Phrompo uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Phrompo, 250 mg, филм таблетa
ИНН: гефитиниб
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 250 mg гефитиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна филм таблета садржи 163.5 mg лактозe, монохидрат.
Једна филм таблета садржи 1.9 mg натријума.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблетa.
Округле, биконвексне филм таблете (са дијаметаром од приближно 11 mm),
браон боје, са утиснутим „G9FB 250“ на једној страни.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Phrompo је индикован као монотерапија за лијечење одраслих
пацијената са локално узнапредовалим или метастатским немикроцелуларним
карциномом плућа (non-small cell lung cancer, NSCLC) који имају
активирајуће мутације тирозин-киназног домена рецептора за епидермални
фактор раста (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK)
(погледати дио 4.4).
4.2. Дозирање и начин примјене
Терапију лијеком Phrompo треба да започне и надгледа љекар специјалиста
са искуством у лијечењу карцинома.
Дозирање
Препоручена доза лијека Phrompo је једна таблета од 250 mg једном
дневно. Ако пацијент пропусти дозу лијека Phrompo, треба да је узме чим
се сјети. Ако је до сљедеће дозе остало мање од 12 сати, пацијент не
треба да узима пропуштену дозу. Пацијенти не смију да узимају двоструку
дозу (двије дозе одједном) како би надокнадили пропуштену дозу.
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност лијека Phrompo код дјеце и адолесцената млађих
од 18 година нијеcy установљенe. Примјенa лијека Phrompo није релевантна
у педијатријској популацији за индикацију немикроцелуларни карцином
плућа (NSCLC).
Пацијенти са оштећењем функције јетре
Пацијенти са умјереним до тешким оштећењем функције јетре (Child-Pugh B
или C) усљед цирозе имају повећане концентрације гефитиниба у плазми.
Ове пацијенте треба пажљиво пратити због могућих нежељених догађаја.
Концентрације у плазми нијесу биле повишене код пацијената са повишеним
вриједностима аспартат трансаминазе (АSТ), алкалне фосфатазе или
билирубина због метастаза у јетри (погледати дио 5.2).
Пацијенти са оштећењем функције бубрега
Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са оштећењем функције
бубрега који имају клиренс креатинина > 20 ml/min. Доступни су само
ограничени подаци о пацијентима са клиренсом креатинина ≤ 20 ml/min и
зато се код ових пацијената препоручује опрез (погледати дио 5.2).
Старији пацијенти
Није потребно прилагођавање дозе на основу старости пацијената
(погледати дио 5.2).
Спори метаболизери CYP2D6
Не препоручује се посебно прилагођавање дозе код пацијената који су по
генотипу спори метаболизери изоензима CYP2D6, али ове пацијенте треба
пажљиво пратити због могућих нежељених догађаја (погледати дио 5.2).
Прилагођавање дозе због токсичности
Пацијентима који тешко подносе дијареју или нежељене реакције на кожи,
може се успјешно помоћи ако им се терапија на кратко (до 14 дана)
прекине, а затим поново започне давање дозе од 250 mg (погледати дио
4.8). Код пацијената који не подносе терапију ни након прекида, треба
обуставити примјену гефитиниба и размотрити алтернативну терапију.
Начин примјене
Таблета се примјењује орално, уз оброк или независно од оброка, у
приближно исто вријеме сваког дана. Таблета се може прогутати цијела са
водом или, ако узимање цијеле таблете није могуће, таблета се може
примијенити у облику дисперзије у води (негазираној). Не смије се
користити ниједна друга течност. Таблету је потребно убацити у пола чаше
воде за пиће, не ломећи је. Чашу треба повремено протрести, док се
таблета потпуно не раствори (ово може потрајати до 20 минута).
Дисперзија се мора попити одмах након што је припремљена (нпр. у року од
60 мин). Чашу треба испрати са пола чаше воде, и то такође попити.
Дисперзија се може давати и кроз назогастричну сонду или гастростому.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
Дојење (погледати дио 4.6).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Када се разматра примјена лијека Phrompo за терапију локално
узнапредовалог или метастатског NSCLC, важно је покушати процијенити
статус EGFR мутације у туморском ткиву код свих пацијената. Уколико није
могуће процијенити узорак тумора, може се користити циркулишућа туморска
DNK (ctDNK) добијена из узорка крви (плазме).
Када се процјењује статус EGFR мутације у туморима или ctDNK, треба
користити само робустне, поуздане и осјетљиве тестове, како би се
избјегли лажно негативни или лажно позитивни резултати (погледати дио
5.1).
Интерстицијална болест плућа (interstitial lung disease, ILD)
Интерстицијална болест плућа (ILD), која може имати акутни почетак,
забиљежена је код 1.3% пацијената који су примали гефитиниб, а неки од
ових случајева су били са смртним исходом (погледати дио 4.8). Ако се
код пацијената јави погоршање респираторних симптома као што су:
диспнеја, кашаљ и повишена тјелесна температура, терапију лијеком
Phrompo треба обуставити и пацијента одмах прегледати. Ако се ILD
потврди, лијек Phrompo треба обуставити и пацијента лијечити на
одговарајући начин.
У једној фармакоепидемиолошкој студији случајева са контролама
спроведеној у Јапану код 3159 пацијената са NSCLC лијечених гефитинибом
или хемиотерапијом, који су праћени током 12 недјеља, препознати су
сљедећи фактори ризика за развој ILD (независно од тога да ли су
пацијенти примали гефитиниб или хемиотерапију): пушење, лоше опште стање
(performance status, PS ≥ 2), CT-ом доказано смањење нормалног плућног
ткива (≤ 50%), недавно дијагностикован NSCLC (< 6 мјесеци), већ
постојећа ILD, старије животно доба (≥ 55 година старости) и истовремено
срчано обољење. Ризик од појаве ILD на терапији гефитинибом у односу на
хемиотерапију је био повећан углавном током прве 4 недјеље терапије
(прилагођени (odds ratio, ОR) 3.8; 95% CI 1.9 до 7.7); након тога је
релативни ризик био мањи (прилагођени ОR 2.5; 95% CI 1.1 до 5.8). Ризик
од морталитета међу пацијентима који су развили ILD са обје терапије био
је већи код пацијената са сљедећим факторима ризика: пушење, CТ-ом
доказано смањење нормалног плућног ткива (≤ 50%), већ постојећа ILD,
старије животно доба (≥ 65 година старости) и проширена поља плеуралних
прираслица (≥ 50%).
Хепатотоксичност и оштећењe функције јетре
Забиљежени су поремећаји у тестовима функције јетре (укључујући повишене
вриједности аланин аминотрансферазе, аспартат аминотрансферазе,
билирубина), који су се повремено манифестовали као хепатитис (погледати
дио 4.8). Било је изолованих случајева инсуфицијенције јетре, који су у
неким случајевима имали смртни исход. Стога се препоручује периодична
контрола функционалних тестова јетре. Гефитиниб се мора користити уз
опрез у случају благих до умјерених промјена функције јетре. Ако су ове
промјене озбиљне, треба размотрити обустављање овог лијека.
Показало се да оштећена функција јетре усљед цирозе води повећаним
концентрацијама гефитиниба у плазми (погледати дио 5.2).
Интеракције са другим љековима
Индуктори изоензима CYP3A4 могу да појачају метаболизам гефитиниба и
смање концентрације гефитиниба у плазми. Према томе, истовремена
примјена индуктора CYP3A4 (нпр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин,
барбитурати или биљни препарати који садрже кантарион (Hypericum
perforatum)) може да смањи ефикасност лијечења и зато је треба
избјегавати (погледати дио 4.5).
Код појединих пацијената који су по генотипу спори метаболизери CYP2D6,
терапија снажним инхибитором CYP3A4 може довести до повишених нивоа
гефитиниба у плазми. На почетку терапије инхибитором CYP3A4, пацијенте
треба пажљиво пратити због могућих нежељених реакција гефитиниба
(погледати дио 4.5).
Код неких пацијената који су примјењивали варфарин заједно са
гефитинибом забиљежено је повећање вриједности интернационалног
нормализованог односа (енгл. international normalized ratio, INR) и/или
појава крварења (погледати дио 4.5). Пацијенте који истовремено узимају
варфарин и гефитиниб треба редовно контролисати, како би се уочиле
евентуалне промјене протромбинског времена или вриједности INR.
Љекови који узрокују значајно постојано повећање pH желуца, као што су
инхибитори протонске пумпе и антагонисти H2 -рецептора, могу да смање
биолошку расположивост и концентрацију гефитиниба у плазми, па тако и
његову ефикасност. Антациди могу имати сличан ефекат ако се узимају
редовно у приближно исто вријеме кад и гефитиниб (погледати дјелове 4.5
и 5.2).
Подаци из фазе II клиничких испитивања, у којој су гефитиниб и
винорелбин коришћени истовремено, указују да гефитиниб може погоршати
неутропенијско дејство винорелбина.
Додатне мјере опреза при примјени
Пацијентима треба савјетовати да одмах потраже помоћ љекара у случају
појаве тешке или упорне дијареје, мучнине, повраћања или анорексије, јер
то може индиректно довести до дехидратације. Ове симптоме треба лијечити
како је клинички индиковано (погледати дио 4.8).
Пацијенте код којих су присутни знаци и симптоми који указују на
кератитис, акутни или погоршани: инфламацијa ока, сузење, осјетљивост на
свјетлост, замућен вид, бол и/или црвенило ока, треба одмах упутити код
специјалисте офталмологa.
Уколико је потврђена дијагноза улцерозног кератитиса, терапију
гефитинибом треба прекинути, а уколико се симптоми не повуку, или ако се
симптоми поново појаве након поновног увођења гефитиниба, треба
размотрити трајни прекид терапије гефитинибом.
У клиничкој студији фазе I/II у којој се испитивала примјена гефитиниба
и зрачења код педијатријских пацијената, са новодијагностикованим
глиомом можданог стабла или непотпуно ресецираним супратенторијалним
малигним глиомом, забиљежена су 4 случаја (1 са смртним исходом)
крварења ЦНС-а од 45 укључених пацијената. Забиљежен је још један случај
крварења ЦНС-а код дјетета са епендимомом из испитивања у коме је
примјењиван само гефитиниб. Није потврђен повећан ризик од можданог
крварења код одраслих пацијената са NSCLC који примају гефитиниб.
Код пацијената који су узимали гефитиниб пријављени су случајеви
гастроинтестиналне перфорације. У већини случајева је ово удружено са
другим познатим факторима ризика, укључујући истовремену примјену других
љекова као што су стероиди или НСАИЛ, постојећу анамнезу
гастроинтестиналне улцерације, старост, пушење или метастазе у цријевима
на мјестима перфорације.
Лијек Phrompo садржи лактозу, монохидрат.
Пацијенти са ријетким насљедним обољењем интолеранције на галактозу,
тоталним недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не
смију користити овај лијек.
Лијек Phrompo садржи кроскармелозу натријум и натријум лаурилсулфат.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Метаболизам гефитиниба се одвија путем изоензима CYP3A4 цитохрома P450
(углавном) и путем изоензима CYP2D6.
Активне супстанце које могу да повећају концентрацију гефитиниба у
плазми
In vitro студије су показале да је гефитиниб супстрат П-гликопротеина
(Pgp). Доступни подаци не указују на било какве клиничке посљедице овог
in vitro налаза.
Супстанце које инхибирају CYP3A4 могу смањити клиренс гефитиниба.
Истовремена примјена са снажним инхибиторима активности CYP3A4 (нпр.
кетоконазол, посаконазол, вориконазол, инхибитори протеазе,
кларитромицин, телитромицин) може да повећа концентрацију гефитиниба у
плазми. Повећање може бити клинички значајно јер су нежељене реакције
повезане са дозом и изложеношћу лијеку. Повећање може бити израженије
код пацијената који су по генотипу спори метаболизери изоензима CYP2D6.
Претходна терапија итраконазолом (снажан инхибитор CYP3A4) код здравих
добровољаца довела је до пораста просјечне вриједности ПИК-a гефитиниба
за 80%. У случају истовременог лијечења снажним инхибиторима CYP3A4,
пацијенти треба да буду пажљиво праћени због могућих нежељених реакција
гефитиниба.
Нема података о истовременом лијечењу инхибитором CYP2D6, али снажни
инхибитори овог ензима могу узроковати приближно двоструко повећање
концентрације гефитиниба у плазми код пацијената који су брзи
метаболизери CYP2D6 (погледати дио 5.2). Ако се започне истовремена
терапија снажним инхибитором CYP2D6, пацијента треба пажљиво пратити
због могућих нежељених реакција.
Активне супстанце које могу да смање концентрацију гефитиниба у плазми
Супстанце које су индуктори активности CYP3A4 могу да појачају
метаболизам и смање концентрацију гефитиниба у плазми и стога смање
ефикасност гефитиниба. Треба избјегавати истовремену примјену супстанци
које индукују CYP3A4 (нпр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин,
барбитурати или кантарион (Hypericum perforatum)). Претходна терапија
рифампицином (снажан индуктор CYP3A4) код здравих добровољаца смањила је
средњу вриједност ПИК гефитиниба за 83% (погледати дио 4.4).
Супстанце које узрокују значајно непрекидно повећање pH вриједности
желуца могу смањити концентрацију гефитиниба у плазми и тако умањити
ефикасност гефитиниба. Високе дозе краткодjелујућих антацида могу имати
сличан ефекат ако се редовно узимају у приближно исто вријеме кад и
гефитиниб. Истовремена примјена гефитиниба са ранитидином у дози која
узрокује трајно повећање желудачне pH вриједности ≥ 5, узроковала је код
здравих добровољаца смањење средње вриједности ПИК-a гефитиниба за 47%
(погледати дио 4.4 и 5.2).
Активне супстанце чија се концентрација у плазми може промијенити
дјеловањем гефитиниба
In vitro студије су показале да гефитиниб има ограничену могућност
инхибиције CYP2D6. У једној клиничкој студији, пацијентима је даван
гефитиниб истовремено са метопрололом (супстратом за CYP2D6). То је
довело до пораста у изложености метопрололу од 35%. Такав пораст би
потенцијално могао бити значајан за CYP2D6 супстрате са уским
терапијским индексом. Када се разматра примјена супстрата за CYP2D6
истовремено са гефитинибом, требало би размотрити прилагођавање дозе
супстрата за CYP2D6, посебно за љекове са уском терапијском ширином.
Гефитиниб in vitro инхибира транспортни протеин BCRP (протеин
резистенције карцинома дојке, енгл. breast cancer resistance protein),
али клинички значај овог налаза није познат.
Друге могуће интеракције
Код неких пацијената који су истовремено узимали варфарин пријављени су
пораст вриједности INR и/или крварења (погледати дио 4.4).
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду морају бити упозорене да током лијечења не
смију затруднити.
Трудноћа
Нема података о употреби гефитиниба код трудница. Испитивања на
животињама су показала репродуктивну токсичност (погледати дио 5.3).
Није познат могућ ризик за људе. Лијек Phrompo се не смије користити
током трудноће, осим уколико то није неопходно.
Дојење
Није познато да ли се гефитиниб излучује у мајчино млијеко код људи.
Гефитиниб и његови метаболити се излучују у млијеко женки пацова током
лактације (погледати дио 5.3). Гефитиниб је контраиндикован током
дојења, стога дојиље морају престати да доје током терапије гефитинибом
(погледати дио 4.3).
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Током терапије гефитинибом забиљежена је појава астеније. Стога,
пацијенти код којих се јави овај симптом треба да буду опрезни ако
управљају возилима или рукују машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
На основу збирних података из клиничких студија фазе III ISEL, INTEREST
и IPASS (2462 пацијента лијечених гефитинибом), најчешће забиљежена
нежељена дејства на лијек, које се јављају код више од 20% пацијената су
дијареја и реакције на кожи (укључујући: осип, акне, суву кожу и свраб).
Нежељена дејства се обично јављају током првог мјесеца терапије и обично
су реверзибилне природе. Приближно 8% пацијената је имало тешка нежељена
дејства (3. или 4. степена према заједничким критеријумима токсичности
(енгл. common toxicity criteria, CTC)). Приближно 3% пацијената је због
нежељених дејстава прекинуло терапију.
Код 1.3% пацијената се јавила интерстицијална болест плућа (ILD), често
тешка (CTC степен 3-4). Пријављени су и случајеви са смртним исходом.
Табеларни приказ нежељених дејстава
Безбједносни профил приказан у Табели 1 се заснива на програму клиничког
развоја гефитиниба и постмаркетиншком искуству за гефитиниб. У Табели 1
нежељена дејства на лијек су, гдје је то могуће, подијељена у категорије
по учесталости на основу инциденце упоредивих пријава нежељених дејстава
у збирним подацима из клиничких студија фазе III ISEL, INTEREST и IPASS
(код 2462 пацијента који су примали гефитиниб).
Класификација нежељених дејстава према степену учесталости:
веома често (≥ 1/10); често (>1/100 и < 1/10); повремено (≥1/1000 и <
1/100); ријетко (≥1/10000 и <1/1000); веома ријетко (<1/10000),
непознато (не може се процијенити на основу доступних података).
У оквиру сваке категорије учесталости, нежељена дејства су приказана у
опадајућем низу према озбиљности.
Табела 1 Нежељена дејства
+:------------------------+:------------------------+:-------------------------+
| Нежељена дејства према класама система органа и учесталости јављања |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Поремећаји метаболизма | Веома често | Анорексија, блага или |
| и исхране | | умјерена |
| | | |
| | | (CTC степен 1 или 2) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Поремећаји ока | Често | Коњунктивитис, |
| | | блефаритис и суво |
| | | |
| | | око*, углавном благе |
| | | природе |
| | | |
| | | (СТС степен 1) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Повремено | Ерозија рожњаче, |
| | | реверзибилна и |
| | | |
| | | понекад повезана са |
| | | аберантним |
| | | |
| | | растом трепавица |
| | +--------------------------+
| | | Кератитис (0.12%) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Васкуларни поремећаји | Често | Хеморагија, као што су |
| | | епистакса и |
| | | |
| | | Хематурија |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Респираторни, торакални | Често | Интерстицијална болест |
| и | | плућа (1.3%), |
| | | |
| медијастинални | | често тешка (СТС степен |
| поремећаји | | 3-4). |
| | | |
| | | Забележени су и |
| | | случајеви са |
| | | |
| | | смртним исходом |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Дијареја, углавном блага |
| поремећаји | | или |
| | | |
| | | умјерена (СТС степен 1 |
| | | или 2) |
| | +--------------------------+
| | | Повраћање, углавном |
| | | благо или |
| | | |
| | | умјерено (СТС степен 1 |
| | | или 2) |
| | +--------------------------+
| | | Мучнина, углавном блага |
| | | (CTC |
| | | |
| | | степен 1) |
| | +--------------------------+
| | | Стоматитис, |
| | | предоминантно благе |
| | | |
| | | природе (CTC степен 1) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Често | Дехидратација, као |
| | | посљедица |
| | | |
| | | дијареје, мучнине, |
| | | повраћања или |
| | | |
| | | анорексије |
| | +--------------------------+
| | | Сува уста*, |
| | | предоминантно благе |
| | | |
| | | природе (CTC степен 1) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Повремено | Панкреатитис |
| | +--------------------------+
| | | Гастроинтестинална |
| | | перфорација |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Хепатобилијарни | Веома често | Повећање вриједности |
| поремећаји | | аланин |
| | | |
| | | аминотрансферазе, |
| | | углавном благо |
| | | |
| | | до умјерено |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Често | Повећање вриједности |
| | | аспартат |
| | | |
| | | аминотрансферазе, |
| | | углавном благо |
| | | |
| | | до умјерено |
| | +--------------------------+
| | | Повећање вриједности |
| | | укупног |
| | | |
| | | билирубина, углавном |
| | | благо до |
| | | |
| | | умјерено |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Повремено | Хепатитис** |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Поремећаји коже и | Веома често | Реакције на кожи, |
| поткожног ткива | | углавном благе |
| | | |
| | | или умјерене (СТС степен |
| | | 1 или 2) |
| | | |
| | | пустуларни осип на |
| | | еритематозној |
| | | |
| | | бази, понекад са сврабом |
| | | и |
| | | |
| | | сувом кожом, укључујући |
| | | фисуре |
| | | |
| | | коже |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Често | Промјене на ноктима |
| | +--------------------------+
| | | Алопеција |
| | +--------------------------+
| | | Алергијске реакције |
| | | (1.1%), |
| | | |
| | | укључујући ангиоедем и |
| | | уртикарију |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Повремено | Синдром |
| | | палмарно-плантарне |
| | | еритродизестезије |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Ријетко | Булозна стања укључујући |
| | | |
| | | токсичну епидермалну |
| | | некролизу, |
| | | |
| | | Stevens Johnson-ов |
| | | синдром и |
| | | |
| | | мултиформни еритем |
| | +--------------------------+
| | | Кожни васкулитис |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Поремећаји бубрега и | Често | Асимптоматско повишење |
| уринарног | | |
| | | лабораторијских |
| система | | вриједности |
| | | |
| | | креатинина у крви |
| | +--------------------------+
| | | Протеинурија |
| | +--------------------------+
| | | Циститис |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Ријетко | Хеморагијски циститис |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Астенија, углавном блага |
| реакције на | | |
| | | (CTC степен 1) |
| мјесту примјене | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Често | Пирексија |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
Учесталост нежељених дејстава које се односе на одступања
лабораторијских вриједности заснива се на пацијентима који су имали
промјене релевантних лабораторијских параметара за 2 или више СТС
степена у односу на почетне вриједности.
*Ово нежељено дејство може бити удружено са другим стањима у којима је
присутна сувоћа (углавном кожним реакцијама) запаженим током примјене
гефитиниба.
** Ово укључује изоловане случајеве инсуфицијенције јетре, који су у
неким случајевима довели до смртног исхода.
Интерстицијална болест плућа (ILD)
У оквиру клиничке студије INTEREST учесталост нежељених дејстава типа
ILD била је 1.4% (10) пацијената у групи која је узимала гефитиниб у
односу на 1.1% (8) пацијената у групи која је узимала доцетаксел. Један
случај типа ILD је био са смртним исходом, а радило се о пацијенту који
је узимао гефитиниб.
У оквиру ISEL студије, учесталост нежељених дејстава типа ILD у укупној
популацији је била приближно 1% у обје лијечене групе. Већина
пријављених нежељених дејстава типа ILD јављала се код пацијената
азијског етничког поријекла, при чему је учесталост ILD међу пацијентима
азијског поријекла који су били на терапији гефитинибом износила око 3%,
а код оних који су добијали плацебо око 4%. Један случај типа ILD је био
са смртним исходом, а радило се о пацијенту који је примао плацебо.
У једном постмаркетиншком испитивању у Јапану (3350 пацијената)
забиљежена је стопа нежељених дејстава типа ILD од 5.8% код пацијената
који су примали гефитиниб. Проценат догађаја типа ILD са смртним исходом
је био 38.6%.
У отвореној клиничкој студији фазе III (IPASS) спроведеној код 1217
пацијената ради поређења гефитиниба са хемиотерапијском комбинацијом
карбоплатин/паклитаксел као прве линије терапије код одабраних
пацијената са узнапредовалим NSCLC у Азији, инциденца нежељених дејстава
типа ILD износила је 2.6% у групи лијечених гефитинибом, у поређењу са
1.4% у групи која је примала карбоплатин/паклитаксел.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Нема специфичне терапије у случају предозирања гефитинибом. Међутим, у
клиничким испитивањима фазе I, ограничен број пацијената лијечен је
дневним дозама до 1000 mg. Забиљежена је повећана учесталост и тежина
неких нежељених дејстава, углавном дијареје и осипа на кожи. Нежељена
дејства повезана са предозирањем треба лијечити симптоматски. Посебно је
важно да се у случајевима тешке дијареје реагује како је клинички
индиковано. У једној студији ограничен број пацијената је лијечен једном
недјељно дозама од 1500 mg до 3500 mg. У овој студији изложеност
гефитинибу се није повећавала са повећањем дозе, а нежељени догађаји су
били углавном благе до умјерене тежине и у складу са познатим
безбједоносним профилом гефитиниба.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Антинеопластици, инхибитори протеин киназе
АТЦ код: L01EB01
Механизам дејства и фармакодинамска дејства
Утврђено је да су епидермални фактор раста (EGF) и његов рецептор (EGFR
[HER1; ErbB1]) кључни фактори у процесу раста и пролиферације нормалних
ћелија и канцерских ћелија. Мутација која активира EGFR у канцерским
ћелијама је значајан фактор раста туморске ћелије, блокаде апоптозе,
пораста стварања ангиогених фактора и омогућавања процеса метастазирања.
Гефитиниб је селективни мали молекулски инхибитор тирозин-киназног
рецептора за епидермални фактор раста и ефективна је терапија за
пацијенте који имају туморе са активираним мутацијама на
тирозин-киназном домену EGFR-а, без обзира која је линија терапије. Није
показана клинички значајна активност код пацијената са туморима за које
је познато да немају мутацију на EGFR.
Најчешћа мутација која активира EGFR (Exon 19 делеција; L858R) даје
робустне резултате који подржавају осјетљивост на гефитиниб; на примјер
преживљавање без прогресије болести HR (95% CI) oд 0.489 (0.336, 0.710)
за гефитиниб у односу на двоструку хемиотерапију [WJTOG3405]. Подаци у
вези одговора на гефитиниб су оскуднији код пацијената чији тумори
садрже рјеђе мутације; доступни подаци указују да су G719X, L861Q и
S7681 сензибилизирајуће мутације, док само мутација Т790М или само
инсерције у егзону 20 представљају механизме резистенције.
Резистенција
Већина NSCLC-а са сензибилизирајућим мутацијама EGFR киназе на крају
развије резистенцију на терапију гефитинибом, при чему медијана времена
до прогресије болести износи годину дана. У око 60% случајева
резистенција је повезана са секундарном Т790М мутацијом за коју би се
Т790М циљани инхибитори тирозин киназе EGFR-а могли размотрити као
опција сљедеће линије терапије. Други потенцијални механизми
резистенције који су пријављивани након терапије блокаторима сигнала
EGFR укључују: заобилазну сигнализацију као што је амплификација HER2 и
МЕТ гена и PIK3CA мутација. Такође, у 5-10% случајева забиљежена је
фенотипска промјена у микроцелуларни карцином плућа.
Циркулишућа туморска DNK (ctDNK)
У испитивању IFUM, статус мутације се одређивао на узорцима тумора и
узорцима ctDNK добијеним из плазме, коришћењем комплета реагенаса за
тестове Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). И узорак ctDNK и узорак
тумора било је могуће оцијенити код 652 пацијента од 1060 који су
обухваћени скринингом. Стопа објективног одговора (objective response
rate, ORR) код пацијената који су били позитивни и на мутације тумора и
ctDNK била је 77% (95% CI: 66% до 86%), а код оних који су били
позитивни само на мутације тумора 60% (95% CI: 44% до 74%).
Табела 2 Сажетак почетног статуса мутације у узорцима тумора и ctDNK код
свих испитиваних пацијената и код којих су се могла процијенити оба
узорка
+--------------+-------------------------+:----------------:+:-------:+
| Мјера | Дефиниција | IFUM одговор | IFUM |
| | | | |
| | | % (CI) | N |
+--------------+-------------------------+------------------+---------+
| Осјетљивост | Проценат тумора M+ код | 65.7 (55.8, | 105 |
| | којих је | 74.7) | |
| | | | |
| | ctDNК био M+ | | |
+--------------+-------------------------+------------------+---------+
| Специфичност | Проценат тумора M- код | 99.8 (99.0, | 547 |
| | којих је | 100.0) | |
| | | | |
| | ctDNК био M- | | |
+--------------+-------------------------+------------------+---------+
Ови подаци су у складу са унапријед планираном експлораторном анализом
подгрупе јапанских пацијената из клиничког испитивања IPASS (Goto 2012).
У том испитивању се за анализу мутације EGFR-а користила ctDNК из
серума, а не из плазме, а спроведена је уз помоћ комплета реагенаса за
тестове EGFR мутација Test Kit (DxS) (N=86). У том испитивању,
осјетљивост је износила 43.1%, а специфичност 100%.
Клиничка ефикасност и безбједност
Прва линија терапије
Рандомизовано клиничко испитивање фазе III прве линије лијечења (IPASS)
спроведено у Азији¹ код пацијената са узнапредовалим NSCLC (стадијум
IIIB или IV) са хистолошком сликом аденокарцинома, а који су били бивши
лаки пушачи (престали су са пушењем прије 15 или више година, а пушили
су < 10 кутија годишње) или никада нијесу пушили (погледати Табелу 3).
¹Кина, Хонг Конг, Индонезија, Јапан, Малезија, Филипини, Сингапур,
Тајван и Тајланд.
Табела 3 Резултати ефикасности за гефитиниб у поређењи са
карбоплатином/паклитакселом у IPASS студији
+:-----------+:-----+:----------------:+:--------------:+:---------:+:------------------:+
| Популација | N | Стопе | Примарни параметар праћења | Укупно |
| | | објективног | исхода | преживљавање^(а b) |
| | | одговора и 95% | | |
| | | CI за разлику | Преживљавање без | |
| | | између лијечења | прогресије болести | |
| | | ^(а) | (progression-free | |
| | | | survival, PFS)^(а b) | |
+------------+------+------------------+----------------+-----------+--------------------+
| Укупно | 1217 | 43.0% у односу | HR 0.74 | HR 0.90 |
| | | на 32.2% [5.3%, | | |
| | | 16.1%] | [0.65, 0.85] | [0.79, 1.02] |
| | | | | |
| | | | 5.7 m у односу | 18.8 m у односу на 17.4 m |
| | | | на 5.8 m | p=0.1087 |
| | | | | |
| | | | p<0.0001 | |
+------------+------+------------------+----------------+--------------------------------+
| Позитивни | 261 | 71.2% у односу | HR 0.48 | HR 1.00 |
| на | | на 47.3% [12.0%, | | |
| мутацију | | 34.9%] | [0.36, 0.64] | [0.76, 1.33] |
| EGFR | | | | |
| | | | 9.5 m у односу | 21.6 m у односу на 21.9 m |
| | | | на 6.3 m | |
| | | | p<0.0001 | |
+------------+------+------------------+----------------+--------------------------------+
| Негативни | 176 | 1.1% у односу на | HR 2.85 | HR 1.18 |
| на | | 23.5% | | |
| мутацију | | | [2.05, 3.98] | [0.86, 1.63] |
| EGFR | | [-32.5%, -13.3%] | | |
| | | | 1.5 m у односу | 11.2 m у односу на 12.7 m |
| | | | на 5.5 m | |
| | | | | |
| | | | p<0.0001 | |
+------------+------+------------------+----------------+--------------------------------+
| Непозната | 780 | 43.3% у односу | HR 0.68 | HR 0.82 |
| EGFR | | на 29.2% | | |
| мутација | | | [0.58 до 0.81] | [0.70 до 0.96] |
| | | [7.3%, 20.6%] | | |
| | | | 6.6 m у односу | 18.9 m у односу на 17.2 m |
| | | | на 5.8 m | |
| | | | | |
| | | | p<0.0001 | |
+------------+------+------------------+----------------+--------------------------------+
^(а) приказане вриједности су за гефитиниб у поређењу са
карбоплатином/паклитакселом.
^(b) „m” представља медијану у мјесецима. Бројеви у угластим заградама
представљају 95%-тни интервал поузданости за однос ризика (HR)
N број рандомизираних пацијената
HR Hazard ratio (однос ризика < 1 у корист гефитиниба)
Квалитет живота се разликовао с обзиром на статус мутација EGFR. Код
пацијената који су позитивни на мутацију EGFR, код значајно већег броја
пацијената лијечених гефитинибом забиљежено је побољшање квалитета
живота и симптома карцинома плућа у односу на пацијенте лијечене
карбоплатином/паклитакселом (погледати Табелу 4).
Табела 4 Исходи квалитета живота за гефитиниб у поређењу са
карбоплатином/паклитакселом у IPASS студији
+:------------+:--------+:--------------------+:----------------------+
| Популација | N | Стопа побољшања | Стопа побољшања |
| | | квалитета живота | симптома према |
| | | према FACT-L^(a) | LCS^(a) |
| | | | |
| | | % | % |
+-------------+---------+---------------------+-----------------------+
| Укупно | 1151 | (48.0% у односу на | (51.5% у односу на |
| | | 40.8%) | 48.5%) |
| | | | |
| | | р=0.0148 | р=0.3037 |
+-------------+---------+---------------------+-----------------------+
| Позитивни | 259 | (70.2% у односу на | (75.6% у односу на |
| на мутацију | | 44.5%) | 53.9%) |
| EGFR | | | |
| | | р<0.0001 | р=0.0003 |
+-------------+---------+---------------------+-----------------------+
| Негативни | 169 | (14.6% у односу на | (20.2% у односу на |
| на мутацију | | 36.3%) | |
| EGFR | | | 47.5%) |
| | | р=0.0021 | |
| | | | р=0.0002 |
+-------------+---------+---------------------+-----------------------+
Индексирани исходи испитивања подржали су FACT-L и LCS резултате
^(а) приказане вриједности за гефитиниб у поређењу са
карбоплатином/паклитакселом
N број пацијената погодних за анализу квалитета живота
FACT-L функционална процјена терапије карцинома плућа (енгл. Functional
assessment of cancer therapy-lung)
LCS подскала за карцином плућа (енгл. Lung cancer subscale)
У испитивању IPASS, гефитиниб се показао бољим што се тиче преживљавања
без прогресије болести (PFS), стопе објективног одговора (ORR),
квалитета живота (QoL) и олакшања симптома, док није било значајне
разлике у укупном преживљавању у поређењу са лијечењем
карбоплатином/паклитакселом код претходно нелијечених пацијената са
локално узнапредовалим или метастатским NSCLC, који имају тумор са
активирајућом мутацијом тирозин киназе EGFR.
Пацијенти који су претходно лијечени
Рандомизирана клиничка студија фазе III INTEREST је спроведена код
пацијената са локално узнапредовалим или метастатским NSCLC који су
претходно лијечени хемиотерапијом базираној на платини. У укупној
популацији није уочена статистички значајна разлика између гефитиниба и
доцетаксела (75 mg/m²) у укупном преживљавању, преживљавању без
прогресије болести и стопи објективног одговора (погледати Табелу 5).
Tабела 5 Резултати ефикасности за гефитиниб у поређењу са доцетакселом у
INTEREST студији
+:-----------+:-----+:-----------------:+:---------:+:------------:+:---------------:+
| Популација | N | Стопа објективног одговора и | Преживљавање | Примарна мјера |
| | | 95% CI за разлику измеђи | без | исхода укупног |
| | | терапија ^(а) | прогресије | преживљавања |
| | | | болести | ^(аb) |
| | | | ^(аb) | |
+------------+------+-------------------+-----------+--------------+-----------------+
| Укупно | 1466 | 9.1% у односу на | HR 1.04 | HR 1.020 |
| | | 7.6% | | |
| | | | [0.93, 1.18] | [0.905, |
| | | [-1.5%, 4.5%] | | 1.150]^(c) |
| | | | 2.2 m у односу на 2.7 m | |
| | | | | 7.6 m у односу |
| | | | p=0.4658 | на 8.0 m |
| | | | | |
| | | | | p=0.7332 |
+------------+------+-------------------+--------------------------+-----------------+
+:-----------:+:----:+:----------------:+:-------------:+:---------------:+
| Позитивни | 44 | 42.1% у односу | HR 0.16 | HR 0.83 |
| на мутацију | | на 21.1% | | |
| EGFR | | | [0.05, 0.49] | [0.41, 1.67] |
| | | [-8.2%, 46.0%] | | |
| | | | 7.0 m у | 14.2 m у односу |
| | | | односу на 4.1 | на 16.6 m |
| | | | m | |
| | | | | p=0.6043 |
| | | | p=0.0012 | |
+-------------+------+------------------+---------------+-----------------+
| Негативни | 253 | 6.6% у односу на | HR 1.24 | HR 1.02 |
| на мутацију | | 9.8% | | |
| EGFR | | | [0.94, 1.64] | [0.78, 1.33] |
| | | [-10.5%, 4.4%] | | |
| | | | 1.7 m у | 6.4 m у односу |
| | | | односу на 2.6 | на 6.0 m |
| | | | m | |
| | | | | p=0.9131 |
| | | | p=0.1353 | |
+-------------+------+------------------+---------------+-----------------+
| Aзијати^(c) | 323 | 19.7% у односу | HR 0.83 | HR 1.04 |
| | | на 8.7% | | |
| | | | [0.64, 1.08] | [0.80, 1.35] |
| | | [3.1%, 19.2%] | | |
| | | | 2.9 m у | 10.4 m у односу |
| | | | односу на 2.8 | на 12.2 m |
| | | | m | |
| | | | | p=0.7711 |
| | | | p=0.1746 | |
+-------------+------+------------------+---------------+-----------------+
| Нијесу | 1143 | 6.2% у односу на | HR 1.12 | HR 1.01 |
| азијати | | 7.3% | | |
| | | | [0.98, 1.28] | [0.89, 1.14] |
| | | [-4.3%, 2.0%] | | |
| | | | 2.0 m у | 6.9 m у односу |
| | | | односу на 2.7 | на 6.9 m |
| | | | m | |
| | | | | p=0.9259 |
| | | | p=0.1041 | |
+-------------+------+------------------+---------------+-----------------+
^(a) приказане вриједности за гефитиниб у поређењу са доцетакселом.
^(b) “m” представља медијану у мјесецима. Бројеви у угластим заградама
представљају 96%-тни интервал поузданости за HR укупног преживљавања у
укупној популацији, односно 95%-тни интервал поузданости за HR
^(c) интервал поузданости је у цјелини испод границе неинфериорности
која износи 1.154
N број рандомизованих пацијената
HR Hazard ratio (однос ризика < 1 у корист гефитиниба)
Дијаграми 1 и 2 Резултати ефикасности у подгрупама пацијената који
нијесу Азијати у INTEREST студији (Бр пацијената = број рандомизованих
пацијената)
[]
[]
Рандомизовано клиничко испитивање фазе III ISEL спроведено је код
пацијената са узнапредовалим NSCLC који су претходно примили 1 или 2
хемиотерапијска режима и нијесу одреаговали на посљедњу хемиотерапију
или је нијесу подносили. Гефитиниб се заједно са палијативном терапијом
поредио са плацебом уз најбољу палијативну терапију. Гефитиниб није
продужио преживљавање у укупној популацији. Исходи преживљавања су се
разликовали према пушачком статусу и етничкој припадности (погледати
Табелу 6).
Taбела 6 Резултати ефикасности за гефитиниб у поређењу са плацебом у
ISEL студији
+:-------------+:-----+:-------------:+:--------------:+:--------------:+
| Популација | N | Стопе | Вријеме до | Примарни |
| | | објективног | престанка | параметар |
| | | одговора и | одговора на | праћења исхода |
| | | 95% CI за | терапију ^(ab) | укупног |
| | | разлику | | преживљавања |
| | | између | | ^(abc) |
| | | терапија ^(a) | | |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Укупно | 1692 | 8.0% у односу | HR 0.82 | HR 0.89 |
| | | на 1.3% | | |
| | | | [0.73, 0.92] | [0.77, 1.02] |
| | | [4.7%, 8.8%] | | |
| | | | 3.0 m у односу | 5.6 m у односу |
| | | | 2.6 m | 5.1 m |
| | | | | |
| | | | p=0.0006 | p=0.0871 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Позитивни на | 26 | 37.5% у | HR 0.79 | HR NI |
| мутацију | | односу 0% | | |
| EGFR | | | [0.20, 3.12] | NR у односу |
| | | [-15.1%, | | 4.3 m |
| | | 61.4%] | 10.8 m у | |
| | | | односу 3.8 m | |
| | | | | |
| | | | p=0.7382 | |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Негативни на | 189 | 2.6% у односу | HR 1.10 | HR 1.16 |
| мутацију | | 0% | | |
| EGFR | | | [0.78, 1.56] | [0.79, 1.72] |
| | | [-5.6%, 7.3%] | | |
| | | | 2.0 m у односу | 3.7 m у односу |
| | | | 2.6 m | 5.9 m |
| | | | | |
| | | | p=0.5771 | p=0.4449 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Никада | 375 | 18.1% у | HR 0.55 | HR 0.67 |
| нијесу | | односу 0% | | |
| пушили | | | [0.42, 0.72] | [0.49, 0.92] |
| | | [12.3%, | | |
| | | 24.0%] | 5.6 m у односу | 8.9 m у односу |
| | | | 2.8 m | 6.1 m |
| | | | | |
| | | | p<0.0001 | p=0.0124 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Некада су | 1317 | 5.3% у односу | HR 0.89 | HR 0.92 |
| били пушачи | | 1.6% | | |
| | | | [0.78, 1.01] | [0.79, 1.06] |
| | | [1.4%, 5.7%] | | |
| | | | 2.7 m у односу | 5.0 m у односу |
| | | | 2.6 m | 4,9 m |
| | | | | |
| | | | p=0.0707 | p=0.2420 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Азијати ^(d) | 342 | 12.4% у | HR 0.69 | HR 0.66 |
| | | односу 2.1% | | |
| | | | [0.52, 0.91] | [0.48, 0.91] |
| | | [4.0%, 15.8%] | | |
| | | | 4.4 m у односу | 9.5 m у односу |
| | | | 2.2 m | 5.5 m |
| | | | | |
| | | | p=0.0084 | p=0.0100 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Нијесу | 1350 | 6.8% у односу | HR 0.86 | HR 0.92 |
| азијати | | 1.0% | | |
| | | | [0.76, 0.98] | [0.80, 1.07] |
| | | [3.5%, 7.9%] | | |
| | | | 2.9 m у односу | 5.2 m у односу |
| | | | 2.7 m | 5.1 m |
| | | | | |
| | | | p=0.0197 | p=0.2942 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
^(a) приказане вриједности су за гефитиниб у поређењу са плацебом
^(b) “m” представља медијану у мјесецима. Бројеви у угластим заградама
представљају 95%-тни интервал поузданости за HR
^(c) свеукупни стратификовани log-rank тест; другачије речено Cox-ов
модел пропорционалних ризика
^(d) азијатско поријекло не обухвата пацијенте индијског поријекла и
односи се на расно поријекло групе пацијената, а не обавезно на њихово
мјесто рођења
N број рандомизованих пацијената
NI није израчунато за однос ризика за укупно преживљавање јер је премали
број догађаја
NR није достигнуто
HR Hazard ratio (однос ризика < 1 у корист гефитиниба)
Студија IFUM је мултицентрична студија спроведена са једном групом
пацијената бијеле расе (n=106) са немикроцелуларним карциномом плућа и
активирајућом, сензибилизирајућом EGFR мутацијом, како би се потврдило
да је активност гефитиниба иста код пацијената бијеле и жуте расе. Према
оцјени истраживача стопа објективног одговора (ОRR) је била 70%, а
медијана времена преживњавања без прогресије болести (PFS) је износила
9.7 мjесеци. Ови подаци одговарају резултатима добијеним у IPASS
студији.
Статус EGFR мутације и клиничке карактеристике
У мултиваријантној анализи 786 пацијената бијеле расе у оквиру студија
са гефитинибом*, показано је да су клиничке карактеристике да особа
никада није пушила, да има хистологију аденокарцинома и да је женског
пола, независни предсказатељи позитивног статуса ЕGFR мутације
(погледати Табелу 7). Пацијенти азијског поријекла такође имају повећану
учесталост тумора позитивних на мутацију ЕGFR.
Табела 7 Сажетак мултиваријантне логистичке регресионе анализе у којој
се идентификују фактори који су независно предвидјели присуство мутација
на ЕGFR код 786 пацијената бијеле расе*
+-------------+:-----------+:-----------------+----------------------------+
| Фактори | p | Вјероватноћа | Позитивна предиктивна |
| који су | вриједност | мутације | вриједност (9.5% укупне |
| предвидјели | | | популације је позитивно на |
| присуство | | на ЕGFR | мутацију EGFR (M+)) |
| мутација на | | | |
| EGFR | | | |
+-------------+------------+------------------+----------------------------+
| Пушачки | <0.0001 | 6.5 пута већа | 28/70 (40%) особа које |
| статус | | код особа које | никад нијесу пушиле су M+ |
| | | никада нијесу | |
| | | пушиле у односу | 47/716 (7%) особа које су |
| | | на особе које су | некада пушиле су M+ |
| | | некада пушиле | |
+-------------+------------+------------------+----------------------------+
| Хистологија | <0.0001 | 4.4 пута већа | 63/396 (16%) пацијената са |
| | | код | хистологијом |
| | | | аденокарцинома су M+ |
| | | аденокарцинома у | |
| | | | 12/390 (3%) пацијената без |
| | | односу на | хистологије аденокарцинома |
| | | | су M+ |
| | | неаденокарциноме | |
+-------------+------------+------------------+----------------------------+
| Пол | 0.0397 | 1.7 пута већа | 40/235 (17%) жена су M+ |
| | | код жена него | |
| | | код мушкараца | 35/551 (6%) мушкараца су |
| | | | М+ |
+-------------+------------+------------------+----------------------------+
*на основу података из студија: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2,
INVITE
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Након оралне примјене, ресорпција гефитиниба је умјерено спора па се
максималне концентрације гефитиниба у плазми обично постижу 3 до 7 сати
након примјене. Средња апсолутна биолошка расположивост износи 59% код
онколошких пацијената. Храна не мијења значајно изложеност гефитинибу. У
једној студији код здравих добровољаца код којих је вриједност
желудачног pH био одржаван изнад pH 5, изложеност гефитинибу смањена је
за 47%, вјероватно усљед слабије растворљивости гефитиниба у желуцу
(погледати дјелове 4.4 и 4.5).
Дистрибуција
Средњи волумен дистрибуције гефитиниба у стању равнотеже износи 1400 l
што указује на обимну дистрибуцију у ткивима. Везивање за протеине
плазме износи приближно 90%. Гефитиниб се везује за албумин у серуму и
за алфа 1-кисели гликопротеин.
In vitro подаци указују да је гефитиниб супстрат мембранског
транспортног протеина P-gp.
Биотрансформација
In vitro подаци указују да су CYP3A4 и CYP2D6 главни изоензими цитохрома
P450 укључени у оксидативни метаболизам гефитиниба.
In vitro студије су показале да гефитиниб има ограничени потенцијал да
инхибира CYP2D6. Гефитиниб не показује ефекте индукције ензима у
студијама на животињама, нити значајну инхибицију (in vitro) било ког
другог ензима цитохрома P450.
Гефитиниб се обимно метаболише код људи. Идентификовано је 5 метаболита
у излучевинама и 8 метаболита у плазми. Главни идентификовани метаболит
је О-десметил гефитиниб, који је 14 пута слабији од гефитиниба када се
ради о инхибицији ћелијског раста стимулисаног EGFR-ом и нема
инхибиторног дјеловања на раст туморских ћелија код мишева. Стога се
сматра да није вјероватно да он доприноси клиничкој активности
гефитиниба.
In vitro је показано да се стварање О-десметил гефитиниба одвија преко
CYP2D6. Улога CYP2D6 у метаболичком клиренсу гефитиниба испитивана је у
клиничкој студији код здравих добровољаца код којих је генотипски
утврђен CYP2D6 статус. Код спорих метаболизера није било стварања
мјерљивих нивоа О-десметил гефитиниба. Распон изложености гефитинибу
који је постигнут и код брзих и код спорих метаболизера био је широк и
са преклапањима, али је средња изложеност гефитинибу била двоструко већа
у групи спорих метаболизера. Веће просјечне изложености које су се могле
постићи код појединаца са неактивним CYP2D6 могу бити клинички значајне,
јер су нежељена дејства повезана са дозом и изложеношћу.
Елиминација
Гефитиниб се углавном излучује у облику метаболита путем столице, а
елиминација гефитиниба и његових метаболита путем бубрега износи мање од
4% примијењене дозе.
Укупни клиренс гефитиниба из плазме износи приближно 500 ml/min, а
средње полувријеме елиминације је 41 сат код пацијената са канцером.
Примјена гефитиниба једном дневно резултира aкумулацијом од 2 до 8 пута,
а изложеност у стању равнотеже се постиже послије 7 до 10 доза. У стању
равнотеже, концентрације у плазми се обично одржавају у оквиру 2 до 3
пута већег опсега током 24-сатног дозног интервала.
Посебне популације
У популационим фармакокинетичким анализама, података код обољелих од
канцера, није утврђена повезаност између предвиђене најниже
концентрације у стању динамичке равнотеже и пацијентове старости,
тјелесне масе, пола, етничког поријекла или клиренса креатинина (преко
20 ml/min).
Оштећење функције јетре
У једној отвореној студији фазе I у којој се испитивала примјена
појединачне дозе гефитиниба од 250 mg код пацијената са благим,
умјереним или тешким оштећењем функције јетре усљед цирозе (према
Child-Pugh класификацији), забиљежена је повећана изложеност у свим
групама, у поређењу са здравим испитаницима у контролној групи. Код
пацијената са умјереним и тешким оштећењем функције јетре забиљежено је
повећање изложености гефитинибу за просјечно 3.1 пута. Ниједан од ових
пацијената није имао канцер, сви су имали цирозу, а неки хепатитис. Ово
повећање изложености може да буде клинички значајно, јер су нежељени
догађаји повезани са дозом и изложеношћу гефитинибу.
Гефитиниб је процијењиван и у једном клиничком испитивању спроведеном
код 41 пацијената са чврстим туморима и нормалном функцијом јетре, или
умјереним или тешким оштећењем функције јетре због метастаза на јетри
(класификација према основним класама заједничких критеријума
токсичности (Common Toxicity Criteria) за АSТ, алкалну фосфатазу и
билирубин).
Показано је да након примјене дневне дозе од 250 mg гефитиниба, вријеме
до постизања стања равнотеже, укупни клиренс из плазме (CmaxSS) и
изложеност у стању динамичке равнотеже (ПИК24SS) су били слични за групе
са нормалном и умјерено оштећеном функцијом јетре. Подаци о 4 пацијента
са тешким оштећењем функције јетре због метастаза у јетри указују да је
код ових пацијената изложеност у стању равнотеже слична као код
пацијената са нормалном функцијом јетре.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Нежељена дејства која нијесу примијећена у клиничким студијама, али која
су запажена код животиња при нивоима изложености сличним клиничким, и са
могућим значајем за клиничку употребу, била су сљедећа:
- aтрофија епитела рожњаче и провидност рожњаче,
- ренална папиларна некроза,
- хепатоцелуларна некроза и еозинофилна синусоидална инфилтрација
макрофага.
Подаци из неклиничких (in vitro) студија указују да гефитиниб има
потенцијал да инхибира процес реполаризације срчаног акционог
потенцијала (нпр. QТ интервала). Клиничко искуство није показало узрочну
повезаност између QТ продужења и примјене гефитиниба.
Примијећено је смањење плодности женки пацова при дози од 20 mg/kg/дан.
Објављене студије су показале да код генетски модификованих мишева, који
немају експресију EGFR, постоје поремећаји у развоју повезани са
незрелошћу епитела у различитим органима, укључујући кожу,
гастроинтестинални тракт и плућа. Када је гефитиниб примијењен пацовима
током органогенезе, није било ефеката на ембриофетални развој при
највишој дози (30 mg/kg/дан). Међутим, код кунића је дошло до смањења
тежине фетуса при дозама од 20 mg/kg/дан и вишим. У обје врсте нијесу
забиљежене малформације изазване овим једињењем. Када је женкама пацова
лијек даван током цјелокупног трајања гестације и порођаја, дошло је до
смањеног преживљавања младунаца при дози од 20 mg/kg/дан.
Након оралне примјене радиоактивно обиљеженог гефитиниба (C-14) пацовима
у лактацији 14 дана по окоту, концентрације радиоактивности у млијеку
биле су 11-19 пута веће него у крви.
Гефитиниб није показао генотоксични потенцијал.
Једна двогодишња студија карциногености код пацова показала је мали, али
статистички значајан пораст учесталости хепатоцелуларног аденома код
пацова оба пола, и хемангиосаркома мезентеријалних лимфних чворова код
женки пацова само при највећој дози (10 mg/kg/дан). Хепатоцелуларни
аденоми су забиљежени и у једној двогодишњој студији карциногености код
мишева, у којој је установљена мала повећана учесталост овог налаза код
мужјака при средњој дози, а при највишој дози и код мужјака и код женки.
Ефекти су достигли статистички значај код женки мишева, али не и код
мужјака. При нивоима без ефекта и код мишева и код пацова није било
граница клиничке изложености. Клинички значај тих налаза није познат.
Резултати in vitro студије фототоксичности су показали да је могуће да
гефитиниб има фототоксични потенцијал.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Језгро таблете
Натријум лаурилсулфат
Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална
Повидон
Кроскармелоза натријум
Магнезијум стеарат
Филм облога
Поливинил алкохол
Макрогол
Талк
Гвожђе (III) оксид, црвени (E172)
Гвожђе (III) оксид, жути (E172)
Гвожђе (III) оксид, црни (E172)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање je oPA/Al/PVC-Al перфорирани или неперфорирани
блистер који садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање je сложива картонска кутија која садржи 3 блистера
(укупно 30 филм таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/22/3744 - 4512
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
14.12.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Децембар, 2022. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Phrompo, 250 mg, филм таблетa
ИНН: гефитиниб
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 250 mg гефитиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна филм таблета садржи 163.5 mg лактозe, монохидрат.
Једна филм таблета садржи 1.9 mg натријума.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблетa.
Округле, биконвексне филм таблете (са дијаметаром од приближно 11 mm),
браон боје, са утиснутим „G9FB 250“ на једној страни.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Phrompo је индикован као монотерапија за лијечење одраслих
пацијената са локално узнапредовалим или метастатским немикроцелуларним
карциномом плућа (non-small cell lung cancer, NSCLC) који имају
активирајуће мутације тирозин-киназног домена рецептора за епидермални
фактор раста (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK)
(погледати дио 4.4).
4.2. Дозирање и начин примјене
Терапију лијеком Phrompo треба да започне и надгледа љекар специјалиста
са искуством у лијечењу карцинома.
Дозирање
Препоручена доза лијека Phrompo је једна таблета од 250 mg једном
дневно. Ако пацијент пропусти дозу лијека Phrompo, треба да је узме чим
се сјети. Ако је до сљедеће дозе остало мање од 12 сати, пацијент не
треба да узима пропуштену дозу. Пацијенти не смију да узимају двоструку
дозу (двије дозе одједном) како би надокнадили пропуштену дозу.
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност лијека Phrompo код дјеце и адолесцената млађих
од 18 година нијеcy установљенe. Примјенa лијека Phrompo није релевантна
у педијатријској популацији за индикацију немикроцелуларни карцином
плућа (NSCLC).
Пацијенти са оштећењем функције јетре
Пацијенти са умјереним до тешким оштећењем функције јетре (Child-Pugh B
или C) усљед цирозе имају повећане концентрације гефитиниба у плазми.
Ове пацијенте треба пажљиво пратити због могућих нежељених догађаја.
Концентрације у плазми нијесу биле повишене код пацијената са повишеним
вриједностима аспартат трансаминазе (АSТ), алкалне фосфатазе или
билирубина због метастаза у јетри (погледати дио 5.2).
Пацијенти са оштећењем функције бубрега
Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са оштећењем функције
бубрега који имају клиренс креатинина > 20 ml/min. Доступни су само
ограничени подаци о пацијентима са клиренсом креатинина ≤ 20 ml/min и
зато се код ових пацијената препоручује опрез (погледати дио 5.2).
Старији пацијенти
Није потребно прилагођавање дозе на основу старости пацијената
(погледати дио 5.2).
Спори метаболизери CYP2D6
Не препоручује се посебно прилагођавање дозе код пацијената који су по
генотипу спори метаболизери изоензима CYP2D6, али ове пацијенте треба
пажљиво пратити због могућих нежељених догађаја (погледати дио 5.2).
Прилагођавање дозе због токсичности
Пацијентима који тешко подносе дијареју или нежељене реакције на кожи,
може се успјешно помоћи ако им се терапија на кратко (до 14 дана)
прекине, а затим поново започне давање дозе од 250 mg (погледати дио
4.8). Код пацијената који не подносе терапију ни након прекида, треба
обуставити примјену гефитиниба и размотрити алтернативну терапију.
Начин примјене
Таблета се примјењује орално, уз оброк или независно од оброка, у
приближно исто вријеме сваког дана. Таблета се може прогутати цијела са
водом или, ако узимање цијеле таблете није могуће, таблета се може
примијенити у облику дисперзије у води (негазираној). Не смије се
користити ниједна друга течност. Таблету је потребно убацити у пола чаше
воде за пиће, не ломећи је. Чашу треба повремено протрести, док се
таблета потпуно не раствори (ово може потрајати до 20 минута).
Дисперзија се мора попити одмах након што је припремљена (нпр. у року од
60 мин). Чашу треба испрати са пола чаше воде, и то такође попити.
Дисперзија се може давати и кроз назогастричну сонду или гастростому.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
Дојење (погледати дио 4.6).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Када се разматра примјена лијека Phrompo за терапију локално
узнапредовалог или метастатског NSCLC, важно је покушати процијенити
статус EGFR мутације у туморском ткиву код свих пацијената. Уколико није
могуће процијенити узорак тумора, може се користити циркулишућа туморска
DNK (ctDNK) добијена из узорка крви (плазме).
Када се процјењује статус EGFR мутације у туморима или ctDNK, треба
користити само робустне, поуздане и осјетљиве тестове, како би се
избјегли лажно негативни или лажно позитивни резултати (погледати дио
5.1).
Интерстицијална болест плућа (interstitial lung disease, ILD)
Интерстицијална болест плућа (ILD), која може имати акутни почетак,
забиљежена је код 1.3% пацијената који су примали гефитиниб, а неки од
ових случајева су били са смртним исходом (погледати дио 4.8). Ако се
код пацијената јави погоршање респираторних симптома као што су:
диспнеја, кашаљ и повишена тјелесна температура, терапију лијеком
Phrompo треба обуставити и пацијента одмах прегледати. Ако се ILD
потврди, лијек Phrompo треба обуставити и пацијента лијечити на
одговарајући начин.
У једној фармакоепидемиолошкој студији случајева са контролама
спроведеној у Јапану код 3159 пацијената са NSCLC лијечених гефитинибом
или хемиотерапијом, који су праћени током 12 недјеља, препознати су
сљедећи фактори ризика за развој ILD (независно од тога да ли су
пацијенти примали гефитиниб или хемиотерапију): пушење, лоше опште стање
(performance status, PS ≥ 2), CT-ом доказано смањење нормалног плућног
ткива (≤ 50%), недавно дијагностикован NSCLC (< 6 мјесеци), већ
постојећа ILD, старије животно доба (≥ 55 година старости) и истовремено
срчано обољење. Ризик од појаве ILD на терапији гефитинибом у односу на
хемиотерапију је био повећан углавном током прве 4 недјеље терапије
(прилагођени (odds ratio, ОR) 3.8; 95% CI 1.9 до 7.7); након тога је
релативни ризик био мањи (прилагођени ОR 2.5; 95% CI 1.1 до 5.8). Ризик
од морталитета међу пацијентима који су развили ILD са обје терапије био
је већи код пацијената са сљедећим факторима ризика: пушење, CТ-ом
доказано смањење нормалног плућног ткива (≤ 50%), већ постојећа ILD,
старије животно доба (≥ 65 година старости) и проширена поља плеуралних
прираслица (≥ 50%).
Хепатотоксичност и оштећењe функције јетре
Забиљежени су поремећаји у тестовима функције јетре (укључујући повишене
вриједности аланин аминотрансферазе, аспартат аминотрансферазе,
билирубина), који су се повремено манифестовали као хепатитис (погледати
дио 4.8). Било је изолованих случајева инсуфицијенције јетре, који су у
неким случајевима имали смртни исход. Стога се препоручује периодична
контрола функционалних тестова јетре. Гефитиниб се мора користити уз
опрез у случају благих до умјерених промјена функције јетре. Ако су ове
промјене озбиљне, треба размотрити обустављање овог лијека.
Показало се да оштећена функција јетре усљед цирозе води повећаним
концентрацијама гефитиниба у плазми (погледати дио 5.2).
Интеракције са другим љековима
Индуктори изоензима CYP3A4 могу да појачају метаболизам гефитиниба и
смање концентрације гефитиниба у плазми. Према томе, истовремена
примјена индуктора CYP3A4 (нпр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин,
барбитурати или биљни препарати који садрже кантарион (Hypericum
perforatum)) може да смањи ефикасност лијечења и зато је треба
избјегавати (погледати дио 4.5).
Код појединих пацијената који су по генотипу спори метаболизери CYP2D6,
терапија снажним инхибитором CYP3A4 може довести до повишених нивоа
гефитиниба у плазми. На почетку терапије инхибитором CYP3A4, пацијенте
треба пажљиво пратити због могућих нежељених реакција гефитиниба
(погледати дио 4.5).
Код неких пацијената који су примјењивали варфарин заједно са
гефитинибом забиљежено је повећање вриједности интернационалног
нормализованог односа (енгл. international normalized ratio, INR) и/или
појава крварења (погледати дио 4.5). Пацијенте који истовремено узимају
варфарин и гефитиниб треба редовно контролисати, како би се уочиле
евентуалне промјене протромбинског времена или вриједности INR.
Љекови који узрокују значајно постојано повећање pH желуца, као што су
инхибитори протонске пумпе и антагонисти H2 -рецептора, могу да смање
биолошку расположивост и концентрацију гефитиниба у плазми, па тако и
његову ефикасност. Антациди могу имати сличан ефекат ако се узимају
редовно у приближно исто вријеме кад и гефитиниб (погледати дјелове 4.5
и 5.2).
Подаци из фазе II клиничких испитивања, у којој су гефитиниб и
винорелбин коришћени истовремено, указују да гефитиниб може погоршати
неутропенијско дејство винорелбина.
Додатне мјере опреза при примјени
Пацијентима треба савјетовати да одмах потраже помоћ љекара у случају
појаве тешке или упорне дијареје, мучнине, повраћања или анорексије, јер
то може индиректно довести до дехидратације. Ове симптоме треба лијечити
како је клинички индиковано (погледати дио 4.8).
Пацијенте код којих су присутни знаци и симптоми који указују на
кератитис, акутни или погоршани: инфламацијa ока, сузење, осјетљивост на
свјетлост, замућен вид, бол и/или црвенило ока, треба одмах упутити код
специјалисте офталмологa.
Уколико је потврђена дијагноза улцерозног кератитиса, терапију
гефитинибом треба прекинути, а уколико се симптоми не повуку, или ако се
симптоми поново појаве након поновног увођења гефитиниба, треба
размотрити трајни прекид терапије гефитинибом.
У клиничкој студији фазе I/II у којој се испитивала примјена гефитиниба
и зрачења код педијатријских пацијената, са новодијагностикованим
глиомом можданог стабла или непотпуно ресецираним супратенторијалним
малигним глиомом, забиљежена су 4 случаја (1 са смртним исходом)
крварења ЦНС-а од 45 укључених пацијената. Забиљежен је још један случај
крварења ЦНС-а код дјетета са епендимомом из испитивања у коме је
примјењиван само гефитиниб. Није потврђен повећан ризик од можданог
крварења код одраслих пацијената са NSCLC који примају гефитиниб.
Код пацијената који су узимали гефитиниб пријављени су случајеви
гастроинтестиналне перфорације. У већини случајева је ово удружено са
другим познатим факторима ризика, укључујући истовремену примјену других
љекова као што су стероиди или НСАИЛ, постојећу анамнезу
гастроинтестиналне улцерације, старост, пушење или метастазе у цријевима
на мјестима перфорације.
Лијек Phrompo садржи лактозу, монохидрат.
Пацијенти са ријетким насљедним обољењем интолеранције на галактозу,
тоталним недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не
смију користити овај лијек.
Лијек Phrompo садржи кроскармелозу натријум и натријум лаурилсулфат.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Метаболизам гефитиниба се одвија путем изоензима CYP3A4 цитохрома P450
(углавном) и путем изоензима CYP2D6.
Активне супстанце које могу да повећају концентрацију гефитиниба у
плазми
In vitro студије су показале да је гефитиниб супстрат П-гликопротеина
(Pgp). Доступни подаци не указују на било какве клиничке посљедице овог
in vitro налаза.
Супстанце које инхибирају CYP3A4 могу смањити клиренс гефитиниба.
Истовремена примјена са снажним инхибиторима активности CYP3A4 (нпр.
кетоконазол, посаконазол, вориконазол, инхибитори протеазе,
кларитромицин, телитромицин) може да повећа концентрацију гефитиниба у
плазми. Повећање може бити клинички значајно јер су нежељене реакције
повезане са дозом и изложеношћу лијеку. Повећање може бити израженије
код пацијената који су по генотипу спори метаболизери изоензима CYP2D6.
Претходна терапија итраконазолом (снажан инхибитор CYP3A4) код здравих
добровољаца довела је до пораста просјечне вриједности ПИК-a гефитиниба
за 80%. У случају истовременог лијечења снажним инхибиторима CYP3A4,
пацијенти треба да буду пажљиво праћени због могућих нежељених реакција
гефитиниба.
Нема података о истовременом лијечењу инхибитором CYP2D6, али снажни
инхибитори овог ензима могу узроковати приближно двоструко повећање
концентрације гефитиниба у плазми код пацијената који су брзи
метаболизери CYP2D6 (погледати дио 5.2). Ако се започне истовремена
терапија снажним инхибитором CYP2D6, пацијента треба пажљиво пратити
због могућих нежељених реакција.
Активне супстанце које могу да смање концентрацију гефитиниба у плазми
Супстанце које су индуктори активности CYP3A4 могу да појачају
метаболизам и смање концентрацију гефитиниба у плазми и стога смање
ефикасност гефитиниба. Треба избјегавати истовремену примјену супстанци
које индукују CYP3A4 (нпр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин,
барбитурати или кантарион (Hypericum perforatum)). Претходна терапија
рифампицином (снажан индуктор CYP3A4) код здравих добровољаца смањила је
средњу вриједност ПИК гефитиниба за 83% (погледати дио 4.4).
Супстанце које узрокују значајно непрекидно повећање pH вриједности
желуца могу смањити концентрацију гефитиниба у плазми и тако умањити
ефикасност гефитиниба. Високе дозе краткодjелујућих антацида могу имати
сличан ефекат ако се редовно узимају у приближно исто вријеме кад и
гефитиниб. Истовремена примјена гефитиниба са ранитидином у дози која
узрокује трајно повећање желудачне pH вриједности ≥ 5, узроковала је код
здравих добровољаца смањење средње вриједности ПИК-a гефитиниба за 47%
(погледати дио 4.4 и 5.2).
Активне супстанце чија се концентрација у плазми може промијенити
дјеловањем гефитиниба
In vitro студије су показале да гефитиниб има ограничену могућност
инхибиције CYP2D6. У једној клиничкој студији, пацијентима је даван
гефитиниб истовремено са метопрололом (супстратом за CYP2D6). То је
довело до пораста у изложености метопрололу од 35%. Такав пораст би
потенцијално могао бити значајан за CYP2D6 супстрате са уским
терапијским индексом. Када се разматра примјена супстрата за CYP2D6
истовремено са гефитинибом, требало би размотрити прилагођавање дозе
супстрата за CYP2D6, посебно за љекове са уском терапијском ширином.
Гефитиниб in vitro инхибира транспортни протеин BCRP (протеин
резистенције карцинома дојке, енгл. breast cancer resistance protein),
али клинички значај овог налаза није познат.
Друге могуће интеракције
Код неких пацијената који су истовремено узимали варфарин пријављени су
пораст вриједности INR и/или крварења (погледати дио 4.4).
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду морају бити упозорене да током лијечења не
смију затруднити.
Трудноћа
Нема података о употреби гефитиниба код трудница. Испитивања на
животињама су показала репродуктивну токсичност (погледати дио 5.3).
Није познат могућ ризик за људе. Лијек Phrompo се не смије користити
током трудноће, осим уколико то није неопходно.
Дојење
Није познато да ли се гефитиниб излучује у мајчино млијеко код људи.
Гефитиниб и његови метаболити се излучују у млијеко женки пацова током
лактације (погледати дио 5.3). Гефитиниб је контраиндикован током
дојења, стога дојиље морају престати да доје током терапије гефитинибом
(погледати дио 4.3).
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Током терапије гефитинибом забиљежена је појава астеније. Стога,
пацијенти код којих се јави овај симптом треба да буду опрезни ако
управљају возилима или рукују машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
На основу збирних података из клиничких студија фазе III ISEL, INTEREST
и IPASS (2462 пацијента лијечених гефитинибом), најчешће забиљежена
нежељена дејства на лијек, које се јављају код више од 20% пацијената су
дијареја и реакције на кожи (укључујући: осип, акне, суву кожу и свраб).
Нежељена дејства се обично јављају током првог мјесеца терапије и обично
су реверзибилне природе. Приближно 8% пацијената је имало тешка нежељена
дејства (3. или 4. степена према заједничким критеријумима токсичности
(енгл. common toxicity criteria, CTC)). Приближно 3% пацијената је због
нежељених дејстава прекинуло терапију.
Код 1.3% пацијената се јавила интерстицијална болест плућа (ILD), често
тешка (CTC степен 3-4). Пријављени су и случајеви са смртним исходом.
Табеларни приказ нежељених дејстава
Безбједносни профил приказан у Табели 1 се заснива на програму клиничког
развоја гефитиниба и постмаркетиншком искуству за гефитиниб. У Табели 1
нежељена дејства на лијек су, гдје је то могуће, подијељена у категорије
по учесталости на основу инциденце упоредивих пријава нежељених дејстава
у збирним подацима из клиничких студија фазе III ISEL, INTEREST и IPASS
(код 2462 пацијента који су примали гефитиниб).
Класификација нежељених дејстава према степену учесталости:
веома често (≥ 1/10); често (>1/100 и < 1/10); повремено (≥1/1000 и <
1/100); ријетко (≥1/10000 и <1/1000); веома ријетко (<1/10000),
непознато (не може се процијенити на основу доступних података).
У оквиру сваке категорије учесталости, нежељена дејства су приказана у
опадајућем низу према озбиљности.
Табела 1 Нежељена дејства
+:------------------------+:------------------------+:-------------------------+
| Нежељена дејства према класама система органа и учесталости јављања |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Поремећаји метаболизма | Веома често | Анорексија, блага или |
| и исхране | | умјерена |
| | | |
| | | (CTC степен 1 или 2) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Поремећаји ока | Често | Коњунктивитис, |
| | | блефаритис и суво |
| | | |
| | | око*, углавном благе |
| | | природе |
| | | |
| | | (СТС степен 1) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Повремено | Ерозија рожњаче, |
| | | реверзибилна и |
| | | |
| | | понекад повезана са |
| | | аберантним |
| | | |
| | | растом трепавица |
| | +--------------------------+
| | | Кератитис (0.12%) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Васкуларни поремећаји | Често | Хеморагија, као што су |
| | | епистакса и |
| | | |
| | | Хематурија |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Респираторни, торакални | Често | Интерстицијална болест |
| и | | плућа (1.3%), |
| | | |
| медијастинални | | често тешка (СТС степен |
| поремећаји | | 3-4). |
| | | |
| | | Забележени су и |
| | | случајеви са |
| | | |
| | | смртним исходом |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Дијареја, углавном блага |
| поремећаји | | или |
| | | |
| | | умјерена (СТС степен 1 |
| | | или 2) |
| | +--------------------------+
| | | Повраћање, углавном |
| | | благо или |
| | | |
| | | умјерено (СТС степен 1 |
| | | или 2) |
| | +--------------------------+
| | | Мучнина, углавном блага |
| | | (CTC |
| | | |
| | | степен 1) |
| | +--------------------------+
| | | Стоматитис, |
| | | предоминантно благе |
| | | |
| | | природе (CTC степен 1) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Често | Дехидратација, као |
| | | посљедица |
| | | |
| | | дијареје, мучнине, |
| | | повраћања или |
| | | |
| | | анорексије |
| | +--------------------------+
| | | Сува уста*, |
| | | предоминантно благе |
| | | |
| | | природе (CTC степен 1) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Повремено | Панкреатитис |
| | +--------------------------+
| | | Гастроинтестинална |
| | | перфорација |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Хепатобилијарни | Веома често | Повећање вриједности |
| поремећаји | | аланин |
| | | |
| | | аминотрансферазе, |
| | | углавном благо |
| | | |
| | | до умјерено |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Често | Повећање вриједности |
| | | аспартат |
| | | |
| | | аминотрансферазе, |
| | | углавном благо |
| | | |
| | | до умјерено |
| | +--------------------------+
| | | Повећање вриједности |
| | | укупног |
| | | |
| | | билирубина, углавном |
| | | благо до |
| | | |
| | | умјерено |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Повремено | Хепатитис** |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Поремећаји коже и | Веома често | Реакције на кожи, |
| поткожног ткива | | углавном благе |
| | | |
| | | или умјерене (СТС степен |
| | | 1 или 2) |
| | | |
| | | пустуларни осип на |
| | | еритематозној |
| | | |
| | | бази, понекад са сврабом |
| | | и |
| | | |
| | | сувом кожом, укључујући |
| | | фисуре |
| | | |
| | | коже |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Често | Промјене на ноктима |
| | +--------------------------+
| | | Алопеција |
| | +--------------------------+
| | | Алергијске реакције |
| | | (1.1%), |
| | | |
| | | укључујући ангиоедем и |
| | | уртикарију |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Повремено | Синдром |
| | | палмарно-плантарне |
| | | еритродизестезије |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Ријетко | Булозна стања укључујући |
| | | |
| | | токсичну епидермалну |
| | | некролизу, |
| | | |
| | | Stevens Johnson-ов |
| | | синдром и |
| | | |
| | | мултиформни еритем |
| | +--------------------------+
| | | Кожни васкулитис |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Поремећаји бубрега и | Често | Асимптоматско повишење |
| уринарног | | |
| | | лабораторијских |
| система | | вриједности |
| | | |
| | | креатинина у крви |
| | +--------------------------+
| | | Протеинурија |
| | +--------------------------+
| | | Циститис |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Ријетко | Хеморагијски циститис |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Астенија, углавном блага |
| реакције на | | |
| | | (CTC степен 1) |
| мјесту примјене | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Често | Пирексија |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
Учесталост нежељених дејстава које се односе на одступања
лабораторијских вриједности заснива се на пацијентима који су имали
промјене релевантних лабораторијских параметара за 2 или више СТС
степена у односу на почетне вриједности.
*Ово нежељено дејство може бити удружено са другим стањима у којима је
присутна сувоћа (углавном кожним реакцијама) запаженим током примјене
гефитиниба.
** Ово укључује изоловане случајеве инсуфицијенције јетре, који су у
неким случајевима довели до смртног исхода.
Интерстицијална болест плућа (ILD)
У оквиру клиничке студије INTEREST учесталост нежељених дејстава типа
ILD била је 1.4% (10) пацијената у групи која је узимала гефитиниб у
односу на 1.1% (8) пацијената у групи која је узимала доцетаксел. Један
случај типа ILD је био са смртним исходом, а радило се о пацијенту који
је узимао гефитиниб.
У оквиру ISEL студије, учесталост нежељених дејстава типа ILD у укупној
популацији је била приближно 1% у обје лијечене групе. Већина
пријављених нежељених дејстава типа ILD јављала се код пацијената
азијског етничког поријекла, при чему је учесталост ILD међу пацијентима
азијског поријекла који су били на терапији гефитинибом износила око 3%,
а код оних који су добијали плацебо око 4%. Један случај типа ILD је био
са смртним исходом, а радило се о пацијенту који је примао плацебо.
У једном постмаркетиншком испитивању у Јапану (3350 пацијената)
забиљежена је стопа нежељених дејстава типа ILD од 5.8% код пацијената
који су примали гефитиниб. Проценат догађаја типа ILD са смртним исходом
је био 38.6%.
У отвореној клиничкој студији фазе III (IPASS) спроведеној код 1217
пацијената ради поређења гефитиниба са хемиотерапијском комбинацијом
карбоплатин/паклитаксел као прве линије терапије код одабраних
пацијената са узнапредовалим NSCLC у Азији, инциденца нежељених дејстава
типа ILD износила је 2.6% у групи лијечених гефитинибом, у поређењу са
1.4% у групи која је примала карбоплатин/паклитаксел.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Нема специфичне терапије у случају предозирања гефитинибом. Међутим, у
клиничким испитивањима фазе I, ограничен број пацијената лијечен је
дневним дозама до 1000 mg. Забиљежена је повећана учесталост и тежина
неких нежељених дејстава, углавном дијареје и осипа на кожи. Нежељена
дејства повезана са предозирањем треба лијечити симптоматски. Посебно је
важно да се у случајевима тешке дијареје реагује како је клинички
индиковано. У једној студији ограничен број пацијената је лијечен једном
недјељно дозама од 1500 mg до 3500 mg. У овој студији изложеност
гефитинибу се није повећавала са повећањем дозе, а нежељени догађаји су
били углавном благе до умјерене тежине и у складу са познатим
безбједоносним профилом гефитиниба.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Антинеопластици, инхибитори протеин киназе
АТЦ код: L01EB01
Механизам дејства и фармакодинамска дејства
Утврђено је да су епидермални фактор раста (EGF) и његов рецептор (EGFR
[HER1; ErbB1]) кључни фактори у процесу раста и пролиферације нормалних
ћелија и канцерских ћелија. Мутација која активира EGFR у канцерским
ћелијама је значајан фактор раста туморске ћелије, блокаде апоптозе,
пораста стварања ангиогених фактора и омогућавања процеса метастазирања.
Гефитиниб је селективни мали молекулски инхибитор тирозин-киназног
рецептора за епидермални фактор раста и ефективна је терапија за
пацијенте који имају туморе са активираним мутацијама на
тирозин-киназном домену EGFR-а, без обзира која је линија терапије. Није
показана клинички значајна активност код пацијената са туморима за које
је познато да немају мутацију на EGFR.
Најчешћа мутација која активира EGFR (Exon 19 делеција; L858R) даје
робустне резултате који подржавају осјетљивост на гефитиниб; на примјер
преживљавање без прогресије болести HR (95% CI) oд 0.489 (0.336, 0.710)
за гефитиниб у односу на двоструку хемиотерапију [WJTOG3405]. Подаци у
вези одговора на гефитиниб су оскуднији код пацијената чији тумори
садрже рјеђе мутације; доступни подаци указују да су G719X, L861Q и
S7681 сензибилизирајуће мутације, док само мутација Т790М или само
инсерције у егзону 20 представљају механизме резистенције.
Резистенција
Већина NSCLC-а са сензибилизирајућим мутацијама EGFR киназе на крају
развије резистенцију на терапију гефитинибом, при чему медијана времена
до прогресије болести износи годину дана. У око 60% случајева
резистенција је повезана са секундарном Т790М мутацијом за коју би се
Т790М циљани инхибитори тирозин киназе EGFR-а могли размотрити као
опција сљедеће линије терапије. Други потенцијални механизми
резистенције који су пријављивани након терапије блокаторима сигнала
EGFR укључују: заобилазну сигнализацију као што је амплификација HER2 и
МЕТ гена и PIK3CA мутација. Такође, у 5-10% случајева забиљежена је
фенотипска промјена у микроцелуларни карцином плућа.
Циркулишућа туморска DNK (ctDNK)
У испитивању IFUM, статус мутације се одређивао на узорцима тумора и
узорцима ctDNK добијеним из плазме, коришћењем комплета реагенаса за
тестове Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). И узорак ctDNK и узорак
тумора било је могуће оцијенити код 652 пацијента од 1060 који су
обухваћени скринингом. Стопа објективног одговора (objective response
rate, ORR) код пацијената који су били позитивни и на мутације тумора и
ctDNK била је 77% (95% CI: 66% до 86%), а код оних који су били
позитивни само на мутације тумора 60% (95% CI: 44% до 74%).
Табела 2 Сажетак почетног статуса мутације у узорцима тумора и ctDNK код
свих испитиваних пацијената и код којих су се могла процијенити оба
узорка
+--------------+-------------------------+:----------------:+:-------:+
| Мјера | Дефиниција | IFUM одговор | IFUM |
| | | | |
| | | % (CI) | N |
+--------------+-------------------------+------------------+---------+
| Осјетљивост | Проценат тумора M+ код | 65.7 (55.8, | 105 |
| | којих је | 74.7) | |
| | | | |
| | ctDNК био M+ | | |
+--------------+-------------------------+------------------+---------+
| Специфичност | Проценат тумора M- код | 99.8 (99.0, | 547 |
| | којих је | 100.0) | |
| | | | |
| | ctDNК био M- | | |
+--------------+-------------------------+------------------+---------+
Ови подаци су у складу са унапријед планираном експлораторном анализом
подгрупе јапанских пацијената из клиничког испитивања IPASS (Goto 2012).
У том испитивању се за анализу мутације EGFR-а користила ctDNК из
серума, а не из плазме, а спроведена је уз помоћ комплета реагенаса за
тестове EGFR мутација Test Kit (DxS) (N=86). У том испитивању,
осјетљивост је износила 43.1%, а специфичност 100%.
Клиничка ефикасност и безбједност
Прва линија терапије
Рандомизовано клиничко испитивање фазе III прве линије лијечења (IPASS)
спроведено у Азији¹ код пацијената са узнапредовалим NSCLC (стадијум
IIIB или IV) са хистолошком сликом аденокарцинома, а који су били бивши
лаки пушачи (престали су са пушењем прије 15 или више година, а пушили
су < 10 кутија годишње) или никада нијесу пушили (погледати Табелу 3).
¹Кина, Хонг Конг, Индонезија, Јапан, Малезија, Филипини, Сингапур,
Тајван и Тајланд.
Табела 3 Резултати ефикасности за гефитиниб у поређењи са
карбоплатином/паклитакселом у IPASS студији
+:-----------+:-----+:----------------:+:--------------:+:---------:+:------------------:+
| Популација | N | Стопе | Примарни параметар праћења | Укупно |
| | | објективног | исхода | преживљавање^(а b) |
| | | одговора и 95% | | |
| | | CI за разлику | Преживљавање без | |
| | | између лијечења | прогресије болести | |
| | | ^(а) | (progression-free | |
| | | | survival, PFS)^(а b) | |
+------------+------+------------------+----------------+-----------+--------------------+
| Укупно | 1217 | 43.0% у односу | HR 0.74 | HR 0.90 |
| | | на 32.2% [5.3%, | | |
| | | 16.1%] | [0.65, 0.85] | [0.79, 1.02] |
| | | | | |
| | | | 5.7 m у односу | 18.8 m у односу на 17.4 m |
| | | | на 5.8 m | p=0.1087 |
| | | | | |
| | | | p<0.0001 | |
+------------+------+------------------+----------------+--------------------------------+
| Позитивни | 261 | 71.2% у односу | HR 0.48 | HR 1.00 |
| на | | на 47.3% [12.0%, | | |
| мутацију | | 34.9%] | [0.36, 0.64] | [0.76, 1.33] |
| EGFR | | | | |
| | | | 9.5 m у односу | 21.6 m у односу на 21.9 m |
| | | | на 6.3 m | |
| | | | p<0.0001 | |
+------------+------+------------------+----------------+--------------------------------+
| Негативни | 176 | 1.1% у односу на | HR 2.85 | HR 1.18 |
| на | | 23.5% | | |
| мутацију | | | [2.05, 3.98] | [0.86, 1.63] |
| EGFR | | [-32.5%, -13.3%] | | |
| | | | 1.5 m у односу | 11.2 m у односу на 12.7 m |
| | | | на 5.5 m | |
| | | | | |
| | | | p<0.0001 | |
+------------+------+------------------+----------------+--------------------------------+
| Непозната | 780 | 43.3% у односу | HR 0.68 | HR 0.82 |
| EGFR | | на 29.2% | | |
| мутација | | | [0.58 до 0.81] | [0.70 до 0.96] |
| | | [7.3%, 20.6%] | | |
| | | | 6.6 m у односу | 18.9 m у односу на 17.2 m |
| | | | на 5.8 m | |
| | | | | |
| | | | p<0.0001 | |
+------------+------+------------------+----------------+--------------------------------+
^(а) приказане вриједности су за гефитиниб у поређењу са
карбоплатином/паклитакселом.
^(b) „m” представља медијану у мјесецима. Бројеви у угластим заградама
представљају 95%-тни интервал поузданости за однос ризика (HR)
N број рандомизираних пацијената
HR Hazard ratio (однос ризика < 1 у корист гефитиниба)
Квалитет живота се разликовао с обзиром на статус мутација EGFR. Код
пацијената који су позитивни на мутацију EGFR, код значајно већег броја
пацијената лијечених гефитинибом забиљежено је побољшање квалитета
живота и симптома карцинома плућа у односу на пацијенте лијечене
карбоплатином/паклитакселом (погледати Табелу 4).
Табела 4 Исходи квалитета живота за гефитиниб у поређењу са
карбоплатином/паклитакселом у IPASS студији
+:------------+:--------+:--------------------+:----------------------+
| Популација | N | Стопа побољшања | Стопа побољшања |
| | | квалитета живота | симптома према |
| | | према FACT-L^(a) | LCS^(a) |
| | | | |
| | | % | % |
+-------------+---------+---------------------+-----------------------+
| Укупно | 1151 | (48.0% у односу на | (51.5% у односу на |
| | | 40.8%) | 48.5%) |
| | | | |
| | | р=0.0148 | р=0.3037 |
+-------------+---------+---------------------+-----------------------+
| Позитивни | 259 | (70.2% у односу на | (75.6% у односу на |
| на мутацију | | 44.5%) | 53.9%) |
| EGFR | | | |
| | | р<0.0001 | р=0.0003 |
+-------------+---------+---------------------+-----------------------+
| Негативни | 169 | (14.6% у односу на | (20.2% у односу на |
| на мутацију | | 36.3%) | |
| EGFR | | | 47.5%) |
| | | р=0.0021 | |
| | | | р=0.0002 |
+-------------+---------+---------------------+-----------------------+
Индексирани исходи испитивања подржали су FACT-L и LCS резултате
^(а) приказане вриједности за гефитиниб у поређењу са
карбоплатином/паклитакселом
N број пацијената погодних за анализу квалитета живота
FACT-L функционална процјена терапије карцинома плућа (енгл. Functional
assessment of cancer therapy-lung)
LCS подскала за карцином плућа (енгл. Lung cancer subscale)
У испитивању IPASS, гефитиниб се показао бољим што се тиче преживљавања
без прогресије болести (PFS), стопе објективног одговора (ORR),
квалитета живота (QoL) и олакшања симптома, док није било значајне
разлике у укупном преживљавању у поређењу са лијечењем
карбоплатином/паклитакселом код претходно нелијечених пацијената са
локално узнапредовалим или метастатским NSCLC, који имају тумор са
активирајућом мутацијом тирозин киназе EGFR.
Пацијенти који су претходно лијечени
Рандомизирана клиничка студија фазе III INTEREST је спроведена код
пацијената са локално узнапредовалим или метастатским NSCLC који су
претходно лијечени хемиотерапијом базираној на платини. У укупној
популацији није уочена статистички значајна разлика између гефитиниба и
доцетаксела (75 mg/m²) у укупном преживљавању, преживљавању без
прогресије болести и стопи објективног одговора (погледати Табелу 5).
Tабела 5 Резултати ефикасности за гефитиниб у поређењу са доцетакселом у
INTEREST студији
+:-----------+:-----+:-----------------:+:---------:+:------------:+:---------------:+
| Популација | N | Стопа објективног одговора и | Преживљавање | Примарна мјера |
| | | 95% CI за разлику измеђи | без | исхода укупног |
| | | терапија ^(а) | прогресије | преживљавања |
| | | | болести | ^(аb) |
| | | | ^(аb) | |
+------------+------+-------------------+-----------+--------------+-----------------+
| Укупно | 1466 | 9.1% у односу на | HR 1.04 | HR 1.020 |
| | | 7.6% | | |
| | | | [0.93, 1.18] | [0.905, |
| | | [-1.5%, 4.5%] | | 1.150]^(c) |
| | | | 2.2 m у односу на 2.7 m | |
| | | | | 7.6 m у односу |
| | | | p=0.4658 | на 8.0 m |
| | | | | |
| | | | | p=0.7332 |
+------------+------+-------------------+--------------------------+-----------------+
+:-----------:+:----:+:----------------:+:-------------:+:---------------:+
| Позитивни | 44 | 42.1% у односу | HR 0.16 | HR 0.83 |
| на мутацију | | на 21.1% | | |
| EGFR | | | [0.05, 0.49] | [0.41, 1.67] |
| | | [-8.2%, 46.0%] | | |
| | | | 7.0 m у | 14.2 m у односу |
| | | | односу на 4.1 | на 16.6 m |
| | | | m | |
| | | | | p=0.6043 |
| | | | p=0.0012 | |
+-------------+------+------------------+---------------+-----------------+
| Негативни | 253 | 6.6% у односу на | HR 1.24 | HR 1.02 |
| на мутацију | | 9.8% | | |
| EGFR | | | [0.94, 1.64] | [0.78, 1.33] |
| | | [-10.5%, 4.4%] | | |
| | | | 1.7 m у | 6.4 m у односу |
| | | | односу на 2.6 | на 6.0 m |
| | | | m | |
| | | | | p=0.9131 |
| | | | p=0.1353 | |
+-------------+------+------------------+---------------+-----------------+
| Aзијати^(c) | 323 | 19.7% у односу | HR 0.83 | HR 1.04 |
| | | на 8.7% | | |
| | | | [0.64, 1.08] | [0.80, 1.35] |
| | | [3.1%, 19.2%] | | |
| | | | 2.9 m у | 10.4 m у односу |
| | | | односу на 2.8 | на 12.2 m |
| | | | m | |
| | | | | p=0.7711 |
| | | | p=0.1746 | |
+-------------+------+------------------+---------------+-----------------+
| Нијесу | 1143 | 6.2% у односу на | HR 1.12 | HR 1.01 |
| азијати | | 7.3% | | |
| | | | [0.98, 1.28] | [0.89, 1.14] |
| | | [-4.3%, 2.0%] | | |
| | | | 2.0 m у | 6.9 m у односу |
| | | | односу на 2.7 | на 6.9 m |
| | | | m | |
| | | | | p=0.9259 |
| | | | p=0.1041 | |
+-------------+------+------------------+---------------+-----------------+
^(a) приказане вриједности за гефитиниб у поређењу са доцетакселом.
^(b) “m” представља медијану у мјесецима. Бројеви у угластим заградама
представљају 96%-тни интервал поузданости за HR укупног преживљавања у
укупној популацији, односно 95%-тни интервал поузданости за HR
^(c) интервал поузданости је у цјелини испод границе неинфериорности
која износи 1.154
N број рандомизованих пацијената
HR Hazard ratio (однос ризика < 1 у корист гефитиниба)
Дијаграми 1 и 2 Резултати ефикасности у подгрупама пацијената који
нијесу Азијати у INTEREST студији (Бр пацијената = број рандомизованих
пацијената)
[]
[]
Рандомизовано клиничко испитивање фазе III ISEL спроведено је код
пацијената са узнапредовалим NSCLC који су претходно примили 1 или 2
хемиотерапијска режима и нијесу одреаговали на посљедњу хемиотерапију
или је нијесу подносили. Гефитиниб се заједно са палијативном терапијом
поредио са плацебом уз најбољу палијативну терапију. Гефитиниб није
продужио преживљавање у укупној популацији. Исходи преживљавања су се
разликовали према пушачком статусу и етничкој припадности (погледати
Табелу 6).
Taбела 6 Резултати ефикасности за гефитиниб у поређењу са плацебом у
ISEL студији
+:-------------+:-----+:-------------:+:--------------:+:--------------:+
| Популација | N | Стопе | Вријеме до | Примарни |
| | | објективног | престанка | параметар |
| | | одговора и | одговора на | праћења исхода |
| | | 95% CI за | терапију ^(ab) | укупног |
| | | разлику | | преживљавања |
| | | између | | ^(abc) |
| | | терапија ^(a) | | |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Укупно | 1692 | 8.0% у односу | HR 0.82 | HR 0.89 |
| | | на 1.3% | | |
| | | | [0.73, 0.92] | [0.77, 1.02] |
| | | [4.7%, 8.8%] | | |
| | | | 3.0 m у односу | 5.6 m у односу |
| | | | 2.6 m | 5.1 m |
| | | | | |
| | | | p=0.0006 | p=0.0871 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Позитивни на | 26 | 37.5% у | HR 0.79 | HR NI |
| мутацију | | односу 0% | | |
| EGFR | | | [0.20, 3.12] | NR у односу |
| | | [-15.1%, | | 4.3 m |
| | | 61.4%] | 10.8 m у | |
| | | | односу 3.8 m | |
| | | | | |
| | | | p=0.7382 | |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Негативни на | 189 | 2.6% у односу | HR 1.10 | HR 1.16 |
| мутацију | | 0% | | |
| EGFR | | | [0.78, 1.56] | [0.79, 1.72] |
| | | [-5.6%, 7.3%] | | |
| | | | 2.0 m у односу | 3.7 m у односу |
| | | | 2.6 m | 5.9 m |
| | | | | |
| | | | p=0.5771 | p=0.4449 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Никада | 375 | 18.1% у | HR 0.55 | HR 0.67 |
| нијесу | | односу 0% | | |
| пушили | | | [0.42, 0.72] | [0.49, 0.92] |
| | | [12.3%, | | |
| | | 24.0%] | 5.6 m у односу | 8.9 m у односу |
| | | | 2.8 m | 6.1 m |
| | | | | |
| | | | p<0.0001 | p=0.0124 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Некада су | 1317 | 5.3% у односу | HR 0.89 | HR 0.92 |
| били пушачи | | 1.6% | | |
| | | | [0.78, 1.01] | [0.79, 1.06] |
| | | [1.4%, 5.7%] | | |
| | | | 2.7 m у односу | 5.0 m у односу |
| | | | 2.6 m | 4,9 m |
| | | | | |
| | | | p=0.0707 | p=0.2420 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Азијати ^(d) | 342 | 12.4% у | HR 0.69 | HR 0.66 |
| | | односу 2.1% | | |
| | | | [0.52, 0.91] | [0.48, 0.91] |
| | | [4.0%, 15.8%] | | |
| | | | 4.4 m у односу | 9.5 m у односу |
| | | | 2.2 m | 5.5 m |
| | | | | |
| | | | p=0.0084 | p=0.0100 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
| Нијесу | 1350 | 6.8% у односу | HR 0.86 | HR 0.92 |
| азијати | | 1.0% | | |
| | | | [0.76, 0.98] | [0.80, 1.07] |
| | | [3.5%, 7.9%] | | |
| | | | 2.9 m у односу | 5.2 m у односу |
| | | | 2.7 m | 5.1 m |
| | | | | |
| | | | p=0.0197 | p=0.2942 |
+--------------+------+---------------+----------------+----------------+
^(a) приказане вриједности су за гефитиниб у поређењу са плацебом
^(b) “m” представља медијану у мјесецима. Бројеви у угластим заградама
представљају 95%-тни интервал поузданости за HR
^(c) свеукупни стратификовани log-rank тест; другачије речено Cox-ов
модел пропорционалних ризика
^(d) азијатско поријекло не обухвата пацијенте индијског поријекла и
односи се на расно поријекло групе пацијената, а не обавезно на њихово
мјесто рођења
N број рандомизованих пацијената
NI није израчунато за однос ризика за укупно преживљавање јер је премали
број догађаја
NR није достигнуто
HR Hazard ratio (однос ризика < 1 у корист гефитиниба)
Студија IFUM је мултицентрична студија спроведена са једном групом
пацијената бијеле расе (n=106) са немикроцелуларним карциномом плућа и
активирајућом, сензибилизирајућом EGFR мутацијом, како би се потврдило
да је активност гефитиниба иста код пацијената бијеле и жуте расе. Према
оцјени истраживача стопа објективног одговора (ОRR) је била 70%, а
медијана времена преживњавања без прогресије болести (PFS) је износила
9.7 мjесеци. Ови подаци одговарају резултатима добијеним у IPASS
студији.
Статус EGFR мутације и клиничке карактеристике
У мултиваријантној анализи 786 пацијената бијеле расе у оквиру студија
са гефитинибом*, показано је да су клиничке карактеристике да особа
никада није пушила, да има хистологију аденокарцинома и да је женског
пола, независни предсказатељи позитивног статуса ЕGFR мутације
(погледати Табелу 7). Пацијенти азијског поријекла такође имају повећану
учесталост тумора позитивних на мутацију ЕGFR.
Табела 7 Сажетак мултиваријантне логистичке регресионе анализе у којој
се идентификују фактори који су независно предвидјели присуство мутација
на ЕGFR код 786 пацијената бијеле расе*
+-------------+:-----------+:-----------------+----------------------------+
| Фактори | p | Вјероватноћа | Позитивна предиктивна |
| који су | вриједност | мутације | вриједност (9.5% укупне |
| предвидјели | | | популације је позитивно на |
| присуство | | на ЕGFR | мутацију EGFR (M+)) |
| мутација на | | | |
| EGFR | | | |
+-------------+------------+------------------+----------------------------+
| Пушачки | <0.0001 | 6.5 пута већа | 28/70 (40%) особа које |
| статус | | код особа које | никад нијесу пушиле су M+ |
| | | никада нијесу | |
| | | пушиле у односу | 47/716 (7%) особа које су |
| | | на особе које су | некада пушиле су M+ |
| | | некада пушиле | |
+-------------+------------+------------------+----------------------------+
| Хистологија | <0.0001 | 4.4 пута већа | 63/396 (16%) пацијената са |
| | | код | хистологијом |
| | | | аденокарцинома су M+ |
| | | аденокарцинома у | |
| | | | 12/390 (3%) пацијената без |
| | | односу на | хистологије аденокарцинома |
| | | | су M+ |
| | | неаденокарциноме | |
+-------------+------------+------------------+----------------------------+
| Пол | 0.0397 | 1.7 пута већа | 40/235 (17%) жена су M+ |
| | | код жена него | |
| | | код мушкараца | 35/551 (6%) мушкараца су |
| | | | М+ |
+-------------+------------+------------------+----------------------------+
*на основу података из студија: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2,
INVITE
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Након оралне примјене, ресорпција гефитиниба је умјерено спора па се
максималне концентрације гефитиниба у плазми обично постижу 3 до 7 сати
након примјене. Средња апсолутна биолошка расположивост износи 59% код
онколошких пацијената. Храна не мијења значајно изложеност гефитинибу. У
једној студији код здравих добровољаца код којих је вриједност
желудачног pH био одржаван изнад pH 5, изложеност гефитинибу смањена је
за 47%, вјероватно усљед слабије растворљивости гефитиниба у желуцу
(погледати дјелове 4.4 и 4.5).
Дистрибуција
Средњи волумен дистрибуције гефитиниба у стању равнотеже износи 1400 l
што указује на обимну дистрибуцију у ткивима. Везивање за протеине
плазме износи приближно 90%. Гефитиниб се везује за албумин у серуму и
за алфа 1-кисели гликопротеин.
In vitro подаци указују да је гефитиниб супстрат мембранског
транспортног протеина P-gp.
Биотрансформација
In vitro подаци указују да су CYP3A4 и CYP2D6 главни изоензими цитохрома
P450 укључени у оксидативни метаболизам гефитиниба.
In vitro студије су показале да гефитиниб има ограничени потенцијал да
инхибира CYP2D6. Гефитиниб не показује ефекте индукције ензима у
студијама на животињама, нити значајну инхибицију (in vitro) било ког
другог ензима цитохрома P450.
Гефитиниб се обимно метаболише код људи. Идентификовано је 5 метаболита
у излучевинама и 8 метаболита у плазми. Главни идентификовани метаболит
је О-десметил гефитиниб, који је 14 пута слабији од гефитиниба када се
ради о инхибицији ћелијског раста стимулисаног EGFR-ом и нема
инхибиторног дјеловања на раст туморских ћелија код мишева. Стога се
сматра да није вјероватно да он доприноси клиничкој активности
гефитиниба.
In vitro је показано да се стварање О-десметил гефитиниба одвија преко
CYP2D6. Улога CYP2D6 у метаболичком клиренсу гефитиниба испитивана је у
клиничкој студији код здравих добровољаца код којих је генотипски
утврђен CYP2D6 статус. Код спорих метаболизера није било стварања
мјерљивих нивоа О-десметил гефитиниба. Распон изложености гефитинибу
који је постигнут и код брзих и код спорих метаболизера био је широк и
са преклапањима, али је средња изложеност гефитинибу била двоструко већа
у групи спорих метаболизера. Веће просјечне изложености које су се могле
постићи код појединаца са неактивним CYP2D6 могу бити клинички значајне,
јер су нежељена дејства повезана са дозом и изложеношћу.
Елиминација
Гефитиниб се углавном излучује у облику метаболита путем столице, а
елиминација гефитиниба и његових метаболита путем бубрега износи мање од
4% примијењене дозе.
Укупни клиренс гефитиниба из плазме износи приближно 500 ml/min, а
средње полувријеме елиминације је 41 сат код пацијената са канцером.
Примјена гефитиниба једном дневно резултира aкумулацијом од 2 до 8 пута,
а изложеност у стању равнотеже се постиже послије 7 до 10 доза. У стању
равнотеже, концентрације у плазми се обично одржавају у оквиру 2 до 3
пута већег опсега током 24-сатног дозног интервала.
Посебне популације
У популационим фармакокинетичким анализама, података код обољелих од
канцера, није утврђена повезаност између предвиђене најниже
концентрације у стању динамичке равнотеже и пацијентове старости,
тјелесне масе, пола, етничког поријекла или клиренса креатинина (преко
20 ml/min).
Оштећење функције јетре
У једној отвореној студији фазе I у којој се испитивала примјена
појединачне дозе гефитиниба од 250 mg код пацијената са благим,
умјереним или тешким оштећењем функције јетре усљед цирозе (према
Child-Pugh класификацији), забиљежена је повећана изложеност у свим
групама, у поређењу са здравим испитаницима у контролној групи. Код
пацијената са умјереним и тешким оштећењем функције јетре забиљежено је
повећање изложености гефитинибу за просјечно 3.1 пута. Ниједан од ових
пацијената није имао канцер, сви су имали цирозу, а неки хепатитис. Ово
повећање изложености може да буде клинички значајно, јер су нежељени
догађаји повезани са дозом и изложеношћу гефитинибу.
Гефитиниб је процијењиван и у једном клиничком испитивању спроведеном
код 41 пацијената са чврстим туморима и нормалном функцијом јетре, или
умјереним или тешким оштећењем функције јетре због метастаза на јетри
(класификација према основним класама заједничких критеријума
токсичности (Common Toxicity Criteria) за АSТ, алкалну фосфатазу и
билирубин).
Показано је да након примјене дневне дозе од 250 mg гефитиниба, вријеме
до постизања стања равнотеже, укупни клиренс из плазме (CmaxSS) и
изложеност у стању динамичке равнотеже (ПИК24SS) су били слични за групе
са нормалном и умјерено оштећеном функцијом јетре. Подаци о 4 пацијента
са тешким оштећењем функције јетре због метастаза у јетри указују да је
код ових пацијената изложеност у стању равнотеже слична као код
пацијената са нормалном функцијом јетре.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Нежељена дејства која нијесу примијећена у клиничким студијама, али која
су запажена код животиња при нивоима изложености сличним клиничким, и са
могућим значајем за клиничку употребу, била су сљедећа:
- aтрофија епитела рожњаче и провидност рожњаче,
- ренална папиларна некроза,
- хепатоцелуларна некроза и еозинофилна синусоидална инфилтрација
макрофага.
Подаци из неклиничких (in vitro) студија указују да гефитиниб има
потенцијал да инхибира процес реполаризације срчаног акционог
потенцијала (нпр. QТ интервала). Клиничко искуство није показало узрочну
повезаност између QТ продужења и примјене гефитиниба.
Примијећено је смањење плодности женки пацова при дози од 20 mg/kg/дан.
Објављене студије су показале да код генетски модификованих мишева, који
немају експресију EGFR, постоје поремећаји у развоју повезани са
незрелошћу епитела у различитим органима, укључујући кожу,
гастроинтестинални тракт и плућа. Када је гефитиниб примијењен пацовима
током органогенезе, није било ефеката на ембриофетални развој при
највишој дози (30 mg/kg/дан). Међутим, код кунића је дошло до смањења
тежине фетуса при дозама од 20 mg/kg/дан и вишим. У обје врсте нијесу
забиљежене малформације изазване овим једињењем. Када је женкама пацова
лијек даван током цјелокупног трајања гестације и порођаја, дошло је до
смањеног преживљавања младунаца при дози од 20 mg/kg/дан.
Након оралне примјене радиоактивно обиљеженог гефитиниба (C-14) пацовима
у лактацији 14 дана по окоту, концентрације радиоактивности у млијеку
биле су 11-19 пута веће него у крви.
Гефитиниб није показао генотоксични потенцијал.
Једна двогодишња студија карциногености код пацова показала је мали, али
статистички значајан пораст учесталости хепатоцелуларног аденома код
пацова оба пола, и хемангиосаркома мезентеријалних лимфних чворова код
женки пацова само при највећој дози (10 mg/kg/дан). Хепатоцелуларни
аденоми су забиљежени и у једној двогодишњој студији карциногености код
мишева, у којој је установљена мала повећана учесталост овог налаза код
мужјака при средњој дози, а при највишој дози и код мужјака и код женки.
Ефекти су достигли статистички значај код женки мишева, али не и код
мужјака. При нивоима без ефекта и код мишева и код пацова није било
граница клиничке изложености. Клинички значај тих налаза није познат.
Резултати in vitro студије фототоксичности су показали да је могуће да
гефитиниб има фототоксични потенцијал.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Језгро таблете
Натријум лаурилсулфат
Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална
Повидон
Кроскармелоза натријум
Магнезијум стеарат
Филм облога
Поливинил алкохол
Макрогол
Талк
Гвожђе (III) оксид, црвени (E172)
Гвожђе (III) оксид, жути (E172)
Гвожђе (III) оксид, црни (E172)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање je oPA/Al/PVC-Al перфорирани или неперфорирани
блистер који садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање je сложива картонска кутија која садржи 3 блистера
(укупно 30 филм таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/22/3744 - 4512
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
14.12.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Децембар, 2022. године