Portorin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
PORTORIN, 40 mg, prašak za rastvor za injekciju
INN: pantoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 40 mg pantoprazola (u obliku pantoprazol natrijum
seskvihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju.
Bijeli ili skoro bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Refluksni ezofagitis.
- Ulkus želuca i duodenuma.
- Zollinger–Ellisonov sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije.
4.2. Doziranje i način primjene
Ovaj lijek treba da primjenjuje zdravstveni radnik pod odgovarajućim
medicinskim nadzorom. Intravenska primjena lijeka PORTORIN preporučuje
se samo ukoliko oralna primjena nije moguća. Dostupni su podaci o
intravenskoj primjeni za period do 7 dana. Odmah pošto se steknu
klinički uslovi za opravdanu oralnu primjenu, lijek PORTORIN primjenjen
intravenski treba zamijeniti pantoprazolom za oralnu upotrebu.
Doziranje
Ulkus želuca i duodenuma, refluksni ezofagitis
Preporučena intravenska doza je jedna bočica (40 mg pantoprazola) lijeka
PORTORIN dnevno.
Zollinger-Ellisonov sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije
Za dugotrajno liječenje Zollinger-Ellison sindroma i drugih stanja
patološke hipersekrecije pacijenti treba da započnu liječenje sa 80 mg
lijeka PORTORIN dnevno. Doza potom prema potrebi može da se povećava ili
smanji zavisno od dobijenih rezultata mjerenja sekrecije želudačne
kiseline. Doze veće od 80 mg dnevno, treba podijeliti i primjenjivati
dva puta dnevno. Moguće je privremeno povećanje doze na preko 160 mg
pantoprazola, ali ovo ne treba praktikovati duže nego što je potrebno za
odgovarajuću kontrolu želudačne kiseline.
U slučaju da je potrebna brza kontrola želudačne kiseline, kod većine
pacijenata dovoljna je početna doza od 2 x 80 mg lijeka PORTORIN za
kontrolu smanjenja produkcije kiseline u željenom rasponu u toku jednog
sata (<10 mEq/h).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba prekoračiti
dnevnu dozu od 20 mg pantoprazola (polovina bočice sa 40 mg
pantoprazola) (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nema potrebe za prilagođavanjem doze (vidjeti
dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka PORTORIN, kod djece mlađe od 18
godina, nije utvrđena. Zbog toga, primjena lijeka PORTORIN, 40 mg,
prašak za rastvor za injekciju se ne preporučuje za primjenu kod
pacijenata mlađih od 18 godina.
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali preporuke o
doziranju se ne mogu zaključiti iz navedenih informacija.
Način primjene
Rastvor spreman za upotrebu priprema se u 10 ml rastvora natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9%), rastvor za injekciju, u bočici koja sadrži
prašak. Za instrukcije za pripremu, vidjeti dio 6.6.
Pripremljeni rastvor može da se primjeni direktno ili posle miješanja sa
100 ml fiziološkog rastvora 0,9% (natrijum-hlorid 9 mg/ml, rastvor za
injekciju) ili 5% rastvorom glukoze (55 mg/ml), rastvor za injekciju.
Pripremljeni rastvor se mora upotrijebiti tokom 12 sati.
Ovaj lijek treba primijeniti intravenski tokom 2 - 15 minuta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Malignitet želuca
Simptomatski odgovor na primjenu pantoprazola može maskirati simptome
pojave maligniteta želuca i može odložiti postavljanje dijagnoze. Kod
pojave bilo kog upozoravajućeg simptoma (npr. značajan, nenamjeran
gubitak tjelesne mase, ponavljano povraćanje, disfagija, hematemeza,
anemija ili melena) i kada je gastrični ulkus suspektan ili prisutan,
potrebno je isključiti malignitet.
Ako se i pored odgovarajuće terapije simptomi ne povlače, potrebno je
izvršiti dodatna ispitivanja.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, potrebno je redovno
pratiti vrijednosti enzima jetre u toku terapije pantoprazolom. U
slučaju povećanja vrijednosti enzima jetre, ovu terapiju treba prekinuti
(vidjeti dio 4.2).
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir, a usljed značajnog smanjenja bioraspoloživosti (vidjeti
dio 4.5).
Gatrointestinalne bakterijske infekcije
Terapija lijekom PORTORIN može da dovede do blagog povećanja rizika od
nastanka gastrointestinalnih infekcija prouzrokovanih bakterijama kao
što su Salmonella i Campylobacter ili C. difficile.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u jednoj bočici, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
Hipomagnezemija
Kod pacijenata liječenih inhibitorima protonske pumpe (IPP) kao što je
pantoprazol, u periodu od najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva
tokom godinu dana, može se javiti težak oblik hipomagnezemije. Ozbiljne
manifestacije hipomagnezemije kao što su umor, grčevi, delirijum,
konvulzije, vrtoglavica i ventrikularne aritmije, u početku mogu biti
prikriveni i zato se mogu lako previdjeti. Hipomagnezemija može dovesti
do hipokalcemije i/ili hipokalemije (vidjeti dio 4.8). Kod većine ovih
pacijenata, hipomagnezemija se može korigovati nadoknadom magnezijuma i
prekidom terapije inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji
inhibitorom protonske pumpe ili za
pacijente koji su istovremeno na terapiji digoksinom ili ljekovima koji
mogu prouzrokovati hipomagnezemiju (npr. diuretici), ljekar mora
razmotriti određivanje koncentracije magnezijuma u krvi prije
započinjanja terapije i periodično u toku same terapije.
Frakture kostiju
Inhibitori protonske pumpe, posebno kada se primjenjuju u velikim dozama
i tokom dužeg vremenskog
perioda (>1 godine), mogu umjereno povećati rizik od preloma kuka,
ručnog zgloba i kičme, naročito kod starijih pacijenata ili u prisustvu
drugih faktora rizika. Opservacione studije ukazuju da inhibitori
protonske pumpe mogu povećati ukupan rizik od fraktura za 10 do 40 %.
Ovo povećanje djelimično može biti posledica drugih faktora rizika.
Pacijenti sa povećanim rizikom od osteoporoze zahtjevaju posebnu njegu,
u skladu sa važećim kliničkim vodičima i uz obezbjeđenje odgovarajućeg
unosa vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni lupus eritematodes (engl. Subacute Cutaneous Lupus
Erythematosus, SCLE)
Primjena inhibitora protonske pumpe je povezana sa veoma rijetkim
slučajevima SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na dijelovima kože
izloženim sunčevom zračenju, i ako su praćene artralgijom, potrebno je
da pacijent odmah potraži medicinsku pomoć, a ljekar razmotri prekid
primjene terapije lijekom PORTORIN. Pojava SCLE nakon terapije jednim
inhibitorom protonske pumpe može povećati rizik od pojave SCLE pri
terapiji drugim lijekom iz ove grupe.
Uticaj na laboratorijske rezultate
Povećana koncentracija hromogranina A (CgA) može uticati na ispitivanja
neuroendokrinih tumora. Da bi se izbjegao ovaj uticaj, treba prekinuti
primjenu lijeka PORTORIN najmanje 5 dana prije mjerenja koncentracije
CgA (vidjeti dio 5.1). Ako se, nakon početnog mjerenja, koncentracija
CgA i gastrina nisu vratile u okvir referentne vrijednosti, mjerenja
treba ponoviti 14 dana nakon prestanka primjene terapije inhibitora
protonske pumpe.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi čija je farmakokinetika zavisna od pH vrijednosti želudačnog
sadržaja
Usled izražene i dugotrajne inhibicije lučenja želudačne kiseline,
pantoprazol može smanjiti resorpciju
ljekova čija je bioraspoloživost zavisna od pH vrijednosti želudačnog
sadržaja, npr. neki azolni antimikotici kao što su ketokonazol,
itrakonazol, posakonazol i ostali ljekovi kao sto je erlotinib.
Inhibitori HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH vrijednosti želudačnog
sadržaja, kao što je atazanavir, a usljed značajnog smanjenja njihove
bioraspoloživosti (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je procijenjeno da je
neizbježna istovremena primjena inhibitora HIV proteaze i inhibitora
protonske pumpe, preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. virus
load test). Doza pantoprazola od 20 mg dnevno se ne treba prekoračiti.
Možda će biti potrebno prilagođavanje doze inhibitora HIV proteaze.
Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)
Istovremena primjena pantoprazola sa varfarinom ili fenoprokumonom ne
utiče na farmakokinetiku varfarina, fenoprokumona ili INR (engl.
International Normalised Ratio). Međutim, prijavljeno je nekoliko
slučajeva povećanja vrijednosti INR i protrombinskog vremena kod
pacijenata koji su istovremenoj terapiji sa inhibitorima protonske pumpe
i varfarinom ili fenoprokumonoma. Povećanje vrijednosti INR ili
protrombinskog vremena može dovesti do neuobičajenog krvarenja, čak i
smrtnog ishoda. Za pacijente na terapiji pantoprazolom i varfarinom ili
fenprokumonom će možda biti potreban medicinski nadzor u cilju praćenja
povećanja vrijednosti INR i protrombinskog vremena.
Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni velikih doza metotreksata (npr. 300 mg) i
inhibitora protonske pumpe, kod nekih pacijenata može se povećati
vrijednost metotreksata. Prema tome, kod pacijenata kod kojih se
primjenjuju velike doze metotreksata, na primjer kod terapije kancera i
psorijaze, treba uzeti u obzir privremenu obustavu terapije
pantoprazolom.
Ostale studije interakcije
Pantoprazol se intezivno metaboliše u jetri putem sistema enzima
citohroma P450. Glavni metabolički put je demetilacija putem CYP2C19 a
drugi metabolički putevi uključuju oksidaciju uz pomoć CYP3A4.
Studije interakcije sa ljekovima koji se takođe metabolišu ovim
putevima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i
oralni kontraceptivi koji sadrže levonorgestrel i etinil estradiol
nijesu pokazale klinički značajne interakcije.
Ne mogu se isključiti interakcije pantoprazola sa drugim ljekovima ili
jedinjenjima, koji se metabolišu putem istog sistema enzima.
Rezultati opsežnih studija interakcija pokazali su da pantoprazol ne
utiče na metabolizam aktivnih supstanci koje metaboliše CYP1A2 (kao sto
su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam, diklofenak,
naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što je etanol) i
da ne remeti resorpciju digoksina povezanu sa p-glikoproteinom.
Nema interakcije tokom istovremene upotrebe sa antacidima.
Takođe su sprovedene studije interakcije kada je pantoprazol bio
istovremeno primijenjen sa pojedinim antibioticima (klaritromicin,
metronidazol, amoksicilin). Nijesu zabilježene klinički značajne
interakcije.
Ljekovi koji inhibiraju ili indukuju CYP2C19
Inhibitori CYP2C19 kao što su fluvoksamin mogu povećati sistemsku
izloženost pantoprazola. Treba
razmotriti smanjenje doze kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji
velikim dozama pantoprazolom ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre.
Induktori CYP2C19 i CYP3A4 enzima kao što su rifampicin i kantarion
(Hypericum perforatum) mogu smanjiti koncentraciju inhibitora protonske
pumpe u plazmi koji se metabolišu ovim sistemom enzima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nije bilo dokaza o smanjenoj plodnosti
nakon primjene pantoprazola (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ograničeni podaci kod trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoće) ukazuju
da lijek PORTORIN nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka
PORTORIN, 40 mg tokom trudnoće.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se pantoprazol izlučuje u mlijeko.
Nema dovoljno informacija o izlučivanju pantoprazola u humano mlijeko,
ali je zabilježena ekskrecija u mlijeko kod žena. Upravo zbog ovoga se
ne može isključiti rizik za novorođenče/odojče. Zbog toga, odluku o tome
da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju
lijekom PORTORIN treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije lijekom PORTORIN za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Primjena pantoprazola nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Mogu se javiti neželjene
reakcije lijeka kao što su vrtoglavica i poremećaji vida (vidjeti dio
4.8). U slučaju pojave ovih neželjenih dejstava, pacijenti ne smiju da
upravljaju vozilima i rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kod približno 5% pacijenata može se očekivati pojava neželjenih reakcija
na lijek.
U tabeli u nastavku, neželjene reakcije na pantoprazol prikazane su
prema sljedećoj klasifikaciji učestalosti:
Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (od ≥1/1000 do
<1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000);veoma rijetko (<1/10000); i
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Za sve neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu, nije
moguće primijeniti definisanu učestalost ispoljavanja, pa su zato ove
reakcije svrstane u kolonu „nepoznate“učestalosti.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1.: Neželjene reakcije na pantoprazol u kliničkim studijama i
postmarketinškom praćenju.
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Učestalost | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| | (od ≥1/100 do | (od ≥1/1000 do | (od ≥1/10000 do | (<1/10000) | |
| | | | | | |
| | <1/10) | <1/100) | ˂1/1000) | | |
+:=========================+:===============+:===============+:================+:===================+:==================+
| Klasifikacija po | | | | | |
| sistemima organa | | | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Agranulocitoza | Thrombocitopenija; | |
| | | | | Leukopenia; | |
| na nivou krvi | | | | Pancitopenija | |
| | | | | | |
| i limfnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetljivost | | |
| sistema | | | | | |
| | | | (uključujući | | |
| | | | anafilaktične | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | | | |
| | | | anafilaktični | | |
| | | | šok) | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i | | | Hiperlipidemije | | Hiponatremija; |
| ishrane | | | i povećanje | | Hipomagnezijemija |
| | | | lipida | | |
| | | | (trigliceridi, | | (vidjeti dio |
| | | | holesterol); | | 4.4); |
| | | | promjene u | | Hipokalcemija*⁾ |
| | | | tjelesnoj masi | | Hipokalemija |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | Poremećaj | Depresija (uz | Dezorijentacija | Halucinacije; |
| poremećaji | | spavanja) | sva pogoršanja) | (uz sva | konfuzija |
| | | | | pogoršanja) | (posebno kod |
| | | | | | predisponiranih |
| | | | | | pacijenata, kao i |
| | | | | | pogoršanje kod |
| | | | | | pacijenata sa već |
| | | | | | prisutnim |
| | | | | | navedenim |
| | | | | | simptomima) |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja; | Poremećaj čula | | Parestezija |
| sistema | | vrtoglavica; | ukusa | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou oka | | | Poremećaji vida | | |
| | | | (zamućen vid) | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointesti nalni | Polipi | Dijareja; | | | Mikroskopski |
| poremećaji | fundusnih | mučnina/ | | | |
| | | povraćanje; | | | kolitis |
| | žlijezda | nadimanje i | | | |
| | (benigni) | gasovi; | | | |
| | | konstipacija; | | | |
| | | suva usta; bol | | | |
| | | i nelagodnost | | | |
| | | u abdomenu | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | Povećanje | Povećanje | | Hepatocelularno |
| poremećaji | | vrijednosti | vrijednosti | | oštećenje; |
| | | enzima jetre | bilirubina | | žutica; |
| | | (transaminaze, | | | hepatocelularna |
| | | γ-GT) | | | insuficijencija |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou kože | | Osip | Urtikarija; | | Stevens-Johnson |
| i potkožnog tkiva | | (egzantem, | angioedem | | sindrom; Lyell |
| | | erupcije), | | | sindrom; eritema |
| | | pruritus | | | multiforme, |
| | | | | | fotosenzitivnost |
| | | | | | subakutni kožni |
| | | | | | lupus |
| | | | | | eritematodes |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Fraktura kuka, | Artralgija; | | Mišićni spazam |
| mišićnoskeletno,vezivnog | | ručnog zgloba | mijalgija | | ⁽²⁾ |
| i koštanog tkiva | | ili kičme | | | |
| | | (vidjeti dio | | | |
| | | 4.4) | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou | | | | | Intersticijalni |
| bubrega i urinarnog | | | | | nefritis (sa |
| sistema | | | | | mogućom |
| | | | | | progresijom do |
| | | | | | bubrežne |
| | | | | | insuficijencije) |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivn | | | Ginekomastija | | |
| og sistema i na nivou | | | | | |
| dojki | | | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Tromboflebitis | Astenija, | Porast tjelesne | | |
| reakcije na mjestu | na mjestu | malaksalost i | temperature; | | |
| primjene | primjene | osjećaj | periferni edem | | |
| | lijeka | slabosti | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
1 Hipokalcemija je povezana sa hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.4)
2 Mišićni spazam je posljedica elektrolitnog disbalansa
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema poznatih simptoma predoziranja kod ljudi.
Sistemska izloženost dozi do 240 mg primenjene intravenskim putem tokom
2 minuta dobro je tolerisana.
S obzirom na to da se pantoprazol u velikom procentu vezuje za proteine
plazme, ne može se lako ukloniti dijalizom.
U slučaju predoziranja sa kliničkim znacima intoksikacije, osim
simptomatske i suportivne terapije, ne mogu se dati druge specifične
preporuke kod predoziranja pantoprazolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za poremećaje aciditeta; inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC02
Mehanizam dejstva
Pantoprazol je supstituisani benzimidazol koji inhibira sekreciju
hlorovodonične kiseline u želucu
specifičnim blokiranjem protonskih pumpi u parijetalnim ćelijama.
Pantoprazol prelazi u aktivnu formu u kisjeloj sredini u parijetalnim
ćelijama gde vrši inhibiciju enzima H⁺, K⁺- ATP-aze, odnosno završnu
fazu produkcije hlorovodonične kiseline u želucu. Stepen inhibicije je
dozno zavistan i utiče kako na bazalnu, tako i na stimulisanu sekreciju
kiseline. Kod većine pacijenata povlačenje simptoma se očekuje u toku 2
nedjelje. Kao i kod drugih inhibitora protonske pumpe i inhibitora H2
receptora, liječenje pantoprazolom uzrokuje smanjenu kiselost u želucu i
tako povećava sekreciju gastrina srazmjerno smanjenoj kiselosti.
Povećanje sekrecije gastrina je reverzibilno. Pošto se pantoprazol
vezuje za enzim distalno u odnosu na nivo ćelijskog receptora, ova
supstanca može uticati na sekreciju hlorovodonične kiseline nezavisno od
stimulacije drugim materijama (acetilholinom, histaminom, gastrinom).
Uticaj je isti bilo da se lijek daje oralno ili intravenski.
Farmakodinamsko dejstvo
Vrijednosti gastrina natašte se pod dejstvom pantoprazola povećavaju.
Kod kratkotrajne primjene, u većini slučajeva one ne prelaze gornju
graničnu vrijednost . Kod dugotrajne primjene vrijednosti gastrina se u
većini slučajeva udvostručuju. Međutim, izrazito povećanje vrijednosti
gastrina, javlja se samo u izolovanim slučajevima. Posljedično, uočeno
je blago do umjereno povećanje broja specifičnih endokrinih (ECL) ćelija
kod manjeg broja pacijenata tokom dugotrajne terapije (jednostavna do
adenomatoidna hiperplazija). Ipak, prema do sada sprovedenim
ispitivanjima formiranje karcionoidnih prekursora (atipična
hiperplazija) ili karcinoidi želuca otkriveni u eksperimentima na
životinjama, (vidjeti dio 5.3) nisu uočeni kod ljudi.
Prema rezultatima studija na životinjama, dugotrajna terapija
pantoprazolom duže od godinu dana ne
isključuje sasvim uticaj na endokrine parametre tireoidne žlijezde.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima, vriednost gastrina u serumu se
povećava kao odgovor na smanjen sekreciju želudačne kiseline. Takođe,
koncentracija CgA se povećava usljed smanjenja gastrične
kisjelosti.Povećana koncentracija CgA može interferirati sa
ispitivanjima za neuroendokrine tumore.
Dostupni objavljeni podaci ukazuju da terapiju inhibitorima protonske
pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedelje prije merenja
koncentracije CgA. Ovo će omogućiti da se koncentracije CgA, koje mogu
biti lažno povećane nakon terapije inhibitorima protonske pumpe, vrate
na referentne vrijednosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšta farmakokinetika
Farmakokinetika se ne razlikuje nakon jednokratne ili ponovljene
primjene. U rasponu doze od 10 do 80 mg, kinetika pantoprazola u plazmi
je linearna i nakon oralne i nakon intravenske primjene.
Distribucija
Vezivanje pantoprazola za proteine plazme je otprilike 98%. Volumen
distribucije je otprilike 0,15 L/kg.
Biotransformacija
Supstanca se gotovo u potpunosti metaboliše u jetri. Glavni metabolički
put je demetilacija izoenzimom CYP2C19 praćena konjugacijom sulfata, a
drugi metabolički put uključuje oksidaciju izoenzimom CYP3A4.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije je otprilike 1 sat, a klirens je
otprilike 0,1 L/h/kg. Bilo je nekoliko
slučajeva ispitanika sa odloženom eliminacijom. Zbog specifičnog
vezivanja pantoprazola za protonsku pumpu parijetalnih ćelija,
poluvrijeme eliminacije nije u korelaciji sa mnogo dužim trajanjem
dejstva (inhibicija sekrecije kisjeline).
Metaboliti pantoprazola se uglavnom eliminišu putem bubrega što
predstavlja glavni put ekskrecije (otprilike80%), ostatak se izlučuje
fecesom. Glavni metabolit i u serumu i urinu je desmetilpantoprazol
konjugovan sa sulfatom. Poluvrijeme eliminacije za glavni metabolit
(otprilike 1,5 sat) nije mnogo duže nego za pantoprazol.
Posebne grupe
Slabi metabolizeri
Kod približno 3% evropske populacije, javlja se nedostatak funkcionalnog
enzim CYP2C19 i nazivaju se „slabim metabolizerima“. Kod tih pacijenata
se metabolizam pantoprazola vjerovatno odvija preko izoenzima CYP3A4.
Nakon pojedinačne doze od 40 mg pantoprazola srednja vrijednosti
površine ispod krive koncentracije u plazmi je bila približno 6 puta
veća kod „slabih metabolizera“ nego kod pacijenata koji imaju
funkcionalan izoenzim CYP2C19 („snažni metabolizeri“). Srednje
vrijednosti maksimalnih koncentracija u plazmi su povećane za otprilike
60%. Ovi nalazi nemaju uticaj na doziranje pantoprazola.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se smanjenje doze pantoprazola kada se primjenjuje kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente na
dijalizi). Kao i kod zdravih pacijenata, poluvrijeme eliminacije
pantoprazola je kratko. Samo veoma male količine pantoprazola podliježu
dijalizi. Iako je poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita umjereno
produženo (2–3 sata), izlučivanje se ipak dešava dovoljno brzo da ne
dođe do akumulacije.
Oštećenje funkcije jetre
Iako su kod pacijenata sa cirozom jetre (klase A i B prema Child) došlo
do produženja poluvremena
eliminacije na 7 do 9 sati, a vrijednosti površine ispod krive (PIK)
povećane za faktor 5-7, maksimalna koncentracija u serumu je samo
neznatno povećana uz faktor 1,5 u odnosu na zdrave osobe.
Stariji pacijenti
Neznatno povećanje površine ispod krive (PIK) i Cmax do koga dolazi kod
starijih dobrovoljaca u poređenju sa mlađim osobama, takođe nije od
kliničkog značaja.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene pojedinačnih intravenskih doza pantoprazola od 0,8 ili
1,6 mg/kg pantoprazola kod djece uzrasta od 2 do 16 godina nije bilo
značajnije povezanosti između klirensa pantoprazola i uzrasta ili
tjelesne mase. Vrijednosti PIK i volumen distribucije bili su u sklađeni
sa podacima dobijenim kod odraslih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija o
farmakološkoj bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i
genotoksičnosti ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.
Tokom dvogodišnjeg ispitivanja kancerogenosti na pacovima, pronađene su
neuroendokrine neoplazme. Pored toga, u prednjem dijelu kod pacova
pronađene su skvamozne papilomatozne ćelije. Pažljivo je ispitan
mehanizam koji putem supstituisanih benzimidazola dovodi do formiranja
gastričnih karcinoida, i može se zaključiti da je to sekundarna reakcija
na izrazito povećanje koncentracije gastrina u serumu, koje se javlja
kod pacova tokom hronične terapije velikim dozama. Tokom dvogodišnjeg
ispitivanja zapažen je povećan broj tumora jetre kod pacova i ženki
miševa, što se pripisuje intenzivnom metabolizmu pantoprazola u jetri.
U grupi pacova koji su primali najveće doze (200 mg/kg) uočeno je blago
povećanje učestalosti
neoplazmatskih promena tireoidne žlijezde. Pojava ovih neoplazmi se
povezuje sa promjenama u metabolizmu tiroksina u jetri pacova pod
dejstvom pantoprazola. Kako je kod ljudi terapijska doza mala, na
tiroidnim žlijezdama se ne očekuju neželjena dejstva.
U reporoduktivnom istraživanju na životinjama, pri dozama većim od 5
mg/kg, primijećeni su znakovi blage fetotoksičnosti.
Ispitivanja nijesu pokazala uticaj na plodnost, niti teratogene uticaje.
Kod pacova je ispitivan prolaz lijeka kroz placentu, pri čemu je
utvrđeno da se isti povećava u kasnijim fazama gestacije. Posljedično,
koncentracija pantoprazola kod fetusa je povećana neposredno prije
rođenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol
natrijum citrat, dihidrat
natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Portorin se ne smije pripremati ni sa jednim drugim rastvaračem,
osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:
Dokazano je da je rekonstituisan ili rekonstituisan i razblažen lijek
fizički i hemijski stabilan u toku 12 sati ako se čuva na temperaturi do
25°C posle pripreme i u tom periodu mora da se upotrijebi.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah upotrijebiti.
Ako se pripremljeni rastvor ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove
čuvanja odgovoran je korisnik.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja lijeka, vidjeti dio
6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica, zapremine 10 ml, od bezbojnog
stakla (tip I) zatvorena gumenim čepom sa aluminijumskom kapicom i
plastičnim flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi deset
staklenih bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor spreman za upotrebu priprema se ubrizgavanjem 10 ml rastvora
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), rastvor za infuziju, u bočicu koja
sadrži prašak. Izgled lijeka nakon rastvaranja je bistar i bezbojan
rastvor. Pripremljeni rastvor može da se primijeni direktno ili posle
miješanja sa 100 ml fiziološkog rastvora 0,9% (natrijum hlorid 9 mg/ml,
rastvor za infuziju) ili 5% rastvorom glukoze (55 mg/ml), rastvor za
infuziju. Za razblaživanje koristiti stakleni ili plastični kontejner.
Dokazano je da nakon rastvaranja ili rastvaranja i razblaživanja lijek
ostaje 12 sati hemijski i fizički stabilan do upotrebe ako je čuvan na
temperaturi do 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah upotrijebiti.
Lijek Portorin ne smije da se priprema ili miješa sa drugim rastvaračima
osim prethodno navedenih.
Lijek treba davati intravenski tokom 2 - 15 minuta.
Sadržaj bočice služi isključivo za jednokratnu upotrebu. Zaostali
sadržaj iz bočice kao i lijek promijenjenog izgleda (na primjer ako se
uoči zamućenost ili taloženje) treba odbaciti.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1340 - 686
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
PORTORIN, 40 mg, prašak za rastvor za injekciju
INN: pantoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 40 mg pantoprazola (u obliku pantoprazol natrijum
seskvihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju.
Bijeli ili skoro bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Refluksni ezofagitis.
- Ulkus želuca i duodenuma.
- Zollinger–Ellisonov sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije.
4.2. Doziranje i način primjene
Ovaj lijek treba da primjenjuje zdravstveni radnik pod odgovarajućim
medicinskim nadzorom. Intravenska primjena lijeka PORTORIN preporučuje
se samo ukoliko oralna primjena nije moguća. Dostupni su podaci o
intravenskoj primjeni za period do 7 dana. Odmah pošto se steknu
klinički uslovi za opravdanu oralnu primjenu, lijek PORTORIN primjenjen
intravenski treba zamijeniti pantoprazolom za oralnu upotrebu.
Doziranje
Ulkus želuca i duodenuma, refluksni ezofagitis
Preporučena intravenska doza je jedna bočica (40 mg pantoprazola) lijeka
PORTORIN dnevno.
Zollinger-Ellisonov sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije
Za dugotrajno liječenje Zollinger-Ellison sindroma i drugih stanja
patološke hipersekrecije pacijenti treba da započnu liječenje sa 80 mg
lijeka PORTORIN dnevno. Doza potom prema potrebi može da se povećava ili
smanji zavisno od dobijenih rezultata mjerenja sekrecije želudačne
kiseline. Doze veće od 80 mg dnevno, treba podijeliti i primjenjivati
dva puta dnevno. Moguće je privremeno povećanje doze na preko 160 mg
pantoprazola, ali ovo ne treba praktikovati duže nego što je potrebno za
odgovarajuću kontrolu želudačne kiseline.
U slučaju da je potrebna brza kontrola želudačne kiseline, kod većine
pacijenata dovoljna je početna doza od 2 x 80 mg lijeka PORTORIN za
kontrolu smanjenja produkcije kiseline u željenom rasponu u toku jednog
sata (<10 mEq/h).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba prekoračiti
dnevnu dozu od 20 mg pantoprazola (polovina bočice sa 40 mg
pantoprazola) (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nema potrebe za prilagođavanjem doze (vidjeti
dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka PORTORIN, kod djece mlađe od 18
godina, nije utvrđena. Zbog toga, primjena lijeka PORTORIN, 40 mg,
prašak za rastvor za injekciju se ne preporučuje za primjenu kod
pacijenata mlađih od 18 godina.
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali preporuke o
doziranju se ne mogu zaključiti iz navedenih informacija.
Način primjene
Rastvor spreman za upotrebu priprema se u 10 ml rastvora natrijum
hlorida 9 mg/ml (0,9%), rastvor za injekciju, u bočici koja sadrži
prašak. Za instrukcije za pripremu, vidjeti dio 6.6.
Pripremljeni rastvor može da se primjeni direktno ili posle miješanja sa
100 ml fiziološkog rastvora 0,9% (natrijum-hlorid 9 mg/ml, rastvor za
injekciju) ili 5% rastvorom glukoze (55 mg/ml), rastvor za injekciju.
Pripremljeni rastvor se mora upotrijebiti tokom 12 sati.
Ovaj lijek treba primijeniti intravenski tokom 2 - 15 minuta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Malignitet želuca
Simptomatski odgovor na primjenu pantoprazola može maskirati simptome
pojave maligniteta želuca i može odložiti postavljanje dijagnoze. Kod
pojave bilo kog upozoravajućeg simptoma (npr. značajan, nenamjeran
gubitak tjelesne mase, ponavljano povraćanje, disfagija, hematemeza,
anemija ili melena) i kada je gastrični ulkus suspektan ili prisutan,
potrebno je isključiti malignitet.
Ako se i pored odgovarajuće terapije simptomi ne povlače, potrebno je
izvršiti dodatna ispitivanja.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, potrebno je redovno
pratiti vrijednosti enzima jetre u toku terapije pantoprazolom. U
slučaju povećanja vrijednosti enzima jetre, ovu terapiju treba prekinuti
(vidjeti dio 4.2).
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što
je atazanavir, a usljed značajnog smanjenja bioraspoloživosti (vidjeti
dio 4.5).
Gatrointestinalne bakterijske infekcije
Terapija lijekom PORTORIN može da dovede do blagog povećanja rizika od
nastanka gastrointestinalnih infekcija prouzrokovanih bakterijama kao
što su Salmonella i Campylobacter ili C. difficile.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u jednoj bočici, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
Hipomagnezemija
Kod pacijenata liječenih inhibitorima protonske pumpe (IPP) kao što je
pantoprazol, u periodu od najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva
tokom godinu dana, može se javiti težak oblik hipomagnezemije. Ozbiljne
manifestacije hipomagnezemije kao što su umor, grčevi, delirijum,
konvulzije, vrtoglavica i ventrikularne aritmije, u početku mogu biti
prikriveni i zato se mogu lako previdjeti. Hipomagnezemija može dovesti
do hipokalcemije i/ili hipokalemije (vidjeti dio 4.8). Kod većine ovih
pacijenata, hipomagnezemija se može korigovati nadoknadom magnezijuma i
prekidom terapije inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji
inhibitorom protonske pumpe ili za
pacijente koji su istovremeno na terapiji digoksinom ili ljekovima koji
mogu prouzrokovati hipomagnezemiju (npr. diuretici), ljekar mora
razmotriti određivanje koncentracije magnezijuma u krvi prije
započinjanja terapije i periodično u toku same terapije.
Frakture kostiju
Inhibitori protonske pumpe, posebno kada se primjenjuju u velikim dozama
i tokom dužeg vremenskog
perioda (>1 godine), mogu umjereno povećati rizik od preloma kuka,
ručnog zgloba i kičme, naročito kod starijih pacijenata ili u prisustvu
drugih faktora rizika. Opservacione studije ukazuju da inhibitori
protonske pumpe mogu povećati ukupan rizik od fraktura za 10 do 40 %.
Ovo povećanje djelimično može biti posledica drugih faktora rizika.
Pacijenti sa povećanim rizikom od osteoporoze zahtjevaju posebnu njegu,
u skladu sa važećim kliničkim vodičima i uz obezbjeđenje odgovarajućeg
unosa vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni lupus eritematodes (engl. Subacute Cutaneous Lupus
Erythematosus, SCLE)
Primjena inhibitora protonske pumpe je povezana sa veoma rijetkim
slučajevima SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na dijelovima kože
izloženim sunčevom zračenju, i ako su praćene artralgijom, potrebno je
da pacijent odmah potraži medicinsku pomoć, a ljekar razmotri prekid
primjene terapije lijekom PORTORIN. Pojava SCLE nakon terapije jednim
inhibitorom protonske pumpe može povećati rizik od pojave SCLE pri
terapiji drugim lijekom iz ove grupe.
Uticaj na laboratorijske rezultate
Povećana koncentracija hromogranina A (CgA) može uticati na ispitivanja
neuroendokrinih tumora. Da bi se izbjegao ovaj uticaj, treba prekinuti
primjenu lijeka PORTORIN najmanje 5 dana prije mjerenja koncentracije
CgA (vidjeti dio 5.1). Ako se, nakon početnog mjerenja, koncentracija
CgA i gastrina nisu vratile u okvir referentne vrijednosti, mjerenja
treba ponoviti 14 dana nakon prestanka primjene terapije inhibitora
protonske pumpe.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi čija je farmakokinetika zavisna od pH vrijednosti želudačnog
sadržaja
Usled izražene i dugotrajne inhibicije lučenja želudačne kiseline,
pantoprazol može smanjiti resorpciju
ljekova čija je bioraspoloživost zavisna od pH vrijednosti želudačnog
sadržaja, npr. neki azolni antimikotici kao što su ketokonazol,
itrakonazol, posakonazol i ostali ljekovi kao sto je erlotinib.
Inhibitori HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola i inhibitora HIV
proteaze čija je resorpcija zavisna od pH vrijednosti želudačnog
sadržaja, kao što je atazanavir, a usljed značajnog smanjenja njihove
bioraspoloživosti (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je procijenjeno da je
neizbježna istovremena primjena inhibitora HIV proteaze i inhibitora
protonske pumpe, preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. virus
load test). Doza pantoprazola od 20 mg dnevno se ne treba prekoračiti.
Možda će biti potrebno prilagođavanje doze inhibitora HIV proteaze.
Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)
Istovremena primjena pantoprazola sa varfarinom ili fenoprokumonom ne
utiče na farmakokinetiku varfarina, fenoprokumona ili INR (engl.
International Normalised Ratio). Međutim, prijavljeno je nekoliko
slučajeva povećanja vrijednosti INR i protrombinskog vremena kod
pacijenata koji su istovremenoj terapiji sa inhibitorima protonske pumpe
i varfarinom ili fenoprokumonoma. Povećanje vrijednosti INR ili
protrombinskog vremena može dovesti do neuobičajenog krvarenja, čak i
smrtnog ishoda. Za pacijente na terapiji pantoprazolom i varfarinom ili
fenprokumonom će možda biti potreban medicinski nadzor u cilju praćenja
povećanja vrijednosti INR i protrombinskog vremena.
Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni velikih doza metotreksata (npr. 300 mg) i
inhibitora protonske pumpe, kod nekih pacijenata može se povećati
vrijednost metotreksata. Prema tome, kod pacijenata kod kojih se
primjenjuju velike doze metotreksata, na primjer kod terapije kancera i
psorijaze, treba uzeti u obzir privremenu obustavu terapije
pantoprazolom.
Ostale studije interakcije
Pantoprazol se intezivno metaboliše u jetri putem sistema enzima
citohroma P450. Glavni metabolički put je demetilacija putem CYP2C19 a
drugi metabolički putevi uključuju oksidaciju uz pomoć CYP3A4.
Studije interakcije sa ljekovima koji se takođe metabolišu ovim
putevima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i
oralni kontraceptivi koji sadrže levonorgestrel i etinil estradiol
nijesu pokazale klinički značajne interakcije.
Ne mogu se isključiti interakcije pantoprazola sa drugim ljekovima ili
jedinjenjima, koji se metabolišu putem istog sistema enzima.
Rezultati opsežnih studija interakcija pokazali su da pantoprazol ne
utiče na metabolizam aktivnih supstanci koje metaboliše CYP1A2 (kao sto
su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam, diklofenak,
naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što je etanol) i
da ne remeti resorpciju digoksina povezanu sa p-glikoproteinom.
Nema interakcije tokom istovremene upotrebe sa antacidima.
Takođe su sprovedene studije interakcije kada je pantoprazol bio
istovremeno primijenjen sa pojedinim antibioticima (klaritromicin,
metronidazol, amoksicilin). Nijesu zabilježene klinički značajne
interakcije.
Ljekovi koji inhibiraju ili indukuju CYP2C19
Inhibitori CYP2C19 kao što su fluvoksamin mogu povećati sistemsku
izloženost pantoprazola. Treba
razmotriti smanjenje doze kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji
velikim dozama pantoprazolom ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre.
Induktori CYP2C19 i CYP3A4 enzima kao što su rifampicin i kantarion
(Hypericum perforatum) mogu smanjiti koncentraciju inhibitora protonske
pumpe u plazmi koji se metabolišu ovim sistemom enzima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nije bilo dokaza o smanjenoj plodnosti
nakon primjene pantoprazola (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ograničeni podaci kod trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoće) ukazuju
da lijek PORTORIN nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka
PORTORIN, 40 mg tokom trudnoće.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se pantoprazol izlučuje u mlijeko.
Nema dovoljno informacija o izlučivanju pantoprazola u humano mlijeko,
ali je zabilježena ekskrecija u mlijeko kod žena. Upravo zbog ovoga se
ne može isključiti rizik za novorođenče/odojče. Zbog toga, odluku o tome
da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju
lijekom PORTORIN treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije lijekom PORTORIN za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Primjena pantoprazola nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Mogu se javiti neželjene
reakcije lijeka kao što su vrtoglavica i poremećaji vida (vidjeti dio
4.8). U slučaju pojave ovih neželjenih dejstava, pacijenti ne smiju da
upravljaju vozilima i rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kod približno 5% pacijenata može se očekivati pojava neželjenih reakcija
na lijek.
U tabeli u nastavku, neželjene reakcije na pantoprazol prikazane su
prema sljedećoj klasifikaciji učestalosti:
Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (od ≥1/1000 do
<1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000);veoma rijetko (<1/10000); i
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Za sve neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu, nije
moguće primijeniti definisanu učestalost ispoljavanja, pa su zato ove
reakcije svrstane u kolonu „nepoznate“učestalosti.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1.: Neželjene reakcije na pantoprazol u kliničkim studijama i
postmarketinškom praćenju.
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Učestalost | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| | (od ≥1/100 do | (od ≥1/1000 do | (od ≥1/10000 do | (<1/10000) | |
| | | | | | |
| | <1/10) | <1/100) | ˂1/1000) | | |
+:=========================+:===============+:===============+:================+:===================+:==================+
| Klasifikacija po | | | | | |
| sistemima organa | | | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Agranulocitoza | Thrombocitopenija; | |
| | | | | Leukopenia; | |
| na nivou krvi | | | | Pancitopenija | |
| | | | | | |
| i limfnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetljivost | | |
| sistema | | | | | |
| | | | (uključujući | | |
| | | | anafilaktične | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | | | |
| | | | anafilaktični | | |
| | | | šok) | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i | | | Hiperlipidemije | | Hiponatremija; |
| ishrane | | | i povećanje | | Hipomagnezijemija |
| | | | lipida | | |
| | | | (trigliceridi, | | (vidjeti dio |
| | | | holesterol); | | 4.4); |
| | | | promjene u | | Hipokalcemija*⁾ |
| | | | tjelesnoj masi | | Hipokalemija |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | Poremećaj | Depresija (uz | Dezorijentacija | Halucinacije; |
| poremećaji | | spavanja) | sva pogoršanja) | (uz sva | konfuzija |
| | | | | pogoršanja) | (posebno kod |
| | | | | | predisponiranih |
| | | | | | pacijenata, kao i |
| | | | | | pogoršanje kod |
| | | | | | pacijenata sa već |
| | | | | | prisutnim |
| | | | | | navedenim |
| | | | | | simptomima) |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja; | Poremećaj čula | | Parestezija |
| sistema | | vrtoglavica; | ukusa | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou oka | | | Poremećaji vida | | |
| | | | (zamućen vid) | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointesti nalni | Polipi | Dijareja; | | | Mikroskopski |
| poremećaji | fundusnih | mučnina/ | | | |
| | | povraćanje; | | | kolitis |
| | žlijezda | nadimanje i | | | |
| | (benigni) | gasovi; | | | |
| | | konstipacija; | | | |
| | | suva usta; bol | | | |
| | | i nelagodnost | | | |
| | | u abdomenu | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | Povećanje | Povećanje | | Hepatocelularno |
| poremećaji | | vrijednosti | vrijednosti | | oštećenje; |
| | | enzima jetre | bilirubina | | žutica; |
| | | (transaminaze, | | | hepatocelularna |
| | | γ-GT) | | | insuficijencija |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou kože | | Osip | Urtikarija; | | Stevens-Johnson |
| i potkožnog tkiva | | (egzantem, | angioedem | | sindrom; Lyell |
| | | erupcije), | | | sindrom; eritema |
| | | pruritus | | | multiforme, |
| | | | | | fotosenzitivnost |
| | | | | | subakutni kožni |
| | | | | | lupus |
| | | | | | eritematodes |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Fraktura kuka, | Artralgija; | | Mišićni spazam |
| mišićnoskeletno,vezivnog | | ručnog zgloba | mijalgija | | ⁽²⁾ |
| i koštanog tkiva | | ili kičme | | | |
| | | (vidjeti dio | | | |
| | | 4.4) | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou | | | | | Intersticijalni |
| bubrega i urinarnog | | | | | nefritis (sa |
| sistema | | | | | mogućom |
| | | | | | progresijom do |
| | | | | | bubrežne |
| | | | | | insuficijencije) |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivn | | | Ginekomastija | | |
| og sistema i na nivou | | | | | |
| dojki | | | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Tromboflebitis | Astenija, | Porast tjelesne | | |
| reakcije na mjestu | na mjestu | malaksalost i | temperature; | | |
| primjene | primjene | osjećaj | periferni edem | | |
| | lijeka | slabosti | | | |
+--------------------------+----------------+----------------+-----------------+--------------------+-------------------+
1 Hipokalcemija je povezana sa hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.4)
2 Mišićni spazam je posljedica elektrolitnog disbalansa
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema poznatih simptoma predoziranja kod ljudi.
Sistemska izloženost dozi do 240 mg primenjene intravenskim putem tokom
2 minuta dobro je tolerisana.
S obzirom na to da se pantoprazol u velikom procentu vezuje za proteine
plazme, ne može se lako ukloniti dijalizom.
U slučaju predoziranja sa kliničkim znacima intoksikacije, osim
simptomatske i suportivne terapije, ne mogu se dati druge specifične
preporuke kod predoziranja pantoprazolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za poremećaje aciditeta; inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC02
Mehanizam dejstva
Pantoprazol je supstituisani benzimidazol koji inhibira sekreciju
hlorovodonične kiseline u želucu
specifičnim blokiranjem protonskih pumpi u parijetalnim ćelijama.
Pantoprazol prelazi u aktivnu formu u kisjeloj sredini u parijetalnim
ćelijama gde vrši inhibiciju enzima H⁺, K⁺- ATP-aze, odnosno završnu
fazu produkcije hlorovodonične kiseline u želucu. Stepen inhibicije je
dozno zavistan i utiče kako na bazalnu, tako i na stimulisanu sekreciju
kiseline. Kod većine pacijenata povlačenje simptoma se očekuje u toku 2
nedjelje. Kao i kod drugih inhibitora protonske pumpe i inhibitora H2
receptora, liječenje pantoprazolom uzrokuje smanjenu kiselost u želucu i
tako povećava sekreciju gastrina srazmjerno smanjenoj kiselosti.
Povećanje sekrecije gastrina je reverzibilno. Pošto se pantoprazol
vezuje za enzim distalno u odnosu na nivo ćelijskog receptora, ova
supstanca može uticati na sekreciju hlorovodonične kiseline nezavisno od
stimulacije drugim materijama (acetilholinom, histaminom, gastrinom).
Uticaj je isti bilo da se lijek daje oralno ili intravenski.
Farmakodinamsko dejstvo
Vrijednosti gastrina natašte se pod dejstvom pantoprazola povećavaju.
Kod kratkotrajne primjene, u većini slučajeva one ne prelaze gornju
graničnu vrijednost . Kod dugotrajne primjene vrijednosti gastrina se u
većini slučajeva udvostručuju. Međutim, izrazito povećanje vrijednosti
gastrina, javlja se samo u izolovanim slučajevima. Posljedično, uočeno
je blago do umjereno povećanje broja specifičnih endokrinih (ECL) ćelija
kod manjeg broja pacijenata tokom dugotrajne terapije (jednostavna do
adenomatoidna hiperplazija). Ipak, prema do sada sprovedenim
ispitivanjima formiranje karcionoidnih prekursora (atipična
hiperplazija) ili karcinoidi želuca otkriveni u eksperimentima na
životinjama, (vidjeti dio 5.3) nisu uočeni kod ljudi.
Prema rezultatima studija na životinjama, dugotrajna terapija
pantoprazolom duže od godinu dana ne
isključuje sasvim uticaj na endokrine parametre tireoidne žlijezde.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima, vriednost gastrina u serumu se
povećava kao odgovor na smanjen sekreciju želudačne kiseline. Takođe,
koncentracija CgA se povećava usljed smanjenja gastrične
kisjelosti.Povećana koncentracija CgA može interferirati sa
ispitivanjima za neuroendokrine tumore.
Dostupni objavljeni podaci ukazuju da terapiju inhibitorima protonske
pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedelje prije merenja
koncentracije CgA. Ovo će omogućiti da se koncentracije CgA, koje mogu
biti lažno povećane nakon terapije inhibitorima protonske pumpe, vrate
na referentne vrijednosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšta farmakokinetika
Farmakokinetika se ne razlikuje nakon jednokratne ili ponovljene
primjene. U rasponu doze od 10 do 80 mg, kinetika pantoprazola u plazmi
je linearna i nakon oralne i nakon intravenske primjene.
Distribucija
Vezivanje pantoprazola za proteine plazme je otprilike 98%. Volumen
distribucije je otprilike 0,15 L/kg.
Biotransformacija
Supstanca se gotovo u potpunosti metaboliše u jetri. Glavni metabolički
put je demetilacija izoenzimom CYP2C19 praćena konjugacijom sulfata, a
drugi metabolički put uključuje oksidaciju izoenzimom CYP3A4.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije je otprilike 1 sat, a klirens je
otprilike 0,1 L/h/kg. Bilo je nekoliko
slučajeva ispitanika sa odloženom eliminacijom. Zbog specifičnog
vezivanja pantoprazola za protonsku pumpu parijetalnih ćelija,
poluvrijeme eliminacije nije u korelaciji sa mnogo dužim trajanjem
dejstva (inhibicija sekrecije kisjeline).
Metaboliti pantoprazola se uglavnom eliminišu putem bubrega što
predstavlja glavni put ekskrecije (otprilike80%), ostatak se izlučuje
fecesom. Glavni metabolit i u serumu i urinu je desmetilpantoprazol
konjugovan sa sulfatom. Poluvrijeme eliminacije za glavni metabolit
(otprilike 1,5 sat) nije mnogo duže nego za pantoprazol.
Posebne grupe
Slabi metabolizeri
Kod približno 3% evropske populacije, javlja se nedostatak funkcionalnog
enzim CYP2C19 i nazivaju se „slabim metabolizerima“. Kod tih pacijenata
se metabolizam pantoprazola vjerovatno odvija preko izoenzima CYP3A4.
Nakon pojedinačne doze od 40 mg pantoprazola srednja vrijednosti
površine ispod krive koncentracije u plazmi je bila približno 6 puta
veća kod „slabih metabolizera“ nego kod pacijenata koji imaju
funkcionalan izoenzim CYP2C19 („snažni metabolizeri“). Srednje
vrijednosti maksimalnih koncentracija u plazmi su povećane za otprilike
60%. Ovi nalazi nemaju uticaj na doziranje pantoprazola.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se smanjenje doze pantoprazola kada se primjenjuje kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente na
dijalizi). Kao i kod zdravih pacijenata, poluvrijeme eliminacije
pantoprazola je kratko. Samo veoma male količine pantoprazola podliježu
dijalizi. Iako je poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita umjereno
produženo (2–3 sata), izlučivanje se ipak dešava dovoljno brzo da ne
dođe do akumulacije.
Oštećenje funkcije jetre
Iako su kod pacijenata sa cirozom jetre (klase A i B prema Child) došlo
do produženja poluvremena
eliminacije na 7 do 9 sati, a vrijednosti površine ispod krive (PIK)
povećane za faktor 5-7, maksimalna koncentracija u serumu je samo
neznatno povećana uz faktor 1,5 u odnosu na zdrave osobe.
Stariji pacijenti
Neznatno povećanje površine ispod krive (PIK) i Cmax do koga dolazi kod
starijih dobrovoljaca u poređenju sa mlađim osobama, takođe nije od
kliničkog značaja.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene pojedinačnih intravenskih doza pantoprazola od 0,8 ili
1,6 mg/kg pantoprazola kod djece uzrasta od 2 do 16 godina nije bilo
značajnije povezanosti između klirensa pantoprazola i uzrasta ili
tjelesne mase. Vrijednosti PIK i volumen distribucije bili su u sklađeni
sa podacima dobijenim kod odraslih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija o
farmakološkoj bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i
genotoksičnosti ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.
Tokom dvogodišnjeg ispitivanja kancerogenosti na pacovima, pronađene su
neuroendokrine neoplazme. Pored toga, u prednjem dijelu kod pacova
pronađene su skvamozne papilomatozne ćelije. Pažljivo je ispitan
mehanizam koji putem supstituisanih benzimidazola dovodi do formiranja
gastričnih karcinoida, i može se zaključiti da je to sekundarna reakcija
na izrazito povećanje koncentracije gastrina u serumu, koje se javlja
kod pacova tokom hronične terapije velikim dozama. Tokom dvogodišnjeg
ispitivanja zapažen je povećan broj tumora jetre kod pacova i ženki
miševa, što se pripisuje intenzivnom metabolizmu pantoprazola u jetri.
U grupi pacova koji su primali najveće doze (200 mg/kg) uočeno je blago
povećanje učestalosti
neoplazmatskih promena tireoidne žlijezde. Pojava ovih neoplazmi se
povezuje sa promjenama u metabolizmu tiroksina u jetri pacova pod
dejstvom pantoprazola. Kako je kod ljudi terapijska doza mala, na
tiroidnim žlijezdama se ne očekuju neželjena dejstva.
U reporoduktivnom istraživanju na životinjama, pri dozama većim od 5
mg/kg, primijećeni su znakovi blage fetotoksičnosti.
Ispitivanja nijesu pokazala uticaj na plodnost, niti teratogene uticaje.
Kod pacova je ispitivan prolaz lijeka kroz placentu, pri čemu je
utvrđeno da se isti povećava u kasnijim fazama gestacije. Posljedično,
koncentracija pantoprazola kod fetusa je povećana neposredno prije
rođenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol
natrijum citrat, dihidrat
natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Portorin se ne smije pripremati ni sa jednim drugim rastvaračem,
osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:
Dokazano je da je rekonstituisan ili rekonstituisan i razblažen lijek
fizički i hemijski stabilan u toku 12 sati ako se čuva na temperaturi do
25°C posle pripreme i u tom periodu mora da se upotrijebi.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah upotrijebiti.
Ako se pripremljeni rastvor ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove
čuvanja odgovoran je korisnik.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja lijeka, vidjeti dio
6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica, zapremine 10 ml, od bezbojnog
stakla (tip I) zatvorena gumenim čepom sa aluminijumskom kapicom i
plastičnim flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi deset
staklenih bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor spreman za upotrebu priprema se ubrizgavanjem 10 ml rastvora
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), rastvor za infuziju, u bočicu koja
sadrži prašak. Izgled lijeka nakon rastvaranja je bistar i bezbojan
rastvor. Pripremljeni rastvor može da se primijeni direktno ili posle
miješanja sa 100 ml fiziološkog rastvora 0,9% (natrijum hlorid 9 mg/ml,
rastvor za infuziju) ili 5% rastvorom glukoze (55 mg/ml), rastvor za
infuziju. Za razblaživanje koristiti stakleni ili plastični kontejner.
Dokazano je da nakon rastvaranja ili rastvaranja i razblaživanja lijek
ostaje 12 sati hemijski i fizički stabilan do upotrebe ako je čuvan na
temperaturi do 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah upotrijebiti.
Lijek Portorin ne smije da se priprema ili miješa sa drugim rastvaračima
osim prethodno navedenih.
Lijek treba davati intravenski tokom 2 - 15 minuta.
Sadržaj bočice služi isključivo za jednokratnu upotrebu. Zaostali
sadržaj iz bočice kao i lijek promijenjenog izgleda (na primjer ako se
uoči zamućenost ili taloženje) treba odbaciti.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1340 - 686
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2023. godine