Piqray uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Piqray, 50 mg, film tableta
Piqray, 150 mg, film tableta
Piqray, 200 mg, film tableta
INN: alpelisib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Piqray 50 mg film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg alpelisiba.
Piqray 150 mg film tableta
Jedna film tableta sadrži 150 mg alpelisiba.
Piqray 200 mg film tableta
Jedna film tableta sadrži 200 mg alpelisiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Piqray 50 mg film tableta
Svijetloružičasta, okrugla, zaobljena film tableta, fasetiranih ivica sa
utisnutom oznakom „L7“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
Približan prečnik: 7,2 mm.
Piqray 150 mg film tableta
Blijedocrvena, ovaloidna, zaobljena film tableta, fasetiranih ivica sa
utisnutom oznakom „UL7“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
Približna veličina: 14,2 mm (dužina); 5,7 mm (širina).
Piqray 200 mg film tableta
Svijetlocrvena, ovaloidna, zaobljena film tableta, fasetiranih ivica sa
utisnutom oznakom „YL7“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
Približna veličina: 16,2 mm (dužina); 6,5 mm (širina).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Piqray je indikovan u kombinaciji sa fulvestrantom za liječenje
postmenopauzalnih žena, i muškaraca, sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) i
negativnim na receptor za humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2) sa
PIK3CA mutacijom nakon progresije bolesti do koje je došlo na endokrinoj
terapiji koja se primjenjivala kao monoterapija (pogledati dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Piqray mora da započne ljekar sa iskustvom u primjeni
terapija protiv karcinoma.
Pacijenti sa HR‑pozitivnim, HER2‑negativnim uznapredovalim karcinomom
dojke biraju se za liječenje lijekom Piqray na osnovu prisustva PIK3CA
mutacije u uzorcima tumora ili plazme, koristeći validirani test. Ako se
ne otkrije mutacija u uzorku plazme, potrebno je testirati tumorsko
tkivo ako je dostupno.
Doziranje
Preporučena doza je 300 mg (dvije film tablete od po 150 mg) alpelisiba
jedanput na dan u kontinuitetu. Lijek Piqray se uzima odmah nakon
obroka, otprilike u isto vrijeme svakoga dana (pogledati dio 5.2).
Najviša preporučena dnevna doza lijeka Piqray je 300 mg.
Ako se propusti doza lijeka Piqray, može da se uzme odmah nakon obroka i
to unutar 9 sati od propuštene doze. Ako je od propuštene doze prošlo
više od 9 sati, dozu za taj dan je potrebno preskočiti. Sljedećeg dana
treba uzeti lijek Piqray u uobičajeno vrijeme. Ako pacijent povraća
nakon uzimanja doze lijeka Piqray, ne smije da uzima dodatnu dozu toga
dana, već treba da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja sljedećeg
dana u uobičajeno vrijeme.
Lijek Piqray se primjenjuje uz fulvestrant. Preporučena doza
fulvestranta je 500 mg primijenjeno intramuskularno 1., 15. i 29. dana,
a nakon toga jednom mjesečno. Vidjeti kompletne informacije o lijeku za
fulvestrant.
Liječenje je potrebno nastaviti dokle god se uočava klinička korist ili
dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost. Moguće je da će biti
potrebno prilagođavanje doze radi poboljšanja podnošljivosti.
Prilagođavanje doze
Zbog zbrinjavanja teških ili nepodnošljivih neželjenih reakcija možda će
biti potrebno da se privremeno prekine terapija, smanji doza i/ili
obustavi primjena lijeka Piqray. Ako je potrebno smanjenje doze,
smjernice za smanjenje doze zbog neželjenih reakcija navedene su u
Tabeli 1. Preporučuju se najviše dva smanjenja doze, nakon čega kod
pacijenata treba trajno obustaviti liječenje lijekom Piqray. Smanjenje
doze mora da bude zasnovano na najgoroj prethodnoj toksičnosti.
Tabela 1 Smjernice za preporučeno smanjenje doze zbog neželjenih
reakcija lijeka Piqray¹
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Nivo doze lijeka Piqray | Doza i raspored | Broj i jačina tableta |
+=========================+=========================+=============================+
| Početna doza | 300 mg/dan kontinuirano | 2 tablete od 150 mg |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 250 mg/dan kontinuirano | 1 tableta od 200 mg i |
| | | 1 tableta od 50 mg |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 200 mg/dan kontinuirano | 1 tableta od 200 mg |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| ¹ Kod pankreatitisa, dopušteno je samo jedno smanjenje doze. |
+---------------------------------------------------------------------------------+
U Tabelama 2‑5 naveden je sažetak preporuka za privremeni prekid
terapije, smanjenje doze ili obustavu primjene lijeka Piqray zbog
zbrinjavanja specifičnih neželjenih reakcija. U planu zbrinjavanja za
svakog pacijenta, ljekar koji sprovodi liječenje treba da se vodi
kliničkom procjenom, što uključuje i potvrdu laboratorijskih rezultata
ako se to smatra potrebnim, na osnovu procjene koristi/rizika liječenja
lijekom Piqray kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Hiperglikemija
Uvijek je potrebno razmotriti savjetovanje sa zdravstvenim radnikom koji
ima iskustva u liječenju hiperglikemije, a preporučuje se i za
preddijabetesne pacijente ili one kojima je vrijednost glukoze natašte
(engl. fasting glucose) >250 mg/dL ili 13,9 mmol/L, indeks tjelesne mase
(BMI) ≥30 ili su uzrasta ≥75 godina.
Za pacijente sa dijabetesom je uvijek potrebno posavjetovati se sa
ljekarom čija je specijalnost dijabetes, ili sa zdravstvenim radnikom
koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije.
Tabela 2 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje hiperglikemije
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vrijednosti glukoze natašte¹ | Preporuka |
+=====================================+=====================================================+
| Modifikacija i prilagođavanje doze treba da se zasniva samo na vrijednostima glukoze |
| natašte (plazma/krv). |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| >GGN‑160 mg/dL ili >GGN‑8,9 mmol/L | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili intenzivirati liječenje peroralnim |
| | antidijabetikom². |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| >160‑250 mg/dL ili >8,9‑13,9 mmol/L | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili dodatno intenzivirati peroralnu |
| | antidijabetesnu terapiju². |
| | |
| | Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na |
| | ≤160 mg/dL ili 8,9 mmol/L u roku od 21 dan uz |
| | odgovarajuću peroralnu antidijabetesnu |
| | terapiju^(2,3), smanjiti dozu lijeka Piqray za |
| | 1 nivo doze i slijediti preporuke za specifične |
| | vrijednosti glukoze natašte. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| >250‑500 mg/dL ili | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray. |
| >13,9‑27,8 mmol/L | |
| | Započeti ili intenzivirati peroralnu |
| | antidijabetesnu terapiju² i razmotriti dodatne |
| | antidijabetike, kao što je insulin³, na 1‑2 dana |
| | dok se hiperglikemija ne povuče, kako je klinički |
| | indikovano. |
| | |
| | Primijeniti intravensku hidrataciju i razmotriti |
| | prikladnu terapiju (npr. intervenciju kod |
| | poremećaja elektrolita / ketoacidoze / |
| | hiperosmolarnosti). |
| | |
| | Ako se vrijednost glukoze natašte smanji na |
| | ≤160 mg/dL ili 8,9 mmol/L u roku od 3 do 5 dana na |
| | odgovarajućoj antidijabetesnoj terapiji, nastaviti |
| | sa primjenom lijeka Piqray u sljedećoj nižoj dozi. |
| | |
| | Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na |
| | ≤160 mg/dL ili 8,9 mmol/L u roku od 3 do 5 dana na |
| | odgovarajućoj antidijabetesnoj terapiji, |
| | preporučuje se savjetovanje sa zdravstvenim |
| | radnikom koji je stručnjak za liječenje |
| | hiperglikemije. |
| | |
| | - Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na |
| | ≤160 mg/dL ili 8,9 mmol/L u roku od 21 dan nakon |
| | odgovarajuće antidijabetesne terapije^(2,3), |
| | trajno obustaviti liječenje lijekom Piqray. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| >500 mg/dL ili >27,8 mmol/L | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili intenzivirati odgovarajuću |
| | antidijabetiesnu terapiju^(2,3) (primijeniti |
| | intravensku hidrataciju i razmotriti odgovarajuću |
| | terapiju [npr. intervenciju kod poremećaja |
| | elektrolita / ketoacidoze / hiperosmolarnosti]), |
| | ponovo provjeriti u roku od 24 sata prema kliničkim |
| | indikacijama. |
| | |
| | - Ako se vrijednost glukoze natašte smanji na |
| | ≤500 mg/dL ili ≤27,8 mmol/L, potrebno je |
| | slijediti specifične preporuke za vrijednosti |
| | glukoze natašte <500 mg/dL. |
| | |
| | Ako se potvrdi vrijednost glukoze |
| | natašte >500 mg/dL ili >27,8 mmol/L nakon 24 sata, |
| | trajno obustaviti liječenje lijekom Piqray. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| ¹ Nivoi glukoze natašte odražavaju nivoe hiperglikemije prema CTCAE Verziji 4.03 |
| |
| CTCAE = Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje. |
| |
| ² Potrebno je započeti primjenu odgovarajućih antidijabetika, kao što su metformin, SGLT2 |
| inhibitori ili senzibilizatori za insulin (npr. tiazolidindioni ili inhibitori dipeptidil |
| peptidaze-4 [DPP‑4]), zatim proučiti značajne informacije o lijeku za preporuke oko |
| doziranja i titracije doze, uključujući lokalne smjernice za liječenje dijabetesa. |
| Metformin je bio preporučen u kliničkom ispitivanju faze III sa sljedećim uputstvom: |
| Metformin je potrebno započeti u dozi od 500 mg jedanput na dan. U odnosu na |
| podnošljivost, doza metformina može se povećati na 500 mg dvaput na dan, nakon čega |
| slijedi 500 mg uz doručak i zatim 1000 mg uz večeru, a nakon toga dalje povećanje na |
| 1000 mg dvaput na dan prema potrebi (pogledati dio 4.4). |
| |
| ³ Prema preporuci iz kliničkog ispitivanja faze III, insulin se može koristiti 1‑2 dana |
| dok se hiperglikemija ne povuče. Međutim, to možda neće biti potrebno u većini slučajeva |
| hiperglikemije uzrokovane alpelisibom, sa obzirom na kratko poluvrijeme eliminacije |
| alpelisiba i očekivanje da će se nivoi glukoze normalizovati nakon privremenog prekida |
| primjene lijeka Piqray. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Pokazano je da su dijabetesni i preddijabetesni status na početku,
početni BMI ≥30 i početni uzrast ≥75 godina faktori rizika za
hiperglikemiju kod pacijenata liječenih alpelisibom. Ovi faktori rizika
bili su prisutni kod 74,9% pacijenata sa bilo kojim nivoom
hiperglikemije, i kod 84,7% pacijenata sa hiperglikemijom 3. ili
4. stepena (pogledati dio 4.4).
Osip
Može se razmotriti primjena peroralnog antihistaminika kao profilakse na
početku liječenja lijekom Piqray. Uz to se preporučuju antihistaminici
za zbrinjavanje simptoma osipa.
Potrebno je započeti liječenje topikalnim kortikosteroidom na prvi znak
osipa, a peroralne kortikosteroide treba razmotriti u slučaju umjerenih
do teških osipa. U zavisnosti od težine osipa, moglo bi da bude potrebno
privremeno prekidanje primjene lijeka Piqray, smanjenje doze ili trajno
obustavljanje, kako je opisano u Tabeli 3 (pogledati dio 4.8).
Tabela 3 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje osipa
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Stepen¹ | Preporuka |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Svi stepeni | Uvijek razmotriti savjetovanje sa |
| | dermatologom. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| 1. stepen | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka |
| | Piqray. |
| (<10% površine tijela [engl. body | |
| surface area, BSA] zahvaćeno | Započeti liječenje topikalnim |
| aktivnom kožnom toksičnošću) | kortikosteroidom. |
| | |
| | Razmotriti dodavanje terapije peroralnim |
| | antihistaminikom za zbrinjavanje |
| | simptoma. |
| | |
| | Ako ne dođe do poboljšanja osipa u roku |
| | od 28 dana od primjene odgovarajuće |
| | terapije, dodati nisku dozu sistemskog |
| | kortikosteroida. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| 2. stepen | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka |
| | Piqray. |
| (10‑30% površine tijela zahvaćeno | |
| aktivnom kožnom toksičnošću) | Započeti ili intenzivirati liječenje |
| | topikalnim kortikosteroidom i peroralnim |
| | antihistaminikom. |
| | |
| | Razmotriti liječenje niskom dozom |
| | sistemskog kortikosteroida. |
| | |
| | Ako se osip poboljša do stepena ≤1 u |
| | roku od 10 dana, sistemski |
| | kortikosteroid se može obustaviti. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| 3. stepen (npr. težak osip koji ne | Privremeno prekinuti primjenu lijeka |
| reaguje na zbrinjavanje ljekovima) | Piqray do poboljšanja osipa do |
| | ≤1. stepena. |
| (>30% površine tijela zahvaćeno | |
| aktivnom kožnom toksičnošću) | Započeti ili intenzivirati liječenje |
| | topikalnim/sistemskim kortikosteroidom i |
| | antihistaminikom. |
| | |
| | Nakon što se osip poboljša do |
| | ≤1. stepena, nastaviti primjenu lijeka |
| | Piqray u sljedećoj nižoj dozi. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| 4. stepen (npr. teške bulozne, | Trajno obustaviti primjenu lijeka |
| vezikulozne ili eksfolijativne | Piqray. |
| promjene na koži) | |
| | |
| (bilo koji % površine tijela | |
| povezan sa obimnom superinfekcijom | |
| kod koje su indikovani intravenski | |
| antibiotici; posljedice opasne po | |
| život) | |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| ¹ Određivanje stepena prema CTCAE Verziji 5.0 |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Dijareja ili kolitis
Tabela 4 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje dijareje ili kolitisa
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Stepen¹ | Preporuka |
+=====================================+========================================================+
| 1. stepen | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Piqray. |
| | Započeti odgovarajuću terapiju ljekovima i pratiti |
| | prema kliničkim indikacijama. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| 2. stepen² | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili intenzivirati odgovarajuću terapiju |
| | ljekovima i pratiti kako je klinički indikovano. |
| | |
| | Ako dođe do poboljšanja dijareje ili kolitisa |
| | do ≤1. stepena, nastaviti sa lijekom Piqray u istoj |
| | dozi. |
| | |
| | Kod ponovljene dijareje ili kolitisa kao stepen ≥2, |
| | privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do |
| | poboljšanja do ≤1. stepena, a zatim nastaviti sa |
| | lijekom Piqray u sljedećoj nižoj dozi. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| 3. stepen^(2, 3) | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili intenzivirati odgovarajuću terapiju |
| | ljekovima i pratiti prema kliničkim indikacijama. |
| | |
| | Ako dođe do poboljšanja dijareje ili kolitisa do |
| | ≤1. stepena, nastaviti sa lijekom Piqray u sljedećoj |
| | nižoj dozi. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| 4. stepen^(2, 3) | Trajno obustaviti primjenu lijeka Piqray. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| ¹ Određivanje stepena prema CTCAE Verziji 5.0. |
| |
| ² Za stepen ≥2 razmotriti dodatnu terapiju, kao što su steroidi |
| |
| ³ Pacijente je potrebno dodatno zbrinuti prema lokalnom standardnom liječenju, što uključuje |
| praćenje elektrolita, primjenu antiemetika i antidijaroika i/ili nadoknadu tečnosti i |
| elektrolita prema kliničkim indikacijama. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Druge toksičnosti
Tabela 5 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje drugih toksičnosti
(isključujući hiperglikemiju, osip i dijareju ili kolitis)
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Stepen¹ | Preporuka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| 1. ili 2. stepen | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Piqray. |
| | Započeti odgovarajuću terapiju ljekovima i pratiti prema |
| | kliničkim indikacijama^(2,3). |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| 3. stepen | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do oporavka |
| | do ≤1. stepena, zatim nastaviti sa primjenom u sljedećoj |
| | nižoj dozi². |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| 4. stepen | Trajno obustaviti primjenu lijeka Piqray³. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| ¹ Određivanje stepena prema CTCAE Verziji 5.0 |
| |
| ² Kod pankreatitisa 2. i 3. stepena, privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do oporavka |
| do ≤1. stepena, zatim ponovo nastaviti u sljedećoj nižoj dozi. Dopušteno je samo jedno |
| smanjenje doze. Ako se ponovo javi toksičnost, trajno obustaviti liječenje lijekom Piqray. |
| |
| ³ Kod povišenja ukupnog bilirubina 2. stepena, privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do |
| oporavka do ≤1. stepena, zatim ponovo nastaviti u istoj dozi ako se stanje riješi za ≤14 dana |
| ili nastaviti u sljedećoj nižoj dozi ako se riješi za >14 dana. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje režima doziranja kod pacijenata uzrasta od
65 i više godina (pogledati dio 5.2). Postoje ograničeni podaci za
pacijente uzrasta ≥75 godina, a naročito za one ≥85 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije potrebno
prilagođavati doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (pogledati dio 5.2). Potreban je oprez kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, jer nema iskustva sa primjenom
lijeka Piqray u toj populaciji.
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu ispitivanja oštećenja funkcije jetre kod neonkoloških
ispitanika koji imaju oštećenje funkcije jetre, nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh klasa A, B odnosno C) (pogledati
dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Piqray kod djece uzrasta od 0 do
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Piqray je namijenjen za peroralnu upotrebu. Tablete se moraju
progutati cijele. Ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti prije gutanja.
Tablete koje su prelomljene, napuknute ili na neki drugi način oštećene
ne smiju se uzimati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Fulvestrant
Usljed ograničenih podataka kod pacijenata sa prethodnom primjenom
fulvestranta (n=39, ispitivanje CBYL719X2101), smatra se da efikasnost
nije utvrđena u ovoj populaciji (pogledati dio 5.1).
Preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju)
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktičku reakciju,
anafilaktički šok i angioedem), koje se manifestuju simptomima koji
uključuju, između ostaloga, dispneju, „nalete“ crvenila, osip, povišenu
tjelesnu temperaturu ili tahikardiju, bile su prijavljene kod pacijenata
liječenih lijekom Piqray (pogledati dio 4.8). Lijek Piqray se mora
trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi kod pacijenata sa
ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti. Potrebno je odmah započeti
odgovarajuće liječenje.
Teške reakcije kože
Teške reakcije kože prijavljene su uz primjenu alpelisiba. U kliničkom
ispitivanju faze III bio je prijavljen Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS)
kod 1 (0,4%) pacijenta, zatim multiformni eritem (EM) kod 3 (1,1%)
pacijenta. Reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
(engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
bila je prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet (pogledati dio
4.8).
Liječenje lijekom Piqray ne smije se započeti kod pacijenata koji imaju
teške reakcije kože u anamnezi.
Pacijente je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima teških reakcija
kože (npr. prodromalni stadijum povišene tjelesne temperature, simptomi
nalik gripu, lezije sluznice ili progresivni kožni osip). Ako su
prisutni znakovi ili simptomi teških reakcija kože, potrebno je
privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray dok se ne utvrdi etiologija
reakcije. Preporučuje se savjetovanje sa dermatologom.
Ako se potvrdi teška reakcija kože, lijek Piqray je potrebno trajno
obustaviti. Lijek Piqray se ne smije ponovo uvoditi kod pacijenata koji
su imali prethodne teške reakcije kože. Ako se teška reakcija kože ne
potvrdi, moglo bi da bude potrebno privremeno prekinuti liječenje
lijekom Piqray, smanjiti dozu ili obustaviti liječenje, kako je opisano
u Tabeli 3 (pogledati dio 4.2).
Hiperglikemija
Teška hiperglikemija, u nekim slučajevima povezana sa neketotičnim
hiperosmolarnim hiperglikemijskim sindromom (NKHHS) ili ketoacidozom,
bila je primijećena kod pacijenata liječenih lijekom Piqray. Neki
slučajevi ketoacidoze sa smrtnim ishodom zabilježeni su u periodu nakon
stavljanja lijeka u promet.
U kliničkom ispitivanju faze III, hiperglikemija se pojavila učestalije
kod pacijenata koji su imali dijabetes (0 od 12 pacijenata [0%] sa
1‑2. stepenom, zatim kod 10 od 12 pacijenata [83,3%] sa 3‑4. stepenom),
preddijabetes (43 od 159 pacijenata [27,40%] sa 1‑2. stepenom, kod 77 od
159 pacijenata [48,4%] sa 3‑4. stepenom), BMI ≥30 na „skriningu“ (14 od
74 pacijenata [18,9%] sa 1‑2. stepenom, kod 38 od 74 pacijenata [51,4%]
sa 3‑4. stepenom) ili uzrast ≥75 godina (6 od 34 pacijenata [17,6%] sa
1‑2. stepenom, zatim 19 od 34 pacijenata [55,9%] sa 3‑4. stepenom).
S tim da se hiperglikemija može pojaviti sa brzim nastupom nakon početka
liječenja, preporučuje se da se učestalo sprovodi samopraćenje tokom
prve 4 nedjelje, a naročito u prve 2 nedjelje liječenja, prema kliničkim
indikacijama. Specifičan raspored za praćenje glukoze natašte je
preporučen u Tabeli 6.
U kliničkom ispitivanju faze III, pacijentima sa dijabetesom u anamnezi
intenzivirana je primjena antidijabetika za vrijeme liječenja lijekom
Piqray.
Sve pacijente je potrebno upoznati sa promjenama načina života koje mogu
da smanje hiperglikemiju (npr. ograničenja u ishrani i fizička
aktivnost).
Tabela 6 Raspored praćenja glukoze natašte
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| | Preporučeni raspored za | Preporučeni raspored |
| | praćenje vrijednosti | praćenja vrijednosti |
| | glukoze natašte i HbA_(1c) | glukoze natašte i HbA_(1c) |
| | kod svih pacijenata | kod pacijenata sa |
| | liječenih lijekom Piqray | dijabetesom, |
| | | preddijabetesom, BMI≥30 |
| | | ili uzrasta ≥75 godina |
| | | liječenih lijekom Piqray |
+=========================+============================+============================+
| Na skriningu, prije | Izvršiti ispitivanje glukoze u plazmi natašte (engl. |
| početka liječenja | fasting plasma glucose), HbA1c i optimizovati nivo |
| lijekom Piqray | glukoze u krvi kod pacijenata (vidjeti Tabelu 2). |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Nakon početka liječenja | Pratiti vrijednost glukoze u plazmi natašte u 1, 2, 4, |
| lijekom Piqray | 6. i 8. nedjelji nakon početka liječenja i zatim svaki |
| | mjesec nakon toga. |
| +----------------------------+----------------------------+
| | Redovno pratiti vrijednost | Pratiti glukozu natašte (u |
| | glukoze natašte (u | laboratoriji ili |
| | laboratoriji ili | samostalno kod kuće) |
| | samostalno kod kuće), | svakodnevno tokom prve |
| | učestalije tokom prve 4 | 2 nedjelje liječenja. |
| | nedjelje, a naročito tokom | Zatim nastaviti praćenje |
| | prve 2 nedjelje liječenja, | glukoze natašte onoliko |
| | prema uputstvima | često koliko je potrebno |
| | zdravstvenog radnika*. | za kontrolisanje |
| | | hiperglikemije, prema |
| | | uputstvima zdravstvenog |
| | | radnika*. |
| +----------------------------+----------------------------+
| | HbA1c je potrebno pratiti nakon 4. nedjelje liječenja i |
| | zatim svaka 3 mjeseca nakon toga. |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Ako se razvije | Redovno pratiti glukozu natašte, prema lokalnom |
| hiperglikemija nakon | standardu liječenja, a najmanje dok se glukoza natašte |
| početka liječenja | ne smanji na normalne nivoe. |
| lijekom Piqray | |
| +---------------------------------------------------------+
| | Tokom liječenja antidijabeticima potrebno je nastaviti |
| | praćenje glukoze natašte najmanje jednom nedjeljno |
| | tokom 8 nedjelja, a nakon toga svake 2. nedjelje, i |
| | pratiti glukozu natašte prema uputstvima zdravstvenog |
| | radnika koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije. |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| * Sva praćenja glukoze moraju se sprovoditi u skladu sa preporukom ljekara prema |
| kliničkim indikacijama. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pacijente je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima hiperglikemije
(npr. pretjerana žeđ, učestalije mokrenje od uobičajenog ili veće
količine mokraće nego inače, pojačani apetit uz gubitak težine).
Kod 191 pacijenata sa hiperglikemijom, 86,9% (166/191) je bilo zbrinuto
antidijabetikom, a 75,9% (145/191) prijavilo je upotrebu metformina kao
jedinog lijeka ili u kombinaciji sa drugim antidijabetikom (npr.
insulin, inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), SGLT2-inhibitori i
sulfonilureja).
Peroralni antidijabetici su primjenjivani kod 154 pacijenta. Od tih
154 pacijenata, 17 (11,0%) ih je prekinulo liječenje ispitivanim lijekom
zbog hiperglikemije. Istovremena terapija insulinom je primijenjena kod
56 pacijenata, od kojih je 13 (24,1%) prekinulo liječenje ispitivanim
lijekom zbog hiperglikemije.
Od 164 pacijenta sa hiperglikemijom ≥2. stepena, njih 157 je imalo
poboljšanje od najmanje 1 stepena, a medijana vremena do poboljšanja od
prvog događaja bila je 8 dana (95% CI: 8 do 10 dana).
Od pacijenata sa povišenom vrijednošću glukoze u plazmi natašte koji su
nastavili liječenje fulvestrantom nakon obustave primjene lijeka Piqray
(n=61), kod 93,4% (n=57) su se vrijednosti glukoze u plazmi natašte
vratile na početne vrijednosti.
Bezbjednost lijeka Piqray kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i
nekontrolisanim dijabetesom tipa 2 nije ustanovljena, budući da su ti
pacijenti bili isključeni iz kliničkog ispitivanja faze III. Pacijenti
sa dijabetesom tipa 2 u anamnezi bili su uključeni. Pacijentima sa
dijabetesom u anamnezi mogla bi da bude potrebna intenzivirana
dijabetesna terapija i potrebno ih je pažljivo pratiti.
Zavisno od težine hiperglikemije može biti potrebno prekinuti doziranje
lijeka Piqray, smanjiti dozu ili lijek obustaviti kako je opisano u
Tabeli 2 (pogledati dio 4.2).
Pneumonitis
Pneumonitis, uključujući ozbiljne slučajeve pneumonitisa/akutne
intersticijalne bolesti pluća, bio je prijavljen kod pacijenata
liječenih lijekom Piqray u kliničkim ispitivanjima. Pacijente je
potrebno savjetovati da odmah prijave sve nove respiratorne simptome ili
one koji su se pogoršali. Kod pacijenata koji imaju nove respiratorne
simptome ili one koji su se pogoršali ili ako postoji sumnja na
pneumonitis, liječenje lijekom Piqray mora se odmah privremeno
prekinuti, a pacijente je potrebno pregledati zbog mogućnosti pojave
pneumonitisa. Potrebno je razmotriti dijagnozu neinfektivnog
pneumonitisa kod pacijenata sa nespecifičnim respiratornim znakovima i
simptomima, kao što su hipoksija, kašalj, dispneja ili intersticijalni
infiltrati na radiološkom pregledu i kod kojih su isključeni infektivni,
neoplastični i ostali uzroci pomoću odgovarajućih ispitivanja. Primjena
lijeka Piqray mora se trajno obustaviti kod svih pacijenata sa
potvrđenim pneumonitisom.
Dijareja ili kolitis
Pacijente je potrebno pratiti na dijareju ili druge simptome kolitisa,
kao što je abdominalni bol i mukus ili krv u stolici.
Teška dijareja i kliničke posljedice poput dehidratacije i akutnog
oštećenja bubrega prijavljivane su tokom liječenja lijekom Piqray, a
povlačile su se uz odgovarajuću intervenciju. Tokom liječenja lijekom
Piqray dijareju je imalo 59,9% pacijenata (n=170). Dijareja 3. stepena
javila se kod 7,4% (n=21) pacijenata, bez prijavljenih slučajeva 4.
stepena. Među pacijentima sa dijarejom 2. ili 3. stepena (n=79),
medijana vremena do prve pojave bila je 54 dana (raspon: 1 do
1731 dana).
Smanjenja doze lijeka Piqray bila su potrebna kod 6,3% pacijenata, a kod
2,8% pacijenata obustavljena je primjena lijeka Piqray zbog dijareje.
Kod 170 pacijenata koji su imali dijareju, kod 65,3% (111/170) bili su
neophodni antidijaroici (npr. loperamid) zbog zbrinjavanja simptoma.
Na osnovu težine dijareje ili kolitisa, može da bude potreban privremeni
prekid, smanjenje ili obustava doze lijeka Piqray kako je opisano u
Tabeli 4 (pogledati dio 4.2).
Pacijente treba savjetovati da započnu liječenje protiv dijereje ili
drugih simptoma kolitisa, da povećaju peroralni unos tečnosti i
obavijeste svog ljekara ako se dijareja javi dok uzimaju lijek Piqray. U
slučaju kolitisa, može se razmotriti dodatna terapija, kao što su
steroidi, prema kliničkoj indikaciji.
Osteonekroza vilice
Potreban je oprez kada se lijek Piqray i bisfosfonati ili inhibitori
RANK-liganda (npr. denosumab) koriste istovremeno ili jedan nakon
drugog. Liječenje lijekom Piqray ne smije da se započne kod pacijenata
sa trenutnom osteonekrozom vilice zbog prethodne ili istovremene
terapije bisfosfonatima/denosumabom. Pacijente je potrebno savjetovati
da odmah prijave sve nove ili pogoršane oralne simptome (kao što su
mobilnost zuba, bol ili oticanje, nezarastanje afti ili iscjedak) za
vrijeme liječenja lijekom Piqray.
Kod pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice, potrebno je
započeti standardno medicinsko zbrinjavanje.
Simptomatska visceralna bolest
Efikasnost i bezbjednost ovog lijeka nijesu ispitivani kod pacijenata sa
simptomatskom visceralnom bolešću.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj film
tableti, tj. može se reći da je praktično „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi koji mogu da povećaju koncentracije alpelisiba u plazmi
Inhibitori proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer
resistant protein, BCRP)
Alpelisib je in vitro supstrat za BCRP. BCRP je uključen u
hepatobilijarno izlučivanje alpelisiba i izlučivanje putem crijeva,
stoga inhibicija BCRP‑a u jetri i crijevima tokom eliminacije može da
dovede do povećanja sistemske izloženosti alpelisibu. Zato se savjetuje
oprez i praćenje zbog moguće toksičnosti za vrijeme istovremenog
liječenja inhibitorima BCRP‑a (npr. eltrombopagom, lapatinibom,
pantoprazolom).
Ljekovi koji mogu da smanje koncentracije alpelisiba u plazmi
Supstance koje snižavaju kiselost
Istovremena primjena ranitidina, antagoniste H₂-receptora, u kombinaciji
sa jednokratnom peroralnom dozom alpelisiba od 300 mg neznatno je
smanjila bioraspoloživost alpelisiba, i smanjila sveukupnu izloženost
alpelisibu. Uz obrok niskog udjela masti i niske kalorijske vrijednosti
(engl. low-fat low-calorie, LFLC) PIK_(inf) se smanjio u prosjeku za
21%, a C_(max) za 36% uz ranitidin. Bez obroka, učinak je bio još
izraženiji uz smanjenje PIK_(inf) za 30% i smanjenje C_(max) za 51% uz
ranitidin u poređenju sa uzimanjem natašte bez istovremene primjene
ranitidina. Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala značajan
efekat istovremene primjene supstanci koje snižavaju kiselost,
uključujući inhibitore protonske pumpe, antagoniste H₂-receptora i
antacide, na farmakokinetiku alpelisiba. Zbog toga se alpelisib može
istovremeno primjenjivati sa supstancama koje snižavaju kiselost, pod
uslovom da se alpelisib uzme odmah nakon hrane (pogledati dio 4.2).
Induktori CYP3A4
Primjena 600 mg rifampina jednom dnevno (jakog induktora CYP3A4) tokom 7
dana, praćena istovremenom primjenom pojedinačne oralne doze od 300 mg
alpelisiba od 8.-og dana, smanjuju C_(max) alpelisiba za 38% i PIK za
57% kod zdravih odraslih osoba (N=25). Istovremena primjena 600 mg
rifampina jednom dnevno tokom 15 dana sa 300 mg alpelisiba jednom dnevno
počev od 8.-og do 15-og dana smanjuju C_(max) alpelisiba u stanju
ravnoteže za 59% i PIK za 74%.
Istovremena primjena sa jakim induktorom CYP3A4 smanjuje PIK alpelisiba,
što može smanjiti efikasnost alpelisiba. Istovremenu primjenu alpelisiba
i jakog induktora CYP3A4 (npr. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid,
mitotan, fenitoin, rifampin, kantarion) treba izbjegavati i za
istovremenu primjenu razmotriti izbor drugog lijeka koji nema ili ima
minimalni potencijal da indukuje CYP3A4.
Ljekovi kojima alpelisib može da promijeni koncentracije u plazmi
Supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lijek Piqray primjenjuje
istovremeno sa supstratima CYP3A4 (npr. everolimus, midazolam),
supstratima CYP2C8 (npr. repaglinid), supstratima CYP2C9 (npr.
varfarin), supstratima CYP2C19 (npr. omeprazol). Za supstrat CYP2B6,
nisu uočene relevantne promjene u izloženosti prilikom istovremene
primjene sa lijekom Piqray, međutim rezultate treba razmatrati sa
oprezom zbog ograničenih podataka (pogledati dio 5.2).
U studiji interakcije između ljekova, istovremena primjena alpelisiba sa
everolimusom, osjetljivim supstratom CYP3A4, potvrdila je da nema
klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija (povećanje PIK‑a za
11,2%) između alpelisiba i supstrata CYP3A4. Nije uočena promjena u
izloženosti everolimusu pri dozama alpelisiba u rasponu od 250 do
300 mg.
Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena supstrata CYP2C9
(S‑varfarin) sa alpelisibom povećala je izloženost S‑varfarinu u proseku
za 34% za PIK_(inf) i 19% za C_(max), u poređenju sa samostalnom
primenom S‑varfarina, što ukazuje da je alpelisib slab inhibitor CYP2C9.
Supstance koje su supstrati transportera
In vitro procjene ukazale su na to da alpelisib (i/ili njegov metabolit
BZG791) ima potencijal da inhibira aktivnosti OAT3 transportera lijeka,
i crijevnog BCRP-a i P‑gp-a. Lijek Piqray mora da se oprezno primjenjuje
u kombinaciji sa osjetljivim supstratima tih transportera koji imaju
uski terapijski indeks, zato što bi lijek Piqray mogao da poveća
sistemsku izloženost tim supstratima.
Hormonski kontraceptivi
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja za procjenu potencijala
interakcije između alpelisiba i hormonskih kontraceptiva.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Piqray je indikovan kod muškaraca i žena u postmenopauzi. Ne smije
da se koristi kod žena koje su trudne, mogle bi biti trudne ili koje
doje (pogledati dio 4.1).
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da se obavijeste da su
ispitivanja na životinjama i mehanizam djelovanja pokazali da alpelisib
može da naškodi fetusu u razvoju. Ispitivanja embriofetalnog razvoja kod
pacova i kunića pokazala su da peroralna primjena alpelisiba tokom
organogeneze izaziva embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost
(pogledati dio 5.3).
Ukoliko žene u reproduktivnom periodu uzimaju lijek Piqray, moraju da
koriste efektivnu kontracepciju (npr. metode dvostruke zaštite) dok
uzimaju lijek Piqray i još najmanje 1 nedjelju nakon prestanka liječenja
lijekom Piqray.
Pacijenti muškog pola čije su partnerke trudne, mogle bi da budu trudne
ili bi mogle da zatrudne moraju da koriste kondome tokom polnih odnosa
dok uzimaju lijek Piqray i još najmanje 1 nedjelju nakon prestanka
liječenja lijekom Piqray.
Pogledati dio 4.6 Sažetka karakteristika lijeka za fulvestrant.
Trudnoća
Lijek Piqray nije indikovan i ne smije da se koristi kod žena koje su
trudne ili bi mogle da budu trudne (pogledati dio 4.1).
Nema podataka o primjeni alpelisiba kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Ne
preporučuje se da se koristi lijek Piqray tokom trudnoće niti kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Prije početka liječenja lijekom Piqray potrebno je da se provjeri status
trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.
Dojenje
Nije poznato da li se alpelisib izlučuje u majčino ili životinjsko
mlijeko.
Zbog potencijala za ozbiljne neželjene reakcije kod dojenčadi,
preporučuje se da žene ne smiju da doje tokom liječenja i najmanje
1 nedjelju nakon posljednje doze lijeka Piqray.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o efektima alpelisiba na plodnost. Na
osnovu ispitivanja toksičnosti i plodnosti ponovljenih doza kod
životinja, alpelisib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena u
reproduktivnom periodu (pogledati dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Piqray ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijente treba savjetovati da budu oprezni kad
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko osjećaju umor ili imaju
zamagljeni vid tokom liječenja (pogledati dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil je zasnovan na podacima 284 pacijenta u grupi koja
je primala lijek Piqray uz fulvestrant u dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju faze III.
Najčešće neželjene reakcije na lijek (prijavljene sa učestalošću >20% u
kombinovanoj ispitivanoj populaciji sa mutacijom i bez mutacije) bile su
povišenje glukoze u plazmi (79,2%), povišenje kreatinina (68,0%),
dijareja (59,9%), smanjenje broja limfocita (55.6%), povišenje
gama‑glutamil transferaze (54,2%), osip (52,1%), mučnina (46,8%),
anemija (45,4%), povišenje alanin aminotransferaze (45,1%), umor
(44,0%), povišenje lipaze (43,3%), smanjeni apetit (37,0%), stomatitis
(30,6%), povraćanje (29,6%), smanjenje tjelesne težine (28,2%),
hipokalcemija (27,8%), smanjenje glukoze u plazmi (27,5%), produženo
aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) (23,9%) i
alopecija (20,4%).
Najčešće neželjene reakcije 3. ili 4. stepena (prijavljene sa
učestalošću ≥2%) bile su povišenje glukoze u plazmi (39,4%), osip
(19,4%), povišenje gama‑glutamil transferaze (12,3%), smanjenje broja
limfocita (9,9%), dijareja (7,4%), povišenje lipaze (7,0%), hipokalemija
(6,7%), smanjenje tjelesne težine (6,0%), umor (5,6%), anemija (5,3%),
hipertenzija (5,3%), povišenje alanin aminotransferaze (4,6%), povišenje
kreatinina (3,2%), mučnina (2,8%), osteonekroza vilice (2,8%),
stomatitis (2,5%), hipokalcemija (2,1%), akutno oštećenje funkcije
bubrega (2,1%) i upala sluznice (2,1%).
Najčešće neželjene reakcije na lijek koje su dovele do prekida liječenja
bile su hiperglikemija (6,3%), osip (4,2%), dijareja (2,8%) i umor
(2,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na lijek iz kliničkog ispitivanja faze III i nakon
stavljanja lijeka u promet (Tabela 7) navedene su prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa. Unutar svakog sistema organa neželjene
reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar
svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem
nizu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za
svaku neželjenu reakciju na lijek zasniva se na sljedećoj konvenciji:
veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 7 Neželjene reakcije na lijek zabilježene u kliničkom ispitivanju
faze III i nakon stavljanja lijeka u promet
+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Neželjena reakcija | Svi stepeni (%) | 3. ili 4. stepen |
| | | (%) |
+======================+====================+====================+====================+
| Infekcije i infestacije |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcija mokraćnog | Veoma često | 29 (10,2) | 2 (0,7)* |
| sistema¹ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija | Veoma često | 129 (45,4) | 15 (5,3)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje broja | Veoma često | 158 (55,6) | 28 (9,9) |
| limfocita | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje broja | Veoma često | 42 (14,8) | 3 (1,1)* |
| trombocita | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost² | Često | 12 (4,2) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje glukoze u | Veoma često | 225 (79,2) | 112 (39,4) |
| plazmi | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje glukoze u | Veoma često | 78 (27,5) | 1 (0,4) |
| plazmi | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjeni apetit | Veoma često | 105 (37,0) | 3 (1,1)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalemija | Veoma često | 43 (15,1) | 19 (6,7) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalcemija | Veoma često | 79 (27,8) | 6 (2,1) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje | Veoma često | 36 (12,7) | 1 (0,4) |
| magnezijuma | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dehidratacija | Često | 10 (3,5) | 1 (0,4) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ketoacidoza³ | Često | 3 (1,1) | 3 (1,1) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neketotični | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
| hiperosmolarni | | | |
| hiperglikemijski | | | |
| sindrom (NKHHS)^(#) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nesanica | Često | 22 (7,7) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja | Veoma često | 55 (19,4) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Disgeuzija⁴ | Veoma često | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zamućen vid | Često | 15 (5,3) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suvoća oka | Često | 10 (3,5) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Uveitis | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertenzija | Veoma često | 30 (10,6) | 15 (5,3) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfedem | Često | 17 (6,0) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pneumonitis⁵ | Često | 5 (1,8) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | Veoma često | 170 (59,9) | 21 (7,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Veoma često | 133 (46,8) | 8 (2,8)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stomatitis⁶ | Veoma često | 87 (30,6) | 7 (2,5)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | Veoma često | 84 (29,6) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | Veoma često | 53 (18,7) | 4 (1,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispepsija | Veoma često | 33 (11,6) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zubobolja | Često | 13 (4,6) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gingivitis | Često | 11 (3,9) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u zubnom mesu | Često | 11 (3,9) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Heilitis | Često | 8 (2,8) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pankreatitis | Povremeno | 1 (0,4) | 1 (0,4) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kolitis^(#) | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip⁷ | Veoma često | 148 (52,1) | 55 (19,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | Veoma često | 58 (20,4) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pruritus | Veoma često | 54 (19,0) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suva koža⁸ | Veoma često | 53 (18,7) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Eritem⁹ | Često | 19 (6,7) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dermatitis¹⁰ | Često | 10 (3,5) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sindrom | Često | 5 (1,8) | |
| palmarno‑plantarne | | | |
| eritrodizestezije | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Multiformni eritem | Često | 3 (1,1) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stevens‑Johnsonov | Povremeno | 1 (0,4) | 1 (0,4)* |
| sindrom | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Reakcija na lijek sa | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
| eozinofilijom i | | | |
| sistemskim | | | |
| simptomima | | | |
| (DRESS)^(#) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem^(#) | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićni grčevi | Često | 23 (8,1) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mijalgija | Često | 20 (7,0) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osteonekroza vilice | Često | 16 (5,6) | 8 (2,8)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Akutna povreda | Često | 17 (6,0) | 6 (2,1) |
| bubrega | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Umor¹¹ | Veoma često | 125 (44,0) | 16 (5,6)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Upala sluznice | Veoma često | 56 (19,7) | 6 (2,1)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Periferni edem | Veoma često | 48 (16,9) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | Veoma često | 48 (16,9) | 2 (0,7) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suvoća sluznice¹² | Veoma često | 37 (13,0) | 1 (0,4) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Edem¹³ | Često | 20 (7,0) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje tjelesne | Veoma često | 80 (28,2) | 17 (6,0)* |
| težine | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje kreatinina | Veoma često | 193 (68,0) | 9 (3,2)* |
| u krvi | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje | Veoma često | 154 (54,2) | 35 (12,3) |
| gama‑glutamil | | | |
| transferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje alanin | Veoma često | 128 (45,1) | 13 (4,6)* |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje lipaze | Veoma često | 123 (43,3) | 20 (7,0) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Produženo aktivirano | Veoma često | 68 (23,9) | 2 (0,7)* |
| parcijalno | | | |
| tromboplastinsko | | | |
| vrijeme (aPTT) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje albumina | Veoma često | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje | Često | 9 (3,2) | |
| glikoziliranog | | | |
| hemoglobina | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Nijesu zabilježene neželjene reakcije na lijek 4. stepena |
| |
| # Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Izvedene su iz |
| spontanih izveštaja za koje nije uvijek moguće pouzdano utvrditi učestalost ili |
| uzročnu vezu sa izloženošću lijeku. |
| |
| ¹ Infekcija urinarnog sistema: uključuje i jedan slučaj urosepse |
| |
| ² Preosjetljivost: uključuje i alergijski dermatitis |
| |
| ³ Ketoacidoza: uključuje i dijabetesnu ketoacidozu (pogledati dio 4.4) |
| |
| ⁴ Disgeuzija: uključuje i ageuziju, hipogeuziju |
| |
| ⁵ Pneumonitis: uključuje i intersticijalnu bolest pluća |
| |
| ⁶ Stomatitis: uključuje i aftozni ulkus i ulceraciju usne šupljine |
| |
| ⁷ Osip: uključuje i makulopapularni osip, makularni osip, generalizovani osip, |
| papularni osip, pruritični osip |
| |
| ⁸ Suva koža: uključuje i fisure kože, kserozu, kserodermu |
| |
| ⁹ Eritem: uključuje i generalizovani eritem |
| |
| ¹⁰ Dermatitis: uključuje i akneiformni dermatitis |
| |
| ¹¹ Umor: uključuje i asteniju |
| |
| ¹² Suvoća sluznice: uključuje i suva usta, vulvovaginalnu suvoću |
| |
| ¹³ Edem: uključuje i oticanje lica, edem lica, edem kapka |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcjia
Hiperglikemija
Hiperglikemija je bila prijavljena kod 191 (67,3%) pacijenata; događaji
2. stepena (glukoza u plazmi natašte > 160‑250 mg/dL) bili su
prijavljeni kod 15,8%, 3. stepena (glukoza u plazmi
natašte >250‑500 mg/dL) kod 34,5%, a 4. stepena (glukoza u plazmi
natašte >500 mg/dL) kod 4,6% pacijenata.
Na osnovu početnih vrijednosti glukoze u plazmi natašte i HbA1c, 56%
pacijenata smatralo se preddijabetičarima (glukoza u plazmi
natašte >100‑125 mg/dL [5,6 do 6,9 mmol/L] i/ili HbA1c 5,7‑6,4%), dok se
4,2% pacijenata smatralo dijabetičarima (glukoza u plazmi natašte
≥126 mg/dL [≥7,0 mmol/L] i/ili HbA1c ≥6,5%). Kod 75,5% pacijenata koji
su na početku bili preddijabetičari pojavila se hiperglikemija (bilo
kojeg stepena) tokom liječenja alpelisibom. Kod svih pacijenata sa
hiperglikemijom ≥ 2. stepena (glukoza u plazmi natašte ≥160 mg/dL),
medijana vremena do prve pojave bila je 15 dana (raspon: 5 dana do
1458 dana) (na osnovu laboratorijskih nalaza). Medijana trajanja
hiperglikemije ≥ 2. stepena bila je 10 dana (95% CI: 8 do 13 dana). Kod
pacijenata sa hiperglikemijom ≥2. stepena, medijana vremena do
poboljšanja (za barem jedan stepena od prvog događaja) bila je 8 dana
(95% CI: 8 do 10 dana). Kod 93,4% pacijenata koji su nastavili sa
fulvestrantom nakon što su prestali da uzimaju lijek Piqray, nivoi
glukoze u plazmi natašte vratili su se na početnu vrijednost (normalnu).
Hiperglikemija je bila zbrinuta antidijabeticima, pogledati dio 4.4.
Osip
Slučajevi osipa (uključujući makulopapularni, makularni,
generaliziovani, papularni i pruritični osip, dermatitis i akneiformni
dermatitis) prijavljeni su kod 154 (54,2%) pacijenata. Osip je pretežno
bio blag ili umjeren (1. ili 2. stepena) i reagovao je na terapiju, a u
nekim slučajevima osip je bio praćen pruritusom i suvom kožom. Slučajevi
osipa koji su bili 2. i 3. stepena prijavljeni su kod 13,7%, odnosno
20,1% pacijenata, uz medijanu vremena do prvog nastupa od 12 dana
(raspon: 2 dana do 220 dana).
Među pacijentima koji su primali profilaktičko liječenje protiv osipa
uključujući antihistaminike, osip je bio prijavljen manje učestalo nego
u ukupnoj populaciji; 25,8% u odnosu na 54,2% za sve stepene, 11,42% u
odnosu na 20,1% za 3. stepen i 3,4% u odnosu na 4,2% za osip koji je
doveo do obustave primjene lijeka Piqray. U skladu sa tim, primjena
antihistaminika može da se započne profilaktički, u vrijeme započinjanja
liječenja lijekom Piqray.
Gastrointestinalna toksičnost (mučnina, dijareja, povraćanje)
Dijareja, mučnina i povraćanje bili su prijavljeni kod 59,9%, 46,8%,
odnosno 29,6% pacijenata (vidjeti Tabelu 7).
Slučajevi dijareje koji su bili 2. stepena prijavljeni su kod 20,4%
pacijenata i 3. stepena kod 7,4% pacijenata, uz medijanu vremena do
nastupa dijareje ≥2. stepena od 54 dana (raspon: 1 dan do 1731 dana).
Teška dijareja i kliničke posljedice poput dehidratacije i akutne
povrede bubrega prijavljene su tokom liječenja lijekom Piqray, a povukle
su se uz odgovarajuću intervenciju (vidjeti Tabelu 4). Antiemetici (npr.
ondansetron) i ljekovi protiv dijareje (npr. loperamid) koriščeni su kod
29/153 (19,0%), odnosno 111/170 (65,3%) pacijenata zbog zbrinjavanja
simptoma.
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice prijavljena je kod 6,0% pacijenata (17/284) u grupi
koja je primala lijek Piqray zajedno sa fulvestrantom. Svi pacijenti kod
kojih se pojavila osteonekroza vilice bili su izloženi prethodnoj ili
istovremenoj primjeni bisfosfonata (npr. zoledronska kiselina) ili
inhibitora RANK-liganada (npr. denosumab). Zbog toga se kod pacijenata
koji primaju lijek Piqray i bisfosfonate ili inhibitore RANK-liganada ne
može isključiti povećani rizik od razvoja osteonekroze vilice.
Starije osobe
Kod pacijenata uzrasta ≥65 godina liječenih alpelisibom zajedno sa
fulvestrantom incidenca hiperglikemije 3‑4. stepena bila je viša (45,3%)
u poređenju sa pacijentima uzrasta <65 godina (34,7%), dok je kod
pacijenata uzrasta <75 godina incidenca hiperglikemije 3-4. stepena bila
36,8% u poređenju sa 55,9% kod pacijenata uzrasta ≥75 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem u skladu su sa
bezbjednosnim profilom lijeka Piqray i uključivale su hiperglikemiju,
mučninu, asteniju i osip.
Zbrinjavanje
Potrebno je primijeniti opšte simptomatske i suportivne mjere u svim
slučajevima predoziranja gdje je to neophodno. Nema poznatog antidota za
lijek Piqray.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, ostali antineoplastici
ATC kod: L01EM03
Mehanizam dejstva
Alpelisib je α‑specifični inhibitor fosfatidilinozitol 3‑kinaze (PI3Kα)
klase I. Mutacije dobijanja funkcije (engl. gain‑of‑function mutations)
u genu koji kodira katalitičku α‑subjedinicu PI3K (PIK3CA) dovode do
aktivacije PI3Kα i AKT‑a signalnog puta, transformacije ćelija i
stvaranja tumora u in vitro i in vivo modelima.
U ćelijskim linijama karcinoma dojke, alpelisib je inhibirao nishodnu
fosforilaciju ciljnih tačaka PI3K puta uključujući AKT, i pokazao je
aktivnost u ćelijskim linijama koje nose PIK3CA mutaciju.
In vivo je alpelisib inhibirao signalni put PI3K/AKT i smanjio rast
tumora u modelima ksenografta, uključujući modele karcinoma dojke.
Utvrđeno je da inhibicija PI3K puta liječenjem alpelisibom indukuje
povećanje transkripcije estrogenskog receptora (ER) u ćelijama karcinoma
dojke. Kombinacija alpelisiba i fulvestranta pokazala je povećanu
antitumorsku aktivnost u poređenju sa monoterapijom tim ljekovima u
modelima ksenografta dobijenim iz ER‑pozitivnih PIK3CA mutiranih
ćelijskih linija karcinoma dojke.
Signalni put PI3K/AKT odgovoran je za homeostazu glukoze, a
hiperglikemija je očekivana „on-target“ neželjena reakcija kao
posljedica PI3K inhibicije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Lijek Piqray je bio procjenjivan u randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebom kontrolisanom pivotalnom ispitivanju alpelisiba faze III u
kombinaciji sa fulvestrantom kod postmenopauzalnih žena i kod muškaraca
sa HR+, HER2‑, uznapredovalim (lokoregionalno rekurentnim ili
metastatskim) karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti
ili se bolest ponovno pojavila tokom ili nakon liječenja inhibitorom
aromataze (sa ili bez CDK4/6 kombinacije).
Ukupno je 572 pacijenta bilo uključeno u dvije kohorte, jednu kohortu sa
karcinomom dojke sa PIK3CA mutacijom i drugu sa karcinomom dojke bez
PIK3CA mutacije. Pacijenti su bili randomizovani da primaju alpelisib
300 mg zajedno sa fulvestrantom ili placebo zajedno sa fulvestrantom u
odnosu 1:1. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti
metastaza u plućima i/ili jetri i prethodnom liječenju CDK4/6
inhibitorom(ima).
U kohorti sa PIK3CA mutacijom, 169 pacijenata sa jednom ili više PIK3CA
mutacija (C420R, E542K, E545A, E545D [samo 1635G>T], E545G, E545K,
Q546E, Q546R, H1047L, H1047R ili H1047Y) bilo je randomizovano da prima
alpelisib u kombinaciji sa fulvestrantom, a 172 pacijenta bila su
randomizovana da primaju placebo u kombinaciji sa fulvestrantom. U ovoj
kohorti je 170 (49,9%) pacijenata imalo metastaze u jetri/plućima i
20 (5,9%) pacijenata je prethodno bilo liječeno CDK4/6 inhibitorom.
Medijana uzrasta pacijenata bila je 63 godine (raspon: 25 do 92 godine).
Ukupno 44,9% pacijenata bilo je u uzrastu od 65 godina ili više od
≤85 godina. Uključeni pacijenti bili su bijele rase (66,3%), Azijati
(21,7%) i crne rase ili Afroamerikanci (1,2%). Ispitivana populacija
uključivala je jednog muškog ispitanika uključenog u kohortu sa PIK3CA
mutacijom i liječenog alpelisibom i fulvestrantom. Ukupno 66,0%
ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a 33,4% ECOG status 1.
Ukupno 97,7% pacijenata je prethodno primalo endokrinu terapiju. Kod
67,7% ispitanika posljednja terapija prije uključivanja u ispitivanje
bila je endokrina terapija. Letrozol i anastrozol bile su najčešće
korišćene endokrine terapije. Posljednja endokrina terapija prije
uključivanja u ispitivanje bila je u funkciji osnovne terapije za
metastatsku bolest kod 47,8% ispitanika i adjuvantne kod 51,9%
ispitanika. Ukupno se za 85,6% pacijenata smatralo da imaju bolest
rezistentnu na endokrinu terapiju; primarna rezistencija na endokrinu
terapiju (de novo rezistencija) uočena je kod 13,2%, a sekundarna
rezistencija na endokrinu terapiju (relaps/progresija nakon početnog
odgovora) kod 72,4% pacijenata.
Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti,
funkcionalni ECOG status, tumorsko opterećenje i prethodna
antineoplastična terapija bili su dobro uravnoteženi između ispitivanih
grupa.
Tokom faze randomizovanog liječenja, alpelisib 300 mg ili placebo
kontinuirano su se primjenjivali peroralno jedanput na dan. Fulvestrant
500 mg primjenjivao se intramuskularno 1. i 15. dana u 1. ciklusu, a
zatim 1. dana 28‑dnevnog ciklusa tokom faze liječenja (primjena
±3 dana).
Pacijentima nije bilo dopušteno da prelaze sa placeba na alpelisib tokom
ispitivanja ili nakon progresije bolesti.
Mjera primarnog ishoda za ispitivanje bila je preživljavanje bez
progresije (engl. progression-free survival, PFS) koristeći Kriterijume
za ocjenjivanje odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na osnovu procjene istraživača
kod pacijenata sa PIK3CA mutacijom. Ključna mjera sekundarnog ishoda
bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) za pacijente
sa PIK3CA mutacijom.
Ostale mjere sekundarnih ishoda uključivale su PFS za pacijente bez
PIK3CA mutacije, OS za pacijente bez PIK3CA mutacije.
Primarna analiza efikasnosti
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj u konačnoj analizi PFS
(zaključno sa 12. jun 2018) pokazujući statistički značajno poboljšanje
PFS‑a prema proceni istraživača u kohorti PIK3CA sa mutacijom kod
pacijenata koji su primali alpelisib zajedno sa fulvestrantom, u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo zajedno sa
fulvestrantom, sa procijenjenim smanjenjem rizika od progresije bolesti
ili smrti od 35% u prilog terapiji alpelisiba sa fulvestrantom (videti
Tabelu 8).
Tabela 8 Ispitivanje C2301 primarna analiza efikasnosti ‑ Sažetak
rezultata efikasnosti prema RECIST (FAS, kohorta sa PIK3CA mutacijom)
podaci zaključno sa 12. jun 2018.
+--------------------------+:------------------------:+:------------------------:+
| | Piqray + fulvestrant | Placebo + fulvestrant |
| | | |
| | (n=169) | (n=172) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) (mjeseci, 95% CI) |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Radiološka procjena istraživača^(#) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kohorta sa PIK3CA | 11,0 | 5,7 |
| mutacijom | | |
| | (7,5 do 14,5) | (3,7 do 7,4) |
| (N=341) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,65 (0,50 do 0,85) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(a) | 0,00065 |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| Procjena zaslijepljene nezavisne komisije za procjenu*^(#) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kohorta sa PIK3CA | 11,1 | 3,7 |
| mutacijom | | |
| | (7,3 do 16,8) | (2,1 do 5,6) |
| (N=173) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,48 (0,32 do 0,71) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | N/P |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; NP = nije primjenjivo; |
| |
| ^(a) p‑vrijednost dobijena je iz jednostranog stratifikovanog log-rank testa. |
| |
| ^(#) Prema RECIST 1.1 |
| |
| * Na osnovu pristupa sa 50% revizije uzorka |
+--------------------------------------------------------------------------------+
U kohorti sa PIK3CA mutacijom, analize PFS‑a u podgupama prema procjeni
istraživača prema faktorima stratifikacije prilikom randomizacije
pokazale su uglavnom dosljedan terapijski efekat u korist grupe koja je
primala alpelisib, nezavisno od prisutnosti ili odsutnosti metastaza u
plućima/jetri.
Među 20 pacijenata koji su prethodno liječeni inhibitorom CDK 4/6, odnos
rizika (HR) za PFS bio je 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); medijana PFS-a bila
je 1,8 mjeseci (95% CI: 1,7; 3,6) u grupi koja je primala placebo
zajedno sa fulvestrantom i 5,5 mjeseci (95% CI: 1,6; 16,8) u grupi koja
je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom.
Do zaključnog datuma za prikupljanje podataka koji je bio 12. jun 2018.,
rezultati PFS-a za podgrupu pacijenata rezistentnih na endokrinu
terapiju (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacijenata osjetljivih
na endokrinu terapiju (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) bili su u
korist grupe koja je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom. Broj
pacijenata osjetljivih na endokrinu terapiju sa PIK3CA mutacijom bio je
ograničen (n=39) i rezultati treba da se tumače uz oprez.
Do zaključnog datuma za prikupljanje podataka koji je bio 12. jun 2018.,
ukupna stopa odgovora kod pacijenata sa mjerljivom bolešću na početku
bila je 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) u grupi koja je primala alpelisib
zajedno sa fulvestrantom, i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) u grupi koja je
primala placebo zajedno sa fulvestrantom.
Vrijeme (mjeseci)
Placebo + fulv.
Alpelisib + fulv.
Vrijeme (mjeseci)
Broj ispitanika još pod rizikom
U vreme kada je sprovedena konačna analiza OS (zaključno sa 23. april
2020) izvršena je deskriptivna naknadna analiza efikasnosti podataka
PFS-a. Sa medijanom trajanja od randomizacije do preseka podataka od oko
42 meseca, prijavljeni rezultati PFS bili su u skladu sa onima iz
primarne analize PFS. Procenjeno je da je došlo do smanjenja rizika od
progresije ili smrti od 36% u korist lečenja alpelisibom plus
fulvestrantom (HR=0,64; 95% CI: 0,50, 0,81) (Slika 1).
Slika 1 Ispitivanje C2301 – Kaplan Meier-ov dijagram PFS prema proceni
istraživača (FAS, kohorta PIK3CA mutacije): deskriptivno ažuriranje
zaključno sa 23. april 2020.
[]
Vrijeme (mjeseci)
Vrijeme (mjeseci)
Vjerovatnoća izostanka događaja (%)
Broj ispitanika još pod rizikom
Odnos rizika = 0,64
95% CI [0,50; 0,81]
Kaplan-Meier-ova medijana (mjeseci)
Alpelisib + fulv: 11,0
Placebo + fulv: 5,7
Vrijeme cenzurisanja
Alpelisib + fulv. (n/N = 124/169)
Placebo + fulv. (n/N = 149/172)
Finalna analiza ukupnog preživljavanja
U finalnoj analizi OS, ispitivanje nije ispunilo svoj ključni sekundarni
cilj. Od preseka podataka 23. aprila 2020, prijavljeno je ukupno 87
(51,5%) smrtnih slučajeva u grupi koja je primala alpelisib plus
fulvestrant i 94 (54,7%) u grupi koja je primala placebo i fulvestrant.
HR je bio 0,86 (95% CI: 0,64, 1,15; p=0,15, jednostrano) i nije pređena
unapred određena granica efikasnosti prema O'Brien-Fleming-u od p
≤0,0161.
Medijana OS je bila 39,3 meseca (95% CI: 34,1, 44,9) u grupi koja je
primala alpelisib plus fulvestrant i 31,4 meseca (95% CI: 26,8, 41,3) u
grupi koja je primala placebo plus fulvestrant (Slika 2).
Slika 2 Ispitivanje C2301 ključna sekundarna analiza – Kaplan‑Meier-ov
dijagram OS (FAS, kohorta sa PIK3CA mutacijom) zaključno sa 23. apr
2020.
[]
Alpelisib + fulv.
Placebo + fulv.
Broj ispitanika još pod rizikom
Vrijeme (mjeseci)
Vrijeme (mjeseci)
Vjerovatnoća izostanka događaja (%)
Odnos rizika = 0,86
95% CI [0,64; 1,15]
Kaplan-Meierova medijana (mjeseci)
Alpelisib + fulv: 39,3
Placebo + fulv: 31,4
1-strana log rang p-vrednost = 0,15
Vrijeme cenzurisanja
Alpelisib + fulv. (n/N = 87/169)
Placebo + fulv. (n/N = 94/172)
Kod pacijenata sa prethodnom terapijom CDK4/6i (n=20), medijana OS u
grupi alpelisib plus fulvestrant bila je 29,8 meseci (95% CI: 6,7, 38,2)
u poređenju sa 12,9 meseci (95% CI: 2,5, 34,6) u placebo plus
fulvestrant grupi (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18).
Kohorta bez PIK3CA mutacije
Nije uočena korist za PFS kod pacijenata čiji tumori nijesu imali PIK3CA
mutaciju u tkivu.
Prethodna primjena fulvestranta u ispitivanju CBYL719X2102
Pacijenti koji su prethodno liječeni fulvestrantom nijesu učestvovali u
pivotalnom ispitivanju. U ispitivanju CBYL719X2101 faze I, 39 ispitanika
prijavilo je da je prethodno liječeno fulvestrantom. Najbolji sveukupni
odgovori na liječenje alpelisibom zajedno sa fulvestrantom za
21 ispitanika sa PIK3CA mutacijama i mjerljivom bolešću na početku bili
su djelimičan odgovor kod 7 ispitanika, stabilna bolest kod
11 ispitanika i progresivna bolest kod 2 ispitanika. Stoga dokaz
efikasnosti ovog liječenja kod pacijenata koji su prethodno liječeni
fulvestrantom nije ustanovljen zbog trenutno ograničenih podataka
(pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Piqray u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika alpelisiba ispitivana je kod pacijenata koji su bili na
peroralnom režimu doziranja u rasponu od 30 do 450 mg dnevno. Zdravi
ispitanici primali su jednokratne peroralne doze u rasponu od 300 do
400 mg. Farmakokinetika je bila uporediva kod onkoloških i kod zdravih
ispitanika.
Resorpcija
Medijana vremena do postizanja pika koncentracije u plazmi (T_(max))
nakon peroralne primjene alpelisiba bila je u rasponu od 2,0 do
4,0 sata, nezavisno od doze, vremena ili režima. Na osnovu modelovanja
resorpcije, procijenjeno je da je bioraspoloživost vrlo visoka (>99%) u
stanju sitosti, niža u stanju natašte (~68,7% pri dozi od 300 mg).
Postizanje plazmatskih nivoa u stanju dinamičke ravnoteže kod
svakodnevnog doziranja alpelisiba može da se očekuje 3. dana nakon
početka terapije kod većine pacijenata.
Efekat hrane
Hrana utiče na resorpciju alpelisiba. Kod zdravih dobrovoljaca nakon
jednokratne peroralne doze alpelisiba od 300 mg, u poređenju sa stanjem
natašte, obrok visokog udjela masti i kalorijske vrijednosti (engl.
high-fat high-calorie, HFHC) (985 kalorija i 58,1 g masti) povećao je
PIK_(inf) za 73% i C_(max) za 84%, dok je obrok niskog udjela masti i
kalorijske vrijednosti (engl. low-fat low-calorie, LFLC) (334 kalorija i
8,7 g masti) povećao PIK_(inf) za 77% i C_(max) za 145%. Nije bilo
značajne razlike za PIK_(inf) između LFLC i HFHC obroka uz odnos
geometrijskih srednjih vrijednosti 0,978 (CI: 0,876, 1,09), što pokazuje
da ni udio masti ni ukupni unos kalorija nemaju značajan učinak na
resorpciju. Povećanje gastrointestinalne rastvorljivosti zbog žuči, koja
se izlučuje nakon unosa hrane, mogući uzrok je efekat hrane. Zbog toga
lijek Piqray mora da se uzima neposredno nakon obroka u približno isto
vrijeme svakoga dana.
Raspodjela
Alpelisib se umjereno vezuje za proteine uz vrijednost slobodne frakcije
od 10,8% nezavisno od koncentracije. Alpelisib se podjednako
raspodijelio između eritrocita i plazme uz srednji in vivo odnos
krv‑plazma od 1,03. Sa obzirom na to da je alpelisib supstrat humanih
efluksnih transportera, ne očekuje se prolaz kroz krvno‑moždanu barijeru
kod ljudi. Volumen distribucije alpelisiba u stanju dinamičke ravnoteže
(Vss/F) procijenjen je na 114 litara (CV% između ispitanika 46%).
Biotransformacija
In vitro ispitivanja pokazala su da je stvaranje metabolita hidrolize
BZG791 hemijskom hidrolizom i enzimskom hidrolizom amida bilo glavni
metabolički put, praćen CYP3A4 posredovanom hidroksilacijom. Hidroliza
alpelisiba odvija se sistemski hemijskom razgradnjom i enzimskom
hidrolizom putem ubikvitarno eksprimiranih enzima visokog kapaciteta
(esteraze, amidaze, holinesteraza) koji nijesu ograničeni na jetru.
CYP3A4‑posredovani metaboliti i glukuronidi iznosili su ~15% doze;
BZG791 je predstavljao ~40‑45% doze. Ostatak doze, koji je nađen u urinu
i stolici kao nepromijenjeni alpelisib, bio je ili izlučen u obliku
alpelisiba ili nije resorbovan.
Eliminacija
Alpelisib ima niski klirens uz 9,2 L/h (CV% 21%) na osnovu populacione
farmakokinetičke analize u stanju sitosti. Poluvrijeme eliminacije
dobijeno na osnovu populacije, nezavisno od doze i vremena, bilo je 8 do
9 sati u stanju dinamičke ravnoteže uz 300 mg jedanput na dan.
U ispitivanju balansa mase kod ljudi, nakon peroralne primjene,
alpelisib i njegovi metaboliti primarno su nađeniu stolici (81,0%) kao
alpelisib, ili metabolisani kao BZG791. Izlučivanje putem urina je
neznatno (13,5%), uz nepromijenjeni alpelisib (2%). Nakon jednokratne
peroralne doze [14C]‑alpelisiba, 94,5% ukupne primijenjene radioaktivne
doze izlučeno je u roku od 8 dana.
Linearnost/nelinearnost
Pokazalo se da je za raspon doza između 30 i 450 mg farmakokinetika u
stanju sitosti linearna u odnosu na dozu i vrijeme. Nakon višestrukih
doza, izloženost alpelisibu (PIK) u stanju dinamičke ravnoteže samo je
malo viša nego kod jednokratne doze, uz prosječnu akumulaciju od 1,3 do
1,5 uz režim svakodnevnog doziranja.
Metabolička interakcija
Supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6
U ispitivanju interakcije ljekova, istovremena primjena ponovljenih doza
alpelisiba 300 mg sa pojedinačnom dozom osjetljivih supstrata CYP3A4
(midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol)
i CYP2B6 (bupropion), primijenjenih u obliku koktela, pokazala je da ne
postoji klinički značajna farmakokinetička interakcija. Podatke od
supstrata CYP2B6 (bupropion) treba interpretirati sa oprezom zbog male
veličine uzorka.
Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena supstrata CYP2C9
(S‑varfarin) sa ponovljenim dozama alpelisiba od 300 mg u stanju
dinamičke ravnoteže, povećala je izloženost S‑varfarinu u prosjeku za
34% za AUC_(inf) i 19% za C_(max), u poređenju sa samostalnom primjenom
S‑varfarina. To ukazuje da je alpelisib slab inhibitor CYP2C9.
U ispitivanju interakcije između ljekova, kod primjene sa osjetljivim
supstratom CYP3A4 i P‑gp‑a,everolimusom, kod pacijenata sa
uznapredovalim solidnim tumorima, PIK se povećao za 11,2%. Ne očekuje se
nikakva klinički relevantna promjena kao rezultat interakcije sa
supstratima CYP3A4.
Induktori CYP3A4
U ispitivanju interakcije između ljekova pri istovremenoj primjeni
alpelisiba i rifampina, jakog induktora CYP3A4, potvrđeno je da postoji
klinički značajna farmakokinetička interakcija između alpelisiba i jakog
induktora CYP3A4 (pogledati dio 4.5).
Interakcija zasnovana na transporterima
Na osnovu in vitro podataka, inhibicija transportera organskih anjona
OAT3 u bubregu putem alpelisiba (i/ili njegovog metabolita BZG791) ne
može da se odbaci kod pacijenata pri terapijskoj dozi.
Alpelisib je pokazao samo slabu in vitro inhibiciju prema ubikvitarno
eksprimiranim efluksnim transporterima (P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP), solute
nosač (engl. solute carrier) transporterima na ulaznom dijelu jetre
(OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i solute nosač transporterima u bubrezima
(OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Budući da su sistemske koncentracije
nevezanog lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (ili koncentracije na
ulaznom dijelu jetre) pri terapijskoj dozi i najvećoj podnošljivoj dozi
značajno niže od eksperimentalno utvrđenih inhibitornih konstanti
nevezanog lijeka ili IC₅₀, inhibicija neće biti prevedena u klinički
značajnu. Zbog visokih koncentracija alpelisiba u lumenu crijeva, efekat
na crijevni P-gp i BCRP ne može da se u potpunosti isključi.
Posebne populacije
Uticaj godina, težine i pola
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički
relevantnih efekata godina, tjelesne težine ili pola na sistemsku
izloženost alpelisibu zbog kojih bi bilo potrebno prilagođavanje doze
lijeka Piqray.
Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
Farmakokinetika lijeka Piqray kod djece uzrasta od 0 do 18 godina nije
ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe (65 godina i više)
Od 284 pacijenata koji su primali lijek Piqray u ispitivanju faze III (u
grupi koja je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom),
117 pacijenata je imalo ≥65 godina, a 34 pacijenta su imala između 75 i
87 godina. Nijesu uočene sveukupne razlike u izloženosti lijeku Piqray
između pacijenata ove starosti i mlađih pacijenata (pogledati dio 4.2).
Rasa/etnička pripadnost
Populacione farmakokinetičke analize i farmakokinetičke analize iz
ispitivanja faze I kod japanskih pacijenata sa karcinomom pokazale su da
nema klinički relevantnih efekata etničke pripadnosti na sistemsku
izloženost lijeku Piqray.
Farmakokinetički parametri na osnovu analize bez odjeljaka (engl.
non‑compartmental) nakon jednokratne i višestrukih dnevnih doza lijeka
Piqray kod japanskih pacijenata bili su vrlo slični onima prijavljenim u
populaciji bijele rase.
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala
117 pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m²)
/ (CLcr ≥90 mL/min), 108 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR 60 do <90 mL/min/1,73 m²) / (CLcr 60 do <90 mL/min) i
45 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 do
<60 mL/min/1,73 m²), blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nije
imalo efekta na izloženost alpelisibu (pogledati dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, umjereno i teško oštećenje funkcije jetre imalo je
zanemarljiv efekat na izloženost alpelisibu (pogledati dio 4.2). Srednja
vrijednost izloženosti za alpelisib povećala se 1,26 puta kod pacijenata
sa teškim (odnos srednjih geometrijskih vrijednosti: 1,00 za C_(max);
1,26 za PIK_(last)/PIK_(inf)) oštećenjem funkcije jetre.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala
230 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, 41 pacijent sa blagim
oštećenjem funkcije jetre i nijedan pacijent sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, a koja dodatno podržava nalaze iz posebnog ispitivanja
oštećenja funkcije jetre, blago i umjereno oštećenje funkcije jetre nije
imalo efekat na izloženost alpelisibu (pogledati dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza
Većina uočenih efekata alpelisiba bila je povezana sa farmakološkom
aktivnošću alpelisiba kao p110α‑specifičnog inhibitora PI3K puta, kao
što je efekat na homeostazu glukoze koji rezultuje hiperglikemijom i
rizik od povišenog krvnog pritiska. Kostna srž i limfno tkivo, pankreas
i neki reproduktivni organi kod oba pola bili su glavni ciljni organi za
neželjena dejstva. Efekti na kostnu srž i limfno tkivo uglavnom su bili
reverzibilni nakon prestanka terapije. Efekti na pankreas i
reproduktivne organe nijesu se potpuno povukli, ali su pokazali
tendenciju povlačenja.
U preliminarnim studijama kod pacova pronađeni su dokazi o inflamatornim
promjenama kože.
Kardiovaskularna bezbjednosna farmakologija
In vitro inhibicija hERG kanala (IC₅₀ od 9,4 mikroM) pokazala se pri
koncentracijama ~13 puta višim od izloženosti kod ljudi, pri
preporučenoj dozi od 300 mg/dan. Nije uočen nikakav relevantan
elektrofiziološki efekat kod pasa.
Karcinogenost i mutagenost
Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti.
Rezultati standardnih in vitro ispitivanja genotoksičnosti sa
alpelisibom bili su negativni. U ispitivanju toksičnosti ponovljenih
doza kod pacova, sa integrisanom analizom mikronukleusa, alpelisib nije
bio genotoksičan, do nivoa približno dvostruko većem od procijenjene
izloženosti alpelisibu (PIK) kod ljudi u preporučenoj dozi od 300 mg .
Reproduktivna toksičnost
Ispitivanja embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića pokazala su da
peroralna primjena alpelisiba tokom organogeneze izaziva
embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost. Kod pacova i kunića su
nakon prenatalne izloženosti alpelisibu uočene povećane incidence pred-
i postimplantacionih gubitaka, smanjenje fetalne težine i povećanje
incidence fetalnih abnormalnosti (povećani moždani ventrikul, smanjena
osifikacija kostiju i malformacije skeleta) počevši od izloženosti nižih
od onih kod ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi od 300 mg, što ukazuje
na potencijalni klinički značaj.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza uočeni su neželjeni efekti
na reproduktivne organe, kao što su vaginalna ili uterina atrofija i
varijacije estrusnog ciklusa kod pacova, smanjenje težine prostate i
testisa kod pacova i pasa, i atrofija prostate kod pasa pri klinički
značajnim dozama na osnovu PIK-a.
U ispitivanjima plodnosti sprovedenim kod mužjaka i ženki pacova,
primijećeni su slični efekti na plodnost. Kod ženki, povećani gubici
prije i poslije implantacije, koji su doveli do smanjenog broja
implantacionih mjesta i živih embriona, primijećeni su pri nivou
izloženosti približno dvostruko većem od procijenjene izloženosti
alpelisibu (PIK) kod ljudi u preporučenoj dozi od 300 mg. Kod muškaraca,
plodnost i reproduktivni učinak, uključujući broj spermatozoida i
parametre pokretljivosti, nisu bili pod uticajem pri nivoima izloženosti
približno dvostruko većem od procijenjene izloženosti (PIK) kod ljudi
pri preporučenoj dozi od 300 mg. Međutim, pri nivoima izloženosti (PIK)
u ili ispod preporučene doze za ljude od 300 mg, masa pomoćnih žlijezda
(semenske vezikule, prostata) bila je smanjena i mikroskopski je bila u
korelaciji sa atrofijom i/ili smanjenom sekrecijom u prostati tj.
semenskim vezikulama.
Fototoksičnost
In vitro test fototoksičnosti na ćelijskoj liniji mišjih fibroblasta,
Balb/c 3T3, nije utvrdio značajan fototoksični potencijal za alpelisib.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
manitol
natrijum skrob glikolat
hipromeloza
magnezijum stearat
Film tablete
hipromeloza
gvožđe oksid, crni (E172)
gvožđe oksid, crveni (E172)
titan dioksid (E171)
makrogol
talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PCTFE/Alu (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen/aluminijum)
blister koji sadrži 14 film tableta.
Piqray 50 mg i 200 mg film tablete
Pakovanje sadrži 56 film tableta (2 blistera od 50 mg i 2 blistera od
200 mg).
Piqray 150 mg film tablete
Pakovanje sadrži 56 film tableta (4 blistera).
Piqray 200 mg film tablete
Pakovanje sadrži 28 film tableta (2 blistera).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Piqray, film tableta, 150 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/22/33 - 4805
Piqray, film tableta, 200 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/22/34 - 4806
Piqray, film tableta, 50 mg i 200 mg, blister, 56 (28x50mg + 28x200mg)
film tableta: 2030/22/35 - 4807
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.01.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Piqray, 50 mg, film tableta
Piqray, 150 mg, film tableta
Piqray, 200 mg, film tableta
INN: alpelisib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Piqray 50 mg film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg alpelisiba.
Piqray 150 mg film tableta
Jedna film tableta sadrži 150 mg alpelisiba.
Piqray 200 mg film tableta
Jedna film tableta sadrži 200 mg alpelisiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Piqray 50 mg film tableta
Svijetloružičasta, okrugla, zaobljena film tableta, fasetiranih ivica sa
utisnutom oznakom „L7“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
Približan prečnik: 7,2 mm.
Piqray 150 mg film tableta
Blijedocrvena, ovaloidna, zaobljena film tableta, fasetiranih ivica sa
utisnutom oznakom „UL7“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
Približna veličina: 14,2 mm (dužina); 5,7 mm (širina).
Piqray 200 mg film tableta
Svijetlocrvena, ovaloidna, zaobljena film tableta, fasetiranih ivica sa
utisnutom oznakom „YL7“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
Približna veličina: 16,2 mm (dužina); 6,5 mm (širina).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Piqray je indikovan u kombinaciji sa fulvestrantom za liječenje
postmenopauzalnih žena, i muškaraca, sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) i
negativnim na receptor za humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2) sa
PIK3CA mutacijom nakon progresije bolesti do koje je došlo na endokrinoj
terapiji koja se primjenjivala kao monoterapija (pogledati dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Piqray mora da započne ljekar sa iskustvom u primjeni
terapija protiv karcinoma.
Pacijenti sa HR‑pozitivnim, HER2‑negativnim uznapredovalim karcinomom
dojke biraju se za liječenje lijekom Piqray na osnovu prisustva PIK3CA
mutacije u uzorcima tumora ili plazme, koristeći validirani test. Ako se
ne otkrije mutacija u uzorku plazme, potrebno je testirati tumorsko
tkivo ako je dostupno.
Doziranje
Preporučena doza je 300 mg (dvije film tablete od po 150 mg) alpelisiba
jedanput na dan u kontinuitetu. Lijek Piqray se uzima odmah nakon
obroka, otprilike u isto vrijeme svakoga dana (pogledati dio 5.2).
Najviša preporučena dnevna doza lijeka Piqray je 300 mg.
Ako se propusti doza lijeka Piqray, može da se uzme odmah nakon obroka i
to unutar 9 sati od propuštene doze. Ako je od propuštene doze prošlo
više od 9 sati, dozu za taj dan je potrebno preskočiti. Sljedećeg dana
treba uzeti lijek Piqray u uobičajeno vrijeme. Ako pacijent povraća
nakon uzimanja doze lijeka Piqray, ne smije da uzima dodatnu dozu toga
dana, već treba da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja sljedećeg
dana u uobičajeno vrijeme.
Lijek Piqray se primjenjuje uz fulvestrant. Preporučena doza
fulvestranta je 500 mg primijenjeno intramuskularno 1., 15. i 29. dana,
a nakon toga jednom mjesečno. Vidjeti kompletne informacije o lijeku za
fulvestrant.
Liječenje je potrebno nastaviti dokle god se uočava klinička korist ili
dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost. Moguće je da će biti
potrebno prilagođavanje doze radi poboljšanja podnošljivosti.
Prilagođavanje doze
Zbog zbrinjavanja teških ili nepodnošljivih neželjenih reakcija možda će
biti potrebno da se privremeno prekine terapija, smanji doza i/ili
obustavi primjena lijeka Piqray. Ako je potrebno smanjenje doze,
smjernice za smanjenje doze zbog neželjenih reakcija navedene su u
Tabeli 1. Preporučuju se najviše dva smanjenja doze, nakon čega kod
pacijenata treba trajno obustaviti liječenje lijekom Piqray. Smanjenje
doze mora da bude zasnovano na najgoroj prethodnoj toksičnosti.
Tabela 1 Smjernice za preporučeno smanjenje doze zbog neželjenih
reakcija lijeka Piqray¹
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Nivo doze lijeka Piqray | Doza i raspored | Broj i jačina tableta |
+=========================+=========================+=============================+
| Početna doza | 300 mg/dan kontinuirano | 2 tablete od 150 mg |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 250 mg/dan kontinuirano | 1 tableta od 200 mg i |
| | | 1 tableta od 50 mg |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 200 mg/dan kontinuirano | 1 tableta od 200 mg |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| ¹ Kod pankreatitisa, dopušteno je samo jedno smanjenje doze. |
+---------------------------------------------------------------------------------+
U Tabelama 2‑5 naveden je sažetak preporuka za privremeni prekid
terapije, smanjenje doze ili obustavu primjene lijeka Piqray zbog
zbrinjavanja specifičnih neželjenih reakcija. U planu zbrinjavanja za
svakog pacijenta, ljekar koji sprovodi liječenje treba da se vodi
kliničkom procjenom, što uključuje i potvrdu laboratorijskih rezultata
ako se to smatra potrebnim, na osnovu procjene koristi/rizika liječenja
lijekom Piqray kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Hiperglikemija
Uvijek je potrebno razmotriti savjetovanje sa zdravstvenim radnikom koji
ima iskustva u liječenju hiperglikemije, a preporučuje se i za
preddijabetesne pacijente ili one kojima je vrijednost glukoze natašte
(engl. fasting glucose) >250 mg/dL ili 13,9 mmol/L, indeks tjelesne mase
(BMI) ≥30 ili su uzrasta ≥75 godina.
Za pacijente sa dijabetesom je uvijek potrebno posavjetovati se sa
ljekarom čija je specijalnost dijabetes, ili sa zdravstvenim radnikom
koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije.
Tabela 2 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje hiperglikemije
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vrijednosti glukoze natašte¹ | Preporuka |
+=====================================+=====================================================+
| Modifikacija i prilagođavanje doze treba da se zasniva samo na vrijednostima glukoze |
| natašte (plazma/krv). |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| >GGN‑160 mg/dL ili >GGN‑8,9 mmol/L | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili intenzivirati liječenje peroralnim |
| | antidijabetikom². |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| >160‑250 mg/dL ili >8,9‑13,9 mmol/L | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili dodatno intenzivirati peroralnu |
| | antidijabetesnu terapiju². |
| | |
| | Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na |
| | ≤160 mg/dL ili 8,9 mmol/L u roku od 21 dan uz |
| | odgovarajuću peroralnu antidijabetesnu |
| | terapiju^(2,3), smanjiti dozu lijeka Piqray za |
| | 1 nivo doze i slijediti preporuke za specifične |
| | vrijednosti glukoze natašte. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| >250‑500 mg/dL ili | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray. |
| >13,9‑27,8 mmol/L | |
| | Započeti ili intenzivirati peroralnu |
| | antidijabetesnu terapiju² i razmotriti dodatne |
| | antidijabetike, kao što je insulin³, na 1‑2 dana |
| | dok se hiperglikemija ne povuče, kako je klinički |
| | indikovano. |
| | |
| | Primijeniti intravensku hidrataciju i razmotriti |
| | prikladnu terapiju (npr. intervenciju kod |
| | poremećaja elektrolita / ketoacidoze / |
| | hiperosmolarnosti). |
| | |
| | Ako se vrijednost glukoze natašte smanji na |
| | ≤160 mg/dL ili 8,9 mmol/L u roku od 3 do 5 dana na |
| | odgovarajućoj antidijabetesnoj terapiji, nastaviti |
| | sa primjenom lijeka Piqray u sljedećoj nižoj dozi. |
| | |
| | Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na |
| | ≤160 mg/dL ili 8,9 mmol/L u roku od 3 do 5 dana na |
| | odgovarajućoj antidijabetesnoj terapiji, |
| | preporučuje se savjetovanje sa zdravstvenim |
| | radnikom koji je stručnjak za liječenje |
| | hiperglikemije. |
| | |
| | - Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na |
| | ≤160 mg/dL ili 8,9 mmol/L u roku od 21 dan nakon |
| | odgovarajuće antidijabetesne terapije^(2,3), |
| | trajno obustaviti liječenje lijekom Piqray. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| >500 mg/dL ili >27,8 mmol/L | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili intenzivirati odgovarajuću |
| | antidijabetiesnu terapiju^(2,3) (primijeniti |
| | intravensku hidrataciju i razmotriti odgovarajuću |
| | terapiju [npr. intervenciju kod poremećaja |
| | elektrolita / ketoacidoze / hiperosmolarnosti]), |
| | ponovo provjeriti u roku od 24 sata prema kliničkim |
| | indikacijama. |
| | |
| | - Ako se vrijednost glukoze natašte smanji na |
| | ≤500 mg/dL ili ≤27,8 mmol/L, potrebno je |
| | slijediti specifične preporuke za vrijednosti |
| | glukoze natašte <500 mg/dL. |
| | |
| | Ako se potvrdi vrijednost glukoze |
| | natašte >500 mg/dL ili >27,8 mmol/L nakon 24 sata, |
| | trajno obustaviti liječenje lijekom Piqray. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| ¹ Nivoi glukoze natašte odražavaju nivoe hiperglikemije prema CTCAE Verziji 4.03 |
| |
| CTCAE = Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje. |
| |
| ² Potrebno je započeti primjenu odgovarajućih antidijabetika, kao što su metformin, SGLT2 |
| inhibitori ili senzibilizatori za insulin (npr. tiazolidindioni ili inhibitori dipeptidil |
| peptidaze-4 [DPP‑4]), zatim proučiti značajne informacije o lijeku za preporuke oko |
| doziranja i titracije doze, uključujući lokalne smjernice za liječenje dijabetesa. |
| Metformin je bio preporučen u kliničkom ispitivanju faze III sa sljedećim uputstvom: |
| Metformin je potrebno započeti u dozi od 500 mg jedanput na dan. U odnosu na |
| podnošljivost, doza metformina može se povećati na 500 mg dvaput na dan, nakon čega |
| slijedi 500 mg uz doručak i zatim 1000 mg uz večeru, a nakon toga dalje povećanje na |
| 1000 mg dvaput na dan prema potrebi (pogledati dio 4.4). |
| |
| ³ Prema preporuci iz kliničkog ispitivanja faze III, insulin se može koristiti 1‑2 dana |
| dok se hiperglikemija ne povuče. Međutim, to možda neće biti potrebno u većini slučajeva |
| hiperglikemije uzrokovane alpelisibom, sa obzirom na kratko poluvrijeme eliminacije |
| alpelisiba i očekivanje da će se nivoi glukoze normalizovati nakon privremenog prekida |
| primjene lijeka Piqray. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Pokazano je da su dijabetesni i preddijabetesni status na početku,
početni BMI ≥30 i početni uzrast ≥75 godina faktori rizika za
hiperglikemiju kod pacijenata liječenih alpelisibom. Ovi faktori rizika
bili su prisutni kod 74,9% pacijenata sa bilo kojim nivoom
hiperglikemije, i kod 84,7% pacijenata sa hiperglikemijom 3. ili
4. stepena (pogledati dio 4.4).
Osip
Može se razmotriti primjena peroralnog antihistaminika kao profilakse na
početku liječenja lijekom Piqray. Uz to se preporučuju antihistaminici
za zbrinjavanje simptoma osipa.
Potrebno je započeti liječenje topikalnim kortikosteroidom na prvi znak
osipa, a peroralne kortikosteroide treba razmotriti u slučaju umjerenih
do teških osipa. U zavisnosti od težine osipa, moglo bi da bude potrebno
privremeno prekidanje primjene lijeka Piqray, smanjenje doze ili trajno
obustavljanje, kako je opisano u Tabeli 3 (pogledati dio 4.8).
Tabela 3 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje osipa
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Stepen¹ | Preporuka |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| Svi stepeni | Uvijek razmotriti savjetovanje sa |
| | dermatologom. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| 1. stepen | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka |
| | Piqray. |
| (<10% površine tijela [engl. body | |
| surface area, BSA] zahvaćeno | Započeti liječenje topikalnim |
| aktivnom kožnom toksičnošću) | kortikosteroidom. |
| | |
| | Razmotriti dodavanje terapije peroralnim |
| | antihistaminikom za zbrinjavanje |
| | simptoma. |
| | |
| | Ako ne dođe do poboljšanja osipa u roku |
| | od 28 dana od primjene odgovarajuće |
| | terapije, dodati nisku dozu sistemskog |
| | kortikosteroida. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| 2. stepen | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka |
| | Piqray. |
| (10‑30% površine tijela zahvaćeno | |
| aktivnom kožnom toksičnošću) | Započeti ili intenzivirati liječenje |
| | topikalnim kortikosteroidom i peroralnim |
| | antihistaminikom. |
| | |
| | Razmotriti liječenje niskom dozom |
| | sistemskog kortikosteroida. |
| | |
| | Ako se osip poboljša do stepena ≤1 u |
| | roku od 10 dana, sistemski |
| | kortikosteroid se može obustaviti. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| 3. stepen (npr. težak osip koji ne | Privremeno prekinuti primjenu lijeka |
| reaguje na zbrinjavanje ljekovima) | Piqray do poboljšanja osipa do |
| | ≤1. stepena. |
| (>30% površine tijela zahvaćeno | |
| aktivnom kožnom toksičnošću) | Započeti ili intenzivirati liječenje |
| | topikalnim/sistemskim kortikosteroidom i |
| | antihistaminikom. |
| | |
| | Nakon što se osip poboljša do |
| | ≤1. stepena, nastaviti primjenu lijeka |
| | Piqray u sljedećoj nižoj dozi. |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| 4. stepen (npr. teške bulozne, | Trajno obustaviti primjenu lijeka |
| vezikulozne ili eksfolijativne | Piqray. |
| promjene na koži) | |
| | |
| (bilo koji % površine tijela | |
| povezan sa obimnom superinfekcijom | |
| kod koje su indikovani intravenski | |
| antibiotici; posljedice opasne po | |
| život) | |
+-------------------------------------+------------------------------------------+
| ¹ Određivanje stepena prema CTCAE Verziji 5.0 |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Dijareja ili kolitis
Tabela 4 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje dijareje ili kolitisa
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| Stepen¹ | Preporuka |
+=====================================+========================================================+
| 1. stepen | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Piqray. |
| | Započeti odgovarajuću terapiju ljekovima i pratiti |
| | prema kliničkim indikacijama. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| 2. stepen² | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili intenzivirati odgovarajuću terapiju |
| | ljekovima i pratiti kako je klinički indikovano. |
| | |
| | Ako dođe do poboljšanja dijareje ili kolitisa |
| | do ≤1. stepena, nastaviti sa lijekom Piqray u istoj |
| | dozi. |
| | |
| | Kod ponovljene dijareje ili kolitisa kao stepen ≥2, |
| | privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do |
| | poboljšanja do ≤1. stepena, a zatim nastaviti sa |
| | lijekom Piqray u sljedećoj nižoj dozi. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| 3. stepen^(2, 3) | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray. |
| | |
| | Započeti ili intenzivirati odgovarajuću terapiju |
| | ljekovima i pratiti prema kliničkim indikacijama. |
| | |
| | Ako dođe do poboljšanja dijareje ili kolitisa do |
| | ≤1. stepena, nastaviti sa lijekom Piqray u sljedećoj |
| | nižoj dozi. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| 4. stepen^(2, 3) | Trajno obustaviti primjenu lijeka Piqray. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------+
| ¹ Određivanje stepena prema CTCAE Verziji 5.0. |
| |
| ² Za stepen ≥2 razmotriti dodatnu terapiju, kao što su steroidi |
| |
| ³ Pacijente je potrebno dodatno zbrinuti prema lokalnom standardnom liječenju, što uključuje |
| praćenje elektrolita, primjenu antiemetika i antidijaroika i/ili nadoknadu tečnosti i |
| elektrolita prema kliničkim indikacijama. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Druge toksičnosti
Tabela 5 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje drugih toksičnosti
(isključujući hiperglikemiju, osip i dijareju ili kolitis)
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Stepen¹ | Preporuka |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| 1. ili 2. stepen | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Piqray. |
| | Započeti odgovarajuću terapiju ljekovima i pratiti prema |
| | kliničkim indikacijama^(2,3). |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| 3. stepen | Privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do oporavka |
| | do ≤1. stepena, zatim nastaviti sa primjenom u sljedećoj |
| | nižoj dozi². |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| 4. stepen | Trajno obustaviti primjenu lijeka Piqray³. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| ¹ Određivanje stepena prema CTCAE Verziji 5.0 |
| |
| ² Kod pankreatitisa 2. i 3. stepena, privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do oporavka |
| do ≤1. stepena, zatim ponovo nastaviti u sljedećoj nižoj dozi. Dopušteno je samo jedno |
| smanjenje doze. Ako se ponovo javi toksičnost, trajno obustaviti liječenje lijekom Piqray. |
| |
| ³ Kod povišenja ukupnog bilirubina 2. stepena, privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray do |
| oporavka do ≤1. stepena, zatim ponovo nastaviti u istoj dozi ako se stanje riješi za ≤14 dana |
| ili nastaviti u sljedećoj nižoj dozi ako se riješi za >14 dana. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje režima doziranja kod pacijenata uzrasta od
65 i više godina (pogledati dio 5.2). Postoje ograničeni podaci za
pacijente uzrasta ≥75 godina, a naročito za one ≥85 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije potrebno
prilagođavati doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (pogledati dio 5.2). Potreban je oprez kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, jer nema iskustva sa primjenom
lijeka Piqray u toj populaciji.
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu ispitivanja oštećenja funkcije jetre kod neonkoloških
ispitanika koji imaju oštećenje funkcije jetre, nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh klasa A, B odnosno C) (pogledati
dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Piqray kod djece uzrasta od 0 do
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Piqray je namijenjen za peroralnu upotrebu. Tablete se moraju
progutati cijele. Ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti prije gutanja.
Tablete koje su prelomljene, napuknute ili na neki drugi način oštećene
ne smiju se uzimati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Fulvestrant
Usljed ograničenih podataka kod pacijenata sa prethodnom primjenom
fulvestranta (n=39, ispitivanje CBYL719X2101), smatra se da efikasnost
nije utvrđena u ovoj populaciji (pogledati dio 5.1).
Preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju)
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktičku reakciju,
anafilaktički šok i angioedem), koje se manifestuju simptomima koji
uključuju, između ostaloga, dispneju, „nalete“ crvenila, osip, povišenu
tjelesnu temperaturu ili tahikardiju, bile su prijavljene kod pacijenata
liječenih lijekom Piqray (pogledati dio 4.8). Lijek Piqray se mora
trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi kod pacijenata sa
ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti. Potrebno je odmah započeti
odgovarajuće liječenje.
Teške reakcije kože
Teške reakcije kože prijavljene su uz primjenu alpelisiba. U kliničkom
ispitivanju faze III bio je prijavljen Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS)
kod 1 (0,4%) pacijenta, zatim multiformni eritem (EM) kod 3 (1,1%)
pacijenta. Reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
(engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
bila je prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet (pogledati dio
4.8).
Liječenje lijekom Piqray ne smije se započeti kod pacijenata koji imaju
teške reakcije kože u anamnezi.
Pacijente je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima teških reakcija
kože (npr. prodromalni stadijum povišene tjelesne temperature, simptomi
nalik gripu, lezije sluznice ili progresivni kožni osip). Ako su
prisutni znakovi ili simptomi teških reakcija kože, potrebno je
privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray dok se ne utvrdi etiologija
reakcije. Preporučuje se savjetovanje sa dermatologom.
Ako se potvrdi teška reakcija kože, lijek Piqray je potrebno trajno
obustaviti. Lijek Piqray se ne smije ponovo uvoditi kod pacijenata koji
su imali prethodne teške reakcije kože. Ako se teška reakcija kože ne
potvrdi, moglo bi da bude potrebno privremeno prekinuti liječenje
lijekom Piqray, smanjiti dozu ili obustaviti liječenje, kako je opisano
u Tabeli 3 (pogledati dio 4.2).
Hiperglikemija
Teška hiperglikemija, u nekim slučajevima povezana sa neketotičnim
hiperosmolarnim hiperglikemijskim sindromom (NKHHS) ili ketoacidozom,
bila je primijećena kod pacijenata liječenih lijekom Piqray. Neki
slučajevi ketoacidoze sa smrtnim ishodom zabilježeni su u periodu nakon
stavljanja lijeka u promet.
U kliničkom ispitivanju faze III, hiperglikemija se pojavila učestalije
kod pacijenata koji su imali dijabetes (0 od 12 pacijenata [0%] sa
1‑2. stepenom, zatim kod 10 od 12 pacijenata [83,3%] sa 3‑4. stepenom),
preddijabetes (43 od 159 pacijenata [27,40%] sa 1‑2. stepenom, kod 77 od
159 pacijenata [48,4%] sa 3‑4. stepenom), BMI ≥30 na „skriningu“ (14 od
74 pacijenata [18,9%] sa 1‑2. stepenom, kod 38 od 74 pacijenata [51,4%]
sa 3‑4. stepenom) ili uzrast ≥75 godina (6 od 34 pacijenata [17,6%] sa
1‑2. stepenom, zatim 19 od 34 pacijenata [55,9%] sa 3‑4. stepenom).
S tim da se hiperglikemija može pojaviti sa brzim nastupom nakon početka
liječenja, preporučuje se da se učestalo sprovodi samopraćenje tokom
prve 4 nedjelje, a naročito u prve 2 nedjelje liječenja, prema kliničkim
indikacijama. Specifičan raspored za praćenje glukoze natašte je
preporučen u Tabeli 6.
U kliničkom ispitivanju faze III, pacijentima sa dijabetesom u anamnezi
intenzivirana je primjena antidijabetika za vrijeme liječenja lijekom
Piqray.
Sve pacijente je potrebno upoznati sa promjenama načina života koje mogu
da smanje hiperglikemiju (npr. ograničenja u ishrani i fizička
aktivnost).
Tabela 6 Raspored praćenja glukoze natašte
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| | Preporučeni raspored za | Preporučeni raspored |
| | praćenje vrijednosti | praćenja vrijednosti |
| | glukoze natašte i HbA_(1c) | glukoze natašte i HbA_(1c) |
| | kod svih pacijenata | kod pacijenata sa |
| | liječenih lijekom Piqray | dijabetesom, |
| | | preddijabetesom, BMI≥30 |
| | | ili uzrasta ≥75 godina |
| | | liječenih lijekom Piqray |
+=========================+============================+============================+
| Na skriningu, prije | Izvršiti ispitivanje glukoze u plazmi natašte (engl. |
| početka liječenja | fasting plasma glucose), HbA1c i optimizovati nivo |
| lijekom Piqray | glukoze u krvi kod pacijenata (vidjeti Tabelu 2). |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Nakon početka liječenja | Pratiti vrijednost glukoze u plazmi natašte u 1, 2, 4, |
| lijekom Piqray | 6. i 8. nedjelji nakon početka liječenja i zatim svaki |
| | mjesec nakon toga. |
| +----------------------------+----------------------------+
| | Redovno pratiti vrijednost | Pratiti glukozu natašte (u |
| | glukoze natašte (u | laboratoriji ili |
| | laboratoriji ili | samostalno kod kuće) |
| | samostalno kod kuće), | svakodnevno tokom prve |
| | učestalije tokom prve 4 | 2 nedjelje liječenja. |
| | nedjelje, a naročito tokom | Zatim nastaviti praćenje |
| | prve 2 nedjelje liječenja, | glukoze natašte onoliko |
| | prema uputstvima | često koliko je potrebno |
| | zdravstvenog radnika*. | za kontrolisanje |
| | | hiperglikemije, prema |
| | | uputstvima zdravstvenog |
| | | radnika*. |
| +----------------------------+----------------------------+
| | HbA1c je potrebno pratiti nakon 4. nedjelje liječenja i |
| | zatim svaka 3 mjeseca nakon toga. |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| Ako se razvije | Redovno pratiti glukozu natašte, prema lokalnom |
| hiperglikemija nakon | standardu liječenja, a najmanje dok se glukoza natašte |
| početka liječenja | ne smanji na normalne nivoe. |
| lijekom Piqray | |
| +---------------------------------------------------------+
| | Tokom liječenja antidijabeticima potrebno je nastaviti |
| | praćenje glukoze natašte najmanje jednom nedjeljno |
| | tokom 8 nedjelja, a nakon toga svake 2. nedjelje, i |
| | pratiti glukozu natašte prema uputstvima zdravstvenog |
| | radnika koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije. |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| * Sva praćenja glukoze moraju se sprovoditi u skladu sa preporukom ljekara prema |
| kliničkim indikacijama. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pacijente je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima hiperglikemije
(npr. pretjerana žeđ, učestalije mokrenje od uobičajenog ili veće
količine mokraće nego inače, pojačani apetit uz gubitak težine).
Kod 191 pacijenata sa hiperglikemijom, 86,9% (166/191) je bilo zbrinuto
antidijabetikom, a 75,9% (145/191) prijavilo je upotrebu metformina kao
jedinog lijeka ili u kombinaciji sa drugim antidijabetikom (npr.
insulin, inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), SGLT2-inhibitori i
sulfonilureja).
Peroralni antidijabetici su primjenjivani kod 154 pacijenta. Od tih
154 pacijenata, 17 (11,0%) ih je prekinulo liječenje ispitivanim lijekom
zbog hiperglikemije. Istovremena terapija insulinom je primijenjena kod
56 pacijenata, od kojih je 13 (24,1%) prekinulo liječenje ispitivanim
lijekom zbog hiperglikemije.
Od 164 pacijenta sa hiperglikemijom ≥2. stepena, njih 157 je imalo
poboljšanje od najmanje 1 stepena, a medijana vremena do poboljšanja od
prvog događaja bila je 8 dana (95% CI: 8 do 10 dana).
Od pacijenata sa povišenom vrijednošću glukoze u plazmi natašte koji su
nastavili liječenje fulvestrantom nakon obustave primjene lijeka Piqray
(n=61), kod 93,4% (n=57) su se vrijednosti glukoze u plazmi natašte
vratile na početne vrijednosti.
Bezbjednost lijeka Piqray kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i
nekontrolisanim dijabetesom tipa 2 nije ustanovljena, budući da su ti
pacijenti bili isključeni iz kliničkog ispitivanja faze III. Pacijenti
sa dijabetesom tipa 2 u anamnezi bili su uključeni. Pacijentima sa
dijabetesom u anamnezi mogla bi da bude potrebna intenzivirana
dijabetesna terapija i potrebno ih je pažljivo pratiti.
Zavisno od težine hiperglikemije može biti potrebno prekinuti doziranje
lijeka Piqray, smanjiti dozu ili lijek obustaviti kako je opisano u
Tabeli 2 (pogledati dio 4.2).
Pneumonitis
Pneumonitis, uključujući ozbiljne slučajeve pneumonitisa/akutne
intersticijalne bolesti pluća, bio je prijavljen kod pacijenata
liječenih lijekom Piqray u kliničkim ispitivanjima. Pacijente je
potrebno savjetovati da odmah prijave sve nove respiratorne simptome ili
one koji su se pogoršali. Kod pacijenata koji imaju nove respiratorne
simptome ili one koji su se pogoršali ili ako postoji sumnja na
pneumonitis, liječenje lijekom Piqray mora se odmah privremeno
prekinuti, a pacijente je potrebno pregledati zbog mogućnosti pojave
pneumonitisa. Potrebno je razmotriti dijagnozu neinfektivnog
pneumonitisa kod pacijenata sa nespecifičnim respiratornim znakovima i
simptomima, kao što su hipoksija, kašalj, dispneja ili intersticijalni
infiltrati na radiološkom pregledu i kod kojih su isključeni infektivni,
neoplastični i ostali uzroci pomoću odgovarajućih ispitivanja. Primjena
lijeka Piqray mora se trajno obustaviti kod svih pacijenata sa
potvrđenim pneumonitisom.
Dijareja ili kolitis
Pacijente je potrebno pratiti na dijareju ili druge simptome kolitisa,
kao što je abdominalni bol i mukus ili krv u stolici.
Teška dijareja i kliničke posljedice poput dehidratacije i akutnog
oštećenja bubrega prijavljivane su tokom liječenja lijekom Piqray, a
povlačile su se uz odgovarajuću intervenciju. Tokom liječenja lijekom
Piqray dijareju je imalo 59,9% pacijenata (n=170). Dijareja 3. stepena
javila se kod 7,4% (n=21) pacijenata, bez prijavljenih slučajeva 4.
stepena. Među pacijentima sa dijarejom 2. ili 3. stepena (n=79),
medijana vremena do prve pojave bila je 54 dana (raspon: 1 do
1731 dana).
Smanjenja doze lijeka Piqray bila su potrebna kod 6,3% pacijenata, a kod
2,8% pacijenata obustavljena je primjena lijeka Piqray zbog dijareje.
Kod 170 pacijenata koji su imali dijareju, kod 65,3% (111/170) bili su
neophodni antidijaroici (npr. loperamid) zbog zbrinjavanja simptoma.
Na osnovu težine dijareje ili kolitisa, može da bude potreban privremeni
prekid, smanjenje ili obustava doze lijeka Piqray kako je opisano u
Tabeli 4 (pogledati dio 4.2).
Pacijente treba savjetovati da započnu liječenje protiv dijereje ili
drugih simptoma kolitisa, da povećaju peroralni unos tečnosti i
obavijeste svog ljekara ako se dijareja javi dok uzimaju lijek Piqray. U
slučaju kolitisa, može se razmotriti dodatna terapija, kao što su
steroidi, prema kliničkoj indikaciji.
Osteonekroza vilice
Potreban je oprez kada se lijek Piqray i bisfosfonati ili inhibitori
RANK-liganda (npr. denosumab) koriste istovremeno ili jedan nakon
drugog. Liječenje lijekom Piqray ne smije da se započne kod pacijenata
sa trenutnom osteonekrozom vilice zbog prethodne ili istovremene
terapije bisfosfonatima/denosumabom. Pacijente je potrebno savjetovati
da odmah prijave sve nove ili pogoršane oralne simptome (kao što su
mobilnost zuba, bol ili oticanje, nezarastanje afti ili iscjedak) za
vrijeme liječenja lijekom Piqray.
Kod pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice, potrebno je
započeti standardno medicinsko zbrinjavanje.
Simptomatska visceralna bolest
Efikasnost i bezbjednost ovog lijeka nijesu ispitivani kod pacijenata sa
simptomatskom visceralnom bolešću.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj film
tableti, tj. može se reći da je praktično „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi koji mogu da povećaju koncentracije alpelisiba u plazmi
Inhibitori proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer
resistant protein, BCRP)
Alpelisib je in vitro supstrat za BCRP. BCRP je uključen u
hepatobilijarno izlučivanje alpelisiba i izlučivanje putem crijeva,
stoga inhibicija BCRP‑a u jetri i crijevima tokom eliminacije može da
dovede do povećanja sistemske izloženosti alpelisibu. Zato se savjetuje
oprez i praćenje zbog moguće toksičnosti za vrijeme istovremenog
liječenja inhibitorima BCRP‑a (npr. eltrombopagom, lapatinibom,
pantoprazolom).
Ljekovi koji mogu da smanje koncentracije alpelisiba u plazmi
Supstance koje snižavaju kiselost
Istovremena primjena ranitidina, antagoniste H₂-receptora, u kombinaciji
sa jednokratnom peroralnom dozom alpelisiba od 300 mg neznatno je
smanjila bioraspoloživost alpelisiba, i smanjila sveukupnu izloženost
alpelisibu. Uz obrok niskog udjela masti i niske kalorijske vrijednosti
(engl. low-fat low-calorie, LFLC) PIK_(inf) se smanjio u prosjeku za
21%, a C_(max) za 36% uz ranitidin. Bez obroka, učinak je bio još
izraženiji uz smanjenje PIK_(inf) za 30% i smanjenje C_(max) za 51% uz
ranitidin u poređenju sa uzimanjem natašte bez istovremene primjene
ranitidina. Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala značajan
efekat istovremene primjene supstanci koje snižavaju kiselost,
uključujući inhibitore protonske pumpe, antagoniste H₂-receptora i
antacide, na farmakokinetiku alpelisiba. Zbog toga se alpelisib može
istovremeno primjenjivati sa supstancama koje snižavaju kiselost, pod
uslovom da se alpelisib uzme odmah nakon hrane (pogledati dio 4.2).
Induktori CYP3A4
Primjena 600 mg rifampina jednom dnevno (jakog induktora CYP3A4) tokom 7
dana, praćena istovremenom primjenom pojedinačne oralne doze od 300 mg
alpelisiba od 8.-og dana, smanjuju C_(max) alpelisiba za 38% i PIK za
57% kod zdravih odraslih osoba (N=25). Istovremena primjena 600 mg
rifampina jednom dnevno tokom 15 dana sa 300 mg alpelisiba jednom dnevno
počev od 8.-og do 15-og dana smanjuju C_(max) alpelisiba u stanju
ravnoteže za 59% i PIK za 74%.
Istovremena primjena sa jakim induktorom CYP3A4 smanjuje PIK alpelisiba,
što može smanjiti efikasnost alpelisiba. Istovremenu primjenu alpelisiba
i jakog induktora CYP3A4 (npr. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid,
mitotan, fenitoin, rifampin, kantarion) treba izbjegavati i za
istovremenu primjenu razmotriti izbor drugog lijeka koji nema ili ima
minimalni potencijal da indukuje CYP3A4.
Ljekovi kojima alpelisib može da promijeni koncentracije u plazmi
Supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lijek Piqray primjenjuje
istovremeno sa supstratima CYP3A4 (npr. everolimus, midazolam),
supstratima CYP2C8 (npr. repaglinid), supstratima CYP2C9 (npr.
varfarin), supstratima CYP2C19 (npr. omeprazol). Za supstrat CYP2B6,
nisu uočene relevantne promjene u izloženosti prilikom istovremene
primjene sa lijekom Piqray, međutim rezultate treba razmatrati sa
oprezom zbog ograničenih podataka (pogledati dio 5.2).
U studiji interakcije između ljekova, istovremena primjena alpelisiba sa
everolimusom, osjetljivim supstratom CYP3A4, potvrdila je da nema
klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija (povećanje PIK‑a za
11,2%) između alpelisiba i supstrata CYP3A4. Nije uočena promjena u
izloženosti everolimusu pri dozama alpelisiba u rasponu od 250 do
300 mg.
Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena supstrata CYP2C9
(S‑varfarin) sa alpelisibom povećala je izloženost S‑varfarinu u proseku
za 34% za PIK_(inf) i 19% za C_(max), u poređenju sa samostalnom
primenom S‑varfarina, što ukazuje da je alpelisib slab inhibitor CYP2C9.
Supstance koje su supstrati transportera
In vitro procjene ukazale su na to da alpelisib (i/ili njegov metabolit
BZG791) ima potencijal da inhibira aktivnosti OAT3 transportera lijeka,
i crijevnog BCRP-a i P‑gp-a. Lijek Piqray mora da se oprezno primjenjuje
u kombinaciji sa osjetljivim supstratima tih transportera koji imaju
uski terapijski indeks, zato što bi lijek Piqray mogao da poveća
sistemsku izloženost tim supstratima.
Hormonski kontraceptivi
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja za procjenu potencijala
interakcije između alpelisiba i hormonskih kontraceptiva.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Piqray je indikovan kod muškaraca i žena u postmenopauzi. Ne smije
da se koristi kod žena koje su trudne, mogle bi biti trudne ili koje
doje (pogledati dio 4.1).
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da se obavijeste da su
ispitivanja na životinjama i mehanizam djelovanja pokazali da alpelisib
može da naškodi fetusu u razvoju. Ispitivanja embriofetalnog razvoja kod
pacova i kunića pokazala su da peroralna primjena alpelisiba tokom
organogeneze izaziva embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost
(pogledati dio 5.3).
Ukoliko žene u reproduktivnom periodu uzimaju lijek Piqray, moraju da
koriste efektivnu kontracepciju (npr. metode dvostruke zaštite) dok
uzimaju lijek Piqray i još najmanje 1 nedjelju nakon prestanka liječenja
lijekom Piqray.
Pacijenti muškog pola čije su partnerke trudne, mogle bi da budu trudne
ili bi mogle da zatrudne moraju da koriste kondome tokom polnih odnosa
dok uzimaju lijek Piqray i još najmanje 1 nedjelju nakon prestanka
liječenja lijekom Piqray.
Pogledati dio 4.6 Sažetka karakteristika lijeka za fulvestrant.
Trudnoća
Lijek Piqray nije indikovan i ne smije da se koristi kod žena koje su
trudne ili bi mogle da budu trudne (pogledati dio 4.1).
Nema podataka o primjeni alpelisiba kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Ne
preporučuje se da se koristi lijek Piqray tokom trudnoće niti kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Prije početka liječenja lijekom Piqray potrebno je da se provjeri status
trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.
Dojenje
Nije poznato da li se alpelisib izlučuje u majčino ili životinjsko
mlijeko.
Zbog potencijala za ozbiljne neželjene reakcije kod dojenčadi,
preporučuje se da žene ne smiju da doje tokom liječenja i najmanje
1 nedjelju nakon posljednje doze lijeka Piqray.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o efektima alpelisiba na plodnost. Na
osnovu ispitivanja toksičnosti i plodnosti ponovljenih doza kod
životinja, alpelisib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena u
reproduktivnom periodu (pogledati dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Piqray ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijente treba savjetovati da budu oprezni kad
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko osjećaju umor ili imaju
zamagljeni vid tokom liječenja (pogledati dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil je zasnovan na podacima 284 pacijenta u grupi koja
je primala lijek Piqray uz fulvestrant u dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju faze III.
Najčešće neželjene reakcije na lijek (prijavljene sa učestalošću >20% u
kombinovanoj ispitivanoj populaciji sa mutacijom i bez mutacije) bile su
povišenje glukoze u plazmi (79,2%), povišenje kreatinina (68,0%),
dijareja (59,9%), smanjenje broja limfocita (55.6%), povišenje
gama‑glutamil transferaze (54,2%), osip (52,1%), mučnina (46,8%),
anemija (45,4%), povišenje alanin aminotransferaze (45,1%), umor
(44,0%), povišenje lipaze (43,3%), smanjeni apetit (37,0%), stomatitis
(30,6%), povraćanje (29,6%), smanjenje tjelesne težine (28,2%),
hipokalcemija (27,8%), smanjenje glukoze u plazmi (27,5%), produženo
aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) (23,9%) i
alopecija (20,4%).
Najčešće neželjene reakcije 3. ili 4. stepena (prijavljene sa
učestalošću ≥2%) bile su povišenje glukoze u plazmi (39,4%), osip
(19,4%), povišenje gama‑glutamil transferaze (12,3%), smanjenje broja
limfocita (9,9%), dijareja (7,4%), povišenje lipaze (7,0%), hipokalemija
(6,7%), smanjenje tjelesne težine (6,0%), umor (5,6%), anemija (5,3%),
hipertenzija (5,3%), povišenje alanin aminotransferaze (4,6%), povišenje
kreatinina (3,2%), mučnina (2,8%), osteonekroza vilice (2,8%),
stomatitis (2,5%), hipokalcemija (2,1%), akutno oštećenje funkcije
bubrega (2,1%) i upala sluznice (2,1%).
Najčešće neželjene reakcije na lijek koje su dovele do prekida liječenja
bile su hiperglikemija (6,3%), osip (4,2%), dijareja (2,8%) i umor
(2,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na lijek iz kliničkog ispitivanja faze III i nakon
stavljanja lijeka u promet (Tabela 7) navedene su prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa. Unutar svakog sistema organa neželjene
reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar
svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem
nizu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za
svaku neželjenu reakciju na lijek zasniva se na sljedećoj konvenciji:
veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 7 Neželjene reakcije na lijek zabilježene u kliničkom ispitivanju
faze III i nakon stavljanja lijeka u promet
+----------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Neželjena reakcija | Svi stepeni (%) | 3. ili 4. stepen |
| | | (%) |
+======================+====================+====================+====================+
| Infekcije i infestacije |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcija mokraćnog | Veoma često | 29 (10,2) | 2 (0,7)* |
| sistema¹ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anemija | Veoma često | 129 (45,4) | 15 (5,3)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje broja | Veoma često | 158 (55,6) | 28 (9,9) |
| limfocita | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje broja | Veoma često | 42 (14,8) | 3 (1,1)* |
| trombocita | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost² | Često | 12 (4,2) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje glukoze u | Veoma često | 225 (79,2) | 112 (39,4) |
| plazmi | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje glukoze u | Veoma često | 78 (27,5) | 1 (0,4) |
| plazmi | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjeni apetit | Veoma često | 105 (37,0) | 3 (1,1)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalemija | Veoma često | 43 (15,1) | 19 (6,7) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalcemija | Veoma često | 79 (27,8) | 6 (2,1) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje | Veoma često | 36 (12,7) | 1 (0,4) |
| magnezijuma | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dehidratacija | Često | 10 (3,5) | 1 (0,4) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ketoacidoza³ | Često | 3 (1,1) | 3 (1,1) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neketotični | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
| hiperosmolarni | | | |
| hiperglikemijski | | | |
| sindrom (NKHHS)^(#) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nesanica | Često | 22 (7,7) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja | Veoma često | 55 (19,4) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Disgeuzija⁴ | Veoma često | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zamućen vid | Često | 15 (5,3) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suvoća oka | Često | 10 (3,5) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Uveitis | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertenzija | Veoma često | 30 (10,6) | 15 (5,3) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfedem | Često | 17 (6,0) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pneumonitis⁵ | Često | 5 (1,8) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | Veoma često | 170 (59,9) | 21 (7,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Veoma često | 133 (46,8) | 8 (2,8)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stomatitis⁶ | Veoma često | 87 (30,6) | 7 (2,5)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | Veoma često | 84 (29,6) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u abdomenu | Veoma često | 53 (18,7) | 4 (1,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispepsija | Veoma često | 33 (11,6) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zubobolja | Često | 13 (4,6) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gingivitis | Često | 11 (3,9) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u zubnom mesu | Često | 11 (3,9) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Heilitis | Često | 8 (2,8) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pankreatitis | Povremeno | 1 (0,4) | 1 (0,4) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kolitis^(#) | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip⁷ | Veoma često | 148 (52,1) | 55 (19,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alopecija | Veoma često | 58 (20,4) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pruritus | Veoma često | 54 (19,0) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suva koža⁸ | Veoma često | 53 (18,7) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Eritem⁹ | Često | 19 (6,7) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dermatitis¹⁰ | Često | 10 (3,5) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sindrom | Često | 5 (1,8) | |
| palmarno‑plantarne | | | |
| eritrodizestezije | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Multiformni eritem | Često | 3 (1,1) | 2 (0,7)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stevens‑Johnsonov | Povremeno | 1 (0,4) | 1 (0,4)* |
| sindrom | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Reakcija na lijek sa | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
| eozinofilijom i | | | |
| sistemskim | | | |
| simptomima | | | |
| (DRESS)^(#) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem^(#) | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mišićni grčevi | Često | 23 (8,1) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mijalgija | Često | 20 (7,0) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osteonekroza vilice | Često | 16 (5,6) | 8 (2,8)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Akutna povreda | Često | 17 (6,0) | 6 (2,1) |
| bubrega | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Umor¹¹ | Veoma često | 125 (44,0) | 16 (5,6)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Upala sluznice | Veoma često | 56 (19,7) | 6 (2,1)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Periferni edem | Veoma često | 48 (16,9) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | Veoma često | 48 (16,9) | 2 (0,7) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suvoća sluznice¹² | Veoma često | 37 (13,0) | 1 (0,4) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Edem¹³ | Često | 20 (7,0) | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje tjelesne | Veoma često | 80 (28,2) | 17 (6,0)* |
| težine | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje kreatinina | Veoma često | 193 (68,0) | 9 (3,2)* |
| u krvi | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje | Veoma često | 154 (54,2) | 35 (12,3) |
| gama‑glutamil | | | |
| transferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje alanin | Veoma često | 128 (45,1) | 13 (4,6)* |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje lipaze | Veoma često | 123 (43,3) | 20 (7,0) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Produženo aktivirano | Veoma često | 68 (23,9) | 2 (0,7)* |
| parcijalno | | | |
| tromboplastinsko | | | |
| vrijeme (aPTT) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje albumina | Veoma često | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišenje | Često | 9 (3,2) | |
| glikoziliranog | | | |
| hemoglobina | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Nijesu zabilježene neželjene reakcije na lijek 4. stepena |
| |
| # Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Izvedene su iz |
| spontanih izveštaja za koje nije uvijek moguće pouzdano utvrditi učestalost ili |
| uzročnu vezu sa izloženošću lijeku. |
| |
| ¹ Infekcija urinarnog sistema: uključuje i jedan slučaj urosepse |
| |
| ² Preosjetljivost: uključuje i alergijski dermatitis |
| |
| ³ Ketoacidoza: uključuje i dijabetesnu ketoacidozu (pogledati dio 4.4) |
| |
| ⁴ Disgeuzija: uključuje i ageuziju, hipogeuziju |
| |
| ⁵ Pneumonitis: uključuje i intersticijalnu bolest pluća |
| |
| ⁶ Stomatitis: uključuje i aftozni ulkus i ulceraciju usne šupljine |
| |
| ⁷ Osip: uključuje i makulopapularni osip, makularni osip, generalizovani osip, |
| papularni osip, pruritični osip |
| |
| ⁸ Suva koža: uključuje i fisure kože, kserozu, kserodermu |
| |
| ⁹ Eritem: uključuje i generalizovani eritem |
| |
| ¹⁰ Dermatitis: uključuje i akneiformni dermatitis |
| |
| ¹¹ Umor: uključuje i asteniju |
| |
| ¹² Suvoća sluznice: uključuje i suva usta, vulvovaginalnu suvoću |
| |
| ¹³ Edem: uključuje i oticanje lica, edem lica, edem kapka |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcjia
Hiperglikemija
Hiperglikemija je bila prijavljena kod 191 (67,3%) pacijenata; događaji
2. stepena (glukoza u plazmi natašte > 160‑250 mg/dL) bili su
prijavljeni kod 15,8%, 3. stepena (glukoza u plazmi
natašte >250‑500 mg/dL) kod 34,5%, a 4. stepena (glukoza u plazmi
natašte >500 mg/dL) kod 4,6% pacijenata.
Na osnovu početnih vrijednosti glukoze u plazmi natašte i HbA1c, 56%
pacijenata smatralo se preddijabetičarima (glukoza u plazmi
natašte >100‑125 mg/dL [5,6 do 6,9 mmol/L] i/ili HbA1c 5,7‑6,4%), dok se
4,2% pacijenata smatralo dijabetičarima (glukoza u plazmi natašte
≥126 mg/dL [≥7,0 mmol/L] i/ili HbA1c ≥6,5%). Kod 75,5% pacijenata koji
su na početku bili preddijabetičari pojavila se hiperglikemija (bilo
kojeg stepena) tokom liječenja alpelisibom. Kod svih pacijenata sa
hiperglikemijom ≥ 2. stepena (glukoza u plazmi natašte ≥160 mg/dL),
medijana vremena do prve pojave bila je 15 dana (raspon: 5 dana do
1458 dana) (na osnovu laboratorijskih nalaza). Medijana trajanja
hiperglikemije ≥ 2. stepena bila je 10 dana (95% CI: 8 do 13 dana). Kod
pacijenata sa hiperglikemijom ≥2. stepena, medijana vremena do
poboljšanja (za barem jedan stepena od prvog događaja) bila je 8 dana
(95% CI: 8 do 10 dana). Kod 93,4% pacijenata koji su nastavili sa
fulvestrantom nakon što su prestali da uzimaju lijek Piqray, nivoi
glukoze u plazmi natašte vratili su se na početnu vrijednost (normalnu).
Hiperglikemija je bila zbrinuta antidijabeticima, pogledati dio 4.4.
Osip
Slučajevi osipa (uključujući makulopapularni, makularni,
generaliziovani, papularni i pruritični osip, dermatitis i akneiformni
dermatitis) prijavljeni su kod 154 (54,2%) pacijenata. Osip je pretežno
bio blag ili umjeren (1. ili 2. stepena) i reagovao je na terapiju, a u
nekim slučajevima osip je bio praćen pruritusom i suvom kožom. Slučajevi
osipa koji su bili 2. i 3. stepena prijavljeni su kod 13,7%, odnosno
20,1% pacijenata, uz medijanu vremena do prvog nastupa od 12 dana
(raspon: 2 dana do 220 dana).
Među pacijentima koji su primali profilaktičko liječenje protiv osipa
uključujući antihistaminike, osip je bio prijavljen manje učestalo nego
u ukupnoj populaciji; 25,8% u odnosu na 54,2% za sve stepene, 11,42% u
odnosu na 20,1% za 3. stepen i 3,4% u odnosu na 4,2% za osip koji je
doveo do obustave primjene lijeka Piqray. U skladu sa tim, primjena
antihistaminika može da se započne profilaktički, u vrijeme započinjanja
liječenja lijekom Piqray.
Gastrointestinalna toksičnost (mučnina, dijareja, povraćanje)
Dijareja, mučnina i povraćanje bili su prijavljeni kod 59,9%, 46,8%,
odnosno 29,6% pacijenata (vidjeti Tabelu 7).
Slučajevi dijareje koji su bili 2. stepena prijavljeni su kod 20,4%
pacijenata i 3. stepena kod 7,4% pacijenata, uz medijanu vremena do
nastupa dijareje ≥2. stepena od 54 dana (raspon: 1 dan do 1731 dana).
Teška dijareja i kliničke posljedice poput dehidratacije i akutne
povrede bubrega prijavljene su tokom liječenja lijekom Piqray, a povukle
su se uz odgovarajuću intervenciju (vidjeti Tabelu 4). Antiemetici (npr.
ondansetron) i ljekovi protiv dijareje (npr. loperamid) koriščeni su kod
29/153 (19,0%), odnosno 111/170 (65,3%) pacijenata zbog zbrinjavanja
simptoma.
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice prijavljena je kod 6,0% pacijenata (17/284) u grupi
koja je primala lijek Piqray zajedno sa fulvestrantom. Svi pacijenti kod
kojih se pojavila osteonekroza vilice bili su izloženi prethodnoj ili
istovremenoj primjeni bisfosfonata (npr. zoledronska kiselina) ili
inhibitora RANK-liganada (npr. denosumab). Zbog toga se kod pacijenata
koji primaju lijek Piqray i bisfosfonate ili inhibitore RANK-liganada ne
može isključiti povećani rizik od razvoja osteonekroze vilice.
Starije osobe
Kod pacijenata uzrasta ≥65 godina liječenih alpelisibom zajedno sa
fulvestrantom incidenca hiperglikemije 3‑4. stepena bila je viša (45,3%)
u poređenju sa pacijentima uzrasta <65 godina (34,7%), dok je kod
pacijenata uzrasta <75 godina incidenca hiperglikemije 3-4. stepena bila
36,8% u poređenju sa 55,9% kod pacijenata uzrasta ≥75 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem u skladu su sa
bezbjednosnim profilom lijeka Piqray i uključivale su hiperglikemiju,
mučninu, asteniju i osip.
Zbrinjavanje
Potrebno je primijeniti opšte simptomatske i suportivne mjere u svim
slučajevima predoziranja gdje je to neophodno. Nema poznatog antidota za
lijek Piqray.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, ostali antineoplastici
ATC kod: L01EM03
Mehanizam dejstva
Alpelisib je α‑specifični inhibitor fosfatidilinozitol 3‑kinaze (PI3Kα)
klase I. Mutacije dobijanja funkcije (engl. gain‑of‑function mutations)
u genu koji kodira katalitičku α‑subjedinicu PI3K (PIK3CA) dovode do
aktivacije PI3Kα i AKT‑a signalnog puta, transformacije ćelija i
stvaranja tumora u in vitro i in vivo modelima.
U ćelijskim linijama karcinoma dojke, alpelisib je inhibirao nishodnu
fosforilaciju ciljnih tačaka PI3K puta uključujući AKT, i pokazao je
aktivnost u ćelijskim linijama koje nose PIK3CA mutaciju.
In vivo je alpelisib inhibirao signalni put PI3K/AKT i smanjio rast
tumora u modelima ksenografta, uključujući modele karcinoma dojke.
Utvrđeno je da inhibicija PI3K puta liječenjem alpelisibom indukuje
povećanje transkripcije estrogenskog receptora (ER) u ćelijama karcinoma
dojke. Kombinacija alpelisiba i fulvestranta pokazala je povećanu
antitumorsku aktivnost u poređenju sa monoterapijom tim ljekovima u
modelima ksenografta dobijenim iz ER‑pozitivnih PIK3CA mutiranih
ćelijskih linija karcinoma dojke.
Signalni put PI3K/AKT odgovoran je za homeostazu glukoze, a
hiperglikemija je očekivana „on-target“ neželjena reakcija kao
posljedica PI3K inhibicije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Lijek Piqray je bio procjenjivan u randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebom kontrolisanom pivotalnom ispitivanju alpelisiba faze III u
kombinaciji sa fulvestrantom kod postmenopauzalnih žena i kod muškaraca
sa HR+, HER2‑, uznapredovalim (lokoregionalno rekurentnim ili
metastatskim) karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti
ili se bolest ponovno pojavila tokom ili nakon liječenja inhibitorom
aromataze (sa ili bez CDK4/6 kombinacije).
Ukupno je 572 pacijenta bilo uključeno u dvije kohorte, jednu kohortu sa
karcinomom dojke sa PIK3CA mutacijom i drugu sa karcinomom dojke bez
PIK3CA mutacije. Pacijenti su bili randomizovani da primaju alpelisib
300 mg zajedno sa fulvestrantom ili placebo zajedno sa fulvestrantom u
odnosu 1:1. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti
metastaza u plućima i/ili jetri i prethodnom liječenju CDK4/6
inhibitorom(ima).
U kohorti sa PIK3CA mutacijom, 169 pacijenata sa jednom ili više PIK3CA
mutacija (C420R, E542K, E545A, E545D [samo 1635G>T], E545G, E545K,
Q546E, Q546R, H1047L, H1047R ili H1047Y) bilo je randomizovano da prima
alpelisib u kombinaciji sa fulvestrantom, a 172 pacijenta bila su
randomizovana da primaju placebo u kombinaciji sa fulvestrantom. U ovoj
kohorti je 170 (49,9%) pacijenata imalo metastaze u jetri/plućima i
20 (5,9%) pacijenata je prethodno bilo liječeno CDK4/6 inhibitorom.
Medijana uzrasta pacijenata bila je 63 godine (raspon: 25 do 92 godine).
Ukupno 44,9% pacijenata bilo je u uzrastu od 65 godina ili više od
≤85 godina. Uključeni pacijenti bili su bijele rase (66,3%), Azijati
(21,7%) i crne rase ili Afroamerikanci (1,2%). Ispitivana populacija
uključivala je jednog muškog ispitanika uključenog u kohortu sa PIK3CA
mutacijom i liječenog alpelisibom i fulvestrantom. Ukupno 66,0%
ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a 33,4% ECOG status 1.
Ukupno 97,7% pacijenata je prethodno primalo endokrinu terapiju. Kod
67,7% ispitanika posljednja terapija prije uključivanja u ispitivanje
bila je endokrina terapija. Letrozol i anastrozol bile su najčešće
korišćene endokrine terapije. Posljednja endokrina terapija prije
uključivanja u ispitivanje bila je u funkciji osnovne terapije za
metastatsku bolest kod 47,8% ispitanika i adjuvantne kod 51,9%
ispitanika. Ukupno se za 85,6% pacijenata smatralo da imaju bolest
rezistentnu na endokrinu terapiju; primarna rezistencija na endokrinu
terapiju (de novo rezistencija) uočena je kod 13,2%, a sekundarna
rezistencija na endokrinu terapiju (relaps/progresija nakon početnog
odgovora) kod 72,4% pacijenata.
Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti,
funkcionalni ECOG status, tumorsko opterećenje i prethodna
antineoplastična terapija bili su dobro uravnoteženi između ispitivanih
grupa.
Tokom faze randomizovanog liječenja, alpelisib 300 mg ili placebo
kontinuirano su se primjenjivali peroralno jedanput na dan. Fulvestrant
500 mg primjenjivao se intramuskularno 1. i 15. dana u 1. ciklusu, a
zatim 1. dana 28‑dnevnog ciklusa tokom faze liječenja (primjena
±3 dana).
Pacijentima nije bilo dopušteno da prelaze sa placeba na alpelisib tokom
ispitivanja ili nakon progresije bolesti.
Mjera primarnog ishoda za ispitivanje bila je preživljavanje bez
progresije (engl. progression-free survival, PFS) koristeći Kriterijume
za ocjenjivanje odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na osnovu procjene istraživača
kod pacijenata sa PIK3CA mutacijom. Ključna mjera sekundarnog ishoda
bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) za pacijente
sa PIK3CA mutacijom.
Ostale mjere sekundarnih ishoda uključivale su PFS za pacijente bez
PIK3CA mutacije, OS za pacijente bez PIK3CA mutacije.
Primarna analiza efikasnosti
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj u konačnoj analizi PFS
(zaključno sa 12. jun 2018) pokazujući statistički značajno poboljšanje
PFS‑a prema proceni istraživača u kohorti PIK3CA sa mutacijom kod
pacijenata koji su primali alpelisib zajedno sa fulvestrantom, u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo zajedno sa
fulvestrantom, sa procijenjenim smanjenjem rizika od progresije bolesti
ili smrti od 35% u prilog terapiji alpelisiba sa fulvestrantom (videti
Tabelu 8).
Tabela 8 Ispitivanje C2301 primarna analiza efikasnosti ‑ Sažetak
rezultata efikasnosti prema RECIST (FAS, kohorta sa PIK3CA mutacijom)
podaci zaključno sa 12. jun 2018.
+--------------------------+:------------------------:+:------------------------:+
| | Piqray + fulvestrant | Placebo + fulvestrant |
| | | |
| | (n=169) | (n=172) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) (mjeseci, 95% CI) |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Radiološka procjena istraživača^(#) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kohorta sa PIK3CA | 11,0 | 5,7 |
| mutacijom | | |
| | (7,5 do 14,5) | (3,7 do 7,4) |
| (N=341) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,65 (0,50 do 0,85) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(a) | 0,00065 |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| Procjena zaslijepljene nezavisne komisije za procjenu*^(#) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kohorta sa PIK3CA | 11,1 | 3,7 |
| mutacijom | | |
| | (7,3 do 16,8) | (2,1 do 5,6) |
| (N=173) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,48 (0,32 do 0,71) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | N/P |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; NP = nije primjenjivo; |
| |
| ^(a) p‑vrijednost dobijena je iz jednostranog stratifikovanog log-rank testa. |
| |
| ^(#) Prema RECIST 1.1 |
| |
| * Na osnovu pristupa sa 50% revizije uzorka |
+--------------------------------------------------------------------------------+
U kohorti sa PIK3CA mutacijom, analize PFS‑a u podgupama prema procjeni
istraživača prema faktorima stratifikacije prilikom randomizacije
pokazale su uglavnom dosljedan terapijski efekat u korist grupe koja je
primala alpelisib, nezavisno od prisutnosti ili odsutnosti metastaza u
plućima/jetri.
Među 20 pacijenata koji su prethodno liječeni inhibitorom CDK 4/6, odnos
rizika (HR) za PFS bio je 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); medijana PFS-a bila
je 1,8 mjeseci (95% CI: 1,7; 3,6) u grupi koja je primala placebo
zajedno sa fulvestrantom i 5,5 mjeseci (95% CI: 1,6; 16,8) u grupi koja
je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom.
Do zaključnog datuma za prikupljanje podataka koji je bio 12. jun 2018.,
rezultati PFS-a za podgrupu pacijenata rezistentnih na endokrinu
terapiju (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacijenata osjetljivih
na endokrinu terapiju (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) bili su u
korist grupe koja je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom. Broj
pacijenata osjetljivih na endokrinu terapiju sa PIK3CA mutacijom bio je
ograničen (n=39) i rezultati treba da se tumače uz oprez.
Do zaključnog datuma za prikupljanje podataka koji je bio 12. jun 2018.,
ukupna stopa odgovora kod pacijenata sa mjerljivom bolešću na početku
bila je 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) u grupi koja je primala alpelisib
zajedno sa fulvestrantom, i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) u grupi koja je
primala placebo zajedno sa fulvestrantom.
Vrijeme (mjeseci)
Placebo + fulv.
Alpelisib + fulv.
Vrijeme (mjeseci)
Broj ispitanika još pod rizikom
U vreme kada je sprovedena konačna analiza OS (zaključno sa 23. april
2020) izvršena je deskriptivna naknadna analiza efikasnosti podataka
PFS-a. Sa medijanom trajanja od randomizacije do preseka podataka od oko
42 meseca, prijavljeni rezultati PFS bili su u skladu sa onima iz
primarne analize PFS. Procenjeno je da je došlo do smanjenja rizika od
progresije ili smrti od 36% u korist lečenja alpelisibom plus
fulvestrantom (HR=0,64; 95% CI: 0,50, 0,81) (Slika 1).
Slika 1 Ispitivanje C2301 – Kaplan Meier-ov dijagram PFS prema proceni
istraživača (FAS, kohorta PIK3CA mutacije): deskriptivno ažuriranje
zaključno sa 23. april 2020.
[]
Vrijeme (mjeseci)
Vrijeme (mjeseci)
Vjerovatnoća izostanka događaja (%)
Broj ispitanika još pod rizikom
Odnos rizika = 0,64
95% CI [0,50; 0,81]
Kaplan-Meier-ova medijana (mjeseci)
Alpelisib + fulv: 11,0
Placebo + fulv: 5,7
Vrijeme cenzurisanja
Alpelisib + fulv. (n/N = 124/169)
Placebo + fulv. (n/N = 149/172)
Finalna analiza ukupnog preživljavanja
U finalnoj analizi OS, ispitivanje nije ispunilo svoj ključni sekundarni
cilj. Od preseka podataka 23. aprila 2020, prijavljeno je ukupno 87
(51,5%) smrtnih slučajeva u grupi koja je primala alpelisib plus
fulvestrant i 94 (54,7%) u grupi koja je primala placebo i fulvestrant.
HR je bio 0,86 (95% CI: 0,64, 1,15; p=0,15, jednostrano) i nije pređena
unapred određena granica efikasnosti prema O'Brien-Fleming-u od p
≤0,0161.
Medijana OS je bila 39,3 meseca (95% CI: 34,1, 44,9) u grupi koja je
primala alpelisib plus fulvestrant i 31,4 meseca (95% CI: 26,8, 41,3) u
grupi koja je primala placebo plus fulvestrant (Slika 2).
Slika 2 Ispitivanje C2301 ključna sekundarna analiza – Kaplan‑Meier-ov
dijagram OS (FAS, kohorta sa PIK3CA mutacijom) zaključno sa 23. apr
2020.
[]
Alpelisib + fulv.
Placebo + fulv.
Broj ispitanika još pod rizikom
Vrijeme (mjeseci)
Vrijeme (mjeseci)
Vjerovatnoća izostanka događaja (%)
Odnos rizika = 0,86
95% CI [0,64; 1,15]
Kaplan-Meierova medijana (mjeseci)
Alpelisib + fulv: 39,3
Placebo + fulv: 31,4
1-strana log rang p-vrednost = 0,15
Vrijeme cenzurisanja
Alpelisib + fulv. (n/N = 87/169)
Placebo + fulv. (n/N = 94/172)
Kod pacijenata sa prethodnom terapijom CDK4/6i (n=20), medijana OS u
grupi alpelisib plus fulvestrant bila je 29,8 meseci (95% CI: 6,7, 38,2)
u poređenju sa 12,9 meseci (95% CI: 2,5, 34,6) u placebo plus
fulvestrant grupi (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18).
Kohorta bez PIK3CA mutacije
Nije uočena korist za PFS kod pacijenata čiji tumori nijesu imali PIK3CA
mutaciju u tkivu.
Prethodna primjena fulvestranta u ispitivanju CBYL719X2102
Pacijenti koji su prethodno liječeni fulvestrantom nijesu učestvovali u
pivotalnom ispitivanju. U ispitivanju CBYL719X2101 faze I, 39 ispitanika
prijavilo je da je prethodno liječeno fulvestrantom. Najbolji sveukupni
odgovori na liječenje alpelisibom zajedno sa fulvestrantom za
21 ispitanika sa PIK3CA mutacijama i mjerljivom bolešću na početku bili
su djelimičan odgovor kod 7 ispitanika, stabilna bolest kod
11 ispitanika i progresivna bolest kod 2 ispitanika. Stoga dokaz
efikasnosti ovog liječenja kod pacijenata koji su prethodno liječeni
fulvestrantom nije ustanovljen zbog trenutno ograničenih podataka
(pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Piqray u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika alpelisiba ispitivana je kod pacijenata koji su bili na
peroralnom režimu doziranja u rasponu od 30 do 450 mg dnevno. Zdravi
ispitanici primali su jednokratne peroralne doze u rasponu od 300 do
400 mg. Farmakokinetika je bila uporediva kod onkoloških i kod zdravih
ispitanika.
Resorpcija
Medijana vremena do postizanja pika koncentracije u plazmi (T_(max))
nakon peroralne primjene alpelisiba bila je u rasponu od 2,0 do
4,0 sata, nezavisno od doze, vremena ili režima. Na osnovu modelovanja
resorpcije, procijenjeno je da je bioraspoloživost vrlo visoka (>99%) u
stanju sitosti, niža u stanju natašte (~68,7% pri dozi od 300 mg).
Postizanje plazmatskih nivoa u stanju dinamičke ravnoteže kod
svakodnevnog doziranja alpelisiba može da se očekuje 3. dana nakon
početka terapije kod većine pacijenata.
Efekat hrane
Hrana utiče na resorpciju alpelisiba. Kod zdravih dobrovoljaca nakon
jednokratne peroralne doze alpelisiba od 300 mg, u poređenju sa stanjem
natašte, obrok visokog udjela masti i kalorijske vrijednosti (engl.
high-fat high-calorie, HFHC) (985 kalorija i 58,1 g masti) povećao je
PIK_(inf) za 73% i C_(max) za 84%, dok je obrok niskog udjela masti i
kalorijske vrijednosti (engl. low-fat low-calorie, LFLC) (334 kalorija i
8,7 g masti) povećao PIK_(inf) za 77% i C_(max) za 145%. Nije bilo
značajne razlike za PIK_(inf) između LFLC i HFHC obroka uz odnos
geometrijskih srednjih vrijednosti 0,978 (CI: 0,876, 1,09), što pokazuje
da ni udio masti ni ukupni unos kalorija nemaju značajan učinak na
resorpciju. Povećanje gastrointestinalne rastvorljivosti zbog žuči, koja
se izlučuje nakon unosa hrane, mogući uzrok je efekat hrane. Zbog toga
lijek Piqray mora da se uzima neposredno nakon obroka u približno isto
vrijeme svakoga dana.
Raspodjela
Alpelisib se umjereno vezuje za proteine uz vrijednost slobodne frakcije
od 10,8% nezavisno od koncentracije. Alpelisib se podjednako
raspodijelio između eritrocita i plazme uz srednji in vivo odnos
krv‑plazma od 1,03. Sa obzirom na to da je alpelisib supstrat humanih
efluksnih transportera, ne očekuje se prolaz kroz krvno‑moždanu barijeru
kod ljudi. Volumen distribucije alpelisiba u stanju dinamičke ravnoteže
(Vss/F) procijenjen je na 114 litara (CV% između ispitanika 46%).
Biotransformacija
In vitro ispitivanja pokazala su da je stvaranje metabolita hidrolize
BZG791 hemijskom hidrolizom i enzimskom hidrolizom amida bilo glavni
metabolički put, praćen CYP3A4 posredovanom hidroksilacijom. Hidroliza
alpelisiba odvija se sistemski hemijskom razgradnjom i enzimskom
hidrolizom putem ubikvitarno eksprimiranih enzima visokog kapaciteta
(esteraze, amidaze, holinesteraza) koji nijesu ograničeni na jetru.
CYP3A4‑posredovani metaboliti i glukuronidi iznosili su ~15% doze;
BZG791 je predstavljao ~40‑45% doze. Ostatak doze, koji je nađen u urinu
i stolici kao nepromijenjeni alpelisib, bio je ili izlučen u obliku
alpelisiba ili nije resorbovan.
Eliminacija
Alpelisib ima niski klirens uz 9,2 L/h (CV% 21%) na osnovu populacione
farmakokinetičke analize u stanju sitosti. Poluvrijeme eliminacije
dobijeno na osnovu populacije, nezavisno od doze i vremena, bilo je 8 do
9 sati u stanju dinamičke ravnoteže uz 300 mg jedanput na dan.
U ispitivanju balansa mase kod ljudi, nakon peroralne primjene,
alpelisib i njegovi metaboliti primarno su nađeniu stolici (81,0%) kao
alpelisib, ili metabolisani kao BZG791. Izlučivanje putem urina je
neznatno (13,5%), uz nepromijenjeni alpelisib (2%). Nakon jednokratne
peroralne doze [14C]‑alpelisiba, 94,5% ukupne primijenjene radioaktivne
doze izlučeno je u roku od 8 dana.
Linearnost/nelinearnost
Pokazalo se da je za raspon doza između 30 i 450 mg farmakokinetika u
stanju sitosti linearna u odnosu na dozu i vrijeme. Nakon višestrukih
doza, izloženost alpelisibu (PIK) u stanju dinamičke ravnoteže samo je
malo viša nego kod jednokratne doze, uz prosječnu akumulaciju od 1,3 do
1,5 uz režim svakodnevnog doziranja.
Metabolička interakcija
Supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6
U ispitivanju interakcije ljekova, istovremena primjena ponovljenih doza
alpelisiba 300 mg sa pojedinačnom dozom osjetljivih supstrata CYP3A4
(midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol)
i CYP2B6 (bupropion), primijenjenih u obliku koktela, pokazala je da ne
postoji klinički značajna farmakokinetička interakcija. Podatke od
supstrata CYP2B6 (bupropion) treba interpretirati sa oprezom zbog male
veličine uzorka.
Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena supstrata CYP2C9
(S‑varfarin) sa ponovljenim dozama alpelisiba od 300 mg u stanju
dinamičke ravnoteže, povećala je izloženost S‑varfarinu u prosjeku za
34% za AUC_(inf) i 19% za C_(max), u poređenju sa samostalnom primjenom
S‑varfarina. To ukazuje da je alpelisib slab inhibitor CYP2C9.
U ispitivanju interakcije između ljekova, kod primjene sa osjetljivim
supstratom CYP3A4 i P‑gp‑a,everolimusom, kod pacijenata sa
uznapredovalim solidnim tumorima, PIK se povećao za 11,2%. Ne očekuje se
nikakva klinički relevantna promjena kao rezultat interakcije sa
supstratima CYP3A4.
Induktori CYP3A4
U ispitivanju interakcije između ljekova pri istovremenoj primjeni
alpelisiba i rifampina, jakog induktora CYP3A4, potvrđeno je da postoji
klinički značajna farmakokinetička interakcija između alpelisiba i jakog
induktora CYP3A4 (pogledati dio 4.5).
Interakcija zasnovana na transporterima
Na osnovu in vitro podataka, inhibicija transportera organskih anjona
OAT3 u bubregu putem alpelisiba (i/ili njegovog metabolita BZG791) ne
može da se odbaci kod pacijenata pri terapijskoj dozi.
Alpelisib je pokazao samo slabu in vitro inhibiciju prema ubikvitarno
eksprimiranim efluksnim transporterima (P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP), solute
nosač (engl. solute carrier) transporterima na ulaznom dijelu jetre
(OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i solute nosač transporterima u bubrezima
(OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Budući da su sistemske koncentracije
nevezanog lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (ili koncentracije na
ulaznom dijelu jetre) pri terapijskoj dozi i najvećoj podnošljivoj dozi
značajno niže od eksperimentalno utvrđenih inhibitornih konstanti
nevezanog lijeka ili IC₅₀, inhibicija neće biti prevedena u klinički
značajnu. Zbog visokih koncentracija alpelisiba u lumenu crijeva, efekat
na crijevni P-gp i BCRP ne može da se u potpunosti isključi.
Posebne populacije
Uticaj godina, težine i pola
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički
relevantnih efekata godina, tjelesne težine ili pola na sistemsku
izloženost alpelisibu zbog kojih bi bilo potrebno prilagođavanje doze
lijeka Piqray.
Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
Farmakokinetika lijeka Piqray kod djece uzrasta od 0 do 18 godina nije
ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe (65 godina i više)
Od 284 pacijenata koji su primali lijek Piqray u ispitivanju faze III (u
grupi koja je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom),
117 pacijenata je imalo ≥65 godina, a 34 pacijenta su imala između 75 i
87 godina. Nijesu uočene sveukupne razlike u izloženosti lijeku Piqray
između pacijenata ove starosti i mlađih pacijenata (pogledati dio 4.2).
Rasa/etnička pripadnost
Populacione farmakokinetičke analize i farmakokinetičke analize iz
ispitivanja faze I kod japanskih pacijenata sa karcinomom pokazale su da
nema klinički relevantnih efekata etničke pripadnosti na sistemsku
izloženost lijeku Piqray.
Farmakokinetički parametri na osnovu analize bez odjeljaka (engl.
non‑compartmental) nakon jednokratne i višestrukih dnevnih doza lijeka
Piqray kod japanskih pacijenata bili su vrlo slični onima prijavljenim u
populaciji bijele rase.
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala
117 pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m²)
/ (CLcr ≥90 mL/min), 108 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR 60 do <90 mL/min/1,73 m²) / (CLcr 60 do <90 mL/min) i
45 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 do
<60 mL/min/1,73 m²), blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nije
imalo efekta na izloženost alpelisibu (pogledati dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, umjereno i teško oštećenje funkcije jetre imalo je
zanemarljiv efekat na izloženost alpelisibu (pogledati dio 4.2). Srednja
vrijednost izloženosti za alpelisib povećala se 1,26 puta kod pacijenata
sa teškim (odnos srednjih geometrijskih vrijednosti: 1,00 za C_(max);
1,26 za PIK_(last)/PIK_(inf)) oštećenjem funkcije jetre.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala
230 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, 41 pacijent sa blagim
oštećenjem funkcije jetre i nijedan pacijent sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, a koja dodatno podržava nalaze iz posebnog ispitivanja
oštećenja funkcije jetre, blago i umjereno oštećenje funkcije jetre nije
imalo efekat na izloženost alpelisibu (pogledati dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza
Većina uočenih efekata alpelisiba bila je povezana sa farmakološkom
aktivnošću alpelisiba kao p110α‑specifičnog inhibitora PI3K puta, kao
što je efekat na homeostazu glukoze koji rezultuje hiperglikemijom i
rizik od povišenog krvnog pritiska. Kostna srž i limfno tkivo, pankreas
i neki reproduktivni organi kod oba pola bili su glavni ciljni organi za
neželjena dejstva. Efekti na kostnu srž i limfno tkivo uglavnom su bili
reverzibilni nakon prestanka terapije. Efekti na pankreas i
reproduktivne organe nijesu se potpuno povukli, ali su pokazali
tendenciju povlačenja.
U preliminarnim studijama kod pacova pronađeni su dokazi o inflamatornim
promjenama kože.
Kardiovaskularna bezbjednosna farmakologija
In vitro inhibicija hERG kanala (IC₅₀ od 9,4 mikroM) pokazala se pri
koncentracijama ~13 puta višim od izloženosti kod ljudi, pri
preporučenoj dozi od 300 mg/dan. Nije uočen nikakav relevantan
elektrofiziološki efekat kod pasa.
Karcinogenost i mutagenost
Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti.
Rezultati standardnih in vitro ispitivanja genotoksičnosti sa
alpelisibom bili su negativni. U ispitivanju toksičnosti ponovljenih
doza kod pacova, sa integrisanom analizom mikronukleusa, alpelisib nije
bio genotoksičan, do nivoa približno dvostruko većem od procijenjene
izloženosti alpelisibu (PIK) kod ljudi u preporučenoj dozi od 300 mg .
Reproduktivna toksičnost
Ispitivanja embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića pokazala su da
peroralna primjena alpelisiba tokom organogeneze izaziva
embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost. Kod pacova i kunića su
nakon prenatalne izloženosti alpelisibu uočene povećane incidence pred-
i postimplantacionih gubitaka, smanjenje fetalne težine i povećanje
incidence fetalnih abnormalnosti (povećani moždani ventrikul, smanjena
osifikacija kostiju i malformacije skeleta) počevši od izloženosti nižih
od onih kod ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi od 300 mg, što ukazuje
na potencijalni klinički značaj.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza uočeni su neželjeni efekti
na reproduktivne organe, kao što su vaginalna ili uterina atrofija i
varijacije estrusnog ciklusa kod pacova, smanjenje težine prostate i
testisa kod pacova i pasa, i atrofija prostate kod pasa pri klinički
značajnim dozama na osnovu PIK-a.
U ispitivanjima plodnosti sprovedenim kod mužjaka i ženki pacova,
primijećeni su slični efekti na plodnost. Kod ženki, povećani gubici
prije i poslije implantacije, koji su doveli do smanjenog broja
implantacionih mjesta i živih embriona, primijećeni su pri nivou
izloženosti približno dvostruko većem od procijenjene izloženosti
alpelisibu (PIK) kod ljudi u preporučenoj dozi od 300 mg. Kod muškaraca,
plodnost i reproduktivni učinak, uključujući broj spermatozoida i
parametre pokretljivosti, nisu bili pod uticajem pri nivoima izloženosti
približno dvostruko većem od procijenjene izloženosti (PIK) kod ljudi
pri preporučenoj dozi od 300 mg. Međutim, pri nivoima izloženosti (PIK)
u ili ispod preporučene doze za ljude od 300 mg, masa pomoćnih žlijezda
(semenske vezikule, prostata) bila je smanjena i mikroskopski je bila u
korelaciji sa atrofijom i/ili smanjenom sekrecijom u prostati tj.
semenskim vezikulama.
Fototoksičnost
In vitro test fototoksičnosti na ćelijskoj liniji mišjih fibroblasta,
Balb/c 3T3, nije utvrdio značajan fototoksični potencijal za alpelisib.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
manitol
natrijum skrob glikolat
hipromeloza
magnezijum stearat
Film tablete
hipromeloza
gvožđe oksid, crni (E172)
gvožđe oksid, crveni (E172)
titan dioksid (E171)
makrogol
talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PCTFE/Alu (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen/aluminijum)
blister koji sadrži 14 film tableta.
Piqray 50 mg i 200 mg film tablete
Pakovanje sadrži 56 film tableta (2 blistera od 50 mg i 2 blistera od
200 mg).
Piqray 150 mg film tablete
Pakovanje sadrži 56 film tableta (4 blistera).
Piqray 200 mg film tablete
Pakovanje sadrži 28 film tableta (2 blistera).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Piqray, film tableta, 150 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/22/33 - 4805
Piqray, film tableta, 200 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/22/34 - 4806
Piqray, film tableta, 50 mg i 200 mg, blister, 56 (28x50mg + 28x200mg)
film tableta: 2030/22/35 - 4807
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.01.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine