Ponvory uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Ponvory, 2 mg, film tableta

Ponvory, 3 mg, film tableta

Ponvory, 4 mg, film tableta

Ponvory, 5 mg, film tableta

Ponvory, 6 mg, film tableta

Ponvory, 7 mg, film tableta

Ponvory, 8 mg, film tableta

Ponvory, 9 mg, film tableta

Ponvory, 10 mg, film tableta

Ponvory, 20 mg, film tableta

INN: ponesimod

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Ponvory 2 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 2 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 23 mg laktoze.

Ponvory 3 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 3 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 22 mg laktoze.

Ponvory 4 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 4 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 21 mg laktoze.

Ponvory 5 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 5 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 118 mg laktoze.

Ponvory 6 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 6 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 117 mg laktoze.

Ponvory 7 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 7 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 117 mg laktoze.

Ponvory 8 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 8 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 116 mg laktoze.

Ponvory 9 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 9 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 115 mg laktoze.

Ponvory 10 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 10 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 114 mg laktoze.

Ponvory 20 mg film tablete

Jedna film tableta sadrži 20 mg ponesimoda.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Jedna film tableta sadrži 104 mg laktoze.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta)

Ponvory 2 mg film tablete: Bijela, okrugla, bikonveksna, film tableta
prečnika 5 mm, s oznakom „2“ na jednoj i lukom na drugoj strani.

Ponvory 3 mg film tablete: Crvena, okrugla, bikonveksna, film tableta
prečnika 5 mm, s oznakom „3“ na jednoj i lukom na drugoj strani.

Ponvory 4 mg film tablete: Ljubičasta, okrugla, bikonveksna, film
tableta prečnika 5 mm, s oznakom „4“ na jednoj i lukom na drugoj strani.

Ponvory 5 mg film tablete: Zelena, okrugla, bikonveksna, film tableta
prečnika 8,6 mm, s oznakom „5“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj
strani.

Ponvory 6 mg film tablete: Bijela, okrugla, bikonveksna, film tableta
prečnika 8,6 mm, s oznakom „6“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj
strani.

Ponvory 7 mg film tablete: Crvena, okrugla, bikonveksna, film tableta
prečnika 8,6 mm, s oznakom „7“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj
strani.

Ponvory 8 mg film tablete: Ljubičasta, okrugla, bikonveksna, film
tableta prečnika 8,6 mm, s oznakom

„8“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj strani.

Ponvory 9 mg film tablete: Smeđa, okrugla, bikonveksna, film tableta
prečnika 8,6 mm, s oznakom „9“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj
strani.

Ponvory 10 mg fim tablete: Narandžasta, okrugla, bikonveksna, film
tableta prečnika 8,6 mm, s oznakom „10“ na jednoj i lukom sa slovom „A“
na drugoj strani.

Ponvory 20 mg fim tablete: Žuta, okrugla, bikonveksna, film tableta
prečnika 8,6 mm, s oznakom „20“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na
drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Ponvory je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnom
formom multiple skleroze (RMS), kod kojih je bolest aktivna, definisanom
na osnovu kliničkih karakteristika ili radioloških metoda.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju
multiple skleroze.

Doziranje

Započinjanje terapije

Liječenje se mora započeti sa pakovanjem za 14-dnevno uvođenje liječenja
(vidjeti dio 6.5). Terapija počinje 1. dana jednom tabletom od 2 mg
oralno jednom dnevno, poslije čega se povećanje doze sprovodi prema
planu titracije navedenom na Tabeli 1.

Tabela 1: Režim za titraciju doze

-----------------------------------------------------------------------
Dan titracije Dnevna doza
----------------------------------- -----------------------------------
1. i 2. dan 2 mg

3. i 4. dan 3 mg

5. i 6. dan 4 mg

7. dan 5 mg

8. dan 6 mg

9. dan 7 mg

10. dan 8 mg

11. dan 9 mg

12., 13. i 14. dan 10 mg
-----------------------------------------------------------------------

Ako se titracija doze prekine, mora se postupati prema uputstvu za
propuštenu dozu (vidjeti i dio 4.2 „Ponovno započinjanje terapije nakon
prekida titracije doze ili tokom perioda održavanja“).

Doza održavanja

Nakon što se završi titracija doze (vidjeti i dio 4.2 „Započinjanje
terapije“), preporučena doza održavanja lijeka Ponvory je jedna tableta
od 20 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Ponovno započinjanje terapije nakon prekida titracije doze ili tokom
perioda održavanja:

- Ako pacijent propusti manje od 4 uzastopne doze, terapija se nastavlja
primjenom prve doze

koja je propuštena.

- Ako pacijent propusti 4 ili više uzastopnih doza, terapija se ponovo
počinje prema planu za 1. dan (2 mg) režima za titraciju (novo
pakovanje za uvođenje liječenja).

Kada se propusti 4 ili više doza ponesimoda tokom perioda titracije ili
održavanja, preporučuje se isto praćenje kao sa prvom dozom prilikom
započinjanja terapije.

Posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

U kliničke studije za ponesimod nijesu bili uključeni pacijenti uzrasta
65 godina i više.

Ponesimod treba oprezno propisivati pacijentima od 65 godina i više zbog
nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu ispitivanja kliničke farmakologije, nije potrebno
prilagođavati doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem
bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagiđavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) (vidjeti dio 5.2).

Lijek Ponvory je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B odnosno C) (vidjeti
djelove 4.3, 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Ponvory kod djece i adolescenata uzrasta
do 18 godina nijesu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ponesimod se primjenjuje oralno jednom dnevno. Ponesimod se može uzimati
sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

- Stanje imunodeficijencije (vidjeti dio 4.4).

- Pacijenti koji su u prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda,
nestabilnu anginu, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA),
dekompenzovanu srčanu insuficijenciju koja je zahtjevala
hospitalizaciju ili srčanu insuficijenciju klase III ili IV po
klasifikaciji Njujorške asocijacije za srce (New York Heart
Association, NYHA).

- Pacijenti koji imaju atrioventrikularni (AV) blok drugog stepena
Mobitz tip II, atrioventrikularni blok trećeg stepena ili sindrom
bolesnog sinusa, izuzev u slučaju kada pacijent ima funkcionalni
pejsmejker (vidjeti dio 4.4).

- Teška aktivna infekcija, aktivne hronične infekcije.

- Aktivni maligniteti.

- Umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B
odnosno C).

- Trudnoća i žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu
kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Bradiaritmija

Započinjanje terapije ponesimodom

Prije započinjanja liječenja ponesimodom, potrebno je svim pacijentima
uraditi elektrokardiogram (EKG) kako bi se utvrdilo da li već postoje
poremećaji u sprovođenju. Kod pacijenata sa nekim već postojećim
stanjima, preporučuje se praćenje nakon primjene prve doze (vidjeti u
nastavku).

Započinjanje terapije ponesimodom može da izazove prolazno smanjenje
srčane frekvence i usporavanje AV sprovodljivosti (vidjeti djelove 4.8 i
5.1), zbog toga se doza mora postepano povećavati prema shemi titracije,
kako bi se dostigla doza održavanja ponesimoda (20 mg) (vidjeti dio
4.2).

Poslije primjene prve doze ponesimoda, smanjenje srčane frekvence obično
počinje u roku od jednog sata i dostiže najnižu vrijednost u roku od 2-4
sata. Srčana frekvenca se uobičajeno vraća na početne nivoe u roku od
4-5 sati nakon primjene lijeka. Srednja vrijednost smanjenja srčane
frekvence prvog dana doziranja (2 mg) iznosila je 6 otkucaja u minuti.
Sa postepenim povećanjem doze poslije prvog dana smanjenje srčane
frekvence je manje izraženo, pa nakon 3. dana nema više usporavanja
pulsa posle primjene doze.

Potreban je oprez kada se ponesimod uvodi kod pacijenata koji primaju
terapiju beta-blokatorima zbog dodatnog dejstva na smanjenje srčane
frekvence; može da bude potreban privremeni prekid terapije
beta-blokatorima prije nego što se započne uvođenje ponesimoda (vidjeti
dio u nastavku i dio 4.5).

Za pacijente koji primaju stabilne doze beta-blokatora, mora se uzeti u
obzir srčana frekvenca u mirovanju prije uvođenja terapije ponesimodom.
Ako je vrijednost pulsa u mirovanju veća od 55 otkucaja u minuti pri
hroničnoj terapiji beta-blokatorima, može se uvesti ponesimod. Ako je
puls u mirovanju 55 otkucaja u minuti ili manji, terapiju beta
blokatorima treba obustaviti dok se ne dobije početni puls veći od 55
otkucaja u minuti. Tada se može započeti terapija ponesimodom, a
beta-blokatori se mogu ponovo uvesti nakon što se titracijom ponesimod
dovede do ciljne doze održavanja (vidjeti dio 4.5). Terapija beta
blokatorima se može započti i kod pacijenata koji su na stabilnoj dozi
ponesimoda.

Praćenje nakon primjene prve doze kod pacijenata sa određenim već
postojećim kardiološkim stanjima

Budući da započinjanje terapije ponesimodom može da dovede do pada broj
otkucaja srca u minuti (puls), preporučuje se 4-satno praćenje kada se
primjenjuje prva doza kod pacijenata sa sinusnom bradikardijom [puls
manji od 55 otkucaja u minuti], AV blokom prvog ili drugog stepena
[Mobitz tip I], ili infarktom miokarda u anamnezi, kao i sa srčanom
insuficijencijom koja je nastupila više od 6 mjeseci prije započinjanja
terapije i koji su u stabilnom stanju (vidjeti dio 5.1).

Prvu dozu ponesimoda treba primjeniti u uslovima u kojima je na
raspolaganju sve što je neophodno za adekvatno reagovanje u slučaju
pojave simptomatske bradikardije. Pacijenta treba pratiti 4 sata poslije
ove prve doze zbog mogućih znakova i simptoma bradikardije, pri čemu
treba najmanje jednom u sat

vremena mjeriti puls i krvni pritisak. Kod ovih pacijenata potrebno je
uraditi EKG na kraju ovog 4-satnog perioda opservacije.

Dodatno praćenje, i po isteku ovog 4-satnog perioda preporučuje se u
slučaju prisustva bilo kog od sledećih poremećaja (čak i ako nema
simptoma), pa praćenje treba nastaviti dok se ti poremećaji ne povuku:

- Puls 4 sata posle primjenjene doze je i dalje manji od 45/min

- Puls 4 sata posle primjenjene doze je na najnižem nivou od uzimanja
doze, što govori da maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još
nije dostignuto

- EKG 4 četiri sata poslije primjenjene doze pokazuje novonastali AV
blok drugog ili većeg stepena

Ako poslije primjenjene doze dođe do razvoja simptomatske bradikardije,
bradiaritmije ili simptoma povezanih sa srčanim sprovođenjem, ili ako
EKG 4 sata posle doze pokaže novonastali AV blok drugog ili većeg
stepena ili QTc interval veći ili jednak 500 ms, potrebno je uvesti
odgovarajuće mjere, početi kontinuirani EKG monitoring, i taj monitoring
nastaviti dok se simptomi ne povuku ako nije potrebna nikakva
farmakološka terapija. Ako je farmakološka terapija potrebna nastaviti
monitoring tokom noći i ponoviti 4-satni period praćenja i poslije druge
doze.

Prije uvođenja ponesimoda, kod sledećih pacijenata potrebno je dobiti
savjet kardiologa, da bi se utvrdio sveukupni rizik i najadekvatnija
strategija monitoringa:

- Kod pacijenata sa signifikantnim produženjem QT intervala (QTc veći od
500 ms) ili koji već uzimaju ljekove za produženje QT intervala za
koje je poznato da imaju aritmogene osobine (rizik od torsades de
pointes)

- Kod pacijenata sa atrijalnim flaterom/fibrilacijom ili aritmijama koji
se liječe antiaritmicima klase Ia (npr., kinidin, prokainamid) ili
klase III (npr., amiodaron, sotalol) (vidjeti dio 4.5)

- Kod pacijenata sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca,
dekompenzovanom srčanom insuficijencijom koja je počela prije više od
6 mjeseci u odnosu na započinjanja ove terapije, sa zastojem srca u
anamnezi, cerebrovaskularnom bolešcu (TIA, moždani udar više od 6
mjeseci prije započinjanja terapije) i nekontrolisanom hipertenzijom,
ova terapija se ne preporučuje, jer ovi pacijenti mogu loše da podnose
značajnu bradikardiju

- Kod pacijenata sa AV blokom drugog stepena, Mobitz tip II, ili višeg
stepena, sindromom bolesnog sinusa ili sino-atrijalnim srčanim blokom
(vidjeti dio 4.3)

- Kod pacijenata sa rekurentnom sinkopom ili simptomatskom bradikardijom
u anamnezi.

- Kod pacijenata koji paralelno primaju ljekove koji usporavaju puls
(npr., beta-blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijumskih
kanala - diltiazem i verapamil, i druge lekove koji mogu da uspore
puls, kao što je digoksin) (vidjeti prethodno kao i dio 4.5),
razmislite o potencijalnoj potrebi da se pređe na ljekove koji ne
usporavaju puls. Istovremena upotreba ovih ljekova tokom uvođenja
ponesimoda može da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim
blokom.

Infekcije

Rizik od infekcija

Ponesimod izaziva dozno zavisno smanjenje broja perifernih limfocita na
30-40% početnih vrijednosti zbog reverzibilne sekvestracije limfocita u
limfoidnim tkivima. Zbog toga ponesimod može da poveća rizik od
infekcija (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi životno
ugrožavajućih infekcija i rijetkih infekcija sa smrtnim ishodom u vezi
sa modulatorima sfingozin 1-fosfat (S1P) receptora.

Prije započinjanja terapije ponesimodom, treba pregledati rezultate
nedavno urađene (tj. u prethodnih 6 mjeseci ili po obustavi prethodne
terapije) kompletne krvne slike (KKS) sa diferencijalnom slikom
(leukocitarnom formulom) (uključujući i broj limfocita). Preporučuje se
i da se KKS periodično kontroliše tokom terapije. Apsolutni broj
limfocita <0,2 x 10⁹/L, ako se potvrdi, treba da dovede do obustave
terapije ponesimodom sve dok vrijednosti ne dostignu >0,8 x 10⁹/L kada
može da se razmotri ponovno uvođenje ponesimoda.

Započinjanje terapije ponesimodom treba odložiti kod pacijenata sa
teškim aktivnim infekcijama dok se one ne izliječe.

Efektivne dijagnostičke i terapijske strategije treba koristiti kod
pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji. O obustavi
terapije ponesimodom treba razmišljati ako pacijent razvije neku tešku
infekciju.

U razvojnom programu, farmakodinamička dejstva, kao što je dejstvo na
smanjivanje broja perifernih limfocita, vratila su se na normalu u roku
od nedjelju dana po obustavi ponesimoda. U ispitivanju OPTIMUM, broj
perifernih limfocita vratio se na normalu u roku od 2 nedjelje po
obustavi ponesimoda, što je bila prva procjenjivana vremenska tačka.
Pažljivo praćenje na znake i simptome infekcije treba nastaviti još 1-2
nedjelje pošto se obustavi primjena ponesimoda (vidjeti u nastavku kao i
dio 4.8).

Infekcije herpes virusom

U programu razvoja ponesimoda zabilježeni su i slučajevi infekcije
herpes virusom (vidjeti dio 4.8).

Pacijente koji nemaju medicinsku zvaničnu potvrdu da su preležali
varičelu (ovčije boginje) ili nemaju dokumentaciju da su završili cio
ciklus vakcinacije protiv varičela zoster virusa (VZV) treba testirati
na antitela protiv VZV prije nego što se ova terapija započne. Prije
nego što se započne terapija ponesimodom, kod pacijenata koji su
negativni na antitijela preporučuje se kompletna vakcinacije protiv
varičele. Terapiju ponesimodom treba odložiti za 4 nedjelje poslije ove
vakcinacije da se omogući razvoj punog dejstva vakcinacije. Vidjeti u
nastavku dio o vakcinacijama.

Kriptokokne infekcije

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (CM) i diseminovane kriptokokne
infekcije sa smrtnim ishodom zabilježeni su sa drugim modulatorima S1P
receptora. U programu razvoja ponesimoda nije zabilježen nijedan slučaj
CM kod pacijenata koji su primali ovaj lijek. Ljekari treba da pažljivo
prate kliničke znake i simptome koji bi ukazali na CM. Pacijente sa
znacima ili simptomima koji odgovaraju kriptokoknoj infekciji treba brzo
podvrgnuti dijagnostičkoj procjeni i terapiji. Terapiju ponesimodom
treba odložiti dok se ne isključi kriptokokna infekcija. Ako se
dijagnostikuje CM, potrebno je uvesti odgovarajuću terapiju.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) je jedna
oportunistička virusna infekcija mozga izazvana virusom JC (JCV) koja se
tipično javlja kod imunološki kompromitovanih pacijenata, i obično
dovodi do smrti ili teške onesposobljenosti. Tipični simptomi koji se
povezuju sa PML su raznoliki, razvijaju se tokom nekoliko dana ili
nedjelja i uključuju progresivnu slabost jedne strane tijela ili
trapavost udova, poremećaje vida i promjene mišljenja, pamćenja i
orijentacije koji dovode do konfuznosti i promjene ličnosti.

U programu razvoja ponesimoda nije zabilježen nijedan slučaj PML kod
pacijenata koji su primali ovaj lijek, ali je PML zabilježena kod
pacijenata koji su primali jedan modulator receptora S1P i druge
terapije za multiple sklerozu (MS) i povezuje se sa nekim faktorima
rizika (npr., imunološki kompromitovani pacijenti, politerapija
imunosupresivima). Ljekari treba da pažljivo posmatraju pacijente kako
bi uočili kliničke simptome ili nalaze snimanja magnetnom rezonancom
koji ukazuju na PML. Nalazi snimaka MR mogu biti očigledni prije
kliničkih znakova ili simptoma. Ako se posumnja na PML treba obustaviti
terapiju ponesimodom dok se PML ne isključi. Ako se pak potvrdi,
ponesimod treba obustaviti.

Prethodne i paralelne terapije antineoplastičnim, imunomodulatornim ili
imunosupresivnim ljekovima

Kod pacijenata koji uzimaju antineoplastične, imunomodulatorne ili
imunosupresivne ljekove (uključujući kortikosteroide) ili ako postoji
istorija uzimanja ovakvih ljekova, treba uzeti u obzir i moguća
nenamjeravana dodatna dejstva na imunološki sistem prije nego što se
započne terapija ponesimodom (vidjeti dio 4.5).

Kada se prelazi sa ljekova koji imaju produženo imunološko dejstvo,
moraju se uzeti u obzir poluvrijeme eliminacije i mehanizam dejstva tih
ljekova kako bi se izbjegla neočekivana dodatna dejstva na imunološki
sistem, a da se istovremeno na minimum svede rizik od reaktivacije
bolesti, kada se uvodi ponesimod.

Farmakokinetička/farmakodinamička modelovanja ukazuju da se broj
limfocita vraća u normalne raspone kod >90% zdravih ispitanika u roku od
nedjelju dana po obustavi terapije ponesimodom (vidjeti dio 5.1). U
programu razvoja, farmakodinamička dejstva, kao što je smanjivanje broja
perifernih limfocita, vratili su se na normalu u roku od nedjelju dana
poslije primjene poslednje doze.

Upotreba imunosupresivnih ljekova može da dovede do dodatnih dejstava na
imunološki sistem, pa se zato ne smijeju koristiti do nedjelju dana
poslije poslednje doze ponesimoda (vidjeti dio 4.5).

Vakcinacije

Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti
vakcinacije kod pacijenata koji uzimaju ponesimod. Vakcinacije mogu da
budu manje efikasne, ako se daju tokom terapije ponesimodom.
Izbjegavajte upotrebu živih atenuisanih vakcina dok pacijenti uzimaju
ponesimod. Ako je potrebna imunizacija živom oslabljenom vakcinom,
terapiju ponesimodom treba prekinuti nedjelju dana prije i još 4
nedjelje poslije planirane vakcinacije.

Makularni edem

Ponesimod povećava rizik od makularnog edema (vidjeti dio 4.8).
Oftalmološka procjena očnog dna, uključujući i makulu, preporučuje se
kod svih pacijenata prije započinjanja terapije i uvjek kada pacijent
prijavi ma kakvu promjenu u vidu dok je na terapiji ponesimodom (vidjeti
dio 4.5).

Na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja sa pacijentima na svim
dozama ponesimoda, stopa makularnog edema je bila 0,7%, a većina ovih
pacijenata imala je ranije prisutne faktore rizika ili komorbiditete.
Većina ovih slučajeva zabilježena je u prvih 6 mjeseci terapije.

Terapiju ponesimodom ne treba započinjati kod pacijenata sa makularnim
edemom dok se on ne povuče.

Nastavak terapije ponesimodom kod pacijenata sa edemom makule nije
procjenjivan. Pacijente koji dođu sa vidnim simptomima edema makule
treba pregledati, pa ako se makularni edem potvrdi, terapiju ponesimodom
treba obustaviti. Odluka o tome da li ponesimod treba ponovo uvesti
pošto se edem povuče treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike
za svakog pojedinog pacijenta.

Makularni edem kod pacijenata koji u anamnezi imaju uveitis ili diabetes
mellitus

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi ili diabetes mellitusom su u povećanom
riziku od makularnog edema tokom terapije modulatorima S1P receptora.
Prema tome, te pacijente treba podvrgavati redovnim pregledima očnog
dna, uključujući i makulu, prije nego što se započne terapija
ponesimodom, a potom ih kontrolisati dok pacijent prima ovu terapiju.

Respiratorna dejstva

Dozno-zavisna smanjenja forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj
sekundi (FEV1) i smanjenje difuzionog kapaciteta pluća za ugljen
monoksid (DL_(CO)) zabilježeni su kod pacijenata na terapiji ponesimodom
uglavnom tokom prvog mjeseca po započinjanju terapije (vidjeti dio 4.8).
Respiratorni simptomi povezani sa terapijom ponesimodom mogu se
neutralizovati primjenom kratko djjelujućih beta2 agonista.

Ponesimod treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa teškom
respiratornom bolešću, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom
bolešću pluća. Spirometrijsku procjenu disajne funkcije treba sprovoditi
tokom terapije ponesimodom, ako je klinički indikovano.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata na terapiji ponesimodom može da dođe do povećanja
vrijednosti transaminaza (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja
ponesimodom potrebno je imati nedavno urađene (tj. u poslednjih 6
mjeseci) rezultate vrijednosti transaminaza i bilirubina.

Pacijente koji dobiju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao
što su neobjašnjive mučnine, povraćanje, abdominalni bol, zamor,
anoreksija, osip sa eozinofilijom, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin
tokom terapije, treba pažljivo pratiti da bi se uočili znaci
hepatotoksičnosti. Ponesimod treba obustaviti ako se potvrdi teže
oštećenje funkcije jetre (na primjer ako vrijednost ALT bude veća od
trostruke vrijednosti gornje granice normale - GGN i ukupni bilirubin
bude veći od dvostruke GGN).

Iako nema podataka koji bi utvrdili da su pacijenti sa već postojećom
bolešću jetre u povećanom riziku od razvoja povišenih vrijednosti
funkcionalnih testova jetre kada uzimaju ponesimod, potreban je oprez
kada se ponesimod koristi kod pacijenata sa težim oboljenjem jetre u
anamnezi (vidjeti dio 4.2).

Povišeni krvni pritisak

Blaži reverzibilni porast krvnog pritiska (srednja vrijednost promjene
manja od 3 mmHg) zabilježen je kod pacijenata liječenih ponesimodom
(vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak treba redovno kontrolisati tokom
liječenja ponesimodom i odgovarajuće liječiti.

Kutane neoplazme

Postoji potencijalni rizik od maligniteta kože (vidjeti dio 4.8), pa
pacijente koji primaju ponesimod treba upozoriti da se ne izlažu
sunčevoj svijetlosti bez zaštite. Ti pacijenti ne smeju paralelno da
primaju fototerapiju UV-B-zračenjem ili PUVA-fotohemioterapiju.

Žene u reproduktivnom periodu

Na osnovu ispitivanja na životinjama, ponesimod može da naškodi fetusu.
Zbog rizika po fetus, ponesimod je kontraindikovan kod trudnica i žena u
reproduktivnom periodu, a ne koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti
djelove 4.3 i 4.6). Prije započinjanja terapije kod žena u
reproduktivnom periodu mora se dobiti negativan test na trudnoću
(vidjeti dio 4.6). Budući da je potrebno otprilike nedjelju dana da se
ponesimod potpuno eliminiše iz tijela, žene u reproduktivnom periodu
treba da koriste efektivnu kontracepciju da izbjegavaju trudnoću sve dok
primaju ponesimod i još nedjelju dana pošto ovu terapiju prekinu.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije
(PRES) zabilježeni su kod pacijenata koji primaju modulator receptora
S1P. Ovakvi događaji nijesu prijavljeni kod pacijenata koji su u
programu razvoja primali ponesimod. Međutim, ako se kod pacijenta koji
prima ponesimod pojave bilo kakvi neočekivani neurološki ili
psihijatrijski simptomi/znaci (npr., kognitivni deficiti, promjene u
ponašanju, kortikalni poremećaji vida, ili ma koji drugi neurološki
kortikalni simptomi/znaci), svi simptomi/znaci koji ukazuju na porast
intrakranijalnog pritiska ili ubrzano neurološko pogoršanje, ljekar
treba brzo da zakaže kompletan fizikalni i neurološki pregled i
eventualno snimanje MR. Simptomi PRES su obično reverzibilni, ali mogu
da progrediraju do ishemijskog moždanog udara ili cerebralne hemoragije.
Odlaganje dijagnoze i terapije može da dovede do trajnih neuroloških
posledica. Ako se posumnja na PRES, ponesimod treba obustaviti.

Ponovna pojava aktivne bolesti nakon obustavljanju ponesimoda

Teške egzacerbacije bolesti uključujući i ponovnu pojavu sada još jačih
simptoma (engl. rebound) rijetko se prijavljuju poslije obustave
modulatora receptora S1P. Mogućnost teške egzacerbacije bolesti treba
imati u vidu kada se prekine terapija ponesimodom. Pacijente treba
pratiti da bi se uočila eventualna pojava teške egzacerbacije ili
ponovne visoke aktivnosti bolesti po obustavi ponesimoda, kada po
potrebi treba uvesti odgovarajuću terapiju (vidjeti prethodno).

Pomoćne supstance

Laktoza

Lijek Ponvory sadrži laktozu (vidjeti dio 2). Pacijenti sa rijetkim
naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije

Ponesimod nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim,
imunomodulatornim ili imunosupresivnim terapijama. Oprez je potreban
kada se primjenjuju paralelno zbog rizika od aditivnih dejstva na
imunski sistem tokom takve terapije i u nedjeljama nakon njene primjene
(vidjeti dio 4.4).

Antiaritmici, ljekovi za produžavanje QT intervala, ljekovi koji mogu da
uspore puls

Ponesimod nije ispitivan kod pacijenata koji uzimaju ljekove za
produžavanje QT intervala (vidjeti dio 4.4).

Beta-blokatori

Negativno hronotropno dejstvo istovremene primjene ponesimoda i
propranolola procjenjivano je u posebnom farmakodinamičkom ispitivanju
bezbjednosti. Dodavanje ponesimoda propranololu u stanju ravnoteže imalo
je aditivno dejstvo na srčanu frekvencu (puls).

U ispitivanju interakcije ljekova, ponesimod je uveden tiracijom do pune
doze (vidjeti dio 4.2) ispitanicima koji primaju propranolol (80 mg)
jednom dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. U poređenju sa monoterapijom
ponesimodom, kombinacija sa propranololom poslije prve doze ponesimoda
(2 mg) dovela je do smanjenja srednje vrijednosti jednosatne srčane
frekvence za 12,4 otkucaja u minutu (90% CI: -15,6 do -9,1), dok je prva
doza ponesimoda poslije završetka titracije ponesimoda (20 mg) smanjila
srednju vrijednosti jednosatne srčane frekvence za 7,4 otkucaja u minutu
(90% CI: -10,9 do -3,9). Nijesu zabilježene značajnije promjene u
farmakokinetici ponesimoda ili propranolola.

Vakcine

Vakcinacije mogu biti manje efikasne ako se primenjuju tokom lečenja
ponesimodom i najviše 1 nedelju nakon njegovog prekida (videti dio 4.4).

Upotreba živih atenuisanih vakcina može da nosi rizik od infekcija i
zato ih treba izbjegavati tokom liječenja ponesimodom i najviše 1
nedjelju nakon njegovog prekida (vidjeti dio 4.4).

Dejstva drugih ljekova na ponesimod

Malo je vjerovatno da će ljekovi koji su inhibitori glavnih enzima CYP
ili UGT da utiču na farmakokinetiku ponesimoda (vidjeti dio 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se ponesimod primjenjuje u
kombinaciji sa jakim induktorima CYP3A4 i UGT1A1. Istovremena primjena
karbamazepina u dozi od 300 mg dva puta dnevno (snažan induktor CYP3A4 i
UGT1A1) u stanju ravnoteže, smanjila je vrijednosti C_(max) ponesimoda
za 19,6% i PIK za 25,7%. Ovo smanjenje nije klinički značajno.

Ponesimod nije supstrat transportera P-gp, BCRP, OATP1B1 ili OATP1B3.
Malo je vjerovatno da će ljekovi koji su inhibitori tih transportera
uticati na farmakokinetiku ponesimoda.

Dejstva ponesimoda na druge ljekove

Nije vjerovatno da će ponesimod i njegovi metaboliti da pokažu značajan
klinički relevantan potencijal za interakciju sa ljekovima u smislu
dejstva na enzime CYP ili UGT, ili transportere (vidjeti odjeljak 5.2).

Oralni kontraceptivi

Paralelna primjena ponesimoda sa nekim oralnim hormonskim kontraceptivom
(koji sadrži 1 mg noretisterona/noretindrona i 35 mikrograma etinil
estradiola) nije pokazala nikakvu klinički relevantnu farmakokinetičku
interakciju sa ponesimodom. Zato se ne očekuje da istovremena upotreba
ponesimoda smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva. Nisu sprovedena
nikakva ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže
druge progestogene; međutim, ne očekuje se da ponesimod ima dejstvo na
izlaganje ovim hormonima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija rađena su samo kod odraslih.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu /Kontracepcija kod žena

Lijek Ponvory je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, a ne
koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Prije započinjanja
terapije lijekom Ponvory kod žena u reproduktivnom periodu mora se
dobiti negativan test na trudnoću, a žena se mora upozoriti na mogućnost
ozbiljnog rizika po fetus i potrebu za efektivnom kontracepcijom tokom
liječenja ponesimodom. Budući da je potrebno otprilike nedjelju dana da
se ponesimod potpuno eliminiše iz tijela pošto prestane da se uzima,
potencijalni rizik može da traje duže, pa žene u reproduktivnom periodu
treba da koriste efektivnom kontracepciju tokom ovog perioda (vidjeti
dio 4.4).

Posebne mjere su takođe uključene u Kontrolnu listu zdravstvenih
radnika. Ove mjere se moraju implementirati prije nego što se ponesimod
propiše pacijentkinjama i tokom liječenja.

Prilikom prekida terapije ponesimodom zbog planiranja trudnoće treba
uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Lijek Ponvory je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Iako
nema podataka u upotrebi ponesimoda kod trudnica, ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ako
žena ostane trudna tokom terapije, ponesimod se mora odmah obustaviti.
Neophodno je dati medicinski savjet o riziku od štetnih dejstava na
fetus koji se povezuju sa ovom terapijom (vidjeti dio 5.3), i potrebno
je obavljati dalje kontrolne preglede.

Na osnovu kliničkog iskustva kod pacijentkinja koje su primale drugi
modulator receptora S1P njihova upotreba je povezana sa povećanim
rizikom od težih kongenitalnih malformacija.

Dojenje

Nije poznato da li se ponesimod ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčinom mlijeku. Jedno ispitivanje na ženkama pacova u laktaciji
pokazala je da se ponesimod izlučuje u mlijeku (vidjeti dio 5.3). Rizik
po novorođenče/odojče se ne može isključiti. Lijek Ponvory se ne treba
koristiti tokom dojenja.

Fertilitet

Dejstvo ponesimoda na fertilitet nije proučavano kod ljudi. Podaci iz
pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na povećani rizik od smanjene
fertilnosti sa upotrebom ponesimoda (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Ponvory nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek su nazofaringitis
(19,7%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (17,9%) i
infekcija gornjih disajnih puteva (11%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene sa ponesimodom u kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima i nekontrolisanim produžecima ispitivanja prikazane su po
učestalosti, počevši od najčešćih, a učestalosti su definisane po
sledećoj konvenciji,: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10);
povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do <1/1,000); veoma
rijetke (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene |
| organa | | | |
+:===================+:=================+:==========================+:==============+
| Infekcije i | nazofaringitis, | infekcija urinarnog | |
| infestacije | infekcija | trakta, bronhitis, grip, | |
| | gornjih disajnih | rinitis, infekcija | |
| | puteva | disajnih puteva, virusna | |
| | | infekcija disajnih | |
| | | puteva, faringitis, | |
| | | sinusitis, virusna | |
| | | infekcija, herpes zoster, | |
| | | laringitis, pneumonija | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | | limfopenija, smanjeni | |
| limfnog sistema | | broj limfocita | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | depresija, nesanica, | |
| poremećaji | | anksioznost | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica, | |
| sistema | | hipoestezija, pospanost, | |
| | | migrena, epileptični | |
| | | napad | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Poremećaji oka | | makularni edem | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | vertigo | |
| lavirinta | | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Kardiološki | | | bradikardija |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Vaskularni | | hipertenzija | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Respiratorni, | | dispneja, kašalj | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | dispepsija | suva usta |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Poremećaji mišićno | | bol u leđima, artralgija, | otok zglobova |
| koštanog i | | bol u udovima, iščašenja | |
| vezivnog tkiva | | ligamenata | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | zamor, pireksija, | |
| stanja na mjestu | | periferni edem, | |
| primjene | | neprijatnost u plućima | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+
| Ispitivanja | povišeni nivo | povišena vrijednost | hiperkalemija |
| | alanin | aspartat | |
| | | aminotransferaze, | |
| | aminotransferaze | | |
| | | hiperholesterolemija, | |
| | | povišena vrijednost | |
| | | enzima jetre, povišeni | |
| | | C-reaktivni protein, | |
| | | povišene transaminaze, | |
| | | povišeni holesterol u | |
| | | krvi | |
+--------------------+------------------+---------------------------+---------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Bradiaritmija

U ispitivanju OPTIMUM faze 3 (vidjeti dio 5.1), bradikardija na početku
terapije (sinusna bradikardija/puls manji od 50 otkucaja/min na EKG-u 1.
dana) zabilježena je kod 5,8% pacijenata liječenih ponesimodom u
poređenju sa 1,6% onih koji su primali teriflunomid 14 mg. Pacijenti kod
kojih je zabilježena bradikardija po pravilu su bili asimptomatski.
Bradikardija se povukla kod svih pacijenata bez intervencije i nije
zahtjevala obustavu primjene ponesimoda. Prvog dana 3 pacijenta liječena
ponesimodom su imala asimptomatsko smanjenje srčane frekvence poslije
primjene doze na 40 otkucaja u minuti ili niže; Sva tri pacijenta imali
su početni puls niži od 55/min.

Započinjanje primjene ponesimoda bilo je povezano sa prolaznim
usporenjem AV sprovođenja koje je pratilo isti vremenski obrazac kao
zabilježeno usporenje pulsa tokom titracije doze. Usporavanje AV
srovođenja manifestovano je kao AV blok prvog stepena (produženi PR
interval na EKG-u), zabilježen kod 3,4% pacijenata koji su primali
ponesimod i kod 1,2% pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg u
ispitivanju OPTIMUM. U ispitivanju OPTIMUM nijesu zabilježeni slučajevi
AV bloka drugog stepena, Mobitz tip I (Wenckebach). Poremećaji
provodljivosti su po pravilu bili prolazni, asimptomatski i povlačili su
se u roku od 24 sata, bez intervencije, i nisu iziskivali obustavu
liječenja ponesimodom.

Infekcije

U ispitivanju faze 3 OPTIMUM (vidjeti dio 5.1), ukupna stopa infekcija
bila je slična kod pacijenata koji su primali ponesimod i onih koji su
primali teriflunomid 14 mg (54,2% u odnosu na 52,1%). Nazofaringitis i
virusne infekcije bili su češći kod pacijenata na terapiji ponesimodom.
Ozbiljne ili teške infekcije javljale su se po stopi od 1,6% kod
pacijenata koji su primali ponesimod u poređenju sa 0,9% onih koji su
primali teriflunomid 14 mg.

U ispitivanju OPTIMUM stopa herpetičnih infekcija nije se razlikovala
kod pacijenata koji su primali ponesimod i onih koji su primali
teriflunomid 14 mg (4,8%).

Smanjeni broj limfocita u krvi

U ispitivanju OPTIMUM 3,2% pacijenata koji su primali ponesimod imali su
smanjeni broj limfocita u krvi ispod 0,2 x 10⁹/L u poređenju ni sa
jednim od pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Broj limfocita
obično se vratio na vrijednosti preko 0,2 x 10⁹/L dok su pacijenti
ostajali na terapiji ponesimodom.

Makularni edem

U ispitivanju OPTIMUM, makularni edem je zabilježen kod 1,1% pacijenata
koji su primali ponesimod u poređenju ni sa jednim od pacijenata koji su
primali teriflunomid 14 mg.

Porast vrijednosti enzima jetre

U ispitivanju OPTIMUM, vrijednosti ALT su rasle do tri i pet puta većih
od gornje granice normale (GGN) kod 17,3% i 4,6% pacijenata koji su
primali ponesimod u poređenju sa 8,3% i 2,5% pacijenata koji su primali
teriflunomid 14 mg. Vrijednosti ALT je rasla do 8 puta većih od GGN kod
0,7% pacijenata koji su primali ponesimod u poređenju sa 2,1% kod
pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Većina ovih skokova
vrijednosti zabilježena je 6 ili 12 mjeseci po započinjanju terapije.
Vrijednosti ALT vratile su se na normalu po obustavi ponesimoda. Većina
slučajeva porasta vrijednosti ALT >3xGGN normalizovana je nastavkom
terapije ponesimoda, a u preostalim slučajevima do normalizacije je
došlo obustavom terapije. U kliničkim ispitivanjima, ponesimod je
obustavljan ako je porast bio veći od trostruke vrijednosti i pacijent
pokazivao simptome povezane sa disfunkcijom jetre.

Respiratorna dejstva

Dozno zavisna smanjenja forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj
sekundi (FEV1) zabilježena su kod pacijenata liječenih ponesimodom
(vidjeti dio 4.4). U ispitivanju OPTIMUM, veći procenat pacijenata koji
su primali ponesimod (19,4%) imao je smanjenje veće od 20% u odnosu na
početne vrijednosti predviđenog FEV1 u poređenju sa 10,6% kod pacijenata
koji su primali teriflunomid 14 mg. Ovo smanjenje procenta predviđenog
FEV1 u odnosu na početne vrijednosti, poslije 2 godine, iznosilo je 8,3%
kod pacijenata koji su primali ponesimod u poređenju sa 4,4% kod
pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Izgleda da su promjene u
FEV1 i DL_(CO) djelimično reverzibilne po obustavi terapije. U
ispitivanju OPTIMUM, 7 pacijenata je prestalo da uzima ponesimod zbog
neželjenih dejstava na pluća (dispneja). Ponesimod je ispitivan kod
pacijenata sa MS sa blagom do umjerenom astmom ili hroničnom
opstruktivnom bolešću pluća. Promjene vrijednosti FEV1 bile su slične u
ovoj podgrupi kao u podgrupi pacijenata bez plućnih oboljenja na početku
ispitivanja.

Povišeni krvni pritisak

U ispitivanju OPTIMUM, kod pacijenata liječenih ponesimodom zabilježen
je prosječan porast sistolnog krvnog pritiska od 2,9 mmHg odnosno 2,8
mmHg dijastolnog, u poređenju sa porastom od 2,8 mmHg i 3,1 mmHg kod
pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Porast krvnog pritiska sa
ponesimodom prvi put je otkriven približno mjesec dana nakon
započinjanja liječenja i održavao se sa nastavkom terapije. Vrijednosti
krvnog pritiska po obustavi ponesimoda ukazuju na reverzibilnost.
Hipertenzija je zabilježena kao neželjena reakcija kod 10,1% kod
pacijenata liječenih ponesimodom i kod 9,0% pacijenata koji su primali
teriflunomid 14 mg.

Kožne neoplazme

U ispitivanju OPTIMUM, zabilježen je jedan slučaj malignog melanoma i
dva slučaja karcinoma bazalnih ćelija (0,4%) kod pacijenata koji su
primali ponesimod u poređenju sa jednim slučajem karcinoma bazalnih
ćelija (0,2%) kod pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Kod
primjene drugih modulatora S1P receptora prijavljen je povećan rizik od
kožnih maligniteta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Simptomi i znaci

Kod pacijenata koji se predoziraju ponesimodom, posebno kada se terapija
uvodi, odnosno ponovo uvodi, važno je da se prate znaci i simptomi
bradikardije kao i pojava AV bloka , što može da uključi i monitoring
preko noći. Potrebno je redovno mjerenje pulsa i krvnog pritiska i treba
uraditi EKG (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Terapija

Nema specifičnog antidota za ponesimod. Dijaliza i izmjena plazme ne
dovode do značajnijeg uklanjanja ponesimoda iz tijela. Usporavanje pulsa
izazvano ponesimodom može se neutralizovati atropinom.

U slučaju predoziranja, ponesimod treba obustaviti i uvesti opšte
potporne mjere sve dok se klinička toksičnost ne smanji ili potpuno ne
povuče. Savjetuje se da se kontaktira centar za kontrolu trovanja da se
dobiju najnovije preporuke za reagovanje u slučaju predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AA50

Mehanizam dejstva

Ponesimod je modulator receptora 1 sfingozin 1-fosfata (S1P). Ponesimod
se sa velikim afinitetom vezuje za receptor 1 S1P koji se nalazi na
limfocitima.

Ponesimod blokira sposobnost limfocita da izađu iz limfnih čvorova i
smanjuje broj limfocita u perifernoj krvi. Mehanizam kojim ponesimod
vrši svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze možda uključuje i
smanjenje migracije limfocita u centralni nervni sistem.

Farmakodinamska dejstva

Imunski sistem

Kod zdravih dobrovoljaca, ponesimod indukuje dozno zavisno smanjenje
broja limfocita u perifernoj krvi od pojedinačne doze od 5 mg naviše,
gde se najveće smanjenje bilježi 6 sati posle doze, uzrokovano
reverzibilnom sekvestracijom limfocita u limfoidnim tkivima. Poslije 7
dnevnih doza od 20 mg, najveće smanjenje apsolutnog srednjeg broja
limfocita bilo je na vrijednost od 26% početne (650 ćelija/mikrolitru),
koje se bilježi 6 sati poslije primjene. Potvrđen je uticaj na podtipove
B ćelija u perifernoj krvi [CD19+] i T ćelija [CD3+], T- helper ćelija
[CD3+CD4+], i T-citotoksičnih ćelija [CD3+CD8+], ali nema dejstva na NK
ćelije. T- helper ćelije su bile osjetljivije na dejstvo ponesimoda od
T-citotoksičnih ćelija.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modelovanje ukazuje na to da se broj
limfocita vraća na normalni raspon kod >90% zdravih ispitanika u roku od
nedjelju dana po obustavi terapije. U razvojnom programu lijeka, broj
perifernih limfocita vraćao se u normalni raspon u roku od nedjelju dana
po obustavi ponesimoda.

U ispitivanju OPTIMUM, broj limfocita vraćao se u normalni raspon kod
94% pacijenata i na vrijednost preko 0,8 x 10⁹ ćelija/L kod 99%
pacijenata na prvoj zakazanoj kontrolnoj posjeti (15. dan) po obustavi
ponesimoda.

Srčana frekvenca i srčani ritam

Nakon započinjanja terapije ponesimod izaziva prolazno, dozno zavisno
usporavanje pulsa i smanjenje AV sprovodljivosti (vidjeti dio 4.4).
Usporavanje pulsa dostiže plato pri dozama  ≥ 40 mg, a bradiaritmijski
događaji (AV blokovi) otkrivani su sa većom incidencom kada je terapija
ponesimodom poređena sa placebom. Ovo dejstvo počinje u prvom satu po
primjeni lijeka i dostiže maksimum 2-4 sata poslije ove doze, a puls se
po pravilu vraća na početne vrijednosti u roku od 4-5 sati poslije doze
prvog dana i to dejstvo se smanjuje sa ponovljenom primjenom, što
ukazuje na razvoj tolerancije.

Postepenom titracijom doze ponesimoda, smanjenje pulsa je manje
izraženo, pa nisu zabilježeni slučajevi AV blokova drugog stepena, tipa
Mobitz II ili višeg stepena.

Usporavanje pulsa izazvano ponesimodom može se neutralisati atropinom.

Dejstvo na QT/QTc interval i elektrofiziologiju srca

U sveobuhvatnom ispitivanju uticaja na QT interval pri supraterapijskim
dozama od 40 mg i 100 mg ponesimoda u stanju dinamičke ravnoteže (2
puta , odnosno 5 puta većim od preporučene doze održavanja), terapija
ponesimodom dovela je do blagog produžetka individualno korigovanog QT
intervala (QTcI), sa gornjom granicom dvostranog intervala pouzdanosti
(CI) 90% na 11,3 ms (40 mg) i 14,0 ms (100 mg). Nije bilo doslednog
signala povećane incidence ekstremnih vrijednosti QTcI povezanih sa
terapijom ponesimodom, ni u obliku apsolutnih vrijednosti, niti u
promjeni u odnosu na početne vrijednosti. Na osnovu odnosa koncentracije
i dejstva, ne očekuje se nikakvo klinički relevantno dejstvo na QTc
interval pri terapijskoj dozi od 20 mg (vidjeti dio 4.4).

Funkcija pluća

Dozno zavisno smanjenje apsolutnog forsiranog ekspiratornog volumena u
prvoj sekundi zabilježeno je kod ispitanika liječenih ponesimodom i bilo
je veće nego kod ispitanika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost ponesimoda procjenjivana je u ispitivanju faze 3, OPTIMUM,
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom, aktivnim lijekom
kontrolisanom ispitvanju superiornosti u paralelnim grupama kod
pacijenata sa relapsnom MS (RMS) koji su liječeni 108 nedjelja. Ovo
ispitivanje uključivalo je pacijente sa relapsnim tokom MS od samog
početka (RRMS ili SPMS sa superponiranim relapsima) i skorom od 0 do 5,5
na Proširenoj skali stanja onesposobljenosti (engl. Expanded Disability
Status Scale,EDSS), koji su imali najmanje jedan relaps tokom prethodne
godine, ili dva relapsa u prethodne dvije godine, ili najmanje jednu
gadolinijumom pojačanu (Gd+) leziju na mozgu na snimku MR u proteklih 6
mjeseci ili na samom početku ispitivanja.

Pacijenti su randomizovani da primaju jednom dnevno ponesimod ili
teriflunomid u dozi od 14 mg, uz početnu 14- dnevnu titraciju doze
(vidjeti dio 4.2). Neurološke procjene su rađene na svakih 12 nedjelja,
kao i ako se posumnja na relaps. MR snimci mozga rađeni su na početku
ispitivanja i potom u 60. i 108. nedjelji.

Primarni parametar praćenja ovog ispitivanja bila je stopa relapsa
izražena na godinu dana (ARR) od početka do kraja ispitivanja (End of
Study, EOS). Unaprijed specificirano hijerarhijsko sekvencijsko
testiranje uključilo je primarni parametar praćenja i sekundarni
parametar praćenja: kumulativni broj kombinovanih jedinstvenih aktivnih
lezija (CUAL, definiše se kao nove Gd+ T1 lezije plus nove ili povećane
T2 lezije [nijedna lezija se ne računa dva puta]) od početne do 108.
nedjelje; vrijeme do 12-nedjeljne potvrđene akumulacije
onesposobljenosti (Confirmed Disability Accumulation, CDA) od početne
nedjelje do EOS; i vrijeme do 24- nedjeljne potvrđene akumulacije
onesposobljenosti CDA od početne nedjelje do EOS. Dvanaestonedjeljna CDA
definiše se kao povećanje od najmanje 1,5 na skali EDSS za ispitanike
koji su na ovoj skali imali na početku ispitivanja vrijednost 0, ili
povećanje od najmanje 1,0 na DSS za ispitanike čiji je skor na EDSS na
početku ispitivanja iznosio 1,0 do 5,0, ili koji su imali povećanje od
najmanje 0,5 za ispitanike čiji je skor na EDSS na početku ispitivanja
iznosio >5,5 što je potvrđeno nakon 12 nedjelja.

U ispitivanju OPTIMUM, 1133 pacijenata je randomizovano da prima ili
ponesimod (N=567) ili teriflunomid 14 mg (N=566); ispitivanje je po
protokolu završilo 86,4% pacijenata koji su primali ponesimod i 87,5%
pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Ove dvije terapijske
grupe na početku su usklađene po demografskim karakteristikama i
karakteristikama same bolesti. Na početku ispitivanja, srednja starost
pacijenata bila je 37 godina (standardna devijacija 8,74), 97% su bili
bijele rase i 65% ženskog pola. Srednje trajanje bolesti iznosilo je 7,6
godina, a srednji broj relapsa prethodne godine iznosio je 1,3; srednji
skor na EDSS bio je 2,6; 57% pacijenata nisu ranije primali nikakvu
terapiju za MS koja modifikuje bolest (DMT). Na početku ispitivanja, 40%
pacijenata koji su primali ponesimod imali su jednu ili više Gd+ T1
lezija na mozgu na snimku MRI (srednja vrijednost 1,9).

Rezultati su prikazani u Tabeli 3. Analiza populacije pacijenata sa
različitim nivoima aktivnosti bolesti na početku, uključujući aktivnu i
visoko aktivnu bolest, pokazala je da je efikasnost ponesimoda uzimajući
u obzir primarni i sekundarne parametre praćenja bila dosledna onoj u
celokupnoj populaciji.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti u ispitivanju OPTIMUM

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Ponesimod 20 mg | Teriflunomid 14 mg |
+:========================+:========================+:========================+
| Klinički parametar | N=567 | N=566 |
| praćenja | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primarni parametar praćenja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 0,202 | 0.290 |
| stope relapsa na | | |
| godišnjem nivou^(a) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relativno smanjenje | 30.5% (p=0.0003)* |
| stope | |
| | (95% CLs: 15.2%, 43.0%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa najmanje | 29,3% | 39.4% |
| jednim potvrđenim | | |
| relapsom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri praćenja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potvrđena akumulacija | N=567 | N=566 |
| onesposobljenosti (CDA) | | |
| ^(b) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti^(b) sa | 10,8% | 13,2% |
| 12-nedjeljnim CDA | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relativno smanjenje | 17% (p=0,2939) |
| rizika ^(c) | |
| | (95% CLs: -18%; 42%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti^(b) sa | 8,7% | 10,5% |
| 24-nedjeljnim CDA | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relativno smanjenje | 16% (p=0,3720) |
| rizika ^(c) | |
| | (95% CLs: -24%; 43%) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| MR parametri praćenja | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kumulativni broj | N=539 | N=536 |
| kombinovanih | | |
| jedinstvenih aktivnih | | |
| lezija (CUALs) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednji broj CUALs | 1,41 | 3,16 |
| godišnje^(d) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relativno smanjenje | 56% (p<0,0001)* (95% CLs: 45,8%; 63,6%) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+

Sve analize su bazirane na kompletnom skupu podataka za analizu (Full
analysis set, FAS), koji uključuje sve randomizovane pacijente. N se
odnosi na broj pacijenata uključenih u svaku analizu parametra praćenja,
po terapijskoj grupi.

^(a) Definiše se kao potvrđeni relaps godišnje sve do kraja ispitivanja
(model negativne binomijalne regresije sa promenljivima stratifikacije
(EDSS ≤ 3, 5 prema EDSS > 3,5; DMT u poslednje 2 godine pred
randomizaciju [Da/Ne]) i broj relapsa u godini pred ulazak u ispitivanje
(<=1, >=2) kao kovarijable.

^(b) Na osnovu vremena do prvog CDA događaja 12. nedjelje/24. nedjelje
sve do kraja ispitivanja (procjena u 108. nedjelji po Kaplan-Majerovoj
metodi)

^(c) Definiše se kao vrijeme do CDA događaja 12. nedjelje/24. nedjelje
od početne procjene do kraja ispitivanja (Stratifikovani Koksov model
proporcionalne hazardnosti, vrijednost p utvrđena na osnovu
stratifikovanog log rank testa). Obje prethodno utvrđene metode
indirektnog poređenja pokazale su dosledno klinički relevantno dejstvo
ponesimoda u poređenju sa placebom na vrijeme do prvog CDA 12. nedelje;
pristup indirektnog poređenja prilagođenog uparivanjem (matching
adjusted indirect comparison, MAIC) pokazao je da je ponesimod smanjio
CDA 12. nedelje za 40% u poređenju sa placebom (odnos rizika: 0,60 [95%
CI: 0,34, 1,05]), a meta analiza zasnovana na modelu (model based meta
analysis, MBMA) pokazala je da je ponesimod smanjio rizik od CDA 12.
nedjelje za 39% u poređenju sa placebom (odnos rizika: 0,61 [95% CLs:
0,47, 0,80]),

^(d) Definiše se kao nove Gd+ T1 lezije plus nove ili rastuće T2 lezije
[nijedna lezija se ne računa dva puta] godišnje, od početne procjene do
108. nedjelje (Model negativne binomijalne regresije sa faktorima
stratifikacije i Gd+ T1 lezije (prisutne/odsutne) na samom početku
ispitivanja kao kovarijable)

* statistički značajno, prema unapred definisanoj strategiji testiranja
višestrukosti, CLs: Granice pouzdanosti

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu da se podnesu i
rezultati ispitivanja sa lijekom Ponvory u jednoj ili više grupa
pedijatrijske populacije za liječenje multiple skleroze (vidjeti dio 4.2
za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika ponesimoda je slična kod zdravih ljudi i ispitanika sa
multiplom sklerozom. Farmakokinetički profil ponesimoda pokazao je
"nisku do umjerenu" interindividualnu varijabilnost, približno 6%-33%, i
„nisku“ intrandividualnu varijabilnost, približno 12%-20%.

Resorpcija

Vrijeme do dostizanja maksimalne koncentracije ponesimoda u plazmi
iznosi 2-4 sata nakon uzimanju doze. Apsolutna oralna bioraspoloživost
doze od 10 mg iznosi 83,8%.

Uticaj hrane

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku ponesimoda, stoga
se ponesimod može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Nakon intravenske primjene kod zdravih ispitanika, volumen distribucije
ponesimoda u stanju ravnoteže je 160 L.

Ponesimod se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, (> 99%) i
uglavnom (78,5%) se distribuira u frakciji plazme cijele krvi.
Ispitivanja na životinjama pokazuju da ponesimod lako prolazi kroz
krvno-moždanu barijeru

Biotransformacija

Ponesimod se kod ljudi ekstenzivno metabolizuje prije izlučivanja, iako
je neizmjenjeni ponesimod bio glavna komponenta u cirkulaciji u plazmi.
U humanoj plazmi uočena su i dva neaktivna metabolita u cirkulaciji, M12
i M13. Na M13 otpada približno 20%, a na M12 6% ukupnog izlaganja
povezanog sa ovim lijekom. Oba metabolita su neaktivna na receptorima
S1P u koncentracijama koje se postižu sa terapijskim dozama ponesimoda.

In vitro ispitivanja na preparatima jetre čovjeka ukazuju na to da se
metabolizam ponesimoda odvija preko multiplih, različitih enzimskih
sistema, uključujući multiple CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A, i
CYP4F12), UGT (uglavnom UGT1A1 i UGT2B7) i ne- CYP450 oksidativne
enzime, bez preovlađujućeg doprinosa bilo kog pojedinačnog enzima.

In vitro ispitivanja pokazuju da sa terapijskom dozom od 20 mg jednom
dnevno, ponesimod i njegov metabolit M13 ne pokazuju nikakav potencijal
za interakciju sa drugim ljekovima za CYP ili UGT enzime, ili
transportere.

Eliminacija

Poslije pojedinačne intravenske primjene, ukupni klirens ponesimoda
iznosi 3,8 L/čas. Polu-život eliminacije poslije oralne primjene iznosi
približno 33 sata.

Poslije primjene jedne oralne doze ¹⁴C-ponesimoda, 57% do 80% doze se
izlučuje fecesom (16% kao neizmijenjeni ponesimod), a 10% do 18% urinom
(bez neizmjenjenog ponesimoda).

Linearnost

Po oralnoj primjeni ponesimoda, Cmax i PIK su rasli otprilike srazmerno
dozi u ispitivanim rasponima doza (1-75 mg). Nivoi u stanju ravnoteže
bili su otprilike 2,0 do 2,6 puta veći nego poslije jedne doze, i
postizani su poslije 4 dana primjene doze održavanja ponesimoda.

Specifične populacije

Bubrežna insuficijencija

Nije potrebna nikakva korekcija doze kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom. Kod odraslih ispitanika sa umjerenom ili teškom
bubrežnom insuficijencijom (procjenjeni klirens kreatinina (CrCl)
procjenjeno Cockroft-Gault-ovom formulom iznosi 30-59 mL/min za umjerenu
i <30 mL/min za tešku insuficijenciju), nije bilo značajnih promena u
vrednostima C_(max) i PIK ponesimoda u poređenju sa ispitanicima koji su
imali normalnu funkciju bubrega (CrCl>90 mL/min). Nije ispitivano
dejstvo dijalize na farmakokinetiku ponesimoda. Zbog visokog afiniteta
za vezivanje ponesimoda za proteine plazme (preko 99%), ne očekuje se da
dijaliza promjeni koncentracije nevezanog i ukupnog ponesimoda pa se ne
očekuje ni potreba za korekcijom doze u ovim slučajevima.

Insuficijencija jetre

Kod odraslih ispitanika bez MS-a sa blagom, umjerenom ili teškom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A, B i C, redom, N=8 za svaku
kategoriju), PIK_(0-∞) ponesimoda je povećana 1,3-, 2,0- odnosno 3,1
-puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Na osnovu populacione
farmakokinetičke procjene u većoj grupi ispitanika (N = 1245),
uključujući 55 ispitanika sa MS-om sa blagim oštećenjem jetre
(klasifikovano na osnovu Nacionalnog instituta za rak - kriterijumi
radne grupe za disfunkciju organa), procijenjeno je povećanje PIK_(0-∞)
ponesimoda za 1,1 put, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom
funkcijom jetre.

Ponesimod je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenom i teškom
insuficijencijom jetre, jer rizici od neželjenih reakcija mogu da budu
veći.

Nije potrebna nikakva korekcija doze kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A).

Uzrast

Rezultati iz populacionih farmakokinetičkih analiza govore da uzrast
(raspon: 17 do 65 godina) ne utiče značajno na farmakokinetiku
ponesimoda. Ponesimod nije ispitivan u populaciji starijih (>65 godina).

Pol

Pol nema klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku ponesimoda.

Rasa

Nije bilo klinički relevantnih farmakokinetičkih razlika između
ispitanika japanske i bijele, odnosno bijele i crne rase.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U plućima je zabilježena prolazna adaptivna pulmonarna histioccitoza i
povećanje težine pluća kod miševa, pacova i pasa posle 4 nedjelje
primjene ponesimoda, ali se ovo ili potpuno ili djelimično povuklo
poslije 13 do 52 nedjelje primjene. Doze pri kojima nije bilo
zabilježenih neželjenih dejstava (no-observed-adverse-effect levels,
NOAELs) za ove nalaze na plućima pacova i pasa u 4-nedjeljnim
ispitivanjima toksičnosti bile su povezane sa vrijednostima Cmax i
PIK₀₋₂₄ sličnim ili nižim od sistemskog izlaganja ljudi po preporučenoj
dozi za ljude (recommended human dose, RHD) od 20 mg/dan.

Kod pasa, arterijske lezije zabilježene u srcu bile su posledica
hemodinamičkih promjena. Poznato je da su psi posebno osjetljivi na
hemodinamičke promjene u srcu, pa povezana toksičnost može da bude
specifična, a ne prediktivna za rizik kod ljudi. Kada se poredi sa
sistemskim izlaganjem ljudi pri RHD od 20 mg/dan, NOAEL je kod pasa
iznosio 4,3 i 6,2 puta više od sistemskog izlaganja ljudi po
preporučenoj dozi, na osnovu vrijednosti PIK₀₋₂₄ i Cmax.

Genotoksičnost i kancerogenost

Ponesimod nije pokazao nikakav genotoksični potencijal ni in vitro, ni
in vivo.

Ispitivanja kancerogenosti oralnog ponesimoda sprovođena su kod miševa i
pacova u trajanju do 2 godine. Kod pacova nisu zabilježene neoplastične
lezije do najviših testiranih doza, koje odgovaraju izlaganju plazme
ponesimodu (PIK) koje je 18,7 puta veće nego kod ljudi sa RHD od 20 mg.
Kod miševa, ponesimod je povećavao kombinovanu ukupnu incidencu
hemangiosarkoma i hemangioma kod svih testiranih mužjaka i kod ženki
koje su primale visoke doze. Najniža testirana doza kod ženki je ona pri
kojoj nije bilo primjetnih neželjenih dejstava (NOEL) vezano za
kancerogenezu, a pri kojoj je PIK₀₋₂₄ bila 2,4 puta veća od sistemskog
izlaganja ljudi pri RHD od 20 mg.

Plodnost i reproduktivna toksičnost

Ponesimod nije imao nikakvog dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova
pri izlaganju plazme (PIK) do približno 18 puta za mužjake i 31 puta za
ženke u poređenju sa izlaganjem ljudi pri RHD od 20 mg/dan.

Kada je ponesimod oralno primjenjivan kod bremenitih ženki pacova tokom
perioda organogeneze, embrio-fetalno preživljavanje, rast i morfološki
razvoj bili su ozbiljno poremećeni. Zabilježena su i teratogena dejstva
sa težim abnormalnostima skeleta i visceralnih organa. Kada je ponesimod
oralno primjenjivan kod bremenitih ženki kunića tokom perioda
organogeneze uočen je manji porast post-implantacionih gubitaka i nalaza
na fetusu (visceralnih i skeletnih). Izlaganje plazme (PIK) kod pacova i
kunića na NOAEL (1 mg/kg/dan u obe životinjske vrste) manje je nego kod
ljudi pri RHD od 20 mg/dan.

Kada je ponesimod oralno primjenjivan kod ženki pacova tokom perioda
bremenitosti i laktacije, kod mladunaca se bilježi smanjeno
preživljavanje i smanjeno povećanje tjelesne težine, kao i usporeno
polno sazrijevanje kada su primjenjivane najviše ispitivane doze.
Fertilitet F1 ženki bio je smanjen. Vrijednost PIK₀₋₂₄ pri NOAEL od 10
mg/kg/dan je 1,2 do 1,5 puta veća od vrijednosti kod ljudi pri RHD od 20
mg/dan. Ponesimod je bio prisutan i u plazmi F1 mladunaca što govori o
izloženosti putem mlijeka ženke u laktaciji.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

Kroskarmeloza natrijum

Laktoza, monohidrat

Magnezijum stearat

Celuloza, mikrokristalna

Povidon K30

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum laurilsulfat

Omotač tablete (film)

Hipromeloza 2910

Laktoza, monohidrat

Makrogol 3350

Titan dioksid

Triacetin

Ponvory 3 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 4 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Ponvory 5 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 7 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 8 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Ponvory 9 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 10 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 20 mg film tablete:

Gvožđe oksid, žuti (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

4 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove
čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Alu/alu blister sa desikantom koji sadrži laminirani aluminijumski film
sa integrisanim desikantom i laminirani film kroz koji se istiskuje
tableta („push through“).

Titraciono pakovanje

Jedno blister pakovanje od 14 film tableta za dvonedeljni režim
doziranja sadrži:

2 film tablete of 2 mg

2 film tablete of 3 mg

2. film tablete of 4 mg

1 film tabletu od 5 mg

1 film tabletu od 6 mg

1 film tabletu od 7 mg

1 film tabletu od 8 mg

1 film tabletu od 9 mg

3. film tablete od 10 mg

Ponvory 20 mg film tablete

Jedno blister pakovanje sa 28 film tableta.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Sav neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o. Podgorica

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ponvory, film tableta, 20mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/1324-8420

Ponvory, film tableta, 2mg; 3mg; 4mg; 5mg; 6mg; 7mg; 8mg; 9mg; 10mg,
blister, 14 film tableta: 2030/23/1325-8419

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

04.04.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun, 2024. godine