Pifeltro uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Pifeltro, 100 mg, film tableta

INN: doravirin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 100 mg doravirina.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna film tableta sadrži 222 mg laktoze (u obliku monohidrata).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta).

Bijela, ovalna tableta dimenzija 19,00 mm x 9,50 mm, sa utisnutim
logotipom proizvođača i oznakom „700“ na jednoj strani i bez oznake na
drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Pifeltro je u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima
indikovan za liječenje odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12
godina i starijih i tjelesne mase od najmanje 35 kg sa infekcijom
virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV 1) bez prethodnih ili
trenutnih dokaza rezistencije na ljekove iz grupe nenukleozidnih
inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non nucleoside reverse
transcriptase inhibitors, NNRTI) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u liječenju HIV
infekcija.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta od 100 mg koja se uzima peroralno
jednom dnevno, sa hranom ili bez nje.

Prilagođavanje doze

Ako se lijek Pifeltro primjenjuje istovremeno sa rifabutinom, treba
uzimati jednu tabletu lijeka Pifeltro od 100 mg dva puta dnevno (u
razmaku od približno 12 sati) (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena doravirina sa drugim umjerenim induktorima CYP3A
nije se ispitivala, ali se očekuje smanjenje koncentracije doravirina.
Ako se istovremena primjena sa drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr.
dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil,
etiltelotristat) ne može izbjeći, potrebno je uzimati jednu tabletu
lijeka Pifeltro od 100 mg dva puta dnevno (u razmaku od približno 12
sati).

Propuštena doza

Ako je pacijent propustio dozu lijeka Pifeltro, a od propuštene doze je
prošlo manje od 12 sati, treba da je uzme što je prije moguće i zatim
nastavi sa primjenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene
doze prošlo više od 12 sati, pacijent ne smije uzeti propuštenu dozu,
nego treba da uzme sljedeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu.
Pacijent ne smije uzeti 2 doze odjednom.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod starijih pacijenata
(vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod pacijenata sa blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije
ispitivao kod pacijenata sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti ni kod
pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod pacijenata sa blagim
(Child Pugh stepen A) ili umjerenim (Child Pugh stepen B) oštećenjem
funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stepen C). Nije poznato hoće li se
izloženost doravirinu povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Stoga se preporučuje oprez kada se doravirin primjenjuje
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Pifeltro kod djece mlađe od 12 godina
ili tjelesne mase manje od 35 kg nijesu ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.

Način primjene

Lijek Pifeltro se mora uzimati peroralno, jednom dnevno, sa hranom ili
bez nje, a tableta se mora progutati cijela (vidjeti dio 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa ljekovima koji su snažni induktori enzima
citohroma P450 CYP3A je kontraindikovana jer se očekuju značajna
sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti
efikasnost lijeka Pifeltro (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ti ljekovi
uključuju, između ostalih:

• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

• rifampicin, rifapentin

• kantarion (Hypericum perforatum)

• mitotan

• enzalutamid

• lumakaftor

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI i primjena doravirina

Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata sa izostankom virološkog
odgovora tokom prethodnog liječenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom
terapijom. Mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI pronađene pri
skiningu bile su dio isključujućih kriterijuma u ispitivanjima faze
IIb/III. Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti,
uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na
NNRTI, koje bi bile povezane sa smanjenjem kliničke efikasnosti (vidjeti
dio 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primjenu
doravirina kod pacijenata inficiranih HIV-1, a kod kojih je dokazana
rezistencija na NNRTI.

Teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse
reactions, SCARs)

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov
sindrom (SJS)/toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), prijavljene su tokom
postmarketinškog iskustva sa režimima koji sadrže doravirin (vidjeti dio
4.8). Prilikom propisivanja lijeka, pacijente treba savjetovati o
znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ukoliko
se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, režime koji
sadrže doravirin treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu
terapiju (ukoliko je odgovarajuće). Klinički status treba pažljivo
pratiti i započeti odgovarajuću terapiju. Ako je pri upotrebi režima
koji sadrže doravirin pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je TEN,
liječenje režimima koji sadrže doravirin ne smije se ponovo započeti kod
ovog pacijenta.

Primjena sa induktorima CYP3A

Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno sa ljekovima koji
mogu smanjiti izloženost doravirinu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata liječenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom
prijavljen je sindrom imunološke reaktivacije. Tokom početne faze
kombinovanog antiretrovirusnog liječenja, kod pacijenata čiji imunski
sistem odgovori na liječenje može se razviti inflamatorni odgovor na
indolentne ili rezidualne oportunističke infekcije (kao što su:
infekcija izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija
izazvana Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može
zahtijevati dalju procjenu i liječenje.

U stanjima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji
(kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i
Guillain Barréov sindrom); međutim, vrijeme do pojave je različito i ti
poremećaji se mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja terapije.

Laktoza

Tablete sadrže laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Efekti drugih ljekova na doravirin

Budući da se doravirin primarno metaboliše putem CYP3A, očekuje se da će
ljekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens doravirina
(vidjeti dio 5.2). Doravirin se ne smije primjenjivati istovremeno sa
ljekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna
sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti
efikasnost doravirina (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Istovremena primjena sa umjerenim induktorom CYP3A rifabutinom snizila
je koncentracije doravirina (vidjeti Tabelu 1). Kada se doravirin
primjenjuje istovremeno sa rifabutinom, potrebno je povećati dozu
doravirina na 100 mg dva puta dnevno (doze je potrebno uzeti u razmaku
od približno 12 sati) (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena doravirina sa drugim umjerenim induktorima CYP3A
nije se ispitivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina.
Ako se istovremena primjena sa drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr.
dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom, tioridazinom, nafcilinom,
modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbjeći, potrebno je povećati
dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno (doze je potrebno uzeti u
razmaku od približno 12 sati) (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena doravirina i ljekova koji su inhibitori CYP3A može
povećati koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno
prilagođavati dozu kada se doravirin primjenjuje istovremeno sa
inhibitorima CYP3A.

Efekat doravirina na druge ljekove

Nije vjerovatno da će doza doravirina od 100 mg jednom dnevno klinički
značajno uticati na koncentracije ljekova u plazmi čija apsorpcija i/ili
eliminacija zavise od transportnih proteina ili koji se metabolišu putem
CYP enzima.

Međutim, istovremena primjena doravirina i CYP3A osjetljivog supstrata
midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to
da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A. Stoga je potreban oprez
kada se doravirin primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su CYP3A
osjetljivi supstrati i koji uz to imaju i usku terapijsku širinu (npr.
takrolimus i sirolimus).

Tabela interakcija

U Tabeli 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između
doravirina i drugih ljekova, ali ona ne uključuje sve moguće interakcije
(povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promjene kao
↔).

Tabela 1: Interakcije doravirina sa drugim ljekovima

+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Ljekovi prema terapijskim | Efekti na geometrijsku | Preporuka u vezi |
| oblastima | srednju vrijednost | istovremene primjene sa |
| | intervala koncentracija | doravirinom |
| | lijeka (90% CI)* | |
+:============================+:============================+:=========================+
| Ljekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| antacid (aluminijum i | ↔ doravirin | Nije potrebno |
| magnezijum hidroksid u | | prilagođavati dozu. |
| obliku oralne suspenzije) | PIK 1,01 (0,92; 1,11) | |
| | | |
| (20 ml SD, | C_(max) 0,86 (0,74; 1,01) | |
| | | |
| doravirin 100 mg SD) | C₂₄ 1,03 (0,94; 1,12) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| pantoprazol | ↓ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (40 mg QD, | PIK 0,83 (0,76; 0,91) | |
| | | |
| doravirin 100 mg SD) | C_(max) 0,88 (0,76; 1,01) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,84 (0,77; 0,92) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| omeprazol | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| lizinopril | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ lizinopril | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antiandrogeni |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| enzalutamid | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antibiotici |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| nafcilin | Interakcija se nije | Potrebno je izbjegavati |
| | ispitivala. | istovremenu primjenu. |
| | | Ako se istovremena |
| | Očekivano: | primjena ne može |
| | | izbjeći, treba uzimati |
| | ↓ doravirin | jednu tabletu doravirina |
| | | dva puta dnevno (u |
| | (indukcija CYP3A) | razmaku od približno |
| | | 12 sati). |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antikonvulzivi |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| karbamazepin | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| okskarbazepin | | |
| | Očekivano: | |
| fenobarbital | | |
| | ↓ doravirin | |
| fenitoin | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antidijabetici |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| metformin | ↔ metformin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (1000 mg SD, | PIK 0,94 (0,88; 1,00) | |
| | | |
| doravirin 100 mg QD) | C_(max) 0,94 (0,86; 1,03) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| kanagliflozin | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| liraglutid | | |
| | Očekivano: | |
| sitagliptin | | |
| | ↔ kanagliflozin | |
| | | |
| | ↔ liraglutid | |
| | | |
| | ↔ sitagliptin | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antidijaroici |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| etiltelotristat | Interakcija se nije | Potrebno je izbjegavati |
| | ispitivala. | istovremenu primjenu. |
| | | Ako se istovremena |
| | Očekivano: | primjena ne može |
| | | izbjeći, treba uzimati |
| | ↓ doravirin | jednu tabletu doravirina |
| | | dva puta dnevno (u |
| | (indukcija CYP3A) | razmaku od približno |
| | | 12 sati). |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Ljekovi za liječenje gihta i urikozurici |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| lesinurad | Interakcija se nije | Potrebno je izbjegavati |
| | ispitivala. | istovremenu primjenu. |
| | | Ako se istovremena |
| | Očekivano: | primjena ne može |
| | | izbjeći, treba uzimati |
| | ↓ doravirin | jednu tabletu doravirina |
| | | dva puta dnevno (u |
| | (indukcija CYP3A) | razmaku od približno |
| | | 12 sati). |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antimikobakterijski ljekovi |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| pojedinačna doza | ↔ doravirin | Istovremena primjena je |
| rifampicina | | kontraindikovana. |
| | PIK 0,91 (0,78; 1,06) | |
| (600 mg SD, | | |
| | C_(max) 1,40 (1,21; 1,63) | |
| doravirin 100 mg SD) | | |
| | C₂₄ 0,90 (0,80; 1,01) | |
| višestruke doze rifampicina | | |
| | ↓ doravirin | |
| (600 mg QD, | | |
| | PIK 0,12 (0,10; 0,15) | |
| doravirin 100 mg SD) | | |
| | C_(max) 0,43 (0,35; 0,52) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,03 (0,02; 0,04) | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| rifapentin | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| rifabutin | ↓ doravirin | Ako se doravirin |
| | | primjenjuje istovremeno |
| (300 mg QD, | PIK 0,50 (0,45; 0,55) | sa rifabutinom, dozu |
| | | doravirina treba |
| doravirin 100 mg SD) | C_(max) 0,99 (0,85; 1,15) | povećati na 100 mg dva |
| | | puta dnevno (u razmaku |
| | C₂₄ 0,32 (0,28; 0,35) | od približno 12 sati). |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antineoplastici |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| mitotan | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antipsihotici |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| tioridazin | Interakcija se nije | Potrebno je izbjegavati |
| | ispitivala. | istovremenu primjenu. |
| | | Ako se istovremena |
| | Očekivano: | primjena ne može |
| | | izbjeći, treba uzimati |
| | ↓ doravirin | jednu tabletu doravirina |
| | | dva puta dnevno (u |
| | (indukcija CYP3A) | razmaku od približno |
| | | 12 sati). |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Azolni antimikotici |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| ketokonazol | ↑ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (400 mg QD, | PIK 3,06 (2,85; 3,29) | |
| | | |
| doravirin 100 mg SD) | C_(max) 1,25 (1,05; 1,49) | |
| | | |
| | C₂₄ 2,75 (2,54; 2,98) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| flukonazol | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| itrakonazol | | |
| | Očekivano: | |
| posakonazol | | |
| | ↑ doravirin | |
| vorikonazol | | |
| | (inhibicija CYP3A4) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Blokatori kalcijumovih kanala |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| diltiazem | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| verapamil | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Terapija za cističnu fibrozu |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| lumakaftor | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antagonisti endotelinskih receptora |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| bosentan | Interakcija se nije | Potrebno je izbjegavati |
| | ispitivala. | istovremenu primjenu. |
| | | Ako se istovremena |
| | Očekivano: | primjena ne može |
| | | izbjeći, treba uzimati |
| | ↓ doravirin | jednu tabletu doravirina |
| | | dva puta dnevno (u |
| | (indukcija CYP3A) | razmaku od približno |
| | | 12 sati). |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antivirotici za liječenje hepatitisa C |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| elbasvir + grazoprevir | ↑ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (elbasvir 50 mg QD + | PIK 1,56 (1,45; 1,68) | |
| grazoprevir 200 mg QD, | | |
| | C_(max) 1,41 (1,25; 1,58) | |
| doravirin 100 mg QD) | | |
| | C₂₄ 1,61 (1,45; 1,79) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ elbasvir | |
| | | |
| | PIK 0,96 (0,90; 1,02) | |
| | | |
| | C_(max) 0,96 (0,91; 1,01) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,96 (0,89; 1,04) | |
| | | |
| | ↔ grazoprevir | |
| | | |
| | PIK 1,07 (0,94; 1,23) | |
| | | |
| | C_(max) 1,22 (1,01; 1,47) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,90 (0,83; 0,96) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| ledipasvir + sofosbuvir | ↑ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (ledipasvir 90 mg SD + | PIK 1,15 (1,07; 1,24) | |
| sofosbuvir 400 mg SD, | | |
| | C_(max) 1,11 (0,97; 1,27) | |
| doravirin 100 mg SD) | | |
| | C₂₄ 1,24 (1,13; 1,36) | |
| | | |
| | ↔ ledipasvir | |
| | | |
| | PIK 0,92 (0,80; 1,06) | |
| | | |
| | C_(max) 0,91 (0,80; 1,02) | |
| | | |
| | ↔ sofosbuvir | |
| | | |
| | PIK 1,04 (0,91; 1,18) | |
| | | |
| | C_(max) 0,89 (0,79; 1,00) | |
| | | |
| | ↔ GS‑331007 | |
| | | |
| | PIK 1,03 (0,98; 1,09) | |
| | | |
| | C_(max) 1,03 (0,97; 1,09) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| sofosbuvir/velpatasvir | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| sofosbuvir | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| daklatasvir | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| ombitasvir/ | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| paritaprevir/ritonavir i | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| dasabuvir +/- ritonavir | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A zbog | |
| | ritonavira) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| dasabuvir | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| glekaprevir, pibrentasvir | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| ribavirin | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Biljni preparati |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| kantarion | Interakcija se nije | Istovremena primjena je |
| | ispitivala. | kontraindikovana. |
| (Hypericum perforatum) | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↓ doravirin | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Antivirotici za liječenje HIV infekcije |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Inhibitori fuzije i ulaska u ćeliju |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| enfuvirtid | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
| | | |
| | ↔ enfuviritid | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| maravirok | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
| | | |
| | ↔ maravirok | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Inhibitori proteaze |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| inhibitori proteaze | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| pojačani ritonavirom^(†) | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| (atazanavir, darunavir, | Očekivano: | |
| fosamprenavir, indinavir, | | |
| lopinavir, sakvinavir, | ↑ doravirin | |
| tipranavir) | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ pojačani inhibitori | |
| | proteaze | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| inhibitori proteaze | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| pojačani kobicistatom | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| (darunavir, atazanavir) | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ pojačani inhibitori | |
| | proteaze | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Inhibitori prenosa lanca integraze |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| dolutegravir | ↔ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (50 mg QD, | PIK 1,00 (0,89; 1,12) | |
| | | |
| doravirin 200 mg QD) | C_(max) 1,06 (0,88; 1,28) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,98 (0,88; 1,09) | |
| | | |
| | ↑ dolutegravir | |
| | | |
| | PIK 1,36 (1,15; 1,62) | |
| | | |
| | C_(max) 1,43 (1,20; 1,71) | |
| | | |
| | C₂₄ 1,27 (1,06; 1,53) | |
| | | |
| | (inhibicija BCRP‑a) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| raltegravir | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
| | | |
| | ↔ raltegravir | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| elvitegravir pojačan | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| ritonavirom^(†) | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ elvitegravir | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| elvitegravir pojačan | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| kobicistatom | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| | ↔ elvitegravir | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| tenofovirdizoproksil | ↔ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (245 mg QD, | PIK 0,95 (0,80; 1,12) | |
| | | |
| doravirin 100 mg SD) | C_(max) 0,80 (0,64; 1,01) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,94 (0,78; 1,12) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| lamivudin + | ↔ doravirin | Nije potrebno |
| tenofovirdizoproksil | | prilagođavati dozu. |
| | PIK 0,96 (0,87; 1,06) | |
| (lamivudin 300 mg SD + | | |
| tenofovirdizoproksil 245 mg | C_(max) 0,97 (0,88; 1,07) | |
| SD, | | |
| | C₂₄ 0,94 (0,83; 1,06) | |
| doravirin 100 mg SD) | | |
| | ↔ lamivudin | |
| | | |
| | PIK 0,94 (0,88; 1,00) | |
| | | |
| | C_(max) 0,92 (0,81; 1,05) | |
| | | |
| | ↔ tenofovir | |
| | | |
| | PIK 1,11 (0,97; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 1,17 (0,96; 1,42) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| abakavir | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
| | | |
| | ↔ abakavir | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| emtricitabin | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
| | | |
| | ↔ emtricitabin | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| tenofoviralafenamid | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ doravirin | |
| | | |
| | ↔ tenofoviralafenamid | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Imunosupresivi |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| takrolimus | Interakcija se nije | Potrebno je pratiti |
| | ispitivala. | koncentracije |
| sirolimus | | takrolimusa i sirolimusa |
| | Očekivano: | u krvi jer će možda biti |
| | | potrebno prilagoditi |
| | ↔ doravirin | doze tih ljekova. |
| | | |
| | ↓ takrolimus, sirolimus | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Inhibitori kinaze |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| dabrafenib | Interakcija se nije | Potrebno je izbjegavati |
| | ispitivala. | istovremenu primjenu. |
| | | Ako se istovremena |
| | Očekivano: | primjena ne može |
| | | izbjeći, treba uzimati |
| | ↓ doravirin | jednu tabletu doravirina |
| | | dva puta dnevno (u |
| | (indukcija CYP3A) | razmaku od približno |
| | | 12 sati). |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Opioidni analgetici |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| metadon | ↓ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| individualna doza od | PIK 0,74 (0,61; 0,90) | |
| 20 ‑ 200 mg QD, | | |
| | C_(max) 0,76 (0,63; 0,91) | |
| doravirin 100 mg QD | | |
| | C₂₄ 0,80 (0,63; 1,03) | |
| | | |
| | ↔ R‑metadon | |
| | | |
| | PIK 0,95 (0,90; 1,01) | |
| | | |
| | C_(max) 0,98 (0,93; 1,03) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,95 (0,88; 1,03) | |
| | | |
| | ↔ S‑metadon | |
| | | |
| | PIK 0,98 (0,90; 1,06) | |
| | | |
| | C_(max) 0,97 (0,91; 1,04) | |
| | | |
| | C₂₄ 0,97 (0,86; 1,10) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| buprenorfin | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| nalokson | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ buprenorfin | |
| | | |
| | ↔ nalokson | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Oralni kontraceptivi |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| etinilestradiol | ↔ etinilestradiol | Nije potrebno |
| 0,03 mg/levonorgestrel | | prilagođavati dozu. |
| 0,15 mg SD, | PIK 0,98 (0,94; 1,03) | |
| | | |
| doravirin 100 mg QD | C_(max) 0,83 (0,80; 0,87) | |
| | | |
| | ↑ levonorgestrel | |
| | | |
| | PIK 1,21 (1,14; 1,28) | |
| | | |
| | C_(max) 0,96 (0,88; 1,05) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| norgestimat/etinilestradiol | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ | |
| | norgestimat/etinilestradiol | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Farmakokinetički pojačivači |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| ritonavir | ↑ doravirin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (100 mg BID, | PIK 3,54 (3,04; 4,11) | |
| | | |
| doravirin 50 mg SD) | C_(max) 1,31 (1,17; 1,46) | |
| | | |
| | C₂₄ 2,91 (2,33; 3,62) | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| kobicistat | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↑ doravirin | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Psihostimulansi |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| modafinil | Interakcija se nije | Potrebno je izbjegavati |
| | ispitivala. | istovremenu primjenu. |
| | | Ako se istovremena |
| | Očekivano: | primjena ne može |
| | | izbjeći, treba uzimati |
| | ↓ doravirin | jednu tabletu doravirina |
| | | dva puta dnevo (u |
| | (indukcija CYP3A) | razmaku od približno |
| | | 12 sati). |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Sedativi/hipnotici |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| midazolam | ↓ midazolam | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (2 mg SD, | PIK 0,82 (0,70; 0,97) | |
| | | |
| doravirin 120 mg QD) | C_(max) 1,02 (0,81; 1,28) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| Statini |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| atorvastatin | ↔ atorvastatin | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu. |
| (20 mg SD, | PIK 0,98 (0,90; 1,06) | |
| | | |
| doravirin 100 mg QD) | C_(max) 0,67 (0,52; 0,85) | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| rosuvastatin | Interakcija se nije | Nije potrebno |
| | ispitivala. | prilagođavati dozu. |
| simvastatin | | |
| | Očekivano: | |
| | | |
| | ↔ rosuvastatin | |
| | | |
| | ↔ simvastatin | |
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------+
| ↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = nema promjene |
| |
| CI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; SD = pojedinačna doza; QD = |
| doziranje jednom dnevno; BID = doziranje dva puta dnevno |
| |
| *PIK_(0-∞) za jednokratnu dozu, PIK₀₋₂₄ za primjenu jednom dnevno |
| |
| ^(†)Interakcija se ispitivala samo uz ritonavir. |
+--------------------------------------------------------------------------------------+

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju doravirina na plodnost kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte doravirina na
plodnost pri nivoima izloženosti višim od onih koje se postižu kod ljudi
kod primjene preporučene kliničke doze (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni doravirina kod trudnica
ograničeni.

Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima

Radi praćenja ishoda trudnoće za majku i fetus kod pacijentkinja koje su
tokom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim ljekovima, uspostavljen
je Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima. Pozivaju se
ljekari da takve pacijentkinje prijave u registar.

Ispitivanja doravirina na životinjama ne ukazuju na direktan ili
indirektan štetni efekat na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu doravirina u
trudnoći.

Dojenje

Nije poznato da li se doravirin izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi
farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama
pokazuju da se doravirin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi
se izbjeglo prenošenje HIV-a.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Pifeltro ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijente treba obavijestiti o tome da su tokom
terapije doravirinom prijavljeni umor, vrtoglavica i somnolencija
(vidjeti dio 4.8). O tome je potrebno voditi računa kada se ocjenjuje
sposobnost pacijenta za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima faze 3 sa doravirinom plus 2 analoga
nukleozida, inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue
reverse transcriptase inhibitors, NRTI), najčešće prijavljene neželjene
reakcije bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja faze 3 sa doravirinom plus 2
NRTI (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT i DRIVE AHEAD) i iz postmarketinškog
iskustva navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili nepoznata učestalost (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa doravirinom
primijenjenim u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima

+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+:====================================+:========================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | pustularni osip |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipofosfatemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | hipomagnezijemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | neuobičajeni snovi, nesanica¹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | noćna mora, depresija², anksioznost³, razdražljivost, |
| | konfuzija, suicidalne misli |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | agresivnost, halucinacija, poremećaj prilagođavanja, |
| | promjena raspoloženja, somnambulizam |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | glavobolja, vrtoglavica, somnolencija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja, parestezija, |
| | hipertonija, loš kvalitet sna |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | hipertenzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastilni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | dispneja, hipertrofija krajnika |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | mučnina, dijareja, flatulencija, bol u abdomenu⁴, |
| | povraćanje |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | konstipacija, nelagoda u abdomenu⁵, distenzija |
| | abdomena, dispepsija, mekana stolica⁶, poremećaj |
| | gastrointestinalnog motiliteta⁷ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | rektalni tenezmus |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | osip⁸ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | pruritus |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | alergijski dermatitis, rozacea |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Toksična epidermalna nekroliza |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno‑koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | mialgija, artralgija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | bol u kostima i mišićima |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | akutna bubrežna insuficijencija, poremećaj bubrega, |
| | mokraćni kamen, nefrolitijaza |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | umor |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | astenija, malaksalost |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | bol u grudnom košu, jeza, bol, žeđ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Pregledi |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Često | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze⁹ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Povremeno | povišene vrijednosti lipaze, povišene vrijednosti |
| | aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti |
| | amilaze, snižene vrijednosti hemoglobina |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Rijetko | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| ¹nesanica uključuje: nesanicu, početnu nesanicu i poremećaj spavanja |
| |
| ²depresija uključuje: depresiju, depresivno raspoloženje, veliki depresivni poremećaj i |
| perzistirajući depresivni poremećaj |
| |
| ³anksioznost uključuje: anksioznost i generalizovani anksiozni poremećaj |
| |
| ⁴bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena |
| |
| ⁵nelagoda u abdomenu uključuje: nelagodu u abdomenu i nelagodu u epigastrijumu |
| |
| ⁶mekana stolica uključuje: mekanu stolicu i abnormalnu stolicu |
| |
| ⁷poremećaj gastrointestinalnog motiliteta uključuje: poremećaj gastrointestinalnog motiliteta |
| i učestala pražnjenja crijeva |
| |
| ⁸osip uključuje: osip, makularni osip, eritemski osip, generalizirani osip, makulopapularni |
| osip, papularni osip i urtikariju |
| |
| ⁹povišene vrijednosti alanin aminotransferaze uključuju: povišene vrijednosti alanin |
| aminotransferaze i hepatocelularno oštećenje |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata zaraženih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme
započinjanja liječenja kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (engl.
Combination antiretroviral therapy, CART) može nastati inflamatornaa
reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava
autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa)
takođe je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je
jako varijabilno, pa ovi događaji mogu nastati više mjeseci nakon
početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs)

Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (SCARs), kao što je
toksična epidermalna nekroliza (TEN), povezane sa terapijskim režimima
koji sadrže doravirin (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost doravirina kao jedne od komponenti
doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila procjenjivana je tokom 48
nedjelja u okviru otvorenog ispitivanja (IMPAACT 2014 (Protokol 027)),
sprovedenog kod 45 pedijatrijskih ispitanika sa HIV-1 infekcijom uzrasta
od 12 do < 18 godina koji su postigli virološku supresiju ili koji
nijesu prethodno liječeni. Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih
pacijenata bio je sličan onom kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Nema informacija o mogućim akutnim simptomima i znakovima predoziranja
doravirinom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu

ATC kod: J05AG06

Mehanizam dejstva

Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze
HIV‑1 koji inhibira replikaciju HIV‑1 nekompetitivnom inhibicijom
reverzne transkriptaze HIV‑1 (RT). Doravirin ne inhibira humane ćelijske
DNK polimeraze α i ß ni mitohondrijsku DNK polimerazu γ.

Antivirusna aktivnost u kulturi ćelija

Doravirin je pokazao vrijednost EC₅₀ od 12,0 ± 4,4 nM protiv
laboratorijskih sojeva HIV‑1 divljeg tipa kada se ispitivao u
prisutnosti 100%‑tnog normalnog humanog seruma uz primjenu reporterskih
ćelija MT4‑GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv
širokog panela primarnih izolata virusa HIV‑1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C,
D, G, H), uz vrijednosti EC₅₀ u rasponu od 1,2 nM do 10,0 nM.

Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antiviroticima za
liječenje HIV infekcije

Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se
kombinovao sa NNRTI: delavirdinom, efavirenzom, etravirinom, nevirapinom
ili rilpivirinom; NRTI: abakavirom, didanozinom, emtricitabinom,
lamivudinom, stavudinom, tenofovirdizoproksilom ili zidovudinom;
inhibitorima proteaze: darunavirom ili indinavirom; inhibitorom fuzije:
enfuvirtidom; antagonistom koreceptora CCR5: maravirokom; ili
inhibitorom prenosa lanca integraze: raltegravirom.

Rezistencija

U kulturi ćelija

Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi,
počevši od HIV‑1 divljeg tipa različitog porijekla i podtipova kao i
HIV‑1 rezistentnog na NNRTI. Zapažene supstitucije aminokiselina u
reverznoj transkiptazi koje su se pojavile tokom liječenja uključivale
su sljedeće: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V,
H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije V106A, V106M, V108I,
H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osetljivost na doravirin
3,4-70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji sa supstitucijama V106A,
V106M, V108I ili F227C dovela je do većeg smanjenja osjetljivosti na
doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila osjetljivost na
doravirin 10 puta. U in vitro studiji nijesu izdvojene uobičajene
mutacije koje obično uzrokuju rezistenciju na NNRTI (K103N, Y181C).
Mutacija V106A (koja je dovela do promjene od približno 19 puta u odnosu
na početnu vrijednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa
podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga
se uz supstituciju V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I
(dvostruke mutacije koje su dovele do promjene > 100 puta u odnosu na
početnu vrijednost).

U kliničkim ispitivanjima

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

U ispitivanjima faze 3, DRIVE‑FORWARD i DRIVE‑AHEAD, učestvovali su
prethodno neliječeni pacijenti (n=747), gdje su sljedeće supstitucije
povezane sa rezistencijom na NNRTI bile dio kriterijuma za izuzeće:
L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A,
E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H,
Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L,
F227V.

U podgrupi u kojoj je sprovedena analiza rezistencije (ispitanici kojima
je nivo HIV‑1 RNK bio veći od 400 kopija/ml u trenutku izostanka
virološkog odgovora ili prijevremenog povlačenja iz ispitivanja i za
koje su postojali podaci o rezistenciji) zapažena je sljedeća de novo
rezistencija.

Tabela 3. Razvoj rezistencije do 96. nedelje u populaciji sa izostankom
virološkog odgovora definisanog planom ispitivanja i populaciji koja se
prijevremeno povukla iz ispitivanja

+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | DRIVE‑FORWARD | DRIVE‑AHEAD |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | DOR + | DRV + r + | DOR/TDF/3TC | EFV/TDF/FTC |
| | | | (364) | (364) |
| | NRTI* | NRTI* | | |
| | | | | |
| | (383) | (383) | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Uspješno | 15 | 18 | 32 | 33 |
| sprovedena | | | | |
| genotipizacija, n | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Genotipska | | | | |
| rezistencija na | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| DOR ili kontrola | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) |
| (DRV ili EFV) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| NRTI osnovica | 2** | 0 | 6 | 5 |
| | | | | |
| samo M184I/V | 2 | 0 | 4 | 4 |
| | | | | |
| samo K65R | 0 | 0 | 1 | 0 |
| | | | | |
| K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| *NRTI u grupi koja je primala doravirin (DOR): FTC/TDF (333) ili ABC/3TC (50); NRTI u grupi koja |
| je primala darunavir pojačan ritonavirom (DRV+r): FTC/TDF (335) ili ABC/3TC (48) |
| |
| **Ispitanici su primali FTC/TDF |
| |
| ABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane sa rezistencijom na
doravirin koje su se pojavile tokom liječenja uključivale su jednu ili
više sljedećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y,
P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključilo je pacijente kod kojih je postignuta
virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspješno
liječenje (vidjeti dio Kliničko iskustvo). Dokumentovano odsustvo
genotipske rezistencije (prije uvođenja prve terapije) na doravirin,
lamivudin i tenofovir bila je dio kriterijuma uključivanja za pacijente
koji su prešli sa režima zasnovanog na inhibitoru proteaze ili
inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane sa
rezistencijom na NNRTI bile su one navedene iznad (DRIVE-FORWARD i
DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj transkriptazi K103N,
G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju DRIVE-SHIFT). Dokumentacija o
genotipizaciji rezistencije prije liječenja nije bila potrebna za
pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na NNRTI.

U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio
genotipsku niti fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz terapiju
DOR/3TC/TDF tokom početnih 48 nedjelja (prelazak bez odlaganja, N=447)
ili tokom 24 nedelje (odloženi prelazak, N=209). Jedan ispitanik je
razvio mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku
rezistenciju na 3TC i FTC tokom terapije početnim režimom. Ni kod jednog
od 24 ispitanika (11 u grupi sa prelaskom bez odlaganja, 13 u grupi sa
odloženim prelaskom) sa početnim mutacijama povezanima sa rezistencijom
na NNRTI (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj transkriptazi) nije došlo
do izostanka virološkog odgovora do 48. nedjelje ili u trenutku prekida
terapije.

Pedijatrijski ispitanici

U kliničkom ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027), nijedan ispitanik
koji je na početku ispitivanja postigao virološku supresiju nije ispunio
kriterijume za analizu rezistencije. Razvoj rezistencije je procijenjen
kod jednog prethodno neliječenog ispitanika koji je ispunio protokolom
definisane kriterijume za izostanak virološkog odgovora (definisan kao
nivo HIV-1 RNK u plazmi ≥ 200 kopija/ml na 2 uzastopna mjerenja u 24.
nedjelji ili poslije 24. nedjelje). Nije otkrivena pojava genotipske ili
fenotipske rezistencije na doravirin.

Ukrštena rezistencija

Doravirin se ispitivao kod ograničenog broja pacijenata sa rezistencijom
na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); svim pacijentima je nivo HIV‑1 RNK u
48. nedelji bio suprimiran na < 40 kopija/ml. Nije utvrđena granična
vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovana različitim
supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, a koja bi bila
povezana sa smanjenjem kliničke efikasnosti.

Laboratorijski sojevi HIV‑1 koji nose uobičajene mutacije povezane sa
rezistencijom na NNRTI K103N, Y181C ili supstitucije K103N/Y181C u
reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko smanjenje
osjetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se
ispitivali u prisutnosti 100%‑tnog normalnog humanog seruma. U in vitro
ispitivanjima doravirin je u klinički relevantnim koncentracijama uspio
da suprimira sljedeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI:
K103N, Y181C i G190A.

Kako bi se utvrdila osjetljivost na doravirin u prisutnosti 10%‑tnog
fetalnog goveđeg seruma, ispitivan je panel od 96 različitih kliničkih
izolata koji su sadržali mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI‑je.
Klinički izolati koji su sadržali supstituciju Y188L ili supstitucije
V106 u kombinaciji sa mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C ili Y318F
pokazivali su više od 100 puta smanjenu osjetljivost na doravirin. Uz
ostale utvrđene supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI
zabilježena je promjena za 5 – 10 puta (G190S [5,7 puta], K103N/P225H
[7,9 puta], V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V [5,1 put]). Klinički značaj
smanjenja osjetljivosti za 5 ‑ 10 puta nije poznat.

Supstitucije povezane sa rezistencijom na doravirin koje se javljaju
tokom terapije mogu dovesti do ukrštene rezistencije na efavirenz,
rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 8 ispitanika kod kojih se razvila
izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 ih je
pokazalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na
rilpivirin, dok su 3 ispitanika pokazala djelimičnu rezistenciju na
etravirin, što je utvrđeno testom Monogram Phenosense.

Kliničko iskustvo

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

Efikasnost doravirina zasniva se na analizama 96‑nedjeljnih podataka iz
dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa, aktivnim lijekom
kontrolisana ispitivanja faze 3 (DRIVE‑FORWARD i DRIVE‑AHEAD),
sprovedena kod ispitanika sa HIV‑1 infekcijom koji prethodno nijesu bili
na terapiji antiretrovirusnim ljekovima (n=1494). Vidjeti odjeljak
„Rezistencija“ za supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI koje
su bile dio kriterijuma za isključenje.

U ispitivanju DRIVE‑FORWARD randomizovano je 766 ispitanika, koji su
primili najmanje 1 dozu

doravirina od 100 mg ili darunavira + ritonavira od 800 + 100 mg jednom
dnevno, svaki u kombinaciji sa emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom
(FTC/TDF) ili abakavirom/lamivudinom (ABC/3TC), prema izboru ispitivača.
Medijana uzrasta ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 33 godine
(raspon: 18 ‑ 69 godina), njih 86% imalo je broj CD4⁺ T‑ćelija veći od
200 ćelija/mm³, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bijele
rase, 4% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B i/ili C,
10% imalo je AIDS u anamnezi, 20% imalo je nivo HIV‑1 RNK viši od
100 000 kopija/ml, 13% ih je primalo ABC/3TC, a 87% FTC/TDF; te
karakteristike su bile slične u obje tretirane grupe.

U ispitivanju DRIVE‑AHEAD randomizovano je 728 ispitanika, koji su
primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila
100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili
efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (EFV/FTC/TDF) jednom
dnevno. Medijana uzrasta ispitanika na početku ispitivanja iznosila je
31 godinu (raspon: 18 ‑ 70 godina), 85% bili su muškarci, 52% ispitanika
nije bilo bijele rase, 3% istovremeno je imalo infekciju virusom
hepatitisa B ili C, 14% imalo je AIDS u anamnezi, 21% imalo je nivo
HIV‑1 RNK viši od 100 000 kopija/ml, a 12% ih je imalo broj
CD4⁺ T‑ćelija < 200 ćelija/mm³; ove karakteristike su bile slične između
obje tretirane grupe.

Ishodi u 48. i 96. nedelji ispitivanja DRIVE‑FORWARD i DRIVE‑AHEAD
prikazani su u Tabeli 4. Režimi zasnovani na doravirinu pokazali su
konstantnu efikasnost kod svih demografskih i početnih prognostičkih
faktora.

Tabela 4: Odgovor sa obzirom na efikasnost (<40 kopija/ml, pristup
zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl.
Snapshot approach) u pivotalnim ispitivanjima

+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| | DOR + 2 NRTI | DRV + r + 2 NRTI | DOR/3TC/TDF | EFV/FTC/TDF |
| | (383) | (383) | | |
| | | | (364) | (364) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 48. nedelja | 83% | 79% | 84% | 80% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika (95 % CI) | 4,2% (-1,4%, 9,7 %) | 4,1% (-1,5 %, 9,7 %) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 96. nedelja* | 72% (N=379) | 64% (N=376) | 76% (N=364) | 73% (N=364) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika (95 % CI) | 7,6% (1,0%, 14,2%) | 3,3% (-3,1%, 9,6%) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Ishod u 48. nedjelji (<40 kopija/ml) prema početnim faktorima |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| HIV-1 RNK kopija/ml |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≤  100 000 | 256/285 (90%) | 248/282 (88%) | 251/277 (91%) | 234/258 (91%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| > 100 000 | 63/79 (80%) | 54/72 (75%) | 54/69 (78%) | 56/73 (77%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj CD4 ćelija, ćelija/µl |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≤ 200 | 34/41 (83%) | 43/61 (70%) | 27/42 (64%) | 35/43 (81%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| > 200 | 285/323 (88%) | 260/294 (88%) | 278/304 (91%) | 255/288 (89%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osnovna terapija NRTI |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| TDF/FTC | 276/316 (87%) | 267/312 (86%) | NA |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ABC/3TC | 43/48 (90%) | 36/43 (84%) | NA |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Podtip virusa |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| B | 222/254 (87%) | 219/255 (86%) | 194/222 (87%) | 199/226 (88%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ne-B | 97/110 (88%) | 84/100 (84%) | 109/122 (89%) | 91/105 (87%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srednja vrijednost promene broja CD4 ćelija od početka ispitivanja |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 48. nedelja | 193 | 186 | 198 | 188 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 96. nedelja | 224 | 207 | 238 | 223 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

*Za 96. nedjelju, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNK
bili su isključeni iz analize.

P007 bilo je ispitivanje faze 2b sprovedeno kod odraslih ispitanika sa
HIV‑1 infekcijom koji prethodno nijesu bili na terapiji
antiretrovirusnim ljekovima (n=340).

U prvom dijelu ispitivanja (Part I) ispitanici su bili randomizovani za
primanje jedne od 4 doze doravirina ili EFV‑a, oba u kombinaciji sa
FTC‑om/TDF‑om. Nakon 24. nedjelje svi ispitanici randomizovani za
primanje doravirina prešli su na liječenje doravirinom u dozi od 100 mg
(ili su nastavili liječenje tom dozom). U drugom dijelu ispitivanja
(Part II) su dodatni ispitanici randomizovani za primanje doravirina u
dozi od 100 mg ili EFV‑a, oba u kombinaciji sa FTC‑om/TDF‑om. U oba su
se dijela ispitivanja doravirin i EFV primjenjivali kao slijepa
terapija, dok se kombinacija FTC/TDF primjenjivala otvoreno.

Tabela 5: Odgovor s obzirom na efikasnost u 24. nedjelji (Pristup
utemeljen na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl.
Snapshot approach)

+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Doravirin | Doravirin | Doravirin | Doravirin | Efavirenz |
| | 25 mg | | 100 mg | 200 mg | |
| | | 50 mg | | | 600 mg |
| | (N=40) | | (N=42) | (N=41) | |
| | | (N=43) | | | (N=42) |
| | n (%) | | n (%) | n (%) | |
| | | n (%) | | | n (%) |
+:======================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| HIV‑1 RNK | 32 (80) | 32 (74) | 30 (71) | 33 (80) | 27 (64) |
| < 40 kopija/ml | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlike između | 16 (‑4; 34) | 10 (‑10; 29) | 6,6 (‑13; 26) | 16 (‑3; 34) | |
| terapija ^(†) | | | | | |
| | | | | | |
| (95% CI) ^(††) | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 154 | 113 | 134 | 141 | 121 |
| promjene broja | | | | | |
| CD4 ćelija od početka | | | | | |
| ispitivanja | | | | | |
| (ćelije/mm³)^(**) | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(†)Pozitivna vrijednost u korist doravirina u odnosu na efavirenz. |
| |
| ^(††)Intervali pouzdanosti od 95% (95% CI) izračunati su Miettinenovom i Nurminenovom metodom, uz pondere |
| proporcionalne veličini svakog stratuma (HBV‑1 RNK pri skriningu > 100 000 kopija/ml ili |
| ≤ 100 000 kopija/ml) |
| |
| ^(**)Pristup za postupanje sa podacima koji nedostaju: Pristup utemeljen na opaženom neuspjehu liječenja |
| (OF). Kod ispitanika koji su prekinuli dodijeljenu terapiju zbog nedostatka efikasnosti prenosio se |
| početni broj CD4 ćelija. |
| |
| Napomena: I doravirin i efavirenz primjenjivali su se sa emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Efikasnost prelaska na DOR/3TC/TDF sa početnog režima koji se sastojao
od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u kombinaciji sa
inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom ili
elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NNRTI, procijenjena je u
randomizovanom ispitivanju otvorenog tipa (DRIVE-SHIFT) kod odraslih
ispitanika zaraženih HIV-om kod kojih je postignuta virološka supresija.
Virološka supresija (HIV-1 RNK < 40 kopija/ml) je morala biti postignuta
početnim režimom kod ispitanika tokom najmanje 6 mjeseci prije ulaska u
ispitivanje, pri čemu u anamnezi nije zabilježen izostanak virološkog
odgovora, uz dokumentovano odsutstvo supstitucija u reverznoj
transkriptazi koje uzrokuju rezistenciju na doravirin, lamivudin ili
tenofovir (vidjeti odjeljak Rezistencija). Ispitanici su bili
randomizovani ili na prelazak na DOR/3TC/TDF na početku [N=447, grupa sa
prelaskom bez odlaganja, engl. Immediate Switch Group (ISG)] ili su
ostali pri svom početnom režimu do 24. nedjelje, nakon čega su prešli na
DOR/3TC/TDF [N=223, grupa sa odloženim prelaskom, engl. Delayed Switch
Group (DSG)]. Na početku ispitivanja medijana uzrasta ispitanika bila je
43 godine, 16% bile su žene, a 24% ispitanika nijesu bili bijelci.

U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na DOR/3TC/TDF bez odlaganja pokazao
se neinferiornim u 48. nedjelji u poređenju sa nastavkom početnog režima
u 24. nedjelji, što je procijenjeno prema odnosu ispitanika sa HIV-1 RNK
< 40 kopija/ml. Rezultati liječenja prikazani su u Tabeli 6. Prilikom
upoređivanja u 24. nedjelji ispitivanja, primijećeni su dosljedni
rezultati u obje terapijske grupe.

Tabela 6: Odgovor s obzirom na efikasnost (pristup zasnovan na algoritmu
za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u
ispitivanju DRIVE-SHIFT.

+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ishod | DOR/3TC/TDF | Početni režim |
| | | DSG |
| | doziranje jednom dnevno | |
| | ISG | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 48. nedjelja | 24. nedjelja |
| | | |
| | N=447 | N=223 |
+:=====================================+:========================+:========================+
| HIV-1 RNK < 40 kopija/ml | 90% | 93% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ISG-DSG, razlika (95 % CI)* | -3,6% (-8,0%; 0,9%) |
+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos (%) ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/ml prema primljenom početnom režimu |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Inhibitor proteaze pojačan | 280/316 (89%) | 145/156 (93%) |
| ritonavirom ili kobicistatom | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Elvitegravir pojačan kobicistatom | 23/25 (92%) | 11/12 (92%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NNRTI | 98/106 (92%) | 52/55 (95%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos (%) ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/ml prema broju CD4⁺ T-ćelija od početka |
| ispitivanja (broj ćelija/mm³) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| < 200 ćelija/mm³ | 10/13 (77%) | 3/4 (75%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 200 ćelija/mm³ | 384/426 (90%) | 202/216 (94%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV-1 RNK ≥ 40 kopija/ml^(†) | 3% | 4% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez viroloških podataka u okviru | 8% | 3% |
| vremena ispitivanja | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid ispitivanja zbog neželjenog | 3% | 0 |
| događaja ili smrti^(‡) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid ispitivanja zbog drugih | 4% | 3% |
| uzroka^(§) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Podaci iz okvira ispitivanja | 0 | 0 |
| nedostaju, ali je ispitivani lijek | | |
| primjenjivan u ispitivanju | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) za razliku u liječenju izračunat je koristeći |
| Mantel-Haenszel metodu prilagođenu stratumu. |
| |
| ^(†)Uključuje ispitanike koji su prekinuli ispitivanje prije 48. nedjelje za ISG ili pre |
| 24. nedjelje za DSG zbog nedostatka ili gubitka efikasnosti i ispitanike koji su imali |
| HIV-1 RNK ≥ 40 kopija/ml u 48. nedjelji za ISG okvir i u 24. nedjelji za DSG okvir. |
| |
| ^(‡)Uključuje ispitanike koji su prekinuli ispitivanje zbog neželjenog događaja (engl. |
| Adverse event, AE) ili smrti, ako je ovakav ishod rezultirao nedostatkom viroloških |
| podataka o liječenju u određenom vremenskom okviru. |
| |
| ^(§)Drugi uzroci uključuju: gubitak praćenja, neusklađenost sa lijekom u ispitivanju, |
| odluku ljekara, odstupanje od protokola, povlačenje ispitanika. |
| |
| Početni režim = inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom (posebno |
| atazanavir, darunavir ili lopinavir), ili |
| |
| elvitegravir pojačan kobicistatom, ili NNRTI (posebno efavirenz, nevirapin ili |
| rilpivirin), svaki primijenjen sa dva NRTI. |
+------------------------------------------------------------------------------------------+

Prekid terapije zbog neželjenih efekata

U analizi objedinjenih podataka iz dva ispitivanja sprovedena kod
pacijenata koji prethodno nijesu bili na terapiji (P007 i DRIVE‑AHEAD),
zabilježen je manji udio ispitanika koji su prekinuli liječenje zbog
razvoja neželjenih efekata do 48. nedjelje u objedinjenim grupama na
terapiji doravirinom (100 mg) (2,8%) u poređenju sa objedinjenim grupama
na terapiji EFV‑om (6,1%) (razlika između terapija: ‑3,4%;
p‑vrijednost: 0,012).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost doravirina je procjenjivana u kombinaciji sa lamivudinom i
tenofovirdizoproksilom (DOR/3TC/TDF) u otvorenom ispitivanju sa jednom
grupom kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12
do < 18 godina (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).

Na početku ispitivanja, medijana starosti ispitanika bila je 15 godina
(raspon: 12-17 godina), 58% su bile žene, 78% su bili Azijati, a 22% su
bili crnci, a medijana broja CD4+ T ćelija je iznosila 713 ćelija/mm³
(opseg: 84 – 1397). Nakon prelaska na DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)
ispitanika koji su postigli virološku supresiju održalo je supresiju
(HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 24. nedjelji, a 93% (40/43) je održalo
supresiju (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 48. nedjelji.

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja doravirina u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji infekcije virusom humane imunodeficijencije 1
(HIV‑1). Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Farmakokinetika doravirina ispitivala se kod zdravih ispitanika i
ispitanika sa HIV‑1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je kod
zdravih ispitanika i onih sa HIV‑1 infekcijom. Stanje dinamičke
ravnoteže obično je postignuto do 2. dana primjene jednom dnevno, uz
odnos akumulacije od 1,2 do 1,4 za PIK₀₋₂₄, C_(max) i C₂₄. U nastavku se
navode podaci zasnovani na populacionoj farmakokinetičkoj analizi
farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene
doze od 100 mg jednom dnevno kod ispitanika sa HIV‑1 infekcijom.

+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | PIK₀₋₂₄ | C_(max) | C₂₄ |
| | | | |
| GM (% CV) | µg•h/ml | µg/ml | µg/ml |
+:=============================+:===================+:===================+:===================+
| Doravirin 100 mg jednom | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| dnevno | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| GM (engl. geometric mean): geometrijska srednja vrijednost, % CV (engl. geometric |
| coefficient of variation): geometrijski koeficijent varijacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+

Maksimalne koncentracije u plazmi nakon peroralne primjene postižu se
2 sata nakon primjene. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost
doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.

Uticaj hrane na resorpciju nakon peroralne primjene

Primjena jedne tablete doravirina uz obrok bogat masnoćama kod zdravih
ispitanika povećala je PIK i C₂₄ doravirina za 16% odnosno 36%, dok na
C_(max) nije značajno uticala.

Distribucija

Na osnovu primjene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen
distribucije doravirina iznosi 60,5l. Vezivanje doravirina za proteine u
plazmi iznosi približno 76%.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metaboliše putem enzima
CYP3A.

Eliminacija

Doravirin ima terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) od približno
15 sati. Doravirin se primarno eliminiše oksidativnim metabolizmom
posredovanim CYP3A4. Izlučivanje lijeka putem žuči u nepromijenjenom
obliku može doprinijeti eliminaciji doravirina, ali se ne očekuje da će
taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromijenjenog lijeka
urinom je neznatno.

Oštećenje funkcije bubrega

Doravirin se u maloj mjeri izlučuje putem bubrega. U ispitivanju u kojem
se 8 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega upoređivalo sa
8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon
primjene jedne doze bila je 31% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, koja je
uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između
17 i 317 ml/min, funkcija bubrega nije klinički značajno uticala na
farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne
bolesti ni kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Doravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Nije bilo
klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u
kojem se 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih
u kategoriju „Child‑Pugh stepen B“ prvenstveno zbog povišenih rezultata
za encefalopatiju i ascites) upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja
funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije
ispitivao kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh
stepen C) (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Srednje vrijednosti izloženosti doravirinu kod 54 pedijatrijska
pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina i tjelesne mase od najmanje 35 kg
liječenih doravirinom ili doravirinom/lamivudinom/tenofovir
dizoproksilom u ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične
onima kod odraslih pacijenata nakon primjene doravirina ili
doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila (Tabela 7).

+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 7: Farmakokinetika doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon |
| primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila kod |
| pedijatrijskih pacijenata sa HIV infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina |
| i tjelesne mase od najmanje 35 kg |
+:===================================:+:===================================:+
| Parametar* | Doravirin^(†) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| PIK₀₋₂₄ | 16,4 (24) |
| | |
| (µg•h/ml) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C_(max) | 1,03 (16) |
| | |
| (µg/ml) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C₂₄ | 0,379 (42) |
| | |
| (µg/ml) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| *Izražen kao geometrijska srednja vrijednost (% CV: geometrijski |
| koeficijent varijacije) |
| |
| ^(†)Iz populacione farmakokinetičke analize (n=54) |
| |
| Skraćenice: PIK=površina ispod krive koncentracija vrijeme; C_(max)= |
| maksimalna koncentracija; C₂₄=koncentracija nakon 24 sata |
+---------------------------------------------------------------------------+

Starije osobe

Iako je u ispitivanje faze 1 i populacionu farmakokinetičku analizu bio
uključen ograničen broj ispitanika starosti od 65 ili više godina
(n=36), nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici
doravirina kod ispitanika starosti od najmanje 65 godina u poređenju sa
onim mlađim od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Pol

Nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina
između muškaraca i žena.

Rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primjeni doravirina
kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV‑1 infekcijom nijesu utvrđene
klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na
rasu.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja efekta peroralno primijenjenog doravirina na reprodukciju
sprovedena su na pacovima i kunićima pri stepenima izloženosti približno
9 puta (pacovi) i 8 puta (kunići) većim od onih koje se postižu kod
ljudi kod primjene preporučene doze za ljude, bez učinaka na
embriofetalni razvoj (pacovi i kunići) ili prenatalni/postnatalni razvoj
(pacovi). Ispitivanja sprovedena na skotnim ženkama pacova i kunića
pokazala su da se doravirin prenosi na plod kroz placentu i postiže
koncentracije u plazmi ploda koje iznose do 40% (kunići) odnosno 52%
(pacovi) od koncentracija zabelježenih kod skotnih ženki 20. dana
gestacije.

Doravirin se nakon peroralne primjene izlučivao u mlijeko ženki pacova u
toku laktacije, a koncentracije u mlijeku bile su približno 1,5 puta
veće od koncentracija u plazmi skotne ženke.

Karcinogeneza

Dugoročna ispitivanja karcinogenosti peroralno primijenjenog doravirina
na miševima i pacovima nijesu pokazala dokaze karcinogenog potencijala
pri procijenjenoj izloženosti do 6 puta (miševi) i 7 puta (pacovi) većoj
od one koja se postiže kod ljudi kod primjene preporučene doze za ljude.

Mutageneza

Doravirin nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo.

Poremećaj plodnosti

Nije bilo efekata na plodnost, sposobnost parenja ni na rani razvoj
embriona kada se doravirin primjenjivao na pacovima u dozama pri kojima
je postignuta izloženost do 7 puta veća od one koja se postiže kod ljudi
prilikom primjene preporučene doze za ljude.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

kroskarmeloza natrijum (E468)

hipromeloza acetat sukcinat

laktoza, monohidrat

magnezijum stearat (E470b)

celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum dioksid koloidni, bezvodni (E551)

Film (omotač) tablete:

karnauba vosak (E903)

hipromeloza (E464)

laktoza, monohidrat

titan dioksid (E171)

triacetin (E1518)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

30 mjeseci.

Nakon prvog otvaranja boce koristiti u roku od 35 dana.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati u originalnoj boci, a bocu čuvati dobro zatvorenu radi
zaštite od vlage. Ne uklanjati desikant iz boce. Ovaj lijek ne zahtijeva
posebne temperaturne uslove čuvanja. Za uslove čuvanja nakon prvog
otvaranja boce vidjeti dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Svako pakovanje sadrži bocu od polietilena visoke gustine (HDPE) sa
polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koje sadrži silika‑gel
kao sredstvo za sušenje (desikant).

Dostupna je sljedeća veličina pakovanja:

1 boca sa 30 film tableta.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/22/2404 - 5562

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

29.09.2022.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine