Plavix uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. IME LIJEKA

Plavix, 75 mg, film tableta

INN: klopidogrel

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku klopidogrel
hidrogensulfata).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna film tableta sadrži 3 mg laktoze, monohidrat i 3,3 mg ricinusovog
ulja, hidrogenizovanog.

Za spisak svih pomoćnih supstanci, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Okrugle, bikonveksne film tablete, ružičaste boje, koje na jednoj strani
imaju utisnut broj „75“, a na drugoj strani „1171“.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Sekundarna prevencija aterotrombotskih događaja

Klopidogrel je indikovan kod:

- odraslih pacijenata koji su pretrpjeli infarkt miokarda (u rasponu od
 nekoliko dana do najviše 35 dana) ishemijski moždani udar (u rasponu
 od 7 dana do najviše 6 mjeseci ) ili kod pacijenata kod kojih je
 potvrđena bolest perifernih arterija.

- odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:

- akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina
 ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente koji se
 podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije u
 kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK).

- akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta u kombinaciji sa ASK
 kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
 (uključujući pacijente koji su podvrgnuti postavljanju stenta) ili
 pacijenata kod kojih je primijenjena medikamentozna terapija, a koji
 su pogodni za primjenu trombolitičke/ fibrinolitičke terapije.

Kod pacijenata koji imaju umjeren do visokorizičan tranzitorni
ishemijski napad (TIA) ili manji ishemijski moždani udar (IMU)

Klopidogrel u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) je
indikovan kod:

- odraslih pacijenata koji imaju umjeren do visokorizičan TIA
 (ABCD2¹skor ≥ 4) ili manji IMU (NIHSS² ≤ 3) u okviru 24 časa od
 nastanka tih događaja, bilo da se radi o TIA ili IMU.

Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj
fibrilaciji

Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju
najmanje jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, koji
nijesu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju
nizak rizik od nastanka krvarenja, klopidogrel je indikovan u
kombinaciji sa ASK, za prevenciju aterotrombotičkih i tromboembolijskih
događaja, uključujući i moždani udar.

Za dodatne informacije pogledajte dio 5.1.

¹ starost, krvni pritisak, klinička slika, trajanje i dijagnoza šećerne
bolesti

² Skala za moždani udar Nacionalnog instituta za zdravlje

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

- Odrasli i stariji pacijenti

 Klopidogrel se daje u obliku jednokratne dnevne doze od 75 mg.

 Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:

- Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina
 ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom treba
 inicijalno započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg.
 Udarna doza od 600 mg može se razmotriti kod pacijenata mlađih od 75
 godina kada se namjerava perkutana koronarna intervencija (vidjeti dio
 4.4). Terapiju klopidogrelom treba nastaviti jednokratnom dnevnom
 dozom od 75 mg (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) u
 dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg). S obzirom na to da su više doze ASK
 bile povezane sa povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da
 doza ASK ne bude veća od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još nije
 formalno utvrđeno. Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje
 terapije do 12 mjeseci, a najveći efekat zabilježen je u trećem
 mjesecu liječenja (vidjeti dio 5.1).

- Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta:

 - Kod lječenih pacijenata koji su predviđeni za trombolitičku/
 fibrinolitičku terapiju, terapiju klopidogrelom treba započeti
 udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji sa ASK, sa ili bez
 trombolitičke terapije i nastaviti jednokratnom dnevnom dozom od 75
 mg. Kod liječenih pacijenata starijih od 75 godina, terapiju
 klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu terapiju
 treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti
 je u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisni efekti terapije
 kombinacijom klopidogrela i ASK, u trajanju dužem od četiri
 nedjelje, pod ovim okolnostima nijesu ispitivani (vidjeti dio 5.1).

 - Kada je predviđena perkutana koronarna intervencija (PKI):

 - primjenu klopidogrela treba započeti udarnom dozom (UD) od 600 mg
 kod pacijenata koji će biti podvrgnuti primarnoj PKI i kod
 pacijenata koji će biti podvrgnuti PKI nakon više od 24 časa od
 primene fibrinolitičke terapije. Kod pacijenata starijih od 75
 godina UD od 600 mg treba primenjivati sa oprezom (vidjeti dio
 4.4).

 - klopidogrel u udarnoj dozi od 300 mg treba dati pacijentima koji
 će biti podvrgnuti PKI u roku od 24 sata od primanja
 fibrinolitičke terapije.

 Terapiju klopidogrelom treba nastaviti sa dozom od 75 mg jednom dnevno
 sa ASK od 75 mg do 100 mg dnevno. Kombinovanu terapiju treba započeti
 što je ranije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti do 12 mjeseci
 (vidjeti dio 5.1).

Odrasli pacijenti koji imaju umjeren do visokorizičan TIA ili manji
(minor) IMU:

Odrasli pacijenti koji imaju umjeren do visikorizičan TIA (ABCD2 skor ≥
4) ili manji IMU (NIHSS ≤ 3) terapiju treba da započnu udarnom dozom
klopidogrela od 300 mg u roku od 24 časa od nastanka događaja i nastave
sa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg klopidogrela u kombinaciji sa ASK
(75 mg - 100 mg jednom dnevno) narednih 21 dan a nakon toga terapiju
treba nastaviti sa pojedinačnom antiagregacionom terapijom.

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primijeniti
u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Terapiju ASK (75-100 mg dnevno)
treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (vidjeti dio
5.1)

Ukoliko se propusti doza:

- Ako je proteklo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja
 lijeka: pacijent treba odmah da uzme lijek, a sljedeću dozu treba da
 uzme prema uobičajenom rasporedu.

- Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da uzme
 prema uobičajenom rasporedu (u predviđeno vrijeme i bez dupliranja
 doze lijeka).

Posebne populacije

- Stariji pacijenti

 Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina
 ili infarkt miokarda bez Q zupca):

- Udarna doza od 600 mg se može razmotriti kod pacijenata <75 godina
 starosti kada je predviđena perkutana koronarna intervencija (vidjeti
 dio 4.4).

 Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta:

- Kod pacijenata koji su predviđeni za trombolitičku/fibrinolitičku
 terapiju: kod pacijenata starijih od 75 godina terapiju klopidogrelom
 treba započeti bez udarne doze.

 Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti primarnoj PKI i kod pacijenata
 koji će biti podvrgnuti PKI nakon više od 24 sata od primjene
 fibrinolitičke terapije:

- Kod pacijenata starijih od 75 godina UD od 600 mg treba davati sa
 oprezom (vidjeti dio 4.4).

- Pedijatrijska populacija

 Klopidogrel se ne primijenjuje kod djece zbog nedovoljno podataka o
 efikasnosti (vidjeti dio 5.1).

- Oštećenje funkcije bubrega

 Terapijsko iskustvo u primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa oštećenom
 funkcijom bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

- Oštećenje funkcije jetre

 Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom
 jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu je ograničeno (vidjeti
 dio 4.4).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na klopidogrel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
 navedenih u dijelu 6.1.

- Teško oštećenje funkcije jetre.

- Aktivna patološka krvarenja, kao što je peptički ulkus ili
 intrakranijalna krvarenja.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Krvarenje i hematološki poremećaji

Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na pojavu
krvarenja, zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih dejstava,
bez odlaganja se mora uraditi krvna slika (iskontrolisati broj krvnih
ćelija) i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja (vidjeti dio
4.8). Kao i kod drugih antiagregacionih ljekova i klopidogrel se mora
oprezno primijenjivati kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od
krvarenja zbog traume, hirurške intervencije ili drugih patoloških
stanja, kao i kod pacijenata koji u terapiji dobijaju acetilsalicilnu
kiselinu, heparin, inhibitore glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidne
antiinflamatorne ljekove, uključujući Cox-2 inhibitore ili selektivne
inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili snažne induktore
CYP2C19 ili druge ljekove koji su povezani sa povećanim rizikom od
krvarenja kao što je pentoksifilin (vidjeti dio 4.5). Zbog povećanog
rizika od krvarenja, trostruka antitrombocitna terapija (klopidogrel +
ASA + dipiridamol) za sekundarnu prevenciju moždanog udara se ne
preporučuje kod pacijenata sa akutnim non kardioembolijskim ishemijskim
moždanim udarom ili TIA (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Treba pažljivo
pratiti pojavu bilo kakvih znakova krvarenja kod ovih pacijenata,
uključujući okultna krvarenja, a naročito tokom prvih nedjelja primjene
lijeka i/ili poslije invazivne kardiološke intervencije ili operacije.
Ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela i oralnih
antikoagulanasa jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja
(vidjeti dio 4.5).

Ukoliko je kod pacijenta planirana elektivna hirurška intervencija, pa
antiagregacioni efekat u tom trenutku nije poželjan, upotrebu
klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije intervencije. Prije planiranja
bilo koje hirurške intervencije i prije nego što uzmu bilo koji novi
lijek, pacijenti treba da obavijeste svog ljekara ili stomatologa da
uzimaju klopidogrel. Klopidogrel produžava vrijeme krvarenja i mora se
oprezno primijenjivati kod pacijenata sa lezijama koje su sklone
krvarenju (posebno gastrointestinalne i intraokularne).

Pacijente koji uzimaju klopidogrel (sam ili u kombinaciji sa ASK), treba
upoznati da je potrebno duže vrijeme za zaustavljanje krvarenja, nego
što je uobičajeno i da o svakom neočekivanom krvarenju (u pogledu mjesta
ili trajanja) obavijeste svog ljekara.

Upotreba udarne doze klopidogrela od 600 mg se ne preporučuje kod
pacijenata s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta i
starijih od 75 godina zbog povećanog rizika od krvarenja u ovoj
populaciji.

Zbog ograničenih kliničkih podataka kod pacijenata starijih od 75 godina
sa STEMI PKI i povećanog rizika od krvarenja, primjenu udarne doze
klopidogrela od 600 mg treba razmotriti tek nakon što ljekar procijeni
individualni rizik od krvarenja kod pacijenata.

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) je vrlo rijetko
registrovana kod pacijenata koji se liječe klopidogrelom, ponekad
poslije vrlo kratke primjene. Karakteriše se trombocitopenijom i
mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, koje su praćene neurološkim
smetnjama, disfunkcijom bubrega ili povišenom tjelesnom temperaturom.
TTP je potencijalno fatalno oboljenje i zahtijeva hitne mjere liječenja,
uključujući plazmaferezu.

Stečena hemofilija

Pri primjeni klopidogrela je zabilježena pojava stečene hemofilije. U
slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog
parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated Partial
Thromboplastin Time, aPTT), sa krvarenjem ili bez njega, treba uzeti u
obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom
stečene hemofilije moraju liječiti ljekari specijalisti, a primjena
klopidogrela se mora obustaviti.

Nedavni ishemijski moždani udar

• Inicijalna terapija

- Kod pacijenata sa akutnim blagim IMA ili sa umjerenim do
 visokorizičnim TIA, potrebno je započeti dualnu antiagregacionu
 terapiju (klopidogrel i ASK) najkasnije 24 sata nakon nastanka
 događaja.

- Nema podataka o koristi i riziku od primjene kratkoročne dualne
 antiagregacione terapije kod pacijenata sa akutnim blagim IMA ili
 umjerenim do visokorizičnim TIA, sa (netraumatskim) intrakranijalnim
 krvarenjem u anamnezi.

- Kod pacijenata sa non – minor ishemijskim moždanim udarom monoterapiju
 klopidogrelom treba započeti tek nakon prvih 7 dana od nastanka
 događaja.

• Pacijenti sa non-minor ishemijskim moždanim udarom (NIHSS > 4)

Zbog nedostatka podataka, upotreba dualne antiagregacione terapije
(klopidogrel i ASK) se ne preporučuje (vidjeti dio 4.1).

• Nedavni blagi IMA ili umjeren do visokorizičan TIA kod pacijenata kod
kojih je indikovana ili planirana intervencija

Nema podataka koji bi opravdali primjenu dualne antiagregacione terapije
kod pacijenata kod kojih je indikovano liječenje karotidnom
endarterektomijom ili intravaskularnom trombektomijom, kao ni kod
pacijenata kod kojih je planirana tromboliza ili antikoagulantna
terapija. Ne preporučuje se dualna antiagregaciona terapija u ovim
situacijama.

Citohrom P450 2C19 (CYP 2C19)

Farmakogenetika: Kod pacijenata koji slabo metabolišu ljekove preko
izoenzima CYP2C19 (poor CYP2C19 metabolisers), primjena klopidogrela u
preporučenoj dozi daje manje aktivnih metabolita i ispoljava slabiji
efekat na funkciju trombocita. Dostupni su testovi za određivanje
CYP2C19 genotipa pacijenta.

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično
putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog
enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela.
Klinički značaj ovih interakcija nije razjašnjen. Kao mjera opreza, ne
preporučuje se istovremena primjena klopidogrela sa ljekovima koji su
jaki ili umjereni inhibitori enzima CYP2C19 (vidjeti dio 4.5 za listu
CYP2C19 inhibitora, kao i dio 5.2).

Očekuje se da će primjena ljekova koji indukuju aktivnost CYP2C19
rezultirati povećanom koncentracijom aktivnog metabolita klopidogrela i
da će možda pojačati rizik od krvarenja. Kao mjera opreza, ne
preporučuje se istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori
CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Supstrati CYP2C8

Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klopidogrel i
ljekove koji su supstrati CYP2C8 (vidjeti dio 4.5).

Ukrštena alergijska rekacija između tienopiridina

Pacijente treba ispitati radi utvrđivanja postojanja preosjetljivosti na
tienopiridine u anamnezi (kao što su klopidogrel, tiklopidin,
prasugrel), s obzirom na to da je zabilježena ukrštena alergijska
reakcija između tienopiridina (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu
dovesti do pojave blagih do teških alergijskih reakcija kao što su osip,
angioedem ili hematološke ukrštene alergijske reakcije, kao što su
trombocitopenija i neutropenija. Kod pacijenata koji su ranije imali
reakcije preosjetljivosti i/ili hematološke reakcije na jedan od
tienopiridina može biti povećan rizik od razvoja iste te ili neke druge
reakcije na ostale tienopiridine. Savjetuje se praćenje znakova
preosjetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.

Oštećenje funkcije bubrega

Iskustvo sa primjenom klopidogrela kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega je ograničeno. Zbog toga se kod ovih pacijenata klopidogrel mora
primjenjivati sa oprezom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, a koji su skloni
krvarenju, iskustvo sa primjenom klopidogrela je ograničeno. Zato se kod
ovih pacijenata klopidogrel mora davati oprezno (vidjeti dio 4.2).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Plavix sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj
lijek.

Ovaj lijek sadrži ricinusovo ulje, hidrogenizovano koje može izazvati
stomačne tegobe i dijareju.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Ljekovi povezani sa rizikom od krvarenja: Postoji povećan rizik od
krvarenja zbog potencijalnog aditivnog efekta. Potreban je oprez pri
istovremenoj primjeni ljekova povezanih sa rizikom od krvarenja (vidjeti
dio 4.4).

Oralni antikoagulansi: Istovremena primjena klopidogrela i oralnih
antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja intenziteta
krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena klopidogrela u dozi od
75mg/dan ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina, niti mijenja
vrijednost Internacionalnog Normalizovanog Odnosa (INR) kod pacijenata
koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena
klopidogrela sa varfarinom povećava rizik od pojave krvarenja zbog
nezavisnih efekata na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel treba davati oprezno kod
pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteinskih IIb/IIIa
receptora (vidjeti dio 4.4).

Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na klopidogrelom
posredovanu inhibiciju ADP–indukovane agregacije trombocita, dok je
klopidogrel pojačavao efekat ASK na kolagenom indukovanu agregaciju
trombocita. Ipak, istovremena primjena 500 mg ASK, dva puta dnevno,
tokom jednog dana, nije značajno produžila vrijeme krvarenja indukovano
uzimanjem klopidogrela. Moguća je farmakodinamska interakcija između
klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, koja može povećati rizik od
krvarenja. Zbog toga se preporučuje oprez pri istovremenoj upotrebi ova
dva lijeka (vidjeti dio 4.4). Ipak, klopidogrel i ASK su istovremeno
primjenjivani čak i do godinu dana (vidjeti dio 5.1).

Heparin: U kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima,
upotreba klopidogrela nije zahtijevala modifikovanje doze heparina, niti
je mijenjala efekat heparina na koagulaciju. Istovremena primjena
heparina nije uticala na inhibiciju agregacije trombocita, indukovanu
klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela
i heparina, koja može povećati rizik od krvarenja. Zato se istovremena
upotreba ova dva lijeka mora sprovoditi veoma oprezno (vidjeti dio 4.4).

Trombolitici: procjena bezbjednosti istovremene primjene klopidogrela,
fibrin-specifičnih i fibrin-nespecifičnih trombolitika i heparina
obavljena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Učestalost
pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj koja je uočena
pri istovremenoj primjeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom
kiselinom (vidjeti dio 4.8).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u kliničkoj studiji
sprovedenoj kod zdravih ispitanika, istovremena primjena klopidogrela i
naproksena dovela je do povećanja okultnog gastrointestinalnog
krvarenja. Zbog nepostojanja studija u kojima se prati interakcija sa
ostalim NSAIL, za sada nije jasno da li povećan rizik od
gastrointestinalnog krvarenja postoji kod svih NSAIL. Shodno tome,
neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni klopidogrela i ljekova iz
grupe NSAIL, uključujući i Cox-2 inhibitore (vidjeti dio 4.4).

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI):

Obzirom da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od
krvarenja, istovremenu primjenu SSRI i klopidogrela treba sprovoditi s
oprezom.

Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi:

Induktori CYP2C19

Obzirom da se klopidogrel do svog aktivnog metabolita djelimično
metabolše enzimom CYP2C19, očekuje se da će primjena ljekova koji
indukuju aktivnost ovog enzima dovesti do povećanih vrijednosti aktivnog
metabolita klopidogrela.

Rifampicin snažno indukuje CYP2C19 što dovodi i do povećanih vrijednosti
aktivnog metabolita klopidogrela i do inhibicije trombocita, a što
posebno može pojačati rizik od krvarenja. Kao mjera opreza, ne
preporučuje se istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori
CYP2C19 (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP2C19

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično
putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog
enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela,
a samim tim i smanjena klinička efikasnost lijeka. Klinički značaj ovih
interakcija je nejasan. Kao mjeru predostrožnosti, istovremenu upotrebu
ljekova koji su snažni ili umjereni CYP2C19 inhibitori treba izbjegavati
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Ljekovi koji su jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 uključuju, na
primjer omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid,
vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz.

Inhibitori protonske pumpe (IPP):

Omeprazol primijenjen u dozi od 80 mg dnevno, primijenjen istovremeno sa
klopidogrelom ili sa razmakom od 12 sati između primjene dva lijeka,
smanjio je izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela za 45% (udarna
doza) i 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano sa oslabljenom
inhibicijom agregacije trombocita od 39% (udarna doza) i 21% (doza
održavanja). Esomeprazol bi vjerovatno dao iste interakcije sa
klopidogrelom.

Protivurečni podaci o kliničkom značaju ovih farmakokinetičkih
(FK)/farmakodinamičkih (FD) interakcija u smislu značajnih
kardiovaskularnih događaja zabilježeni su kako u opservacionim tako i u
kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu upotrebu sa
omeprazolom ili esomeprazolom bi trebalo izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Manje izraženo smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela
zabilježeno je kod pantoprazola i lanzoprazola.

Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20%
(udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene terapije
pantoprazolom u dozi od 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa
smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agregacije trombocita od 15%
odnosno 11%. Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može
primijenjvati istovremeno sa pantoprazolom.

Nema dokaza da ostali ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline,
kao što su H2 blokatori ili antacidi, interferiraju sa antiagregacionom
aktivnošću klopidogrela.

Pojačana anti-retrovirusna terapija (ART): pacijenti sa HIV infekcijom
liječeni pojačanom anti-retrovirusnom terapijom (ART) izloženi su
velikom riziku od vaskularnih događaja.

Zabilježeno je značajno smanjenje inhibicije trombocita kod pacijenata
sa HIV infekcijom liječenih ART-om pojačanom ritonavirom ili
kobicistatom. Iako klinički značaj ovih nalaza nije razjašnjen, putem
spontanog prijavljivanja su zabilježeni slučajevi pacijenata sa HIV
infekcijom liječenih ART-om pojačanom ritonavirom, kod kojih je došlo do
ponovnih okluzivnih događaja nakon uklanjanja opstrukcije ili do
nastanka trombotskih događaja tokom uvođenja terapije udarnom dozom
klopidogrela. Prosječna inhibicija agregacije trombocita može biti
smanjena kod istovremene primjene klopidogrela i ritonavira. Istovremena
primjena klopidogrela i pojačane ART se ne preporučuje.

Ostali ljekovi: Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa
istovremenom primjenom klopidogrela i drugih ljekova, kako bi se
utvrdile potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije.
Pri istovremenoj primjeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom ili
kombinacijom atenolol-nifedipin, nijesu uočene klinički značajne
farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost
klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primjena
fenobarbitala ili estrogena.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri njihovoj
istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu uticali na
stepen resorpcije klopidogrela.

Podaci iz CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koji
se metabolišu preko CYP2C9, bezbjedno mogu primjenjivati istovremeno sa
klopidogrelom.

Ljekovi supstrati enzima CYP2C8: Pokazalo se da klopidogrel kod zdravih
dobrovoljaca povećava izloženost repaglinidu. In vitro studije su
pokazale da je povećanje izloženosti repaglinidu posljedica inhibicije
CYP2C8 od strane glukuronidskog metabolita klopidogrela. Zbog rizika od
povećane koncentracije u plazmi, potreban je oprez pri istovremenoj
primjeni klopidogrela i ljekova koji se primarno eliminišu iz organizma
metabolizmom putem CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) (vidjeti dio
4.4).

Osim prethodno opisanih specifičnih interakcija određenih ljekova,
nijesu sprovedena ispitivanja interakcija klopidogrela sa nekim
ljekovima koji se najčešće primijenjuju kod pacijenata sa
aterotrombotskom bolešću. Međutim, pacijenti uključeni u kliničke
studije sa klopidogrelom, primali su istovremeno čitav niz različitih
ljekova, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore,
antagoniste kalcijuma, preparate za snižavanje nivoa holesterola,
koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući insulin),
antiepileptike i antagoniste glikoproteina IIb/IIIa, bez dokaza o
klinički značajnim neželjenim interakcijama.

Kao i kod drugih oralnih P2Y₁₂ inhibitora, istovremena primjena
opioidnih agonista može potencijalno da odloži i smanji resorpciju
klopidogrela, kako se pretpostavlja, zbog usporenog želudačnog
pražnjenja. Klinički značaj je nepoznat. Potrebno je razmotriti primjenu
parenteralnog antiagregacionog lijeka kod pacijenata sa akutnim
koronarnim sindromom kod kojih se mora istovremeno primijeniti morfin
ili drugi opioidni agonista.

Rosuvastatin: Pokazalo se da klopidogrel povećava izloženost pacijenta
rosuvastatinu za 2 puta (AUC) i 1,3 puta (C_(max)) nakon primjene
klopidogrela u dozi od 300 mg te za 1,4 puta (AUC) bez efekta na C_(max)
nakon ponovljene primjene klopidogrela u dozi od 75 mg.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

U studijama na životinjama klopidogrel nije pokazao uticaj na plodnost.

Trudnoća

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o primjeni klopidogrela kod
trudnica, preporučuje se, kao mjera predostrožnosti, da se klopidogrel
ne koristi za vrijeme trudnoće.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva vezana za trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se klopidogrel izlučuje u
mlijeko. Kao mjeru predostrožnosti, dojenje bi trebalo prekinuti za
vrijeme terapije lijekom Plavix.

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Klopidogrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Procjena bezbjednosti klopidogrela vršena je kod više od 44.000
pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima, uključujući i
više od 12.000 pacijenata koji su terapiju primali godinu dana i duže. U
CAPRIE studiji, uopšteno, podaci za klopidogrel u dnevnoj dozi od 75 mg
bili su slični podacima ASK u dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od
starosti, pola i rase pacijenata. U daljem tekstu opisana su klinički
značajna neželjena dejstva registrovana u studijama CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Pored iskustava iz kliničkih studija,
neželjena dejstva su registrovana i na osnovu spontanog prijavljivanja.

Krvarenje je najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo, kako u okviru
kliničkih studija, tako i u periodu postmarketinškog praćenja, s tim što
je u postmarketinškom periodu najčešće zabilježeno tokom prvog mjeseca
terapije.

U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih bilo klopidogrelom bilo ASK,
ukupna učestalost pojave krvarenja bila je 9,3%. Učestalost pojave
slučajeva teških krvarenja bila je slična za klopidogrel i ASK.

U CURE studiji, nije bilo povećanja učestalosti velikih krvarenja sa
klopidogrelom i ASK u periodu od 7 dana poslije hirurške intervencije
koronarnog bajpasa među pacijentima koji su terapiju prekinuli više od 5
dana prije hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su na terapiji
ostali i u periodu od 5 dana prije hirurške intervencije bajpasa,
učestalost događaja je iznosila 9,6% za kombinaciju klopidogrel + ASK,
odnosno 6,3% za placebo + ASK.

U studiji CLARITY, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi sa
klopidogrelom + ASK naspram grupe sa placebom + ASK. Učestalost velikih
krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe
pacijenata definisane prema njihovim polaznim karakteristikama i tipu
fibrinolitičke ili heparinske terapije.

U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih nemoždanih krvarenja ili
moždanih krvarenja bila je mala i slična u obije grupe.

U ACTIVE-A studiji, učestalost pojave velikih krvarenja je bila veća u
grupi koja je uzimala klopidogrel + ASK u odnosu na grupu koja je
uzimala placebo + ASK (6,7% nasuprot 4,3%). Velika krvarenja su kod
obije grupe bila uglavnom ekstrakranijalnog porijekla (5,3% u
klopidogrel + ASK grupi; 3,5% u placebo + ASK grupi), uglavnom iz
gastrointestinalnog trakta (3,5% nasuprot 1,8%). Bila je povećana
učestalost pojave intrakranijalnog krvarenja u grupi koja je uzimala
klopidogrel + ASK u odnosu na grupu koja je uzimala placebo + ASK (1,4%
nasuprot 0,8%). Nije bilo statistički značajnih razlika u poređenju
učestalosti fatalnog krvarenja (1,1% u klopidogrel + ASK grupi i 0,7% u
placebo + ASK grupi) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% nasuprot 0,6%)
između grupa.

U studiji TARDIS pacijenti sa nedavnim ishemijskim moždanim udarom koji
su primali intenzivnu antitrombocitnu terapiju sa tri lijeka (ASK +
klopidogrel + dipiridamol) imali su više krvarenja i krvarenja jačeg
intenziteta u odnosu na sam klopidogrel ili na kombinaciju ASK i
dipiridamol (prilagođeni zajednički OR 2,54, 95% CI 2,05-3,16,
p<0,0001).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, koja su se javila i tokom kliničkih studija, ali i
ona koja su spontano prijavljivana, navedena su u sljedećoj tabeli.
Njihova učestalost definisana je na sljedeći način: često (≥1/100,
<1/10), povremeno ≥1/1.000, <1/100), rijetko (≥1/10.000, <1/1.000),
veoma rijetko (<1/10.000), nepoznato (ne može se procijeniti iz
dostupnih podataka). U okviru svakog sistema organa, neželjena dejstva
se navode prema opadajućoj ozbiljnosti.

+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa po MeDRA | | | | |
| klasifikaciji | | | | Nepoznato* |
+====================+====================+===================+===================+====================+
| Poremećaji krvi i | | trombocitopenija, | neutropenija, | trombotička |
| limfnog sistema | | leukopenija, | uključujući tešku | trombocitopenijska |
| | | eozinofilija | neutropeniju | purpura (TTP) |
| | | | | (vidjeti dio 4.4), |
| | | | | aplastična |
| | | | | anemija, |
| | | | | pancitopenija, |
| | | | | agranulocitoza, |
| | | | | teška |
| | | | | trombocitopenija, |
| | | | | stečena hemofilija |
| | | | | A, |
| | | | | granulocitopenija, |
| | | | | anemija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | | Kounis sindrom |
| poremećaji | | | | (vazospastična |
| | | | | alergijska |
| | | | | angina/alergijski |
| | | | | infarkt miokarda) |
| | | | | u kontekstu |
| | | | | reakcije |
| | | | | preosjetljivosti |
| | | | | na klopidogrel* |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | | serumska bolest, |
| sistema | | | | anafilaktoidne |
| | | | | reakcije, reakcije |
| | | | | ukrštena |
| | | | | preosjetljivost na |
| | | | | ljekove iz grupe |
| | | | | tienopiridina (kao |
| | | | | što su tiklopidin, |
| | | | | prasugrel) |
| | | | | (vidjeti dio |
| | | | | 4.4)*, insulinski |
| | | | | autoimuni sindrom, |
| | | | | koji može da |
| | | | | dovede do teške |
| | | | | hipoglikemije, |
| | | | | posebno kod |
| | | | | pacijenata sa HLA |
| | | | | DRA4 podtipom |
| | | | | (češće u |
| | | | | populaciji |
| | | | | Japanaca) |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | | halucinacije, |
| poremećaji | | | | konfuzija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | intrakranijalno | | poremećaji čula |
| sistema | | krvarenje (u | | ukusa, ageuzija |
| | | nekim slučajevima | | |
| | | sa fatalnim | | |
| | | ishodom), | | |
| | | glavobolja, | | |
| | | parestezija, | | |
| | | vrtoglavica | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | krvarenje oka | | |
| | | (konjuktivalno, | | |
| | | okularno, | | |
| | | retinalno) | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | vertigo | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Vaskularni | hematom | | | ozbiljna |
| poremećaji | | | | krvarenja, |
| | | | | krvarenja |
| | | | | operativne rane, |
| | | | | vaskulitis, |
| | | | | hipotenzija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Respiratorni, | epistaksa | | | krvarenja iz |
| torakalni i | | | | respiratornog |
| medijastinalni | | | | trakta (hemoptiza, |
| poremećaji | | | | iskašljavanje |
| | | | | krvi, pulmonalna |
| | | | | hemoragija), |
| | | | | bronhospazam, |
| | | | | intersticijalni |
| | | | | pneumonitis, |
| | | | | eozinofilna |
| | | | | pneumonija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalno | gastrični i | retroperitonealno | gastrointestinalno |
| poremećaji | krvarenje, | duodenalni ulkus, | krvarenje | i |
| | dijareja, bol u | gastritis, | | retroperitonealno |
| | stomaku, | povraćanje, | | krvarenje sa |
| | dispepsija | mučnina, | | fatalnim ishodom, |
| | | konstipacija, | | pankreatitis, |
| | | nadimanje | | kolitis |
| | | | | (uključujući |
| | | | | ulcerozni ili |
| | | | | limfocitni |
| | | | | kolitis), |
| | | | | stomatitis |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | akutna |
| poremećaji | | | | insuficijencija |
| | | | | jetre, hepatitis, |
| | | | | poremećaji testova |
| | | | | funkcije jetre |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | modrice | osip, pruritus, | | bulozni dermatitis |
| potkožnog tkiva | | krvarenje ispod | | (toksična |
| | | kože (purpura) | | epidermalna |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | sindrom, |
| | | | | multiformni |
| | | | | eritem, akutna |
| | | | | generalizovana |
| | | | | egzantematozna |
| | | | | pustuloza (AGEP)), |
| | | | | angioedem, sindrom |
| | | | | preosjetljivosti |
| | | | | izazvan ljekovima, |
| | | | | osip uzrokovan |
| | | | | lijekom sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima (engl. |
| | | | | drug rash with |
| | | | | eosinophilia and |
| | | | | |
| | | | | systemic symptoms, |
| | | | | DRESS), |
| | | | | eritematozni ili |
| | | | | eksfolijativni |
| | | | | osip, urtikarija, |
| | | | | ekcem, lichen |
| | | | | planus |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | ginekomastija | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | mišićno-skeletno |
| mišićno-koštanog | | | | krvarenje |
| sistema i vezivnog | | | | (hemartroza), |
| tkiva | | | | artritis, |
| | | | | artralgija, |
| | | | | mijalgija |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | hematurija | | glomerulonefritis, |
| i urinarnog | | | | povećana |
| sistema | | | | koncentracija |
| | | | | kreatinina u krvi |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | krvarenje na | | | povišena tjelesna |
| | mjestu uboda | | | temperatura |
| reakcije na mjestu | | | | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | produženo vrijeme | | |
| | | krvarenja, | | |
| | | smanjen broj | | |
| | | neutrofila, | | |
| | | smanjen broj | | |
| | | trombocita | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+

 *Informacije o klopidogrelu sa učestalošću pojave definisanom kao
 „Nepoznato“

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produžavanja vremena
krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. U slučaju krvarenja,
savjetuje se uvođenje odgovarajuće terapije.

Za farmakološko dejstvo klopidogrela antidot nije poznat. Ako je
potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija
trombocita može da otkloni efekte klopidogrela.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi);
Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC kod: B01AC04

Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor
agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji inhibira
agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima.
Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje
adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y₁₂ receptore na trombocititma i
na taj način, inhibicijom ADP-posredovane aktivacije glikoproteina
IIb/IIIa kompleksa, inhibira i agregaciju trombocita. Zbog
ireverzibilnog vezivanja, na zahvaćene trombocite uticaj inhibicije
traje čitavo vrijeme njihovog životnog vijeka u plazmi (oko 7 – 10
dana), a ponovno uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se
brzinom koja odgovara brzini stvaranja novih trombocita. Klopidogrel,
takođe, inhibira agregaciju trombocita izazvanu drugim agonistima, pored
ADP-a i to blokadom pojačavanja aktivacije trombocita oslobođenim
ADP-om.

S obzirom da aktivni metabolit klopidogrela nastaje putem enzima CYP450,
od kojih su neki polimorfni ili mogu biti podložni inhibiciji od strane
drugih ljekova, neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija
trombocitne aktivnosti.

Farmakodinamsko dejstvo

Ponovljene doze od 75 mg na dan dovode do značajne inhibicije ADP-om
indukovane agregacije trombocita, već od prvog dana primjene. Ovaj
efekat se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže
(“steady state”) između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže,
prosječno zabilježena vrijednost inhibicije primjenom doze od 75 mg
dnevno, iznosi između 40% i 60%. Agregacija trombocita i vrijeme
krvarenja se postepeno vraćaju na početne vrijednosti, u roku od 5 dana
po prekidu terapije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost klopidogrela procijenjene su kroz 7 dvostruko
slijepih studija koje su uključivale preko 100 000 pacijenata: studija
CAPRIE poredila je primjenu klopidogrela i ASK, a studije CURE, CLARITY,
COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A su poredile klopidogrel sa placebom,
obije terapije su davane u kombinaciji sa ASK i drugim standardnim
terapijama.

Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili ustanovljena
periferna arterijska bolest

CAPRIE studija je uključivala 19 185 pacijenata sa aterotrombozom koja
se manifestovala nedavnim infarktom miokarda (< 35 dana), nedavnim
ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili razvijenom
perifernom arterijskom bolešću (engl. peripheral arterial disease, PAD).
Pacijenti su randomizovani u dvije grupe i dobijali 75 mg klopidogrela,
odnosno 325 mg ASK dnevno i praćeni su tokom 1 do 3 godine. U podgrupi
pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala ASK prvih
nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Klopidogrel je u poređenju sa ASK, značajno smanjio incidencu pojave
novih ishemijskih događaja (parametar praćenja kao kombinacija infarkta
miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U statističkoj
analizi (engl. intention to treat analysis, ITT), u grupi koja je
primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupi koja je
dobijala ASK 1020 događaja [relativno smanjenje rizika (engl. relative
risk reduction, RRR) 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da
na svakih 1000 pacijenata liječenih tokom 2 godine dolazi dodatnih 10
pacijenata (CI: 0 do 20) kod kojih je spriječeno javljanje novog
ishemijskog događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog parametra
praćenja nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela
(5,8%) i ASK (6,0%).

Analiza podgrupa prema oboljenju koje ih kvalifikuje (infarkt miokarda,
ishemijski moždani udar i periferna arterijska bolest - PAD) pokazala je
da je najveća korist ovog lijeka bila (dostižući statističku značajnost
na nivou p=0,003) kod pacijenata uključenih u ispitivanje zbog PAD
(posebno onih koji su u anamnezi imali i infarkt miokarda) (RRR=23,7%;
CI: 8,9 do 36,2), a manja (ne statistički značajno različita od efekta
ASK) kod pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom (RRR=7,3%;CI:-5,7 do
18,7 [p=0.258]). Kod pacijenata koji su u ispitivanje uključeni
isključivo na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se pokazao
numerički slabijim, ali se statistički nije razlikovao od ASK
(RRR=-4,0%; CI:-22,5 do 11,7 [p=0,639]). Osim toga, analiza podgrupa
prema starosti upućuje na to da je korist od primjene klopidogrela kod
pacijenata starijih od 75 godina manja od koristi kod onih starih 75
godina i mlađih.

S obzirom na to da CAPRIE studija nije koncipirana tako da obuhvati
procjenu efikasnosti pojedinačnih podgrupa, ostalo je nejasno da li su
razlike u pogledu redukcije relativnog rizika po podgrupama stvarne ili
slučajne.

Akutni koronarni sindrom

CURE studija je uključivala 12 562 pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt
miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju
posljednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju ishemiji.
Pacijenti su morali imati neki od sljedećih pokazatelja: promjene na
EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povišene vrijednosti srčanih
enzima ili vrijednosti troponina I ili T, najmanje dvostruko veće od
gornje granice normale. Pacijenti su randomizovani u grupi koja je
primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg, dnevno,
N=6259) ili u grupi koja je dobijala placebo (N=6303). U obije grupe
terapija je sprovedena u kombinaciji sa ASK (75-325 mg jednom dnevno) i
drugom standardnom terapijom. Pacijenti su liječeni u trajanju do godinu
dana. U CURE studiji 823 (6,6%) pacijenta su istovremeno dobijala i
terapiju antagonistom receptora glikoproteina IIb/IIIa. Heparin je
primalo više od 90% pacijenata. Istovremena primjena heparina nije
značajno uticala na relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe
na klopidogrelu i grupe na placebu.

Broj pacijenata koji su doživjeli primarni parametar praćenja
[kardiovaskularna (KV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] u
grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%)
u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog
rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi koja se liječila
klopidogrelom (17% smanjenje relativnog rizika kod konzervativno
liječenih pacijenta, 29% kod pacijenata podvrgnutih perkutanoj
transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje
stenta, i 10% pacijenata kod kojih je urađen koronarni arterijski bajpas
(CABG, engl. Coronary Artery Bypass Graft). Novi kardiovaskularni
događaji (primarni parametar praćenja) su prevenirani sa smanjenjem
relativnog rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI:
-26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), tokom
trajanja studija u periodu od 0 do 1 mjeseca, 1 do 3 mjeseca, 3 do 6
mjeseci, 6 do 9 mjeseci, odnosno 9 do 12 mjeseci. Tako se, korisni
efekat, u grupi liječenoj kombinacijom klopidogrela sa ASK, nije
povećavao poslije 3. mjeseca terapije, dok je rizik za krvarenje ostao
(vidjeti dio 4.4).

Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem
potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i inhibitorima
glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata kod kojih se javio koprimarni parametar praćenja
(kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna
ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi liječenoj klopidogrelom, odnosno 1
187 (18,8%) u grupi liječenoj placebom, što predstavlja redukciju
relativnog rizika za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,0005) u grupi koja je
dobijala klopidogrel. Korist od primjene klopidogrela potiče uglavnom od
značajnog smanjenja učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 (4,6%)
u grupi liječenoj klopidogrelom, odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je
dobijala placebo]. Nije primijećeno dejstvo na stopu ponovne
hospitalizacije zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama
(npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca, pacijenti sa
visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom,
različitim godištem, polom, itd.) nijesu odstupali od rezultata
primarnih analiza. Konkretno, u tzv. post-hoc analizi 2 172 pacijenta
(17% svih pacijenata uključenih u CURE studiji) kod kojih je ugrađen
stent (Stent-CURE), podaci analize su pokazali da je klopidogrel po
pitanju pojave koprimarnog parametra praćenja (kardiovaskularna smrt,
infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao znatno
smanjenje relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod pojave drugog
ko-primarnog parametra praćenja (CV smrt, infarkt miokarda, moždani udar
ili refraktarna ishemija), klopidogrel je takođe pokazao znatno
smanjenje relativnog rizika (RRR) od 23,9% u odnosu na placebo. Osim
toga, bezbjednosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi nije zahtijevao
posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u ovoj podgrupi su, dakle,
sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u cjelini.

Korisni efekti primjene klopidogrela bili su potpuno nezavisni od drugih
akutno ili dugoročno primijenjenih ljekova (kao što su
heparin/niskomolekularni heparini, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa,
hipolipemici, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela
nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75-325 mg dnevno).

Pacijenti sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta
(STEMI), bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivana je putem
dvije randomizovane, placebom-kontrolisane, dvostruko slijepe studije:
CLARITY, prospektivne podgrupe analiza studije CLARITY (CLARITY PCI) i
COMMIT.

CLARITY studija je uključila 3 491 pacijenta koji su se javili unutar 12
sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta i
koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. Pacijenti su dobijali
klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 mg/dan, n=1 752) ili
placebo (n=1 739); oba u kombinaciji sa ASK (udarna doza od 150 do 325
mg, a potom 75 do 162 mg/dan), fibrinolitičkim agensom i po potrebi
heparinom. Pacijenti su praćeni tokom 30 dana. Primarni parametar
praćenja bila je pojava kombinacije okluzije arterije koja je dovela do
infarkta na angiogramu urađenom pred otpust ili smrtni ishod ili ponovni
infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije
urađena angiografija primarni parametar praćenja bio je smrt ili
ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do dana otpuštanja iz
bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% žena i 29,2%
pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je
dobijalo fibrinolitičke ljekove (fibrin-specifične: 68,7%,
fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore
78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine.

Primarni parametar praćenja je zabilježen kod 15% pacijenata u grupi
koja je primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je
primala placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i smanjenje
odnosa vjerovatnoća (engl. odds ratio) od 36% u korist klopidogrela (CI
95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom povezano sa smanjenjem okluzije
arterija odgovornih za infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez
izuzetka, kod svih predefinisanih podgrupa formiranih prema starosti
pacijenata, polu, lokalizaciji infarkta i po tipu primijenjenog
fibrinolitika ili heparina.

CLARITY PCI podgrupna analiza uključivala je 1.863 pacijenata sa STEMI
koji su bili podvrgnuti PKI. Pacijenti koji su primali udarnu dozu (UD)
klopidogrela od 300 mg (n=933) imali su značajno smanjenje incidencije
kardiovaskularne smrti, IM ili moždanog udara nakon PKI u poređenju sa
onima koji su primali placebo (n=930) (3,6% na terapiji klopidogrelom
nasuprot 6,2% sa placebom, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008).
Pacijenti koji su primali 300 mg UD klopidogrela imali su značajno
smanjenje incidencije kardiovaskularne smrti, IM ili moždanog udara
tokom 30 dana nakon PKI u poređenju sa onima koji su primali placebo
(7,5% na terapiji klopidogrelom nasuprot 12,0% sa placebom, OR: 0,59; 9;
% CI: 0,43-0,81; p=0,001). Međutim, ova kombinovana krajnja tačka kada
se procjenjuje ukupna populacija studije CLARITY nije bila statistički
značajna kao sekundarna krajnja tačka. Nije primijećena značajna razlika
u stopama većeg ili manjeg krvarenja između dvije terapije (2,0% na
terapiji klopidogrelom u odnosu na 1,9% sa placebom, p>0,99). Zaključci
iz ove analize podržavaju ranu upotrebu udarne doze klopidogrela kod
STEMI i strategiju rutinskog prethodnog lječenja klopidogrelom kod
pacijenata koji su podvrgnuti PKI.

COMMIT studija, sa 2x2 faktorijelnim dizajnom, obuhvatila je 45 852
pacijenta koji su se javili unutar 24 sata od pojave simptoma koji
upućuju na infarkta miokarda, sa pratećim poremećajima EKG nalaza (tj.
ST-elevacija, ST-depresija ili blok lijeve grane snopa). Pacijenti su
dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22 961) ili placebo (n=22 891) u
kombinaciji sa ASK (162 mg dnevno), tokom 28 dana ili do otpusta iz
bolnice. Koprimarni parametri praćenja su bili smrt usljed bilo kog
uzroka i pojava prvog ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti.
Populacija na kojoj je vršeno ispitivanje je uključivala 27,8% žena,
58,4% pacijenata starosti ≥ 60 godina (26% ≥ 70 godina) i 54,5%
pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju.

Klopidogrel je značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog
uzroka, i to za 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije
ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što
predstavlja apsolutnu redukciju od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovaj korisni
efekat se javio kod pacijenata svih starosnih grupa, oba pola sa ili bez
istovremene primjene fibrinolitika, a primijećen je već nakon 24 sata.

Klopidogrel 600 mg udarna doza kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom koji su podvrgnuti PKI

CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce
Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic
Syndromes)

Ova randomizovana faktorijal studija uključivala je 25.086 osoba sa
akutnim koronarnim sindromom (AKS) namijenjenim za ranu PKI. Pacijenti
su nasumično raspoređeni na dvostruku dozu (600 mg prvog dana, zatim 150
mg na dan 2-7, zatim 75 mg dnevno) nasuprot standardnoj dozi (300 mg
prvog dana, zatim 75 mg dnevno) klopidogrela, i visoku dozu (300–325 mg
dnevno) nasuprot niskoj dozi (75–100 mg dnevno) ASK. 24.835 uključenih
pacijenata sa AKS je podvrgnuto koronarnoj angiografiji, a kod 17.263 je
primijenjena PKI. Među 17.263 pacijenata koji su bili podvrgnuti PKI, u
poređenju sa standardnom dozom, dvostruka doza klopidogrela je smanjila
stopu primarne krajnje tačke (3,9% nasuprot 4,5% prilagođeni HR= 0,86,
95% CI 0,74-0,99, p=0,039) i značajno smanjila trombozu stenta (1,6%
nasuprot 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55 0,85; p=0,001). Velika krvarenja
su bila češća kod dvostruke doze nego kod standardne doze klopidogrela
(1,6% nasuprot 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009). U ovoj
studiji, udarna doza klopidogrela od 600 mg je pokazala konzistentnu
efikasnost kod pacijenata starosti ≥75 godina i pacijenata <75 godina.

ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage
during Angioplasty - Myocardial Infarction)

Ova randomizovana, prospektivna, internacionalna, multicentrična studija
procijenjivala je pre-tretman od 600 mg u odnosu na 300 mg UD
klopidogrela u uslovima hitne PKI za STEMI. Pacijenti su primali
klopidogrel u UD od 600 mg (n=103) ili klopidogrel u UD od 300 mg (n=98)
pre PKI, a zatim im je propisano 75 mg/dan od dana nakon PKI do 1
godine. Pacijenti koji su primali UD od 600 mg klopidogrela imali su
značajno smanjenu veličinu infarkta u poređenju sa onima koji su primali
UD od 300 mg. Bilo je manje učestalih tromboliza u MI stepena protoka <3
nakon PKI u UD od 600 mg (5,8% nasuprot 16,3%, p=0,031), poboljšan LVEF
pri otpuštanju (52,1 ±9,5% nasuprot 48,8 ±11,3%, p=0,026) i 30-dnevni
veliki neželjeni kardiovaskularni događaji su bili manji (5,8% nasuprot
15%, p=0,049). Nije primijećeno povećanje krvarenja ili komplikacija na
mjestu ulaska (sekundarne krajnje tačke 30. dana).

HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in
Acute Myocardial Infarction)

Ova post-hoc analitička studija je sprovedena da bi se procijenilo da li
600 mg klopidogrela UD obezbjeđuje bržu i veću inhibiciju aktivacije
trombocita. Analiza je ispitala uticaj UD od 600 mg u poređenju sa 300
mg na 30-dnevne kliničke ishode kod 3.311 pacijenata iz glavnog
ispitivanja (n=1.153; 300 mg UD grupa; n=2.158; 600 mg UD grupa) prije
kateterizacije srca praćeno dozom od 75 mg/dnevno tokom ≥6 mjeseci nakon
otpuštanja. Rezultati su pokazali značajno niže neprilagođene 30-dnevne
stope mortaliteta (1,9% nasuprot 3,1%, p=0,03), reinfarkta (1,3%
nasuprot 2,3%, p=0,02) i definitivne ili vjerovatne tromboze stenta
(1,7% nasuprot 2,8%, p=0,04) sa UD od 600 mg bez veće stope krvarenja.
Multivarijabilnom analizom, UD od 600 mg je bio nezavisni prediktor
nižih stopa 30-dnevnih velikih neželjenih srčanih događaja (HR: 0,72
[95% CI: 0,53–0,98], p=0,04). Stopa velikog krvarenja (koja nije
povezana sa CABG) bila je 6,1% u grupi sa UD od 600 mg i 9,4% u grupi sa
UD od 300 mg (p=0,0005). Stopa manjeg krvarenja bila je 11,3% u grupi sa
UD od 600 mg i 13,8% u grupi sa UD od 300 mg (p=0,03).

Dugoročna terapija (12 mjeseci) klopidogrelom kod pacijenata sa STEMI
nakon PKI

CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During
Observation)

Ova randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija
sprovedena je u Sjedinjenim Američkim Državama i Kanadi da bi se
procijenila korist dugoročne terapije (12 mjeseci) klopidogrelom nakon
PKI. 2.116 pacijenata je randomizirano da primaju 300 mg klopidogrela UD
(n=1.053) ili placebo (n=1.063) 3 do 24 sata prije PKI. Svi pacijenti su
takođe primali 325 mg aspirina. Nakon toga, svi pacijenti su primali
klopidogrel 75 mg/dan do 28. dana u obje grupe. Od dana 29 do 12
mjeseci, pacijenti u grupi klopidogrela primali su 75 mg/dan
klopidogrela, a u kontrolnoj grupi placebo. Obje grupe su tokom studije
primale ASK (81 do 325 mg/dan). Nakon godinu dana, primijećeno je
značajno smanjenje kombinovanog rizika od smrti, IM ili moždanog udara
kod klopidogrela (relativno smanjenje od 26,9%, CI 95%: 3,9%-44,4%;
p=0,02; apsolutno smanjenje 3%) u poređenju sa placebom. Nije
primijećeno značajno povećanje stope velikog krvarenja (8,8% sa
klopidogrelom u odnosu na 6,7% sa placebom, p=0,07) ili manjeg krvarenja
(5,3% sa klopidogrelom u odnosu na 5,6% sa placebom, p=0,84) tokom 1
godine. Glavni nalaz ove studije je da nastavak uzimanja klopidogrela i
ASK tokom najmanje godinu dana dovodi do statistički i klinički
značajnog smanjenja velikih trombotičkih događaja.

EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss
After Stenting)

Ova prospektivna, open-label, randomizovana studija sprovedena je u
Koreji kako bi se procijenilo da li je šestomjesečna dualna
antiagregaciona terapija (DAPT) bila manje inferiorna u odnosu na
dvanaestomjesečnu DAPT nakon implantacije drug-eluting stenta. Studija
je uključivala 1.443 pacijenta koji su bili podvrgnuti implantaciji koji
su randomizovani da primaju šestomjesečnu DAPT (ASA 100–200 mg/dan plus
klopidogrel 75 mg/dan tokom 6 mjeseci, a nakon toga samo ASA do 12
mjeseci) ili dvanaestomjesečnu DAPT (ASA 100 –200 mg/dan plus
klopidogrel 75 mg/dan tokom 12 mjeseci). Nije primijećena značajna
razlika u incidenci otkazivanja ciljnog krvnog suda (komponenta srčane
smrti, IM ili revaskularizacije ciljnog krvnog suda) što je bila
primarna krajnja tačka između 6-mjesečne i 12-mjesečne DAPT grupe (HR:
1,14; 95% CI: 0,70 1,86; p=0,60). Takođe, studija nije pokazala značajnu
razliku u bezbjednosnoj krajnjoj tački (kompozicija smrti, IM, moždani
udar, tromboza stenta ili TIMI veliko krvarenje) između 6-mjesečne i
12-mjesečne DAPT grupe (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06 p=0,64). Glavni
zaključak ove studije bio je da 6-mjesečni DAPT nije bio inferioran u
odnosu na 12-mjesečni DAPT kod rizika od otkazivanja ciljnih krvnih
sudova.

De-eskalacija P2Y₁₂ inhibitora u akutnom koronarnom sindromu (AKS)

Prelazak sa snažnijeg inhibitora P2Y₁₂ receptora na klopidogrel u
kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom nakon akutne faze akutnog
koronarnog sindroma (AKS) je procjenjivan u dva randomizovana
ispitivanja sponzorisana od strane istraživača (engl.
investigator-sponsored studies - ISS) TOPIC i TROPICAL ACS - sa podacima
o kliničkom ishodu.

Klinička korist koju pokazuju snažni inhibitori P2Y₁₂, tikagrelor i
prasugrel, u pivotalnim studijama povezana je sa značajnim smanjenjem
ponovljenih ishemijskih događaja (uključujući akutnu i subakutnu
trombozu stenta (ST), infarkt miokarda (MI) i hitnu revaskularizaciju).
Iako je korist kod ishemije bila konzistentna tokom prve godine, veće
smanjenje ishemijskog ponavljanja poslije AKS-a je primijećeno tokom
prvih dana nakon početka terapije. Međutim, post-hoc analize su pokazale
statistički značajno povećanje rizika od krvarenja kod primjene
snažnijih inhibitora P2Y₁₂, koja su se javljala pretežno tokom faze
održavanja, u toku prvog mjeseca nakon pojave AKS-a. Studije TOPIC i
TROPICAL-ACS su dizajnirane da se ispita kako ublažiti krvarenja uz
zaržavanje efikasnosti lijeka.

TOPIC (engl. Timing of Platelet Inhibition after Acute Coronary
Syndrome, TOPIC)

Ovo randomizovano, otvoreno ispitivanje uključivalo je pacijente sa
akutnim koronarnim sindromom AKS kod kojih je bilo potrebno sprovesti
perkutanu koronarnu intervenciju (PCI). Pacijenti koji su primali
acetilsalicilnu kiselinu i snažan blokator P2Y₁₂ i koji nijesu imali
neželjene događaje u posljednjih mjesec dana počeli su da uzimaju fiksne
doze acetilsalicilne kiseline i klopidogrela (de-eskalirajuća dualna
antiagregaciona terapija (engl. Dual Antiplatet Therapy, DAPT) ili su
nastavili sa svojom terapijom (nepromijenjena DAPT).

Sveukupno, analizirano je 645 od 646 pacijenta sa infarktom miokarda sa
ST elevacijom (STEMI) ili infarktom miokarda bez ST elevacije (NSTEMI)
ili nestabilnom anginom (de-eskalirajuća DAPT (n = 322), nepromijenjena
DAPT (n = 323)). Tokom prve godine praćeno je 316 pacijenata (98,1%) u
grupi de-eskalirajuće DAPT i 318 pacijenata (98,5%) u grupi
nepromijenjene DAPT. Medijana praćenja za obije grupe bila je 359 dana.
Karakteristike ispitane kohorte bile su slične u obije grupe.

Do primarnog ishoda, u koji spadaju kardiovaskularna smrt, moždani udar,
urgentna revaskularizacija i BARC (engl. Bleeding Academic Research
Consortium) stepena krvarenja ≥ 2 u prvoj godini nakon akutnog
koronarnog sindroma, došlo je kod 43 pacijenta (13,4%) u grupi sa
de-eskaliranim DAPT-om i kod 85 pacijenata (26,3%) u grupi sa
nepromijenjenim DAPT-om (p <0,01). Ova statistički značajna razlika je
uglavnom bila posljedica manjeg broja događaja krvarenja, bez
prijavljene razlike u ishemijskim parametrima praćenja (p = 0,36), dok
se BARC ≥ 2 stepena krvarenje javljalo rjeđe u grupi de-eskaliranim
DAPT-om (4,0%) u odnosu na 14,9% u grupi sa nepromijenjenim DAPT-om (p
<0,01). Događaji krvarenja definisani kao sva BARC krvarenja javili su
se kod 30 pacijenata (9,3%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om, a kod 76
pacijenata (23,5%) u grupi sa nepromijenjenim DAPT-om (p <0,01).

TROPICAL-ACS (engl. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on
Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Ukupno 2 610 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa pozitivnim
biomarkerima bilo je uključeno u randomizovano, otvoreno ispitivanje
nakon uspješne perkutane koronarne intervencije. Pacijenti su bili tako
randomizovani da primaju ili prasugrel u dozi 5 ili 10 mg/dan (0-14
dana) (n = 1306) ili prasugrel u dozi od 5 ili 10 mg/dan (0-7 dana),
nakon čega su prebačeni na de-eskaliranu terapiju klopidogrelom u dozi
od 75 mg/dan (8-14 dana) (n = 1304), u kombinaciji sa acetilsalicilnom
kiselinom (< 100 mg/dan). Ispitivanje funkcije trombocita je sprovedeno
14-og dana. Pacijenti koji su uzimali samo prasugrel nastavlili su da
uzimaju prasugrel još 11,5 mjeseci.

Pacijenti na de-eskaliranoj terapiji bili su podvrgnuti ispitivanju
visoke reaktivnosti trombocita (engl. High Platelet Reactivity - HPR).
Ako je HPR ≥ 46 jedinica, pacijenti su vraćeni nazad na liječenje
prasugrelom u dozi od 5 ili 10 mg/dan tokom 11,5 mjeseci. Ako je HPR bio
< 46 jedinica, pacijenti su nastavili liječenje klopidogrelom u dozi od
75 mg/dan tokom 11,5 mjeseci. Dakle, u grupi sa de-eskalacijom vođenoj
na osnovu vrijednosti HPR-a, pacijenti su primali ili prasugrel (40%)
ili klopidogrel (60%). Svi pacijenti su nastavili da primaju
acetilsalicilnu kiselinu i bili su praćeni godinu dana.

Primarni parametar praćenja (kombinovana incidenca kardiovaskularne
smrti, infarkta miokarda, moždanog udara i BARC stepen krvarenja ≥ 2 u
12 mjeseci) je ostvaren i pokazana je neinferiornost. Devedeset pet
pacijenata (7%) u grupi sa vođenom de-eskalacijom i 118 pacijenata (9%)
u kontrolnoj grupi (p neinferiornosti = 0,0004) imalo je događaj. Vođena
de-eskalacija nije dovela do povećanja kombinovanog rizika od
ishemijskih događaja (2,5% u grupi de-eskalacije nasuprot 3,2% u
kontrolnoj grupi, p neinferiornosti = 0,0115), niti u ključnom
sekundarnom parametru praćenja, BARC stepena krvarenja ≥ 2 ((5%) u grupi
sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 6% u kontrolnoj grupi (p = 0.23)).
Kumulativna incidenca svih događaja krvarenja (BARC stepen krvarenja 1
do 5) iznosila je 9% (114 događaja) u grupi sa vođenom de-eskalacijom u
odnosu na 11% (137 događaja) u kontrolnoj grupi (p = 0,14).

DAPT (engl. Dual Antiplatelet Therapy - DAPT) kod akutnih blagih IMU ili
umjerenih do visokorizičnih TIA

DAPT sa kombinacijom klopidogrela i ASK kao terapijom za prevenciju
moždanog udara nakon akutnog manjeg IMU ili umjerenog do visokorizičnog
TIA procjenjivana je u dva randomizovana ispitivanja koja je sponzorisao
istraživač (engl. investigator-sponsored studies - ISS) CHANCE i POINT-
sa podacima o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti.

CHANCE (engl. Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling
Cerebrovascular Events)

Ovo randomizovano, dvostruko slijepo, multricentrično, placebom
kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 5 170 pacijenata žute
rase sa akutnim TIA (ABCD2 skor ≥ 4) ili akutnim blagim moždanim udarom
(NIHSS ≤ 3). Pacijenti iz obije grupe dobili su ASK 1. dana (doze su se
kretale od 75 mg do 300 mg u zavisnosti od slobodne procjene ljekara).
Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel-ASK grupu primili su
udarnu dozu od 300 mg klopidogrela prvog dana, a od 2. do 90. dana su
primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno i ASK u dozi od 75 mg
na dan od 2. do 21. dana. Pacijenti randomizovani u ASK grupu dobijali
su placebo verziju klopidogrela od 1. do 90. dana i ASK u dozi od 75 mg
dnevno od 2. do 90. dana.

Primarni ishod efiksnosti je bio bilo koji novi moždani udar (ishemijski
ili hemoragijski) u prvih 90 dana nakon blagog IMU ili visokorizičnog
TIA. On se pojavio kod 212 pacijenata (8.2%) u klopidogrel-ASK grupi u
odnosu na 303 pacijenta (11.7%) u ASK grupi (odnos rizika [HR], 0.68;
95% interval pouzdanosti [CI], 0.57 do 0.81; P < 0.001). IMU se pojavio
kod 204 pacijenta (7.9%) u klopidogrel–ASK grupi u odnosu na 295 (11.4%)
u ASK grupi (HR, 0.67; 95% CI, 0.56 do 0.81; P<0.001).

Hemoragijski moždani udar dogodio se kod 8 pacijenata u svakoj od dvije
ispitivačke grupe (0.3% u svakoj grupi). Umjerena ili ozbiljna krvarenja
pojavila su se kod sedam pacijenata (0.3%) u klopidogrel–ASK grupi i kod
osam (0.3%) u ASK grupi (P = 0.73). Stopa pojave bilo kog krvarenja je
bila 2.3% u klopidogrel–ASK grupi u odnosu na 1.6% u ASK grupi (HR,
1.41; 95% CI, 0.95 do 2.10; P = 0.09).

POINT (engl. Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic
Stroke)

Ovo randomizovano, dvostruko slijepo, multricentrično, placebom
kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 4 881 internacionalnih
pacijenta sa akutnim TIA (ABCD2 skor ≥ 4) ili blagim moždanim udarom
(NIHSS ≤3). Pacijenti iz obije grupe dobijali su ASK od 1. do 90. dana
(doze su se kretale od 50-325 mg u zavisnosti od slobodne procjene
ljekara). Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel grupi dobili su
udarnu dozu od 600 mg klopidogrela 1. dana, a od 2. do 90. dana su
primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno. Pacijenti koji su
randomizovani u placebo grupi dobijali su klopidogrel placebo od 1. do
90. dana.

Primarni ishod efikasnosti je bio neki od velikih ishemijsih događaja
(IMU, MI ili smrt usljed ishemijskog vaskularnog događaja) u 90. danu.
On se pojavio kod 121 pacijenta (5.0%) koji su uzimali klopidogrel plus
ASK u poređenju sa 160 pacijenata (6.5%) koji su uzimali samo ASK (HR,
0.75; 95% CI, 0.59 do 0.95; P =

0.02). Sekundarni ishod efikasnosti, IMU, pojavio se kod 112 pacijenata
(4.6%) koji su uzimali klopidogrel plus ASK u odnosu na 155 pacijenata
(6.3%) koji su uzimali samo ASK (HR, 0.72; 95% CI, 0.56 do 0.92; P =
0.01). Primarni ishod bezbjednosti, veliko krvarenje, pojavio se kod 23
od 2 432 pacijenta (0.9%) koji su uzimali klopidogrel plus ASK i kod 10
od 2 449 pacijenata (0.4%) koji su uzimali samo ASK (HR, 2.32; 95% CI,
1.10 do 4.87; P = 0.02). Manje krvarenje pojavilo se kod 40 pacijenata
(1.6%) koji su uzimali klopidogrel plus ASK i kod 13 (0.5%) koji su
uzimali samo ASK (HR, 3.12; 95% CI, 1.67 do 5.83; P = 0.001).

Analiza vremenske raspodjele u ispitivanjima CHANCE i POINT

Nastavak dualne antiagregacione terapije duže od 21 dana nije pokazao
korist u pogledu efikasnosti. Vremenski raspored velikih ishemijskih
događaja i velikog krvarenja, prema dodijeljenom tretmanu napravljen je
kako bi se analizirao efekat kratkoročne vremenske raspodjele dualne
antiagregacione terapije.

Tabela 1- Prikaz velikih ishemijskih događaja i velikih krvarenja po
nedjeljama u odnosu na dodijeljene terapije - objedinjena analiza

+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj događaja |
+===============+==================+===============+===============+===============+===============+
| Ishodi | Dodjeljena | Ukupan broj | 1.nedjelja | 2.nedjelja | 3.nedjelja |
| objedinjeno | terapija | | | | |
| CHANCE i | | | | | |
| POINT | | | | | |
+---------------+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Veliki | ASK (n=5,035) | 458 328 | 330 | 36 | 21 |
| ishemijski | KLP+ASK(n=5,016) | | | | |
| događaji | | 130 | 217 | 30 | 14 |
| | Razlika | | | | |
| | | | 113 | 6 | 7 |
+---------------+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Velika | ASK (n=5,035) | 18 | 4 | 2 | 1 |
| krvarenja | KLP+ASK(n=5,016) | | | | |
| | Razlika | 30 | 10 | 4 | 2 |
| | | | | | |
| | | -12 | -6 | -2 | -1 |
+---------------+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

Atrijalna fibrilacija

ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije u ACTIVE programu,
uključivale su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju bar
jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu
kriterijuma za uključivanje, ljekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W
studiju ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K
(AVK), kao što je varfarin. U ACTIVE-A studiju uključivani su pacijenti
koji nijesu bili u stanju ili nijesu željeli da dobiju terapiju AVK.

ACTIVE-W studija pokazala je da je liječenje zajedno sa antagonistima
vitamina K efikasnije od terapije klopidogrelom i ASK.

ACTIVE-A studija (n=7554) je bila multicentrična, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija koja je poredila
klopidogrel 75mg/dan uz ASK (n=3772) i placebo uz ASK (n=3782).
Preporučena doza ASK je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na
terapiji do 5 godina.

Pacijenti randomizovani u ACTIVE ispitivanju imali su dokazanu AF tj.
ili postojeću AF ili najmanje dvije epizode intermitentne AF u
posljednjih 6 mjeseci i imali su najmanje jedan od navedenih faktora
rizika: starost ≥ 75 godina ili starost 55 do 74 godine sa dijabetes
melitusom koji se mora liječiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa
dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; pacijenti na terapiji usljed
sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni ishemijski
udar (engl. transient ischaemic attack, TIA) ili embolus koji se ne
odnosi na CNS; lijeva ventrikularna disfunkcija sa lijevom
ventrikularnom ejekcionom frakcijom < 45%; ili dokazanu perifernu
vaskularnu bolest. Prosječni CHADS₂ skor bio je 2,0 (na skali 0-6).

Glavni kriterijumi za isključivanje pacijenata bili su dokumentovani
peptički ulkus u toku prethodnih 6 mjeseci; prethodno intracerebralno
krvarenje; značajna trombocitopenija (broj trombocita < 50 x 10⁹/l);
potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili intolerancija
prema bilo kojoj od dvije komponente.

Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uključeni u studiju
ACTIVE-A nijesu smjeli da uzimaju terapiju AVK prema procjeni ljekara,
zbog nemogućnosti praćenja INR (engl. International Normalized Ratio,
INR ), predispozicije za pad ili povredu glave, ili specifičnih rizika
od krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara zasnivala se na
nespremnosti pacijenata da primijene AVK.

U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosjek godina bio je 71
godina, 41,6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina starosti. Ukupno 23,0%
pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54.6% ACE
inhibitore i 25,4% statine.

Broj pacijenata koji su dosegli primarni parametar praćenja (vrijeme do
prve pojave moždanog udara, IM, embolus koji se ne odnosi na CNS ili
smrti vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je liječena
klopidogrelom uz ASK i 924 (24,4%) u grupi placebo uz ASK (redukcija
relativnog rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013) primarno
zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani udar se pojavio
kod 296 (7,8%) pacijenata koji su liječeni klopidogrelom uz ASK i kod
408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo uz ASK (redukcija
relativnog rizika 28,4%; 95% CI; od 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji sa postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno 86-oro
novorođenčadi ili odojčadi uzrasta do 24 mjeseca sa rizikom od tromboze
(PICOLO studija), procjenjivano je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim
dozama od 0,01; 0,1 i 0,2 mg/kg tjelesne mase kod novorođenčadi i
odojčadi, a u dozi od 0,15 mg/kg tjelesne mase samo kod novorođenčadi.
Sa dozom od 0,2 mg/kg tjelesne mase, postignuta je prosječna inhibicija
od 49,3% (5 μM ADP-om indukovane agregacije trombocita), što je
uporedivo sa rezultatom koji je postignut kod odraslih pacijenata koji
su klopidogrel primjenjivali u dozi od 75 mg dnevno.

U randomizovanoj, dvostruko sljepoj studiji (CLARINET), 906
pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanoznom
kongenitalnom bolešću srca, ublaženom sistemsko-pulmonarnim arterijskim
šantom, podijeljeno je nasumično u dvije paralelne grupe, od kojih je
jedna primala klopidogrel 0,2 mg/ml (n= 467), a druga placebo (n=439) uz
istovremenu primjenu već postojeće terapije do druge faze hirurškog
zahvata. Vrijeme između ublažavanja bolesti šantom i prve primjene
ispitivanog lijeka iznosilo je u prosjeku 20 dana. Približno 88%
pacijenata primalo je istovremeno ASK (u opsegu od 1 do 23 mg/kg/dan).
Nije bilo značajne razlike među grupama u pogledu primarnih zajedničkih
parametara praćenja što se odnosi na smrt, trombozu šanta ili srčanu
intervencije u periodu od 120 dana od tromboembolijskog događaja ((89
[19,1%] za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo
grupu) (vidjeti dio 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo
je krvarenje i u grupi na placebu i na klopidogrelu; međutim nije bilo
značajne razlike u učestalosti krvarenja među grupama. U okviru
dugoročnog praćenja bezbjednosti u studiji, 26 pacijenata starosti jedne
godine, koji su još uvijek imali šant, primalo je klopidogrel sve do 18
mjeseci starosti. Nijesu zapaženi novi podaci u pogledu bezbjednosti
tokom ovog dugoročnog praćenja.

Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog
rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti lijeka
kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je sličan obim
i nešto veću brzinu resorpcije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog)
metabolita u poređenju sa film tabletom.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Poslije pojedinačne i ponovljene primjene oralne doze od 75 mg dnevno,
klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrijednosti maksimalnih
koncentracija nepromijenjenog lijeka u plazmi (oko 2,2 - 2,5 ng/ml
poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg) javljaju se oko 45 minuta
nakon primjene doze. Na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela
urinom, procijenjeno je da se najmanje 50% unijete doze lijeka
resorbuje.

Distribucija

Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit
reverzibilno se vezuju in vitro za proteine humane plazme (98%, odnosno
94%). U in vitro uslovima ovo vezivanje nije saturabilno unutar širokog
opsega koncentracija.

Biotransformacija

Klopidogrel se intenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo,
klopidogrel se metaboliše pomoću dva osnovna metabolička puta: jedan
posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize lijeka u neaktivni derivat
karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi put je
posredovan sa više izoenzima citohrom P450. Klopidogrel se prvo
metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi u
aktivni metabolit tiolni derivat klopidogrela. Aktivni metabolit nastaje
većinom putem CYP2C19 uz djelovanje nekoliko drugih CYP enzima,
uključujući CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktivni tiolni derivat, koji je
izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na
trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita.

Vrijednost C_(max) aktivnog metabolita je dva puta veća nakon
jednokratne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon četvorodnevne
primjene doze održavanja od 75 mg. Vrijednost C_(max) se postiže
približno 30 do 60 minuta nakon doziranja.

Eliminacija

Poslije uzimanja oralne doze ¹⁴C obilježenog klopidogrela, približno 50%
unijete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu od 120
sati poslije uzimanja lijeka. Poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg,
poluvrijeme eliminacije klopidogrela je oko 6 sati. Poluvrijeme
eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita bilo je 8 sati
i nakon primjene pojedinačne doze i kod ponovljenog doziranja.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog
metabolita 2-okso klopidogrela. Farmakokinetika i antiagregacioni efekat
aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmjereno u ex vivo testovima
agregacije trombocita, razlikuje se u zavisnosti od genotipa enzima
CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su
CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli
čine većinu alela sa smanjenom funkcijom kod slabih metabolizera kod
ljudi bijele rase (85%) i Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa
smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su
manje zastupljeni. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2
nefunkcionalna alela. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog
metabolizma preko CYP2C19 izoenzima, prema objavljenim podacima, iznosi
oko 2% kod bijelaca, 4% kod crnaca i čak 14% kod Kineza. Dostupni su
testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

U ukrštenoj studiji na 40 zdravih osoba, po 10 iz svake grupe CYP2C19
metabolizera (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen je
farmakokinetički i antiagregacioni odgovor upotrebom doze od 300 mg,
nakon čega je sljedila doza od 75 mg/dan i doze od 600 mg, nakon čega je
slijedila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje
dinamičke ravnoteže). Nijesu zapažene značajne razlike u izloženosti
aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije agregacije
trombocita (engl. Inhibition of plateled aggregation IPA) među
ultrabrzim, brzim i umjerenim metabolizerima. Kod slabih metabolizera,
izloženost aktivnom metabolitu bila je manja za 63-71% u poređenju sa
brzim metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg,
antiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizera sa
srednjom vrijednošću IPA (5 μmola ADP) od 24% (nakon 24 sata) i 37% (dan
5) u poređenju sa vrijednostima IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (peti dan)
za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za umjerene
metabolizere. Kad su slabi metablizeri primili dozu od 600 mg/150 mg,
izloženost aktivnom metablitu bila je veća nego kod režima doziranja od
300 mg/75mg. Dodatno, vrijednost IPA iznosila je 32% (24 sata) i 61%
(dan 5), što je više nego kod slabih metabolizera koji su primili režim
doziranja od 300 mg/75 mg i slično je ostalim grupama CYP2C19
metabolizera koji su primali režim doziranja od 300 mg/75 mg. U
kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu
populaciju pacijenata.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je
uključivala 6 studija sa 335 pacijenata liječenih klopidogrelom u stanju
dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu
smanjena za 28% za umjerene metabolizere, a 72% za spore metabolizere,
dok je inhibicija agregacije trombocita (5 μmola ADP) smanjena s
razlikama za vrijednost IPA-e od 5,9%, odnosno 21,4% u poređenju sa
brzim metabolizerima.

Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata liječenih
klopidogrelom nije procjenjivan u prospektivnim, randomizovanim,
kontrolisanim ispitivanjima. Međutim, postoji veći broj retrospektivnih
analiza za procjenu ovog efekta kod pacijenata liječenih klopidogrelom
za koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA
(n=2428), CLARITY-TIMI 28 (N=227), TRITON-TIMI 38 (N=1477) i ACTIVE-A
(n=601) kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti),
kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umjerenih
metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt,
infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboza stenta, u poređenju sa
pacijentima sa brzim metabolizmom.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj
slučajeva bio je zapažen samo kod slabih metabolizera, u poređenju sa
brzim metabolizerima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija
(Trenk) nije uočena povećana učestalost slučajeva zasnovano na
metaboličkom statusu.

Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da bi se
zapazile razlike u ishodu kod slabih metabolizera.

Posebne populacije

Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod ovih
posebnih populacija:

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa
ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 ml/min),
inhibicija agregacije trombocita indukovane pomoću ADP bila je manja
(25%) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak,
produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih
ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih
pacijenata klinička podnošljivost lijeka bila je dobra.

Oštećenje funkcije jetre

Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom 10
dana, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, inhibicija ADP-om
indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj koja se javlja kod
zdravih ispitanika. Prosječno produženje vremena krvarenja bilo je
takođe slično kao kod zdravih ispitanika.

Rasa

Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultiraju intermedijernim ili slabim
CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (vidjeti dio
Farmakogenetika). U literaturi su dostupni ograničeni podaci za procjenu
kliničkog uticaja genotipizacije ovog CYP enzima na ishode kliničkih
događaja u azijskoj populaciji.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i pavijanima (engl.
baboon), najčešće zabilježene promjene bile su promjene funkcije jetre.
One su se javljale pri primjeni doza koje su predstavljale najmanje 25
puta veću izloženost od one kod ljudi koji primaju kliničku dozu od 75
mg dnevno, a bile su posljedica efekta na metaboličke enzime jetre.
Nijesu registrovani efekti lijeka na metaboličke enzime jetre kod ljudi
koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi.

Pri primjeni veoma velikih doza klopidogrela uočena je slaba gastrična
podnošljivost i kod pacova i kod pavijana (gastritis, erozije želuca
i/ili povraćanje).

Nakon primjene klopidogrela tokom 78 nedjelja kod miševa, odnosno 104
nedjelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. najmanje 25 puta
veća izloženost od izloženosti ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75
mg dnevno), nije bilo dokaza o kancerogenom dejstvu lijeka.

Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija
genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost.

Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova,
kao i da ne ispoljava teratogeno dejstvo na pacovima i na kunićima.
Primijenjen kod ženki pacova tokom laktacije, klopidogrel je neznatno
usporio razvoj mladunaca. Specifične farmakokinetičke studije, vršene sa
radioaktivno obilježenim klopidogrelom, pokazale su da se osnovno
jedinjenje ili njegovi metaboliti izlučuju mlijekom. Shodno tome, ne
može se isključiti direktni uticaj (blaga toksičnost), kao ni indirektni
uticaj (neprijatan ukus mlijeka) klopidogrela.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

manitol (E421);

makrogol 6000;

celuloza, mikrokristalna;

ricinusovo ulje, hidrogenizovano;

hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana.

Film (obloga) tablete, Opadry 32K 14834 tip II:

hipromeloza (E464);

laktoza, monohidrat;

triacetin (E1518);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Sredstvo za poliranje:

karnauba vosak.

6.2. Inkompatibilnost

Nema poznatih.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek pakovan u PVC/PVDC/aluminijumske blistere, čuva se na temperaturi
do 30ºC.

Lijek pakovan u (Al-Al) aluminijumske blistere ne zahtijeva posebne
uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Lijek Plavix, 75 mg, film tablete, PVC/PVDC/Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Aluminijumski blister u kome se nalazi
28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Lijek Plavix, 75 mg, film tablete, (Al-Al) Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je (Al-Al) Aluminijumski blister u kome se nalazi
28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Amicus Pharma d.o.o. Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/23/1838-7869

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 20.01.2010. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 10.05.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun, 2024. godine
 