Piramil uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Piramil®, tablete, 2,5mg |
| |
| Piramil®, tablete, 5mg |
| |
| Pakovanje: ukupno 28 kom, blister, 4x7 |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lek S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Podlipie 16, Strykow, Poljska |
| | |
| | Domaniewska 50 C, Warszawa, Poljska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul Vojislavljevića 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Piramil® 2,5 mg tablete
Piramil® 5 mg tablete
INN:
Ramipril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Piramil® 2,5 mg tablete
Jedna tableta sadrži: 2,5 mg ramiprila.
Piramil® 5 mg tablete
Jedna tableta sadrži: 5 mg ramiprila.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Piramil, 2,5 mg, tablete:
Tablete, oblika kapsule, svijetlo žute boje, sa jedva primjetnim
mrljama, koje sa jedne strane imaju utisnutu
podionu crtu.Podiona crta ne služi za dijeljenja tableta u svrhu
doziranja, već samo u cilju lakšeg uzimanja tableta.
Piramil, 5 mg, tablete:
Tablete, oblika kapsule, svijetlo ružičaste boje, sa jedva primjetnim
mrljama, koje sa jedne strane imaju
utisnutu podionu crtu. Podiona crta ne služi za dijeljenja tableta u
svrhu doziranja, već samo u cilju lakšeg uzimanja tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Terapija esencijalne hipertenzije
- Kardiovaskularna prevencija: smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta kod pacijenata sa:
- manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolešću (koronarna
srčana bolest ili moždani
udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili
- dijabetesom sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika
(vidjeti dio 5.1)
- Terapija renalne bolesti:
- početna dijabetička glomerularna nefropatija definisana pojavom
mikroalbuminurije,
- ispoljena dijabetička glomerularna nefropatija definisana pojavom
makroproteinurije kod
pacijenata sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika
(vidjeti dio 5.1).
- manifestna nedijabetička glomerularna nefropatija definisane pojavom
makroproteinurije ≥3g/dan
(vidjeti dio 5.1)
- Terapija simptomatske srčane insuficijencije.
- Sekundarna prevencija poslije akutnog infarkta miokarda: smanjenje
mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda kod pacijenata sa
kliničkim znacima srčane insuficijencije, kada se primjeni u periodu
dužem od 48 sati nakon infarkta miokarda.
4.2. Doziranje i način primjene
Oralna upotreba.
Preporučuje se uzimanje lijeka svakodnevno, uvijek u isto vrijeme.
Piramil tablete se mogu uzimati prije, tokom ili poslije obroka, zbog
toga što prisustvo hrane nema uticaja na
bioraspoloživost (vidjeti dio 5.2 Farmakokinetički podaci). Tablete
treba progutati sa malo tečnosti. Tablete ne treba žvakati ni lomiti.
Odrasli
Pacijenti koji uzimaju diuretike
Na početku terapije lijekom Piramil može doći do pojave hipotenzije što
se češće dešava kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju diuretike.
Zbog toga se preporučuje oprez, jer ovi pacijenti mogu imati gubitak
soli i/ili volumena.
Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba prekinuti 2 do 3 dana
prije početka primjene lijeka Piramil (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih terapija diureticima nije
obustavljena, terapiju lijekom Piramil treba početi dozom od 1.25 mg.
Treba pratiti renalnu funkciju, kao i nivo kalijuma u serumu. Sljedeću
dozu treba prilagoditi prema visini željenog krvnog pritiska.
Arterijska hipertenzija
Dozu treba individualno odrediti u skladu sa profilom pacijenta (vidjeti
dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza
pri upotrebi lijeka) i adekvatnom kontrolom krvnog pritiska.
Ramipril se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa
drugim grupama antihipertenzivnihljekova.
Početna doza
Terapiju ramiprilom treba uvoditi postepeno, sa početnom preporučenom
dnevnom dozom od 2,5 mg. Kod pacijenata kod kojih je sistem
renin-angiotenzin-aldosteron snažno aktiviran, može doći do prevelikog
sniženja krvnog pritiska nakon primjene početne doze. Kod ovih
pacijenata preporučuje se početna doza od 1.25 mg i terapiju treba
započeti pod medicinskim nadzorom (vidjeti dio 4.4).
Titracija doze i doza održavanja
Doza se može udvostručavati svake dvije do četiri nedjelje dok se
postepeno ne dostigne željena vrijednost krvnog pritiska; maksimalna
dozvoljena doza lijeka Piramil je 10 mg dnevno. Obično se lijek
primjenjuje jednom dnevno.
Kardiovaskularna prevencija
Početna doza
Preporučena početna doza je 2,5 mg ramiprila, jednom dnevno.
Titracija doze i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze nakon prve ili
druge nedjelje terapije, zatim poslije dvije do tri nedjelje - povećanje
doze do ciljne doze održavanja od 10 mg lijeka Piramil jednom dnevno.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Terapija bubrežne bolesti
Pacijenti sa dijabetesom i mikroalbuminurijom
Početna doza
Preporučena početna doza je 1,25 mg ramiprila jednom dnevno.
Titracija doze i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze na 2.5 mg jednom
dnevno poslije prve dvije nedjelje, a zatim na 5 mg poslije sljedeće
dvije nedjelje.
Kod pacijenata sa dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Piramil je 2.5 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje dnevne doze na 5 mg
lijeka nakon prve ili druge nedjelje terapije, a onda, poslije još dvije
do tri nedjelje povećanje doze na 10 mg lijeka. Ciljna dnevna doza je 10
mg dnevno.
Kod pacijenata sa nedijabetičkom nefropatijom definisanom pojavom
makroproteinurije ≥3g/dan
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka je 1.25 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Nakon dvije nedjelje preporučuje se dupliranje
doze na 2.5 mg jednom dnevno, zatim na 5 mg poslije sljedeće dvije
nedjelje.
Simptomatska srčana insuficijencija
Početna doza
Kod pacijenata koji su stabilizovani pomoću terapije diureticima,
preporučuje se inicijalna doza od 1.25 mg dnevno.
Titracija i doza održavanja
Lijek treba titrirati dupliranjem doze na svakih nedjelju do dvije dana
do dostizanja maksimalne dnevne doze od 10 mg. Preporučuje se primjena
lijeka dva puta dnevno.
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom
Početna doza
Poslije 48 sati od infarkta miokarda, kod klinički i hemodinamski
stabilnog pacijenta, početna doza je 2.5 mg dva puta dnevno, tokom tri
dana. Ukoliko se doza od 2.5 mg ne podnosi treba uvesti dozu od 1.25 mg
dva puta dnevno, tokom dva dana, pa tek onda povećati dozu na 2.5 mg i 5
mg dva puta na dan. Ukoliko se doza ne može povećati na 2.5 mg dva puta
dnevno, terapiju treba prekinuti.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Titracija i doza održavanja
Dnevna doza se postepeno povećava dupliranjem doze u intervalu od jednog
do tri dana dok se ne dostigne željena vrijednost doze održavanja od 5
mg, dva puta na dan.
Kada je to moguće, dozu održavanja treba podijeliti u dvije doze na dan.
Ukoliko se doza ne može povećati na 2.5 mg dva puta dnevno, terapiju
treba prekinuti.
Još uvijek nema dovoljno podataka o iskustvima kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA IV) odmah nakon infarkta miokarda.
Ukoliko se donese odluka o uvođenju terapije kod ovih pacijenata,
preporuka je da se terapija započne dozom od 1.25 mg jednom dnevno i da
se preduzmu posebne mjere opreza pri svakom povećanju doze.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa renalnim oštećenjem
Dnevna doza kod pacijenata sa renalnim oštećenjem treba da bude određena
prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2):
- ukoliko je klirens kreatinina ≥60 ml/min, nije neophodno prilagođavati
inicijalnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije neophodno
prilagođavati inicijalnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 5
mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, inicijalna doza je
1.25 mg/dan i maksimalna dnevna doza je 5 mg;
- kod pacijenata sa hipertenzijom koji su na hemodijalizi: ramipril u
maloj mjeri podliježe dijalizi; inicijalna doza 1.25 mg/dan i maksimalna
dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon
završetka dijalize.
Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 5.2)
Kod pacijenata sa hepatičkim oštećenjem, terapija lijekom Piramil se
mora započeti pod strogim medicinskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza
izosi 2.5 mg.
Stariji pacijenti
Početne doze treba da budu niže i titracija doze koja slijedi treba da
bude postepenija zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih dejstava,
posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata. Kod ovih pacijenata
treba razmotriti upotrebu niže inicijalne doze od 1.25 mg.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i efikasnost upotrebe ramiprila kod djece još uvijek nije
utvrđena. Ramipril se ne preporučuje za primjenu kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti
i efikasnosti.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetlijivost na aktivnu supstancu, na neki od sastojaka lijeka,
ili na neki drugi ACE (angotenzin konvertujući enzim) inhibitor
(vidjeti dio 6.1)
- kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili
kao posljedica prethodnog angioedema usljed terapije ACE inhibitorom
ili antagonistima receptora angiotenzina II -AIIRA)
- ekstrakorporalna terapija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5)
- značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu.
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.6)
- ramipril ne smiju koristiti pacijenti koji su hipotenzivno ili
hemodinamski nestabilni.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebne populaciije
Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće.
Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima
smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu
na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koje imaju ustanovljen
bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi,
terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i započeti alternativnu
terapiju, ukoliko je to prihvatljivo (vidjeti dio 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
-Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom
Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom, postoji rizik za pojavu akutnog, izrazitog pada krvnog
pritiska i pogoršanja funkcije bubrega kao posljedica ACE inhibicije,
posebno kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primjenjeni
prvi put ili pri prvom povećanju doze.
Značajna aktivacija sistema renin–angiotenzin-aldosteron se može
očekivati i neophodan je medicinski nadzor koji uključuje i praćenje
vrijednosti krvnog pritiska kod, na primjer:
- pacijenata sa teškom hipertenzijom,
- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu
komoru (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zalistka),
- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je
drugi bubreg funkcionalan,
- pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili
tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima)
- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom
- pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom
anestezije izazvane agensima koji dovode do hipotenzije.
Uopšteno, preporučuje se korekcija dehidratacije, hipovolemije ili
gubitka soli prije početka terapije (međutim kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom takve korektivne aktivnosti se moraju pažljivo
odmjeriti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).
- Prolazna ili trajna srčana insuficijencija poslije infarkta miokarda
- Pacijenti sa rizikom od pojave srčane ili cerebralne ishemije u
slučaju akutne hipotenzije
Inicijalna faza terapije zahtjeva specijalni medicinski nadzor.
Stariji pacijenti
Vidjeti dio 4.2
Hiruške intervencije
Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, kao što je ramipril, prekine gdje god je to moguće jedan dan
prije operacije.
Praćenje renalne funkcije
Renalnu funkciju treba procijenjivati prije i tokom terapije i dozu
treba prilagoditi, posebno u inicijalnoj nedjelji terapije. Posebno
pažljivo praćenje je potrebno kod pacijenata sa renalnim oštećenjem
(vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od oštećenja renalne funkcije, posebno
kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili poslije
transplantacije bubrega.
Angioedem
Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril,
prijavljeni su slučajevi angioedema (vidjeti dio 4.8).
Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem, upotreba lijeka Piramil se
mora odmah prekinuti.
Hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod ljekarskim
nadzorom najmanje 12 do 24 sati, a otpušta se tek nakon povlačenja
simptoma.
Intestinalni angioedem je zabilježen kod pacijenata na terapiji ACE
inhibitorima uključujući i Piramil (vidjeti dio 4.8). Kod ovih
pacijenata javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).
Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije
Vjerovatnoća i težina pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija
na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE
inhibitorima. Treba razmotriti privremen prekid terapije lijekom Piramil
prije desenzitizacije.
Hiperkalijemija
Hiperkalijemija je zabilježena kod nekih pacijenata koji su primali ACE
inhibitore uključujući i Piramil. Pacijenti sa rizikom za razvoj
hiperkalijemije su pacijenti sa renalnom insuficijencijom, pacijenti
starije životne dobi (>70 godina), pacijente sa nekontrolisanim
dijabetesom, ili pacijenti koji koriste soli kalijuma, diuretike koji
štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju nivo kalijuma
u plazmi, ili stanja kao što su dehidratacija, akutna srčana
dekompenzacija, metabolička acidoza. Ukoliko se istovremena upotreba
navedenih ljekova smatra prikladnom, preporučuje se redovno praćenje
nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).
Neutropenija / agranulocitoza
Neutropenija / agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija javljale
su se u rijetkim slučajevima, depresija koštane srži je takođe
zabilježena. Preporučuje se praćenje broja leukocita kako bi se
detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje se savjetuje u
inicijalnoj fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom renalnom
funkcijom, sa istovremenom kolagenom bolešću (npr. lupus eritematodus
ili sklerodermija) i svi ostali koji su na terapiji ljekovima koji mogu
da dovedu do promjene krvne slike (vidjeti dio 4.5 i 4.8).
Etničke razlike
Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod
pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE
inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog
pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa,
vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina u
populaciji hipertoničara crne rase.
Kašalj
Kašalj je zabilježen kod primjene ACE inhibitora. Karakteristično,
kašalj je neproduktivan, perzistentan i nestaje nakon prekida terapije.
Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba posmatrati kao dio
diferencijalne dijagnoze kašlja.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin (RAS)
Neophodan je oprez prilikom istovremene primjene ACEI, uključujući
ramipril, sa ostalim ljekovima koji blokiraju RAS kao što je ARB ili
aliskiren (vidjeti odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovane kombinacije
Ekstrakorporalni tretmani kod kojih dolazi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću
visokoprotočnih membrana (npr. poliakrilonitrilnih membrana) i afereze
lipoproteina male gustine pomoću dekstran sulfata zbog povećanog rizika
za pojavu teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je
takvo liječenje neophodno, treba razmotriti upotrebu drugih tipova
membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih ljekova.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) sa ACEI ,
ARB ili aliskirenom
Istovremena primjena ACEI sa ostalim ljekovima koji djeluju na RAAS je
povezana sa povećanom incidencom hipotenzije, hipokalemije, i promjena u
funkciji bubrega, u poređenju sa monoterapijom. Preporučuje se praćenje
krvnog pritiska, funkcije bubrega i elektrolita kod pacijenata na
terapiji ramiprilom i ostalih ljekova koji djeluju na RAAS (vidjeti
odjeljak 4.4).
Istovremena primena ACEI, uključujući ramipril, ili ARB sa aliskirenom
treba izbjegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (GFR<30
ml/min) (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primena ACEI, uključujući ramipril, ili ARB sa aliskirenom
je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom tipa II (vidjeti
odjeljak 4.3).
Mjere opreza pri upotrebi
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i ostale aktivne
supstance koje povećavaju nivo kalijuma u krvi (uključujući angiotenzin
II antagoniste, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin): Zbog mogućnosti
pojave hiperkalijemije potrebno je pažljivo praćenje nivoa kalijuma u
serumu.
Antihipertenzivi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti
krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici,
akutni alkoholizam, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin): Može se očekivati potenciranje rizika za pojavu
hipotenzije (vidjeti dio 4.2 o diureticima).
Vazopresorni simpatikomimetici i ostale supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivno
dejstvo lijeka Piramil: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
ostale supstance koje mogu da dovedu do promjene broja krvnih ćelija:
Porast vjerovatnoće za pojavu hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4)
Soli litijuma: Izlučivanje litijuma može biti smanjeno tokom primjene
ACE inhibitora i toksičnost litijuma može biti povećana. Mora se pratiti
nivo litijuma u krvi.
Antidijabetici uključujući insulin: Mogu se pojaviti hipoglikemijske
reakcije. Preporučuje se monitoring nivoa glukoze u krvi.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: Može se
očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Piramil. Takođe,
istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog
rizika za pogoršanje renalne funkcije i povećanja kalijemije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4) i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi u pogledu rizika od teratogenog dejstva usljed
izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili u
potpunosti ubjedljivi; međutim, mali porast rizika ipak ne može biti
isključen. Terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju
trudnoću treba zamijeniti alternativnom antihipertenzivnom terapijom
koja ima utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće, osim
ako se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim. Terapiju
ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon utvrđivanja trudnoće i, ako
je potrebno, započeti adekvatnu alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće indukuje fetotoksičnost (smanjenje renalne funkcije,
oligohidramnioza, usporeno okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost
(bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio
5.3). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila u drugom ili
trećem trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled renalne
funkcije i kostiju lobanje. Novorođenčad, čije majke su uzimale ACE
inhibitore, treba posebno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije
(vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Laktacija
Usljed nedostatka dostupnih informacija o upotrebi ramiprila tokom
dojenja (vidjeti dio 5.2), primjena lijeka Piramil se ne preporučuje i
alternativna terapija sa bolje ustanovljenim profilom bezbjednosti
primjene tokom dojenja se preporučuje, posebno tokom dojenja
novorođenčadi ili prevremeno rođenje odojčadi.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što
je vrtoglavica) mogu smanjiti koncentraciju i sposobnost pacijenta da
reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su ove
sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilom ili mašinama).
To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri zamjeni
preparata. Poslije prve doze ili povećanja doze ne preporučuje se vožnja
ili upravljanje mašinama u roku od nekoliko sati.
4.8. Neželjena dejstva
Profil bezbjednosti primjene ramiprila uključuje perzistentan, suv
kašalj i reakcije usljed hipotenzije. Ozbiljna neželjena dejstva
uključuju angioedem, hiperkalijemiju, oštećenje renalne ili hepatičke
funkcije, pankreatitis, teške kožne reakcije i
neutropeniju/agranulocitozu.
Učestalost neželjenih reakcija u tabeli definisana je sljedećom
konvencijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno
(≥ 1/1,000 do < 1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko
(<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko Nepoznato
-------------------- -------------------- ------------------ ------------------ ---------------- ------------------
Kardiološki Ishemija miokarda
poremećaji uključujući anginu
pektoris ili
infarkt miokarda,
tahikardija,
aritmija,
palpitacije,
periferni edem
Poremećaji krvi i Eozinofilija Smanjenje broja Insuficijencija
limfnog sistema leukocita koštane srži,
(uključujući pancitopenija,
neutropeniju ili hemolitička
agranulocitozu), anemija
smanjenje broja
eritrocita,
smanjenje nivoa
hemoglobina,
smanjenje broja
trombocita
Poremećaji nervnog Glavobolja, Vrtoglavica, Tremor, poremećaj Cerebralna
sistema nesvjestica parestezija, ravnoteže ishemija,
poremećaj ukusa uključujući
ili gubitak ukusa ishemijski udar i
prolazni
ishemijski napad,
oštećenje
psihomotornih
sposobnosti,
osjećaj peckanja,
parosmija
Poremećaji oka Poremećaji vida Konjunktivitis
uključujući
zamućenje vida
Poremećaji uha i Oštećenje sluha,
centra za ravnotežu tinitus
Respiratorni, Neproduktivan kašalj Bronhospazam
torakalni i sa osjećajem uključujući
medijastinalni golicanja u grlu, pogoršanje astme,
poremećaji bronhitis, nazalna kongestija
sinuzitis, dispnea
Gastrointestinalni Gastrointestinalna Pankreatitis Glositis Aftozni stomatitis
poremećaji inflamacija, smetnje (slučajevi sa
pri varenju, fatalnim ishodom
abdominalna su izuzetno
nelagodnost, rijetko
dispepsija, prijavljivani kod
dijareja, nauzeja, ACE inhibitora),
povraćanje povećan nivo
enzima pankreasa,
angioedem tankog
crijeva, bol u
gornjem abdomenu
uključujući
gastritis,
konstipacija,
suvoća usta
Poremećaji bubrega i Oštećenje renalne
urinarnog sistema funkcije
uključujući akutnu
renalnu
insuficijenciju,
povećano
izlučivanje
mokraće,
pogoršanje već
postojeće
proteinurije,
povećanje nivoa
ureje u krvi,
povećanje nivoa
kreatinina u krvi
Poremećaji kože i Osip, posebno Angioedem, Eksfolijativni Fotosenzitivne Toksična
potkožnog tkiva makulopapularni izuzetno rijetko dermatitis, reakcije epidermalna
opstrukcija urtikarija, nekroliza, Stevens
disajnih puteva oniholiza Johnson-ov
usljed angioedema sindrom, eritema
može imati fatalan multiforme,
ishod; pruritus, pemfigus,
hiperhidroza pogoršanje
psorijaze,
psorijaziformni
dermatitis,
pemfigoidni ili
lihenoidni
egzantem ili
enantem, alopecija
Poremećaji Mišićni spazam, Artralgija
mišićno-skeletnog i mialgija
vezivnog tkiva
Poremećaji Povećanje nivoa Anoreksija, Smanjenje nivoa
metabolizma i kalijuma u krvi smanjenje apetita natrijuma u krvi
ishrane
Vaskularni Hipotenzija, Naleti vrućine Vaskularna Raynaud-ov fenomen
poremećaji ortostatska stenoza,
hipotenzija, sinkopa hipoperfuzija,
vaskulitis
Opšti poremećaji i Bol u grudima, zamor Pireksija Astenija
reakcije na mjestu
primjene
Imunološki Anafilaktičke ili
poremećaji anafilaktoidne
reakcije,
povećanje
antinuklearnih
antitijela
Hepatobilijarni Povećanje nivoa Holestatska Akutna hepatička
poremećaji enzima jetre i/ili žutica, insuficijencija,
konjugovanog hepatocelularna holestatski ili
bilirubina oštećenja citolitički
hepatitis
(izuzetno rijetko
sa fatalnim
ishodom)
Poremećaji Prolazna erektilna Ginekomastija
reproduktivnog impotencija,
sistema i dojki smanjenje libida
Psihijatrijski Depresivno Stanje konfuzije Smanjenje pažnje
poremećaji raspoloženje,
anksioznost,
nervoza,
uznemirenost,
poremećaj spavanja
uključujući
somnolenciju
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost ramiprila je praćena kod 325 djece i adolescenata starosti
od 2-16 godina, tokom 2 kliničke studije. Dok je priroda i težina
neželjenih dejstava slična onima koji se javljaju kod odraslih,
učestalost sljedećih neželjenih dejstava je veća kod djece:
Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u
pedijatrijskoj, ”povremeno” (≥ 1/1,000 do < 1/100) u populaciji
odraslih.
Konjunktivitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u pedijatrijskoj u odnosu na
“rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) u populaciji odraslih.
Tremor i urtikarija, ”povremeno” (≥ 1/1,000 do < 1/100) u pedijatrijskoj
populaciji u odnosu na “rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) u populaciji
odraslih.
Cjelokupan bezbjednosni profil ramiprila u pedijatrijskoj populaciji ne
razlikuje se bitno od bezbjednosnog profila u populaciji odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu obuhvatati prejaku
perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom),
bradikardiju, poremećaj elektrolita i renalnu insuficijenciju. Pacijent
treba da bude pod strogim nadzorom, a terapija treba da bude
simptomatska i suportivna. Predložene mjere uključuju primarnu
detoksikaciju (gastrična lavaža, primjena adsorbenasa) i mjere za
povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa 1
adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid).
Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, slabo se uklanja iz cirkulacije
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, monokomponentni
ATC kod: C09AA05
Mehanizam dejstva
Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim;
kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao
i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja
angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do
vazodilatacije.
Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat izaziva redukciju sekrecije aldosterona. Prosječan odgovor na
monoterapiju ACE inhibitorima je manji kod ljudi crne rase sa
hipertenzijom (uglavnom kod pacijenata sa hipertenzijom koji imaju nizak
nivo renina) nego kod ljudi drugih rasa.
Farmakodinamski efekti
Antihipertenzivna svojstva
Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske
rezistencije. Po pravilu, nema značajne promjene renalnog protoka plazme
i brzine glomerularne filtracije.
Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja
krvnog pritiska u ležećem i stojećem stavu, bez kompenzatornog
ubrzavanja srčanog ritma.
Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo nastaje za približno 1
do 2 sata nakon pojedinačne oralno primjenjene doze. Maksimalno dejstvo
pojedinačne doze obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primjene.
Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze traje 24 časa.
Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila
se zapaža nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se
antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2
godine.
Nagli prekid primjene ramiprila neće dovesti do brzog i pretjeranog
skoka krvnog pritiska („rebound“ efekat).
Srčana insuficijencija
Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji
diureticima i izabranim kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa
funkcionalnim klasama II-IV New York Heart Asocijacije (NYHA).
Lijek ima korisno dejstvo na hemodinamiku srca (smanjuje pritisak
punjenja lijeve i desne srčane komore, smanjuje ukupni periferni
vaskularni otpor, povećava srčani rad i poboljšava srčani indeks).
Takođe, smanjuje neuroendokrinu aktivaciju.
Klinička efikasnost i bezbjednost primene
Kardiovaskularna prevencija/ Nefroprotekcija
Sprovedena je preventivna placebo kontrolisana studija (HOPE studija) u
kojoj je ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200
pacijenata. U studiju su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom
od pojave kardiovaskularnih bolesti usljed aterotrombotičkih
kardiovaskularnih poremećaja (koronarna bolest srca, moždani udar ili
periferna arterijska bolest u anamnezi) ili zbog diabetes mellitusa-a sa
najmanje još jednim dodatnim faktorom rizika (zabilježenom
mikroalbuminurijom, hipertenzijom, povišenim nivoom ukupnog holesterola,
smanjenim nivoom HDL holesterola ili pušenjem).
Ovo ispitivanje je pokazalo da ramipril u statistički značajno smanjuje
incidencu infarkta miokarda, smrti usljed kardiovaskularnih uzroka i
moždanog udara, primjenjen sam ili u kombinaciji (primarno kombinovani
događaji).
HOPE studija: glavni rezultati
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| | Ramipril | Placebo | Relativni | p-vrijednost |
| | | | rizik (95% | |
| | | | interval | |
| | | | pouzdanosti) | |
| +----------+---------+ | |
| | % | % | | |
+:============================+:=========+:========+:=============+:=============+
| Svi pacijenti | n=4,645 | N=4,652 | | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Primarni kombinovani | 14.0 | 17.8 | 0.78 | <0.001 |
| događaji | | | (0.70-0.86) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 9.9 | 12.3 | 0.80 | <0.001 |
| | | | (0.70-0.90) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Smrt usljed | 6.1 | 8.1 | 0.74 | <0.001 |
| kardiovaskularnih uzroka | | | (0.64-0.87) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Moždani udar | 3.4 | 4.9 | 0.68 | <0.001 |
| | | | (0.56-0.84) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| | | | | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Sekundarni cilj | | | | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Smrt zbog bilo kog uzroka | 10.4 | 12.2 | 0.84 | 0.005 |
| | | | (0.75-0.95) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Potreba za | 16.0 | 18.3 | 0.85 | 0.002 |
| revaskularizacijom | | | (0.77-0.94) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Hospitalizacija zbog | 12.1 | 12.3 | 0.98 | NS |
| nestabilne angine | | | (0.87-1.10) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Hospitalizacija zbog srčane | 3.2 | 3.5 | 0.88 | 0.25 |
| insuficijencije | | | (0.70-1.10) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Komplikacije vezane za | 6.4 | 7.6 | 0.84 | 0.03 |
| dijabetes | | | (0.72-0.98) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
U MICRO HOPE studiji, prethodno definisanoj podstudiji glavne HOPE
studije, ispitivan je efekat dodavanja ramiprila u dozi od 10 mg
postojećem režimu liječenja u odnosu na placebo kod 3.577 pacijenata
starosti ≥55 godina (bez gornje granice starosti), od kojih je većina
imala dijabetes tip 2 (i najmanje još jedan KV faktor rizika), sa
normalnim ili povišenim krvnim pritiskom.
Primarna analiza je pokazala da se kod 117 (6.5%) pacijenata koji su
primjenjivali ramipril i 149 (8.4%) koji su bili na placebu razvila
jasna nefropatija, što odgovara RRR 24%; 95% CI [3-40], p=0.027.
REIN studija, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo
kontrolisana studija na paralelnim grupama, imala je za cilj da
procijeni dejstvo ramiprila na stopu opadanja glomerularne funkcije (GF)
kod 352 pacijenata sa normalnim ili povišenim krvnim pritiskom (18-70
godina starosti) koji pate od blage (tj. srednja urinarna ekskrecija
proteina >1 i <3 g/24 h) ili teške proteinurije (≥3 g/24 h) usljed
hronične nedijabetičke nefropatije. Obje subpopulacije su prospektivno
stratifikovane.
Glavna analiza pacijenata sa najtežom proteinurijom (dio pacijenata kod
kojih je prerano prekinuto ispitivanje zbog boljih rezultata ramipril
grupe) pokazala je da je prosječno smanjenje brzine glomerularne
fltracije (GFR) po mjesecu bio manji kod primjene ramiprila u odnosu na
primjenu placeba; -0.54 (0.66) prema -0.88 (1.03) ml/min/mjesec,
p=0.038. Razlika između grupa je prema tome bila 0.34 (0.03-0.65) po
mjesecu, i oko 4 ml/min po godini; 23.1% pacijenata u ramipril grupi
dostiglo je kombinovani sekundarni cilj ispitivanja tj. dupliranje
početnih vrijednosti koncentracije kreatinina i/ili terminalni stadijum
renalne bolesti (ESRD) (kada je potrebna dijaliza ili transplatacija), u
odnosu na 45.5% u placebo grupi (p=0.02).
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda
Sprovedena je AIRE studija u kojoj je učestvovalo više od 2000
pacijenata sa prolaznim/postojanim kliničkim znacima srčane
insuficijencije nakon zabilježenog infarkta miokarda. Liječenje
ramiprilom je započeto 3 do 10 dana nakon akutnog infarkta miokarda.
Studija je pokazala da je nakon prosječnog vremena praćenja od 15
mjeseci mortalitet kod pacijenata koji su primjenjivali ramipril bio
16.9% a kod pacijenata koji su primjenjivali placebo 22.6%. Ovo znači da
je apsolutni mortalitet smanjen za 5.7%, a relativni rizik za 27% (95%
CI [11-40%]).
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj
studiji koja je uključila 244 pedijatrijska pacijenata sa hipertenzijom
(73% primarna hipertenzija), uzrasta 6 do 16 godina, pacijenti su
dobijali malu, srednju ili visoku dozu ramiprila u cilju postizanja
koncentracija ramiprilata u plazmi koje odgovaraju dozama kod odraslih
od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, na osnovu tjelesne mase. Nakon 4 nedjelje,
ramipril se pokazao neefikasnim u ishodu sniženja sistolnog krvnog
pritiska, ali je doveo do sniženja dijastolnog krvnog pritiska pri
primjeni najviših doza. Kod primjene srednjih i visokih doza ramiprila
došlo je do značajnog sniženja kako sistolnog tako i dijastolnog krvnog
pritiska kod djece sa potvrđenom hipertenzijom.
Ovo dejstvo nije zabilježeno u četvoronedjeljnoj, dozno eskalacionoj,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji povlačenja sprovedenoj kod
218 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina (75% primarna
hipertenzija), gdje su sistolni i dijastolni pritisak pokazali umjeren,
ali ne i statistički značajan povratak na osnovnu liniju u sva tri
testirana dozna nivoa [niska doza (0.625 mg – 2.5 mg), srednja doza (2.5
mg – 10 mg) ili visoka doza (5 mg – 20 mg)] na osnovu tjelesne mase.
Ramipril nije imao linearan dozni odgovor u ispitivanoj pedijatrijskoj
populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika i metabolizam
Resorpcija
Poslije oralne primjene, ramipril se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta: maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi
se postižu u okviru jednog časa od primjene. Na osnovu urinarne
ekskrecije može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na
nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.
Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne primjene
2.5 mg i 5 mg je 45%.
Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila, u plazmi se postižu za 2-4 časa nakon primjene ramiprila.
Ravnotežno stanje koncentracije lijeka u plazmi nakon primjene jednom
dnevno, u dozama uobičajenim za ramipril, postiže se otprilike u roku od
četiri dana od početka primjene.
Distribucija
73% ramiprila se vezuje za proteine plazme od čega je 56% u obliku
ramiprilata.
Metabolizam
Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, u estar
diketopiperazina, diketopiperazinsku
kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.
Eliminacija
Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega.
Koncentracija ramiprilata u plazmi opada na polifazni način. Zbog svog
snažnog saturacionog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim (ACE) i
zbog spore disocijacije sa enzima, ramiprilat pokazuje produženu fazu
terminalne eliminacije pri veoma malim koncentracijama u plazmi.
Nakon ponovljennih jednodnevnih doza ramiprila, efektivne vrijednosti
poluvremena eliminacije za ramiprilat su bile 13 - 17 časova za doze 5 -
10 mg, a za niže doze od 1.25 - 2.5 mg i duži. Ova razlika je povezana
sa saturacionim kapacitetom enzima za vezivanje ramiprilata.
Poslije primjene pojedinačne oralne doze, koncentracija ramiprila i
njegovih metabolita u mlijeku je ispod nivoa detekcije. Međutim, dejstvo
ponovljenih doza nije poznato.
Pacijenti sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2)
Izlučivanje ramiprilata putem bubrega je smanjeno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, a renalni klirens ramiprilata je
proporcionalan klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene
koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod
pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.
Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre metabolizam ramiprila do
ramiprilata je odložen usljed smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza,
pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana.
Maksimalna koncentracija ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se,
međutim, ne razlikuje od koncentracije kod pacijenata sa normalnom
hepatičnom funkcijom.
Dojenje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 10 mg ramiprila, nivoi u
humanom mlijeku se nijesu mogli detektovati. Međutim, dejstvo
ponovljenih doza nije poznato.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 2 do 16 godina, tjelesne mase ≥ 10
kg. Nakon primjene doza od 0.05 do 0.2 mg/kg ramipril se brzo i
intenzivno metabolisao u ramiprilat. Maksimalna koncentracija u plazmi
postizala se u okviru 2 – 3 sata.
Klirens ramiprila bio je u visokoj korelaciji sa tjelesnom masom
(p<0.01) kao i sa dozom (p<0.001). Klirens i volumen distribucije su se
uvećavali sa povećavanjem godina starosti u svakoj doznoj grupi. Doza od
0.05 mg/kg dostigla je nivoe izloženosti uporedive sa onima kod odraslih
liječenih dozom od 5 mg. Primjena doze od 0.2 mg/kg kod djece imala je
za posljedicu nivoe izloženosti veće od maksimalne preporučene doze od
10 mg dnevno kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Utvrđeno je da pri oralnoj primjeni ramipril ne izaziva akutnu
toksičnost kod glodara i pasa.
Sprovedene su studije hronične oralne primjene lijeka na pacovima, psima
i majmunima. Promjene nivoa elektrolita u plazmi i promjena krvne slike
zabilježene su kod 3 životinjske vrste.
Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila zabilježeno je
izrazito uvećanja jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri
dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni tolerisali su
dnevne doze od 2, 2.5 odnosno 8 mg/kg/dan, bez štetnih dejstava.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramiprila kod pacova, kunića i
majmuna nijesu utvrdila postojanje teratogenog dejstva lijeka.
Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Primjena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom
laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne mase ili višim, dovodi
do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežnih čašica) kod
potomstva.
Opsežno testiranje mutagenosti pomoću nekoliko sistema testiranja, nije
pokazalo da ramipril ima mutagena i genotoksična svojstva.
Ireverzibilno oštećenje bubrega je zabilježeno kod veoma mladih pacova
kojima je primjenjena pojedinačna doza ramiprila.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Piramil, 2,5 mg, tablete:
- Mikrokristalna celuloza
- skrob preželatinizovan
- silicijum dioksid, precipitovan (E551)
- glicin hidrohlorid (E640)
- glicerol dibehenat
- gvožđe oksid, žuti (E172)
Piramil, 5 mg, tablete:
- Mikrokristalna celuloza
- skrob preželatinizovan
- silicijum dioksid, precipitovan (E551)
- glicin hidrohlorid (E640)
- glicerol dibehenat
- gvožđe oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Lijek ne treba koristiti po isteku roka upotrebe označenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Piramil, 2,5 mg, 5 mg, tablete:
Aluminijum/aluminijumski blister (OPA/Al/PVC-aluminijumski blister)
Veličina pakovanja: 28 tableta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Piramil®, tablete, 2,5mg, blister, 4x7: 2030/14/278 - 1763
Piramil®, tablete, 5mg, blister, 4x7: 2030/14/279 - 1764
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Piramil®, tablete, 2,5mg, blister, 4x7: 24.04.2014. godine
Piramil®, tablete, 5mg, blister, 4x7: 24.04.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2014. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Piramil®, tablete, 2,5mg |
| |
| Piramil®, tablete, 5mg |
| |
| Pakovanje: ukupno 28 kom, blister, 4x7 |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lek S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Podlipie 16, Strykow, Poljska |
| | |
| | Domaniewska 50 C, Warszawa, Poljska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul Vojislavljevića 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Piramil® 2,5 mg tablete
Piramil® 5 mg tablete
INN:
Ramipril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Piramil® 2,5 mg tablete
Jedna tableta sadrži: 2,5 mg ramiprila.
Piramil® 5 mg tablete
Jedna tableta sadrži: 5 mg ramiprila.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Piramil, 2,5 mg, tablete:
Tablete, oblika kapsule, svijetlo žute boje, sa jedva primjetnim
mrljama, koje sa jedne strane imaju utisnutu
podionu crtu.Podiona crta ne služi za dijeljenja tableta u svrhu
doziranja, već samo u cilju lakšeg uzimanja tableta.
Piramil, 5 mg, tablete:
Tablete, oblika kapsule, svijetlo ružičaste boje, sa jedva primjetnim
mrljama, koje sa jedne strane imaju
utisnutu podionu crtu. Podiona crta ne služi za dijeljenja tableta u
svrhu doziranja, već samo u cilju lakšeg uzimanja tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Terapija esencijalne hipertenzije
- Kardiovaskularna prevencija: smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta kod pacijenata sa:
- manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolešću (koronarna
srčana bolest ili moždani
udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili
- dijabetesom sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika
(vidjeti dio 5.1)
- Terapija renalne bolesti:
- početna dijabetička glomerularna nefropatija definisana pojavom
mikroalbuminurije,
- ispoljena dijabetička glomerularna nefropatija definisana pojavom
makroproteinurije kod
pacijenata sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika
(vidjeti dio 5.1).
- manifestna nedijabetička glomerularna nefropatija definisane pojavom
makroproteinurije ≥3g/dan
(vidjeti dio 5.1)
- Terapija simptomatske srčane insuficijencije.
- Sekundarna prevencija poslije akutnog infarkta miokarda: smanjenje
mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda kod pacijenata sa
kliničkim znacima srčane insuficijencije, kada se primjeni u periodu
dužem od 48 sati nakon infarkta miokarda.
4.2. Doziranje i način primjene
Oralna upotreba.
Preporučuje se uzimanje lijeka svakodnevno, uvijek u isto vrijeme.
Piramil tablete se mogu uzimati prije, tokom ili poslije obroka, zbog
toga što prisustvo hrane nema uticaja na
bioraspoloživost (vidjeti dio 5.2 Farmakokinetički podaci). Tablete
treba progutati sa malo tečnosti. Tablete ne treba žvakati ni lomiti.
Odrasli
Pacijenti koji uzimaju diuretike
Na početku terapije lijekom Piramil može doći do pojave hipotenzije što
se češće dešava kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju diuretike.
Zbog toga se preporučuje oprez, jer ovi pacijenti mogu imati gubitak
soli i/ili volumena.
Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba prekinuti 2 do 3 dana
prije početka primjene lijeka Piramil (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih terapija diureticima nije
obustavljena, terapiju lijekom Piramil treba početi dozom od 1.25 mg.
Treba pratiti renalnu funkciju, kao i nivo kalijuma u serumu. Sljedeću
dozu treba prilagoditi prema visini željenog krvnog pritiska.
Arterijska hipertenzija
Dozu treba individualno odrediti u skladu sa profilom pacijenta (vidjeti
dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza
pri upotrebi lijeka) i adekvatnom kontrolom krvnog pritiska.
Ramipril se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa
drugim grupama antihipertenzivnihljekova.
Početna doza
Terapiju ramiprilom treba uvoditi postepeno, sa početnom preporučenom
dnevnom dozom od 2,5 mg. Kod pacijenata kod kojih je sistem
renin-angiotenzin-aldosteron snažno aktiviran, može doći do prevelikog
sniženja krvnog pritiska nakon primjene početne doze. Kod ovih
pacijenata preporučuje se početna doza od 1.25 mg i terapiju treba
započeti pod medicinskim nadzorom (vidjeti dio 4.4).
Titracija doze i doza održavanja
Doza se može udvostručavati svake dvije do četiri nedjelje dok se
postepeno ne dostigne željena vrijednost krvnog pritiska; maksimalna
dozvoljena doza lijeka Piramil je 10 mg dnevno. Obično se lijek
primjenjuje jednom dnevno.
Kardiovaskularna prevencija
Početna doza
Preporučena početna doza je 2,5 mg ramiprila, jednom dnevno.
Titracija doze i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze nakon prve ili
druge nedjelje terapije, zatim poslije dvije do tri nedjelje - povećanje
doze do ciljne doze održavanja od 10 mg lijeka Piramil jednom dnevno.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Terapija bubrežne bolesti
Pacijenti sa dijabetesom i mikroalbuminurijom
Početna doza
Preporučena početna doza je 1,25 mg ramiprila jednom dnevno.
Titracija doze i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze na 2.5 mg jednom
dnevno poslije prve dvije nedjelje, a zatim na 5 mg poslije sljedeće
dvije nedjelje.
Kod pacijenata sa dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Piramil je 2.5 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje dnevne doze na 5 mg
lijeka nakon prve ili druge nedjelje terapije, a onda, poslije još dvije
do tri nedjelje povećanje doze na 10 mg lijeka. Ciljna dnevna doza je 10
mg dnevno.
Kod pacijenata sa nedijabetičkom nefropatijom definisanom pojavom
makroproteinurije ≥3g/dan
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka je 1.25 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Nakon dvije nedjelje preporučuje se dupliranje
doze na 2.5 mg jednom dnevno, zatim na 5 mg poslije sljedeće dvije
nedjelje.
Simptomatska srčana insuficijencija
Početna doza
Kod pacijenata koji su stabilizovani pomoću terapije diureticima,
preporučuje se inicijalna doza od 1.25 mg dnevno.
Titracija i doza održavanja
Lijek treba titrirati dupliranjem doze na svakih nedjelju do dvije dana
do dostizanja maksimalne dnevne doze od 10 mg. Preporučuje se primjena
lijeka dva puta dnevno.
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom
Početna doza
Poslije 48 sati od infarkta miokarda, kod klinički i hemodinamski
stabilnog pacijenta, početna doza je 2.5 mg dva puta dnevno, tokom tri
dana. Ukoliko se doza od 2.5 mg ne podnosi treba uvesti dozu od 1.25 mg
dva puta dnevno, tokom dva dana, pa tek onda povećati dozu na 2.5 mg i 5
mg dva puta na dan. Ukoliko se doza ne može povećati na 2.5 mg dva puta
dnevno, terapiju treba prekinuti.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Titracija i doza održavanja
Dnevna doza se postepeno povećava dupliranjem doze u intervalu od jednog
do tri dana dok se ne dostigne željena vrijednost doze održavanja od 5
mg, dva puta na dan.
Kada je to moguće, dozu održavanja treba podijeliti u dvije doze na dan.
Ukoliko se doza ne može povećati na 2.5 mg dva puta dnevno, terapiju
treba prekinuti.
Još uvijek nema dovoljno podataka o iskustvima kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA IV) odmah nakon infarkta miokarda.
Ukoliko se donese odluka o uvođenju terapije kod ovih pacijenata,
preporuka je da se terapija započne dozom od 1.25 mg jednom dnevno i da
se preduzmu posebne mjere opreza pri svakom povećanju doze.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa renalnim oštećenjem
Dnevna doza kod pacijenata sa renalnim oštećenjem treba da bude određena
prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2):
- ukoliko je klirens kreatinina ≥60 ml/min, nije neophodno prilagođavati
inicijalnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije neophodno
prilagođavati inicijalnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 5
mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, inicijalna doza je
1.25 mg/dan i maksimalna dnevna doza je 5 mg;
- kod pacijenata sa hipertenzijom koji su na hemodijalizi: ramipril u
maloj mjeri podliježe dijalizi; inicijalna doza 1.25 mg/dan i maksimalna
dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon
završetka dijalize.
Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 5.2)
Kod pacijenata sa hepatičkim oštećenjem, terapija lijekom Piramil se
mora započeti pod strogim medicinskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza
izosi 2.5 mg.
Stariji pacijenti
Početne doze treba da budu niže i titracija doze koja slijedi treba da
bude postepenija zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih dejstava,
posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata. Kod ovih pacijenata
treba razmotriti upotrebu niže inicijalne doze od 1.25 mg.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i efikasnost upotrebe ramiprila kod djece još uvijek nije
utvrđena. Ramipril se ne preporučuje za primjenu kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti
i efikasnosti.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetlijivost na aktivnu supstancu, na neki od sastojaka lijeka,
ili na neki drugi ACE (angotenzin konvertujući enzim) inhibitor
(vidjeti dio 6.1)
- kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili
kao posljedica prethodnog angioedema usljed terapije ACE inhibitorom
ili antagonistima receptora angiotenzina II -AIIRA)
- ekstrakorporalna terapija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5)
- značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu.
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.6)
- ramipril ne smiju koristiti pacijenti koji su hipotenzivno ili
hemodinamski nestabilni.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebne populaciije
Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće.
Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima
smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu
na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koje imaju ustanovljen
bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi,
terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i započeti alternativnu
terapiju, ukoliko je to prihvatljivo (vidjeti dio 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
-Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom
Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom, postoji rizik za pojavu akutnog, izrazitog pada krvnog
pritiska i pogoršanja funkcije bubrega kao posljedica ACE inhibicije,
posebno kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primjenjeni
prvi put ili pri prvom povećanju doze.
Značajna aktivacija sistema renin–angiotenzin-aldosteron se može
očekivati i neophodan je medicinski nadzor koji uključuje i praćenje
vrijednosti krvnog pritiska kod, na primjer:
- pacijenata sa teškom hipertenzijom,
- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu
komoru (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zalistka),
- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je
drugi bubreg funkcionalan,
- pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili
tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima)
- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom
- pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom
anestezije izazvane agensima koji dovode do hipotenzije.
Uopšteno, preporučuje se korekcija dehidratacije, hipovolemije ili
gubitka soli prije početka terapije (međutim kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom takve korektivne aktivnosti se moraju pažljivo
odmjeriti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).
- Prolazna ili trajna srčana insuficijencija poslije infarkta miokarda
- Pacijenti sa rizikom od pojave srčane ili cerebralne ishemije u
slučaju akutne hipotenzije
Inicijalna faza terapije zahtjeva specijalni medicinski nadzor.
Stariji pacijenti
Vidjeti dio 4.2
Hiruške intervencije
Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, kao što je ramipril, prekine gdje god je to moguće jedan dan
prije operacije.
Praćenje renalne funkcije
Renalnu funkciju treba procijenjivati prije i tokom terapije i dozu
treba prilagoditi, posebno u inicijalnoj nedjelji terapije. Posebno
pažljivo praćenje je potrebno kod pacijenata sa renalnim oštećenjem
(vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od oštećenja renalne funkcije, posebno
kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili poslije
transplantacije bubrega.
Angioedem
Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril,
prijavljeni su slučajevi angioedema (vidjeti dio 4.8).
Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem, upotreba lijeka Piramil se
mora odmah prekinuti.
Hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod ljekarskim
nadzorom najmanje 12 do 24 sati, a otpušta se tek nakon povlačenja
simptoma.
Intestinalni angioedem je zabilježen kod pacijenata na terapiji ACE
inhibitorima uključujući i Piramil (vidjeti dio 4.8). Kod ovih
pacijenata javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).
Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije
Vjerovatnoća i težina pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija
na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE
inhibitorima. Treba razmotriti privremen prekid terapije lijekom Piramil
prije desenzitizacije.
Hiperkalijemija
Hiperkalijemija je zabilježena kod nekih pacijenata koji su primali ACE
inhibitore uključujući i Piramil. Pacijenti sa rizikom za razvoj
hiperkalijemije su pacijenti sa renalnom insuficijencijom, pacijenti
starije životne dobi (>70 godina), pacijente sa nekontrolisanim
dijabetesom, ili pacijenti koji koriste soli kalijuma, diuretike koji
štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju nivo kalijuma
u plazmi, ili stanja kao što su dehidratacija, akutna srčana
dekompenzacija, metabolička acidoza. Ukoliko se istovremena upotreba
navedenih ljekova smatra prikladnom, preporučuje se redovno praćenje
nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).
Neutropenija / agranulocitoza
Neutropenija / agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija javljale
su se u rijetkim slučajevima, depresija koštane srži je takođe
zabilježena. Preporučuje se praćenje broja leukocita kako bi se
detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje se savjetuje u
inicijalnoj fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom renalnom
funkcijom, sa istovremenom kolagenom bolešću (npr. lupus eritematodus
ili sklerodermija) i svi ostali koji su na terapiji ljekovima koji mogu
da dovedu do promjene krvne slike (vidjeti dio 4.5 i 4.8).
Etničke razlike
Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod
pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE
inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog
pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa,
vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina u
populaciji hipertoničara crne rase.
Kašalj
Kašalj je zabilježen kod primjene ACE inhibitora. Karakteristično,
kašalj je neproduktivan, perzistentan i nestaje nakon prekida terapije.
Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba posmatrati kao dio
diferencijalne dijagnoze kašlja.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin (RAS)
Neophodan je oprez prilikom istovremene primjene ACEI, uključujući
ramipril, sa ostalim ljekovima koji blokiraju RAS kao što je ARB ili
aliskiren (vidjeti odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovane kombinacije
Ekstrakorporalni tretmani kod kojih dolazi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću
visokoprotočnih membrana (npr. poliakrilonitrilnih membrana) i afereze
lipoproteina male gustine pomoću dekstran sulfata zbog povećanog rizika
za pojavu teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je
takvo liječenje neophodno, treba razmotriti upotrebu drugih tipova
membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih ljekova.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) sa ACEI ,
ARB ili aliskirenom
Istovremena primjena ACEI sa ostalim ljekovima koji djeluju na RAAS je
povezana sa povećanom incidencom hipotenzije, hipokalemije, i promjena u
funkciji bubrega, u poređenju sa monoterapijom. Preporučuje se praćenje
krvnog pritiska, funkcije bubrega i elektrolita kod pacijenata na
terapiji ramiprilom i ostalih ljekova koji djeluju na RAAS (vidjeti
odjeljak 4.4).
Istovremena primena ACEI, uključujući ramipril, ili ARB sa aliskirenom
treba izbjegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (GFR<30
ml/min) (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primena ACEI, uključujući ramipril, ili ARB sa aliskirenom
je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom tipa II (vidjeti
odjeljak 4.3).
Mjere opreza pri upotrebi
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i ostale aktivne
supstance koje povećavaju nivo kalijuma u krvi (uključujući angiotenzin
II antagoniste, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin): Zbog mogućnosti
pojave hiperkalijemije potrebno je pažljivo praćenje nivoa kalijuma u
serumu.
Antihipertenzivi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti
krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici,
akutni alkoholizam, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin): Može se očekivati potenciranje rizika za pojavu
hipotenzije (vidjeti dio 4.2 o diureticima).
Vazopresorni simpatikomimetici i ostale supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivno
dejstvo lijeka Piramil: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
ostale supstance koje mogu da dovedu do promjene broja krvnih ćelija:
Porast vjerovatnoće za pojavu hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4)
Soli litijuma: Izlučivanje litijuma može biti smanjeno tokom primjene
ACE inhibitora i toksičnost litijuma može biti povećana. Mora se pratiti
nivo litijuma u krvi.
Antidijabetici uključujući insulin: Mogu se pojaviti hipoglikemijske
reakcije. Preporučuje se monitoring nivoa glukoze u krvi.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: Može se
očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Piramil. Takođe,
istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog
rizika za pogoršanje renalne funkcije i povećanja kalijemije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4) i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi u pogledu rizika od teratogenog dejstva usljed
izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili u
potpunosti ubjedljivi; međutim, mali porast rizika ipak ne može biti
isključen. Terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju
trudnoću treba zamijeniti alternativnom antihipertenzivnom terapijom
koja ima utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće, osim
ako se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim. Terapiju
ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon utvrđivanja trudnoće i, ako
je potrebno, započeti adekvatnu alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće indukuje fetotoksičnost (smanjenje renalne funkcije,
oligohidramnioza, usporeno okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost
(bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio
5.3). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila u drugom ili
trećem trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled renalne
funkcije i kostiju lobanje. Novorođenčad, čije majke su uzimale ACE
inhibitore, treba posebno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije
(vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Laktacija
Usljed nedostatka dostupnih informacija o upotrebi ramiprila tokom
dojenja (vidjeti dio 5.2), primjena lijeka Piramil se ne preporučuje i
alternativna terapija sa bolje ustanovljenim profilom bezbjednosti
primjene tokom dojenja se preporučuje, posebno tokom dojenja
novorođenčadi ili prevremeno rođenje odojčadi.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što
je vrtoglavica) mogu smanjiti koncentraciju i sposobnost pacijenta da
reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su ove
sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilom ili mašinama).
To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri zamjeni
preparata. Poslije prve doze ili povećanja doze ne preporučuje se vožnja
ili upravljanje mašinama u roku od nekoliko sati.
4.8. Neželjena dejstva
Profil bezbjednosti primjene ramiprila uključuje perzistentan, suv
kašalj i reakcije usljed hipotenzije. Ozbiljna neželjena dejstva
uključuju angioedem, hiperkalijemiju, oštećenje renalne ili hepatičke
funkcije, pankreatitis, teške kožne reakcije i
neutropeniju/agranulocitozu.
Učestalost neželjenih reakcija u tabeli definisana je sljedećom
konvencijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno
(≥ 1/1,000 do < 1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko
(<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko Nepoznato
-------------------- -------------------- ------------------ ------------------ ---------------- ------------------
Kardiološki Ishemija miokarda
poremećaji uključujući anginu
pektoris ili
infarkt miokarda,
tahikardija,
aritmija,
palpitacije,
periferni edem
Poremećaji krvi i Eozinofilija Smanjenje broja Insuficijencija
limfnog sistema leukocita koštane srži,
(uključujući pancitopenija,
neutropeniju ili hemolitička
agranulocitozu), anemija
smanjenje broja
eritrocita,
smanjenje nivoa
hemoglobina,
smanjenje broja
trombocita
Poremećaji nervnog Glavobolja, Vrtoglavica, Tremor, poremećaj Cerebralna
sistema nesvjestica parestezija, ravnoteže ishemija,
poremećaj ukusa uključujući
ili gubitak ukusa ishemijski udar i
prolazni
ishemijski napad,
oštećenje
psihomotornih
sposobnosti,
osjećaj peckanja,
parosmija
Poremećaji oka Poremećaji vida Konjunktivitis
uključujući
zamućenje vida
Poremećaji uha i Oštećenje sluha,
centra za ravnotežu tinitus
Respiratorni, Neproduktivan kašalj Bronhospazam
torakalni i sa osjećajem uključujući
medijastinalni golicanja u grlu, pogoršanje astme,
poremećaji bronhitis, nazalna kongestija
sinuzitis, dispnea
Gastrointestinalni Gastrointestinalna Pankreatitis Glositis Aftozni stomatitis
poremećaji inflamacija, smetnje (slučajevi sa
pri varenju, fatalnim ishodom
abdominalna su izuzetno
nelagodnost, rijetko
dispepsija, prijavljivani kod
dijareja, nauzeja, ACE inhibitora),
povraćanje povećan nivo
enzima pankreasa,
angioedem tankog
crijeva, bol u
gornjem abdomenu
uključujući
gastritis,
konstipacija,
suvoća usta
Poremećaji bubrega i Oštećenje renalne
urinarnog sistema funkcije
uključujući akutnu
renalnu
insuficijenciju,
povećano
izlučivanje
mokraće,
pogoršanje već
postojeće
proteinurije,
povećanje nivoa
ureje u krvi,
povećanje nivoa
kreatinina u krvi
Poremećaji kože i Osip, posebno Angioedem, Eksfolijativni Fotosenzitivne Toksična
potkožnog tkiva makulopapularni izuzetno rijetko dermatitis, reakcije epidermalna
opstrukcija urtikarija, nekroliza, Stevens
disajnih puteva oniholiza Johnson-ov
usljed angioedema sindrom, eritema
može imati fatalan multiforme,
ishod; pruritus, pemfigus,
hiperhidroza pogoršanje
psorijaze,
psorijaziformni
dermatitis,
pemfigoidni ili
lihenoidni
egzantem ili
enantem, alopecija
Poremećaji Mišićni spazam, Artralgija
mišićno-skeletnog i mialgija
vezivnog tkiva
Poremećaji Povećanje nivoa Anoreksija, Smanjenje nivoa
metabolizma i kalijuma u krvi smanjenje apetita natrijuma u krvi
ishrane
Vaskularni Hipotenzija, Naleti vrućine Vaskularna Raynaud-ov fenomen
poremećaji ortostatska stenoza,
hipotenzija, sinkopa hipoperfuzija,
vaskulitis
Opšti poremećaji i Bol u grudima, zamor Pireksija Astenija
reakcije na mjestu
primjene
Imunološki Anafilaktičke ili
poremećaji anafilaktoidne
reakcije,
povećanje
antinuklearnih
antitijela
Hepatobilijarni Povećanje nivoa Holestatska Akutna hepatička
poremećaji enzima jetre i/ili žutica, insuficijencija,
konjugovanog hepatocelularna holestatski ili
bilirubina oštećenja citolitički
hepatitis
(izuzetno rijetko
sa fatalnim
ishodom)
Poremećaji Prolazna erektilna Ginekomastija
reproduktivnog impotencija,
sistema i dojki smanjenje libida
Psihijatrijski Depresivno Stanje konfuzije Smanjenje pažnje
poremećaji raspoloženje,
anksioznost,
nervoza,
uznemirenost,
poremećaj spavanja
uključujući
somnolenciju
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost ramiprila je praćena kod 325 djece i adolescenata starosti
od 2-16 godina, tokom 2 kliničke studije. Dok je priroda i težina
neželjenih dejstava slična onima koji se javljaju kod odraslih,
učestalost sljedećih neželjenih dejstava je veća kod djece:
Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u
pedijatrijskoj, ”povremeno” (≥ 1/1,000 do < 1/100) u populaciji
odraslih.
Konjunktivitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u pedijatrijskoj u odnosu na
“rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) u populaciji odraslih.
Tremor i urtikarija, ”povremeno” (≥ 1/1,000 do < 1/100) u pedijatrijskoj
populaciji u odnosu na “rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) u populaciji
odraslih.
Cjelokupan bezbjednosni profil ramiprila u pedijatrijskoj populaciji ne
razlikuje se bitno od bezbjednosnog profila u populaciji odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu obuhvatati prejaku
perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom),
bradikardiju, poremećaj elektrolita i renalnu insuficijenciju. Pacijent
treba da bude pod strogim nadzorom, a terapija treba da bude
simptomatska i suportivna. Predložene mjere uključuju primarnu
detoksikaciju (gastrična lavaža, primjena adsorbenasa) i mjere za
povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa 1
adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid).
Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, slabo se uklanja iz cirkulacije
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, monokomponentni
ATC kod: C09AA05
Mehanizam dejstva
Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim;
kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao
i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja
angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do
vazodilatacije.
Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat izaziva redukciju sekrecije aldosterona. Prosječan odgovor na
monoterapiju ACE inhibitorima je manji kod ljudi crne rase sa
hipertenzijom (uglavnom kod pacijenata sa hipertenzijom koji imaju nizak
nivo renina) nego kod ljudi drugih rasa.
Farmakodinamski efekti
Antihipertenzivna svojstva
Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske
rezistencije. Po pravilu, nema značajne promjene renalnog protoka plazme
i brzine glomerularne filtracije.
Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja
krvnog pritiska u ležećem i stojećem stavu, bez kompenzatornog
ubrzavanja srčanog ritma.
Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo nastaje za približno 1
do 2 sata nakon pojedinačne oralno primjenjene doze. Maksimalno dejstvo
pojedinačne doze obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primjene.
Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze traje 24 časa.
Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila
se zapaža nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se
antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2
godine.
Nagli prekid primjene ramiprila neće dovesti do brzog i pretjeranog
skoka krvnog pritiska („rebound“ efekat).
Srčana insuficijencija
Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji
diureticima i izabranim kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa
funkcionalnim klasama II-IV New York Heart Asocijacije (NYHA).
Lijek ima korisno dejstvo na hemodinamiku srca (smanjuje pritisak
punjenja lijeve i desne srčane komore, smanjuje ukupni periferni
vaskularni otpor, povećava srčani rad i poboljšava srčani indeks).
Takođe, smanjuje neuroendokrinu aktivaciju.
Klinička efikasnost i bezbjednost primene
Kardiovaskularna prevencija/ Nefroprotekcija
Sprovedena je preventivna placebo kontrolisana studija (HOPE studija) u
kojoj je ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200
pacijenata. U studiju su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom
od pojave kardiovaskularnih bolesti usljed aterotrombotičkih
kardiovaskularnih poremećaja (koronarna bolest srca, moždani udar ili
periferna arterijska bolest u anamnezi) ili zbog diabetes mellitusa-a sa
najmanje još jednim dodatnim faktorom rizika (zabilježenom
mikroalbuminurijom, hipertenzijom, povišenim nivoom ukupnog holesterola,
smanjenim nivoom HDL holesterola ili pušenjem).
Ovo ispitivanje je pokazalo da ramipril u statistički značajno smanjuje
incidencu infarkta miokarda, smrti usljed kardiovaskularnih uzroka i
moždanog udara, primjenjen sam ili u kombinaciji (primarno kombinovani
događaji).
HOPE studija: glavni rezultati
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| | Ramipril | Placebo | Relativni | p-vrijednost |
| | | | rizik (95% | |
| | | | interval | |
| | | | pouzdanosti) | |
| +----------+---------+ | |
| | % | % | | |
+:============================+:=========+:========+:=============+:=============+
| Svi pacijenti | n=4,645 | N=4,652 | | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Primarni kombinovani | 14.0 | 17.8 | 0.78 | <0.001 |
| događaji | | | (0.70-0.86) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 9.9 | 12.3 | 0.80 | <0.001 |
| | | | (0.70-0.90) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Smrt usljed | 6.1 | 8.1 | 0.74 | <0.001 |
| kardiovaskularnih uzroka | | | (0.64-0.87) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Moždani udar | 3.4 | 4.9 | 0.68 | <0.001 |
| | | | (0.56-0.84) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| | | | | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Sekundarni cilj | | | | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Smrt zbog bilo kog uzroka | 10.4 | 12.2 | 0.84 | 0.005 |
| | | | (0.75-0.95) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Potreba za | 16.0 | 18.3 | 0.85 | 0.002 |
| revaskularizacijom | | | (0.77-0.94) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Hospitalizacija zbog | 12.1 | 12.3 | 0.98 | NS |
| nestabilne angine | | | (0.87-1.10) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Hospitalizacija zbog srčane | 3.2 | 3.5 | 0.88 | 0.25 |
| insuficijencije | | | (0.70-1.10) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
| Komplikacije vezane za | 6.4 | 7.6 | 0.84 | 0.03 |
| dijabetes | | | (0.72-0.98) | |
+-----------------------------+----------+---------+--------------+--------------+
U MICRO HOPE studiji, prethodno definisanoj podstudiji glavne HOPE
studije, ispitivan je efekat dodavanja ramiprila u dozi od 10 mg
postojećem režimu liječenja u odnosu na placebo kod 3.577 pacijenata
starosti ≥55 godina (bez gornje granice starosti), od kojih je većina
imala dijabetes tip 2 (i najmanje još jedan KV faktor rizika), sa
normalnim ili povišenim krvnim pritiskom.
Primarna analiza je pokazala da se kod 117 (6.5%) pacijenata koji su
primjenjivali ramipril i 149 (8.4%) koji su bili na placebu razvila
jasna nefropatija, što odgovara RRR 24%; 95% CI [3-40], p=0.027.
REIN studija, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo
kontrolisana studija na paralelnim grupama, imala je za cilj da
procijeni dejstvo ramiprila na stopu opadanja glomerularne funkcije (GF)
kod 352 pacijenata sa normalnim ili povišenim krvnim pritiskom (18-70
godina starosti) koji pate od blage (tj. srednja urinarna ekskrecija
proteina >1 i <3 g/24 h) ili teške proteinurije (≥3 g/24 h) usljed
hronične nedijabetičke nefropatije. Obje subpopulacije su prospektivno
stratifikovane.
Glavna analiza pacijenata sa najtežom proteinurijom (dio pacijenata kod
kojih je prerano prekinuto ispitivanje zbog boljih rezultata ramipril
grupe) pokazala je da je prosječno smanjenje brzine glomerularne
fltracije (GFR) po mjesecu bio manji kod primjene ramiprila u odnosu na
primjenu placeba; -0.54 (0.66) prema -0.88 (1.03) ml/min/mjesec,
p=0.038. Razlika između grupa je prema tome bila 0.34 (0.03-0.65) po
mjesecu, i oko 4 ml/min po godini; 23.1% pacijenata u ramipril grupi
dostiglo je kombinovani sekundarni cilj ispitivanja tj. dupliranje
početnih vrijednosti koncentracije kreatinina i/ili terminalni stadijum
renalne bolesti (ESRD) (kada je potrebna dijaliza ili transplatacija), u
odnosu na 45.5% u placebo grupi (p=0.02).
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda
Sprovedena je AIRE studija u kojoj je učestvovalo više od 2000
pacijenata sa prolaznim/postojanim kliničkim znacima srčane
insuficijencije nakon zabilježenog infarkta miokarda. Liječenje
ramiprilom je započeto 3 do 10 dana nakon akutnog infarkta miokarda.
Studija je pokazala da je nakon prosječnog vremena praćenja od 15
mjeseci mortalitet kod pacijenata koji su primjenjivali ramipril bio
16.9% a kod pacijenata koji su primjenjivali placebo 22.6%. Ovo znači da
je apsolutni mortalitet smanjen za 5.7%, a relativni rizik za 27% (95%
CI [11-40%]).
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj
studiji koja je uključila 244 pedijatrijska pacijenata sa hipertenzijom
(73% primarna hipertenzija), uzrasta 6 do 16 godina, pacijenti su
dobijali malu, srednju ili visoku dozu ramiprila u cilju postizanja
koncentracija ramiprilata u plazmi koje odgovaraju dozama kod odraslih
od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, na osnovu tjelesne mase. Nakon 4 nedjelje,
ramipril se pokazao neefikasnim u ishodu sniženja sistolnog krvnog
pritiska, ali je doveo do sniženja dijastolnog krvnog pritiska pri
primjeni najviših doza. Kod primjene srednjih i visokih doza ramiprila
došlo je do značajnog sniženja kako sistolnog tako i dijastolnog krvnog
pritiska kod djece sa potvrđenom hipertenzijom.
Ovo dejstvo nije zabilježeno u četvoronedjeljnoj, dozno eskalacionoj,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji povlačenja sprovedenoj kod
218 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina (75% primarna
hipertenzija), gdje su sistolni i dijastolni pritisak pokazali umjeren,
ali ne i statistički značajan povratak na osnovnu liniju u sva tri
testirana dozna nivoa [niska doza (0.625 mg – 2.5 mg), srednja doza (2.5
mg – 10 mg) ili visoka doza (5 mg – 20 mg)] na osnovu tjelesne mase.
Ramipril nije imao linearan dozni odgovor u ispitivanoj pedijatrijskoj
populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika i metabolizam
Resorpcija
Poslije oralne primjene, ramipril se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta: maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi
se postižu u okviru jednog časa od primjene. Na osnovu urinarne
ekskrecije može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na
nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.
Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne primjene
2.5 mg i 5 mg je 45%.
Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila, u plazmi se postižu za 2-4 časa nakon primjene ramiprila.
Ravnotežno stanje koncentracije lijeka u plazmi nakon primjene jednom
dnevno, u dozama uobičajenim za ramipril, postiže se otprilike u roku od
četiri dana od početka primjene.
Distribucija
73% ramiprila se vezuje za proteine plazme od čega je 56% u obliku
ramiprilata.
Metabolizam
Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, u estar
diketopiperazina, diketopiperazinsku
kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.
Eliminacija
Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega.
Koncentracija ramiprilata u plazmi opada na polifazni način. Zbog svog
snažnog saturacionog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim (ACE) i
zbog spore disocijacije sa enzima, ramiprilat pokazuje produženu fazu
terminalne eliminacije pri veoma malim koncentracijama u plazmi.
Nakon ponovljennih jednodnevnih doza ramiprila, efektivne vrijednosti
poluvremena eliminacije za ramiprilat su bile 13 - 17 časova za doze 5 -
10 mg, a za niže doze od 1.25 - 2.5 mg i duži. Ova razlika je povezana
sa saturacionim kapacitetom enzima za vezivanje ramiprilata.
Poslije primjene pojedinačne oralne doze, koncentracija ramiprila i
njegovih metabolita u mlijeku je ispod nivoa detekcije. Međutim, dejstvo
ponovljenih doza nije poznato.
Pacijenti sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2)
Izlučivanje ramiprilata putem bubrega je smanjeno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, a renalni klirens ramiprilata je
proporcionalan klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene
koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod
pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.
Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre metabolizam ramiprila do
ramiprilata je odložen usljed smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza,
pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana.
Maksimalna koncentracija ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se,
međutim, ne razlikuje od koncentracije kod pacijenata sa normalnom
hepatičnom funkcijom.
Dojenje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 10 mg ramiprila, nivoi u
humanom mlijeku se nijesu mogli detektovati. Međutim, dejstvo
ponovljenih doza nije poznato.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 2 do 16 godina, tjelesne mase ≥ 10
kg. Nakon primjene doza od 0.05 do 0.2 mg/kg ramipril se brzo i
intenzivno metabolisao u ramiprilat. Maksimalna koncentracija u plazmi
postizala se u okviru 2 – 3 sata.
Klirens ramiprila bio je u visokoj korelaciji sa tjelesnom masom
(p<0.01) kao i sa dozom (p<0.001). Klirens i volumen distribucije su se
uvećavali sa povećavanjem godina starosti u svakoj doznoj grupi. Doza od
0.05 mg/kg dostigla je nivoe izloženosti uporedive sa onima kod odraslih
liječenih dozom od 5 mg. Primjena doze od 0.2 mg/kg kod djece imala je
za posljedicu nivoe izloženosti veće od maksimalne preporučene doze od
10 mg dnevno kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Utvrđeno je da pri oralnoj primjeni ramipril ne izaziva akutnu
toksičnost kod glodara i pasa.
Sprovedene su studije hronične oralne primjene lijeka na pacovima, psima
i majmunima. Promjene nivoa elektrolita u plazmi i promjena krvne slike
zabilježene su kod 3 životinjske vrste.
Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila zabilježeno je
izrazito uvećanja jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri
dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni tolerisali su
dnevne doze od 2, 2.5 odnosno 8 mg/kg/dan, bez štetnih dejstava.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramiprila kod pacova, kunića i
majmuna nijesu utvrdila postojanje teratogenog dejstva lijeka.
Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Primjena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom
laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne mase ili višim, dovodi
do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežnih čašica) kod
potomstva.
Opsežno testiranje mutagenosti pomoću nekoliko sistema testiranja, nije
pokazalo da ramipril ima mutagena i genotoksična svojstva.
Ireverzibilno oštećenje bubrega je zabilježeno kod veoma mladih pacova
kojima je primjenjena pojedinačna doza ramiprila.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Piramil, 2,5 mg, tablete:
- Mikrokristalna celuloza
- skrob preželatinizovan
- silicijum dioksid, precipitovan (E551)
- glicin hidrohlorid (E640)
- glicerol dibehenat
- gvožđe oksid, žuti (E172)
Piramil, 5 mg, tablete:
- Mikrokristalna celuloza
- skrob preželatinizovan
- silicijum dioksid, precipitovan (E551)
- glicin hidrohlorid (E640)
- glicerol dibehenat
- gvožđe oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Lijek ne treba koristiti po isteku roka upotrebe označenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Piramil, 2,5 mg, 5 mg, tablete:
Aluminijum/aluminijumski blister (OPA/Al/PVC-aluminijumski blister)
Veličina pakovanja: 28 tableta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Piramil®, tablete, 2,5mg, blister, 4x7: 2030/14/278 - 1763
Piramil®, tablete, 5mg, blister, 4x7: 2030/14/279 - 1764
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Piramil®, tablete, 2,5mg, blister, 4x7: 24.04.2014. godine
Piramil®, tablete, 5mg, blister, 4x7: 24.04.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2014. godine