Polivy uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Polivy, 30 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: polatuzumab vedotin
Polivy, 140 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: polatuzumab vedotin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Polivy, 30mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Svaka bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 30 mg
polatuzumab vedotina. Nakon rekonstitucije, svaki ml rastvora sadrži 20
mg polatuzumab vedotina.
Polivy, 140mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Svaka bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 140 mg
polatuzumab vedotina. Nakon rekonstitucije, svaki ml rastvora sadrži 20
mg polatuzumab vedotina.
Polatuzumab vedotin je antitijelo-lijek konjugat koji se sastoji od
antimitotičkog agensa monometil auristatina E (MMAE) kovalentnom vezom
konjugovanog sa monoklonskim antitijelom koje ciljano djeluje na CD79b
(rekombinantni humanizovani imunoglobulin G1 [IgG1], proizveden u
ćelijama jajnika kineskog hrčka pomoću rekombinantne DNK tehnologije).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Bijele do sivkastobijele liofilizovane grudvice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Polivy je u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom (R‑CHP) indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa prethodno neliječenim difuznim B‑krupnoćelijskim limfomom
(DBKL).
Lijek Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom indikovan je
za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnim/refraktornim difuznim
B-krupnoćelijskim limfomom (DBKL), koji nijesu kandidati za
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Polivy se mora primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika sa
iskustvom u dijagnostici i liječenju pacijenata sa karcinomom.
Doziranje
Difuzni B-krupnoćelijski limfom
Prethodno neliječeni pacijenti
Preporučena doza lijeka Polivy je 1,8 mg/kg, a primjenjuje se
intravenskom infuzijom na 21 dan u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R‑CHP) tokom 6 ciklusa.
Lijek Polivy, rituksimab, ciklofosfamid i doksorubicin mogu se
primjenjivati bilo kojim redoslijedom 1. dana, ali nakon primjene
prednizona. Prednizon se primjenjuje od 1. do 5. dana svakog ciklusa. U
7. i 8. ciklusu primjenjuje se rituksimab u monoterapiji.
Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za hemioterapijske ljekove
koji se daju u kombinaciji sa lijekom Polivy kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL‑om.
Pacijenti sa relapsnom ili refraktornom bolešću
Preporučena doza lijeka Polivy je 1,8 mg/kg, koja se daje kao
intravenska infuzija na 21 dan u kombinaciji sa bendamustinom i
rituksimabom u 6 ciklusa. Lijek Polivy, bendamustin i rituksimab mogu se
primjenjivati bilo kojim redoslijedom 1. dana svakog ciklusa. Kada se
primjenjuje uz lijek Polivy, preporučena doza bendamustina je 90
mg/m²/dan 1. i 2. dana svakog ciklusa, a preporučena doza rituksimaba je
375 mg/m² 1. dana svakog ciklusa. Zbog ograničenog kliničkog iskustva
kod pacijenata liječenih lijekom Polivy u dozi od 1,8 mg/kg koji su
primili ukupnu dozu > 240 mg, preporučuje se da se ne prekorači doza od
240 mg po ciklusu.
Prethodno neliječeni pacijenti i pacijenti sa relapsnom ili refraktornom
bolešću
Ukoliko već nije primjenjena, prije primjene lijeka Polivy pacijentima
treba dati premedikaciju antihistaminikom i antipiretikom.
Odložene ili propuštene doze
Ukoliko se propusti planirana doza lijeka Polivy, treba je primjeniti
što je prije moguće, a raspored primjene treba prilagoditi tako da se
održava 21-dnevni interval između doza.
Prilagođavanje doze
Ukoliko se kod pacijenta javi reakcija povezana sa infuzijom, treba
smanjiti brzinu infuzije lijeka Polivy ili privremeno obustaviti
terapiju. Primjenu lijeka Polivy treba odmah i trajno prekinuti ukoliko
se kod pacijenta javi reakcija koja je opasna po život.
Prilagođavanje doze može biti različito kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL-om i kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom
bolešću.
Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja periferne neuropatije (dio
4.4), vidjeti Tabelu 1 u nastavku.
Tabela 1: Prilagođavanje doze lijeka Polivy kod periferne neuropatije
+-------------+----------------+--------------------------------------------+
| Indikacija | Gradus težine | Prilagođavanje doze |
| | periferne | |
| | neuropatije 1. | |
| | dana bilo kog | |
| | ciklusa | |
+:============+:===============+:===========================================+
| Prethodno | Gradus 2^(a) | Senzorna neuropatija: |
| neliječen | | |
| DBKL | | • Smanjiti dozu lijeka Polivy na |
| | | 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako je neželjeni događaj gradusa 2 |
| | | perzistentan ili se ponovo javi 1. dana |
| | | nekog od sljedećih ciklusa, dozu lijeka |
| | | Polivy treba smanjiti na 1,0 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,0 mg/kg, a 1. dana |
| | | nekog od sljedećih ciklusa se javi |
| | | neželjeni događaj gradusa 2, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| | | |
| | | Motorna neuropatija: |
| | | |
| | | • Odložiti primjenu lijeka Polivy dok se |
| | | neželjeni događaj ne ublaži do ≤ gradusa |
| | | 1. |
| | | |
| | | • U slijedećem ciklusu ponovno uvesti |
| | | lijek Polivy u dozi od 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,4 mg/kg, a 1. dana |
| | | nekog od sljedećih ciklusa se javi |
| | | neželjeni događaj gradusa 2, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba odložiti dok se |
| | | neželjeni događaj ne ublaži do |
| | | ≤ gradusa 1. Zatim treba ponovno uvesti |
| | | lijek Polivy u dozi od 1,0 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,0 mg/kg, a 1. dana |
| | | nekog od sljedećih ciklusa se javi |
| | | neželjeni događaj gradusa 2, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| | | |
| | | U slučaju istovremene pojave senzorne i |
| | | motorne neuropatije, treba slijediti |
| | | najstrožiju iznad navedenu preporuku. |
| +----------------+--------------------------------------------+
| | Gradus 3^(a) | Senzorna neuropatija: |
| | | |
| | | • Odložiti primjenu lijeka Polivy dok se |
| | | neželjeni događaj ne ublaži do ≤ gradusa |
| | | 2. |
| | | |
| | | • Smanjiti dozu lijeka Polivy na |
| | | 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,4 mg/kg, dozu |
| | | lijeka Polivy treba smanjiti na 1,0 mg/kg. |
| | | Ako doza već iznosi 1,0 mg/kg, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| | | |
| | | Motorna neuropatija: |
| | | |
| | | • Odložiti primjenu lijeka Polivy dok se |
| | | neželjeni događaj ne ublaži do ≤ gradusa |
| | | 1. |
| | | |
| | | • U sljedećem ciklusu ponovno uvesti lijek |
| | | Polivy u dozi od 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,4 mg/kg, a javi se |
| | | neželjeni događaj 2. ‑ 3. gradusa, |
| | | liječenje lijekom Polivy treba odložiti |
| | | dok se neželjeni događaj ne ublaži do |
| | | ≤ gradusa 1. Zatim treba ponovno uvesti |
| | | lijek Polivy u dozi od 1,0 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,0 mg/kg, a javi se |
| | | neželjeni događaj gradusa 2-3, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| | | |
| | | U slučaju istovremene pojave senzorne i |
| | | motorne neuropatije, treba slijediti |
| | | najstrožiju iznad navedenu preporuku. |
| +----------------+--------------------------------------------+
| | Gradus 4 | Obustaviti liječenje lijekom Polivy. |
+-------------+----------------+--------------------------------------------+
| Relapsni/ | Gradus 2-3 | Odložiti primjenu lijeka Polivy dok se |
| refraktorni | | neželjeni događaj ne ublaži do ≤ gradusa |
| DBKL | | 1. |
| | | |
| | | Ako se neželjeni događaj ublaži do |
| | | ≤ gradusa 1 unutar 14 dana, lijek Polivy |
| | | treba ponovno uvesti u trajno smanjenoj |
| | | dozi od 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | Ako je doza prethodno već smanjena na |
| | | 1,4 mg/kg, liječenje lijekom Polivy treba |
| | | obustaviti. |
| | | |
| | | Ako se neželjeni događaj ne ublaži do |
| | | ≤ 1. gradusa unutar 14 dana, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| +----------------+--------------------------------------------+
| | Gradus 4 | Obustaviti liječenje lijekom Polivy. |
+-------------+----------------+--------------------------------------------+
^(a) Može se nastaviti sa primjenom R-CHP
Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja mijelosupresije (dio 4.4)
vidjeti Tabelu 2. u nastavku.
Tabela 2: Prilagođavanje doze lijeka Polivy, hemioterapije i rituksimaba
kod mijelosupresije
+---------------+----------------------+--------------------------------------------+
| Indikacija | Gradus težine | Prilagođavanje doze¹ |
| | | |
| | mijelosupresije 1. | |
| | dana bilo kog | |
| | ciklusa | |
+:==============+:=====================+:===========================================+
| Prethodno | Neutropenija | Privremeno prekinuti primjenu svih ljekova |
| neliječen | gradusa 3 - 4 | dok ABN* ne poraste na > 1000/µl. |
| DBKL | | |
| | | Ukoliko ABN poraste na > 1000/µl unutar 7. |
| | | dana, treba nastaviti kompletnu terapiju |
| | | bez dodatnih smanjenja doze. |
| | | |
| | | Ukoliko ABN poraste na > 1000/µl nakon |
| | | 7. dana: |
| | | |
| | | • treba nastaviti kompletnu terapiju; |
| | | treba razmotriti smanjenje doze |
| | | ciklofosfamida i/ili doksorubicina za |
| | | 25 ‑ 50% |
| | | |
| | | • ako je doza ciklofosfamida i/ili |
| | | doksorubicina već smanjena za 25%, treba |
| | | razmotriti smanjenje doze jednog ili oba |
| | | lijeka za 50%. |
| +----------------------+--------------------------------------------+
| | Trombocitopenija | Privremeno prekinuti primjenu svih |
| | gradusa 3 - 4 | ljekova dok broj trombocita ne poraste |
| | | na > 75.000/µl. |
| | | |
| | | Ukoliko broj trombocita poraste |
| | | na >75.000/µl 7. dana ili prije toga, |
| | | treba nastaviti kompletnu terapiju bez |
| | | dodatnih smanjenja doze. |
| | | |
| | | Ako broj trombocita poraste na > 75 |
| | | 000/µl nakon 7. dana: |
| | | |
| | | • treba nastaviti primjenu svih ljekova; |
| | | treba razmotriti smanjenje doze |
| | | ciklofosfamida i/ili doksorubicina za |
| | | 25 ‑ 50% |
| | | |
| | | • ako je doza ciklofosfamida i/ili |
| | | doksorubicina već smanjena za 25%, treba |
| | | razmotriti smanjenje doze jednog ili oba |
| | | lijeka za 50%. |
| | | |
| | | - |
+---------------+----------------------+--------------------------------------------+
| Relapsni/ | Neutropenija¹ | Privremeno prekinuti primjenu svih |
| refraktorni | gradusa 3 - 4 | ljekova dok ABN ne poraste na > 1000/µl. |
| DBKL | | |
| | | Ukoliko ABN poraste na > 1000/µl tokom 7 |
| | | dana ili prije toga, treba nastaviti |
| | | kompletnu terapiju bez dodatnih |
| | | smanjenja doze. |
| | | |
| | | Ukoliko ABN poraste na > 1000/µl nakon |
| | | 7. dana: |
| | | |
| | | - ponovo uvesti kompletnu terapiju uz |
| | | smanjenje doze bendamustina sa 90 mg/m² |
| | | na 70 mg/m² ili sa 70 mg/m² na 50 mg/m²; |
| | | |
| | | - ukoliko je već došlo do smanjenja doze |
| | | bendamustina na 50 mg/m², treba |
| | | obustaviti primjenu svih ljekova. |
| +----------------------+--------------------------------------------+
| | Trombocitopenija¹ | Privremeno prekinuti primjenu svih |
| | gradusa 3 - 4 | ljekova dok broj trombocita ne poraste |
| | | na > 75000/µl. |
| | | |
| | | Ukoliko broj trombocita poraste na > |
| | | 75000/µl 7. dana ili prije toga, treba |
| | | nastaviti kompletnu terapiju bez bilo |
| | | kakvih smanjenja doze. |
| | | |
| | | Ukoliko broj trombocita poraste na > |
| | | 75000/µl nakon 7. dana: |
| | | |
| | | - ponovo uvesti kompletnu terapiju uz |
| | | smanjenje doze bendamustina sa 90 mg/m² |
| | | na 70 mg/m² ili sa 70 mg/m² na 50 mg/m². |
| | | |
| | | - ukoliko je već došlo do smanjenja doze |
| | | bendamustina na 50 mg/m², treba |
| | | prekinuti primjenu svih ljekova. |
+---------------+----------------------+--------------------------------------------+
¹Ukoliko je primarni uzrok limfom, možda neće biti potrebno smanjiti
dozu bendamustina.
^(*)ABN: apsolutni broj neutrofila
Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja reakcija povezanih sa infuzijom
(dio 4.4) vidjeti Tabelu 3.u nastavku.
Tabela 3: Prilagođavanje doze lijeka Polivy radi zbrinjavanja reakcija
povezanih sa infuzijom (IRR)
+-------------+---------+------------------------------------------------------+
| Indikacija | Stepen | Prilagođavanje doze |
| | težine | |
| | IRR 1. | |
| | dana | |
| | bilo | |
| | kog | |
| | ciklusa | |
+:============+:========+:=====================================================+
| Prethodno | IRR | Privremeno prekinuti infuziju lijeka Polivy i dati |
| neliječen i | gradusa | suportivnu terapiju. |
| relapsni/ | 1–3 | |
| refraktorni | | Pri prvoj pojavi vizinga, bronhospazma ili |
| DBKL | | generalizovane urtikarije gradusa 3 treba trajno |
| | | prekinuti primjenu lijeka Polivy. |
| | | |
| | | U slučaju rekurentnog vizinga ili urtikarije gradusa |
| | | 2 ili u slučaju recidiva bilo kojih simptoma gradusa |
| | | 3, treba trajno prekinuti primjenu lijeka Polivy. |
| | | |
| | | Ako to nije slučaj, onda se nakon kompletnog |
| | | povlačenja simptoma infuzija može nastaviti brzinom |
| | | 50% manjom od brzine postignute prije prekida. U |
| | | odsustvu simptoma povezanih sa infuzijom, brzina |
| | | infuzije može se povećavati za po 50 mg na sat |
| | | svakih 30 minuta. |
| | | |
| | | U sljedećem ciklusu treba dati infuziju lijeka |
| | | Polivy u periodu od 90 minuta. Ukoliko se ne javi |
| | | reakcija povezana sa infuzijom, sve naknadne |
| | | infuzije mogu se davati u trajanju od 30 minuta. Za |
| | | sve cikluse treba dati premedikaciju. |
| +---------+------------------------------------------------------+
| | IRR | Odmah prekinuti infuziju lijeka Polivy. Dati |
| | gradusa | suportivnu terapiju. |
| | 4 | |
| | | Trajno prekinuti primjenu lijeka Polivy. |
+-------------+---------+------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Polivy za pacijente starosti
≥ 65 godina (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min nije potrebno
prilagođavanje doze. Za pacijente sa CrCL < 30 ml/min nije definisana
preporučena doza zbog ograničenih podataka.
Oštećenje funkcije jetre
Treba izbjegavati primjenu lijeka Polivy kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin viši od 1,5 × gornja granica
normale [GGN]).
Nije potrebno podešavanje početne doze kada se lijek Polivy daje
pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin viši od GGN
do manji ili jednak 1,5 × GGN ili aspartat transaminaza [AST] viša od
GGN).
U proučavanoj populaciji, kod blagog oštećenja funkcije jetre (definiše
se kao AST ili ALT >1,0 do 2,5 × GGN ili ukupni bilirubin >1,0 do 1,5 ×
GGN), zabilježeno je povećanje izloženosti nekonjugovanom MMAE-u za
najviše 40%, koje se nije smatralo klinički značajnim.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Polivy je namijenjen za intravensku primjenu.
Početnu dozu lijeka Polivy treba davati u obliku intravenske infuzije u
trajanju od 90 minuta. Pacijente treba posmatrati tokom infuzije i
najmanje 90 minuta nakon završetka početne doze, zbog moguće pojave
reakcija povezanih sa infuzijom/reakcija preosjetljivosti.
Ukoliko je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeća doza
lijeka Polivy može se dati kao infuzija u trajanju od 30 minuta, a
pacijente treba posmatrati tokom infuzije i najmanje 30 minuta nakon
završetka infuzije.
Lijek Polivy se mora rekonstituisati i razblažiti primjenom aseptične
tehnike, pod nadzorom zdravstvenog radnika. Treba ga davati kao
intravensku infuziju kroz posebnu infuzionu liniju opremljenu sterilnim,
apirogenim, ugrađenim ili pričvšćenim filterom koji ima malu sposobnost
vezivanja proteina (veličina pora od 0,2 ili 0,22 mikrometra) i
kateterom. Lijek Polivy se ne smije primjenjivati kao brza ili bolus
intravenska injekcija.
Za uputstva o rekonstituisanju i razblaživanju lijeka prije primjene
vidjeti dio 6.6.
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Lijek Polivy sadrži citotoksičnu komponentu koja je kovalentno vezana za
monoklonsko antitijelo. Treba se pridržavati pravilnog postupka pri
rukovanju i odlaganju (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost biološkog lijeka, potrebno je jasno
zabilježiti zaštićeni naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Mijelosupresija
Ozbiljna i teška neutropenija i febrilna neutropenija zabilježene su kod
pacijenata liječenih lijekom Polivy već u prvom ciklusu terapije.
Profilaktička primjena faktora stimulacije granulocitne kolonije (G-CFS)
bila je neophodna prilikom kliničkog razvoja i treba je uzeti u obzir.
Prilikom primjene lijeka Polivy takođe se mogu javiti trombocitopenija
ili anemija gradusa 3 ili 4. Prije svake doze lijeka Polivy treba
uraditi kompletnu krvnu sliku. Češće laboratorijske provjere i/ili
odlaganje odnosno trajni prekid primjene lijeka Polivy treba razmotriti
kod pacijenta sa neutropenijom i/ili trombocitopenijom gradusa 3 ili
gradusa 4 (vidjeti dio 4.2).
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija zabilježena je kod pacijenata liječenih lijekom
Polivy već u prvom ciklusu terapije, a rizik se povećava sa svakom
sljedećom dozom. Kod pacijenata sa već postojećom perifernom
neuropatijom može doći do pogoršanja tog stanja. Kod liječenja lijekom
Polivy prvenstveno se prijavljuje senzorna periferna neuropatija.
Međutim, takođe su zabilježene i motorna i senzomotorna periferna
neuropatija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave simptoma
periferne neuropatije, kao što su hipoestezija, hiperestezija,
parestezija, dizestezija, neuropatski bol, osjećaj žarenja, mišićna
slabost ili poremećaj hoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije ili
pogorša postojeća periferna neuropatija može biti potrebno razmotriti
odlaganje primjene, smanjenje doze ili trajni prekid primjene lijeka
Polivy (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
Kod pacijenata liječenih lijekom Polivy zabilježene su ozbiljne, po
život opasne ili smrtonosne infekcije, uključujući oportunističke
infekcije kao što su pneumonija (uključujući pneumoniju uzrokovanu
gljivicom Pneumocystis jirovecii i druge gljivične pneumonije),
bakterijemija, sepsa, infekcija herpesom i infekcija citomegalovirusom.
Zabilježena je reaktivacija latentnih infekcija. Pacijente treba
pažljivo pratiti tokom terapije zbog pojave znaka bakterijskih,
gljivičnih ili virusnih infekcija, uputiti ih da potraže medicinski
savjet ukoliko se jave takvi znakovi i simptomi. Treba razmotriti
antimikrobnu profilaksu tokom liječenja lijekom Polivy.
Lijek Polivy ne treba primjenjivati ukoliko postoji aktivna teška
infekcija. Primjenu lijeka Polivy i svu hemioterapiju koja se
istovremeno primjenjuje treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih
se jave teške infekcije.
Virus humane imunodeficijencije (HIV)
Primjena lijeka Polivy nije procjenjivana kod pacijenata sa HIV-om. Za
istovremenu primjenu sa inhibitorima CYP3A, vidjeti dio 4.5.
Imunizacija
Žive ili žive atenuisane vakcine ne treba davati istovremeno sa
terapijom. Nijesu sprovedena ispitivanja sa pacijentima koji su nedavno
primili žive vakcine.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Kod pacijenata koji su uzimali lijek Polivy prijavljena je PML (vidjeti
dio 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave novih ili
pogoršanja neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih promjena koje mogu
ukazivati na PML. Lijek Polivy kao i istovremenu primjenu hemioterapije
treba privremeno obustaviti ukoliko se javi sumnja na PML, kao i trajno
prekinuti ukoliko se potvrdi dijagnoza.
Sindrom lize tumora (TLS)
Kod pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem i brzo proliferativnim
tumorom može postojati povećani rizik od pojave TLS. Prije terapije
lijekom Polivy treba preduzeti odgovarajuće mjere/profilaksu u skladu sa
lokalnim smjernicama. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće
pojave TLS tokom terapije lijekom Polivy.
Reakcije povezane sa infuzijom
Lijek Polivy može da izazove reakcije povezane sa infuzijom (IRR),
uključujući i teške slučajeve. Javile su se odložene reakcije povezane
sa infuzijom i do 24 sata nakon primjene lijeka Polivy. Prije primjene
lijeka Polivy treba dati antihistaminik ili antipiretik, a pacijente
treba pažljivo pratiti tokom cijele infuzije. Ukoliko se javi reakcija
povezana sa infuzijom, infuziju treba prekinuti i započeti odgovarajuće
liječenje (vidjeti dio 4.2).
Embrio-fetalna toksičnost
Na osnovu mehanizma dejstva i pretkliničkih studija, lijek Polivy može
biti štetan za fetus kada se primjenjuje kod trudnica (vidjeti dio 5.3).
Trudnice treba upozoriti na rizik po fetus.
Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu
kontracepciju tokom terapije lijekom Polivy i najmanje 9 mjeseci nakon
posljednje doze (vidjeti dio 4.6). Pacijentima čije partnerke su u
reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu
kontracepciju tokom terapije lijekom Polivy i najmanje 6 mjeseci nakon
posljednje doze (vidjeti dio 4.6).
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima, polatuzumab vedotin je ispoljio
toksičnost na testisima i može da ošteti reproduktivnu funkciju i
plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe
lijekom Polivy savjetuje da sačuvaju uzorke svoje sperme prije terapije
(vidjeti dio 4.6).
Starije osobe
Od 435 prethodno neliječenih pacijenata sa DBKL‑om koji su primali lijek
Polivy u kombinaciji sa R‑CHP protokolom u studiji GO39942, 227 (52,2%)
je bilo ≥ 65 godina. Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija kod
pacijenata ≥ 65 godina iznosila je 39,2%, a kod pacijenata mlađih od
65 godina 28,4%. Slična incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija
primijećena je i kod starijih pacijenata u grupi koja je primala R‑CHOP.
Od 151 pacijenta sa DBKL-om liječenih lijekom Polivy u kombinaciji sa
bendamustinom i rituksimabom (BR) u studiji GO29365, 103 (68%) je bilo
starosti ≥ 65 godina. Pacijenti starosti ≥ 65 imali su sličnu incidencu
ozbiljnih neželjenih reakcija (55%) kao pacijenti mlađi od 65 godina
(56%). Kliničke studije lijeka Polivy nijesu obuhvatile dovoljan broj
pacijenata starosti ≥ 65 kako bi se odredilo da li drugačije reaguju od
mlađih pacijenata.
Hepatotoksičnost
Ozbiljni slučajevi hepatotoksičnosti koji su bili povezani sa
hepatocelularnim oštećenjem, uključujući povišene nivoe transaminaza
i/ili bilirubina, javili su se kod pacijenata liječenih lijekom Polivy
(vidjeti dio 4.8).
Već postojeće oboljenje jetre, povišene vrijednosti enzima jetre i
ljekovi koji se istovremeno primjenjuju mogu da povećaju rizik. Potrebno
je pratiti vrijednosti enzima jetre i bilirubina (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena posebna klinička ispitivanja interakcija polatuzumab
vedotina i drugih ljekova u ljudskom organizmu.
Interakcije lijeka sa istovremenom primjenom ljekova koji su inhibitori,
supstrati ili induktori CYP3A4 i ljekovima koji su inhibitori P-gp
Na osnovu simulacija fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modela
(PBPK) oslobađanja MMAE iz polatuzumab vedotina, snažni inhibitori
CYP3A4 i P-gp (npr. ketokonazol) mogu da povećaju vrijednost površine
ispod krive koncentracije nekonjugovanog MMAE-a kroz vrijeme (AUC) za
48%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene inhibitora
CYP3A4. Pacijente koji istovremeno primaju jake inhibitore CYP3A4 (npr.
boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol,
nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir,
telitromicin, vorikonazol) treba pažljivije pratiti zbog moguće pojave
znakova toksičnosti.
Nije predviđeno da nekonjugovani MMAE utiče na AUC istovremeno
primijenjenih ljekova koji su supstrati CYP3A4 (npr. midazolam).
Snažni induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital,
fenitoin, kantarion [Hypericum perforatum]) mogu da smanje izloženost
nekonjugovanom MMAE.
Interakcije ljekova rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i
doksorubicina u kombinaciji sa polatuzumab vedotinom
Istovremena primjena polatuzumab vedotina ne utiče na farmakokinetiku
rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i doksorubicina. Istovremena
primjena rituksimaba povezana je sa povećanjem plazmatskog AUC-a MMAE-e
konjugovanog sa antitijelom za 24% i smanjenjem plazmatskog AUC-a
nekonjugovanog MMAE-a za 37%, zasnovano na farmakokinetičkoj analizi
ispitivane populacije. Plazmatska PIK acMMAE‑a i nekonjugovanog MMAE‑a
kod primjene lijeka Polivy u kombinaciji sa R‑CHP protokolom u skladu je
sa vrijednostima zapaženim u drugim ispitivanjima lijeka Polivy. Nije
potrebno prilagođavati dozu.
Bendamustin ne utiče na plazmatski AUC MMAE konjugovanog sa antitijelom
kao ni nekonjugovanog.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene
Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu
kontracepciju tokom terapije polatuzumab vedotinom i najmanje 9 mjeseci
nakon posljednje doze.
Muškarci
Pacijentima čije su partnerke u reproduktivnom periodu treba preporučiti
da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije polatuzumab vedotinom i
najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima, polatuzumab vedotin je pokazao
toksičnosti za testise i može da ošteti reproduktivnu funkciju i
plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3).
Stoga se muškarcima koji se liječe lijekom Polivy savjetuje da sačuvaju
uzorke svoje sperme prije terapije. Muškarcima liječenim lijekom Polivy
savjetuje se da ne pokušavaju začeće tokom terapije i do 6 mjeseci nakon
posljednje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Polivy kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na
osnovu mehanizma dejstva i pretkliničkih ispitivanja, polatuzumab
vedotin može biti štetan za fetus kada se primjenjuje kod trudnica. Kod
žena u reproduktivnom periodu prije započinjanja liječenja provjeriti da
li su trudne. Lijek Polivy se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u
reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju, osim ukoliko
potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se polatuzumab vedotin ili njegovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik za
djecu koje majke doje. Žene treba da prestanu sa dojenjem tokom terapije
lijekom Polivy i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje primljene doze.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Polivy može malo uticati na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanje mašinama. Tokom terapije lijekom Polivy mogu se
javiti reakcije povezane sa infuzijom, periferna neuropatija, umor i
vrtoglavica (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka Polivy procijenjena je kod 435 pacijenata uključenih
u kliničko ispitivanje GO39942 (POLARIX). Neželjene reakcije koje su
opisane u dijelu 4.8 otkrivene su:
• tokom liječenja i praćenja prethodno neliječenih pacijenata sa DBKL‑om
iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO39942 (POLARIX) koji su primali
lijek Polivy plus R‑CHP (n=435) ili R‑CHOP (n=438). U grupi koja je
primala lijek Polivy plus R‑CHP 91,7% pacijenata primilo je 6 ciklusa
lijeka Polivy, dok je u grupi liječenoj R‑CHOP protokolom
88,5% pacijenata primilo 6 ciklusa vinkristina.
Kod prethodno neliječenih pacijenata sa DBKL‑om koji su primali lijek
Polivy plus R‑CHP:
• najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) prijavljene kod pacijenata koji su
primali lijek Polivy plus R‑CHP za prethodno neliječeni DBKL bile su
periferna neuropatija (52,9%), mučnina (41,6%), neutropenija (38,4%) i
dijareja (30,8%).
• ozbiljne neželjene reakcije prijavljene su kod 24,1% pacijenata koji
su primali lijek Polivy plus R‑CHP.
• najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 5% pacijenata
bile su febrilna neutropenija (10,6%) i pneumonija (5,3%).
• neželjena reakcija koja je dovela do prekida primjene terapijskog
režima kod > 1% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus R‑CHP bila
je pneumonija (1,1%).
Bezbjednost lijeka Polivy procijenjena je kod 151 pacijenta uključenog u
ispitivanje GO29365. Neželjene reakcije koje su opisane u dijelu 4.8
otkrivene su:
- tokom terapije i praćenja prethodno liječenih pacijenata sa DBKL-om
(n=151) iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO29365. To obuhvata
pacijente iz uvodne faze (n=6) i randomizovane pacijente (n=39) i
kohortu pacijenata iz produženog ispitivanja (n=106) koji su primali
lijek Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom (BR) u
poređenju sa randomizovanim pacijentima (n=39) koji su primali samo
BR. Pacijenti u terapijskim grupama primali su u prosjeku 5 ciklusa
terapije, dok su randomizovani pacijenti u kontrolnoj grupi primali u
prosjeku 3 ciklusa terapije.
Kod prethodno liječenih pacijenata sa DBKL‑om koji su primali lijek
Polivy plus BR:
- najčešće zabilježene neželjene reakcije (svih gradusa) (≥ 30%) kod
pacijenata sa prethodno liječenim DBKL koji su primili lijek Polivy u
kombinaciji sa BR bile su neutropenija (45,7%), dijareja (35,8%),
mučnina (33,1%), trombocitopenija (32,5%), anemija (31,8%) i periferna
neuropatija (30,5%).
- ozbiljne neželjene reakcije zabilježene su kod 41,7% pacijenata
liječenih lijekom Polivy u kombinaciji sa BR.
- najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 5% pacijenata
obuhvataju: febrilnu neutropeniju (10,6%), sepsu (9,9%), pneumoniju
(8,6%) i pireksiju (7,9%).
- neželjena reakcija koja je dovela do prekida primjene terapijskog
režima kod > 5% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus BR bila
je trombocitopenija (7,9%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek iz kliničkih ispitivanja
U Tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije zabilježene kod
586 pacijenata liječenih lijekom Polivy. Neželjene reakcije na lijek
navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
kategorijama učestalosti. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku
neželjenu reakciju na lijek definisane su na sljedeći način: veoma često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetko ( ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000). U svakoj
grupi učestalosti, neželjene reakcije navedene su u opadajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 4: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek kod pacijenata
liječenih lijekom Polivy u kliničkim ispitivanjima
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:======================================================+
| Veoma često | pneumonija^(a), infekcija gornjeg respiratornog |
| | trakta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | sepsa^(a), infekcija herpes virusom^(a), infekcija |
| | Citomegalovirus-om, infekcija mokraćnih puteva^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | febrilna neutropenija, neutropenija, |
| | trombocitopenija, anemija, leukopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | limfopenija, pancitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipokalijemija, smanjen apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | hipokalcijemija, hipoalbuminemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | periferna neuropatija, |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji vida |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | zamagljen vid ^(b) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | pneumonitis, dispneja^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja, mučnina, konstipacija, povraćanje, |
| | mukozitis^(c), bol u abdomenu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | alopecija^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | pruritus, kožne infekcije^(c), osip^(c), suva |
| | koža^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Mišićno-koštani poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | artralgija, mialgija^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | pireksija , umor, astenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | periferni edem^(c) , drhtavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjena tjelesna masa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | porast transaminaza, povišen nivo lipaza, |
| | hipofosfatemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcija povezana sa infuzijom |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
^(a) neželjena reakcija na lijek povezana sa smrtnim ishodom
^(b) neželjene reakcije zapažene samo kod pacijenata sa relapsnim ili
refraktornim DBKL‑om.
^(c) neželjene reakcije zapažene samo kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL‑om.
Navedene neželjene reakcije zapažene su i kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL‑om i kod onih sa relapsnim ili refraktornim DBKL‑om,
osim na mjestima gdje je to naznačeno fusnotama.
Rijetke i veoma rijetke neželjene reakcije na lijek: nema
Opis odabranih neželjenih reakcija na lijek
Mijelosupresija
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) zbog neutropenije
je liječenje ispitivanom terapijom prekinulo 0,5% pacijenata koji su
primali lijek Polivy plus R‑CHP. U grupi koja je primala R‑CHOP nijedan
pacijent nije prekinuo liječenje ispitivanom terapijom zbog
neutropenije. Slučajevi trombocitopenije doveli su do prekida liječenja
ispitivanom terapijom kod 0,2% pacijenata koji su primali lijek Polivy
plus R‑CHP, dok u grupi koja je primala R‑CHOP nije zabilježen nijedan
takav slučaj. Ni u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP ni u
onoj koja je primala R‑CHOP nijedan pacijent nije prekinuo liječenje
zbog anemije.
U otvorenom ispitivanju GO29365, usljed neutropenije liječenje lijekom
Polivy prekinulo je 4% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy u
kombinaciji sa BR u poređenju sa 2,6% pacijenata koji su prekinuli
terapiju usljed neutropenije u grupi koja je primala BR. Pojava
trombocitopenije dovela je do prekida terapije kod 7,9% pacijenata u
grupi koja je primala lijek Polivy u kombinaciji sa BR i 5,1% pacijenata
u grupi koja je primala BR. Ni u grupama koje su primale lijek Polivy u
kombinaciji sa BR ni u grupi koja je primala BR nije bilo pacijenata
koji su prestali da primaju terapiju zbog anemije.
U grupama koje su primale lijek Polivy plus BR prijavljen je 3. ili viši
gradus neutropenije, trombocitopenije i anemije kod 40,4%, 25,8% odnosno
12,6% pacijenata.
Periferna neuropatija
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), u grupama koje su
primale lijek Polivy plus R-CHP, zabilježena je periferna neuropatija
gradusa 1 kod 39,1%, gradusa 2 kod 12,2% i gradusa 3 kod 1,6%
pacijenata. U grupi koja je primala samo R-CHOP, slučajevi periferne
neuropatije gradusa 1, 2 i 3 prijavljeni su kod 37,2%, 15,5% odnosno
1,1% pacijenata. Ni u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP ni u
onoj koja je primala R‑CHOP nije prijavljen nijedan slučaj periferne
neuropatije gradusa 4-5. Zbog periferne neuropatije liječenje
ispitivanom terapijom je prekinulo 0,7% pacijenata u grupi koja je
primala lijek Polivy plus R‑CHP u odnosu na 2,3% pacijenata u grupi koji
su primali R‑CHOP.
Zbog periferne neuropatije, doza ispitivane terapije smanjena je kod
4,6% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP u odnosu
na 8,2% onih koji su primali R‑CHOP. Medijana vremena do prve pojave
periferne neuropatije u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP
iznosila je 2,27 mjeseci u odnosu na 1,87 mjeseci u grupi koja je
primala R‑CHOP. Do krajnjeg datuma prikupljanja kliničkih podataka,
periferna neuropatija se povukla kod 57,8% pacijenata u grupi koja je
primala lijek Polivy plus R‑CHP u odnosu na 66,9% onih koji su primali
R‑CHOP. Medijana vremena do povlačenja periferne neuropatije iznosila je
4,04 mjeseci u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP, u odnosu
na 4,6 mjeseci u onoj koja je primala R‑CHOP.
U otvorenom ispitivanju GO29365, slučajevi periferne neuropatije gradusa
1 prijavljeni su kod 15,9%, a slučajevi gradusa 2 kod 12,6% pacijenata u
grupi koja je primala lijek Polivy plus BR. U grupi koja je primala samo
BR, slučajevi periferne neuropatije gradusa 1 prijavljeni su kod 2,6%, a
slučajevi gradusa 2 kod 5,1% pacijenata.
Jedan slučaj periferne neuropatije gradusa 3 zabilježen je u grupama
koje su primale lijek Polivy plus BR, dok nijedan takav događaj nije
zabilježen u grupi koja je primala samo BR. Ni u grupama koje su primale
lijek Polivy u kombinaciji sa BR ni u grupi koja je primala BR nijesu
zabilježeni događaji gradusa 4-5.
Zbog periferne neuropatije terapiju lijekom Polivy trajno je prekinulo
2,6% pacijenata, a kod 2,0% pacijenata zbog periferne neuropatije došlo
je do smanjenja doze lijeka Polivy. Ni kod jednog pacijenta iz grupe
koja je primala samo BR nije prekinuto liječenje niti je smanjena doza
zbog periferne neuropatije. U grupi koja je primala lijek Polivy u
kombinaciji sa BR, medijana vremena do prve pojave periferne neuropatije
bila je 1,6 mjeseci, a kod 39,1% pacijenata kod kojih se javila
periferna neuropatija prijavljeno je povlačenje simptoma.
Infekcije
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) infekcije,
uključujući pneumoniju i druge vrste infekcija, prijavljene su kod
49,7% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus R‑CHP i 42,7% onih
koji su primali R‑CHOP. Infekcije gradusa 3-4 javile su se kod
14,0% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus R‑CHP i 11,2% onih
koji su primali R‑CHOP. U grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP
ozbiljne infekcije su prijavljene kod 14,0% pacijenata, a infekcije sa
smrtnim ishodom kod 1,1% pacijenata. U grupi koja je primala R‑CHOP
ozbiljne infekcije su prijavljene kod 10,3% pacijenata, a infekcije sa
smrtnim ishodom kod 1,4% pacijenata. Liječenje je zbog infekcije
prekinulo 7 pacijenata (1,6%) u grupi koja je primala lijek Polivy plus
R‑CHP, u poređenju sa 10 pacijenata (2,3%) u grupi koja je primala
R‑CHOP.
U otvorenom ispitivanju GO29365, infekcije, uključujući pneumoniju i
druge vrste infekcija zabilježene su kod 48,3% pacijenata u grupama koje
su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR i 51,3% pacijenata u grupi
koja je primala BR. U grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji
sa BR ozbiljne infekcije su zabilježene kod 27,2% pacijenata, a
infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod 6,6% pacijenata. U grupi
koja je primala BR ozbiljne infekcije su zabilježene kod 30,8%
pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod 10,3%
pacijenata. Liječenje je zbog infekcije prekinuto kod četiri pacijenta
(2,6%) u grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR u
poređenju sa 2 pacijenta (5,1%) u grupi koja je primala BR.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) nije prijavljen
nijedan slučaj PML‑a.
U otvorenom ispitivanju GO29365, prijavljen je jedan slučaj PML-a sa
smrtnim ishodom kod pacijenta liječenog lijekom Polivy u kombinaciji sa
bendamustinom i obinutuzumabom. Taj pacijent je prethodno primio tri
linije terapije koje su obuhvatale anti-CD20 antitijela.
Hepatotoksičnost
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), hepatotoksičnost
je prijavljena kod 10,6% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus
R‑CHP i 7,3% onih koji su primali R‑CHOP. Većina događaja u grupi koja
je primala lijek Polivy plus R‑CHP bila je gradusa 1 ili 2 (8,7%);
događaji gradusa 3 prijavljeni su kod 1,8% pacijenata. Nije zabilježen
nijedan događaj gradusa 4 ili 5. Kod jednog pacijenta (0,2%)
prijavljeni su događaji ozbiljne hepatotoksičnosti, koji su bili
reverzibilni.
U drugom ispitivanju su zabilježena dva slučaja ozbiljne
hepatotoksičnosti (hepatocelularno oštećenje i hepatična steatoza) i oba
su bila reverzibilna.
Gastrointestinalna toksičnost
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), slučajevi
gastrointestinalne toksičnosti prijavljeni su kod 76,1% pacijenata koji
su primali lijek Polivy plus R‑CHP, u poređenju sa 71,9% onih koji su
primali R‑CHOP. Većina događaja bila je gradusa 1-2, a događaji
≥ gradusa 3 prijavljeni su kod 9,7% pacijenata koji su primali lijek
Polivy plus R‑CHP u poređenju sa 8,2% onih koji su primali R‑CHOP.
Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su mučnina i
dijareja.
U otvorenom ispitivanju GO29365 događaji gastrointestinalne toksičnosti
zabilježeni su kod 72,8% pacijenata u grupama koje su primale lijek
Polivy u kombinaciji sa BR, u poređenju sa 66,7% pacijenata u grupi koja
je primala BR. Događaji su većinom bili gradusa 1-2, a događaji gradusa
3-4 bili su zabilježeni kod 16,5% pacijenata koji su primali lijek
Polivy u kombinaciji sa BR, u poređenju sa 12,9% pacijenata u grupi koja
je primala BR. Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su
dijareja i mučnina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja u kliničkim ispitivanjima kod
ljudi. Najveća doza do sada je 2,4 mg/kg koja je data kao intravenska
infuzija; bila je povezana sa većom učestalošću i težinom događaja
periferne neuropatije. Pacijentima kod kojih se javi predoziranje treba
odmah prekinuti infuziju i treba ih pažljivo pratiti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; ostali antineoplastici;
monoklonska antitijela
ATC kod: L01FX14
Mehanizam dejstva
Polatuzumab vedotin je CD79b-ciljani antitijelo-lijek konjugat koji
preferencijalno isporučuje snažan antimitotički agens (monometil
auristatin E ili MMAE) B-ćelijama, što dovodi do ubijanja malignih
B-ćelija. Molekul polatuzumab vedotina sastoji se od MMAE kovalentno
vezanog za humanizovano monoklonsko antitijelo imunoglobulin G1
raskidivom vezom. Monoklonsko antitijelo vezuje se sa visokim afinitetom
i selektivnošću za CD79b, ćelijsku površinsku komponentu receptora
B-ćelije.
Ekspresija CD79b ograničena je na normalne ćelije u lozi B-ćelija (uz
izuzetak plazma ćelija) i maligne B-ćelije; eksprimira se kod > 95%
difuznih B-krupnoćelijskih limfoma. Nakon vezivanja za CD79b,
polatuzumab vedotin se brzo internalizuje, a veza se raskida lizozomskim
proteazama kako bi se omogućila intraćelijska isporuka MMAE. MMAE se
vezuje za mikrotubule i ubija ćelije koje se dijele tako što inhibira
ćelijsku diobu i indukuje apoptozu.
Farmakodinamska dejstva
Elektrofiziologija srca
Polatuzumab vedotin nije produžio srednji QTc interval u bilo kojoj
klinički relevantnoj mjeri na osnovu EKG podataka iz dvije otvorene
studije sa pacijentima sa prethodno liječenim malignitetima B-ćelija u
preporučenoj dozi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prethodno neliječeni DBKL
Efikasnost lijeka Polivy procijenjena je u međunarodnom,
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju (POLARIX, GO39942) sprovedenom na
879 pacijenata sa prethodno neliječenim DBKL‑om.
U ispitivanju su mogli da učestvuju pacijenti starosne dobi od 18 do
80 godina koji su imali IPI skor između 2 ‑ 5 (engl. International
Prognostic Index, IPI) i funkcionalni ECOG status 0 ‑ 2. Histološki
podtipovi uključivali su DBKL (nespecifični DBKL, DBKL aktiviranih
B‑ćelija [engl. activated B‑cell, ABC], DBKL B‑ćelija germinalnog centra
[engl. germinal center B‑cell, GCB]), HGBL (nespecifični HGBL, HGBL sa
dvostrukom translokacijom [engl. double‑hit], HGBL sa trostrukom
translokacijom [engl. triple‑hit]) i druge podtipove B-krupnoćelijiskog
limfoma (pozitivan na EBV, bogat T‑ćelijama/bogat histiocitima).
Pacijenti nijesu imali potvrđen limfom u CNS‑u ni perifernu neuropatiju
veću od gradusa 1.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje lijeka Polivy u
kombinaciji sa R‑CHP protokolom ili R‑CHOP protokolom tokom šest
21‑dnevnih ciklusa, nakon kojih su se u obije grupe primjenjivala dva
dodatna ciklusa samo rituksimaba. Pacijenti su bili stratifikovani prema
IPI skoru (2 naspram 3 ‑ 5), prisustvom ili odsustvom velikog
opterećenja tumorskom masom (lezija veličine ≥ 7,5 cm) i geografskoj
regiji.
Lijek Polivy se primjenjivao intravenski u dozi od 1,8 mg/kg 1. dana
1. ‑ 6. ciklusa. R‑CHP ili R‑CHOP primjenjivali su se 1. dana
1. ‑ 6. ciklusa, nakon čega se primjenjivao samo rituksimab 1. dana
7. ‑ 8. ciklusa. Doze su se u svakoj liječenoj grupi primjenjivale prema
sljedećem rasporedu:
• Grupa koja je primala lijek Polivy + R‑CHP: lijek Polivy 1,8 mg/kg,
rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m² i
prednizon 100 mg/dan 1. ‑ 5. dana svakog ciklusa, peroralno.
• Grupa koja je primala R‑CHOP: rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid
750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² i prednizon
100 mg/dan 1. ‑ 5. dana svakog ciklusa, peroralno.
Obije grupe su generalno bile ujednačene s obzirom na početne
demografske osobine i osobine bolesti. Medijana starosti iznosila je
65 godina (raspon: 19 ‑ 80 godina), 53,6% pacijenata su bili bjelci i
53,8% muškarci, njih 43,8% imalo je veliko opterećenje tumorskom masom,
38,0% pacijenata imalo je IPI skor 2, njih 62,0% imalo je IPI skor
3 ‑ 5, a 88,7% pacijenata imalo je bolest stadijuma 3 ili 4. Većina
pacijenata (84,2%) je imala DBKL (uključujući nespecifični DBKL, DBKL
aktiviranih B-ćelija i DBKL B-ćelija germinalnog centra). Za
211 pacijenata nije prijavljeno ćelijsko porijeklo tumora. Među
pacijentima pogodnim za procjenu ćelijskog porijekla tumora (n=668),
njih 33,1% imalo je DBKL podtipa ABC, a 52,7% pacijenata imalo je DBKL
podtipa GCB utvrđen na osnovu profilisanja genske ekspresije.
Primarni parametar praćenja u ovom ispitivanju bilo je preživljavanje
bez progresije bolesti (engl. progression‑free surival, PFS) prema
procjeni istraživača. Medijana trajanja praćenja iznosila je
28,2 mjeseci. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 5 i na
Slici 1.
Tabela 5: Sažetak podataka o efikasnosti kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL‑om iz ispitivanja GO39942 (POLARIX)
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| | Lijek Polivy + | R-CHOP |
| | R-CHP | |
| | | N=439 |
| | N=440 | |
+:=====================================+:================+:================+
| Primarni parametar praćenja | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti^(1,)* | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 107 (24,3%) | 134 (30,5%) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| HR (95% CI) | 0,73 [0,57; 0,95] |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| p‑vrijednost^(3,)** | 0,0177 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Procijenjeni dvogodišnji PFS (%) | 76,7 | 70,2 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| [95% CI] | [72,65; 80,76] | [65,80; 74,61] |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Ključni sekundarni parametri | |
| praćenja | |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| Preživljavanje bez događaja | |
| (EFS_(eff))¹ | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 112 (25,5%) | 138 (31,4%) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| HR [95% CI] | 0,75 [0,58; 0,96] |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| p‑vrijednost^(3,)** | 0,0244 |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (ORR) na | |
| kraju liječenja² | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Ispitanici sa odgovorom (%) (CR, | 376 (85,5%) | 368 (83,8%) |
| PR) | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Razlika u stopi odgovora (%) | 1,63 [‑3,32; 6,57] |
| [95% CI] | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Stopa kompletnog odgovora (CR) | | |
| (%)^(2,)* | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa odgovorom (%) | 343 (78,0%) | 325 (74,0%) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Razlika u stopi odgovora (%) | 3,92 [‑1,89; 9,70] |
| [95% CI] | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Djelimičan odgovor (PR) (%) | 33 (7,5%) | 43 (9,8%) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| 95% CI prema Clopper‑Pearsonu | [5,22; 10,37] | [7,18; 12,97] |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
BICR (engl. blinded independent central review): nezavisni slijepi
centralni pregled; CI (engl. confidence interval): interval
pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio): odnos rizika;
PFS: Preživljavanje bez progresije bolesti; EFS_(eff) (engl. event
free survival efficacy): Preživljavanje bez događaja povezanog sa
efikasnošću: označava EFS događaje koji su odraz efikasnosti, a
definiše se kao vrijeme od datuma randomizacije do prve pojave bilo
kojeg od sljedećih događaja: progresije/relapsa bolesti, smrti zbog
bilo kojeg uzroka, nekog drugog primarnog događaja povezanog sa
efikasnošću osim progresije/relapsa bolesti koji je utvrdio istraživač
i koji je doveo do uvođenja bilo koje terapije za limfom koja nije
bila definisana protokolom ili ako je nakon završetka liječenja
prikupljen biopsijski uzorak koji je bio pozitivan na rezidualnu
bolest nezavisno od toga da li je ili nije bila uvedena terapija za
limfom, koja nije bila definisana protokolom; CMH:
Cochran-Mantel‑Haenszelov.
1) Prema procjeni istraživača
2) Prema procjeni BICR‑a
3) Log-rang test, stratifikovan
*Prema Lugano kriterijumima za odgovore iz 2014.
**Stratifikacija prema IPI skoru (2 naspram 3 – 5), prisustva ili
odsustva velikog opterećenja tumorskom masom, geografskoj regiji
U trenutku sprovođenja interim analize podaci za OS kao ključni
sekundarni cilj bili su nezreli i nijesu se statistički razlikovali
[stratifikovana mjera odnosa rizika od 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37);
p=0,7524].
Slika 1: Kaplan‑Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) prema procjeni ispitivača u ispitivanju GO39942 (POLARIX)
[]
Relapsni ili refraktorni DBKL
Efikasnost lijeka Polivy procijenjena je u međunarodnoj,
multicentričnoj, otvorenoj studiji (GO29365) koja je obuhvatila
randomizovanu kohortu od 80 pacijenata sa prethodno liječenim DBKL.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju lijek Polivy u
kombinaciji sa BR ili samo BR u šest ciklusa koji su trajali po 21 dan.
Pacijenti su stratifikovani po trajanju odgovora na posljednju prethodnu
terapiju, od ≤ 12 mjeseci ili > 12 mjeseci.
Studija je obuhvatala pacijente koji nijesu bili kandidati za autolognu
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) i imali su
relapsno ili refraktorno oboljenje nakon što su primili barem jedan
prethodni režim sistemske hemioterapije. Studija je isključila pacijente
sa prethodnom alogenom HSCT, limfomom centralnog nervnog sistema,
transformisanim indolentnim limfomom, FL gradusa 3b, značajnim
kardiovaskularnim ili plućnim oboljenjem, aktivnim infekcijama, AST ili
alanin transaminazom (ALT) > 2,5 x GGN ili ukupnim bilirubinom ≥ 1,5 x
GGN, kreatininom > 1,5 x GGN (ili CrCl < 40 ml/min) osim ako to nije
zbog postojećeg limfoma.
Lijek Polivy je primjenjivan intravenski, 1,8 mg/kg 2. dana 1. ciklusa,
i 1. dana 2-6. ciklusa. Bendamustin je primjenjivan u dozi od 90 mg/m²
intravenski 2. i 3. dana 1. ciklusa i 1. i 2. dana 2-6. ciklusa.
Rituksimab je primjenjivan u dozi od 375 mg/m² 1. dana 1-6. ciklusa.
Od 80 pacijenata koji su randomizovani za primanje lijeka Polivy u
kombinaciji sa BR (n=40) ili samo BR (n = 40), većina su bili bijele
rase (71%) i muškarci (66%). Medijana starosti bila je 69 godina (u
rasponu od 30 do 86). ECOG status od 0 do 1 imalo je 64 od 80 pacijenata
(80%), a 14 od 80 pacijenata (18%) je imalo ECOG status 2. Većina
pacijenata (98%) imala je DBKL koji nije drugačije specificiran (NOS).
Sveukupno, 48% pacijenata je imalo aktivirani B-ćelijski (ABC) DBKL, a
40% je imalo DBKL nalik B-ćelijama germinalnog centra (GCB). Primarni
razlozi zbog kojih pacijenti nijesu bili kandidati za HSCT bili su
starost (40%), nedovoljan odgovor na terapiju spasa (engl. salvage
therapy) (26%) i prethodni neuspjeh transplantacije (20%). Medijana
broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon: 1–7), sa 29% (n = 23) koji
su primili jednu prethodnu terapiju, 25% (n = 20) koji su primili 2
prethodne terapije i 46% (n = 37) koji su primili 3 ili više prethodnih
terapija. Samo jedan pacijent bio je prethodno liječen bendamustinom u
grupi koja je primala polatuzumab vedotin u kombinaciji sa BR,
randomizovane studije faze II. Refraktornu bolest imalo je 80%
pacijenata. Kod pacijenata koji su primali polatuzumab vedotin u
kombinaciji sa BR i kod kojih je ispitan broj CD3+ limfocita, apsolutni
broj CD3+ limfocita bio je >200 ćelija/µl, kod 95% analiziranih
pacijenata prije početka liječenja (n=134), kod 79% analiziranih
pacijenata na kraju liječenja (n=72), te kod 83% analiziranih pacijenata
6 mjeseci nakon završetka liječenja (n=18).
Primarni parametar praćenja studije bio je stopa kompletnog odgovora
(CR) na kraju terapije (6-8 nedjelja nakon 1. dana 6. ciklusa ili
posljednje studijske terapije) prema procjeni PET-CT od strane nezavisne
komisije za kontrolu (IRC).
[]Tabela 6: Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa prethodno
liječenim DBKL iz studije GO29365
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | Lijek Polivy + bendamustin |
| | Bendamustin + |
| | |
| | + rituksimab rituksimab N = 40 |
| | N=40 |
+:=================================+:=================================:+
| | Medijana vremena opservacije: 22 |
| | mjeseca |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Primarni parametar praćenja | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stopa kompletnog odgovora* (na | 16 (40,0) 7 (17,5) |
| osnovu procjene IRC) na kraju | |
| terapije** | 22,5 [2,6, 40,2] |
| | |
| Ispitanici sa odgovorom (%) | 0,0261 |
| | |
| Razlika u stopi odgovora (%) | |
| [95% CI] | |
| | |
| p-vrijednost (CMH hi-kvadrat | |
| test***) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Ključni sekundarni i | |
| eksploratorni parametri praćenja | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Trajanje odgovora (na osnovu | 28 13 |
| procjene istraživača) | |
| | 17 (60,7) 11 (84,6) |
| Broj pacijenata uključenih u | |
| analizu | 10,3 (5,6, NE) 4,1 (2,6, 12,7) |
| | |
| Broj (%) pacijenata sa | 0,44 [0,20, 0,95] |
| događajem | |
| | 0,0321 |
| Medijana DOR (95% CI), mjeseci | |
| | |
| HR [95% CI] | |
| | |
| p-vrijednost (Log-Rank test, | |
| stratifikovan***) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora* (na | 19 (47,5) 7 (17,5) |
| osnovu procjene INV) na kraju | |
| terapije** | 30,0 [9,5, 47,4] |
| | |
| Ispitanici sa odgovorom (%) | 0,0036 |
| (CR, PR) | |
| | 17 (42,5) 6 (15,0) |
| Razlika u stopi odgovora (%) | |
| [95% CI] | 27,5 [7,7, 44,7] |
| | |
| p-vrijednost (CMH hi-kvadrat | 0,0061 |
| test***) | |
| | 2 (5,0) 1 (2,5) |
| Kompletan odgovor (%) (CR) | |
| | [0,6, 16,9] [0,06, 13,2] |
| Razlika u stopi odgovora (%) | |
| [95% CI] | |
| | |
| p-vrijednost (CMH hi-kvadrat | |
| test***) | |
| | |
| Parcijalni odgovor (%) (PR) | |
| | |
| 95% CI Clopper-Pearson | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Najbolja stopa sveukupnog | 28 (70,0) 13 (32,5) |
| odgovora^(*) (na osnovu procjene | |
| istraživača) | 37,5 [15,6, 54,7] |
| | |
| Ispitanici sa odgovorom (%) (CR, | 23 (57,5) 8 (20,0) |
| PR) | |
| | [40,9, 73,0] [9,1, 35,7] |
| Razlika u stopi odgovora (%) | |
| [95% CI] | 5 (12,5) 5 (12,5) |
| | |
| Kompletan odgovor (%) (CR) | [4,2, 26,8] [4,2, 26,8] |
| | |
| 95% CI Clopper-Pearson | |
| | |
| Djelimičan odgovor (%) (PR) | |
| | |
| 95% CI Clopper-Pearson | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
CI: interval pouzdanosti, CMH: Cochran-Mantel-Haenszel HR: odnos rizika;
IRC: Nezavisna komisija za procjenu; NE: Ne može se procijeniti;
*Prema modifikovanim kriterijumima iz Lugana iz 2014: Potrebna potvrda
za kostnu srž putem PET-CT CR. Za PET-CT PR bilo je potrebno
ispunjavanje i kriterijuma PET-CT i kriterijuma CT.
**6-8 nedjelja nakon 1. dana 6. ciklusa posljednje studijske terapije
*** Stratifikacija po trajanju odgovora na prethodnu terapiju (≤ 12
mjeseci prema > 12 mjeseci)
Ukupno preživljavanje (OS) predstavljalo je eksploratorni parametar
praćenja koji nije kontrolisan greškom tipa 1. Medijana OS u grupi koja
je primala lijek Polivy+BR iznosila je 12,4 mjeseca (95% CI: 9,0, NE)
prema 4,7 mjeseci (95% CI: 3,7, 8,3) u kontrolnoj grupi. Nekorigovana
procjena za HR OS bila je 0,42. Prilikom pojašnjenja uticaja osnovnih
kovarijanti, HR OS bio je korigovan na 0,59. Kovarijante su obuhvatile
primarni refraktorni status, broj prethodnih linija terapije, IPI i
prethodnu transplantaciju matičnih ćelija.
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procjene
istraživača predstavljalo je eksploratorni parametar praćenja koji nije
kontrolisan greškom tipa 1. Medijana PFS u grupi koja je primala lijek
Polivy u kombinaciji sa BR bila je 7,6 mjeseci (95% CI: 6,0, 17,0) prema
2,0 mjeseci (95% CI: 1,5, 3,7) u kontrolnoj grupi. Nekorigovana procjena
za HR PFS bila je 0,34.
Imunogenost
Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji mogućnost imunog odgovora
kod pacijenata liječenih polatuzumab vedotinom. U svim grupama u
ispitivanjima GO39442 (POLARIX) i GO29365, 1,4% (6/427) odnosno
5,2% (12/233) pacijenata je imalo pozitivne rezultate testova na
anti-polatuzumab vedotin antitijela, ali nijedan od tih pacijenata nije
bio pozitivan na neutrališuća antitijela. Zbog ograničenog broja
pacijenata pozitivnih na anti-polatuzumab vedotin antitijela, nije
moguće donijeti zaključke o potencijalnom dejstvu imunogenosti na
efikasnost ili bezbjednost.
Nekoliko faktora može značajno da utiče na rezultate testova
imunogenosti, a ti faktori su osjetljivost i specifičnost testova,
metodologija testiranja, rukovanje uzorcima, vrijeme prikupljanja
uzoraka, ljekovi koji se istovremeno uzimaju i osnovna bolest. Stoga
poređenje incidence antitijela na polatuzumab vedotin sa incidencom
antitijela na druge preparate može da zavara.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je omogućila odlaganje obaveznog podnošenja
rezultata studija sa lijekom Polivy u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za liječenje neoplazmi zrelih B-ćelija (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Izloženost konjugatu antitijelo-MMAE (acMMAE) u plazmi povećavala se
proporcionalno dozi u rasponu doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4
mg/kg. Nakon prve doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg, srednja
maksimalna koncentracija acMMAE (C_(max)) bila je 803 (± 233) ng/ml, a
površina ispod krive koncentracije i vremena od vremena nula do
beskonačnosti (AUC_(inf)) bila je 1860 (±966) dan•ng/ml. Na osnovu
populacione farmakokinetičke analize, acMMAE AUC u 3. ciklusu porasla je
za prosječno 30% u odnosu na AUC iz 1. ciklusa i dostigla više od 90%
AUC-a iz 6. ciklusa. Terminalno poluvrijeme eliminacije u 6. ciklusu
bilo je otprilike 12 dana (95% CI od 8,1 do 19,5 dana) za acMMAE. Na
osnovu populacione farmakokinetičke analize, predviđena koncentracija
acMMAE na kraju 6. ciklusa je približno 80% teoretske vrijednosti u
stanju ravnoteže. Izloženosti nekonjugovanog MMAE, citotoksične
komponente polatuzumab vendotina, rasle su proporcionalno dozi u rasponu
doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4 mg/kg. Koncentracije MMAE u
plazmi pratile su kinetiku ograničenu brzinom formiranja. Nakon prve
doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg, C_(max) je iznosila 6,82 (±
4,73) ng/ml, vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi je približno
2,5 dana, a terminalno poluvrijeme eliminacije je bilo približno 4 dana.
Izloženosti nekonjugovanog MMAE u plazmi manje su od 3% izloženosti
acMMAE. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, postoji pad
izloženosti nekonjugovanog MMAE u plazmi (AUC) nakon ponovljenog davanja
doze svake tri nedjelje.
Na osnovu populacionih farmakokinetičkih simulacija, post-hoc analizom
predviđen je porast od najviše 55 % izloženosti nekonjugovanog MMAE za
pacijente sa tjelesnom masom preko 100 kg.
Resorpcija
Lijek Polivy se primjenjuje kao intravenska infuzija. Nijesu vršena
ispitivanja sa drugim načinima primjene.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetike, procjena centralnog volumena
distribucije za acMMAE iznosila je 3,15 l, što je približno volumenu
plazme. In vitro, MMAE se umjereno vezuje (71% - 77%) za proteine humane
plazme. MMAE se ne nakuplja u značajnoj mjeri u ljudskim eritrocitima in
vitro; odnos količine u krvi i plazmi je 0,79 prema 0,98.
In vitro podaci pokazuju da je MMAE supstrat P-gp, ali da ne inhibira
P-gp u klinički relevantnim koncentracijama.
Metabolizam
Očekuje se da polatuzumab vedotin bude podvrgnut katabolizmu kod
pacijenata, što dovodi do stvaranja malih peptida, aminokiselina,
nekonjugovanog MMAE i katabolita povezanih sa nekonjugovanim MMAE. Nivoi
metabolita MMAE nijesu mjereni u ljudskoj plazmi.
In vitro studije pokazuju da je MMAE supstrat za CYP3A4/5, ali da ne
indukuje glavne enzime CYP. MMAE predstavlja slab, vremenski zavisan
inhibitor CYP3A4/5, ali ne inhibira kompetitivno CYP3A4/5 u klinički
relevantnim koncentracijama.
MMAE ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, konjugat (acMMAE) se
pretežno eliminiše nespecifičnim linearnim klirensom, uz vrijednost od
0,9 l dnevno. In vivo studije na pacovima koji su primali polatuzumab
vedotin (radioobilježen na MMAE) pokazuju da se veći dio radioaktivnosti
izlučuje putem fecesa, a manji dio radioaktivnosti se izlučuje putem
urina.
Pedijatrijska populacija
Nijesu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
polatuzumab vedotina u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina).
Starije osobe
Starost nije imala uticaja na farmakokinetiku acMMAE i nekonjugovanog
MMAE na osnovu populacione farmakokinetičke analize sa pacijentima
starim 19–89 godina. Prema populacionim farmakokinetičkim analizama,
nije zabilježena nikakva značajna razlika u farmakokinetici acMMAE i
nekonjugovanog MMAE među pacijentima mlađim od 65 godina (n = 394) i
pacijentima starosti ≥ 65 godina (n = 495).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim (CrCL 60–89 ml/min, n = 361) ili umjerenim
(CrCL 30–59 ml/min, n = 163) oštećenjem funkcije bubrega, izloženosti
acMMAE i nekonjugovanom MMAE slične su kao kod normalne bubrežne
funkcije (CrCL ≥ 90 ml/min, n = 356), na osnovu populacione
farmakokinetičke analize. Nema dovoljno podataka za procjenu uticaja
teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15–29 ml/min, n = 4) na
farmakokinetiku. Nema dostupnih podataka za pacijente sa bubrežnim
oboljenjem u krajnjem stadijumu odnosno one koji su na dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost acMMAE-u kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre [AST ili ALT > 1,0 do 2,5
× GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN]. n = 133], slična je kao
i kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (n= 737), dok je AUC
nekonjugovanog MMAE-a najviše 40% veći.
Nema dovoljno podataka za procjenu uticaja umjerenog oštećenja funkcije
jetre (ukupni bilirubin veći od 1,5-3×GGN, n = 11) na farmakokinetiku.
Dostupni su ograničeni podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
jetre ili transplantacijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
I kod pacova i kod makaki majmuna, predominantne sistemske toksičnosti
povezane sa primjenom MMAE i polatuzumab vendotina obuhvatile su
reverzibilnu toksičnost za kostnu srž i prateća dejstva na ćelije
periferne krvi.
Genotoksičnost
Sa polatuzumab vedotinom nijesu sprovedena posebna ispitivanja
mutagenosti. MMAE nije bio mutagen na testu bakterijskih povratnih
mutacija (Ames testu) niti na testu napredne mutacije mišjeg limfoma
L5178Y.
MMAE je bio genotoksičan u studiji mikronukleusa kostne srži pacova,
vjerovatno putem aneugenog mehanizma. Taj mehanizam je u skladu sa
farmakološkim dejstvom MMAE kao agensa koji oštećuje mikrotubule.
Karcinogenost
Sa polatuzumab vedotinom odnosno MMAE nijesu sprovedena posebna
ispitivanja karcinogenosti.
Poremećaj fertiliteta
Sa polatuzumab vedotinom nijesu sprovedena posebna ispitivanja
fertiliteta kod životinja. Ipak, rezultati 4-nedjeljne studije
toksičnosti sa pacovima ukazuju na potencijal polatuzumab vendotina da
ošteti reproduktivnu funkciju i fertilitet muškaraca. Degeneracija
sjemenih kanalića u testisima nije se povukla nakon perioda od 6
nedjelja bez terapije i bila je u korelaciji sa smanjenom težinom
testisa i ukupnim nalazima nekropsije malih i/ili mekih testisa mužjaka
kojima je lijek primjenjivan u dozi ≥ 2 mg/kg.
Reproduktivna toksičnost
Sa polatuzumab vedotinom nijesu sprovedena posebna ispitivanja
teratogenosti kod životinja. Ipak, terapija skotnih ženki pacova sa MMAE
u dozi od 0,2 mg/kg izazvala je smrt embriona i malformacije fetusa
(uključujući protruziju jezika, loše rotirane udove, gastrošizu i
agnatiju). Sistemska izloženost MMAE-u (AUC) kod pacova u dozi od 0,2
mg/kg iznosila je približno 50% AUC-a kod pacijenata koji su primali
preporučenu dozu od 1,8 mg/kg lijeka Polivy svakih 21 dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sukcinska kiselina
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Saharoza
Polisorbat 20 (E 432)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek ne smije se mješati sa drugim ljekovima niti razblaživati
drugim ljekovima osim onih koji su navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
30 mjeseci
Rekonstituisani rastvor
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah
upotrijebiti. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i
uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smio čuvati
duže od 24 sata u frižideru (2°C - 8°C), osim ukoliko je do
rekonstituisanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora
tokom najviše 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) i najduže 24 sata na
sobnoj temperaturi (9°C - 25°C).
Razblaženi rastvor
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba
odmah upotrijebiti. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme
čuvanja i uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smio
čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C - 8°C), osim ukoliko je do
razblaživanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
pokazana je za vremenske periode navedene u tabeli 6. Razblaženi rastvor
mora se baciti ukoliko vrijeme čuvanja premašuje granice navedene u
tabeli 6.
Tabela 7 Vremenski periodi u kome su pokazane hemijska i fizička
stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
+---------------------------+------------------------------------------+
| Diluent upotrijebljen za | Uslovi čuvanja rastvora za infuziju¹ |
| pripremu rastvora za | |
| infuziju | |
+:==========================+:=========================================+
| Natrijum-hlorid 9 mg/ml | Do 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) ili |
| (0,9%) | |
| | do 4 sata na sobnoj temperaturi (9°C - |
| | 25°C) |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Natrijum-hlorid 4,5 mg/ml | Do 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) ili |
| (0,45%) | |
| | do 8 sati na sobnoj temperaturi (9°C - |
| | 25°C) |
+---------------------------+------------------------------------------+
| 5% Glukoza | Do 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) ili |
| | |
| | do 8 sati na sobnoj temperaturi (9°C - |
| | 25°C) |
+---------------------------+------------------------------------------+
¹ Kako bi se osigurala stabilnost proizvoda, ne treba premašivati
navedena vremena čuvanja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstituisanja i razblaživanja lijeka
pogledajte dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Polivy, 30 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Bočica od 6 ml (bezbojno staklo tipa 1) zatvorena zapušačem (fluororezin
laminat), sa aluminijumskim zatvaračem sa plastičnim poklopcem koji se
skida, a koja sadrži 30 mg polatuzumab vedotina. Pakovanje sadrži jednu
bočicu.
Polivy, 140 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Bočica od 20 ml (bezbojno staklo tipa 1) zatvorena zapušačem
(fluororezin laminat), sa aluminijumskim zatvaračem sa plastičnim
poklopcem koji se skida, a koja sadrži 140 mg polatuzumab vedotina.
Pakovanje sadrži jednu bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Opšte mjere opreza
Lijek Polivy sadrži citotoksičnu komponentu. Mora se primjenjivati pod
nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni citotoksičnih agenasa. Potrebno
je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje i odlaganje
antineoplastičnih i citotoksičnih ljekova.
Rekonstituisani lijek ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za
jednu dozu. Potrebno je pridržavati se pravilne aseptične tehnike
prilikom rukovanja ovim lijekom.
Lijek Polivy mora se rekonstituisati primjenom sterilne vode za
injekciju i razblažiti u kesi za intravensku infuziju koja sadrži
rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili rastvor
natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) za injekciju ili 5% glukoze prije
primjene.
Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju ne treba zamrzavati ili
izlagati direktnoj sunčevoj svjetlosti.
Uputstva za rekonstituisanje
Lijek Polivy, 30 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
1. Sterilnim špricem polako ubrizgajte 1,8 ml sterilne vode za injekciju
u bočicu sa 30 mg lijeka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu
koji sadrži 20 mg/ml polatuzumab vedotina. Usmjerite tok ka zidu bočice,
a ne direktno u liofilizovane grudvice.
2. Vrtite polako bočicu dok se grudvice kompletno ne rastvore. Ne
mućkajte.
3. Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promjena boje i
prisustvo čestica. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do
svijetlosmeđ, bistar do blago opalescentan i da u njemu ne bude
vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor
promijenio boju, zamućen je ili sadrži vidljive čestice.
Lijek Polivy, 140 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
1. Sterilnim špricem polako ubrizgajte 7,2 ml sterilne vode za injekciju
u bočicu sa 140 mg lijeka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu
koji sadrži 20 mg/ml polatuzumab vedotina. Usmjerite tok ka zidu bočice,
a ne direktno u liofilizovane grudvice.
2. Vrtite polako bočicu dok se grudvice kompletno ne rastvore. Ne
mućkajte.
3. Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promjena boje i
prisustvo čestica. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do
svijetlosmeđ, bistar do blago opalescentan i da u njemu ne bude
vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor
promijenio boju, zamućen je ili sadrži vidljive čestice.
Uputstva za razblaživanje
1. Lijek Polivy mora se rekonstituisati do konačne koncentracije od
0,72 do 2,7 mg/ml u kesi za intravensku infuziju minimalne zapremine
50 ml koja sadrži rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml za injekciju, ili
rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/ml za injekciju ili 5% glukoze.
2. Odrediti potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora 20 mg/ml na
osnovu potrebne doze (pogledajte u nastavku):
+--------------------------------+----------------------------------+--------------------+
| Ukupna doza lijeka Polivy (ml) | Doza lijeka Polivy (mg/kg) X | |
| koja se dalje razblažuje = | tjelesna masa pacijenta (kg) | |
| +----------------------------------+--------------------+
| | Rekonstituisana zapremina u bočici (20 mg/ml) |
+================================+==================================+====================+
3. Izvucite potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora iz bočice
lijeka Polivy sterilnim špricem i razblažite u kesi za intravensku
infuziju. Bacite sve što je ostalo u bočici.
4. Lagano promiješajte sadržaj kese za intravensku infuziju polako
okrećući kesu. Ne mućkajte.
5. Provjerite da li u kesi za intravensku infuziju postoje čestice i
bacite je ako postoje.
Izbjegavajte transport pripremljenog rastvora za infuziju jer
prekomjerno pomjeranje može da dovede do agregacije. Ukoliko će
pripremljeni rastvor da se transportuje, izbacite vazduh iz kese za
infuziju i ograničite transport na 30 minuta na sobnoj temperaturi
(9°C - 25°C) ili 24 sata u frižideru (2°C - 8°C). Ukoliko je vazduh
uklonjen, potreban je set za infuziju sa regulatorom oticanja rastvora
kako bi se obezbijedilo precizno doziranje tokom infuzije. Ukupna
vremena skladištenja i transporta razblaženog lijeka ne treba da budu
duži od vremenskog perioda čuvanja navedenog u Tabeli 6 (vidjeti dio
6.3).
Lijek Polivy se mora primjeniti kroz posebnu infuzionu liniju opremljenu
sterilnim, apirogenim, ugrađenim ili pričvršćenim filterom male
sposobnosti vezivanja proteina (veličina pora od 0,2 ili 0,22 µm) i
kateterom.
Lijek Polivy je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju sa
proizvodima koji sadrže materijale polivinil hlorid (PVC) ili
poliolefine, kao što su polietilen (PE) i polipropilen. Pored toga,
nijesu zabilježene inkompatibilnosti sa setovima za infuziju i drugim
pomoćnim sredstvima za infuziju sa proizvodima koji sadrže materijale od
PVC, PE, polibutadiena, polieteruretana, akrilonitril butadien stirena,
polikarbonata, polieteruretana, fluorovanog etilen propilena ili
politetrafluoretilena i sa filterskim membranama od polietersulfona ili
polisulfona.
Odlaganje
Lijek Polivy je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
''Hoffmann - La Roche LTD'' dio stranog društva Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Polivy, 30mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/22/1888 - 2827
Polivy, 140mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/22/1885 - 2867
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.08.2022.godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Polivy, 30 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: polatuzumab vedotin
Polivy, 140 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: polatuzumab vedotin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Polivy, 30mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Svaka bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 30 mg
polatuzumab vedotina. Nakon rekonstitucije, svaki ml rastvora sadrži 20
mg polatuzumab vedotina.
Polivy, 140mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Svaka bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 140 mg
polatuzumab vedotina. Nakon rekonstitucije, svaki ml rastvora sadrži 20
mg polatuzumab vedotina.
Polatuzumab vedotin je antitijelo-lijek konjugat koji se sastoji od
antimitotičkog agensa monometil auristatina E (MMAE) kovalentnom vezom
konjugovanog sa monoklonskim antitijelom koje ciljano djeluje na CD79b
(rekombinantni humanizovani imunoglobulin G1 [IgG1], proizveden u
ćelijama jajnika kineskog hrčka pomoću rekombinantne DNK tehnologije).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).
Bijele do sivkastobijele liofilizovane grudvice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Polivy je u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom (R‑CHP) indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa prethodno neliječenim difuznim B‑krupnoćelijskim limfomom
(DBKL).
Lijek Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom indikovan je
za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnim/refraktornim difuznim
B-krupnoćelijskim limfomom (DBKL), koji nijesu kandidati za
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Polivy se mora primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika sa
iskustvom u dijagnostici i liječenju pacijenata sa karcinomom.
Doziranje
Difuzni B-krupnoćelijski limfom
Prethodno neliječeni pacijenti
Preporučena doza lijeka Polivy je 1,8 mg/kg, a primjenjuje se
intravenskom infuzijom na 21 dan u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R‑CHP) tokom 6 ciklusa.
Lijek Polivy, rituksimab, ciklofosfamid i doksorubicin mogu se
primjenjivati bilo kojim redoslijedom 1. dana, ali nakon primjene
prednizona. Prednizon se primjenjuje od 1. do 5. dana svakog ciklusa. U
7. i 8. ciklusu primjenjuje se rituksimab u monoterapiji.
Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za hemioterapijske ljekove
koji se daju u kombinaciji sa lijekom Polivy kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL‑om.
Pacijenti sa relapsnom ili refraktornom bolešću
Preporučena doza lijeka Polivy je 1,8 mg/kg, koja se daje kao
intravenska infuzija na 21 dan u kombinaciji sa bendamustinom i
rituksimabom u 6 ciklusa. Lijek Polivy, bendamustin i rituksimab mogu se
primjenjivati bilo kojim redoslijedom 1. dana svakog ciklusa. Kada se
primjenjuje uz lijek Polivy, preporučena doza bendamustina je 90
mg/m²/dan 1. i 2. dana svakog ciklusa, a preporučena doza rituksimaba je
375 mg/m² 1. dana svakog ciklusa. Zbog ograničenog kliničkog iskustva
kod pacijenata liječenih lijekom Polivy u dozi od 1,8 mg/kg koji su
primili ukupnu dozu > 240 mg, preporučuje se da se ne prekorači doza od
240 mg po ciklusu.
Prethodno neliječeni pacijenti i pacijenti sa relapsnom ili refraktornom
bolešću
Ukoliko već nije primjenjena, prije primjene lijeka Polivy pacijentima
treba dati premedikaciju antihistaminikom i antipiretikom.
Odložene ili propuštene doze
Ukoliko se propusti planirana doza lijeka Polivy, treba je primjeniti
što je prije moguće, a raspored primjene treba prilagoditi tako da se
održava 21-dnevni interval između doza.
Prilagođavanje doze
Ukoliko se kod pacijenta javi reakcija povezana sa infuzijom, treba
smanjiti brzinu infuzije lijeka Polivy ili privremeno obustaviti
terapiju. Primjenu lijeka Polivy treba odmah i trajno prekinuti ukoliko
se kod pacijenta javi reakcija koja je opasna po život.
Prilagođavanje doze može biti različito kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL-om i kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom
bolešću.
Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja periferne neuropatije (dio
4.4), vidjeti Tabelu 1 u nastavku.
Tabela 1: Prilagođavanje doze lijeka Polivy kod periferne neuropatije
+-------------+----------------+--------------------------------------------+
| Indikacija | Gradus težine | Prilagođavanje doze |
| | periferne | |
| | neuropatije 1. | |
| | dana bilo kog | |
| | ciklusa | |
+:============+:===============+:===========================================+
| Prethodno | Gradus 2^(a) | Senzorna neuropatija: |
| neliječen | | |
| DBKL | | • Smanjiti dozu lijeka Polivy na |
| | | 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako je neželjeni događaj gradusa 2 |
| | | perzistentan ili se ponovo javi 1. dana |
| | | nekog od sljedećih ciklusa, dozu lijeka |
| | | Polivy treba smanjiti na 1,0 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,0 mg/kg, a 1. dana |
| | | nekog od sljedećih ciklusa se javi |
| | | neželjeni događaj gradusa 2, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| | | |
| | | Motorna neuropatija: |
| | | |
| | | • Odložiti primjenu lijeka Polivy dok se |
| | | neželjeni događaj ne ublaži do ≤ gradusa |
| | | 1. |
| | | |
| | | • U slijedećem ciklusu ponovno uvesti |
| | | lijek Polivy u dozi od 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,4 mg/kg, a 1. dana |
| | | nekog od sljedećih ciklusa se javi |
| | | neželjeni događaj gradusa 2, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba odložiti dok se |
| | | neželjeni događaj ne ublaži do |
| | | ≤ gradusa 1. Zatim treba ponovno uvesti |
| | | lijek Polivy u dozi od 1,0 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,0 mg/kg, a 1. dana |
| | | nekog od sljedećih ciklusa se javi |
| | | neželjeni događaj gradusa 2, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| | | |
| | | U slučaju istovremene pojave senzorne i |
| | | motorne neuropatije, treba slijediti |
| | | najstrožiju iznad navedenu preporuku. |
| +----------------+--------------------------------------------+
| | Gradus 3^(a) | Senzorna neuropatija: |
| | | |
| | | • Odložiti primjenu lijeka Polivy dok se |
| | | neželjeni događaj ne ublaži do ≤ gradusa |
| | | 2. |
| | | |
| | | • Smanjiti dozu lijeka Polivy na |
| | | 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,4 mg/kg, dozu |
| | | lijeka Polivy treba smanjiti na 1,0 mg/kg. |
| | | Ako doza već iznosi 1,0 mg/kg, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| | | |
| | | Motorna neuropatija: |
| | | |
| | | • Odložiti primjenu lijeka Polivy dok se |
| | | neželjeni događaj ne ublaži do ≤ gradusa |
| | | 1. |
| | | |
| | | • U sljedećem ciklusu ponovno uvesti lijek |
| | | Polivy u dozi od 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,4 mg/kg, a javi se |
| | | neželjeni događaj 2. ‑ 3. gradusa, |
| | | liječenje lijekom Polivy treba odložiti |
| | | dok se neželjeni događaj ne ublaži do |
| | | ≤ gradusa 1. Zatim treba ponovno uvesti |
| | | lijek Polivy u dozi od 1,0 mg/kg. |
| | | |
| | | • Ako doza već iznosi 1,0 mg/kg, a javi se |
| | | neželjeni događaj gradusa 2-3, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| | | |
| | | U slučaju istovremene pojave senzorne i |
| | | motorne neuropatije, treba slijediti |
| | | najstrožiju iznad navedenu preporuku. |
| +----------------+--------------------------------------------+
| | Gradus 4 | Obustaviti liječenje lijekom Polivy. |
+-------------+----------------+--------------------------------------------+
| Relapsni/ | Gradus 2-3 | Odložiti primjenu lijeka Polivy dok se |
| refraktorni | | neželjeni događaj ne ublaži do ≤ gradusa |
| DBKL | | 1. |
| | | |
| | | Ako se neželjeni događaj ublaži do |
| | | ≤ gradusa 1 unutar 14 dana, lijek Polivy |
| | | treba ponovno uvesti u trajno smanjenoj |
| | | dozi od 1,4 mg/kg. |
| | | |
| | | Ako je doza prethodno već smanjena na |
| | | 1,4 mg/kg, liječenje lijekom Polivy treba |
| | | obustaviti. |
| | | |
| | | Ako se neželjeni događaj ne ublaži do |
| | | ≤ 1. gradusa unutar 14 dana, liječenje |
| | | lijekom Polivy treba obustaviti. |
| +----------------+--------------------------------------------+
| | Gradus 4 | Obustaviti liječenje lijekom Polivy. |
+-------------+----------------+--------------------------------------------+
^(a) Može se nastaviti sa primjenom R-CHP
Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja mijelosupresije (dio 4.4)
vidjeti Tabelu 2. u nastavku.
Tabela 2: Prilagođavanje doze lijeka Polivy, hemioterapije i rituksimaba
kod mijelosupresije
+---------------+----------------------+--------------------------------------------+
| Indikacija | Gradus težine | Prilagođavanje doze¹ |
| | | |
| | mijelosupresije 1. | |
| | dana bilo kog | |
| | ciklusa | |
+:==============+:=====================+:===========================================+
| Prethodno | Neutropenija | Privremeno prekinuti primjenu svih ljekova |
| neliječen | gradusa 3 - 4 | dok ABN* ne poraste na > 1000/µl. |
| DBKL | | |
| | | Ukoliko ABN poraste na > 1000/µl unutar 7. |
| | | dana, treba nastaviti kompletnu terapiju |
| | | bez dodatnih smanjenja doze. |
| | | |
| | | Ukoliko ABN poraste na > 1000/µl nakon |
| | | 7. dana: |
| | | |
| | | • treba nastaviti kompletnu terapiju; |
| | | treba razmotriti smanjenje doze |
| | | ciklofosfamida i/ili doksorubicina za |
| | | 25 ‑ 50% |
| | | |
| | | • ako je doza ciklofosfamida i/ili |
| | | doksorubicina već smanjena za 25%, treba |
| | | razmotriti smanjenje doze jednog ili oba |
| | | lijeka za 50%. |
| +----------------------+--------------------------------------------+
| | Trombocitopenija | Privremeno prekinuti primjenu svih |
| | gradusa 3 - 4 | ljekova dok broj trombocita ne poraste |
| | | na > 75.000/µl. |
| | | |
| | | Ukoliko broj trombocita poraste |
| | | na >75.000/µl 7. dana ili prije toga, |
| | | treba nastaviti kompletnu terapiju bez |
| | | dodatnih smanjenja doze. |
| | | |
| | | Ako broj trombocita poraste na > 75 |
| | | 000/µl nakon 7. dana: |
| | | |
| | | • treba nastaviti primjenu svih ljekova; |
| | | treba razmotriti smanjenje doze |
| | | ciklofosfamida i/ili doksorubicina za |
| | | 25 ‑ 50% |
| | | |
| | | • ako je doza ciklofosfamida i/ili |
| | | doksorubicina već smanjena za 25%, treba |
| | | razmotriti smanjenje doze jednog ili oba |
| | | lijeka za 50%. |
| | | |
| | | - |
+---------------+----------------------+--------------------------------------------+
| Relapsni/ | Neutropenija¹ | Privremeno prekinuti primjenu svih |
| refraktorni | gradusa 3 - 4 | ljekova dok ABN ne poraste na > 1000/µl. |
| DBKL | | |
| | | Ukoliko ABN poraste na > 1000/µl tokom 7 |
| | | dana ili prije toga, treba nastaviti |
| | | kompletnu terapiju bez dodatnih |
| | | smanjenja doze. |
| | | |
| | | Ukoliko ABN poraste na > 1000/µl nakon |
| | | 7. dana: |
| | | |
| | | - ponovo uvesti kompletnu terapiju uz |
| | | smanjenje doze bendamustina sa 90 mg/m² |
| | | na 70 mg/m² ili sa 70 mg/m² na 50 mg/m²; |
| | | |
| | | - ukoliko je već došlo do smanjenja doze |
| | | bendamustina na 50 mg/m², treba |
| | | obustaviti primjenu svih ljekova. |
| +----------------------+--------------------------------------------+
| | Trombocitopenija¹ | Privremeno prekinuti primjenu svih |
| | gradusa 3 - 4 | ljekova dok broj trombocita ne poraste |
| | | na > 75000/µl. |
| | | |
| | | Ukoliko broj trombocita poraste na > |
| | | 75000/µl 7. dana ili prije toga, treba |
| | | nastaviti kompletnu terapiju bez bilo |
| | | kakvih smanjenja doze. |
| | | |
| | | Ukoliko broj trombocita poraste na > |
| | | 75000/µl nakon 7. dana: |
| | | |
| | | - ponovo uvesti kompletnu terapiju uz |
| | | smanjenje doze bendamustina sa 90 mg/m² |
| | | na 70 mg/m² ili sa 70 mg/m² na 50 mg/m². |
| | | |
| | | - ukoliko je već došlo do smanjenja doze |
| | | bendamustina na 50 mg/m², treba |
| | | prekinuti primjenu svih ljekova. |
+---------------+----------------------+--------------------------------------------+
¹Ukoliko je primarni uzrok limfom, možda neće biti potrebno smanjiti
dozu bendamustina.
^(*)ABN: apsolutni broj neutrofila
Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja reakcija povezanih sa infuzijom
(dio 4.4) vidjeti Tabelu 3.u nastavku.
Tabela 3: Prilagođavanje doze lijeka Polivy radi zbrinjavanja reakcija
povezanih sa infuzijom (IRR)
+-------------+---------+------------------------------------------------------+
| Indikacija | Stepen | Prilagođavanje doze |
| | težine | |
| | IRR 1. | |
| | dana | |
| | bilo | |
| | kog | |
| | ciklusa | |
+:============+:========+:=====================================================+
| Prethodno | IRR | Privremeno prekinuti infuziju lijeka Polivy i dati |
| neliječen i | gradusa | suportivnu terapiju. |
| relapsni/ | 1–3 | |
| refraktorni | | Pri prvoj pojavi vizinga, bronhospazma ili |
| DBKL | | generalizovane urtikarije gradusa 3 treba trajno |
| | | prekinuti primjenu lijeka Polivy. |
| | | |
| | | U slučaju rekurentnog vizinga ili urtikarije gradusa |
| | | 2 ili u slučaju recidiva bilo kojih simptoma gradusa |
| | | 3, treba trajno prekinuti primjenu lijeka Polivy. |
| | | |
| | | Ako to nije slučaj, onda se nakon kompletnog |
| | | povlačenja simptoma infuzija može nastaviti brzinom |
| | | 50% manjom od brzine postignute prije prekida. U |
| | | odsustvu simptoma povezanih sa infuzijom, brzina |
| | | infuzije može se povećavati za po 50 mg na sat |
| | | svakih 30 minuta. |
| | | |
| | | U sljedećem ciklusu treba dati infuziju lijeka |
| | | Polivy u periodu od 90 minuta. Ukoliko se ne javi |
| | | reakcija povezana sa infuzijom, sve naknadne |
| | | infuzije mogu se davati u trajanju od 30 minuta. Za |
| | | sve cikluse treba dati premedikaciju. |
| +---------+------------------------------------------------------+
| | IRR | Odmah prekinuti infuziju lijeka Polivy. Dati |
| | gradusa | suportivnu terapiju. |
| | 4 | |
| | | Trajno prekinuti primjenu lijeka Polivy. |
+-------------+---------+------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Polivy za pacijente starosti
≥ 65 godina (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min nije potrebno
prilagođavanje doze. Za pacijente sa CrCL < 30 ml/min nije definisana
preporučena doza zbog ograničenih podataka.
Oštećenje funkcije jetre
Treba izbjegavati primjenu lijeka Polivy kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin viši od 1,5 × gornja granica
normale [GGN]).
Nije potrebno podešavanje početne doze kada se lijek Polivy daje
pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin viši od GGN
do manji ili jednak 1,5 × GGN ili aspartat transaminaza [AST] viša od
GGN).
U proučavanoj populaciji, kod blagog oštećenja funkcije jetre (definiše
se kao AST ili ALT >1,0 do 2,5 × GGN ili ukupni bilirubin >1,0 do 1,5 ×
GGN), zabilježeno je povećanje izloženosti nekonjugovanom MMAE-u za
najviše 40%, koje se nije smatralo klinički značajnim.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Polivy je namijenjen za intravensku primjenu.
Početnu dozu lijeka Polivy treba davati u obliku intravenske infuzije u
trajanju od 90 minuta. Pacijente treba posmatrati tokom infuzije i
najmanje 90 minuta nakon završetka početne doze, zbog moguće pojave
reakcija povezanih sa infuzijom/reakcija preosjetljivosti.
Ukoliko je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeća doza
lijeka Polivy može se dati kao infuzija u trajanju od 30 minuta, a
pacijente treba posmatrati tokom infuzije i najmanje 30 minuta nakon
završetka infuzije.
Lijek Polivy se mora rekonstituisati i razblažiti primjenom aseptične
tehnike, pod nadzorom zdravstvenog radnika. Treba ga davati kao
intravensku infuziju kroz posebnu infuzionu liniju opremljenu sterilnim,
apirogenim, ugrađenim ili pričvšćenim filterom koji ima malu sposobnost
vezivanja proteina (veličina pora od 0,2 ili 0,22 mikrometra) i
kateterom. Lijek Polivy se ne smije primjenjivati kao brza ili bolus
intravenska injekcija.
Za uputstva o rekonstituisanju i razblaživanju lijeka prije primjene
vidjeti dio 6.6.
Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Lijek Polivy sadrži citotoksičnu komponentu koja je kovalentno vezana za
monoklonsko antitijelo. Treba se pridržavati pravilnog postupka pri
rukovanju i odlaganju (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost biološkog lijeka, potrebno je jasno
zabilježiti zaštićeni naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Mijelosupresija
Ozbiljna i teška neutropenija i febrilna neutropenija zabilježene su kod
pacijenata liječenih lijekom Polivy već u prvom ciklusu terapije.
Profilaktička primjena faktora stimulacije granulocitne kolonije (G-CFS)
bila je neophodna prilikom kliničkog razvoja i treba je uzeti u obzir.
Prilikom primjene lijeka Polivy takođe se mogu javiti trombocitopenija
ili anemija gradusa 3 ili 4. Prije svake doze lijeka Polivy treba
uraditi kompletnu krvnu sliku. Češće laboratorijske provjere i/ili
odlaganje odnosno trajni prekid primjene lijeka Polivy treba razmotriti
kod pacijenta sa neutropenijom i/ili trombocitopenijom gradusa 3 ili
gradusa 4 (vidjeti dio 4.2).
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija zabilježena je kod pacijenata liječenih lijekom
Polivy već u prvom ciklusu terapije, a rizik se povećava sa svakom
sljedećom dozom. Kod pacijenata sa već postojećom perifernom
neuropatijom može doći do pogoršanja tog stanja. Kod liječenja lijekom
Polivy prvenstveno se prijavljuje senzorna periferna neuropatija.
Međutim, takođe su zabilježene i motorna i senzomotorna periferna
neuropatija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave simptoma
periferne neuropatije, kao što su hipoestezija, hiperestezija,
parestezija, dizestezija, neuropatski bol, osjećaj žarenja, mišićna
slabost ili poremećaj hoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije ili
pogorša postojeća periferna neuropatija može biti potrebno razmotriti
odlaganje primjene, smanjenje doze ili trajni prekid primjene lijeka
Polivy (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
Kod pacijenata liječenih lijekom Polivy zabilježene su ozbiljne, po
život opasne ili smrtonosne infekcije, uključujući oportunističke
infekcije kao što su pneumonija (uključujući pneumoniju uzrokovanu
gljivicom Pneumocystis jirovecii i druge gljivične pneumonije),
bakterijemija, sepsa, infekcija herpesom i infekcija citomegalovirusom.
Zabilježena je reaktivacija latentnih infekcija. Pacijente treba
pažljivo pratiti tokom terapije zbog pojave znaka bakterijskih,
gljivičnih ili virusnih infekcija, uputiti ih da potraže medicinski
savjet ukoliko se jave takvi znakovi i simptomi. Treba razmotriti
antimikrobnu profilaksu tokom liječenja lijekom Polivy.
Lijek Polivy ne treba primjenjivati ukoliko postoji aktivna teška
infekcija. Primjenu lijeka Polivy i svu hemioterapiju koja se
istovremeno primjenjuje treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih
se jave teške infekcije.
Virus humane imunodeficijencije (HIV)
Primjena lijeka Polivy nije procjenjivana kod pacijenata sa HIV-om. Za
istovremenu primjenu sa inhibitorima CYP3A, vidjeti dio 4.5.
Imunizacija
Žive ili žive atenuisane vakcine ne treba davati istovremeno sa
terapijom. Nijesu sprovedena ispitivanja sa pacijentima koji su nedavno
primili žive vakcine.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Kod pacijenata koji su uzimali lijek Polivy prijavljena je PML (vidjeti
dio 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave novih ili
pogoršanja neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih promjena koje mogu
ukazivati na PML. Lijek Polivy kao i istovremenu primjenu hemioterapije
treba privremeno obustaviti ukoliko se javi sumnja na PML, kao i trajno
prekinuti ukoliko se potvrdi dijagnoza.
Sindrom lize tumora (TLS)
Kod pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem i brzo proliferativnim
tumorom može postojati povećani rizik od pojave TLS. Prije terapije
lijekom Polivy treba preduzeti odgovarajuće mjere/profilaksu u skladu sa
lokalnim smjernicama. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće
pojave TLS tokom terapije lijekom Polivy.
Reakcije povezane sa infuzijom
Lijek Polivy može da izazove reakcije povezane sa infuzijom (IRR),
uključujući i teške slučajeve. Javile su se odložene reakcije povezane
sa infuzijom i do 24 sata nakon primjene lijeka Polivy. Prije primjene
lijeka Polivy treba dati antihistaminik ili antipiretik, a pacijente
treba pažljivo pratiti tokom cijele infuzije. Ukoliko se javi reakcija
povezana sa infuzijom, infuziju treba prekinuti i započeti odgovarajuće
liječenje (vidjeti dio 4.2).
Embrio-fetalna toksičnost
Na osnovu mehanizma dejstva i pretkliničkih studija, lijek Polivy može
biti štetan za fetus kada se primjenjuje kod trudnica (vidjeti dio 5.3).
Trudnice treba upozoriti na rizik po fetus.
Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu
kontracepciju tokom terapije lijekom Polivy i najmanje 9 mjeseci nakon
posljednje doze (vidjeti dio 4.6). Pacijentima čije partnerke su u
reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu
kontracepciju tokom terapije lijekom Polivy i najmanje 6 mjeseci nakon
posljednje doze (vidjeti dio 4.6).
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima, polatuzumab vedotin je ispoljio
toksičnost na testisima i može da ošteti reproduktivnu funkciju i
plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe
lijekom Polivy savjetuje da sačuvaju uzorke svoje sperme prije terapije
(vidjeti dio 4.6).
Starije osobe
Od 435 prethodno neliječenih pacijenata sa DBKL‑om koji su primali lijek
Polivy u kombinaciji sa R‑CHP protokolom u studiji GO39942, 227 (52,2%)
je bilo ≥ 65 godina. Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija kod
pacijenata ≥ 65 godina iznosila je 39,2%, a kod pacijenata mlađih od
65 godina 28,4%. Slična incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija
primijećena je i kod starijih pacijenata u grupi koja je primala R‑CHOP.
Od 151 pacijenta sa DBKL-om liječenih lijekom Polivy u kombinaciji sa
bendamustinom i rituksimabom (BR) u studiji GO29365, 103 (68%) je bilo
starosti ≥ 65 godina. Pacijenti starosti ≥ 65 imali su sličnu incidencu
ozbiljnih neželjenih reakcija (55%) kao pacijenti mlađi od 65 godina
(56%). Kliničke studije lijeka Polivy nijesu obuhvatile dovoljan broj
pacijenata starosti ≥ 65 kako bi se odredilo da li drugačije reaguju od
mlađih pacijenata.
Hepatotoksičnost
Ozbiljni slučajevi hepatotoksičnosti koji su bili povezani sa
hepatocelularnim oštećenjem, uključujući povišene nivoe transaminaza
i/ili bilirubina, javili su se kod pacijenata liječenih lijekom Polivy
(vidjeti dio 4.8).
Već postojeće oboljenje jetre, povišene vrijednosti enzima jetre i
ljekovi koji se istovremeno primjenjuju mogu da povećaju rizik. Potrebno
je pratiti vrijednosti enzima jetre i bilirubina (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena posebna klinička ispitivanja interakcija polatuzumab
vedotina i drugih ljekova u ljudskom organizmu.
Interakcije lijeka sa istovremenom primjenom ljekova koji su inhibitori,
supstrati ili induktori CYP3A4 i ljekovima koji su inhibitori P-gp
Na osnovu simulacija fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modela
(PBPK) oslobađanja MMAE iz polatuzumab vedotina, snažni inhibitori
CYP3A4 i P-gp (npr. ketokonazol) mogu da povećaju vrijednost površine
ispod krive koncentracije nekonjugovanog MMAE-a kroz vrijeme (AUC) za
48%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene inhibitora
CYP3A4. Pacijente koji istovremeno primaju jake inhibitore CYP3A4 (npr.
boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol,
nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir,
telitromicin, vorikonazol) treba pažljivije pratiti zbog moguće pojave
znakova toksičnosti.
Nije predviđeno da nekonjugovani MMAE utiče na AUC istovremeno
primijenjenih ljekova koji su supstrati CYP3A4 (npr. midazolam).
Snažni induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital,
fenitoin, kantarion [Hypericum perforatum]) mogu da smanje izloženost
nekonjugovanom MMAE.
Interakcije ljekova rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i
doksorubicina u kombinaciji sa polatuzumab vedotinom
Istovremena primjena polatuzumab vedotina ne utiče na farmakokinetiku
rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i doksorubicina. Istovremena
primjena rituksimaba povezana je sa povećanjem plazmatskog AUC-a MMAE-e
konjugovanog sa antitijelom za 24% i smanjenjem plazmatskog AUC-a
nekonjugovanog MMAE-a za 37%, zasnovano na farmakokinetičkoj analizi
ispitivane populacije. Plazmatska PIK acMMAE‑a i nekonjugovanog MMAE‑a
kod primjene lijeka Polivy u kombinaciji sa R‑CHP protokolom u skladu je
sa vrijednostima zapaženim u drugim ispitivanjima lijeka Polivy. Nije
potrebno prilagođavati dozu.
Bendamustin ne utiče na plazmatski AUC MMAE konjugovanog sa antitijelom
kao ni nekonjugovanog.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene
Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu
kontracepciju tokom terapije polatuzumab vedotinom i najmanje 9 mjeseci
nakon posljednje doze.
Muškarci
Pacijentima čije su partnerke u reproduktivnom periodu treba preporučiti
da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije polatuzumab vedotinom i
najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima, polatuzumab vedotin je pokazao
toksičnosti za testise i može da ošteti reproduktivnu funkciju i
plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3).
Stoga se muškarcima koji se liječe lijekom Polivy savjetuje da sačuvaju
uzorke svoje sperme prije terapije. Muškarcima liječenim lijekom Polivy
savjetuje se da ne pokušavaju začeće tokom terapije i do 6 mjeseci nakon
posljednje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Polivy kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na
osnovu mehanizma dejstva i pretkliničkih ispitivanja, polatuzumab
vedotin može biti štetan za fetus kada se primjenjuje kod trudnica. Kod
žena u reproduktivnom periodu prije započinjanja liječenja provjeriti da
li su trudne. Lijek Polivy se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u
reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju, osim ukoliko
potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se polatuzumab vedotin ili njegovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik za
djecu koje majke doje. Žene treba da prestanu sa dojenjem tokom terapije
lijekom Polivy i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje primljene doze.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Polivy može malo uticati na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanje mašinama. Tokom terapije lijekom Polivy mogu se
javiti reakcije povezane sa infuzijom, periferna neuropatija, umor i
vrtoglavica (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka Polivy procijenjena je kod 435 pacijenata uključenih
u kliničko ispitivanje GO39942 (POLARIX). Neželjene reakcije koje su
opisane u dijelu 4.8 otkrivene su:
• tokom liječenja i praćenja prethodno neliječenih pacijenata sa DBKL‑om
iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO39942 (POLARIX) koji su primali
lijek Polivy plus R‑CHP (n=435) ili R‑CHOP (n=438). U grupi koja je
primala lijek Polivy plus R‑CHP 91,7% pacijenata primilo je 6 ciklusa
lijeka Polivy, dok je u grupi liječenoj R‑CHOP protokolom
88,5% pacijenata primilo 6 ciklusa vinkristina.
Kod prethodno neliječenih pacijenata sa DBKL‑om koji su primali lijek
Polivy plus R‑CHP:
• najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) prijavljene kod pacijenata koji su
primali lijek Polivy plus R‑CHP za prethodno neliječeni DBKL bile su
periferna neuropatija (52,9%), mučnina (41,6%), neutropenija (38,4%) i
dijareja (30,8%).
• ozbiljne neželjene reakcije prijavljene su kod 24,1% pacijenata koji
su primali lijek Polivy plus R‑CHP.
• najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 5% pacijenata
bile su febrilna neutropenija (10,6%) i pneumonija (5,3%).
• neželjena reakcija koja je dovela do prekida primjene terapijskog
režima kod > 1% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus R‑CHP bila
je pneumonija (1,1%).
Bezbjednost lijeka Polivy procijenjena je kod 151 pacijenta uključenog u
ispitivanje GO29365. Neželjene reakcije koje su opisane u dijelu 4.8
otkrivene su:
- tokom terapije i praćenja prethodno liječenih pacijenata sa DBKL-om
(n=151) iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO29365. To obuhvata
pacijente iz uvodne faze (n=6) i randomizovane pacijente (n=39) i
kohortu pacijenata iz produženog ispitivanja (n=106) koji su primali
lijek Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom (BR) u
poređenju sa randomizovanim pacijentima (n=39) koji su primali samo
BR. Pacijenti u terapijskim grupama primali su u prosjeku 5 ciklusa
terapije, dok su randomizovani pacijenti u kontrolnoj grupi primali u
prosjeku 3 ciklusa terapije.
Kod prethodno liječenih pacijenata sa DBKL‑om koji su primali lijek
Polivy plus BR:
- najčešće zabilježene neželjene reakcije (svih gradusa) (≥ 30%) kod
pacijenata sa prethodno liječenim DBKL koji su primili lijek Polivy u
kombinaciji sa BR bile su neutropenija (45,7%), dijareja (35,8%),
mučnina (33,1%), trombocitopenija (32,5%), anemija (31,8%) i periferna
neuropatija (30,5%).
- ozbiljne neželjene reakcije zabilježene su kod 41,7% pacijenata
liječenih lijekom Polivy u kombinaciji sa BR.
- najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 5% pacijenata
obuhvataju: febrilnu neutropeniju (10,6%), sepsu (9,9%), pneumoniju
(8,6%) i pireksiju (7,9%).
- neželjena reakcija koja je dovela do prekida primjene terapijskog
režima kod > 5% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus BR bila
je trombocitopenija (7,9%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek iz kliničkih ispitivanja
U Tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije zabilježene kod
586 pacijenata liječenih lijekom Polivy. Neželjene reakcije na lijek
navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
kategorijama učestalosti. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku
neželjenu reakciju na lijek definisane su na sljedeći način: veoma često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetko ( ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000). U svakoj
grupi učestalosti, neželjene reakcije navedene su u opadajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 4: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek kod pacijenata
liječenih lijekom Polivy u kliničkim ispitivanjima
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:======================================================+
| Veoma često | pneumonija^(a), infekcija gornjeg respiratornog |
| | trakta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | sepsa^(a), infekcija herpes virusom^(a), infekcija |
| | Citomegalovirus-om, infekcija mokraćnih puteva^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | febrilna neutropenija, neutropenija, |
| | trombocitopenija, anemija, leukopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | limfopenija, pancitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | hipokalijemija, smanjen apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | hipokalcijemija, hipoalbuminemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | periferna neuropatija, |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji vida |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povremeno | zamagljen vid ^(b) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | pneumonitis, dispneja^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | dijareja, mučnina, konstipacija, povraćanje, |
| | mukozitis^(c), bol u abdomenu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | alopecija^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | pruritus, kožne infekcije^(c), osip^(c), suva |
| | koža^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Mišićno-koštani poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | artralgija, mialgija^(c) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | pireksija , umor, astenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | periferni edem^(c) , drhtavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | smanjena tjelesna masa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Često | porast transaminaza, povišen nivo lipaza, |
| | hipofosfatemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Veoma često | Reakcija povezana sa infuzijom |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
^(a) neželjena reakcija na lijek povezana sa smrtnim ishodom
^(b) neželjene reakcije zapažene samo kod pacijenata sa relapsnim ili
refraktornim DBKL‑om.
^(c) neželjene reakcije zapažene samo kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL‑om.
Navedene neželjene reakcije zapažene su i kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL‑om i kod onih sa relapsnim ili refraktornim DBKL‑om,
osim na mjestima gdje je to naznačeno fusnotama.
Rijetke i veoma rijetke neželjene reakcije na lijek: nema
Opis odabranih neželjenih reakcija na lijek
Mijelosupresija
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) zbog neutropenije
je liječenje ispitivanom terapijom prekinulo 0,5% pacijenata koji su
primali lijek Polivy plus R‑CHP. U grupi koja je primala R‑CHOP nijedan
pacijent nije prekinuo liječenje ispitivanom terapijom zbog
neutropenije. Slučajevi trombocitopenije doveli su do prekida liječenja
ispitivanom terapijom kod 0,2% pacijenata koji su primali lijek Polivy
plus R‑CHP, dok u grupi koja je primala R‑CHOP nije zabilježen nijedan
takav slučaj. Ni u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP ni u
onoj koja je primala R‑CHOP nijedan pacijent nije prekinuo liječenje
zbog anemije.
U otvorenom ispitivanju GO29365, usljed neutropenije liječenje lijekom
Polivy prekinulo je 4% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy u
kombinaciji sa BR u poređenju sa 2,6% pacijenata koji su prekinuli
terapiju usljed neutropenije u grupi koja je primala BR. Pojava
trombocitopenije dovela je do prekida terapije kod 7,9% pacijenata u
grupi koja je primala lijek Polivy u kombinaciji sa BR i 5,1% pacijenata
u grupi koja je primala BR. Ni u grupama koje su primale lijek Polivy u
kombinaciji sa BR ni u grupi koja je primala BR nije bilo pacijenata
koji su prestali da primaju terapiju zbog anemije.
U grupama koje su primale lijek Polivy plus BR prijavljen je 3. ili viši
gradus neutropenije, trombocitopenije i anemije kod 40,4%, 25,8% odnosno
12,6% pacijenata.
Periferna neuropatija
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), u grupama koje su
primale lijek Polivy plus R-CHP, zabilježena je periferna neuropatija
gradusa 1 kod 39,1%, gradusa 2 kod 12,2% i gradusa 3 kod 1,6%
pacijenata. U grupi koja je primala samo R-CHOP, slučajevi periferne
neuropatije gradusa 1, 2 i 3 prijavljeni su kod 37,2%, 15,5% odnosno
1,1% pacijenata. Ni u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP ni u
onoj koja je primala R‑CHOP nije prijavljen nijedan slučaj periferne
neuropatije gradusa 4-5. Zbog periferne neuropatije liječenje
ispitivanom terapijom je prekinulo 0,7% pacijenata u grupi koja je
primala lijek Polivy plus R‑CHP u odnosu na 2,3% pacijenata u grupi koji
su primali R‑CHOP.
Zbog periferne neuropatije, doza ispitivane terapije smanjena je kod
4,6% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP u odnosu
na 8,2% onih koji su primali R‑CHOP. Medijana vremena do prve pojave
periferne neuropatije u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP
iznosila je 2,27 mjeseci u odnosu na 1,87 mjeseci u grupi koja je
primala R‑CHOP. Do krajnjeg datuma prikupljanja kliničkih podataka,
periferna neuropatija se povukla kod 57,8% pacijenata u grupi koja je
primala lijek Polivy plus R‑CHP u odnosu na 66,9% onih koji su primali
R‑CHOP. Medijana vremena do povlačenja periferne neuropatije iznosila je
4,04 mjeseci u grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP, u odnosu
na 4,6 mjeseci u onoj koja je primala R‑CHOP.
U otvorenom ispitivanju GO29365, slučajevi periferne neuropatije gradusa
1 prijavljeni su kod 15,9%, a slučajevi gradusa 2 kod 12,6% pacijenata u
grupi koja je primala lijek Polivy plus BR. U grupi koja je primala samo
BR, slučajevi periferne neuropatije gradusa 1 prijavljeni su kod 2,6%, a
slučajevi gradusa 2 kod 5,1% pacijenata.
Jedan slučaj periferne neuropatije gradusa 3 zabilježen je u grupama
koje su primale lijek Polivy plus BR, dok nijedan takav događaj nije
zabilježen u grupi koja je primala samo BR. Ni u grupama koje su primale
lijek Polivy u kombinaciji sa BR ni u grupi koja je primala BR nijesu
zabilježeni događaji gradusa 4-5.
Zbog periferne neuropatije terapiju lijekom Polivy trajno je prekinulo
2,6% pacijenata, a kod 2,0% pacijenata zbog periferne neuropatije došlo
je do smanjenja doze lijeka Polivy. Ni kod jednog pacijenta iz grupe
koja je primala samo BR nije prekinuto liječenje niti je smanjena doza
zbog periferne neuropatije. U grupi koja je primala lijek Polivy u
kombinaciji sa BR, medijana vremena do prve pojave periferne neuropatije
bila je 1,6 mjeseci, a kod 39,1% pacijenata kod kojih se javila
periferna neuropatija prijavljeno je povlačenje simptoma.
Infekcije
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) infekcije,
uključujući pneumoniju i druge vrste infekcija, prijavljene su kod
49,7% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus R‑CHP i 42,7% onih
koji su primali R‑CHOP. Infekcije gradusa 3-4 javile su se kod
14,0% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus R‑CHP i 11,2% onih
koji su primali R‑CHOP. U grupi koja je primala lijek Polivy plus R‑CHP
ozbiljne infekcije su prijavljene kod 14,0% pacijenata, a infekcije sa
smrtnim ishodom kod 1,1% pacijenata. U grupi koja je primala R‑CHOP
ozbiljne infekcije su prijavljene kod 10,3% pacijenata, a infekcije sa
smrtnim ishodom kod 1,4% pacijenata. Liječenje je zbog infekcije
prekinulo 7 pacijenata (1,6%) u grupi koja je primala lijek Polivy plus
R‑CHP, u poređenju sa 10 pacijenata (2,3%) u grupi koja je primala
R‑CHOP.
U otvorenom ispitivanju GO29365, infekcije, uključujući pneumoniju i
druge vrste infekcija zabilježene su kod 48,3% pacijenata u grupama koje
su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR i 51,3% pacijenata u grupi
koja je primala BR. U grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji
sa BR ozbiljne infekcije su zabilježene kod 27,2% pacijenata, a
infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod 6,6% pacijenata. U grupi
koja je primala BR ozbiljne infekcije su zabilježene kod 30,8%
pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod 10,3%
pacijenata. Liječenje je zbog infekcije prekinuto kod četiri pacijenta
(2,6%) u grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR u
poređenju sa 2 pacijenta (5,1%) u grupi koja je primala BR.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) nije prijavljen
nijedan slučaj PML‑a.
U otvorenom ispitivanju GO29365, prijavljen je jedan slučaj PML-a sa
smrtnim ishodom kod pacijenta liječenog lijekom Polivy u kombinaciji sa
bendamustinom i obinutuzumabom. Taj pacijent je prethodno primio tri
linije terapije koje su obuhvatale anti-CD20 antitijela.
Hepatotoksičnost
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), hepatotoksičnost
je prijavljena kod 10,6% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus
R‑CHP i 7,3% onih koji su primali R‑CHOP. Većina događaja u grupi koja
je primala lijek Polivy plus R‑CHP bila je gradusa 1 ili 2 (8,7%);
događaji gradusa 3 prijavljeni su kod 1,8% pacijenata. Nije zabilježen
nijedan događaj gradusa 4 ili 5. Kod jednog pacijenta (0,2%)
prijavljeni su događaji ozbiljne hepatotoksičnosti, koji su bili
reverzibilni.
U drugom ispitivanju su zabilježena dva slučaja ozbiljne
hepatotoksičnosti (hepatocelularno oštećenje i hepatična steatoza) i oba
su bila reverzibilna.
Gastrointestinalna toksičnost
U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), slučajevi
gastrointestinalne toksičnosti prijavljeni su kod 76,1% pacijenata koji
su primali lijek Polivy plus R‑CHP, u poređenju sa 71,9% onih koji su
primali R‑CHOP. Većina događaja bila je gradusa 1-2, a događaji
≥ gradusa 3 prijavljeni su kod 9,7% pacijenata koji su primali lijek
Polivy plus R‑CHP u poređenju sa 8,2% onih koji su primali R‑CHOP.
Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su mučnina i
dijareja.
U otvorenom ispitivanju GO29365 događaji gastrointestinalne toksičnosti
zabilježeni su kod 72,8% pacijenata u grupama koje su primale lijek
Polivy u kombinaciji sa BR, u poređenju sa 66,7% pacijenata u grupi koja
je primala BR. Događaji su većinom bili gradusa 1-2, a događaji gradusa
3-4 bili su zabilježeni kod 16,5% pacijenata koji su primali lijek
Polivy u kombinaciji sa BR, u poređenju sa 12,9% pacijenata u grupi koja
je primala BR. Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su
dijareja i mučnina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja u kliničkim ispitivanjima kod
ljudi. Najveća doza do sada je 2,4 mg/kg koja je data kao intravenska
infuzija; bila je povezana sa većom učestalošću i težinom događaja
periferne neuropatije. Pacijentima kod kojih se javi predoziranje treba
odmah prekinuti infuziju i treba ih pažljivo pratiti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; ostali antineoplastici;
monoklonska antitijela
ATC kod: L01FX14
Mehanizam dejstva
Polatuzumab vedotin je CD79b-ciljani antitijelo-lijek konjugat koji
preferencijalno isporučuje snažan antimitotički agens (monometil
auristatin E ili MMAE) B-ćelijama, što dovodi do ubijanja malignih
B-ćelija. Molekul polatuzumab vedotina sastoji se od MMAE kovalentno
vezanog za humanizovano monoklonsko antitijelo imunoglobulin G1
raskidivom vezom. Monoklonsko antitijelo vezuje se sa visokim afinitetom
i selektivnošću za CD79b, ćelijsku površinsku komponentu receptora
B-ćelije.
Ekspresija CD79b ograničena je na normalne ćelije u lozi B-ćelija (uz
izuzetak plazma ćelija) i maligne B-ćelije; eksprimira se kod > 95%
difuznih B-krupnoćelijskih limfoma. Nakon vezivanja za CD79b,
polatuzumab vedotin se brzo internalizuje, a veza se raskida lizozomskim
proteazama kako bi se omogućila intraćelijska isporuka MMAE. MMAE se
vezuje za mikrotubule i ubija ćelije koje se dijele tako što inhibira
ćelijsku diobu i indukuje apoptozu.
Farmakodinamska dejstva
Elektrofiziologija srca
Polatuzumab vedotin nije produžio srednji QTc interval u bilo kojoj
klinički relevantnoj mjeri na osnovu EKG podataka iz dvije otvorene
studije sa pacijentima sa prethodno liječenim malignitetima B-ćelija u
preporučenoj dozi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prethodno neliječeni DBKL
Efikasnost lijeka Polivy procijenjena je u međunarodnom,
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju (POLARIX, GO39942) sprovedenom na
879 pacijenata sa prethodno neliječenim DBKL‑om.
U ispitivanju su mogli da učestvuju pacijenti starosne dobi od 18 do
80 godina koji su imali IPI skor između 2 ‑ 5 (engl. International
Prognostic Index, IPI) i funkcionalni ECOG status 0 ‑ 2. Histološki
podtipovi uključivali su DBKL (nespecifični DBKL, DBKL aktiviranih
B‑ćelija [engl. activated B‑cell, ABC], DBKL B‑ćelija germinalnog centra
[engl. germinal center B‑cell, GCB]), HGBL (nespecifični HGBL, HGBL sa
dvostrukom translokacijom [engl. double‑hit], HGBL sa trostrukom
translokacijom [engl. triple‑hit]) i druge podtipove B-krupnoćelijiskog
limfoma (pozitivan na EBV, bogat T‑ćelijama/bogat histiocitima).
Pacijenti nijesu imali potvrđen limfom u CNS‑u ni perifernu neuropatiju
veću od gradusa 1.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje lijeka Polivy u
kombinaciji sa R‑CHP protokolom ili R‑CHOP protokolom tokom šest
21‑dnevnih ciklusa, nakon kojih su se u obije grupe primjenjivala dva
dodatna ciklusa samo rituksimaba. Pacijenti su bili stratifikovani prema
IPI skoru (2 naspram 3 ‑ 5), prisustvom ili odsustvom velikog
opterećenja tumorskom masom (lezija veličine ≥ 7,5 cm) i geografskoj
regiji.
Lijek Polivy se primjenjivao intravenski u dozi od 1,8 mg/kg 1. dana
1. ‑ 6. ciklusa. R‑CHP ili R‑CHOP primjenjivali su se 1. dana
1. ‑ 6. ciklusa, nakon čega se primjenjivao samo rituksimab 1. dana
7. ‑ 8. ciklusa. Doze su se u svakoj liječenoj grupi primjenjivale prema
sljedećem rasporedu:
• Grupa koja je primala lijek Polivy + R‑CHP: lijek Polivy 1,8 mg/kg,
rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m² i
prednizon 100 mg/dan 1. ‑ 5. dana svakog ciklusa, peroralno.
• Grupa koja je primala R‑CHOP: rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid
750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² i prednizon
100 mg/dan 1. ‑ 5. dana svakog ciklusa, peroralno.
Obije grupe su generalno bile ujednačene s obzirom na početne
demografske osobine i osobine bolesti. Medijana starosti iznosila je
65 godina (raspon: 19 ‑ 80 godina), 53,6% pacijenata su bili bjelci i
53,8% muškarci, njih 43,8% imalo je veliko opterećenje tumorskom masom,
38,0% pacijenata imalo je IPI skor 2, njih 62,0% imalo je IPI skor
3 ‑ 5, a 88,7% pacijenata imalo je bolest stadijuma 3 ili 4. Većina
pacijenata (84,2%) je imala DBKL (uključujući nespecifični DBKL, DBKL
aktiviranih B-ćelija i DBKL B-ćelija germinalnog centra). Za
211 pacijenata nije prijavljeno ćelijsko porijeklo tumora. Među
pacijentima pogodnim za procjenu ćelijskog porijekla tumora (n=668),
njih 33,1% imalo je DBKL podtipa ABC, a 52,7% pacijenata imalo je DBKL
podtipa GCB utvrđen na osnovu profilisanja genske ekspresije.
Primarni parametar praćenja u ovom ispitivanju bilo je preživljavanje
bez progresije bolesti (engl. progression‑free surival, PFS) prema
procjeni istraživača. Medijana trajanja praćenja iznosila je
28,2 mjeseci. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 5 i na
Slici 1.
Tabela 5: Sažetak podataka o efikasnosti kod pacijenata sa prethodno
neliječenim DBKL‑om iz ispitivanja GO39942 (POLARIX)
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| | Lijek Polivy + | R-CHOP |
| | R-CHP | |
| | | N=439 |
| | N=440 | |
+:=====================================+:================+:================+
| Primarni parametar praćenja | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti^(1,)* | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 107 (24,3%) | 134 (30,5%) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| HR (95% CI) | 0,73 [0,57; 0,95] |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| p‑vrijednost^(3,)** | 0,0177 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Procijenjeni dvogodišnji PFS (%) | 76,7 | 70,2 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| [95% CI] | [72,65; 80,76] | [65,80; 74,61] |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Ključni sekundarni parametri | |
| praćenja | |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| Preživljavanje bez događaja | |
| (EFS_(eff))¹ | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 112 (25,5%) | 138 (31,4%) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| HR [95% CI] | 0,75 [0,58; 0,96] |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| p‑vrijednost^(3,)** | 0,0244 |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (ORR) na | |
| kraju liječenja² | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Ispitanici sa odgovorom (%) (CR, | 376 (85,5%) | 368 (83,8%) |
| PR) | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Razlika u stopi odgovora (%) | 1,63 [‑3,32; 6,57] |
| [95% CI] | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Stopa kompletnog odgovora (CR) | | |
| (%)^(2,)* | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa odgovorom (%) | 343 (78,0%) | 325 (74,0%) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Razlika u stopi odgovora (%) | 3,92 [‑1,89; 9,70] |
| [95% CI] | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Djelimičan odgovor (PR) (%) | 33 (7,5%) | 43 (9,8%) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| 95% CI prema Clopper‑Pearsonu | [5,22; 10,37] | [7,18; 12,97] |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
BICR (engl. blinded independent central review): nezavisni slijepi
centralni pregled; CI (engl. confidence interval): interval
pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio): odnos rizika;
PFS: Preživljavanje bez progresije bolesti; EFS_(eff) (engl. event
free survival efficacy): Preživljavanje bez događaja povezanog sa
efikasnošću: označava EFS događaje koji su odraz efikasnosti, a
definiše se kao vrijeme od datuma randomizacije do prve pojave bilo
kojeg od sljedećih događaja: progresije/relapsa bolesti, smrti zbog
bilo kojeg uzroka, nekog drugog primarnog događaja povezanog sa
efikasnošću osim progresije/relapsa bolesti koji je utvrdio istraživač
i koji je doveo do uvođenja bilo koje terapije za limfom koja nije
bila definisana protokolom ili ako je nakon završetka liječenja
prikupljen biopsijski uzorak koji je bio pozitivan na rezidualnu
bolest nezavisno od toga da li je ili nije bila uvedena terapija za
limfom, koja nije bila definisana protokolom; CMH:
Cochran-Mantel‑Haenszelov.
1) Prema procjeni istraživača
2) Prema procjeni BICR‑a
3) Log-rang test, stratifikovan
*Prema Lugano kriterijumima za odgovore iz 2014.
**Stratifikacija prema IPI skoru (2 naspram 3 – 5), prisustva ili
odsustva velikog opterećenja tumorskom masom, geografskoj regiji
U trenutku sprovođenja interim analize podaci za OS kao ključni
sekundarni cilj bili su nezreli i nijesu se statistički razlikovali
[stratifikovana mjera odnosa rizika od 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37);
p=0,7524].
Slika 1: Kaplan‑Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) prema procjeni ispitivača u ispitivanju GO39942 (POLARIX)
[]
Relapsni ili refraktorni DBKL
Efikasnost lijeka Polivy procijenjena je u međunarodnoj,
multicentričnoj, otvorenoj studiji (GO29365) koja je obuhvatila
randomizovanu kohortu od 80 pacijenata sa prethodno liječenim DBKL.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju lijek Polivy u
kombinaciji sa BR ili samo BR u šest ciklusa koji su trajali po 21 dan.
Pacijenti su stratifikovani po trajanju odgovora na posljednju prethodnu
terapiju, od ≤ 12 mjeseci ili > 12 mjeseci.
Studija je obuhvatala pacijente koji nijesu bili kandidati za autolognu
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) i imali su
relapsno ili refraktorno oboljenje nakon što su primili barem jedan
prethodni režim sistemske hemioterapije. Studija je isključila pacijente
sa prethodnom alogenom HSCT, limfomom centralnog nervnog sistema,
transformisanim indolentnim limfomom, FL gradusa 3b, značajnim
kardiovaskularnim ili plućnim oboljenjem, aktivnim infekcijama, AST ili
alanin transaminazom (ALT) > 2,5 x GGN ili ukupnim bilirubinom ≥ 1,5 x
GGN, kreatininom > 1,5 x GGN (ili CrCl < 40 ml/min) osim ako to nije
zbog postojećeg limfoma.
Lijek Polivy je primjenjivan intravenski, 1,8 mg/kg 2. dana 1. ciklusa,
i 1. dana 2-6. ciklusa. Bendamustin je primjenjivan u dozi od 90 mg/m²
intravenski 2. i 3. dana 1. ciklusa i 1. i 2. dana 2-6. ciklusa.
Rituksimab je primjenjivan u dozi od 375 mg/m² 1. dana 1-6. ciklusa.
Od 80 pacijenata koji su randomizovani za primanje lijeka Polivy u
kombinaciji sa BR (n=40) ili samo BR (n = 40), većina su bili bijele
rase (71%) i muškarci (66%). Medijana starosti bila je 69 godina (u
rasponu od 30 do 86). ECOG status od 0 do 1 imalo je 64 od 80 pacijenata
(80%), a 14 od 80 pacijenata (18%) je imalo ECOG status 2. Većina
pacijenata (98%) imala je DBKL koji nije drugačije specificiran (NOS).
Sveukupno, 48% pacijenata je imalo aktivirani B-ćelijski (ABC) DBKL, a
40% je imalo DBKL nalik B-ćelijama germinalnog centra (GCB). Primarni
razlozi zbog kojih pacijenti nijesu bili kandidati za HSCT bili su
starost (40%), nedovoljan odgovor na terapiju spasa (engl. salvage
therapy) (26%) i prethodni neuspjeh transplantacije (20%). Medijana
broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon: 1–7), sa 29% (n = 23) koji
su primili jednu prethodnu terapiju, 25% (n = 20) koji su primili 2
prethodne terapije i 46% (n = 37) koji su primili 3 ili više prethodnih
terapija. Samo jedan pacijent bio je prethodno liječen bendamustinom u
grupi koja je primala polatuzumab vedotin u kombinaciji sa BR,
randomizovane studije faze II. Refraktornu bolest imalo je 80%
pacijenata. Kod pacijenata koji su primali polatuzumab vedotin u
kombinaciji sa BR i kod kojih je ispitan broj CD3+ limfocita, apsolutni
broj CD3+ limfocita bio je >200 ćelija/µl, kod 95% analiziranih
pacijenata prije početka liječenja (n=134), kod 79% analiziranih
pacijenata na kraju liječenja (n=72), te kod 83% analiziranih pacijenata
6 mjeseci nakon završetka liječenja (n=18).
Primarni parametar praćenja studije bio je stopa kompletnog odgovora
(CR) na kraju terapije (6-8 nedjelja nakon 1. dana 6. ciklusa ili
posljednje studijske terapije) prema procjeni PET-CT od strane nezavisne
komisije za kontrolu (IRC).
[]Tabela 6: Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa prethodno
liječenim DBKL iz studije GO29365
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | Lijek Polivy + bendamustin |
| | Bendamustin + |
| | |
| | + rituksimab rituksimab N = 40 |
| | N=40 |
+:=================================+:=================================:+
| | Medijana vremena opservacije: 22 |
| | mjeseca |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Primarni parametar praćenja | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stopa kompletnog odgovora* (na | 16 (40,0) 7 (17,5) |
| osnovu procjene IRC) na kraju | |
| terapije** | 22,5 [2,6, 40,2] |
| | |
| Ispitanici sa odgovorom (%) | 0,0261 |
| | |
| Razlika u stopi odgovora (%) | |
| [95% CI] | |
| | |
| p-vrijednost (CMH hi-kvadrat | |
| test***) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Ključni sekundarni i | |
| eksploratorni parametri praćenja | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Trajanje odgovora (na osnovu | 28 13 |
| procjene istraživača) | |
| | 17 (60,7) 11 (84,6) |
| Broj pacijenata uključenih u | |
| analizu | 10,3 (5,6, NE) 4,1 (2,6, 12,7) |
| | |
| Broj (%) pacijenata sa | 0,44 [0,20, 0,95] |
| događajem | |
| | 0,0321 |
| Medijana DOR (95% CI), mjeseci | |
| | |
| HR [95% CI] | |
| | |
| p-vrijednost (Log-Rank test, | |
| stratifikovan***) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora* (na | 19 (47,5) 7 (17,5) |
| osnovu procjene INV) na kraju | |
| terapije** | 30,0 [9,5, 47,4] |
| | |
| Ispitanici sa odgovorom (%) | 0,0036 |
| (CR, PR) | |
| | 17 (42,5) 6 (15,0) |
| Razlika u stopi odgovora (%) | |
| [95% CI] | 27,5 [7,7, 44,7] |
| | |
| p-vrijednost (CMH hi-kvadrat | 0,0061 |
| test***) | |
| | 2 (5,0) 1 (2,5) |
| Kompletan odgovor (%) (CR) | |
| | [0,6, 16,9] [0,06, 13,2] |
| Razlika u stopi odgovora (%) | |
| [95% CI] | |
| | |
| p-vrijednost (CMH hi-kvadrat | |
| test***) | |
| | |
| Parcijalni odgovor (%) (PR) | |
| | |
| 95% CI Clopper-Pearson | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Najbolja stopa sveukupnog | 28 (70,0) 13 (32,5) |
| odgovora^(*) (na osnovu procjene | |
| istraživača) | 37,5 [15,6, 54,7] |
| | |
| Ispitanici sa odgovorom (%) (CR, | 23 (57,5) 8 (20,0) |
| PR) | |
| | [40,9, 73,0] [9,1, 35,7] |
| Razlika u stopi odgovora (%) | |
| [95% CI] | 5 (12,5) 5 (12,5) |
| | |
| Kompletan odgovor (%) (CR) | [4,2, 26,8] [4,2, 26,8] |
| | |
| 95% CI Clopper-Pearson | |
| | |
| Djelimičan odgovor (%) (PR) | |
| | |
| 95% CI Clopper-Pearson | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
CI: interval pouzdanosti, CMH: Cochran-Mantel-Haenszel HR: odnos rizika;
IRC: Nezavisna komisija za procjenu; NE: Ne može se procijeniti;
*Prema modifikovanim kriterijumima iz Lugana iz 2014: Potrebna potvrda
za kostnu srž putem PET-CT CR. Za PET-CT PR bilo je potrebno
ispunjavanje i kriterijuma PET-CT i kriterijuma CT.
**6-8 nedjelja nakon 1. dana 6. ciklusa posljednje studijske terapije
*** Stratifikacija po trajanju odgovora na prethodnu terapiju (≤ 12
mjeseci prema > 12 mjeseci)
Ukupno preživljavanje (OS) predstavljalo je eksploratorni parametar
praćenja koji nije kontrolisan greškom tipa 1. Medijana OS u grupi koja
je primala lijek Polivy+BR iznosila je 12,4 mjeseca (95% CI: 9,0, NE)
prema 4,7 mjeseci (95% CI: 3,7, 8,3) u kontrolnoj grupi. Nekorigovana
procjena za HR OS bila je 0,42. Prilikom pojašnjenja uticaja osnovnih
kovarijanti, HR OS bio je korigovan na 0,59. Kovarijante su obuhvatile
primarni refraktorni status, broj prethodnih linija terapije, IPI i
prethodnu transplantaciju matičnih ćelija.
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procjene
istraživača predstavljalo je eksploratorni parametar praćenja koji nije
kontrolisan greškom tipa 1. Medijana PFS u grupi koja je primala lijek
Polivy u kombinaciji sa BR bila je 7,6 mjeseci (95% CI: 6,0, 17,0) prema
2,0 mjeseci (95% CI: 1,5, 3,7) u kontrolnoj grupi. Nekorigovana procjena
za HR PFS bila je 0,34.
Imunogenost
Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji mogućnost imunog odgovora
kod pacijenata liječenih polatuzumab vedotinom. U svim grupama u
ispitivanjima GO39442 (POLARIX) i GO29365, 1,4% (6/427) odnosno
5,2% (12/233) pacijenata je imalo pozitivne rezultate testova na
anti-polatuzumab vedotin antitijela, ali nijedan od tih pacijenata nije
bio pozitivan na neutrališuća antitijela. Zbog ograničenog broja
pacijenata pozitivnih na anti-polatuzumab vedotin antitijela, nije
moguće donijeti zaključke o potencijalnom dejstvu imunogenosti na
efikasnost ili bezbjednost.
Nekoliko faktora može značajno da utiče na rezultate testova
imunogenosti, a ti faktori su osjetljivost i specifičnost testova,
metodologija testiranja, rukovanje uzorcima, vrijeme prikupljanja
uzoraka, ljekovi koji se istovremeno uzimaju i osnovna bolest. Stoga
poređenje incidence antitijela na polatuzumab vedotin sa incidencom
antitijela na druge preparate može da zavara.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je omogućila odlaganje obaveznog podnošenja
rezultata studija sa lijekom Polivy u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za liječenje neoplazmi zrelih B-ćelija (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Izloženost konjugatu antitijelo-MMAE (acMMAE) u plazmi povećavala se
proporcionalno dozi u rasponu doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4
mg/kg. Nakon prve doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg, srednja
maksimalna koncentracija acMMAE (C_(max)) bila je 803 (± 233) ng/ml, a
površina ispod krive koncentracije i vremena od vremena nula do
beskonačnosti (AUC_(inf)) bila je 1860 (±966) dan•ng/ml. Na osnovu
populacione farmakokinetičke analize, acMMAE AUC u 3. ciklusu porasla je
za prosječno 30% u odnosu na AUC iz 1. ciklusa i dostigla više od 90%
AUC-a iz 6. ciklusa. Terminalno poluvrijeme eliminacije u 6. ciklusu
bilo je otprilike 12 dana (95% CI od 8,1 do 19,5 dana) za acMMAE. Na
osnovu populacione farmakokinetičke analize, predviđena koncentracija
acMMAE na kraju 6. ciklusa je približno 80% teoretske vrijednosti u
stanju ravnoteže. Izloženosti nekonjugovanog MMAE, citotoksične
komponente polatuzumab vendotina, rasle su proporcionalno dozi u rasponu
doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4 mg/kg. Koncentracije MMAE u
plazmi pratile su kinetiku ograničenu brzinom formiranja. Nakon prve
doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg, C_(max) je iznosila 6,82 (±
4,73) ng/ml, vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi je približno
2,5 dana, a terminalno poluvrijeme eliminacije je bilo približno 4 dana.
Izloženosti nekonjugovanog MMAE u plazmi manje su od 3% izloženosti
acMMAE. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, postoji pad
izloženosti nekonjugovanog MMAE u plazmi (AUC) nakon ponovljenog davanja
doze svake tri nedjelje.
Na osnovu populacionih farmakokinetičkih simulacija, post-hoc analizom
predviđen je porast od najviše 55 % izloženosti nekonjugovanog MMAE za
pacijente sa tjelesnom masom preko 100 kg.
Resorpcija
Lijek Polivy se primjenjuje kao intravenska infuzija. Nijesu vršena
ispitivanja sa drugim načinima primjene.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetike, procjena centralnog volumena
distribucije za acMMAE iznosila je 3,15 l, što je približno volumenu
plazme. In vitro, MMAE se umjereno vezuje (71% - 77%) za proteine humane
plazme. MMAE se ne nakuplja u značajnoj mjeri u ljudskim eritrocitima in
vitro; odnos količine u krvi i plazmi je 0,79 prema 0,98.
In vitro podaci pokazuju da je MMAE supstrat P-gp, ali da ne inhibira
P-gp u klinički relevantnim koncentracijama.
Metabolizam
Očekuje se da polatuzumab vedotin bude podvrgnut katabolizmu kod
pacijenata, što dovodi do stvaranja malih peptida, aminokiselina,
nekonjugovanog MMAE i katabolita povezanih sa nekonjugovanim MMAE. Nivoi
metabolita MMAE nijesu mjereni u ljudskoj plazmi.
In vitro studije pokazuju da je MMAE supstrat za CYP3A4/5, ali da ne
indukuje glavne enzime CYP. MMAE predstavlja slab, vremenski zavisan
inhibitor CYP3A4/5, ali ne inhibira kompetitivno CYP3A4/5 u klinički
relevantnim koncentracijama.
MMAE ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, konjugat (acMMAE) se
pretežno eliminiše nespecifičnim linearnim klirensom, uz vrijednost od
0,9 l dnevno. In vivo studije na pacovima koji su primali polatuzumab
vedotin (radioobilježen na MMAE) pokazuju da se veći dio radioaktivnosti
izlučuje putem fecesa, a manji dio radioaktivnosti se izlučuje putem
urina.
Pedijatrijska populacija
Nijesu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
polatuzumab vedotina u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina).
Starije osobe
Starost nije imala uticaja na farmakokinetiku acMMAE i nekonjugovanog
MMAE na osnovu populacione farmakokinetičke analize sa pacijentima
starim 19–89 godina. Prema populacionim farmakokinetičkim analizama,
nije zabilježena nikakva značajna razlika u farmakokinetici acMMAE i
nekonjugovanog MMAE među pacijentima mlađim od 65 godina (n = 394) i
pacijentima starosti ≥ 65 godina (n = 495).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim (CrCL 60–89 ml/min, n = 361) ili umjerenim
(CrCL 30–59 ml/min, n = 163) oštećenjem funkcije bubrega, izloženosti
acMMAE i nekonjugovanom MMAE slične su kao kod normalne bubrežne
funkcije (CrCL ≥ 90 ml/min, n = 356), na osnovu populacione
farmakokinetičke analize. Nema dovoljno podataka za procjenu uticaja
teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15–29 ml/min, n = 4) na
farmakokinetiku. Nema dostupnih podataka za pacijente sa bubrežnim
oboljenjem u krajnjem stadijumu odnosno one koji su na dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost acMMAE-u kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre [AST ili ALT > 1,0 do 2,5
× GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN]. n = 133], slična je kao
i kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (n= 737), dok je AUC
nekonjugovanog MMAE-a najviše 40% veći.
Nema dovoljno podataka za procjenu uticaja umjerenog oštećenja funkcije
jetre (ukupni bilirubin veći od 1,5-3×GGN, n = 11) na farmakokinetiku.
Dostupni su ograničeni podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
jetre ili transplantacijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
I kod pacova i kod makaki majmuna, predominantne sistemske toksičnosti
povezane sa primjenom MMAE i polatuzumab vendotina obuhvatile su
reverzibilnu toksičnost za kostnu srž i prateća dejstva na ćelije
periferne krvi.
Genotoksičnost
Sa polatuzumab vedotinom nijesu sprovedena posebna ispitivanja
mutagenosti. MMAE nije bio mutagen na testu bakterijskih povratnih
mutacija (Ames testu) niti na testu napredne mutacije mišjeg limfoma
L5178Y.
MMAE je bio genotoksičan u studiji mikronukleusa kostne srži pacova,
vjerovatno putem aneugenog mehanizma. Taj mehanizam je u skladu sa
farmakološkim dejstvom MMAE kao agensa koji oštećuje mikrotubule.
Karcinogenost
Sa polatuzumab vedotinom odnosno MMAE nijesu sprovedena posebna
ispitivanja karcinogenosti.
Poremećaj fertiliteta
Sa polatuzumab vedotinom nijesu sprovedena posebna ispitivanja
fertiliteta kod životinja. Ipak, rezultati 4-nedjeljne studije
toksičnosti sa pacovima ukazuju na potencijal polatuzumab vendotina da
ošteti reproduktivnu funkciju i fertilitet muškaraca. Degeneracija
sjemenih kanalića u testisima nije se povukla nakon perioda od 6
nedjelja bez terapije i bila je u korelaciji sa smanjenom težinom
testisa i ukupnim nalazima nekropsije malih i/ili mekih testisa mužjaka
kojima je lijek primjenjivan u dozi ≥ 2 mg/kg.
Reproduktivna toksičnost
Sa polatuzumab vedotinom nijesu sprovedena posebna ispitivanja
teratogenosti kod životinja. Ipak, terapija skotnih ženki pacova sa MMAE
u dozi od 0,2 mg/kg izazvala je smrt embriona i malformacije fetusa
(uključujući protruziju jezika, loše rotirane udove, gastrošizu i
agnatiju). Sistemska izloženost MMAE-u (AUC) kod pacova u dozi od 0,2
mg/kg iznosila je približno 50% AUC-a kod pacijenata koji su primali
preporučenu dozu od 1,8 mg/kg lijeka Polivy svakih 21 dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sukcinska kiselina
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Saharoza
Polisorbat 20 (E 432)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek ne smije se mješati sa drugim ljekovima niti razblaživati
drugim ljekovima osim onih koji su navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
30 mjeseci
Rekonstituisani rastvor
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah
upotrijebiti. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i
uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smio čuvati
duže od 24 sata u frižideru (2°C - 8°C), osim ukoliko je do
rekonstituisanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora
tokom najviše 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) i najduže 24 sata na
sobnoj temperaturi (9°C - 25°C).
Razblaženi rastvor
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba
odmah upotrijebiti. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme
čuvanja i uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smio
čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C - 8°C), osim ukoliko je do
razblaživanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
pokazana je za vremenske periode navedene u tabeli 6. Razblaženi rastvor
mora se baciti ukoliko vrijeme čuvanja premašuje granice navedene u
tabeli 6.
Tabela 7 Vremenski periodi u kome su pokazane hemijska i fizička
stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
+---------------------------+------------------------------------------+
| Diluent upotrijebljen za | Uslovi čuvanja rastvora za infuziju¹ |
| pripremu rastvora za | |
| infuziju | |
+:==========================+:=========================================+
| Natrijum-hlorid 9 mg/ml | Do 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) ili |
| (0,9%) | |
| | do 4 sata na sobnoj temperaturi (9°C - |
| | 25°C) |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Natrijum-hlorid 4,5 mg/ml | Do 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) ili |
| (0,45%) | |
| | do 8 sati na sobnoj temperaturi (9°C - |
| | 25°C) |
+---------------------------+------------------------------------------+
| 5% Glukoza | Do 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) ili |
| | |
| | do 8 sati na sobnoj temperaturi (9°C - |
| | 25°C) |
+---------------------------+------------------------------------------+
¹ Kako bi se osigurala stabilnost proizvoda, ne treba premašivati
navedena vremena čuvanja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstituisanja i razblaživanja lijeka
pogledajte dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Polivy, 30 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Bočica od 6 ml (bezbojno staklo tipa 1) zatvorena zapušačem (fluororezin
laminat), sa aluminijumskim zatvaračem sa plastičnim poklopcem koji se
skida, a koja sadrži 30 mg polatuzumab vedotina. Pakovanje sadrži jednu
bočicu.
Polivy, 140 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Bočica od 20 ml (bezbojno staklo tipa 1) zatvorena zapušačem
(fluororezin laminat), sa aluminijumskim zatvaračem sa plastičnim
poklopcem koji se skida, a koja sadrži 140 mg polatuzumab vedotina.
Pakovanje sadrži jednu bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Opšte mjere opreza
Lijek Polivy sadrži citotoksičnu komponentu. Mora se primjenjivati pod
nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni citotoksičnih agenasa. Potrebno
je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje i odlaganje
antineoplastičnih i citotoksičnih ljekova.
Rekonstituisani lijek ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za
jednu dozu. Potrebno je pridržavati se pravilne aseptične tehnike
prilikom rukovanja ovim lijekom.
Lijek Polivy mora se rekonstituisati primjenom sterilne vode za
injekciju i razblažiti u kesi za intravensku infuziju koja sadrži
rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili rastvor
natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) za injekciju ili 5% glukoze prije
primjene.
Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju ne treba zamrzavati ili
izlagati direktnoj sunčevoj svjetlosti.
Uputstva za rekonstituisanje
Lijek Polivy, 30 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
1. Sterilnim špricem polako ubrizgajte 1,8 ml sterilne vode za injekciju
u bočicu sa 30 mg lijeka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu
koji sadrži 20 mg/ml polatuzumab vedotina. Usmjerite tok ka zidu bočice,
a ne direktno u liofilizovane grudvice.
2. Vrtite polako bočicu dok se grudvice kompletno ne rastvore. Ne
mućkajte.
3. Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promjena boje i
prisustvo čestica. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do
svijetlosmeđ, bistar do blago opalescentan i da u njemu ne bude
vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor
promijenio boju, zamućen je ili sadrži vidljive čestice.
Lijek Polivy, 140 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
1. Sterilnim špricem polako ubrizgajte 7,2 ml sterilne vode za injekciju
u bočicu sa 140 mg lijeka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu
koji sadrži 20 mg/ml polatuzumab vedotina. Usmjerite tok ka zidu bočice,
a ne direktno u liofilizovane grudvice.
2. Vrtite polako bočicu dok se grudvice kompletno ne rastvore. Ne
mućkajte.
3. Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promjena boje i
prisustvo čestica. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do
svijetlosmeđ, bistar do blago opalescentan i da u njemu ne bude
vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor
promijenio boju, zamućen je ili sadrži vidljive čestice.
Uputstva za razblaživanje
1. Lijek Polivy mora se rekonstituisati do konačne koncentracije od
0,72 do 2,7 mg/ml u kesi za intravensku infuziju minimalne zapremine
50 ml koja sadrži rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml za injekciju, ili
rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/ml za injekciju ili 5% glukoze.
2. Odrediti potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora 20 mg/ml na
osnovu potrebne doze (pogledajte u nastavku):
+--------------------------------+----------------------------------+--------------------+
| Ukupna doza lijeka Polivy (ml) | Doza lijeka Polivy (mg/kg) X | |
| koja se dalje razblažuje = | tjelesna masa pacijenta (kg) | |
| +----------------------------------+--------------------+
| | Rekonstituisana zapremina u bočici (20 mg/ml) |
+================================+==================================+====================+
3. Izvucite potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora iz bočice
lijeka Polivy sterilnim špricem i razblažite u kesi za intravensku
infuziju. Bacite sve što je ostalo u bočici.
4. Lagano promiješajte sadržaj kese za intravensku infuziju polako
okrećući kesu. Ne mućkajte.
5. Provjerite da li u kesi za intravensku infuziju postoje čestice i
bacite je ako postoje.
Izbjegavajte transport pripremljenog rastvora za infuziju jer
prekomjerno pomjeranje može da dovede do agregacije. Ukoliko će
pripremljeni rastvor da se transportuje, izbacite vazduh iz kese za
infuziju i ograničite transport na 30 minuta na sobnoj temperaturi
(9°C - 25°C) ili 24 sata u frižideru (2°C - 8°C). Ukoliko je vazduh
uklonjen, potreban je set za infuziju sa regulatorom oticanja rastvora
kako bi se obezbijedilo precizno doziranje tokom infuzije. Ukupna
vremena skladištenja i transporta razblaženog lijeka ne treba da budu
duži od vremenskog perioda čuvanja navedenog u Tabeli 6 (vidjeti dio
6.3).
Lijek Polivy se mora primjeniti kroz posebnu infuzionu liniju opremljenu
sterilnim, apirogenim, ugrađenim ili pričvršćenim filterom male
sposobnosti vezivanja proteina (veličina pora od 0,2 ili 0,22 µm) i
kateterom.
Lijek Polivy je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju sa
proizvodima koji sadrže materijale polivinil hlorid (PVC) ili
poliolefine, kao što su polietilen (PE) i polipropilen. Pored toga,
nijesu zabilježene inkompatibilnosti sa setovima za infuziju i drugim
pomoćnim sredstvima za infuziju sa proizvodima koji sadrže materijale od
PVC, PE, polibutadiena, polieteruretana, akrilonitril butadien stirena,
polikarbonata, polieteruretana, fluorovanog etilen propilena ili
politetrafluoretilena i sa filterskim membranama od polietersulfona ili
polisulfona.
Odlaganje
Lijek Polivy je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
''Hoffmann - La Roche LTD'' dio stranog društva Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Polivy, 30mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/22/1888 - 2827
Polivy, 140mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/22/1885 - 2867
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.08.2022.godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine