke reakcije
Pacijenti koji primaju mogamulizumab dobili su osip uzrokovan lijekom
(izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom) koji je u nekim
slučajevima bio težak i/ili ozbiljan.
Kada je mogamulizumab primijenjen kod pacijenata sa limfomima T-ćelija
koji nijesu MF ili SS, ozbiljne reakcije kože, uključujući
Stivens-Džonsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN),
zabilježene su kod manje od 1% pacijenata tokom kliničkih ispitivanja i
takođe su zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet; u nekim
slučajevima zabilježeni su smrtni ishodi. Pacijente treba pažljivo
pratiti zbog simptoma ili znaka koji ukazuju na SJS ili TEN. Ako se
pojave, potrebno je prekinuti primenu lijeka POTELIGEO i liječenje ne
treba ponovno započinjati dok se SJS ili TEN ne isključe, a kožne
reakcije ne povuku do 1. gradusa ili manje. Ako se pojavi SJS/TEN,
potrebno je primijeniti prikladnu terapiju ljekovima. Pogledajte dio 4.2
za informacije o modifikaciji doze.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata liječenih mogamulizumabom zabilježene su akutne reakcije
povezane sa infuzijom (IRR). Reakcije povezane sa infuzijom su bile
blage ili umjerene, iako je zabilježeno nekoliko teških reakcija (3.
gradusa). Većina reakcija povezanih sa infuzijom javlja se tokom ili
ubrzo nakon prve infuzije (sve u roku od 24 časa od primjene), a
incidenca se smanjuje u narednim primjenama.
Pacijente treba pažljivo pratiti tokom i nakon infuzije. Ukoliko se javi
anafilaktička reakcija, primjenu mogamulizumaba treba odmah i trajno
prekinuti i primjeniti odgovarajuću terapiju ljekovima.
Ukoliko se javi reakcija povezana sa infuzijom, infuziju treba prekinuti
i treba uvesti odgovarajuće terapijsko zbrinjavanje. Infuzija se može
ponovo započeti sporijom brzinom nakon povlačenja simptoma. Pogledajte
dio 4.2 za informacije o premedikaciji i modifikaciji doze.
Infekcije
Ispitanici koji imaju MF ili SS liječeni mogamulizumabom imaju povećani
rizik od ozbiljnih infekcija i/ili reaktivacije virusa. Kombinacija
mogamulizumaba sa ljekovima za sistemsko imunsko modelovanje ili sa
drugim odobrenim terapijama za MF ili SS nije ispitivana i stoga se ne
preporučuje, naročito s obzirom na rizik od teških infekcija kod
pacijenata liječenih mogamulizumabom. Topikalni steroidi ili niske doze
sistemskih kortikosteroida mogu se koristiti tokom liječenja
mogamulizumabom; ipak, rizik od ozbiljnih infekcija i/ili reaktivacije
virusa može biti viši u slučaju istovremene primjene sistemskih
imunosupresivnih ljekova. Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće
pojave znaka i simptoma infekcije i odmah ih liječiti.
Pacijente treba testirati na infekciju hepatitisom B prije uvođenja
terapije mogamulizumabom. Za pacijente koji su bili pozitivni na
trenutnu/prethodnu infekciju hepatitisom B, preporučuje se konsultacija
sa ljekarom sa stručnim znanjem o liječenju hepatitisa B radi savjeta o
odgovarajućim mjerama protiv reaktivacije hepatitisa B.
Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija
(HSCT) nakon mogamulizumaba Komplikacije, uključujući teške reakcije
grafta protiv domaćina (GVHD), zabilježene su kod pacijenata sa
limfomima T-ćelija koje nijesu MF ili SS koji su primili alogeni HSCT
nakon mogamulizumaba.
Veći rizik komplikacija presađivanja prijavljen je ako se mogamulizumab
daje u kratkom vremenskom periodu (približno 50 dana) prije HSCT.
Pažljivo pratite pacijente zbog ranih znaka komplikacija povezanih sa
presađivanjem.
Sigurnost liječenja mogamulizumabom nakon autolognog ili alogenog HSCT
nije ispitana.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora (TLS) zabilježen je kod pacijenata koji primaju
mogamulizumab. TSL je zabilježen najčešće tokom prvog mjeseca liječenja.
Kod pacijenata sa brzo proliferišućim tumorom i visokim tumorskim
opterećenjem postoji rizik od TLS. Pacijente treba pažljivo pratiti
odgovarajućim laboratorijskim i kliničkim testovima za status
elektrolita, hidrataciju i funkciju bubrega, posebno u prvom mesecu
liječenja, i liječiti u skladu sa najboljom medicinskom praksom.
Zbrinjavanje TLS može da uključuje agresivnu hidrataciju, korekciju
abnormalnosti elektrolita, terapiju protiv hiperurikemije i suportivno
liječenje.
Kardiološki poremjećaji
Jedan slučaj akutnog infarkta miokarda zabilježen je kod jednog
pacijenta iz kliničkog ispitivanja koji je imao MF/SS i primao
mogamulizumab. Kod pacijenata iz kliničkog ispitivanja koji su imali
druge limfome T-ćelija zabilježeni su stres kardiomiopatija (jedan
slučaj) i akutni infarkt miokarda (jedan slučaj). Ispitanici su imali
istoriju bolesti i razne faktore rizika. Pacijente koji imaju faktore
rizika povezane sa bolešću srca treba pratiti i preduzeti odgovarajuće
mjere opreza.
Transformacija velikih ćelija (LCT)
Dostupni su ograničeni podaci o pacijentima sa transformacijom velikih
ćelija.
Ostalo
Mogamulizumab ne treba primjenjivati supkutano ili intramuskularno,
brzom intravenskom primjenom, ili intravenskim bolusom.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, te je praktično
„bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koristite djelotvornu
kontracepciju tokom liječenja lijekom POTELIGEO i najmanje 6 mjeseci
nakon liječenja.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o dejstvima mogamulizumaba na plodnost
kod ljudi. Nijesu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima
bi se procijenilo dejstvo mogamulizumaba na plodnost. Nisu zabilježena
štetna dejstva na reproduktivne organe mužjaka i ženki u ispitivanjima
toksičnosti ponovljenih doza kod makaki majmuna (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni mogamulizumaba kod trudnica.
Iako mogamulizumab prolazi placentarnu barijeru kod makaki majmuna, osim
farmakološkog dejstva kod fetusa, ispitivanja na životinjama ne ukazuju
na direktno ili indirektno štetno dejstvo na reprodukciju (pogledati dio
5.3). Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavanje primjene
mogamulizumaba u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se mogamulizumab izlučuje u majčino mlijeko. Poznato
je da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko prvih dana nakon rođenja,
te se smanjuje do niskih koncentracija odmah nakon toga; zbog toga se ne
može isključiti rizik za dojeno dijete tokom tog kratkog perioda. Nakon
toga se POTELIGEO može koristiti tokom dojenja ako je klinički potrebno.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Mogamulizumab ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Nakon primjene mogamulizumaba može se javiti umor
(vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije bile su upala pluća,
pireksija, reakcije povezane sa infuzijom i celulitis.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su reakcije povezane sa
infuzijom i osip (izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom); većina
tih reakcija nije bila ozbiljna i bile su 1. ili 2. gradusa.
Teške neželjene reakcije uključivale su respiratornu insuficijenciju 4.
gradusa (1,1%), a reakcije 5. gradusa bile su polimiozitis i sepsa (po
0,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i
kategorijama učestalosti definisanim prema sljedećoj konvenciji: veomo
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1,000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10.000),
nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju kod pacijenata
koji primaju POTELIGEO (N = 184)
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Klasa sistema organa (SOC) | Učestalost | Neželjena reakcija |
+:=============================+:=============+:==========================+
| Poremjećaji krvi i limfnog | Često | Anemija, neutropenija, |
| sistema | | leukopenija, |
| | | trombocitopenija |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Endokrini poremjećaji | Često | Hipotireoidizam |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Konstipacija, proliv, |
| poremjećaji | često | mučnina, stomatitis |
| +--------------+---------------------------+
| | Često | Povraćanje |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Opšti poremjećaji i stanja | Veoma | Umor, periferni edem, |
| na mjestu primjene | često | pireksija |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Akutni hepatitis, |
| poremjećaji | | hepatitis |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Infekcije i infestacije | Veoma | Infekcije^(a) |
| | često | |
| +--------------+---------------------------+
| | Često | Infekcija gornjih |
| | | disajnih puteva |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Povreda, trovanje i | Veoma | Reakcija povezana sa |
| proceduralne komplikacije | često | infuzijom |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povišena alanin |
| | | aminotransferaza, |
| | | povišena aspartat |
| | | aminotransferaza, |
| | | |
| | | povišena alkalna |
| | | fosfataza u krvi, |
| | | smanjen broj limfocita |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Poremjećaji metabolizma i | Povremeno | Sindrom lize tumora |
| ishrane | | |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Poremjećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema | često | |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
| Poremjećaji kože i | Veoma | Izbijanje kožnih |
| potkožnog tkiva | često | promjena uzrokovano |
| | | lijekom (uključujući |
| | | osip kože) |
+------------------------------+--------------+---------------------------+
^(a) Folikulitis, celulitis, kandidijaza, pneumonija, sepsa, kožna
infekcija, otitis externa, herpes zoster, stafilokokna kožna
infekcija, infekcija urinarnog trakta, herpes simplex i
citomegalovirus
Opis odabranih neželjenih reakcija
Dermatološke reakcije
Pacijenti koji primaju POTELIGEO dobili su osip uzrokovan lijekom
(izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom) koji je u nekim
slučajevima bio težak i/ili ozbiljan. Većina dermatoloških reakcija
povezanih sa liječenjem bila je 1. ili 2. gradusa, a osip težine ≥ 3.
gradusa javio se kod 4,3% pacijenata. Nije uočen trend u latenciji do
početka događaja za kožne promjene izazvane lijekom i osip; došlo je i
do rane i do kasne pojave događaja.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod 33% pacijenata liječenih lijekom POTELIGEO zabilježene su reakcije
povezane sa infuzijom. Većina reakcija povezanih sa infuzijom povezanih
sa liječenjem bile su 1. ili 2. gradusa i javile su se tokom ili
neposredno nakon prve infuzije. Teške reakcije (3. gradusa) javile su se
kod 4% pacijenata.
Incidenca reakcija povezanih sa infuzijom bila je najviša nakon prve
infuzije (28,8% ispitanika), smanjujući se do ≤ 3,8% ispitanika nakon
dvije ili više infuzija.
Infuzije su prekinute kod približno 6% pacijenata, većina (približno
90%) javila se tokom prvog ciklusa liječenja mogamulizumabom.
Manje od 1% pacijenata liječenih u Studiji 0761-010 prekinulo je
liječenje zbog reakcija povezanih sa infuzijom.
Ozbiljne infekcije
Pacijenti sa MF ili SS imaju povećan rizik od ozbiljne infekcije zbog
narušavanja dermalnog integriteta uzrokovanog kožnom bolešću, kao i
imunosupresivnih dejstava ekstrakutane bolesti, a liječenje
mogamulizumabom može povećati taj rizik. Ozbiljne infekcije, uključujući
sepsu, upalu pluća i kožne infekcije, javile su se kod 14,3% ispitanika
koji su primali mogamulizumab. Latencija do pojave neželjenog dejstva
nakon prve doze znatno je varirala. Većina pacijenata oporavila se od
infekcije. U kliničkom ispitivanju (0761-010) bila su dva izvještaja o
respiratornoj insuficijenciji sa smrtnim ishodom kod pacijenata sa
teškom upalom pluća koja se javila više od 9 mjeseci nakon početka
liječenja mogamulizumabom.
Imunogenost
Nakon infuzije lijeka POTELIGEO tokom kliničkih ispitivanja primene
lijeka POTELIGEO kod odraslih pacijenata sa leukemijom-limfomom T-ćelija
ili kod pacijenata sa kožnim limfomom T-ćelija, približno 14% pacijenata
(44 od 313 pacijenata koji su mogli da budu procijenjeni) imalo je
pozitivan test na antitijela na mogamulizumab uzrokovana liječenjem.
Nije bilo pacijenata pozitivnih na neutrališuća antitijela.
Bezbjednost nakon poslednje doze
Od 320 ispitanika izloženih mogamulizumabu u kliničkoj studiji 0761-010,
21 (6,6%) ispitanik doživio je najmanje jednu ozbiljnu neželjenu
reakciju na lijek (SADR) koja se javila tokom 90 dana od datuma zadnje
primjene ispitivanog lijeka.
Od tih, ozbiljne neželjene reakcije zabilježene kod više od jednog
pacijenta svrstane su u klasifikaciji sistema organa pod Infekcije i
infestacije (7 [2,2%] pacijenata), Opšti poremećaji i reakcije na mjestu
primjene (5 [1,6%] pacijenata), Respiratorni, torakalni i medijastinalni
poremjećaji (4 [1,3%] pacijenta), Poremjećaji koštano-mišičnog i
vezivnog tkiva (3 [0,9%] pacijenta), Hepatobilijarni poremjećaji (2
[0,6%] pacijenta), i Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije (2
[0,6%] pacijenta). Za sve preostale sisteme organa u klasifikaciji
prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kod jednog pacijenta (0,3%).
Bezbjednosni profil zabilježen tokom 90 dana nakon poslednje doze
mogamulizumaba je u skladu sa profilom bezbjednosti zabilježenim tokom
perioda studijskog liječenja.
Starija populacija
Bezbjednosni profil kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) bio je
generalno sličan onom kod odraslih pacijenata, izuzev dermatoloških
reakcija i reakcija povezanih sa infuzijom koje su češće viđane kod
starijih ispitanika.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema informacija o predoziranju mogamulizumabom. U slučaju predoziranja,
potrebno je pažljivo pratiti pacijenta, uključujući njegove vitalne
znake (najmanje 1 sat) i treba pružiti suportivno liječenje po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici i imunomodulišući agensi,
monoklonska antitijela
ATC kod: L01FX09
Mehanizam dejstva
Mogamulizumab je defukozilirani, humanizovani IgG1 κ (kapa)
imunoglobulin koji se selektivno veže za CCR4, receptor za CC hemokine
spojen sa G proteinom, koji je uključen u procese migracije limfocita do
raznih organa uključujući kožu, što dovodi do smanjenja ciljnih ćelija.
CCR4 se eksprimira na površini određenih ćelija karcinoma uključujući
maligne bolesti T-ćelija, kao što su MF i SS u kojima je ekspresija CCR4
inherentna.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Delotvornost mogamulizumaba u liječenju pacijenata sa mycosis fungoides
(MF) ili Sezarijevim sindromom (SS) utvrđena je u fazi 3 multicentrične,
otvorene studije (0761-010) sa 372 odrasla pacijenta koji su
randomizovani 1 : 1 za liječenje mogamulizumabom ili vorinostatom. U
svakoj grupi je bilo 186 pacijenata. Infuzija mogamulizumaba je
primjenjivana u dozi od 1 mg/kg jednom nedjeljno u prvom ciklusu od 28
dana (1, 8, 15. i 22. dana), i 1. i 15. dana svakog sledećeg ciklusa od
28 dana.
Vorinostat je primjenjivan u početnoj dozi od 400 mg peroralno, jednom
dnevno počev od 1. dana tokom ciklusa od 28 dana. Pacijentima na
vorinostatu sa progresijom bolesti ili neprihvatljivim toksičnostima bio
je dozvoljen prelazak na terapiju mogamulizumabom. Pacijenti koji su
prešli primili su do 46 meseci terapije mogamulizumabom počev od
presjeka podataka u decembru 2016. Terapija mogamulizumabom je
nastavljena do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Iz
ispitivanja su isključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim bolestima,
metastazama centralnog nervnog sistema i zdravstvenim stanjima koja su
zahtijevala sistemske kortikosteroide ili druge imunosupresivne ljekove,
ili sa aktivnim infekcijama koje su zahtevale liječenje, uključujući
HIV, ili hepatitis B ili C. Isključeni su i pacijenti sa ECOG
funkcionalnim statusom ≥ 2. Na početku studije, 38% je imalo bolest u
fazi IB-II, 10% u fazi III, 52% u fazi IV. Studija je uključivala
pacijente bez obzira na njihov početan nivo CCR4 ekspresije u biopsiji
kože.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) na osnovu procjene istraživača koristeći kriterijum
globalnog kompozitnog odgovora koji je uzeo u obzir sve sisteme organa
koji mogu biti zahvaćeni bolešću (kožu, krv, limfne čvorove i unutrašnje
organe). Odgovor na nivou kože i krvi procjenjivan je svake 4 nedjelje.
Odgovor na nivou limfnih čvorova i unutrašnjih organa procjenjivan je
nakon 4 nedjelje, zatim svakih 8 nedjelja tokom prve godine, a nakon
toga svakih 16 nedjelja.
Svi pacijenti su imali histološki potvrđenu dijagnozu mycosis fungoides
(MF), 56,5% odnosno 53,2%, ili Sezarijev sindrom (SS), 43,5% odnosno
46,8%, u grupi koja je primala mogamulizumab, odnosno vorinostat, i
primili su najmanje jednu prethodnu sistemsku terapiju. Najčešće
prethodne sistemske terapije koje su koristili ispitanici u Evropi bila
su beksaroten (70%), interferon (59%), metotreksat (49%),
ekstrakorporalna fotofereza (ECP) (31%) i režimi gemcitabin/gemcitabin
(28%).
Medijana trajanja izlaganja sa mogamulizumabom bila je 5,6 mjeseci
(raspon: < 1 do 45,3 mjeseca). 56% pacijenata primilo je mogamulizumab
tokom najmanje 6 ciklusa, a 25% pacijenata primilo je mogamulizumab
tokom najmanje 12 ciklusa.
Medijana starosti pacijenata bila je 64 godine u vrijeme skrininga
(raspon 25 do 101 godine), 49,5% imalo je 65 godina ili više, a 58,1% su
bili muškarci.
Ekspresija CCR4 bila je retrospektivno procjenjena na biopsijama kože
prije liječenja (fiksiranim u formalinu i uklopljenim u parafin)
koristeći imunohistohemiju. U grupi liječenoj mogamulizumabom, početni
nivoi ekspresije CCR4 bili su dostupni kod 75% pacijenata (N = 140).
CCR4 je otkriven u ≥ 1% limfocita kod 100% pacijenata, a kod 96%
(134/140) pacijenata CCR4 je otkriven u ≥ 10% kožnih limfocita.
Od pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala vorinostat, 136
pacijenata (73,1%) prešlo je u grupu koja je primala mogamulizumab tokom
studije. Razlog za prelaz u grupu koja je primala mogamulizumab bio je
progresija bolesti (109 pacijenata) i nepodnošenje liječenja (27
pacijenata). Broj infuzija mogamulizumaba primijenjenih kod pacijenata
koji su prešli u drugu grupu varirao je od 1 do 94 (do 46 mjeseci
liječenja) počev od preseka podataka u decembru 2016.
Nakon 6, 12, 18 i 24 mjeseca od početka randomizovanog liječenja,
procenat ispitanika koji su bili živi bez progresije bolesti bio je viši
za mogamulizumab (55,3%, 38,3%, 28,0%, odnosno 14,1%) u poređenju sa
vorinostatom (28,8%, 15,3%, odnosno 7,2%). Medijana PFS za grupu koja je
primala mogamulizumab bila je 7,70 mjeseci (95% CI: 5,67; 10,33) odnosno
3,10 mjeseci (95% CI: 2,87, 4,07) za grupu koja je primala vorinostat sa
rezultujućim odnosom rizika od 0,53 (95% CI: 0,41; 0,69), p < 0,0001
2-strani, stratifikovani log rank test).
Kaplan-Mejerova kriva za PFS prikazana je na slici 1.
Slika 1: Dijagram Kaplan-Mejerove krive preživljavanja bez progresije
bolesti prema procjeni istraživača u (ITT) populaciji
[][][][Chart Description automatically generated]
Ključne sekundarne krajnje tačke bile su stopa ukupnog odgovora (ORR),
ORR nakon zamjene terapije, trajanje odgovora (DOR) i promjene u odnosu
na početne vrijednosti na Skindex-29 lestvicama simptoma i funkcionalnog
stanja, i domenima fizičkog i psihičkog blagostanja prema upitniku
Funkcionalne procjene terapije protiv raka – opšte (FACT-G).
Ukupan odgovor prijavljen je kao kompozitni skor na osnovu mjerenja u
svakom odjeljku, a odgovor je trebalo da bude pokazan u dvije uzastopne
ukupne procjene bolesti (u razmaku od najmanje 8 nedjelja tokom prve
godine i 16 nedjelja nakon toga) kako bi bio potvrđen. Pacijenti su
uključeni u analizu za specifičan odjeljak ako je bolest bila prisutna u
tom odjeljku na početku, ili ako su imali neku procjenu odgovora nakon
početnih vrijednosti za taj odjeljak.
U tabeli 2 naveden je kratak pregled ORR i DOR i odgovora po odjeljcima.
Studija je dokazala statistički značajna poboljšanja ORR i odgovora po
odjeljcima u krvi, koži i limfnim čvorovima u poređenju sa vorinostatom.
Odgovor u unutrašnjim organima nije mogao biti procjenjen zbog
ograničenih podataka o djelotvornosti kod ispitanika kod kojih su
zahvaćeni unutrašnji organi; odnos koristi i rizika mogamulizumaba kod
ispitanika sa zahvaćenim unutrašnjim organima trenutno nije utvrđen zbog
nedostatka podataka.
Tabela 2: Odgovor tokom perioda randomizovanog liječenja u studiji
0761-010 (ITT) (početna populacija)
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| | Mogamulizumab N | Vorinostat N = |
| | = 186 | 186 |
+:================================+:==================+:==================+
| Stopa ukupnog odgovora | 28,0 | 4,8 |
| (potvrđen CR + PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (21,6, 35,0) | (2,2, 9,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| P-vrednost^(a) | < ,0001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora (mjeseci) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (95% CI) | 14,1 (9,4, | 9,13 (4,7,-) |
| | 19,2) | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor po odjeljcima | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Krv | n = 124 | n = 125 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora (potvrđen CR + | 66,9 | 18,4 |
| PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (57,9, 75,1) | (12,0, 26,3) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| P-vrednost^(a) | < 0,0001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Koža | n = 186 | n = 186 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 41,9 | 15,6 |
| (potvrđen CR + PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (34,8, 49,4) | (10,7, 21,6) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| P-vrednost^(a) | < ,0001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Limfni čvorovi | n = 136 | n = 133 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 15,4 | 3,8 |
| (potvrđen CR + PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (9,8, 22,6) | (1,2, 8,6) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| P-vrednost^(a) | 0,0008 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Unutrašnji organi | n = 6 | n = 4 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 0 | 0 |
| (potvrđen CR + PR, %) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (0,0, 45,9) | (0,0, 60,2) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
Napomena: Stopa ukupnog odnosa zasniva se na skoru Globalnog
kompozitnog odgovora.
a: P-vrijednost dobijena je iz testa Cochran-Mantel-Haenszel
prilagođeno prema vrsti bolesti, fazi bolesti i regionu. CI = interval
pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; PR = djelimičan odgovor
Liječenje mogamulizumabom dovelo je do 8 potvrđenih potpunih odgovora
(kompletno čisti svi zahvaćeni odjeljci) u poređenju sa 0 pacijenata na
vorinostatu: 4 od tih 8 pacijenata bila su inicijalno randomizovana u
grupu koja je primala mogamulizumab i 4 su prešla u grupu koja je
primala mogamulizumab tokom studije. Četrdeset i jedan od 136 pacijenata
koji su zamenili terapiju (30,1%) odgovorilo je djelimičnim ili potpunim
odgovorom na mogamulizumab.
Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti kod pacijenata sa niskom (<
10%) CCR4 ekspresijom u koži. U kliničkoj studiji 0761-010 bilo je
10/290 pacijenata sa CCR4 ekspresijom < 10% koji su mogli biti
procijenjeni, a od kojih je 6 bilo randomizovano u grupu koja je primala
mogamulizumab i 4 u grupu koja je primala vorinostat, a nakon toga
prešlo u grupu koja je primala mogamulizumab. U navedenih 10 ispitanika
sa niskom (< 10%) CCR4 ekspresijom nijesu zabilježeni potvrđeni
odgovori. Odgovori po odjeljku zabilježeni su kod 3 od 10 procijenjivih
ispitanika liječenih mogamulizumabom u fazi randomizacije ili fazi
prelaska na drugu terapiju.
Pacijenti sa bolešću u stadijumu IB/II liječeni mogamulizumabom imali su
potvrđenu ukupnu stopu odgovora od 17,6% u poređenju sa 8,3% za
vorinostat i stope odgovora na nivou odeljka (krv, koža, limfni čvorovi)
koje su bile više od onih kod pacijenata liječenih vorinostatom (tabela
3). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti kod ispitanika u
stadijumu IB/II liječenih mogamulizumabom je iznosila 4,7 mjeseci u
poređenju sa 3,9 mjeseci kod pacijenata liječenih vorinostatom (tabela
4). Kod pacijenata sa bolešću u stadijumu IB/II, s obzirom na ograničen
broj ispitanika sa odgovorom i nezrelost podataka, ne može se doneti
zaključak o trajanju odgovora.
Vrijeme do odgovora na nivou odjeljka kod pacijenata u stadijumu IB/II
bilo je približno 3 mjeseca, što je u skladu sa vremenom do odgovora za
ukupnu ITT populaciju (približno 3 mjeseca). Ako se odgovor na nivou
odjeljka ili ukupan odgovor ne zabilježi nakon 3 mjeseca liječenja,
potrebno je razmotriti prekid liječenja.
Tabela 3: Ukupna stopa odgovora i stopa odgovora po odjeljku u ranim
stadijumima bolesti
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| | Mogamulizumab | Vorinostat | Razlika u |
| | | | riziku (M |
| | | | prema V) |
+:=========================+:================+:=============+:==============+
| Stadijum bolesti IB/II | N = 68 | N = 72 | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 12 (17,6) | 6 (8,3) | 9,3 |
| (ORR), n (%) | | | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Odeljak: | | | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Krv (n) | 17 | 23 | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Stopa odgovora (n, %) | 8 (47,1) | 4 (17,4) | 29,7 |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| 95% CI^(a) | (23,0, 72,2) | (5,0, | (-2,2, |
| | | 38,8) | 57,1) |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Koža (n) | 68 | 72 | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Stopa odgovora (n, %) | 19 (27,9) | 14 (19,4) | 8,5 |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| 95% CI^(a) | (17,7, 40,1) | (11,1, | (-8,3, |
| | | 38,8) | 24,9) |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Nodalni (n) | 41 | 40 | |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| Stopa odgovora (n, %) | 4 (9,8) | 1 (2,5) | 7,3 |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
| 95% CI^(a) | (2,7, 23,1) | (0,1, | (-14,3, |
| | | 13,2) | 28,6) |
+--------------------------+-----------------+--------------+---------------+
M = mogamulizumab V = vorinostat
Tabela 4: Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) po terapijskoj
grupi i stadijumu bolesti (randomizovani period liječenja)
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Mogamulizumab | Vorinostat | P vrednost |
+:==================+:====================+:==================+:==================+
| PFS, meseci |
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| ITT populacija | 7,70 (5,67, | 3,10 (2,87, | < 0,0001 |
| | 10,33) | | |
| | | 4,07) | |
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| IB/II | 4,7 (2,9 -7,47) | 3,9 (2,87- | 0,6790 |
| | | | |
| | | 4,73) | |
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| III/IV | 10,9 (7,03-15,03) | 3,0 (2,83- | < 0,0001 |
| | | | |
| | | 3,87) | |
+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
ITT = početna populacija (planirana za liječenje)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa
mogamulizumabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa kutanim
limfomom T ćelija (CTCL) (MF i SS su podtipovi CTCL). Pogledajte dio 4.2
za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika (PK) mogamulizumaba procijenjena je kod odraslih
pacijenata sa leukemijom-limfomom T-ćelija (ATL) i CTCL za raspon doze
od 0,01 do 1 mg/kg primjenjenog kao višestruke doze mogamulizumaba svake
nedjelje ili svake 2 nedjelje, i uključivala je preporučenu dozu od 1,0
mg/kg i režim (1, 8, 15. i 22. dana za prvi ciklus od 28 dana i 1. i 15.
dana za sljedeće cikluse od 28 dana). Populaciona farmakokinetička
analiza uključivala je 444 pacijenta koji su primali mogamulizumab u
šest kliničkih ispitivanja. Izloženost mogamulizumabu povećavala se
proporcionalno sa dozom za raspon doze od 0,1 do 1,0 mg/kg.
Resorpcija
Mogamulizumab se dozira intravenskim putem i zato je odmah i potpuno
bioraspoloživ.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, geometrijska srednja
vrijednost [% koeficijent varijacije (CV%)] centralnog volumena
distribucije (Vc) bila je 3,57 litara (20,1%).
Biotransformacija
Metabolički put mogamulizumaba nije još utvrđen. Očekuje se da će se
mogamulizumab razgraditi u male peptide i aminokiseline kataboličkim
putevima na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, geometrijska srednja
vrijednost klirensa (CL) (% koeficijenta varijacije [CV%]) je 12,0 ml/h
(83,7%), a geometrijska srednja vrijednost poluvremena eliminacije
(t1/2) je 17 dana (65,5%).
Linearnost i akumulacija
Mogamulizumab pokazuje linearnu farmakokinetiku za doze u rasponu od
0,01 mg/kg do 1 mg/kg. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize,
koncentracije mogamulizumaba u stanju dinamičke ravnoteže dostignute su
nakon 12 nedjelja ponovljenih doziranja kada se primjenjuje prema
preporučenom režimu, a sistemska akumulacija bila je 1,7 puta veća. U
analizi modela snage, nije bilo vidljivo odstupanje od proporcionalnosti
za dozu.
Oštećenje funkcije bubrega
Uticaj oštećenja bubrega na klirens mogamulizumaba procijenjen je u
populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa blagim (klirens
kreatinina [CrCL] između 60 i 89; n = 157), umjerenim (CrCL između 59 i
30; n = 80), ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL manji od 30
ml/min; n = 2). Nije pronađena klinički značajna razlika u klirensu
mogamulizumaba između pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije
bubrega i kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Oštećenje funkcije jetre
Djelovanje oštećenja funkcije jetre na klirens mogamulizumaba
procijenjeno je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata
sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (ukupni bilirubin manji ili jednak
gornjoj granici normale [GGN] i AST veći od GGN ili ukupni bilirubin
manji od 1 do 1,5-struke vrednosti GGN i bilo koja vrednost AST; n = 80)
ili umjerenim (ukupni bilirubin veći od 1,5 do 3-struke vrednosti GGN i
bilo koja vrijednost AST; n = 3) oštećenjem funkcije jetre. Nijesu
pronađene klinički značajne razlike u klirensu mogamulizumaba između
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i pacijenata
sa normalnom funkcijom jetre. Mogamulizumab nije proučavan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin veći od
trostruke vrijednosti GGN i bilo koja vrijednost AST).
Ostale posebne populacije
Dejstva raznih kovarijanata na farmakokinetiku mogamulizumaba
procijenjena su u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Sljedeći
faktori nijesu imali značajno kliničko dejstvo na CL mogamulizumaba:
godine života (raspon: od 22 do 101 godine), pol, etnička pripadnost
(osim za japansku, za druge etničke populacije dostupni su ograničeni
podaci), oštećenje funkcije bubrega, blago ili umjereno oštećenje
funkcije jetre, podvrsta bolesti [mycosis fungoides (MF) ili Sezarijev
sindrom (SS)], stepen CCR4 ekspresije ili ECOG status, iako treba
napomenuti da su pacijenti sa ECOG PS ≥ 2 isključeni iz kliničkih
ispitivanja.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Efikasnost
Analiza odnosa izloženosti i odgovora pokazala je u pivotalnoj studiji
da efikasnost nije povezana sa izloženošću mogamulizumabu. Efikasnost,
izmjerena poboljšanjem PFS na osnovu procjene istraživača, nije bila
povezana sa povećanim izlaganjem mogamulizumabu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Preklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti ponovljene doze. Nijesu sprovedene
studije kancerogenosti ili genotoksičnosti sa mogamulizumabom. Nijesu
sprovedene posebne studije u svrhu procjene potencijalnog dejstva na
plodnost.
Nijesu zapažena toksična dejstva na reproduktivne organe mužjaka i ženki
povezana sa mogamulizumabom u studijama toksičnosti ponovljenih doza kod
polno zrelih majmuna do 26 nedjelja.
U studiji reproduktivne i razvojne toksičnosti na životinjama, primjena
mogamulizumaba kod trudnih makaki majmuna od početka organogeneze do
porođaja nije pokazala potencijal za letalitet embriona i fetusa,
teratogenost, ili zastoj u rastu fetusa. Generalno je poznato da
molekuli IgG prolaze placentalnu barijeru i utvrđene su koncentracije
mogamulizumaba u plazmi fetusa. Farmakološka aktivnost mogamulizumaba
zabilježena je kod fetusa jer je bilo očigledno smanjenje CCR4
ekspresije na limfocitima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Limunska kiselina monohidrat
Glicin
Polisorbat 80
Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima. Mogamulizumab se ne smije primijeniti putem
infuzije istovremeno u istu vensku liniju sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine
Nakon otvaranja
Lijek POTELIGEO ne sadrži konzervans. Lijek treba razblažiti i
primijeniti infuzijom odmah nakon otvaranja (vidjeti dio 6.6).
Nakon pripreme infuzije
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe pokazane su u periodu od 24
sata na sobnoj temperaturi (25 °C) i sobnom osvjetljenju.
Taj vremenski period uključuje čuvanje infuzionog rastvora u kesi za
infuziju tokom same primjene infuzije. Sa mikrobiološkog stanovišta,
lijek se mora primijeniti odmah.
Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene su
odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata
na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako razblaživanje nije izvršeno u
kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 do 8 °C). Nemojte zamrzavati.
Čuvati bočicu u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
5 ml rastvora u staklenoj bočici od 10 ml (staklo tip I) sa gumenim
čepom, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim „flip-off” zatvaračem.
Pakovanje sa 1 bočicom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema
- Vizuelno provjerite da li u lijeku postoje čestice i promjena boje
prije primjene. Lijek POTELIGEO je bistar do blago opalescentan,
bezbojni rastvor. Bacite bočicu ako primijetite zamućenost, promjenu
boje ili prisustvo čestica.
- Izračunajte zapreminu lijeka POTELIGEO potrebnu za pripremu infuzionog
rastvora za doziranje 1 mg/kg na osnovu težine pacijenta (vidjeti dio
4.2). Aseptičkom metodom izvucite potrebnu zapreminu lijeka POTELIGEO
u špric i prenesite u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9%). Razblaženi rastvor promiješajte laganim
okretanjem kese za infuziju. Nemojte da tresete. Konačna koncentracija
razblaženog rastvora mora biti između 0,1 mg/ml i 3,0 mg/ml.
- Svaka bočica namijenjena je samo za jednokratnu upotrebu. Odbacite sav
neiskorišćeni sadržaj koji je preostao u bočici u skladu sa
nacionalnim propisima.
Primjena
- Razblaženi rastvor je kompatibilan sa kesama za infuziju od polivinil
hlorida (PVC) ili poliolefina (PO).
- Lijek POTELIGEO nemojte da miješate sa drugim ljekovima, niti
primjenjujete kao infuziju sa drugim ljekovima.
- Lijek POTELIGEO je namijenjen samo za intravensku primjenu i ne smije
se primjenjivati subkutano, intramuskularno, kao bolusna doza ili
brzom intravenskom primjenom.
- Primijenite infuzioni rastvor tokom najmanje 60 minuta kroz
intravensku liniju koja sadrži ugrađen sterilan linijski filter od
0,22 mikrometara (ili ekvivalentno) sa niskim vezivanjem proteina.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1088 - 258
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine