Phesgo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Phesgo, (600 mg + 600 mg)/ 10 ml, rastvor za injekciju
Phesgo, (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml, rastvor za injekciju
INN: pertuzumab, trastuzumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Phesgo (600 mg + 600 mg)/ 10 ml rastvor za injekciju
Jedna bočica sa 10 ml rastvora sadrži 600 mg pertuzumaba i 600 mg
trastuzumaba.
Jedan ml rastvora sadrži 60 mg pertuzumaba i 60 mg trastuzumaba.
Phesgo (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml rastvor za injekciju
Jedna bočica sa 15 ml rastvora sadrži 1200 mg pertuzumaba i 600 mg
trastuzumaba.
Jedan ml rastvora sadrži 80 mg pertuzumaba i 40 mg trastuzumaba.
Pertuzumab i trastuzumab su humanizovana (Ig)G1 monoklonska antitijela
koja se proizvode u ćelijama sisara (ćelije jajnika kineskog hrčka)
tehnologijom rekombinantne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar do opalescentan, bezbojan do blago braonkasti rastvor, čija je pH
vrijednost 5,2–5,8, osmolarnost 270–370 mOsmol/kg za rastvor od (1200
mg + 600 mg)/ 15 ml i 275–375 mOsmol/kg za rastvor od (600 mg + 600 mg)/
10 ml.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rani karcinom dojke
Lijek Phesgo je indikovan za primjenu u kombinaciji sa hemoterapijom za:
• neoadjuvantnu terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim
lokalno uznapredovalim, inflamatornim karcinomom dojke, ili karcinomom
dojke u ranom stadijumu sa visokim rizikom od recidiva (pogledati dio
5.1);
• adjuvantnu terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim
karcinomom dojke sa visokim rizikom od recidiva (pogledati dio 5.1).
Metastatski karcinom dojke
Lijek Phesgo je indikovan za primjenu u kombinaciji sa docetakselom kod
odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno
rekurentnim neresektabilnim karcinomom dojke, koji nisu prethodno
primali anti-HER2 terapiju ili hemoterapiju za liječenje metastatske
bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Phesgo treba započeti samo pod nadzorom ljekara koji
ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova. Lijek Phesgo mora
primijeniti zdravstveni radnik obučen za zbrinjavanje anafilakse i to u
uslovima u kojima je odmah dostupna mogućnost za kompletnu reanimaciju
(pogledati dio 4.4).
Radi sprječavanja medicinskih grešaka, važno je provjeriti naljepnicu na
bočici kako bi se osiguralo da je lijek koji se priprema i primjenjuje
lijek Phesgo.
Pacijenti koji trenutno primaju intravensku formulaciju pertuzumaba i
trastuzumaba mogu preći na terapiju lijekom Phesgo. Prelazak sa terapije
intravenskom formulacijom pertuzumaba i trastuzumaba na lijek Phesgo
(ili obrnuto) ispitivan je u studiji MO40628 (pogledati djelove 4.8 i
5.1).
Doziranje
Pacijenti liječeni lijekom Phesgo moraju da imaju HER2 pozitivan
tumorski status, definisan kao skor od 3+ dobijen imunohistohemijski
(IHC) i/ili odnos od ≥ 2,0 dobijen in situ hibridizacijom (ISH) uz pomoć
validiranog testa.
Kako bi se obezbijedili precizni i reproducibilni rezultati, testiranje
se mora vršiti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi
validaciju postupaka testiranja. Radi kompletnih uputstava o izvođenju i
tumačenju testova, pogledati uputstvo priloženo u pakovanju validiranih
testova na HER2.
Za preporučeno doziranje lijeka Phesgo kod ranog i metastatskog
karcinoma dojke pogledati Tabelu 1.
Tabela 1: Preporučeno doziranje i način primjene lijeka Phesgo
----------------------------------------------------------------------------
Doza (nezavisno od Prosječno trajanje Vrijeme
tjelesne težine) subkutane injekcije posmatranja^(ab)
-------------- -------------------- --------------------- ------------------
Udarna doza 1200 mg 8 minuta 30 minuta
pertuzumaba/600 mg
trastuzumaba
Doza 600 mg 5 minuta 15 minuta
održavanja pertuzumaba/600 mg
(svake 3 trastuzumaba
nedjelje)
----------------------------------------------------------------------------
^(a)Potrebno je posmatrati pacijente zbog mogućih reakcija na injekciju
i reakcija preosjetljivosti.
^(b)Period posmatranja treba započeti nakon primjene lijeka Phesgo, a
završiti prije primjene bilo koje naredne hemoterapije.
Kod pacijenata koji primaju taksan, lijek Phesgo treba primijeniti prije
taksana.
Kada se primjenjuje sa lijekom Phesgo, preporučena početna doza
docetaksela je 75 mg/m², a zatim se povećava na 100 mg/m², u zavisnosti
od izabranog protokola liječenja i podnošljivosti početne doze. Druga
mogućnost je docetaksel od početka primjenjivati u dozi od 100 mg/m²
svake 3 nedjelje, opet u zavisnosti od odabranog protokola. Ako se
primjenjuje protokol koji se zasniva na karboplatinu, preporučena doza
docetaksela iznosi 75 mg/m² sve vrijeme (bez povećanja doze). Kada se
primjenjuje sa lijekom Phesgo kod adjuvantnog liječenja, preporučena
doza paklitaksela iznosi 80 mg/m² jednom nedjeljno u 12 nedjeljnih
ciklusa.
Kod pacijenata koji primaju protokol na bazi antraciklina, lijek Phesgo
treba primijeniti nakon završetka kompletnog ciklusa antraciklina
(pogledati dio 4.4).
Metastatski karcinom dojke
Lijek Phesgo treba primjenjivati u kombinaciji sa docetakselom. Terapija
lijekom Phesgo može se nastaviti do progresije bolesti ili do pojave
toksičnosti koju je nemoguće otkloniti čak i ukoliko se terapija
docetakselom prekine (pogledati dio 4.4).
Rani karcinom dojke
Kod neoadjuvantnog liječenja, lijek Phesgo treba primjenjivati u 3 do 6
ciklusa u kombinaciji sa hemoterapijom, kao dio kompletnog protokola za
liječenje ranog karcinoma dojke (pogledati dio 5.1).
Kod adjuvantnog liječenja, lijek Phesgo treba primjenjivati u periodu od
ukupno godinu dana (do 18 ciklusa, do recidiva bolesti, ili do pojave
toksičnosti koju je nemoguće otkloniti, do čega god prvo dođe) kao dio
kompletnog protokola za liječenje ranog karcinoma dojke i nezavisno od
vremena hirurškog zahvata. Liječenje treba da obuhvati standardnu
hemoterapiju na bazi antraciklina odnosno taksana. Terapiju lijekom
Phesgo treba započeti 1. dana prvog ciklusa hemoterapije koja sadrži
taksan i treba ga nastaviti čak i ako se hemoterapija prekine.
Odložene ili propuštene doze
Ukoliko vrijeme između dvije uzastopne injekcija iznosi:
• manje od 6 nedjelja, dozu održavanja lijeka Phesgo od (600 mg + 600
mg)/ 10 ml treba primijeniti što je prije moguće. Nakon toga,
liječenje treba nastaviti prema rasporedu na 3 nedjelje.
• Nakon 6 nedjelja ili duže, treba ponovno primijeniti udarnu dozu
lijeka Phesgo od (1200 mg + 600 mg)/15 ml, a nakon toga liječenje
nastaviti dozom održavanja lijeka Phesgo od (600 mg + 600 mg)/ 10 ml
svake 3 nedjelje.
Prilagođavanje doza
Smanjenje doze se ne preporučuje kada je u pitanju lijek Phesgo.
Terapiju lijekom Phesgo će možda biti potrebno trajno prekinuti ako tako
odluči ljekar.
Pacijenti mogu da nastave liječenje tokom perioda reverzibilne
mijelosupresije izazvane hemoterapijom, ali ih tokom tog vremena treba
pažljivo pratiti zbog mogućih komplikacija povezanih sa neutropenijom.
Za modifikacije doze docetaksela i drugih hemoterapija pogledati
odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.
Prelazak sa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na lijek
Phesgo
• Kod pacijenata koji su posljednju intravensku dozu pertuzumaba i
trastuzumaba primili prije manje od 6 nedjelja, lijek Phesgo treba
primijeniti u dozi održavanja od 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba,
i zatim nastaviti sa primjenom na svake 3 nedjelje.
• Kod pacijenata koji su posljednju intravensku dozu pertuzumaba i
trastuzumaba primili prije 6 ili više nedjelja, lijek Phesgo treba
primijeniti u udarnoj dozi od 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba, a
zatim nastaviti sa liječenjem primjenom doze održavanja od 600 mg
pertuzumaba/600 mg trastuzumaba na svake 3 nedjelje.
Disfunkcija lijeve komore
Lijek Phesgo ne treba davati najmanje 3 nedjelje u slučaju da se pojave
bilo kakvi znaci i simptomi koji ukazuju na kongestivnu srčanu
insuficijenciju. Primjenu lijeka Phesgo treba trajno prekinuti ako se
potvrdi simptomatska srčana insuficijencija (za više informacija
pogledati dio 4.4).
Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke
Ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) prije početka liječenja mora
iznositi ≥ 50%. Liječenje lijekom Phesgo mora se odložiti za najmanje 3
nedjelje u slučaju da:
• LVEF padne ispod 40% ,
• LVEF iznosi 40% - 45%, uz smanjenje za ≥ 10 procentnih poena u
odnosu na vrijednost prije početka liječenja.
Primjena lijeka Phesgo može se nastaviti ukoliko se LVEF vrati na više
od 45%, ili na 40–45% uz razliku < 10 procentnih poena u odnosu na
vrijednosti prije početka liječenja.
Pacijenti sa ranim karcinomom dojke
Ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) prije početka liječenja mora
iznositi ≥ 55% (≥ 50% nakon završetka liječenja antraciklinskom
komponentom hemoterapije, ako se ona primjenjuje).
Liječenje lijekom Phesgo se mora odložiti za najmanje 3 nedjelje u
slučaju pada LVEF ispod 50%, uz smanjenje za ≥ 10 procentnih poena u
odnosu na vrijednost prije početka liječenja.
Primjena lijeka Phesgo može se nastaviti ukoliko se LVEF vrati na ≥ 50%,
ili ako se razlika u odnosu na vrijednost prije početka liječenja smanji
na manje od 10 procentnih poena.
Posebne populacije
Starije osobe
Sveukupno nisu primijećene razlike u efikasnosti lijeka Phesgo između
pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih od 65 godina. Ne preporučuje se
podešavanje doze lijeka Phesgo za pacijente ≥ 65 godina. Dostupni su
ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata starijih od 75 godina.
Za procjenu bezbjednosti kod starijih pacijenata, pogledati dio 4.8.
Oštećenje funkcije bubrega
Za pacijente sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nisu
potrebna podešavanja doze lijeka Phesgo. Zbog ograničenih dostupnih
farmakokinetičkih podataka ne mogu se dati preporuke za doziranje kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost lijeka Phesgo kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre nisu ispitivani. Nije vjerovatno da će tim pacijentima
biti potrebno podešavanje doze lijeka Phesgo. Nema posebnih preporuka za
prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Phesgo kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka
Phesgo u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji karcinoma dojke.
Način primjene
Lijek Phesgo se primjenjuje isključivo kao subkutana injekcija. Lijek
Phesgo nije namijenjen za intravensku primjenu.
Injekciju treba primjenjivati naizmjenično u lijevu, pa u desnu butinu.
Naredne injekcije treba davati najmanje 2,5 cm od mjesta primjene
prethodne injekcije, u zdravu kožu, a nikada u područja na kojima je
koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda. Dozu
ne treba dijeliti u dva šprica niti davati u dva mjesta. Tokom terapije
lijekom Phesgo, poželjno je injekcije drugih ljekova za subkutanu
primjenu davati u druga mjesta.
Početnu dozu treba primijeniti tokom 8 minuta, a dozu održavanja tokom 5
minuta.
Zbog mogućih reakcija na injekciju, preporučuje se period posmatranja od
30 minuta nakon završetka primjene udarne doze lijeka Phesgo i 15 minuta
nakon završetka primjene doze održavanja (pogledati djelove 4.4 i 4.8).
Reakcije povezane sa injekcijom
Ako se kod pacijenta jave simptomi povezani sa injekcijom, može se
smanjiti brzina injekcije ili privremeno prekinuti njena primjena
(pogledati djelove 4.4 i 4.8). Ublažavanju sistemskih simptoma može
doprinijeti terapija kiseonikom, beta agonistima, antihistaminicima,
brzom intravenskom nadoknadom tečnosti i antipireticima.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
Injekciju treba odmah i trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi
reakcija 4. gradusa prema NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksa),
bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (pogledati
djelove 4.4 i 4.8).
Za uputstva o upotrebi i rukovanju lijekom prije primjene, pogledati dio
6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Disfunkcija lijeve komore (uključujući kongestivnu srčanu
insuficijenciju)
Smanjenja LVEF zabilježena su kod primjene ljekova koji blokiraju
aktivnost HER2 receptora, uključujući i pertuzumab i trastuzumab.
Incidenca simptomatske sistolne disfunkcije lijeve komore (kongestivna
srčana insuficijencija) bila je viša kod pacijenata liječenih
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom nego kod
onih koji su primali trastuzumab i hemoterapiju. U adjuvantim
okolnostima, većina slučajeva simptomatske srčane insuficijencije
zabilježena je kod pacijenata koji su primali hemoterapiju na bazi
antraciklina (pogledati dio 4.8). Prema podacima iz studija sa
intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom, kod pacijenata prethodno liječenih antraciklinima ili
radioterapijom oblasti grudnog koša, rizik od smanjenja LVEF može biti
povećan.
Pacijenti koji u anamnezi imaju ozbiljnu srčanu ili neku drugu bolest,
ventrikularne aritmije ili faktore rizika za ventrikularne aritmije,
nisu mogli da učestvuju u pivotalnom ispitivanju lijeka Phesgo u
(neo)adjuvantnom liječenju ranog karcinoma dojke pod nazivom FEDERICA.
Lijek Phesgo nije proučavan kod pacijenata koji su prije početka
liječenja imali LVEF manji od 55% (rani karcinom dojke) odnosno manji od
50% (metastatski karcinom dojke), kongestivnu srčanu insuficijenciju u
anamnezi, stanja koja bi mogla da naruše funkciju lijeve komore, poput
nekontrolisane hipertenzije, nedavnog infarkta miokarda, teške srčane
aritmije koja zahtijeva liječenje ili prethodne kumulativne izloženosti
antraciklinima veće od 360 mg/m2 kod primjene doksurubicina ili njegovog
ekvivalenta. Pored toga, pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom nije ispitivan kod pacijenata kod kojih je tokom prethodne
adjuvantne terapije trastuzumabom došlo do smanjenja LVEF na vrijednost
manju od 50%.
LVEF treba procijeniti prije uvođenja lijeka Phesgo i u redovnim
intervalima tokom terapije (npr. jednom tokom neoadjuvantne terapije i
svakih 12 nedjelja u adjuvantnim i metastatskim okolnostima), kako bi se
osiguralo da je LVEF u uobičajenim granicama. Ukoliko je LVEF opala kako
je navedeno u dijelu 4.2 i nije se poboljšala, ili je opala dodatno
nakon kasnije procjene, treba ozbiljno razmotriti trajni prekid primjene
lijeka Phesgo, osim ako se smatra da koristi terapije za pojedinačnog
pacijenta nadmašuju rizike.
Prije primjene lijeka Phesgo sa antraciklinom, potrebno je pažljivo
razmotriti srčani rizik i procijeniti ga u odnosu na medicinske potrebe
pojedinačnog pacijenta. Na osnovu farmakološkog djelovanja ljekova koji
ciljano djeluju na HER2 i antraciklina, može se očekivati povećan rizik
od kardiotoksičnosti kod istovremene primjene lijeka Phesgo i
antraciklina u odnosu na njihovu primjenu jednog za drugim.
Sekvencijalna primjena lijeka Phesgo (u kombinaciji sa taksanom)
procijenjena je nakon primjene komponente doksorubicina u dva protokola
na bazi antraciklina u ispitivanju FEDERICA, dok se sekvencijalna
primjena intravenskog pertuzumaba (u kombinaciji sa trastuzumabom i
taksanom) nakon primjene komponente epirubicina ili doksorubicina mnogih
protokola na bazi antraciklina ocjenjivala u studijama APHINITY i
BERENICE. Dostupni su samo ograničeni podaci o bezbjednosti istovremene
primjene intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i
antraciklinom. U studiji TRYPHAENA, intravenski pertuzumab u kombinaciji
sa trastuzumabom primjenjivan je istovremeno sa epirubicinom kao dijelom
režima FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) (pogledati
djelove 4.8 i 5.1). Liječeni su samo pacijenti koji prethodno nisu
primali hemoterapiju, i oni su primili male kumulativne doze epirubicina
(do 300 mg/m²). U toj studiji, bezbjednost za srce je bila slična onoj
zabilježenoj kod pacijenata koji su primali isti režim, ali uz
sekvencijalnu primjenu pertuzumaba (nakon hemoterapije FEC).
Reakcije povezane sa injekcijom/reakcije povezane sa infuzijom (IRR)
Lijek Phesgo se povezuje sa reakcijama na injekciju (pogledati dio 4.8).
Reakcije povezane sa injekcijom definisane su kao bilo koja sistemska
reakcija praćena simptomima kao što su povišena temperatura, drhtavica i
glavobolja, najvjerovatnije zbog otpuštanja citokina u roku od 24 sata
od primjene lijeka Phesgo. Preporučuje se pažljivo posmatranje pacijenta
tokom primjene lijeka Phesgo i 30 minuta nakon primjene udarne doze, kao
i tokom primjene i 15 minuta nakon primjene doze održavanja. Ukoliko se
javi značajna reakcija povezana sa injekcijom, injekciju treba usporiti
ili pauzirati i treba primijeniti odgovarajuću medicinsku terapiju.
Pacijente treba procjenjivati i pažljivo pratiti sve do potpunog
povlačenja znaka i simptoma. Treba razmotriti trajni prekid primjene kod
pacijenata sa teškim reakcijama povezanim sa injekcijom. Ta klinička
procjena treba da se zasniva na težini prethodne reakcije i odgovora na
primijenjenu terapiju za neželjene reakcije (pogledati dio 4.2). Iako
kod primjene lijeka Phesgo nisu zabilježene reakcije povezane sa
injekcijom sa smrtnim ishodom, potrebno je oprezno postupati jer je
primjena intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa intravenskim
trastuzumabom i hemoterapijom povezana sa fatalnim reakcijama na
infuziju.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
Potrebno je pažljivo posmatrati pacijente zbog pojave reakcija
preosjetljivosti. Kod primjene pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom i hemoterapijom, zabilježene su teške reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaksu i događaje sa smrtnim ishodom
(pogledati dio 4.8). Većina anafilaktičkih reakcija se javila tokom
prvih 6–8 ciklusa liječenja kod primjene pertuzumaba i trastuzumaba u
kombinaciji sa hemoterapijom. Ljekovi za liječenje takvih reakcija, kao
i oprema za hitnu pomoć, treba da budu dostupni za trenutnu primjenu.
Primjena lijeka Phesgo se mora trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta
jave reakcije preosjetljivosti 4. gradusa prema NCI-CTCAE (anafilaksa),
bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (pogledati dio
4.2). Lijek Phesgo je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću na pertuzumab, trastuzumab ili na bilo koju od njegovih
pomoćnih supstanci (pogledati dio 4.3).
Febrilna neutropenija
Kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo u kombinaciji sa taksanom
postoji povišeni rizik od pojave febrilne neutropenije.
Pacijenti liječeni intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom i docetakselom imaju povećan rizik od febrilne
neutropenije u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo,
trastuzumab i docetaksel, posebno tokom prva 3 ciklusa liječenja
(pogledati dio 4.8). U ispitivanju metastatskog karcinoma dojke pod
nazivom CLEOPATRA, najniža vrijednost neutrofila bila je slična kod
pacijenata liječenih pertuzumabom i onih koji su primali placebo. Viša
incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata liječenih pertuzumabom
bila je povezana sa višom incidencom mukozitisa i dijareje kod tih
pacijenata. Treba razmotriti simptomatsku terapiju za mukozitis i
dijareju. Nakon prestanka primjene docetaksela nisu zabilježeni
slučajevi febrilne neutropenije.
Dijareja
Lijek Phesgo može da izazove tešku dijareju. Dijareja je najčešća tokom
istovremene primjene terapije taksanom. Rizik od dijareje veći je kod
pacijenata starijih od 65 godina nego kod pacijenata mlađih od 65
godina. Dijareju treba liječiti u skladu sa standardnom praksom i
smjernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primjenom loperamida i
nadoknadom tečnosti i elektrolita, posebno kod starijih pacijenata i u
slučaju teške ili dugotrajne dijareje. Ako se stanje pacijenta ne
poboljša, treba razmotriti prijevremeni prekid terapije lijekom Phesgo.
Kad se dijareja stavi pod kontrolu, liječenje lijekom Phesgo može se
ponovno započeti.
Plućni događaji
Kod primjene trastuzumaba nakon stavljanja u promet zabilježeni su teški
plućni događaji. Ti događaji su ponekad imali smrtni ishod. Pored toga,
takođe su zabilježeni i slučajevi intersticijalne bolesti pluća,
uključujući plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa,
pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni
plućni edem i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika povezani sa
intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu
terapiju drugim antineoplastičnim terapijama za koje se zna da su sa
njom povezane, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i
radioterapija. Ti događaji mogu se javiti kao dio reakcije povezane sa
infuzijom ili se mogu javiti kasnije. Pacijenti sa dispnejom pri
mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i komorbiditetima
mogu biti u povišenom riziku od pulmonalnih događaja. Zato te pacijente
ne treba liječiti lijekom Phesgo. Potreban je oprez zbog pneumonitisa,
posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u
suštini je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između ljekova.
Pertuzumab
U podstudiji sa 37 pacijenata u okviru randomizovanog pivotalnog
ispitivanja CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke nisu zabilježene
farmakokinetičke interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba kao ni
između pertuzumaba i docetaksela. Pored toga, u populacionoj
farmakokinetičkoj analizi nije bilo znakova interakcije između
pertuzumaba i trastuzumaba kao ni između pertuzumaba i docetaksela. Taj
izostanak interakcija između ljekova potvrdili su i farmakokinetički
podaci iz studija NEOPSHERE i APHINITY.
Pet studija je procjenjivalo dejstva pertuzumaba na farmakokinetiku
istovremeno primijenjenih citotoksičnih agensa: docetaksela,
paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nisu
pronađeni dokazi farmakokinetičkih interakcija između pertuzumaba i bilo
kog od tih agensa. U tim studijama, farmakokinetika pertuzumaba je bila
uporediva sa onom zabilježenom u studijama sa jednim agensom.
Trastuzumab
Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između ljekova. Nisu
zabilježene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i
istovremeno primijenjenih ljekova koji su se koristili u kliničkim
ispitivanjima.
Dejstvo trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika
Farmakokinetički podaci iz studija BO15935 i M77004 kod žena sa HER2
pozitivnim metastatskim karcinomom dojke pokazali su da prisustvo
trastuzumaba (udarna intravenska doza od 8 mg/kg ili 4 mg/kg, nakon koje
slijedi intravenska doza od 6 mg/kg svake 3 nedjelje odnosno 2 mg/kg
jednom nedjeljno) nije promijenila izloženost paklitakselu i
doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksilpaklitakselu
[POH] i doksorubicinolu [DOL]). Ipak, trastuzumab može da poveća ukupnu
izloženost jednom od metabolita doksorubicina
(7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Bioaktivnost metabolita D7D i
klinički značaj povećanih vrijednosti tog metabolita nisu jasno
utvrđeni.
Podaci iz studije JP16003, ispitivanja trastuzumaba sa jednom grupom
(udarna intravenska doza od 4 mg/kg i nakon toga intravenska doza od 2
mg/kg jednom nedjeljno) i docetaksela (intravenska doza od 60 mg/m²)
sprovedenog sa ženama japanskog porijekla sa HER2 pozitivnim
metastatskim karcinomom dojke pokazali su da istovremena primjena
trastuzumaba ne utiče na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela.
Studija JP19959 bila je podstudija sprovedena u sklopu ispitivanja
BO18255 (ToGA) sa muškarcima i ženama japanskog porijekla sa
uznapredovalim karcinomom želuca, u kojoj se ispitivala farmakokinetika
kapecitabina i cisplatina u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega.
Rezultati te podstudije pokazali su da istovremena primjena cisplatina
ili cisplatina i trastuzumaba nije uticala na izloženost bioaktivnim
metabolitima kapecitabina (npr. 5-FU). Ipak, kod primjene u kombinaciji
sa trastuzumabom, koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a
njegovo poluvrijeme eliminacije produžen. Podaci su takođe pokazali da
istovremena primjena kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba nije
uticala na farmakokinetiku cisplatina.
Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 sa pacijentima sa
metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim
karcinomom pokazali su da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku
karboplatina.
Dejstvo antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba
Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon
primjene tog lijeka u monoterapiji (udarna intravenska doza od 4 mg/kg /
doza od 2 mg/kg jednom nedjeljno) i zabilježenih serumskih koncentracija
kod žena japanskog porijekla sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom
dojke (studija JP16003), nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkog dejstva
istovremene primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.
Poređenjem farmakokinetičkih rezultata iz dvije studije faze II (BO15935
i M77004), jedne studije faze III (H0648g) u kojoj su pacijentkinje
istovremeno primale trastuzumab i paklitaksel, kao i dvije studije faze
II u kojima se trastuzumab primjenjivao u monoterapiji (W016229 i
MO16982) kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke,
utvrđeno je da pojedinačne i srednje vrijednosti najniže koncentracije
trastuzumaba u serumu variraju u okviru pojedinačnih studija i među svim
studijama, ali nije utvrđeno jasno dejstvo istovremene primjene
paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.
Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz studije M77004, u
kojoj su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke bile
istovremeno liječene trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa
podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz studija u kojima se on
primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom
i ciklofosfamidom ili paklitakselom (studija H0648g), pokazalo je da
doksorubicin i paklitaksel nisu uticali na farmakokinetiku trastuzumaba.
Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 pokazali su da
trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku trastuzumaba.
Djeluje da istovremena primjena anastrozola nije uticala na
farmakokinetiku trastuzumaba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju
dok primaju lijek Phesgo, kao i tokom 7 mjeseci nakon posljednje doze.
Trudnoća
U ispitivanjima na životinjama pertuzumab je pokazao reproduktivnu
toksičnost. O primjeni lijeka pertuzumaba kod trudnica postoje samo
ograničeni podaci.
Prema podacima iz ispitivanja na životinjama, nije poznato da li
trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet (pogledati dio
5.3). Ipak, nakon stavljanja lijeka u promet, kod trudnica koje su
primale trastuzumab zabilježeni su slučajevi poremećaja rasta odnosno
funkcije bubrega kod ploda povezani sa oligohidramnionom, od kojih su
neki doveli do smrtonosne plućne hipoplazije kod ploda.
Na osnovu gorenavedenih podataka iz ispitivanja na životinjama i nakon
stavljanja lijeka u promet, lijek Phesgo treba izbjegavati tokom
trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku nadmašuje
potencijalni rizik za fetus. Žene koje zatrudne treba upozoriti na
moguća štetna dejstva na fetus. Ako se trudnica liječi lijekom Phesgo,
ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom liječenja lijekom
Phesgo ili u periodu od 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Phesgo,
poželjno je da bude pod pažljivim nadzorom multidisciplinarnog tima.
Dojenje
Pošto se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko, a mogućnost resorpcije i
štetnog dejstva na odojče nisu poznati, žene ne treba da doje tokom
liječenja lijekom Phesgo i barem 7 mjeseci nakon posljednje doze.
Plodnost
Pertuzumab
Nisu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se
ocijenilo dejstvo pertuzumaba. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih
doza pertuzumaba u trajanju do šest mjeseci koja su izvršena na makaki
majmunima nisu zabilježena neželjena dejstva na reproduktivne organe
mužjaka i ženki (pogledati dio 5.3).
Trastuzumab
Studije uticaja trastuzumaba na reprodukciju makaki majmuna nisu ukazale
na smanjenu plodnost ženki makaki majmuna (pogledati dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Phesgo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanja mašinama (pogledati dio 4.8). Pacijentima kod kojih se
javljaju reakcije povezane na infuziju ili nesvjestica (pogledati dio
4.4) savjetuje se da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok
se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) prijavljene kod pacijenata liječenih
lijekom Phesgo ili intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom i hemoterapijom bile su alopecija, dijareja, mučnina,
anemija, astenija i artralgija.
Najčešći ozbiljni neželjeni događaji (≥ 1%) prijavljeni kod pacijenata
liječenih lijekom Phesgo ili intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom bili su febrilna neutropenija, srčana insuficijencija,
pireksija, neutropenija, neutropenijska sepsa, smanjen broj neutrofila i
pneumonija.
Bezbjednosni profil lijeka Phesgo sveukupno je bio u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom, uz reakciju na mjestu uboda kao dodatno neželjeno dejstvo
(15,3% prema 0,4%).
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA ozbiljne neželjene reakcije bile su
ravnomjerno raspodijeljene između grupe liječene lijekom Phesgo i grupe
liječene intravenskom formulacijom pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom. Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su sa većom
učestalošću (≥ 5%) sa lijekom Phesgo nego sa intravenskom formulacijom
pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom: alopecija 79% naspram 73%,
mialgija 27% naspram 20,6% i dispneja 12,1% naspram 6%.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednost pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom procjenjivana je
kod 3834 pacijenta sa HER2 pozitivnim karcinomom dojke u pivotalnim
ispitivanjima CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY i FEDERICA. U
načelu je bila dosljedna u svim ispitivanjima, iako su se incidenca i
najčešće neželjene reakcije razlikovale u zavisnosti od toga da li je
pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom davan zajedno sa drugim
antineoplastičnim ljekovima, ili bez njih.
U tabeli 2, u prvoj koloni prikazane su neželjene reakcije prijavljene
kao one koja su povezane sa primjenom pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom i hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima
navedenim u nastavku (n=3834) i nakon stavljanja lijeka u promet. Pošto
se pertuzumab primjenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemioterapijom, teško je utvrditi uzročnu vezu između neželjene reakcije
i određenog lijeka. U posljednje dvije kolone navedene su neželjene
reakcije prijavljene u grupi koja je primala lijek Phesgo u ispitivanju
FEDERICA (n=243) kada se lijek Phesgo primjenjivao u kombinaciji sa
hemioterapijskim lijekom i kao monoterapija.
• CLEOPATRA, ispitivanje u kome je pertuzumab davan u kombinaciji sa
trastuzumabom i docetakselom pacijentima sa metastatskim karcinomom
dojke (n=453)
• NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218), ispitivanja u kojima je
neoadjuvantni pertuzumab davan u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom pacijentima sa lokalno uznapredovalim, inflamatornim ili
ranim karcinomom dojke
• APHINITY, ispitivanje u kome je pertuzumab davan u kombinaciji sa
trastuzumabom i hemoterapijom na bazi antraciklina ili nekog drugog
lijeka koja je sadržala taksan, i to pacijentima sa ranim karcinomom
dojke (n=2364)
- FEDERICA, ispitivanje u kome su lijek Phesgo (n=243) ili intravenski
pertuzumab i trastuzumab (n=247) prvo davani u kombinaciji sa
hemoterapijom (faza neoadjuvantnog liječenja), a zatim u monoterapiji
(faza adjuvantnog liječenja) kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke.
Sljedeće neželjene reakcije na lijek navedene su u nastavku prema klasi
sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti:
• Veoma često (≥ 1/10)
• Često (≥ 1/100 do < 1/10)
• Povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100)
• Rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)
• Veoma rijetko (< 1/10.000)
• Nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu postojećih podataka).
U svakoj grupi učestalosti i klasi sistema organa, neželjene reakcije
navedene su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 2 Sažetak neželjenih reakcija na lijek kod pacijenata liječenih
pertuzumabom i trastuzumabom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima^^(,)
^^ i nakon stavljanja lijeka u promet†
+----------------------+--------------+-------------------------------------+
| | N = 3834^(^) | N = 243^(^^) |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| | Pertuzumab + | Lijek Phesgo uz | Monoterapija |
| | trastuzumab | hemioterapiju | lijekom Phesgo |
+:====================:+:============:+:================:+:================:+
| Neželjena reakcija | Kategorija | Kategorija | Kategorija |
| | učestalosti | učestalosti | učestalosti |
| (MedDRA preporučeni | | | |
| pojam) | | | |
| | | | |
| Klasa sistema organa | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | | | |
| limfnog | | | |
| | | | |
| sistema | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Neutropenija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Anemija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Febrilna | veoma često | često | nije poznato |
| neutropenija^(*) | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Leukopenija | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Srčani poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Disfunkcija lijeve | često | povremeno | povremeno |
| komore** | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Kongestivna | često | povremeno | često |
| insuficijencija srca | | | |
| ** | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji oka | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Pojačano suzenje | veoma često | često | povremeno |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Dijareja | veoma često | veoma često | veoma često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Mučnina | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Povraćanje | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Stomatitis | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Konstipacija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Dispepsija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Bol u abdomenu | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Umor | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Upala sluznice | veoma često | veoma često | povremeno |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Astenija | veoma često | veoma često | veoma često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Pireksija | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Periferni edem | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Reakcija na mjestu | veoma često | često | veoma često |
| primjene lijeka°°° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji imunskog | | |
| sistema | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Preosjetljivost^(*)° | često | povremeno | nije poznato |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Preosjetljivost na | često | povremeno | povremeno |
| lijek^(*)° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Anafilaktička | povremeno | nije poznato | nije poznato |
| reakcija^(*)° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Sindrom otpuštanja | rijetko | nije poznato | nije poznato |
| citokina° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Infekcije i | | |
| infestacije | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Nazofaringitis | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Infekcija gornjeg | često | često | često |
| respiratornog trakta | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Paronihija | često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | | |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Smanjen apetit | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Sindrom lize tumora† | rijetko | nije poznato | nije poznato |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji mišićno | | |
| koštanog sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Artralgija | veoma često | veoma često | veoma često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Mialgija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Bolovi u | veoma često | često | često |
| ekstremitetima | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | | |
| sistema | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Disgeuzija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Glavobolja | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Periferna senzorna | veoma često | veoma često | često |
| neuropatija | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Periferna | veoma često | veoma često | često |
| neuropatija | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Vrtoglavica | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Parestezija | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Insomnija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Respiratorni, | | |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Epistaksa | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Kašalj | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Dispneja | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Intersticijalna | povremeno | nije poznato | nije poznato |
| bolest pluća°° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Alopecija | veoma često | veoma često | povremeno |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Osip | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Suva koža | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaj noktiju | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Pruritus | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Naleti vrućine | veoma često | često | veoma često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
^ Prikazuje objedinjene podatke prikupljene tokom cjelokupnog perioda
liječenja u ispitivanju CLEOPATRA (datum prekida prikupljanja podataka:
11. februar 2014; medijana broja ciklusa pertuzumaba je bila 24), tokom
perioda neoadjuvantnog liječenja u ispitivanjima NEOSPHERE (medijana
broja ciklusa pertuzumaba bila je 4 u svim terapijskim grupama) i
TRYPHAENA (medijana broja ciklusa pertuzumab bila je 3–6 u svim
terapijskim grupama) i tokom perioda liječenja u ispitivanju APHINITY
(medijana broja ciklusa pertuzumaba je bila 18) i tokom cjelokupnog
perioda liječenja u ispitivanju FEDERICA (medijana broja ciklusa lijeka
Phesgo je bila 18).
^^ Prikazuje podatke za lijek Phesgo tokom cjelokupnog perioda terapije
u ispitivanju FEDERICA (medijana broja ciklusa liječenja lijekom Phesgo
je bila 18)
* Uključujući prijavljene neželjene reakcije sa smrtnim ishodom.
** Za kompletan period liječenja tokom svih 5 studija (CLEOPATRA,
NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Incidenca disfunkcije lijeve
komore i kongestivne srčane insuficijencije odražava preferirane termine
MedDRA (Preferred Terms, PT) zabilježene u pojedinačnim studijama.
° Pojmovi koji su najčešće prijavljeni u okviru medicinskih termina
„anafilaktička reakcija“ i „reakcija na injekciju/infuziju“, a koji su
dalje opisani u dijelu Opis odobranih neželjenih reakcija.
°° U studiji FEDERICA nije prijavljen nijedan događaj intersticijalne
bolesti pluća, ali ovi događaji su zabilježeni kod primjene
trastuzumaba.
°°°Zabilježeno samo kod primjene lijeka Phesgo (povezano sa subkutanom
primjenom). Veća učestalost zabilježena u fazi adjuvantnog liječenja
povezana je sa dužim periodom liječenja u kome se lijek Phesgo
primjenjuje u monoterapiji.
† Neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja u promet intravenskih
formulacija pertuzumaba i trastuzumaba.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Disfunkcija lijeve komore
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidenca simptomatske srčane
insuficijencije (NYHA klase III ili IV), uz pad LVEF od najmanje 10
procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50%
iznosila je 0,4% kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo prema 0% kod
onih koji su primali intravenski pertuzumab i trastuzumab u fazi
neoadjuvantnog liječenja (kada su se primjenjivali istovremeno sa
hemioterapijom). Među pacijentima sa simptomatskom srčanom
insuficijencijom, nijedan od pacijenata liječenih lijekom Phesgo nije se
oporavio do završnog datuma prikupljanja podataka, a kod jednog
pacijenta je liječenje lijekom Phesgo prekinuto zbog simptomatske srčane
insuficijencije. Incidence simptomatske srčane insuficijencije uz pad
LVEF za najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na
manje od 50% bile su slične u fazi adjuvantnog liječenja (kada se lijek
Phesgo primjenjivao samostalno) i u fazama praćenja. Tokom
neoadjuvantnog liječenja, asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA
klase II) padovi LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na
početnu vrijednost i na manje od 50% (potvrđeno sekundarnom LVEF) nijesu
prijavljeni kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo, a prijavljeno je
kod i 4% onih koji su primali intravenski pertuzumab i trastuzumab
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). U fazi adjuvantnog liječenja ni u jednoj
grupi nijesu prijavljeni asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA
klase II) padovi LVEF za najmanje 10 procentnih poena u odnosu na
početnu vrijednost i na manje od 50% (potvrđeno dodatnim mjerenjem
LVEF). U fazi praćenja, ova vrsta srčanih događaja zabilježena je kod
1,6% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i kod 3,6% onih koji su primali
pertuzumab i trastuzumab intravenski. Intravenski pertuzumab u
kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA incidenca disfunkcije lijeve komore
tokom liječenja ispitivanom terapijom bila je viša u grupi koja je
primala placebo nego u onoj liječenoj pertuzumabom (8,6% odnosno 6,6%).
Incidenca simptomatske disfunkcije lijeve komore takođe je bila niža u
grupi lijčenoj pertuzumabom (1,8% u grupi koja je primala placebo prema
1,5% u grupi liječenoj pertuzumabom) (vidjeti dio 4.4).
U neoadjuvantnom ispitivanju NEOSPHERE, u kome su pacijenti primili
četiri ciklusa pertuzumaba kao neoadjuvantnu terapiju, incidenca
disfunkcije lijeve komore (tokom cjelokupnog perioda liječenja) bila je
viša u grupi liječenoj pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom (7,5%)
nego u onoj liječenoj trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Pojavio se
jedan slučaj simptomatske disfunkcije lijeve komore u grupi liječenoj
pertuzumabom i trastuzumabom.
U neoadjuvantnom ispitivanju TRYPHAENA, incidenca disfunkcije lijeve
komore (tokom celokupnog perioda liječenja) iznosila je 8,3% u grupi
liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om
(5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a zatim pertuzumabom u
kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom, 9,3% u grupi liječenoj
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC-a i
6,6% u grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om (docetaksel,
karboplatin i trastuzumab). Incidenca simptomatske disfunkcije lijeve
komore (kongestivne srčane insuficijencije) iznosila je 1,3% u grupi
liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om (to
isključuje pacijenta koji je doživio simptomatsku disfunkciju lijeve
komore tokom terapije FEC-om prije nego što je primio pertuzumab u
kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom) i takođe 1,3% u grupi
liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om. Simptomatska disfunkcija
lijeve komore nije se javila ni kod jednog pacijenta u grupi liječenoj
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om, a onda
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
U neoadjuvantnom periodu u okviru ispitivanja BERENICE, incidenca
simptomatske disfunkcije lijeve komore NYHA klase III/IV (kongestivna
srčana insuficijencija prema verziji 4 NCI-CTCAE) iznosila je 1,5% u
grupi liječenoj zgusnutim dozama doksorubicina i ciklofosfamida (AC), a
zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom i 0%
(nijedan od pacijenata) u grupi liječenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u
kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Incidenca asimptomatske
disfunkcije lijeve komore (smanjenje ejekcione frakcije prema verziji 4
NCI-CTCAE) iznosila je 7% u grupi liječenoj zgusnutim dozama AC, a zatim
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom i 3,5% u
grupi liječenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY incidenca simptomatske srčane insuficijencije
(NYHA klase III ili IV), uz pad LVEF od najmanje 10 procentnih poena u
odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50% iznosila je manje od 1%
(0,6% kod pacijenata liječenih pertuzumabom prema 0,3% kod onih koji su
primali placebo). Među pacijentima sa simptomatskom srčanom
insuficijencijom, na završni datum prikupljanja podataka kod 46,7%
pacijenata liječenih pertuzumabom i 57,1% onih koji su primali placebo
zabilježen je oporavak (definisan kao LVEF iznad 50% u 2 uzastopna
mjerenja). Većina događaja prijavljena je kod pacijenata liječenih
antraciklinom. Asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klase II)
padovi LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu
vrijednost i na manje od 50% prijavljeni su kod 2,7% pacijenata
liječenih pertuzumabom i 2,8% onih koji su primali placebo, od kojih je
79,7% pacijenata liječenih pertuzumabom i 80,6% pacijenata koji su
primali placebo oporavilo do završnog datuma prikupljanja podataka.
Reakcije povezane sa injekcijom/infuzijom
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, reakcija povezana sa
injekcijom/infuzijom definisana je kao bilo koja sistemska reakcija
prijavljena u roku od 24 sata nakon primjene lijeka Phesgo ili
intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom (vidjeti djelove
4.2 i 4.4).
U fazi neoadjuvantnog liječenja, kod 0,4% pacijenata liječenih lijekom
Phesgo zabilježene su reakcije povezane sa injekcijom, a kod 10,7%
pacijenata liječenih intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom
zabilježene su reakcije povezane sa infuzijom. U fazi adjuvantnog
liječenja, reakcije povezane sa primjenom injekcije nijesu prijavljene
kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo, dok su reakcije povezane sa
primjenom infuzije prijavljene kod 1,6% pacijenata liječenih
intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. Većina sistemskih
reakcija povezanih sa injekcijom/infuzijom primijećenih kod primjene
lijeka Phesgo ili pertuzumaba i trastuzumaba intravenskim putem bile su
drhtavica, mučnina ili povraćanje.
Reakcije na mjestu uboda definisane kao bilo kakve lokalne reakcije
prijavljene tokom 24 sata nakon primjene lijeka Phesgo, prijavljene su
kod 6,9% i kod 12,9% pacijenata liječenih lijekom Phesgo u
neoadjuvantnoj odnosno adjuvantnoj fazi i sve su bile 1. ili 2. gradusa.
Većina lokalnih reakcija na mjestu uboda primijećenih kod primjene
lijeka Phesgo bili su ili bol na mjestu uboda ili eritem na mjestu
uboda.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
Reakcija povezana sa primjenom u pivotalnim ispitivanjima definisana je
kao svaki događaj prijavljen kao preosjetljivost, anafilaktička
reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom otpuštanja citokina,
koji se javlja tokom infuzije ili istog dana kada je primljena infuzija.
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA početna doza pertuzumaba data je dan
prije trastuzumaba i docetaksela kako bi mogle da se istraže reakcije
povezane sa pertuzumabom. Prvog dana je primjenjen samo pertuzumab i
ukupna učestalost reakcija povezanih sa infuzijom iznosila je 9,8% u
grupi koja je primala placebo i 13,2% u grupi liječenoj pertuzumabom,
pri čemu su reakcije uglavnom bile blage ili umjerene. Najčešće reakcije
povezane sa infuzijom (≥ 1,0%) u grupi liječenoj pertuzumabom bile su
pireksija, drhtavica, umor, glavobolja, astenija, preosjetljivost i
povraćanje.
Tokom drugog ciklusa liječenja, kada su svi ljekovi davani istog dana,
najčešće reakcije povezane sa infuzijom (≥ 1,0%) u grupi liječenoj
pertuzumabom bile su umor, preosjetljivost na lijek, disgeuzija,
preosjetljivost, mijalgija i povraćanje (vidjeti dio 4.4).
U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima pertuzumab je primjenjivan
istog dana kao i druge studijske terapije. Reakcije na infuziju javile
su se kod 18,6%–25,0% pacijenata prvog dana primjene pertuzumaba (u
kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom). Vrsta i težina događaja
bile su u skladu sa onima zabilježenim u ispitivanju CLEOPATRA, a te
reakcije su uglavnom bile blage do umjerene.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA ukupna učestalost prijavljenih
događaja preosjetljivosti/anafilakse povezanih sa terapijom koja ciljano
djeluje na HER2 iznosila je 1,2% kod pacijenata koji su primali Phesgo i
0,8% kod onih koji su liječeni intravenskim pertuzumabom i
trastuzumabom, a nijedna reakcija nije bila gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE
(verzija 4.0) (vidjeti dio 4.4). Kod jednog pacijenta je zabilježen
događaj preosjetljivosti/anafilakse tokom ili neposredno nakon primjene
lijeka Phesgo u prvom ciklusu koji je doveo do prekida liječenja
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
U fazi neoadjuvantnog liječenja, preosjetljivost na lijek zabilježena je
kod 0,4% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i kod 0,4% pacijenata
liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. Tokom
faze adjuvantnog liječenja, preosjetljivost na lijek javila se kod
0,4% pacijenata liječenih lijekom Phesgo, dok ni kod jednog pacijenta
liječenog intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba nijesu
zabilježene preosjetljivost ni preosjetljivost na lijek.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke
ukupna učestalost događaja preosjetljivosti/anafilakse koje su prijavili
istraživači tokom cijelog perioda liječenja iznosila je 9,3% u grupi
koja je primala placebo i 11,3% u grupi liječenoj pertuzumabom, pri čemu
je 2,5% odnosno 2,0% slučajeva bilo gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE. Ukupno
su 2 pacijenta u grupi koja je primala placebo i 4 pacijenta u grupi
liječenoj pertuzumabom imala događaje koje je istraživač opisao kao
anafilaksu (vidjeti dio 4.4).
Ukupno posmatrajući, reakcije preosjetljivosti su pretežno bile blage
ili umjerene težine i povukle su se nakon terapije. Na osnovu
modifikacija studijske terapije, većina reakcija procijenjena je kao
sekundarna za infuzije docetaksela.
Događaji preosjetljivosti/anafilakse u neoadjuvantnim i adjuvantnim
ispitivanjima bili su u skladu sa onima koji su zabilježeni u
ispitivanju CLEOPATRA. U ispitivanju NEOSPHERE anafilaksa se javila kod
dva pacijenta u grupi liječenoj pertuzumabom i docetakselom. I u
ispitivanju TRYPHAENA i u ispitivanju APHINITY ukupna učestalost
preosjetljivosti/anafilakse bila je najveća u grupi koja je primala
pertuzumab i TCH (13,2% odnosno 7,6%), od čega je 2,6% odnosno 1,3%
događaja bilo gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE.
Febrilna neutropenija
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA tokom faze neoadjuvantnog liječenja,
febrilna neutropenija (3. ili 4. gradusa) se javila kod 6,6% pacijenata
liječenih lijekom Phesgo i 5,6% onih koji su primali pertuzumab i
trastuzumab intravenski. Tokom faze adjuvantnog liječenja nije
zabilježen nijedan događaj febrilne neutropenije (3. ili 4. gradusa).
Kao i u pivotalnim ispitivanjima intravenskog pertuzumaba i
trastuzumaba, u kojima je incidenca febrilne neutropenije (3. ili 4.
gradusa) bila viša kod pacijenata azijskog porijekla koji su primali
intravenski pertuzumab i trastuzumab (13,0%), incidenca febrilne
neutropenije takođe je bila viša kod pacijenata azijskog porijekla koji
su primali Phesgo (13,7%) tokom faze neoadjuvantnog liječenja. Tokom
faze adjuvantnog liječenja nije zabilježen nijedan događaj febrilne
neutropenije (3. ili 4. gradusa) ni u jednoj grupi.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA većina pacijenata iz obije terapijske
grupe imala je najmanje jedan događaj leukopenije (63,0% pacijenata u
grupi liječenoj pertuzumabom i 58,3% pacijenata u grupi koja je primala
placebo), od kojih je većina bila neutropenija (vidjeti dio 4.4).
Febrilna neutropenija se javila kod 13,7% pacijenata liječenih
pertuzumabom i 7,6% onih koji su primali placebo. U obije liječene grupe
procenat pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija bio je
najveći tokom prvog ciklusa terapije, nakon čega se stalno smanjivao. U
obije liječene grupe je zabilježena povećana incidenca febrilne
neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa
pacijentima drugih rasa ili iz drugih geografskih područja. Među
pacijentima azijskog porijekla incidenca febrilne neutropenije bila je
viša u grupi liječenoj pertuzumabom (25,8%) nego u onoj koja je primala
placebo (11,3%).
U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija javila se kod 8,4%
pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i
docetaksel, u poređenju sa 7,5% pacijenata liječenih trastuzumabom i
docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA febrilna neutropenija se javila
kod 17,1% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i
kod 9,3% pacijenata neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom
i docetakselom nakon FEC. U ispitivanju TRYPHAENA incidenca febrilne
neutropenije bila je viša kod pacijenata koji su primili šest ciklusa
pertuzumaba nego kod onih koji su primili tri ciklusa pertuzumaba,
nezavisno od primijenjene hemoterapije. Kao i u ispitivanju CLEOPATRA, u
oba neoadjuvantna ispitivanja zabilježena je viša incidenca neutropenije
i febrilne neutropenije među pacijentima azijskog porijekla u poređenju
sa ostalim pacijentima. U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija
javila se kod 8,3% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab,
trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 4,0% pacijenata azijskog
porijekla liječenih neoadjuvantnim trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY febrilna neutropenija se javila kod 12,1%
pacijenata liječenih pertuzumabom i 11,1% onih koji su primali placebo.
Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, i u ispitivanju
APHINITY zabjležena je viša incidenca febrilne neutropenije kod
pacijenata azijskog porijekla liječenih pertuzumabom nego kod pacijenata
drugih rasa (15,9% pacijenata liječenih pertuzumabom i 9,9% pacijenata
koji su primali placebo).
Dijareja
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, tokom faze neoadjuvantnog liječenja,
dijareja se javila kod 60,5% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i 54,8%
onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Dijareja
gradusa ≥ 3 zabilježena je kod 6,6% pacijenata u grupi koja je primala
Phesgo u poređenju sa 4,0% u grupi koja je primala intravenski
pertuzumab i trastuzumab (vidjeti dio 4.4).
Tokom adjuvantne faze dijareja se javila kod 17,7% pacijenata liječenih
lijekom Phesgo i 20,6% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab
intravenski. Dijareja ≥ 3. gradusa prijavljena je kod 0% pacijenata koji
su primali Phesgo i 1,2% onih liječenih pertuzumabom i trastuzumabom
intravenski.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke
dijareja se javila kod 68,4% pacijenata liječenih pertuzumabom i 48,7%
onih koji su primali placebo (pogledati odjeljak 4.4). Većina događaja
bila je blage do umjerene težine, a javila se tokom prvih nekoliko
ciklusa terapije. Incidencija dijareje gradusa 3-4 prema klasifikaciji
NCI-CTCAE iznosila je 9,3% kod pacijenata liječenih pertuzumabom i 5,1%
kod onih koji su primali placebo. Medijana trajanja najduže epizode
iznosila je 18 dana kod pacijenata liječenih pertuzumabom i 8 dana kod
onih koji su primali placebo. Slučajevi dijareje dobro su reagovali na
proaktivno liječenje agensima protiv dijareje.
U ispitivanju NEOSPHERE dijareja se javila kod 45,8% pacijenata koji su
neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju
sa 33,6% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA dijareja se javila kod 72,3% pacijenata koji su
neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 61,4% pacijenata
neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon
FEC. U obije studije većina događaja bila je blage do umjerene težine.
U ispitivanju APHINITY zabilježena je viša incidenca dijareje u grupi
liječenoj pertuzumabom (71,2%) nego u grupi koja je primala placebo
(45,2%). Dijareja gradusa ≥ 3 zabilježena je kod 9,8% pacijenata u grupi
koja je primala pertuzumab u poređenju sa 3,7% u grupi koja je primala
placebo. Težina najvećeg broja zabilježenih događaja bila je gradusa 1
ili 2. Najviša incidenca dijareje (svih gradusa) zabilježena je tokom
perioda primjene ciljane terapije i hemoterapije taksanom (61,4%
pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 33,8%
pacijenata u grupi koja je primala placebo). Incidenca dijareje bila je
mnogo niža nakon prestanka hemoterapije, javljajući se kod 18,1%
pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 9,2% u
grupi koja je primala placebo, u periodu primjene ciljane terapije nakon
hemoterapije.
Osip
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, tokom faze neoadjuvantnog liječenja,
osip se javio kod 10,7% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i 15,5% onih
koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Tokom faze
adjuvantnog liječenja osip se javio kod 8,2% pacijenata liječenih
lijekom Phesgo i 8,7% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab
intravenski. Najveći broj događaja osipa bio je gradusa 1 ili 2.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke osip
se javio kod 51,7% pacijenata liječenih pertuzumabom u poređenju sa
38,9% onih koji su primali placebo. Ti događaji su uglavnom bili težine
gradusa 1 ili 2, javljali su se tokom prva dva ciklusa i reagovali su na
standardnu terapiju poput topikalne ili peroralne terapije za liječenje
akni.
U ispitivanju NEOSPHERE osip se javio kod 40,2% pacijenata koji su
neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju
sa 29,0% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA osip se javio kod 36,8% pacijenata koji su
neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 20,0% pacijenata
neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon
FEC. Incidenca osipa bila je viša kod pacijenata koji su primili šest
ciklusa pertuzumaba nego kod onih koji su primili tri ciklusa
pertuzumaba, nezavisno od primjenjene hemoterapije.
U ispitivanju APHINITY neželjena reakcija u obliku osipa javila se kod
25,8% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 20,3%
pacijenata u grupi koja je primala placebo. Najveći broj događaja osipa
bio je gradusa 1 ili 2.
Odstupanja u laboratorijskim rezultatima
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidenca neutropenije gradusa 3-4
prema verziji 4 NCI-CTCAE bila je podjednaka u obije liječene grupe
(13,6% pacijenata koji su primali Phesgo i 13,9% onih liječenih
intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom) tokom neoadjuvantnog
liječenja, a značajno niža u fazi adjuvantnog liječenja (0,8% pacijenata
koji su primali lijek Phesgo i 0% onih koji su liječeni pertuzumabom i
trastuzumabom intravenski).
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke
incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE bila je
podjednaka u obije liječene grupe (86,3% pacijenata koji su primali
pertuzumab i 86,6% onih koji su primali placebo, uključujući i
neutropeniju gradusa 4 kod 60,7% odnosno 64,8% pacijenata).
U ispitivanju NEOSPHERE incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji
3 NCI-CTCAE iznosila je 74,5% kod pacijenata neoadjuvantno liječenih
pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom, u poređenju sa 84,5% kod
pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući
neutropeniju gradusa 4 u 50,9% odnosno 60,2% slučajeva. U ispitivanju
TRYPHAENA incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE
iznosila je 85,3% kod pacijenata koji su neoadjuvantno primali
pertuzumab i TCH, a 77,0% kod pacijenata neoadjuvantno liječenih
pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC, uključujući
neutropeniju gradusa 4 u 66,7% odnosno 59,5% slučajeva.
U ispitivanju APHINITY incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji
4 NCI-CTCAE iznosila je 40,6% kod pacijenata liječenih pertuzumabom,
trastuzumabom i hemoterapijom, u poređenju sa 39,1% kod pacijenata koji
su primali placebo, trastuzumab i hemoterapiju, uključujući neutropeniju
gradusa 4 u 28,3% odnosno 26,5% slučajeva.
Imunogenost
Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji potencijal za imunski
odgovor na pertuzumab i trastuzumab kod pacijenata liječenih lijekom
Phesgo.
U ispitivanju FEDERICA incidenca razvoja antitela na pertuzumab i
trastuzumab tokom terapije iznosila je 10,6% (26/245) odnosno 0,4%
(1/245) kod pacijenata liječenih intravenski primijenjenim pertuzumabom
i trastuzumabom. Među pacijentima pozitivnim na antitijela na
pertuzumab, neutrališuća antitijela na pertuzumab otkrivena su kod tri
pacijenta.
Incidenca razvoja antitijela na pertuzumab, trastuzumab i
vorhijaluronidazu alfa tokom terapije iznosila je redom 12,9% (31/241),
2,1% (5/241) i 6,3% (15/238) kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo.
Među tim pacijentima, neutrališuća antitijela na pertuzumab otkrivena su
kod dva pacijenta, dok su neutrališuća antitijela na trastuzumab
otkrivena kod jednog pacijenta.
Klinički značaj razvoja antitijela na pertuzumab, trastuzumab i
vorhijaluronidazu alfa nakon terapije lijekom Phesgo nije poznat.
Prelazak sa terapije intravenskom formulacijom pertuzumaba i
trastuzumaba na lijek Phesgo (ili obrnuto)
U studiji MO40628 ispitivana je bezbjednost prelaska sa intravenske
formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na subkutanu primjenu lijeka
Phesgo (grupa A) i obrnuto (grupa B), a primarni cilj je bio procjena
preferencije pacijenata za lijek Phesgo (vidjeti dio 5.1 za pojedinosti
o dizajnu studije).
Incidenca neželjenih događaja kod pacijenata iz grupe A tokom 1. - 3.
ciklusa (intravenska terapija) iznosila je 77,5% (62/80 pacijenata), dok
je tokom 4. - 6. ciklusa (subkutana terapija) iznosila 72,5% (58/80
pacijenata).
Incidenca neželjenih događaja kod pacijenata iz grupe B tokom 1. - 3.
ciklusa (subkutana terapija) iznosila je 77,5% (62/80 pacijenata), dok
je tokom 4. - 6. ciklusa (intravenska terapija) iznosila 63,8% (51/80
pacijenata), što je uglavnom bila posledica više incidence lokalnih
reakcija na mjestu primjene (sve 1. ili 2. stepena težine) tokom
primjene lijeka Phesgo. Stope ozbiljnih neželjenih događaja, neželjenih
događaja 3. stepena i prekida terapije usled neželjenih događaja prije
prelaska (1. – 3. ciklus) bile su niske (< 6%) i slične stopama nakon
prelaska (4. – 6. ciklus).
Nisu prijavljeni neželjeni događaji 4. ili 5. stepena težine.
Stariji pacijenti
U ispitivanju FEDERICA nisu zabilježene generalne razlike u bezbjednosti
lijeka Phesgo između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih od 65
godina.
Međutim, u pivotalnim kliničkim ispitivanjima intravenskog pertuzumaba u
kombinaciji sa trastuzumabom, incidenca smanjenog apetita, anemije,
smanjenja tjelesne težine, astenije, disgeuzije, periferne neuropatije,
hipomagnezemije i dijareje bila je ≥ 5% viša kod pacijenata starosti ≥
65 godina (n=418) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (n=2926).
Za pacijente starije od 75 godina liječene lijekom Phesgo ili
intravenskim pertuzumab i trastuzumabom postoje ograničeni podaci iz
kliničkih ispitivanja. Podaci nakon stavljanja lijeka u promet ne
pokazuju razlike u bezbjednosti pertuzumaba između pacijenata starosti ≥
65 godina i mlađih od 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Najviša ispitana doza lijeka Phesgo je 1200 mg pertuzumaba/600 mg
trastuzumaba. U slučaju predoziranja, pacijente je neophodno pažljivo
pratiti zbog eventualne pojave znakova i simptoma neželjenih reakcija, a
treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela
ATC kod: L01FY01
Mehanizam dejstva
Lijek Phesgo sadrži pertuzumab i trastuzumab, koji su odgovorni za
terapijsko dejstvo ovog lijeka, kao i vorhijaluronidazu alfa, enzim koji
pospješuje disperziju i resorpciju supstance u formulaciji nakon
subkutane primjene.
Pertuzumab i trastuzumab predstavljaju rekombinantna humanizovana IgG1
monoklonska antitijela koja ciljaju receptor humanog epidermalnog
faktora rasta 2 (HER2). Obije supstance se nekompetitivno vezuju za
različite poddomene HER2 i imaju komplementarne mehanizme koji ometaju
signalizaciju HER2:
• Pertuzumab specifično ciljano djeluje na ekstracelularni dimerizioni
domen (poddomen II) HER2 i tako blokira ligand zavisnu
heterodimerizaciju HER2 sa drugim članovima porodice HER receptora,
uključujući receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), HER3 i HER4.
Tako pertuzumab inhibira ligandom aktiviranu intracelularnu
signalizaciju kroz dvije glavne signalne putanje, mitogenom aktivirane
proteinske (MAP) kinaze i fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K). Inhibicija
signalnih puteva MAP kinaze može dovesti do zaustavljanja rasta
ćelija, a inhibicija puta PI3K do apoptoze.
• Trastuzumab se vezuje za poddomen IV ekstracelularnog domena
proteina HER2 kako bi inhibirao proliferaciju i preživljavanje signala
putem HER2 koje ne zavise od liganda, i to u ljudskim tumorskim
ćelijama sa prekomjernom ekspresijom HER2.
Osim toga, obije supstance posreduju u ćelijskoj citotoksičnosti
zavisnoj od antitijela (ADCC). In vitro, ADCC i pertuzumaba i
trastuzumaba preferencijalno se odvija na tumorskim ćelijama sa
prekomjernom ekspresijom HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje
nemaju prekomjernu ekspresiju HER2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U ovom odjeljku se opisuje kliničko iskustvo sa primjenom kombinacije
fiksnih doza lijeka Phesgo i pertuzumaba i trastuzumaba, i intravenskog
pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa ranim ili
metastatskih karcinomom dojke i prekomjernom ekspresijom HER2.
Kliničko iskustvo sa primjenom lijeka Phesgo kod pacijenata sa HER2
pozitivnim ranim karcinomom dojke
Kliničko iskustvo sa primjenom lijeka Phesgo zasniva se na podacima iz
kliničkog ispitivanja faze III (FEDERICA WO40324) i kliničkog
ispitivanja faze II (PHRANCESCA MO40628) sprovedenih na pacijentima sa
ranim karcinomom dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2. Prekomjerna
ekspresija HER2 utvrđivana je u centralnoj laboratoriji, a definisana je
kao rezultat IHC 3+ ili amplifikacioni rezultat ISH ≥ 2,0 u ispitivanju
opisanom u nastavku.
FEDERICA (WO40324)
FEDERICA je bilo otvoreno, multicentrično, randomizovano ispitivanje
sprovedeno na 500 pacijenata sa operabilnim ili lokalno uznapredovalim
(uključujući inflamatorni) HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke sa
tumorom većim od 2 cm ili zahvaćenim limfnim čvorovima u neoadjuvantnom
i adjuvantnom liječenju ranog karcinoma dojke. Pacijenti su
randomizovani da primaju 8 ciklusa neoadjuvantne hemoterapije uz
istovremenu primjenu 4 ciklusa ili lijeka Phesgo ili intravenskog
pertuzumaba i trastuzumaba tokom 5–8 ciklusa. Istraživači su za svakog
pacijenta pojedinačno izabrali jednu od sljedeće dvije neoadjuvantne
hemoterapije:
• 4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m²) i ciklofosfamida (600 mg/m²)
svake 2 nedjelje, nakon čega slijedi paklitaksel (80 mg/m²) jednom
nedjeljno tokom 12 nedjelja,
• 4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m²) i ciklofosfamida (600 mg/m²)
svake 3 nedjelje, nakon čega slijede 4 ciklusa docetaksela (75 mg/m² u
prvom ciklusu a onda 100 mg/m² u narednim ciklusima prema odluci
istraživača) svake 3 nedjelje.
Nakon hirurškog zahvata, pacijenti su nastavili terapiju lijekom Phesgo
ili intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom koje su primali i prije
zahvata tokom dodatnih 14 ciklusa, što je ukupno iznosilo 18 ciklusa
ciljane HER2 terapije. Pacijenti su primali i adjuvantnu radioterapiju i
endokrinu terapiju u skladu sa lokalnom praksom. U adjuvantnom periodu
je bila dozvoljena zamjena intravenskog trastuzumaba subkutanim
trastuzumabom, prema odluci istraživača. HER2 ciljana terapija davana je
svake 3 nedjelje prema tabeli 3 na sljedeći način:
Tabela 3: Doziranje i primjena lijeka Phesgo, intravenskog pertuzumaba,
intravenskog trastuzumaba i subkutanog trastuzumaba
+-------------+-------------------+------------------------------------------+
| Lijek | Način primjene | Doza |
| | +---------------------+--------------------+
| | | Udarna | Održavanje |
+=============+===================+=====================+====================+
| Phesgo | Subkutana | (1200 mg+600 mg)/15 | (600 mg+600 mg)/10 |
| | injekcija | ml | ml |
+-------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Pertuzumab | Intravenska | 840 mg | 420 mg |
| | infuzija | | |
+-------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Trastuzumab | Intravenska | 8 mg/kg | 6 mg/kg |
| | infuzija | | |
+-------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Trastuzumab | Subkutana | 600 mg |
| | injekcija | |
+-------------+-------------------+------------------------------------------+
Ispitivanje FEDERICA bilo je dizajnirano tako da pokaže neinferiornost
najnižih serumskih koncentracija C_(trough) pertuzumaba u 7. ciklusu
(tj. prije primjene doze u 8. ciklusu) kod primjene lijeka Phesgo u
odnosu na intravenski pertuzumab (primarna krajnja tačka). Ključne
sekundarne krajnje tačke u vrijeme primarne analize obuhvatile su
neinferiornost C_(trough) trastuzumaba u serumu u 7. ciklusu kod
primjene lijeka Phesgo u poređenju sa intravenskim trastuzumabom i
ishode za efikasnost (lokalno procijenjen ukupan patološki kompletan
odgovor, tpCR) i bezbjednost. Druge sekundarne krajnje tačke uključivale
su dugoročnu bezbjednost i kliničke ishode (preživljavanje bez znakova
invazivne bolesti [(engl. invasive disease‑free survival, iDFS]) i
ukupno preživljavanje [engl. overall survival, OS]). Demografske
karakteristike bile su dobro ujednačene između dvije terapijske grupe, a
medijana starosti pacijenata liječenih u sklopu ispitivanja iznosila je
51 godinu. Većina pacijenata je bila bijele rase (65,8%) i imala je
bolest pozitivnu na hormonske receptore (61,2%) i zahvaćene limfne
čvorove (57,6%).
Za informacije o neinferiornoj izloženosti pertuzumabu i trastuzumabu
kod primjene lijeka Phesgo vidjeti dio 5.2. Za informacije o
bezbjednosnom profilu vidjeti dio 4.8.
Analiza sekundarne krajnje tačke efikasnosti, tpCR (lokalno
procijenjene), definisane kao odsustvo invazivne bolesti u dojci i
aksili (ypT0/is, ypN0), prikazana je u tabeli 4. Rezultati finalne
analize preživljavanja bez znakova invazivne bolesti [(engl. invasive
disease‑free survival, iDFS]) i ukupnog preživljavanje [engl. overall
survival, OS]) do 2 Juna 2023 kao završnim datumom kliničkog
prikupljanja podataka i medijanom praćenja od 51 mjesec takođe su
prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4: Sažet pregled efikasnosti
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| | Phesgo | Intravenski pertuzumab + |
| | | trastuzumab |
| | (n=248) | |
| | | (n=252) |
+=========================================+:============+:===========+:============+
| Ukupan patološki kompletan odgovor | | |
| (tpCR) | | |
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| n | 248 | 252 |
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| tpCR (ypT0/is, ypN0) | 148 (59,7%) | 150 (59,5%) |
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| 95% CI ¹ | (53,28; | (53,18; 65,64) |
| | 65,84) | |
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| Preživljavanje bez invazivne bolesti | |
| (iDFS) | |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| n | 234 | 239 |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| Pacijenti sa događajem (%) | 26 (11,1%) | 23 (9,6%) |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| Nestratifikovani odnos hazarda (95% CI) | 1,13 (0,64; 1,97%) |
+-----------------------------------------+----------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) | |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| n | 248 | 252 |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| Pacijenti sa događajem (%) | 14 (5,6%) | 12 (4,8%) |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| Odnos hazarda² (95% CI) | 1,26 (0,58; 2,72) |
+-----------------------------------------+----------------------------------------+
¹ Interval pouzdanosti za binomni test na jednom uzorku primjenom metode
Pearson-Clopper.
² Analiza stratifikovana prema statusu hormonskih receptorora u
centralnoj laboratoriji, kliničkom stadijumu bolesti i vrsti
hemioterapije.
PHRANCESCA (MO40628)
U ispitivanju MO40628 ispitivana je bezbjednost prelaska sa intravenske
formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na subkutanu primjenu lijeka
Phesgo i obrnuto (pogledati odjeljak 4.8), a primarni cilj je bio
procjena preferencije pacijenata za intravenski ili subkutani put
primjene: 85% pacijenata dalo je prednost subkutanoj primjeni, 13,8%
pacijenata intravenskoj primjeni, a 1,2% pacijenata nije izrazilo
preferenciju. U ovo unakrsno ispitivanje sa dvije grupe bilo je
uključeno ukupno 160 pacijenata: 80 pacijenata bilo je randomizovano u
grupu A (3 ciklusa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba, a
zatim 3 ciklusa lijeka Phesgo), a 80 pacijenata u grupu B (3 ciklusa
lijeka Phesgo, a zatim 3 ciklusa intravenske formulacije pertuzumaba i
trastuzumaba). U trenutku sprovođenja primarne analize, medijana
izloženosti adjuvantnom liječenju pertuzumabom i trastuzumabom
(uključujući i intravensku i subkutanu primjenu) iznosila je 11 ciklusa
(opseg: 6 do 15).
Kliničko iskustvo sa intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom kod HER2 pozitivnog karcinoma dojke
Kliničko iskustvo sa intravenskom primjenom pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom zasniva se na podacima iz dva randomizovana ispitivanja
neoadjuvantnog liječenja faze II kod ranog karcinoma dojke (jedno
kontrolisano) i jednog nerandomizovanog ispitivanja neoadjuvantnog
liječenja faze II, jednog randomizovanog ispitivanja adjuvantnog
liječenja faze III i jednog randomizovanog ispitivanja faze III i jednog
ispitivanja faze II sa jednom grupom, kod metastatskog karcinoma dojke.
Prekomjerna ekspresija HER2 utvrđivana je u centralnoj laboratoriji, a
definisana je kao rezultat IHC 3+ ili amplifikacioni rezultat ISH ≥ 2,0
u ispitivanjima opisanim u nastavku.
Rani karcinom dojke
Neoadjuvantna terapija
U neoadjuvantnim okolnostima lokalno uznapredovali i inflamatorni
karcinom dojke smatraju se visokorizičnim, nezavisno od statusa
hormonskih receptora. Pri procjeni rizika kod ranog karcinoma dojke
treba uzeti u obzir veličinu i stadijum tumora, status hormonskih
receptora i metastaze u limfnim čvorovima.
Indikacija za primjenu u neoadjuvantnoj terapiji karcinoma dojke zasniva
se na dokazanom poboljšanju stope patološkog kompletnog odgovora i
trendovima ka poboljšanju preživljavanja bez bolesti (DFS), koji ipak ne
potvrđuju ili ne omogućavaju precizno utvrđivanje koristi s obzirom na
dugoročne ishode kao što su ukupno preživljavanje (OS) ili DFS.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno, randomizovano kontrolisano
ispitivanje pertuzumaba faze II, koje je sprovedeno na 417 odraslih
pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, inflamatornim ili lokalno
uznapredovalim HER2 pozitivnim karcinomom dojke (T2-4d; prečnik
primarnog tumora veći od 2 cm) koje prethodno nisu primale trastuzumab,
hemoterapiju ili radioterapiju. U ispitivanje nisu bile uključene
pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke, klinički
važnim faktorima srčanog rizika (pogledati dio 4.4) ili kod kojih je
LVEF bila manja od 55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina.
Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju jedan od sljedećih
neoadjuvantnih režima tokom 4 ciklusa prije hirurškog zahvata:
• Trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom,
• Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom,
• Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom,
• Pertuzumab u kombinaciji sa docetakselom.
Randomizacija je bila stratifikovana po tipu karcinoma dojke
(operabilni, lokalno uznapredovali ili inflamatorni) i pozitivnosti na
receptor estrogena (ER) ili progesterona (PgR).
Pertuzumab je davan intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a nakon toga
420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab je davan intravenski u početnoj
dozi od 8 mg/kg, a nakon toga 6 mg/kg svake tri nedjelje. Docetaksel je
davan intravenski u početnoj dozi od 75 mg/m², a nakon toga 75 mg/m² ili
100 mg/m² (ukoliko je podnošen) svake 3 nedjelje. Nakon operacije, sve
pacijentkinje su primile 3 ciklusa 5-fluorouracila (600 mg/m² ),
epirubicina (90 mg/m²) i ciklofosfamida (600 mg/m²) (FEC), koji su
davani intravenski svake tri nedjelje, kao i trastuzumab davan
intravenski svake tri nedjelje do završetka perioda liječenja od godinu
dana. Pacijentkinje koje su prije hirurškog zahvata primale samo
pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom, nakon zahvata su primale i
FEC i docetaksel.
Primarna krajnja tačka studije bila je stopa patološki kompletnog
odgovora (pCR) u dojci (ypT0/is). Sekundarne krajnje tačke efikasnosti
bile su stopa kliničkog odgovora, stopa poštedne operacije dojke (samo
za tumore T2-3), DFS i preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).
Dodatne eksploratorne stope pCR uključivale su status zahvaćenosti
limfnih čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).
Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene (medijana godina
života iznosila je 49–50, većina bijele rase (71%)) i svi pacijenti su
bili ženskog pola. Ukupno je 7% pacijentkinja imalo inflamatorni
karcinom dojke, njih 32% imalo je lokalno uznapredovali karcinom dojke,
a njih 61% operabilni karcinom dojke. Približno polovina pacijentkinja u
svakoj liječenoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore
(definisanu kao ER-pozitivna odnosno PgR-pozitivna).
Rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 5. Kod pacijenata koje su
primale pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom
zabilježeno je statistički značajno poboljšanje stope pCR (ypT0/is) u
odnosu na one koje su primale trastuzumab i docetaksel (45,8% prema
29,0%, p-vrijednost = 0,0141). Zabilježen je dosljedan obrazac
rezultata, nezavisno od definicije pCR. Smatra se da će se razlika u
stopi pCR vjerovatno preslikati u klinički značajnu razliku kod
dugoročnih ishoda, a tu pretpostavku podupiru pozitivni trendovi PFS
(stopa rizika hazarda [HR] = 0,69; 95% CI: 0,34; 1,40) i DFS (HR = 0,60;
95% CI: 0,28; 1,27).
Stope pCR i raspon koristi zabilježenih kod primjene pertuzumaba
(pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom u odnosu na
trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podgrupi pacijentkinja sa
tumorima pozitivnim na hormonske receptore (razlika pCR u dojci od 6%)
nego kod pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore
(razlika pCR u dojci od 26,4%).
Stope pCR su bile slične kod pacijentkinja sa operabilnom bolešću u
poređenju sa lokalno uznapredovalom bolešću. Broj pacijentkinja sa
inflamatornim karcinomom dojke bio je premali da bi se mogli donijeti
bilo kakvi čvrsti zaključci, ali je stopa pCR bila viša kod
pacijentkinja koje su primale pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom
i docetakselom.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA je multicentrično, randomizovano kliničko ispitivanje faze II,
sprovedeno na 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim lokalno
uznapredovalim, operabilnim ili inflamatornim karcinomom dojke (T2-4d;
prečnik primarnog tumora veći od 2 cm) koje prethodno nisu primale
trastuzumab, hemoterapiju ili radioterapiju. U ispitivanje nisu bile
uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke,
klinički važnim faktorima srčanog rizika (pogledati odjeljak 4.4) ili
kod kojih je LVEF bila manja od 55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa
od 65 godina. Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju jedan od
tri neoadjuvantna režima prije hirurškog zahvata na sljedeći način:
• 3 ciklusa FEC i nakon toga 3 ciklusa docetaksela, svi primijenjeni
istovremeno sa pertuzumabom i trastuzumabom,
• 3 ciklusa samo FEC i nakon toga 3 ciklusa docetaksela, svi
primijenjeni istovremeno sa trastuzumabom i pertuzumabom,
• 6 ciklusa TCH u kombinaciji sa pertuzumabom.
Randomizacija je bila stratifikovana po tipu karcinoma dojke
(operabilni, lokalno uznapredovali ili inflamatorni) i pozitivnosti na
ER i/ili PgR.
Pertuzumab je davan intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a nakon toga
420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab je davan intravenski u početnoj
dozi od 8 mg/kg, a nakon toga 6 mg/kg svake tri nedjelje. FEC
(5-fluorouracil [500 mg/m²], epirubicin [100 mg/m²] i ciklofosfamid
[600 mg/m²]) su davani intravenski svake tri nedjelje tokom 3 ciklusa.
Docetaksel je davan kao početna doza od 75 mg/m² intravenske infuzije
svake tri nedjelje, uz mogućnost povećanja doze na 100 mg/m² prema
nahođenju istraživača ukoliko je početna doza dobro podnijeta. Ipak, u
grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om, doksetacel je
davan intravenski u dozi 75 mg/m² (nije bilo dozvoljeno povećanje) a
karboplatin (AUC 6) je davan intravenski svake tri nedjelje. Nakon
operacije, svi pacijenti su primali trastuzumab do kraja perioda
terapije od godinu dana.
Primarna krajnja tačka ove studije bila je bezbjednost za srce tokom
perioda neoadjuvante terapije tokom studije. Sekundarne krajnje tačke
efikasnosti bile su stopa pCR u dojci (ypT0/is), DFS, PFS i OS.
Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene među grupama
(medijana godina života iznosila je 49–50, većina bijele rase [77%]) i
svi pacijenti su bili ženskog pola. Ukupno je 6% pacijentkinja imalo
inflamatorni karcinom dojke, njih 25% imalo je lokalno uznapredovali
karcinom dojke, a njih 69% operabilni karcinom dojke. Približno polovina
pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je ER-pozitivnu odnosno
PgR-pozitivnu bolest.
U poređenju sa objavljenim podacima za slične režime bez pertuzumaba, u
sve 3 terapijske grupe su zabilježene visoke stope pCR (pogledati tabelu
5). Zabilježen je dosljedan obrazac rezultata, nezavisno od korišćene
definicije pCR. Stope pCR su bile niže u podgrupi pacijentkinja sa
tumorima pozitivnim na hormonske receptore (raspon od 46,2 do 50,0%)
nego pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (raspon
od 65,0 do 83,8%).
Stope pCR su bile slične kod pacijentkinja sa operabilnom i lokalno
uznapredovalom bolešću. Broj pacijentkinja sa inflamatornim karcinomom
dojke bio je premali da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti
zaključci.
Tabela 5 NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled efikasnosti
(početna populacija predviđena za liječenje)
+--------------+------------------------------------------------------------------+----------------------------------------+
| | NEOSPHERE (WO20697) | TRYPHAENA (BO22280) |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Parametar | Trastuzumab + | Pertuzumab + | Pertuzumab + | Pertuzumab | Pertuzumab | FEC🡪 | Pertuzumab |
| | docetaksel | | | | + | | |
| | | trastuzumab + | trastuzumab | + docetaksel | | Pertuzumab | +TCH |
| | N=107 | | | | trastuzumab | + | |
| | | docetaksel | N=107 | N=96 | + | | N=77 |
| | | | | | | trastuzumab | |
| | | N=107 | | | FEC🡪 | + | |
| | | | | | | | |
| | | | | | pertuzumab | docetaksel | |
| | | | | | + | | |
| | | | | | | N=75 | |
| | | | | | trastuzumab | | |
| | | | | | + | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | docetaksel | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | N=73 | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Stopa pCR u | 31 (29,0%) | 49 (45,8%) | 18 (16,8%) | 23 (24,0%) | 45 (61,6%) | 43 (57,3%) | 51 (66,2%) |
| dojci | | | | | | | |
| (ypT0/is) | [20,6, 38,5] | [36,1, 55,7] | [10,3, 25,3] | [15,8, 33,7] | [49,5, | [45,4, | [54,6, |
| | | | | | 72,8] | 68,7] | 76,6] |
| n (%) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| [95% CI]¹ | | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Razlika u | | + 16,8% | - 12,2% | - 21,8% | NP | NP | NP |
| stopama pCR² | | | | | | | |
| | | [3,5, 30,1] | [-23,8, -0,5] | [- 35,1, | | | |
| [95% CI]³ | | | | - 8,5] | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| p-vrijednost | | 0,0141 | 0,0198 | 0,0030 | NP | NP | NP |
| (uz Simesovu | | | | | | | |
| korekciju za | | (prema | (prema | (prema | | | |
| CMH test)⁴ | | trastuzumabu + | trastuzumabu + | pertuzumabu + | | | |
| | | docetakselu) | docetakselu) | | | | |
| | | | | trastuzumabu + | | | |
| | | | | docetakselu) | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Stopa pCR u | 23 (21,5%) | 42 (39,3%) | 12 (11,2%) | 17 (17,7%) | 41 (56,2%) | 41 (54,7%) | 49 (63,6%) |
| dojci i | | | | | | | |
| limfnim | [14,1, 30,5] | [30,3, 49,2] | [5,9, 18,8] | [10,7, 26,8] | [44,1, | [42,7, | [51,9, |
| čvorovima | | | | | 67,8] | 66,2] | 74,3] |
| (ypT0/is N0) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| n (%) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| ypT0 N0 | 13 (12,1%) | 35 (32,7%) | 6 (5,6%) | 13 (13,2%) | 37 (50,7%) | 34 (45,3%) | 40 (51,9%) |
| | | | | | | | |
| n (%) | [6,6, 19,9] | [24,0, 42,5] | [2,1, 11,8] | [7,4, 22,0] | [38,7, | [33,8, | [40,3, |
| | | | | | 62,6] | 57,3] | 63,5] |
| [95% CI] | | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Klinički | 79 (79,8%) | 89 (88,1%) | 69 (67,6%) | 65 (71,4%) | 67 (91,8%) | 71 (94,7%) | 69 (89,6%) |
| odgovor⁵ | | | | | | | |
+==============+===============+================+================+================+=============+=============+============+
FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel,
karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel
1. 95% CI za binomni test na jednom uzorku primjenom metode
Pearson-Clopper.
2. Terapija pertuzumab + trastuzumab + docetaksel i pertuzumab +
trastuzumab poredi se sa terapijom trastuzumab + docetaksel, dok se
terapija pertuzumab + docetaksel poredi sa terapijom pertuzumab +
trastuzumab + docetaksel.
3. Približno 95% CI za razliku između dvije stopa odgovora primjenom
metode Hauck-Anderson.
4. p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog testa uz Simesovo
prilagođavanje za multiplicitet.
5. Klinički odgovor predstavlja pacijentkinje sa najboljim ukupnim
kompletnim ili djelimičnim odgovorom tokom neoadjuvantnog perioda (u
primarnoj leziji u dojci).
BERENICE (WO29217)
BERENICE je nerandomizovano, otvoreno, multicentrično, multinacionalno
ispitivanje faze II sprovedeno sa 401 pacijentom sa HER2 pozitivnim
lokalno uznapredovalim, inflamatornim ili ranim karcinomom dojke (sa
prečnikom primarnog tumora od > 2 cm ili zahvaćenim limfnim čvorovima).
Ispitivanje BERENICE obuhvatilo je dvije paralelne grupe pacijenata.
Pacijenti smatrani podobnim za neoadjuvantnu terapiju trastuzumabom u
kombinaciji sa hemoterapijom na bazi antraciklina/taksana bili su
raspoređeni za primanje jednog od sljedeća dva režima prije operacije:
• Kohorta A – 4 ciklusa zgusnute doze doksorubicina i ciklofosfamida
svake dvije nedjelje, a onda 4 ciklusa pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom i paklitakselom.
• Kohorta B – 4 ciklusa FEC, a onda 4 ciklusa pertuzumaba u
kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
Nakon operacije, svi pacijenti su primali pertuzumab i trastuzumab
intravenski svake 3 nedjelje do završene 1 godine terapije.
Primarna krajnja tačka ispitivanja BERENICE bila je srčana bezbjednost u
neoadjuvantnom periodu ispitivanja. Primarna krajnja tačka srčana
bezbjednost, tj. incidenca LVD NYHA klase III/IV i smanjenja LVEF
odgovarala je prethodno prikupljenim podacima u neoadjuvantnom okruženju
(pogledati djelove 4.4 i 4.8).
Adjuvantna terapija
U adjuvantnim okolnostima, na osnovu podataka iz studije APHINITY,
pacijenti sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke u visokom riziku od
recidiva definisani su kao oni sa bolešću sa pozitivnim limfnim
čvorovima ili negativnim hormonskim receptorima.
APHINITY (BO25126)
APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno na 4804 pacijenta sa HER2
pozitivnim ranim karcinomom dojke kojima je primarni tumor uklonjen
ekscizijom prije randomizacije. Pacijenti su onda randomizovani da
primaju pertuzumab ili placebo u kombinaciji sa adjuvantnim
trastuzumabom i hemoterapijom. Istraživači su za svakog pacijenta
pojedinačno odabrali jedan od sljedećih hemoterapijskih režima na bazi
antraciklina ili nekog drugog lijeka:
• 3 ili 4 ciklusa FEC ili 5-fluorouracila, doksorubicina i
ciklofosfamida (FAC), a nakon toga 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12
ciklusa paklitaksela jednom nedjeljno,
• 4 ciklusa AC ili epirubicina i ciklofosfamida (EC), a nakon toga 3
ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela jednom
nedjeljno,
• 6 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom.
Pertuzumab i trastuzumab davani su intravenski (pogledati dio 4.2) svake
3 nedjelje, počev od 1. dana prvog ciklusa sa taksanom, ukupno
52 nedjelje (do 18 ciklusa) ili do pojave recidiva, povlačenja pristanka
ili toksičnosti koju je nemoguće otkloniti. Davane su standardne doze
5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida,
docetaksela, paklitaksela i karboplatina. Nakon završetka hemoterapije,
pacijenti su primili radioterapiju odnosno hormonsku terapiju u skladu
sa lokalnim kliničkim standardom.
Primarna krajnja tačka ispitivanja bilo je preživljavanje bez invazivne
bolesti (IDFS), definisano kao vrijeme od randomizacije do prve pojave
ipsilateralnog lokalnog ili regionalnog recidiva invazivnog karcinoma
dojke, udaljenog recidiva bolesti na udaljenom mjestu, kontralateralnog
invazivnog karcinoma dojke ili smrti zbog bilo kog uzroka. Sekundarne
krajnje tačke efikasnosti bile su IDFS uključujući drugi primarni
karcinom koji nije karcinom dojke, OS, DFS, interval bez recidiva (RFI)
i interval bez udaljenih recidiva (DRFI).
Demografske karakteristike bile su dobro ujednačene između dvije
terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 51 godinu, a preko 99%
pacijenata bilo je ženskog pola. Većina pacijenata je bila bijele rase
(71%) i imala bolest pozitivnu na hormonske receptore (64%) odnosno
zahvaćene limfne čvorove (63%).
Nakon medijane praćenja od 45,4 mjeseci, ispitivanje APHINITY pokazalo
je smanjenje rizika od recidiva ili smrti za 19% (HR = 0,81; 95% CI
0,66; 1,00 p-vrijednost 0,0446) među pacijentima randomizovanim da
primaju pertuzumab u odnosu na pacijente randomizovane da primaju
placebo.
Sažet pregled rezultata efikasnosti iz ispitivanja APHINITY dat je u
tabeli 6 i na slici 1.
Tabela 6 Ukupna efikasnost: Početna populacija predviđena za liječenje
+------------------------------------+------------------+------------------+
| | Pertuzumab + | Placebo + |
| | trastuzumab + | trastuzumab + |
| | hemoterapija | hemoterapija |
| | | |
| | N=2400 | N=2404 |
+:===================================+:=================+:=================+
| Primarna krajnja tačka | |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljavanje bez invazivne | |
| bolesti (IDFS) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 171 (7,1%) | 210 (8,7%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,81 [0,66, 1,00] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost (Log-Rank test, | 0,0446 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Stopa odsustva događaja nakon 3 | 94,1 [93,1, | 93,2 [92,2, |
| godine² [95% CI] | 95,0] | 94,3] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Sekundarne krajnje tačke¹ | |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| IDFS uključujući drugi primarni | |
| karcinom koji nije karcinom dojke | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 189 (7,9%) | 230 (9,6%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,82 [0,68, 0,99] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost (Log-Rank test, | 0,0430 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Stopa odsustva događaja nakon 3 | 93,5 [92,5, | 92,5 [91,4, |
| godine² [95% CI] | 94,5] | 93,6] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Preživljavanje bez bolesti (DFS) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 192 (8,0%) | 236 (9,8%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,81 [0,67, 0,98] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost (Log-Rank test, | 0,0327 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Stopa odsustva događaja nakon 3 | 93,4 [92,4, | 92,3 [91,2, |
| godine² [95% CI] | 94,4] | 93,4] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS)³ | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 80 (3,3%) | 89 (3,7%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,89 [0,66, 1,21] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost (Log-Rank test, | 0,4673 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Stopa odsustva događaja nakon 3 | 97,7 [97,0, | 97,7 [97,1, |
| godine² [95% CI] | 98,3] | 98,3] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
Objašnjenje skraćenica (tabela 6): HR: stopa rizika; CI: interval
pouzdanosti
1. Sve analize su stratifikovane prema statusu zahvaćenosti limfnih
čvorova, verziji protokola, centralnom statusu hormonskih receptora i
adjuvantnom hemoterapijskom režimu.
2. Trogodišnja stopa odsustva događaja na osnovu Kaplan-Mejerovih
procjena.
3. Podaci iz primarne analize.
Slika 1 Kaplan-Mejerova kriva preživljavanja bez invazivne bolesti
[]
IDFS= preživljavanja bez invazivne bolesti; CI= interval pouzdanosti;
Pla= placebo; Ptz= pertuzumab ; T= trastuzumab.
Procjena IDFS nakon 4 godine iznosila je 92,3% u grupi liječenoj
pertuzumabom, u poređenju sa 90,6% u grupi liječenoj placebom. U vrijeme
procjene, medijana praćenja iznosila je 45,4 mjeseci.
Rezultati analize podgrupa
U vrijeme primarne analize, koristi pertuzumaba bile su očiglednije u
podgrupama pacijenata u visokom riziku od recidiva: pacijentima sa
zahvaćenim nodusima ili bolešću negativnom na hormonske receptore
(pogledati tabelu 7).
Table 7 Rezultati efikasnosti u podgrupama prema statusu nodusa i
statusu hormonskih receptora¹
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Populacija | Broj događaja IDFS/Ukupan N (%) | Nestratifikovana |
| | | HR (95% CI) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Pertuzumab + | Placebo + | |
| | trastuzumab + | trastuzumab + | |
| | hemoterapija | hemoterapija | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Status nodusa |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan | 139/1503 | 181/1502 | 0,77 |
| | | | |
| | (9,2%) | (12,1%) | (0,62, 0,96) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Negativan | 32/897 | 29/902 | 1,13 |
| | | | |
| | (3,6%) | (3,2%) | (0,68, 1,86) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Status hormonskog | | | |
| receptora | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Negativan | 71/864 | 91/858 | 0,76 |
| | | | |
| | (8,2%) | (10,6%) | (0,56, 1,04) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan | 100/1536 | 119/1546 | 0,86 |
| | | | |
| | (6,5%) | (7,7%) | (0,66, 1,13) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Pošto su u pitanju analize unaprijed specifikovanih podgrupa bez
prilagođavanja za višestruka poređenja, rezultati se smatraju
deskriptivnim.
Procijenjene stope IDFS u podgrupi sa pozitivnim nalazom zahvaćenosti
limfnih čvorova nakon 3 godine iznosile su 92,0% kod pacijenata
liječenih pertuzumabom u poređenju sa 90,2% kod onih koji su primali
placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 89,9% u poređenju sa 86,7%.
Procijenjene stope IDFS u podgrupi sa negativnim nalazom zahvaćenosti
limfnih čvorova nakon 3 godine iznosile su 97,5% kod pacijenata
liječenih pertuzumabom u poređenju sa 98,4% kod onih koji su primali
placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 96,2% u poređenju sa 96,7%.
Procijenjene stope IDFS u podgrupi negativnoj na hormonske receptore
nakon 3 godine iznosile su 92,8% kod pacijenata liječenih pertuzumabom u
poređenju sa 91,2% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4
godine iznosile 91,0% u poređenju sa 88,7%. Procijenjene stope IDFS u
podgrupi pozitivnoj na hormonske receptore nakon 3 godine iznosile su
94,8% kod pacijenata liječenih pertuzumabom u poređenju sa 94,4% kod
onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 93,0% u
poređenju sa 91,6%.
Ishodi koje prijavljuju pacijenti (PRO)
Sekundarne krajnje tačke obuhvatale su procjenu opšteg zdravstvenog
statusa koji su prijavljivali pacijenti, uloge i tjelesne funkcije, kao
i simptoma terapije uz primjenu upitnika EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-BR23.
U analizama ishoda koje su prijavljivali pacijenti klinički značajnom
smatrana je razlika od 10 bodova.
Tokom hemoterapije je u obije terapijske grupe zabilježena klinički
značajna promjena u tjelesnoj funkciji pacijenata, njihovom opštem
zdravstvenom statusu i dijareji. U tom periodu je srednja vrijednost
smanjenja u odnosu na početne vrijednosti za fizičku funkciju bila
‑ 10,7 (95% CI ‑ 11,4; ‑ 10,0) u grupi koja je primala pertuzumab i
‑ 10,6 (95% CI ‑ 11,4; ‑ 9,9) u grupi koja je primala placebo; opšti
zdravstveni status je bio ‑ 11,2 (95% CI ‑ 12,2; ‑ 10,2) u grupi koja je
primala pertuzumab i - 10,2 (95% CI - 11,1; - 9,2) u grupi koja je
primala placebo. Promjena u simptomima dijareje povećana je na + 22,3
(95% CI 21,0; 23,6) u grupi koja je primala pertuzumab prema + 9,2 (95%
CI 8,2; 10,2) u grupi koja je primala placebo.
Nakon toga su se tokom ciljane terapije rezultati za tjelesnu funkciju i
opšti zdravstveni status u obije grupe vratili na početne vrijednosti.
Simptomi dijareje vratili su se na početne vrijednosti nakon HER2
terapije u grupi koja je primala pertuzumab. Dodavanje pertuzumaba
trastuzumabu u kombinaciji sa hemoterapijom nije uticalo na sveukupno
obavljanje svakodnevnih uloga pacijenata tokom trajanja studije.
Metastatski karcinom dojke
Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom
CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno na 808 pacijenata
sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno rekurentnim neresektabilnim
karcinomom dojke. Pacijenti sa klinički važnim faktorima srčanog rizika
nisu bili uključeni (pogledati dio 4.4). Zbog isključivanja pacijenata
sa metastazama na mozgu nema dostupnih podataka o djelovanju pertuzumaba
na metastaze na mozgu. Postoje veoma ograničeni podaci za pacijente sa
neresektabilnom, lokalno rekurentnom bolešću. Pacijenti su randomizovani
1:1 da primaju placebo + trastuzumab + docetaksel ili pertuzumab +
trastuzumab + docetaksel.
Pertuzumab i trastuzumab su davani u standardnim dozama svake 3
nedjelje. Pacijenti su liječeni pertuzumabom i trastuzumabom do
progresije bolesti, povlačenja pristanka ili pojave toksičnosti koju
nije bilo moguće otkloniti. Docetaksel je davan kao početna doza od
75 mg/m² intravenske infuzije svake tri nedjelje u najmanje 6 ciklusa.
Dozu doksetacela moguće je bilo povećati na 100 mg/m² prema odluci
istraživača ukoliko je inicijalna doza dobro podnijeta.
Primarna krajnja tačka u ovoj studiji bila je PFS prema procjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela (IRF), definisano kao period od datuma
randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti (iz bilo kog
uzroka) ako je smrt nastupila u roku od 18 nedjelja od posljednje
procjene tumora. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su OS, PFS
(prema procjeni istraživača), stopa objektivnog odgovora (ORR), trajanje
odgovora i vrijeme do progresije simptoma prema upitniku o kvalitetu
života FACT B.
Približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala je bolest
pozitivnu na hormonske receptore (definisanu kao ER-pozitivna odnosno
PgR-pozitivna), a približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj
grupi prethodno je primala adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju. Većina
tih pacijenata je prethodno primala terapiju antraciklinom, a 11% svih
pacijenata je prethodno primalo trastuzumab. Ukupno 43% pacijenata u
obije terapijske grupe prethodno je primalo radioterapiju. Medijana LVEF
pacijenata na početku iznosila je 65,0% (raspon 50%‑88%) u obije grupe.
Sažet pregled rezultata efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA dat je u
tabeli 8. Prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, u grupi
liječenoj pertuzumabom pokazano je statistički značajno poboljšanje PFS
u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati za PFS prema
procjeni istraživača bili su slični rezultatima za PFS prema procjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela.
Tabela 8 Sažet pregled efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
| Parametar | Placebo + | Pertuzumab | HR | p-vrijednost |
| | | + | | |
| | trastuzumab | | (95% | |
| | | trastuzumab | CI) | |
| | + | | | |
| | docetaksel | + | | |
| | | docetaksel | | |
| | n=406 | | | |
| | | n=402 | | |
+:========================+:===========:+:===========:+:=======:+:============:+
| Preživljavanje bez | 242 (59%) | 191 (47,5%) | 0,62 | <0,0001 |
| progresije bolesti | | | | |
| | 12,4 | 18,5 | [0,51, | |
| (nezavisni pregled) – | | | 0,75] | |
| primarna krajnja tačka* | | | | |
| | | | | |
| br. pacijenata sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| Medijana mjeseci | | | | |
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
| Ukupno preživljavanje - | 221 (54,4%) | 168 (41,8%) | 0,68 | 0,0002 |
| sekundarna krajnja | | | | |
| tačka** | 40,8 | 56,5 | [0,56, | |
| | | | 0,84] | |
| br. pacijenata sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| Medijana mjeseci | | | | |
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
| Stopa objektivnog | 336 | 343 | Razlika | 0,0011 |
| odgovora (ORR)^ – | | | u ORR: | |
| sekundarna krajnja | 233 (69,3%) | 275 (80,2%) | | |
| tačka | | | 10,8% | |
| | [64,1, | [75,6, | | |
| br. pacijenata sa | 74,2] | 84,3] | [4,2, | |
| bolešću koja se može | | | 17,5] | |
| izmjeriti | 14 (4,2%) | 19 (5,5%) | | |
| | | | | |
| Pacijenti sa | 219 (65,2%) | 256 (74,6%) | | |
| odgovorom*** | | | | |
| | 70 (20,8%) | 50 (14,6%) | | |
| 95% CI za ORR | | | | |
| | 28 (8,3%) | 13 (3,8%) | | |
| Kompletan odgovor (CR) | | | | |
| | | | | |
| Djelimičan odgovor (PR) | | | | |
| | | | | |
| Stabilna bolest (SD) | | | | |
| | | | | |
| Progresivna bolest (PD) | | | | |
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
| Trajanje odgovora †^ | 233 | 275 | | |
| | | | | |
| n= | 54,1 | 87,6 | | |
| | | | | |
| Medijana nedjelja | [46, 64] | [71, 106] | | |
| | | | | |
| 95% CI za medijanu | | | | |
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti; završni datum
prikupljanja podataka: 13. maj 2011.
** Završna analiza ukupnog preživljavanja na osnovu događaja; završni
datum prikupljanja podataka: 11. februar 2014.
*** Pacijenti sa najboljim sveukupnim odgovorom ili potvrđenim CR ili PR
prema RECIST.
† Procjenjivano kod pacijenata sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili
PR.
^ Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora zasnivaju se na
procjenama tumora od strane nezavisnog ocjenjivačkog tijela.
Zabilježeni su dosljedni rezultati u svim unaprijed specifikovanim
podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe na osnovu stratifikacionih
faktora prema geografskom regionu i prethodnoj
adjuvantnoj/neoadjuvantnoj terapiji ili de novo metastatskom karcinomu
dojke (pogledati sliku 2). Post hoc eksploratorna analiza pokazala je da
je kod pacijenata koji su prethodno primali trastuzumab (n=88) stopa
rizika za PFS prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela iznosila
0,62 (95% CI 0,35; 1,07) u poređenju sa 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) kod
pacijenata koji su prethodno primali terapiju koja nije uključivala
trastuzumab (n=288).
Slika 2 PFS prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela prema
podgrupi pacijenata
[]
Završna analiza OS na osnovu događaja izvršena je kada je preminulo 389
pacijenata (221 u grupi koja je primala placebo i 168 u grupi liječenoj
pertuzumabom). Statistički značajna prednost za OS u korist grupe
liječene pertuzumabom, prethodno zabilježena prilikom fazne analize OS
(izvršene godinu dana nakon primarne analize), bila je održana (HR=0,68;
p=0,0002 log-rank test). Medijana vremena do smrti iznosila je 40,8
mjeseci u grupi koja je primala placebo i 56,5 mjeseci u grupi liječenoj
pertuzumabom (pogledati tabelu 8 i sliku 3).
Deskriptivna analiza OS izvršena na kraju studije kada je umrlo 515
pacijenata (280 u grupi koja je primala placebo i 235 u grupi liječenoj
pertuzumabom) pokazala je da se statistički značajna prednost OS u
korist grupe liječene pertuzumabom održala tokom medijane praćenja od 99
mjeseci (HR = 0,69; p < 0,0001 log-rank test; medijana vremena do smrti
40,8 mjeseci [grupa koja je primala placebo] prema 57,1 mjesec [grupa
liječena pertuzumabom]). Ključne tačke procijenjenog preživljavanja
nakon 8 godina bile su 37% u grupi liječenoj pertuzumabom i 23% u grupi
koja je primala placebo.
Slika 3 Kaplan-Mejerova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu događaja
[]
HR= stopa rizika; CI= interval pouzdanosti; Pla= placebo; Ptz=
pertuzumab; T= trastuzumab; D= docetaksel.
Nisu utvrđene statistički značajne razlike između dvije terapijske grupe
u pogledu kvaliteta života vezanog za zdravlje, procijenjenog na osnovu
rezultata FACT-B TOI-PFB.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Phesgo u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički rezultati za primarnu krajnju tačku, C_(trough)
pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu),
ukazali su na neinferiornost pertuzumaba iz lijeka Phesgo (geometrijska
srednja vrijednost od 88,7 μg/ml) u odnosu na intravenski pertuzumab
(geometrijska srednja vrijednost od 72,4 μg/ml), uz geometrijsku srednju
vrijednost srazmjere od 1,22 (90% CI: 1,14–1,31). Donja granica
dvostranog intervala pouzdanosti od 90% za geometrijsku srednju
vrijednost srazmjere koncentracija pertuzumaba iz lijeka Phesgo i
intravenskog pertuzumaba iznosila je 1,14, što je više od unapred
definisane margine od 0,8.
Farmakokinetički rezultati za sekundarnu krajnju tačku, C_(trough)
pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu),
ukazali su na neinferiornost trastuzumaba iz lijeka Phesgo (geometrijska
srednja vrijednost od 57,5 μg/ml) u poređenju sa intravenskim
trastuzumabom (geometrijska srednja vrijednost od 43,2 μg/ml), uz
geometrijsku srednju vrijednost srazmjere od 1,33 (90% CI: 1,24–1,43).
Resorpcija
Medijana maksimalne serumske koncentracije (C_(max)) pertuzumaba iz
lijeka Phesgo iznosila je 157 μg/ml, a vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (T_(max)) 3,82 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj
analizi, apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,712, a brzina
resorpcije prvog reda (Ka) 0,348 (1/dan).
Medijana C_(max) trastuzumaba iz lijeka Phesgo iznosila je 114 μg/ml, a
T_(max) 3,84 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi,
apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,771, a Ka 0,404 (1/dan).
Distribucija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kod tipičnog pacijenta je
volumen distribucije pertuzumaba iz lijeka Phesgo u centralnom odjeljku
(V_(c)) iznosio 2,77 litara.
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kod tipičnog pacijenta
V_(c) u odeljku iznosio je 2,91 litara.
Biotransformacija
Metabolizam lijeka Phesgo nije direktno proučavan. Antitijela se
uglavnom izbacuju katabolizmom.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens pertuzumaba iz
lijeka Phesgo iznosio je 0,163 l na dan, a poluvrijeme eliminacije
(t_(1/2)) približno 24,3 dana.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens trastuzumaba iz
lijeka Phesgo iznosio je 0,111 l na dan. Procjenjuje se da će
koncentracije trastuzumaba dostići manje od 1 μg/ml (približno 3%
vrijednosti C_(min,ss), predviđene za populaciju odnosno eliminaciju
lijeka iz organizma od približno 97%) u najmanje 95% pacijenata 7
mjeseci nakon posljednje doze.
Stariji pacijenti
Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
lijeka Phesgo kod starijih pacijenata.
U analizama populacione farmakokinetike pertuzumaba iz lijeka Phesgo i
intravenskog pertuzumaba utvrđeno je da godine života ne utiču značajno
na farmakokinetiku pertuzumaba.
U analizama populacione farmakokinetike trastuzumaba za subkutanu ili
intravensku primjenu utvrđeno je da godine života nemaju uticaja na
raspoloživost trastuzumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika lijeka
Phesgo kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza pertuzumaba iz lijeka
Phesgo i intravenskog pertuzumaba, utvrđeno je da oštećenje bubrežne
funkcije ne utiče na izloženost pertuzumabu. Ipak, u populacione
farmakokinetičke analize uključeni su samo ograničeni podaci o
pacijentima sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi trastuzumaba za subkutanu i
intravensku primjenu, nije pokazano da oštećenje funkcije bubrega utiče
na raspoloživost trastuzumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih
analiza pertuzumaba iz lijeka Phesgo, utvrđeno je da blago oštećenje
funkcije jetre ne utiče na izloženost pertuzumabu. Ipak, u populacione
farmakokinetičke analize uključeni su samo ograničeni podaci o
pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre. IgG1 molekuli kao što
su pertuzumab i trastuzumab katabolišu se posredstvom široko
rasprostranjenih proteolitičkih enzima koji nisu ograničeni na tkivo
jetre. Stoga je malo vjerovatno da će promjene u funkciji jetre uticati
na eliminaciju pertuzumaba i trastuzumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena posebne studije sa kombinacijom pertuzumaba,
trastuzumaba i vorhijaluronidaze alfa za subkutanu primjenu.
Pertuzumab
Nisu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se
ocijenilo dejstvo pertuzumaba. Iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih
doza izvršenih na makaki majmunima ne mogu se donijeti konačni zaključci
o štetnim dejstvima na muške reproduktivne organe.
Studije reproduktivne toksičnosti izvršene su na skotnim ženkama makaki
majmuna (od 19. do 50. dana gestacije), uz početne doze od 30 do 150
mg/kg, nakon kojih su se primjenjivale doze od 10 do 100 mg/kg svake
dvije nedjelje. Ti nivoi doza su doveli do klinički značajnih
izloženosti koje su bile 2,5 do 20 puta veće od onih koje se postižu
primjenom preporučene subkutane doze kod ljudi, na osnovu vrijednosti
C_(max). Intravenska primjena pertuzumaba od 19. do 50. dana gestacije
(period organogeneze) bila je embriotoksična, sa povećanim brojem smrti
embriona i fetusa između 25. i 70. dana. Incidenca gubitka
embriona/fetusa kod skotnih ženki majmuna liječenih pertuzumabom
iznosila je 33% uz dozu od 10 mg/kg, 50% uz dozu od 30 mg/kg i 85% uz
dozu od 100 mg/kg svake 2 nedjelje (što je 4–35 puta više od preporučene
doze za ljude na osnovu vrijednosti C_(max)). Nakon carskog reza
izvršenog 100. dana gestacije u svim grupama koje su primale različite
doze pertuzumaba zabilježeni su oligohidramnion, smanjena relativna
težina pluća i bubrega i mikroskopski znaci hipoplazije bubrega koji
odgovaraju zastoju u razvoju bubrega. Pored toga, u skladu sa
ograničenim rastom ploda kao posljedice oligohidramniona, zabilježeni su
i hipoplazija pluća (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg i 1
od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg), defekti ventrikularnog
septuma (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg), tanki
ventrikularni zid (1 od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg) i
manji defekti skeleta (eksterni, 3 od 6 u grupi koja je primala dozu od
30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu zabilježena je kod mladunaca iz svih
ispitivanih grupa, na nivoima od 29% do 40% koncentracije lijeka u
serumu majke na 100. dan gestacije.
Makaki majmuni (vrste sa odgovarajućim vezivanjem antitijela) dobro su
podnosili subkutani pertuzumab (250 mg/kg nedjeljno tokom 4 nedjelje) i
intravenski pertuzumab (do 150 mg/kg nedjeljno tokom najviše 26
nedjelja), uz izuzetak pojave dijareje. Kod intravenske primjene
pertuzumaba u dozama od 15 mg/kg i višim, primijećena je povremena blaga
dijareja povezana sa liječenjem. U jednoj podgrupi majmuna, hronična
primjena (26 nedjeljnih doza) je dovela do epizoda teške sekretorne
dijareje. Dijareja je otklonjena (osim u slučaju eutanazije jedne
životinje koja je primala dozu od 50 mg/kg) suportivnom njegom koja je
uključivala intravensku nadoknadu tečnosti.
Trastuzumab
Sprovedena su ispitivanja reproduktivne toksičnosti na makaki majmunima
kojima su intravenskim putem davane doze trastuzumaba do 16 puta veće od
doze od 600 mg koju sadrži lijek Phesgo koja se koristi za terapiju
održavanja kod ljudi, pa nisu otkriveni dokazi smanjene plodnosti ni
štetnih dejstava na plod. Zabilježen je prenos trastuzumaba kroz
placentu u ranoj (20–50. dan gestacije) i kasnoj (120–150. dan
gestacije) fazi razvoja fetusa.
Nije bilo dokaza akutne toksičnosti ni toksičnosti povezane sa
višestrukim dozama u studijama u trajanju do 6 mjeseci, kao ni dokaza
reproduktivne toksičnosti u teratološkim studijama, studijama plodnosti
ženki ili studijama kasne gestacijske toksičnosti/placentalnog prenosa.
Trastuzumab nije genotoksičan. Ispitivanje trehaloze, glavne pomoćne
supstance u formulaciji lijeka, nije otkrilo bilo kakve toksičnosti.
Nisu sprovedena dugoročna ispitivanja na životinjama kojima bi se
ustanovio karcinogeni potencijal trastuzumaba, ili odredila njegova
dejstva na plodnost mužjaka.
Ispitivanje na ženkama makaki majmuna u laktaciji kojima su davane
intravenske doze trastuzumaba do 16 puta veće od doze održavanja od 600
mg u formulaciji lijeka Phesgo koja se koristi kod ljudi pokazalo je da
se trastuzumab izlučuje u mlijeko nakon okota. Izloženost trastuzumabu
in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu mladunaca majmuna nisu bili
povezani sa neželjenim dejstvima na njihov rast ili razvoj od okota
do 1. mjeseca života.
Hijaluronidaza
Hijaluronidaza je prisutna u većini tkiva u ljudskom telu. Pretklinički
podaci za rekombinantnu humanu hijaluronidazu ne ukazuju na poseban
rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti
ponovljenih doza, uključujući krajnje tačke farmakološke bezbjednosti.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti vorhijaluronidaze alfa ukazala su
na embriofetalnu toksičnost kod miševa pri visokim nivoima sistemske
izloženosti, ali nisu ukazala na teratogeni potencijal.
Subkutana formulacija trastuzumaba korišćena je u ispitivanju dejstva
jednokratne doze na kuniće i u 13-nedjeljnom ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza kod makaki majmuna. Ispitivanje na kunićima je izvršeno
posebno radi procjene aspekata lokalne podnošljivosti lijeka. Sprovedeno
je 13-nedjeljno ispitivanje kako bi se potvrdilo da prelazak na
subkutani put primjene i korišćenje vorhijaluronidaze alfa ne utiču na
bezbjednosne karakteristike trastuzumaba. Subkutana formulacija
trastuzumaba pokazala je dobru lokalnu i sistemsku podnošljivost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Vorhijaluronidaza alfa
L-histidin
L-histidin hidrohlorid monohidrat
α,α-trehaloza dihidrat
Saharoza
L-metionin
Polisorbat 20 (E432)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Phesgo je rastvor spreman za upotrebu koji ne treba miješati niti
razblaživati drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
Nakon prenosa iz bočice u špric lijek je fizički i hemijski stabilan
tokom 28 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićen od svjetlosti,
odnosno tokom 24 sata (ukupno vrijeme u bočici i špricu) na sobnoj
temperaturi (maksimalno 30 °C) i difuznoj dnevnoj svjetlosti.
Lijek Phesgo ne sadrži antimikrobni konzervans, te sa mikrobiološke
tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika
i ne treba da budu duži od 24 sata na 2–8 °C, osim ukoliko je do
pripreme šprica došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja otvorenog lijeka, pogledajte djelove 6.3 i 6.6.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Phesgo (600 mg + 600 mg)/ 10 ml rastvor za injekciju
Pakovanje sa jednom staklenom bočicom od 15 ml od borosilikatnog stakla
tipa I, zatvorenom čepom od gume obložene fluorosmolom, koja sadrži 10
ml rastvora sa 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba.
Čep je zatvoren aluminijumskim zaštitnim prstenom i narandžastim
plastičnim flip-off poklopcem.
Phesgo (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml rastvor za injekciju
Pakovanje sa jednom staklenom bočicom od 20 ml od borosilikatnog stakla
tipa I, zatvorenom čepom od gume obložene fluorosmolom, koja sadrži 15
ml rastvora sa 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba.
Čep je zatvoren aluminijumskim zaštitnim prstenom i zelenim plastičnim
flip-off poklopcem.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Phesgo prije primjene treba vizuelno pregledati kako bi se
provjerilo da li ima čestica ili promjene boje. Ako se primijete čestice
ili promjena boje, bočicu treba baciti u skladu sa lokalnim smjernicama
za odlaganje.
Ne mućkajte bočicu.
Špric, transferna igla i injekciona igla potrebni su kako bi se rastvor
lijeka Phesgo izvukao iz bočice i injektirao subkutano. Lijek Phesgo se
može ubrizgati hipodermalnim iglama za injekciju veličine 25G-27G i
dužine od 10mm (3/8") do 16 mm (5/8"). Lijek Phesgo je kompatibilan sa
nerđajućim čelikom, polipropilenom, polikarbonatom, polietilenom,
poliuretanom, polivinil hloridom i fluorovanim etilen polipropilenom.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek Phesgo treba odmah upotrijebiti s
obzirom da ne sadrži antimikrobne konzervanse. Ukoliko se lijek neće
primjenjivati odmah, pripremu treba izvršiti u kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima. Nakon prenosa rastvora u špric
preporučuje se zamjena igle za transfer zaštitnim zatvaračem za špric,
kako bi se spriječilo sušenje rastvora u špricu i narušavanje kvaliteta
lijeka. Špric treba označiti naljepnicom koja se može skinuti.
Hipodermalna igla za injekciju mora se pričvrstiti na špric neposredno
prije primjene, nakon čega zapreminu treba podesiti na 15 ml ako se
koristi lijek Phesgo (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml ili na 10 ml ako se
koristi lijek Phesgo (600 mg + 600 mg)/ 10ml.
Lijek Phesgo je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Hoffmann-La Roche LTD” D.S.D. Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Phesgo, rastvor za injekciju, (600 mg + 600 mg)/10 ml, bočica, staklena,
1x10 ml:
2030/21/1268 - 907
Phesgo, rastvor za injekciju, (1200 mg + 600 mg)/15 ml, bočica,
staklena, 1x15 ml:
2030/21/1269 - 908
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Phesgo, rastvor za injekciju, (600 mg + 600 mg)/10 ml, bočica, staklena,
1x10 ml:
14.12.2021. godine
Phesgo, rastvor za injekciju, (1200 mg + 600 mg)/15 ml, bočica,
staklena, 1x15 ml:
14.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Phesgo, (600 mg + 600 mg)/ 10 ml, rastvor za injekciju
Phesgo, (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml, rastvor za injekciju
INN: pertuzumab, trastuzumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Phesgo (600 mg + 600 mg)/ 10 ml rastvor za injekciju
Jedna bočica sa 10 ml rastvora sadrži 600 mg pertuzumaba i 600 mg
trastuzumaba.
Jedan ml rastvora sadrži 60 mg pertuzumaba i 60 mg trastuzumaba.
Phesgo (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml rastvor za injekciju
Jedna bočica sa 15 ml rastvora sadrži 1200 mg pertuzumaba i 600 mg
trastuzumaba.
Jedan ml rastvora sadrži 80 mg pertuzumaba i 40 mg trastuzumaba.
Pertuzumab i trastuzumab su humanizovana (Ig)G1 monoklonska antitijela
koja se proizvode u ćelijama sisara (ćelije jajnika kineskog hrčka)
tehnologijom rekombinantne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar do opalescentan, bezbojan do blago braonkasti rastvor, čija je pH
vrijednost 5,2–5,8, osmolarnost 270–370 mOsmol/kg za rastvor od (1200
mg + 600 mg)/ 15 ml i 275–375 mOsmol/kg za rastvor od (600 mg + 600 mg)/
10 ml.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rani karcinom dojke
Lijek Phesgo je indikovan za primjenu u kombinaciji sa hemoterapijom za:
• neoadjuvantnu terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim
lokalno uznapredovalim, inflamatornim karcinomom dojke, ili karcinomom
dojke u ranom stadijumu sa visokim rizikom od recidiva (pogledati dio
5.1);
• adjuvantnu terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim
karcinomom dojke sa visokim rizikom od recidiva (pogledati dio 5.1).
Metastatski karcinom dojke
Lijek Phesgo je indikovan za primjenu u kombinaciji sa docetakselom kod
odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno
rekurentnim neresektabilnim karcinomom dojke, koji nisu prethodno
primali anti-HER2 terapiju ili hemoterapiju za liječenje metastatske
bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Phesgo treba započeti samo pod nadzorom ljekara koji
ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova. Lijek Phesgo mora
primijeniti zdravstveni radnik obučen za zbrinjavanje anafilakse i to u
uslovima u kojima je odmah dostupna mogućnost za kompletnu reanimaciju
(pogledati dio 4.4).
Radi sprječavanja medicinskih grešaka, važno je provjeriti naljepnicu na
bočici kako bi se osiguralo da je lijek koji se priprema i primjenjuje
lijek Phesgo.
Pacijenti koji trenutno primaju intravensku formulaciju pertuzumaba i
trastuzumaba mogu preći na terapiju lijekom Phesgo. Prelazak sa terapije
intravenskom formulacijom pertuzumaba i trastuzumaba na lijek Phesgo
(ili obrnuto) ispitivan je u studiji MO40628 (pogledati djelove 4.8 i
5.1).
Doziranje
Pacijenti liječeni lijekom Phesgo moraju da imaju HER2 pozitivan
tumorski status, definisan kao skor od 3+ dobijen imunohistohemijski
(IHC) i/ili odnos od ≥ 2,0 dobijen in situ hibridizacijom (ISH) uz pomoć
validiranog testa.
Kako bi se obezbijedili precizni i reproducibilni rezultati, testiranje
se mora vršiti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi
validaciju postupaka testiranja. Radi kompletnih uputstava o izvođenju i
tumačenju testova, pogledati uputstvo priloženo u pakovanju validiranih
testova na HER2.
Za preporučeno doziranje lijeka Phesgo kod ranog i metastatskog
karcinoma dojke pogledati Tabelu 1.
Tabela 1: Preporučeno doziranje i način primjene lijeka Phesgo
----------------------------------------------------------------------------
Doza (nezavisno od Prosječno trajanje Vrijeme
tjelesne težine) subkutane injekcije posmatranja^(ab)
-------------- -------------------- --------------------- ------------------
Udarna doza 1200 mg 8 minuta 30 minuta
pertuzumaba/600 mg
trastuzumaba
Doza 600 mg 5 minuta 15 minuta
održavanja pertuzumaba/600 mg
(svake 3 trastuzumaba
nedjelje)
----------------------------------------------------------------------------
^(a)Potrebno je posmatrati pacijente zbog mogućih reakcija na injekciju
i reakcija preosjetljivosti.
^(b)Period posmatranja treba započeti nakon primjene lijeka Phesgo, a
završiti prije primjene bilo koje naredne hemoterapije.
Kod pacijenata koji primaju taksan, lijek Phesgo treba primijeniti prije
taksana.
Kada se primjenjuje sa lijekom Phesgo, preporučena početna doza
docetaksela je 75 mg/m², a zatim se povećava na 100 mg/m², u zavisnosti
od izabranog protokola liječenja i podnošljivosti početne doze. Druga
mogućnost je docetaksel od početka primjenjivati u dozi od 100 mg/m²
svake 3 nedjelje, opet u zavisnosti od odabranog protokola. Ako se
primjenjuje protokol koji se zasniva na karboplatinu, preporučena doza
docetaksela iznosi 75 mg/m² sve vrijeme (bez povećanja doze). Kada se
primjenjuje sa lijekom Phesgo kod adjuvantnog liječenja, preporučena
doza paklitaksela iznosi 80 mg/m² jednom nedjeljno u 12 nedjeljnih
ciklusa.
Kod pacijenata koji primaju protokol na bazi antraciklina, lijek Phesgo
treba primijeniti nakon završetka kompletnog ciklusa antraciklina
(pogledati dio 4.4).
Metastatski karcinom dojke
Lijek Phesgo treba primjenjivati u kombinaciji sa docetakselom. Terapija
lijekom Phesgo može se nastaviti do progresije bolesti ili do pojave
toksičnosti koju je nemoguće otkloniti čak i ukoliko se terapija
docetakselom prekine (pogledati dio 4.4).
Rani karcinom dojke
Kod neoadjuvantnog liječenja, lijek Phesgo treba primjenjivati u 3 do 6
ciklusa u kombinaciji sa hemoterapijom, kao dio kompletnog protokola za
liječenje ranog karcinoma dojke (pogledati dio 5.1).
Kod adjuvantnog liječenja, lijek Phesgo treba primjenjivati u periodu od
ukupno godinu dana (do 18 ciklusa, do recidiva bolesti, ili do pojave
toksičnosti koju je nemoguće otkloniti, do čega god prvo dođe) kao dio
kompletnog protokola za liječenje ranog karcinoma dojke i nezavisno od
vremena hirurškog zahvata. Liječenje treba da obuhvati standardnu
hemoterapiju na bazi antraciklina odnosno taksana. Terapiju lijekom
Phesgo treba započeti 1. dana prvog ciklusa hemoterapije koja sadrži
taksan i treba ga nastaviti čak i ako se hemoterapija prekine.
Odložene ili propuštene doze
Ukoliko vrijeme između dvije uzastopne injekcija iznosi:
• manje od 6 nedjelja, dozu održavanja lijeka Phesgo od (600 mg + 600
mg)/ 10 ml treba primijeniti što je prije moguće. Nakon toga,
liječenje treba nastaviti prema rasporedu na 3 nedjelje.
• Nakon 6 nedjelja ili duže, treba ponovno primijeniti udarnu dozu
lijeka Phesgo od (1200 mg + 600 mg)/15 ml, a nakon toga liječenje
nastaviti dozom održavanja lijeka Phesgo od (600 mg + 600 mg)/ 10 ml
svake 3 nedjelje.
Prilagođavanje doza
Smanjenje doze se ne preporučuje kada je u pitanju lijek Phesgo.
Terapiju lijekom Phesgo će možda biti potrebno trajno prekinuti ako tako
odluči ljekar.
Pacijenti mogu da nastave liječenje tokom perioda reverzibilne
mijelosupresije izazvane hemoterapijom, ali ih tokom tog vremena treba
pažljivo pratiti zbog mogućih komplikacija povezanih sa neutropenijom.
Za modifikacije doze docetaksela i drugih hemoterapija pogledati
odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.
Prelazak sa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na lijek
Phesgo
• Kod pacijenata koji su posljednju intravensku dozu pertuzumaba i
trastuzumaba primili prije manje od 6 nedjelja, lijek Phesgo treba
primijeniti u dozi održavanja od 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba,
i zatim nastaviti sa primjenom na svake 3 nedjelje.
• Kod pacijenata koji su posljednju intravensku dozu pertuzumaba i
trastuzumaba primili prije 6 ili više nedjelja, lijek Phesgo treba
primijeniti u udarnoj dozi od 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba, a
zatim nastaviti sa liječenjem primjenom doze održavanja od 600 mg
pertuzumaba/600 mg trastuzumaba na svake 3 nedjelje.
Disfunkcija lijeve komore
Lijek Phesgo ne treba davati najmanje 3 nedjelje u slučaju da se pojave
bilo kakvi znaci i simptomi koji ukazuju na kongestivnu srčanu
insuficijenciju. Primjenu lijeka Phesgo treba trajno prekinuti ako se
potvrdi simptomatska srčana insuficijencija (za više informacija
pogledati dio 4.4).
Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke
Ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) prije početka liječenja mora
iznositi ≥ 50%. Liječenje lijekom Phesgo mora se odložiti za najmanje 3
nedjelje u slučaju da:
• LVEF padne ispod 40% ,
• LVEF iznosi 40% - 45%, uz smanjenje za ≥ 10 procentnih poena u
odnosu na vrijednost prije početka liječenja.
Primjena lijeka Phesgo može se nastaviti ukoliko se LVEF vrati na više
od 45%, ili na 40–45% uz razliku < 10 procentnih poena u odnosu na
vrijednosti prije početka liječenja.
Pacijenti sa ranim karcinomom dojke
Ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) prije početka liječenja mora
iznositi ≥ 55% (≥ 50% nakon završetka liječenja antraciklinskom
komponentom hemoterapije, ako se ona primjenjuje).
Liječenje lijekom Phesgo se mora odložiti za najmanje 3 nedjelje u
slučaju pada LVEF ispod 50%, uz smanjenje za ≥ 10 procentnih poena u
odnosu na vrijednost prije početka liječenja.
Primjena lijeka Phesgo može se nastaviti ukoliko se LVEF vrati na ≥ 50%,
ili ako se razlika u odnosu na vrijednost prije početka liječenja smanji
na manje od 10 procentnih poena.
Posebne populacije
Starije osobe
Sveukupno nisu primijećene razlike u efikasnosti lijeka Phesgo između
pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih od 65 godina. Ne preporučuje se
podešavanje doze lijeka Phesgo za pacijente ≥ 65 godina. Dostupni su
ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata starijih od 75 godina.
Za procjenu bezbjednosti kod starijih pacijenata, pogledati dio 4.8.
Oštećenje funkcije bubrega
Za pacijente sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nisu
potrebna podešavanja doze lijeka Phesgo. Zbog ograničenih dostupnih
farmakokinetičkih podataka ne mogu se dati preporuke za doziranje kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost lijeka Phesgo kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre nisu ispitivani. Nije vjerovatno da će tim pacijentima
biti potrebno podešavanje doze lijeka Phesgo. Nema posebnih preporuka za
prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Phesgo kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka
Phesgo u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji karcinoma dojke.
Način primjene
Lijek Phesgo se primjenjuje isključivo kao subkutana injekcija. Lijek
Phesgo nije namijenjen za intravensku primjenu.
Injekciju treba primjenjivati naizmjenično u lijevu, pa u desnu butinu.
Naredne injekcije treba davati najmanje 2,5 cm od mjesta primjene
prethodne injekcije, u zdravu kožu, a nikada u područja na kojima je
koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda. Dozu
ne treba dijeliti u dva šprica niti davati u dva mjesta. Tokom terapije
lijekom Phesgo, poželjno je injekcije drugih ljekova za subkutanu
primjenu davati u druga mjesta.
Početnu dozu treba primijeniti tokom 8 minuta, a dozu održavanja tokom 5
minuta.
Zbog mogućih reakcija na injekciju, preporučuje se period posmatranja od
30 minuta nakon završetka primjene udarne doze lijeka Phesgo i 15 minuta
nakon završetka primjene doze održavanja (pogledati djelove 4.4 i 4.8).
Reakcije povezane sa injekcijom
Ako se kod pacijenta jave simptomi povezani sa injekcijom, može se
smanjiti brzina injekcije ili privremeno prekinuti njena primjena
(pogledati djelove 4.4 i 4.8). Ublažavanju sistemskih simptoma može
doprinijeti terapija kiseonikom, beta agonistima, antihistaminicima,
brzom intravenskom nadoknadom tečnosti i antipireticima.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
Injekciju treba odmah i trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi
reakcija 4. gradusa prema NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksa),
bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (pogledati
djelove 4.4 i 4.8).
Za uputstva o upotrebi i rukovanju lijekom prije primjene, pogledati dio
6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Disfunkcija lijeve komore (uključujući kongestivnu srčanu
insuficijenciju)
Smanjenja LVEF zabilježena su kod primjene ljekova koji blokiraju
aktivnost HER2 receptora, uključujući i pertuzumab i trastuzumab.
Incidenca simptomatske sistolne disfunkcije lijeve komore (kongestivna
srčana insuficijencija) bila je viša kod pacijenata liječenih
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom nego kod
onih koji su primali trastuzumab i hemoterapiju. U adjuvantim
okolnostima, većina slučajeva simptomatske srčane insuficijencije
zabilježena je kod pacijenata koji su primali hemoterapiju na bazi
antraciklina (pogledati dio 4.8). Prema podacima iz studija sa
intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom, kod pacijenata prethodno liječenih antraciklinima ili
radioterapijom oblasti grudnog koša, rizik od smanjenja LVEF može biti
povećan.
Pacijenti koji u anamnezi imaju ozbiljnu srčanu ili neku drugu bolest,
ventrikularne aritmije ili faktore rizika za ventrikularne aritmije,
nisu mogli da učestvuju u pivotalnom ispitivanju lijeka Phesgo u
(neo)adjuvantnom liječenju ranog karcinoma dojke pod nazivom FEDERICA.
Lijek Phesgo nije proučavan kod pacijenata koji su prije početka
liječenja imali LVEF manji od 55% (rani karcinom dojke) odnosno manji od
50% (metastatski karcinom dojke), kongestivnu srčanu insuficijenciju u
anamnezi, stanja koja bi mogla da naruše funkciju lijeve komore, poput
nekontrolisane hipertenzije, nedavnog infarkta miokarda, teške srčane
aritmije koja zahtijeva liječenje ili prethodne kumulativne izloženosti
antraciklinima veće od 360 mg/m2 kod primjene doksurubicina ili njegovog
ekvivalenta. Pored toga, pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom nije ispitivan kod pacijenata kod kojih je tokom prethodne
adjuvantne terapije trastuzumabom došlo do smanjenja LVEF na vrijednost
manju od 50%.
LVEF treba procijeniti prije uvođenja lijeka Phesgo i u redovnim
intervalima tokom terapije (npr. jednom tokom neoadjuvantne terapije i
svakih 12 nedjelja u adjuvantnim i metastatskim okolnostima), kako bi se
osiguralo da je LVEF u uobičajenim granicama. Ukoliko je LVEF opala kako
je navedeno u dijelu 4.2 i nije se poboljšala, ili je opala dodatno
nakon kasnije procjene, treba ozbiljno razmotriti trajni prekid primjene
lijeka Phesgo, osim ako se smatra da koristi terapije za pojedinačnog
pacijenta nadmašuju rizike.
Prije primjene lijeka Phesgo sa antraciklinom, potrebno je pažljivo
razmotriti srčani rizik i procijeniti ga u odnosu na medicinske potrebe
pojedinačnog pacijenta. Na osnovu farmakološkog djelovanja ljekova koji
ciljano djeluju na HER2 i antraciklina, može se očekivati povećan rizik
od kardiotoksičnosti kod istovremene primjene lijeka Phesgo i
antraciklina u odnosu na njihovu primjenu jednog za drugim.
Sekvencijalna primjena lijeka Phesgo (u kombinaciji sa taksanom)
procijenjena je nakon primjene komponente doksorubicina u dva protokola
na bazi antraciklina u ispitivanju FEDERICA, dok se sekvencijalna
primjena intravenskog pertuzumaba (u kombinaciji sa trastuzumabom i
taksanom) nakon primjene komponente epirubicina ili doksorubicina mnogih
protokola na bazi antraciklina ocjenjivala u studijama APHINITY i
BERENICE. Dostupni su samo ograničeni podaci o bezbjednosti istovremene
primjene intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i
antraciklinom. U studiji TRYPHAENA, intravenski pertuzumab u kombinaciji
sa trastuzumabom primjenjivan je istovremeno sa epirubicinom kao dijelom
režima FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) (pogledati
djelove 4.8 i 5.1). Liječeni su samo pacijenti koji prethodno nisu
primali hemoterapiju, i oni su primili male kumulativne doze epirubicina
(do 300 mg/m²). U toj studiji, bezbjednost za srce je bila slična onoj
zabilježenoj kod pacijenata koji su primali isti režim, ali uz
sekvencijalnu primjenu pertuzumaba (nakon hemoterapije FEC).
Reakcije povezane sa injekcijom/reakcije povezane sa infuzijom (IRR)
Lijek Phesgo se povezuje sa reakcijama na injekciju (pogledati dio 4.8).
Reakcije povezane sa injekcijom definisane su kao bilo koja sistemska
reakcija praćena simptomima kao što su povišena temperatura, drhtavica i
glavobolja, najvjerovatnije zbog otpuštanja citokina u roku od 24 sata
od primjene lijeka Phesgo. Preporučuje se pažljivo posmatranje pacijenta
tokom primjene lijeka Phesgo i 30 minuta nakon primjene udarne doze, kao
i tokom primjene i 15 minuta nakon primjene doze održavanja. Ukoliko se
javi značajna reakcija povezana sa injekcijom, injekciju treba usporiti
ili pauzirati i treba primijeniti odgovarajuću medicinsku terapiju.
Pacijente treba procjenjivati i pažljivo pratiti sve do potpunog
povlačenja znaka i simptoma. Treba razmotriti trajni prekid primjene kod
pacijenata sa teškim reakcijama povezanim sa injekcijom. Ta klinička
procjena treba da se zasniva na težini prethodne reakcije i odgovora na
primijenjenu terapiju za neželjene reakcije (pogledati dio 4.2). Iako
kod primjene lijeka Phesgo nisu zabilježene reakcije povezane sa
injekcijom sa smrtnim ishodom, potrebno je oprezno postupati jer je
primjena intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa intravenskim
trastuzumabom i hemoterapijom povezana sa fatalnim reakcijama na
infuziju.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
Potrebno je pažljivo posmatrati pacijente zbog pojave reakcija
preosjetljivosti. Kod primjene pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom i hemoterapijom, zabilježene su teške reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaksu i događaje sa smrtnim ishodom
(pogledati dio 4.8). Većina anafilaktičkih reakcija se javila tokom
prvih 6–8 ciklusa liječenja kod primjene pertuzumaba i trastuzumaba u
kombinaciji sa hemoterapijom. Ljekovi za liječenje takvih reakcija, kao
i oprema za hitnu pomoć, treba da budu dostupni za trenutnu primjenu.
Primjena lijeka Phesgo se mora trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta
jave reakcije preosjetljivosti 4. gradusa prema NCI-CTCAE (anafilaksa),
bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (pogledati dio
4.2). Lijek Phesgo je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću na pertuzumab, trastuzumab ili na bilo koju od njegovih
pomoćnih supstanci (pogledati dio 4.3).
Febrilna neutropenija
Kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo u kombinaciji sa taksanom
postoji povišeni rizik od pojave febrilne neutropenije.
Pacijenti liječeni intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom i docetakselom imaju povećan rizik od febrilne
neutropenije u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo,
trastuzumab i docetaksel, posebno tokom prva 3 ciklusa liječenja
(pogledati dio 4.8). U ispitivanju metastatskog karcinoma dojke pod
nazivom CLEOPATRA, najniža vrijednost neutrofila bila je slična kod
pacijenata liječenih pertuzumabom i onih koji su primali placebo. Viša
incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata liječenih pertuzumabom
bila je povezana sa višom incidencom mukozitisa i dijareje kod tih
pacijenata. Treba razmotriti simptomatsku terapiju za mukozitis i
dijareju. Nakon prestanka primjene docetaksela nisu zabilježeni
slučajevi febrilne neutropenije.
Dijareja
Lijek Phesgo može da izazove tešku dijareju. Dijareja je najčešća tokom
istovremene primjene terapije taksanom. Rizik od dijareje veći je kod
pacijenata starijih od 65 godina nego kod pacijenata mlađih od 65
godina. Dijareju treba liječiti u skladu sa standardnom praksom i
smjernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primjenom loperamida i
nadoknadom tečnosti i elektrolita, posebno kod starijih pacijenata i u
slučaju teške ili dugotrajne dijareje. Ako se stanje pacijenta ne
poboljša, treba razmotriti prijevremeni prekid terapije lijekom Phesgo.
Kad se dijareja stavi pod kontrolu, liječenje lijekom Phesgo može se
ponovno započeti.
Plućni događaji
Kod primjene trastuzumaba nakon stavljanja u promet zabilježeni su teški
plućni događaji. Ti događaji su ponekad imali smrtni ishod. Pored toga,
takođe su zabilježeni i slučajevi intersticijalne bolesti pluća,
uključujući plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa,
pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni
plućni edem i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika povezani sa
intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu
terapiju drugim antineoplastičnim terapijama za koje se zna da su sa
njom povezane, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i
radioterapija. Ti događaji mogu se javiti kao dio reakcije povezane sa
infuzijom ili se mogu javiti kasnije. Pacijenti sa dispnejom pri
mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i komorbiditetima
mogu biti u povišenom riziku od pulmonalnih događaja. Zato te pacijente
ne treba liječiti lijekom Phesgo. Potreban je oprez zbog pneumonitisa,
posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u
suštini je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između ljekova.
Pertuzumab
U podstudiji sa 37 pacijenata u okviru randomizovanog pivotalnog
ispitivanja CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke nisu zabilježene
farmakokinetičke interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba kao ni
između pertuzumaba i docetaksela. Pored toga, u populacionoj
farmakokinetičkoj analizi nije bilo znakova interakcije između
pertuzumaba i trastuzumaba kao ni između pertuzumaba i docetaksela. Taj
izostanak interakcija između ljekova potvrdili su i farmakokinetički
podaci iz studija NEOPSHERE i APHINITY.
Pet studija je procjenjivalo dejstva pertuzumaba na farmakokinetiku
istovremeno primijenjenih citotoksičnih agensa: docetaksela,
paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nisu
pronađeni dokazi farmakokinetičkih interakcija između pertuzumaba i bilo
kog od tih agensa. U tim studijama, farmakokinetika pertuzumaba je bila
uporediva sa onom zabilježenom u studijama sa jednim agensom.
Trastuzumab
Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između ljekova. Nisu
zabilježene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i
istovremeno primijenjenih ljekova koji su se koristili u kliničkim
ispitivanjima.
Dejstvo trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika
Farmakokinetički podaci iz studija BO15935 i M77004 kod žena sa HER2
pozitivnim metastatskim karcinomom dojke pokazali su da prisustvo
trastuzumaba (udarna intravenska doza od 8 mg/kg ili 4 mg/kg, nakon koje
slijedi intravenska doza od 6 mg/kg svake 3 nedjelje odnosno 2 mg/kg
jednom nedjeljno) nije promijenila izloženost paklitakselu i
doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksilpaklitakselu
[POH] i doksorubicinolu [DOL]). Ipak, trastuzumab može da poveća ukupnu
izloženost jednom od metabolita doksorubicina
(7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Bioaktivnost metabolita D7D i
klinički značaj povećanih vrijednosti tog metabolita nisu jasno
utvrđeni.
Podaci iz studije JP16003, ispitivanja trastuzumaba sa jednom grupom
(udarna intravenska doza od 4 mg/kg i nakon toga intravenska doza od 2
mg/kg jednom nedjeljno) i docetaksela (intravenska doza od 60 mg/m²)
sprovedenog sa ženama japanskog porijekla sa HER2 pozitivnim
metastatskim karcinomom dojke pokazali su da istovremena primjena
trastuzumaba ne utiče na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela.
Studija JP19959 bila je podstudija sprovedena u sklopu ispitivanja
BO18255 (ToGA) sa muškarcima i ženama japanskog porijekla sa
uznapredovalim karcinomom želuca, u kojoj se ispitivala farmakokinetika
kapecitabina i cisplatina u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega.
Rezultati te podstudije pokazali su da istovremena primjena cisplatina
ili cisplatina i trastuzumaba nije uticala na izloženost bioaktivnim
metabolitima kapecitabina (npr. 5-FU). Ipak, kod primjene u kombinaciji
sa trastuzumabom, koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a
njegovo poluvrijeme eliminacije produžen. Podaci su takođe pokazali da
istovremena primjena kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba nije
uticala na farmakokinetiku cisplatina.
Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 sa pacijentima sa
metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim
karcinomom pokazali su da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku
karboplatina.
Dejstvo antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba
Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon
primjene tog lijeka u monoterapiji (udarna intravenska doza od 4 mg/kg /
doza od 2 mg/kg jednom nedjeljno) i zabilježenih serumskih koncentracija
kod žena japanskog porijekla sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom
dojke (studija JP16003), nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkog dejstva
istovremene primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.
Poređenjem farmakokinetičkih rezultata iz dvije studije faze II (BO15935
i M77004), jedne studije faze III (H0648g) u kojoj su pacijentkinje
istovremeno primale trastuzumab i paklitaksel, kao i dvije studije faze
II u kojima se trastuzumab primjenjivao u monoterapiji (W016229 i
MO16982) kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke,
utvrđeno je da pojedinačne i srednje vrijednosti najniže koncentracije
trastuzumaba u serumu variraju u okviru pojedinačnih studija i među svim
studijama, ali nije utvrđeno jasno dejstvo istovremene primjene
paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.
Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz studije M77004, u
kojoj su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke bile
istovremeno liječene trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa
podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz studija u kojima se on
primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom
i ciklofosfamidom ili paklitakselom (studija H0648g), pokazalo je da
doksorubicin i paklitaksel nisu uticali na farmakokinetiku trastuzumaba.
Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 pokazali su da
trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku trastuzumaba.
Djeluje da istovremena primjena anastrozola nije uticala na
farmakokinetiku trastuzumaba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju
dok primaju lijek Phesgo, kao i tokom 7 mjeseci nakon posljednje doze.
Trudnoća
U ispitivanjima na životinjama pertuzumab je pokazao reproduktivnu
toksičnost. O primjeni lijeka pertuzumaba kod trudnica postoje samo
ograničeni podaci.
Prema podacima iz ispitivanja na životinjama, nije poznato da li
trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet (pogledati dio
5.3). Ipak, nakon stavljanja lijeka u promet, kod trudnica koje su
primale trastuzumab zabilježeni su slučajevi poremećaja rasta odnosno
funkcije bubrega kod ploda povezani sa oligohidramnionom, od kojih su
neki doveli do smrtonosne plućne hipoplazije kod ploda.
Na osnovu gorenavedenih podataka iz ispitivanja na životinjama i nakon
stavljanja lijeka u promet, lijek Phesgo treba izbjegavati tokom
trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku nadmašuje
potencijalni rizik za fetus. Žene koje zatrudne treba upozoriti na
moguća štetna dejstva na fetus. Ako se trudnica liječi lijekom Phesgo,
ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom liječenja lijekom
Phesgo ili u periodu od 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Phesgo,
poželjno je da bude pod pažljivim nadzorom multidisciplinarnog tima.
Dojenje
Pošto se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko, a mogućnost resorpcije i
štetnog dejstva na odojče nisu poznati, žene ne treba da doje tokom
liječenja lijekom Phesgo i barem 7 mjeseci nakon posljednje doze.
Plodnost
Pertuzumab
Nisu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se
ocijenilo dejstvo pertuzumaba. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih
doza pertuzumaba u trajanju do šest mjeseci koja su izvršena na makaki
majmunima nisu zabilježena neželjena dejstva na reproduktivne organe
mužjaka i ženki (pogledati dio 5.3).
Trastuzumab
Studije uticaja trastuzumaba na reprodukciju makaki majmuna nisu ukazale
na smanjenu plodnost ženki makaki majmuna (pogledati dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Phesgo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanja mašinama (pogledati dio 4.8). Pacijentima kod kojih se
javljaju reakcije povezane na infuziju ili nesvjestica (pogledati dio
4.4) savjetuje se da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok
se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) prijavljene kod pacijenata liječenih
lijekom Phesgo ili intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom i hemoterapijom bile su alopecija, dijareja, mučnina,
anemija, astenija i artralgija.
Najčešći ozbiljni neželjeni događaji (≥ 1%) prijavljeni kod pacijenata
liječenih lijekom Phesgo ili intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom bili su febrilna neutropenija, srčana insuficijencija,
pireksija, neutropenija, neutropenijska sepsa, smanjen broj neutrofila i
pneumonija.
Bezbjednosni profil lijeka Phesgo sveukupno je bio u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom, uz reakciju na mjestu uboda kao dodatno neželjeno dejstvo
(15,3% prema 0,4%).
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA ozbiljne neželjene reakcije bile su
ravnomjerno raspodijeljene između grupe liječene lijekom Phesgo i grupe
liječene intravenskom formulacijom pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom. Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su sa većom
učestalošću (≥ 5%) sa lijekom Phesgo nego sa intravenskom formulacijom
pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom: alopecija 79% naspram 73%,
mialgija 27% naspram 20,6% i dispneja 12,1% naspram 6%.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednost pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom procjenjivana je
kod 3834 pacijenta sa HER2 pozitivnim karcinomom dojke u pivotalnim
ispitivanjima CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY i FEDERICA. U
načelu je bila dosljedna u svim ispitivanjima, iako su se incidenca i
najčešće neželjene reakcije razlikovale u zavisnosti od toga da li je
pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom davan zajedno sa drugim
antineoplastičnim ljekovima, ili bez njih.
U tabeli 2, u prvoj koloni prikazane su neželjene reakcije prijavljene
kao one koja su povezane sa primjenom pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom i hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima
navedenim u nastavku (n=3834) i nakon stavljanja lijeka u promet. Pošto
se pertuzumab primjenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemioterapijom, teško je utvrditi uzročnu vezu između neželjene reakcije
i određenog lijeka. U posljednje dvije kolone navedene su neželjene
reakcije prijavljene u grupi koja je primala lijek Phesgo u ispitivanju
FEDERICA (n=243) kada se lijek Phesgo primjenjivao u kombinaciji sa
hemioterapijskim lijekom i kao monoterapija.
• CLEOPATRA, ispitivanje u kome je pertuzumab davan u kombinaciji sa
trastuzumabom i docetakselom pacijentima sa metastatskim karcinomom
dojke (n=453)
• NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218), ispitivanja u kojima je
neoadjuvantni pertuzumab davan u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom pacijentima sa lokalno uznapredovalim, inflamatornim ili
ranim karcinomom dojke
• APHINITY, ispitivanje u kome je pertuzumab davan u kombinaciji sa
trastuzumabom i hemoterapijom na bazi antraciklina ili nekog drugog
lijeka koja je sadržala taksan, i to pacijentima sa ranim karcinomom
dojke (n=2364)
- FEDERICA, ispitivanje u kome su lijek Phesgo (n=243) ili intravenski
pertuzumab i trastuzumab (n=247) prvo davani u kombinaciji sa
hemoterapijom (faza neoadjuvantnog liječenja), a zatim u monoterapiji
(faza adjuvantnog liječenja) kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke.
Sljedeće neželjene reakcije na lijek navedene su u nastavku prema klasi
sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti:
• Veoma često (≥ 1/10)
• Često (≥ 1/100 do < 1/10)
• Povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100)
• Rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)
• Veoma rijetko (< 1/10.000)
• Nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu postojećih podataka).
U svakoj grupi učestalosti i klasi sistema organa, neželjene reakcije
navedene su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 2 Sažetak neželjenih reakcija na lijek kod pacijenata liječenih
pertuzumabom i trastuzumabom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima^^(,)
^^ i nakon stavljanja lijeka u promet†
+----------------------+--------------+-------------------------------------+
| | N = 3834^(^) | N = 243^(^^) |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| | Pertuzumab + | Lijek Phesgo uz | Monoterapija |
| | trastuzumab | hemioterapiju | lijekom Phesgo |
+:====================:+:============:+:================:+:================:+
| Neželjena reakcija | Kategorija | Kategorija | Kategorija |
| | učestalosti | učestalosti | učestalosti |
| (MedDRA preporučeni | | | |
| pojam) | | | |
| | | | |
| Klasa sistema organa | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | | | |
| limfnog | | | |
| | | | |
| sistema | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Neutropenija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Anemija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Febrilna | veoma često | često | nije poznato |
| neutropenija^(*) | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Leukopenija | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Srčani poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Disfunkcija lijeve | često | povremeno | povremeno |
| komore** | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Kongestivna | često | povremeno | često |
| insuficijencija srca | | | |
| ** | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji oka | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Pojačano suzenje | veoma često | često | povremeno |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Dijareja | veoma često | veoma često | veoma često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Mučnina | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Povraćanje | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Stomatitis | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Konstipacija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Dispepsija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Bol u abdomenu | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Umor | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Upala sluznice | veoma često | veoma često | povremeno |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Astenija | veoma često | veoma često | veoma često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Pireksija | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Periferni edem | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Reakcija na mjestu | veoma često | često | veoma često |
| primjene lijeka°°° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji imunskog | | |
| sistema | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Preosjetljivost^(*)° | često | povremeno | nije poznato |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Preosjetljivost na | često | povremeno | povremeno |
| lijek^(*)° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Anafilaktička | povremeno | nije poznato | nije poznato |
| reakcija^(*)° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Sindrom otpuštanja | rijetko | nije poznato | nije poznato |
| citokina° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Infekcije i | | |
| infestacije | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Nazofaringitis | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Infekcija gornjeg | često | često | često |
| respiratornog trakta | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Paronihija | često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | | |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Smanjen apetit | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Sindrom lize tumora† | rijetko | nije poznato | nije poznato |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji mišićno | | |
| koštanog sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Artralgija | veoma često | veoma često | veoma često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Mialgija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Bolovi u | veoma često | često | često |
| ekstremitetima | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | | |
| sistema | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Disgeuzija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Glavobolja | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Periferna senzorna | veoma često | veoma često | često |
| neuropatija | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Periferna | veoma često | veoma često | često |
| neuropatija | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Vrtoglavica | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Parestezija | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Insomnija | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Respiratorni, | | |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Epistaksa | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Kašalj | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Dispneja | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Intersticijalna | povremeno | nije poznato | nije poznato |
| bolest pluća°° | | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Alopecija | veoma često | veoma često | povremeno |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Osip | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Suva koža | veoma često | veoma često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Poremećaj noktiju | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Pruritus | veoma često | često | često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
| Naleti vrućine | veoma često | često | veoma često |
+----------------------+--------------+------------------+------------------+
^ Prikazuje objedinjene podatke prikupljene tokom cjelokupnog perioda
liječenja u ispitivanju CLEOPATRA (datum prekida prikupljanja podataka:
11. februar 2014; medijana broja ciklusa pertuzumaba je bila 24), tokom
perioda neoadjuvantnog liječenja u ispitivanjima NEOSPHERE (medijana
broja ciklusa pertuzumaba bila je 4 u svim terapijskim grupama) i
TRYPHAENA (medijana broja ciklusa pertuzumab bila je 3–6 u svim
terapijskim grupama) i tokom perioda liječenja u ispitivanju APHINITY
(medijana broja ciklusa pertuzumaba je bila 18) i tokom cjelokupnog
perioda liječenja u ispitivanju FEDERICA (medijana broja ciklusa lijeka
Phesgo je bila 18).
^^ Prikazuje podatke za lijek Phesgo tokom cjelokupnog perioda terapije
u ispitivanju FEDERICA (medijana broja ciklusa liječenja lijekom Phesgo
je bila 18)
* Uključujući prijavljene neželjene reakcije sa smrtnim ishodom.
** Za kompletan period liječenja tokom svih 5 studija (CLEOPATRA,
NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Incidenca disfunkcije lijeve
komore i kongestivne srčane insuficijencije odražava preferirane termine
MedDRA (Preferred Terms, PT) zabilježene u pojedinačnim studijama.
° Pojmovi koji su najčešće prijavljeni u okviru medicinskih termina
„anafilaktička reakcija“ i „reakcija na injekciju/infuziju“, a koji su
dalje opisani u dijelu Opis odobranih neželjenih reakcija.
°° U studiji FEDERICA nije prijavljen nijedan događaj intersticijalne
bolesti pluća, ali ovi događaji su zabilježeni kod primjene
trastuzumaba.
°°°Zabilježeno samo kod primjene lijeka Phesgo (povezano sa subkutanom
primjenom). Veća učestalost zabilježena u fazi adjuvantnog liječenja
povezana je sa dužim periodom liječenja u kome se lijek Phesgo
primjenjuje u monoterapiji.
† Neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja u promet intravenskih
formulacija pertuzumaba i trastuzumaba.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Disfunkcija lijeve komore
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidenca simptomatske srčane
insuficijencije (NYHA klase III ili IV), uz pad LVEF od najmanje 10
procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50%
iznosila je 0,4% kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo prema 0% kod
onih koji su primali intravenski pertuzumab i trastuzumab u fazi
neoadjuvantnog liječenja (kada su se primjenjivali istovremeno sa
hemioterapijom). Među pacijentima sa simptomatskom srčanom
insuficijencijom, nijedan od pacijenata liječenih lijekom Phesgo nije se
oporavio do završnog datuma prikupljanja podataka, a kod jednog
pacijenta je liječenje lijekom Phesgo prekinuto zbog simptomatske srčane
insuficijencije. Incidence simptomatske srčane insuficijencije uz pad
LVEF za najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na
manje od 50% bile su slične u fazi adjuvantnog liječenja (kada se lijek
Phesgo primjenjivao samostalno) i u fazama praćenja. Tokom
neoadjuvantnog liječenja, asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA
klase II) padovi LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na
početnu vrijednost i na manje od 50% (potvrđeno sekundarnom LVEF) nijesu
prijavljeni kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo, a prijavljeno je
kod i 4% onih koji su primali intravenski pertuzumab i trastuzumab
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). U fazi adjuvantnog liječenja ni u jednoj
grupi nijesu prijavljeni asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA
klase II) padovi LVEF za najmanje 10 procentnih poena u odnosu na
početnu vrijednost i na manje od 50% (potvrđeno dodatnim mjerenjem
LVEF). U fazi praćenja, ova vrsta srčanih događaja zabilježena je kod
1,6% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i kod 3,6% onih koji su primali
pertuzumab i trastuzumab intravenski. Intravenski pertuzumab u
kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA incidenca disfunkcije lijeve komore
tokom liječenja ispitivanom terapijom bila je viša u grupi koja je
primala placebo nego u onoj liječenoj pertuzumabom (8,6% odnosno 6,6%).
Incidenca simptomatske disfunkcije lijeve komore takođe je bila niža u
grupi lijčenoj pertuzumabom (1,8% u grupi koja je primala placebo prema
1,5% u grupi liječenoj pertuzumabom) (vidjeti dio 4.4).
U neoadjuvantnom ispitivanju NEOSPHERE, u kome su pacijenti primili
četiri ciklusa pertuzumaba kao neoadjuvantnu terapiju, incidenca
disfunkcije lijeve komore (tokom cjelokupnog perioda liječenja) bila je
viša u grupi liječenoj pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom (7,5%)
nego u onoj liječenoj trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Pojavio se
jedan slučaj simptomatske disfunkcije lijeve komore u grupi liječenoj
pertuzumabom i trastuzumabom.
U neoadjuvantnom ispitivanju TRYPHAENA, incidenca disfunkcije lijeve
komore (tokom celokupnog perioda liječenja) iznosila je 8,3% u grupi
liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om
(5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a zatim pertuzumabom u
kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom, 9,3% u grupi liječenoj
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC-a i
6,6% u grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om (docetaksel,
karboplatin i trastuzumab). Incidenca simptomatske disfunkcije lijeve
komore (kongestivne srčane insuficijencije) iznosila je 1,3% u grupi
liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om (to
isključuje pacijenta koji je doživio simptomatsku disfunkciju lijeve
komore tokom terapije FEC-om prije nego što je primio pertuzumab u
kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom) i takođe 1,3% u grupi
liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om. Simptomatska disfunkcija
lijeve komore nije se javila ni kod jednog pacijenta u grupi liječenoj
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om, a onda
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
U neoadjuvantnom periodu u okviru ispitivanja BERENICE, incidenca
simptomatske disfunkcije lijeve komore NYHA klase III/IV (kongestivna
srčana insuficijencija prema verziji 4 NCI-CTCAE) iznosila je 1,5% u
grupi liječenoj zgusnutim dozama doksorubicina i ciklofosfamida (AC), a
zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom i 0%
(nijedan od pacijenata) u grupi liječenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u
kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Incidenca asimptomatske
disfunkcije lijeve komore (smanjenje ejekcione frakcije prema verziji 4
NCI-CTCAE) iznosila je 7% u grupi liječenoj zgusnutim dozama AC, a zatim
pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom i 3,5% u
grupi liječenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY incidenca simptomatske srčane insuficijencije
(NYHA klase III ili IV), uz pad LVEF od najmanje 10 procentnih poena u
odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50% iznosila je manje od 1%
(0,6% kod pacijenata liječenih pertuzumabom prema 0,3% kod onih koji su
primali placebo). Među pacijentima sa simptomatskom srčanom
insuficijencijom, na završni datum prikupljanja podataka kod 46,7%
pacijenata liječenih pertuzumabom i 57,1% onih koji su primali placebo
zabilježen je oporavak (definisan kao LVEF iznad 50% u 2 uzastopna
mjerenja). Većina događaja prijavljena je kod pacijenata liječenih
antraciklinom. Asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klase II)
padovi LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu
vrijednost i na manje od 50% prijavljeni su kod 2,7% pacijenata
liječenih pertuzumabom i 2,8% onih koji su primali placebo, od kojih je
79,7% pacijenata liječenih pertuzumabom i 80,6% pacijenata koji su
primali placebo oporavilo do završnog datuma prikupljanja podataka.
Reakcije povezane sa injekcijom/infuzijom
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, reakcija povezana sa
injekcijom/infuzijom definisana je kao bilo koja sistemska reakcija
prijavljena u roku od 24 sata nakon primjene lijeka Phesgo ili
intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom (vidjeti djelove
4.2 i 4.4).
U fazi neoadjuvantnog liječenja, kod 0,4% pacijenata liječenih lijekom
Phesgo zabilježene su reakcije povezane sa injekcijom, a kod 10,7%
pacijenata liječenih intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom
zabilježene su reakcije povezane sa infuzijom. U fazi adjuvantnog
liječenja, reakcije povezane sa primjenom injekcije nijesu prijavljene
kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo, dok su reakcije povezane sa
primjenom infuzije prijavljene kod 1,6% pacijenata liječenih
intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. Većina sistemskih
reakcija povezanih sa injekcijom/infuzijom primijećenih kod primjene
lijeka Phesgo ili pertuzumaba i trastuzumaba intravenskim putem bile su
drhtavica, mučnina ili povraćanje.
Reakcije na mjestu uboda definisane kao bilo kakve lokalne reakcije
prijavljene tokom 24 sata nakon primjene lijeka Phesgo, prijavljene su
kod 6,9% i kod 12,9% pacijenata liječenih lijekom Phesgo u
neoadjuvantnoj odnosno adjuvantnoj fazi i sve su bile 1. ili 2. gradusa.
Većina lokalnih reakcija na mjestu uboda primijećenih kod primjene
lijeka Phesgo bili su ili bol na mjestu uboda ili eritem na mjestu
uboda.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
Reakcija povezana sa primjenom u pivotalnim ispitivanjima definisana je
kao svaki događaj prijavljen kao preosjetljivost, anafilaktička
reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom otpuštanja citokina,
koji se javlja tokom infuzije ili istog dana kada je primljena infuzija.
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA početna doza pertuzumaba data je dan
prije trastuzumaba i docetaksela kako bi mogle da se istraže reakcije
povezane sa pertuzumabom. Prvog dana je primjenjen samo pertuzumab i
ukupna učestalost reakcija povezanih sa infuzijom iznosila je 9,8% u
grupi koja je primala placebo i 13,2% u grupi liječenoj pertuzumabom,
pri čemu su reakcije uglavnom bile blage ili umjerene. Najčešće reakcije
povezane sa infuzijom (≥ 1,0%) u grupi liječenoj pertuzumabom bile su
pireksija, drhtavica, umor, glavobolja, astenija, preosjetljivost i
povraćanje.
Tokom drugog ciklusa liječenja, kada su svi ljekovi davani istog dana,
najčešće reakcije povezane sa infuzijom (≥ 1,0%) u grupi liječenoj
pertuzumabom bile su umor, preosjetljivost na lijek, disgeuzija,
preosjetljivost, mijalgija i povraćanje (vidjeti dio 4.4).
U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima pertuzumab je primjenjivan
istog dana kao i druge studijske terapije. Reakcije na infuziju javile
su se kod 18,6%–25,0% pacijenata prvog dana primjene pertuzumaba (u
kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom). Vrsta i težina događaja
bile su u skladu sa onima zabilježenim u ispitivanju CLEOPATRA, a te
reakcije su uglavnom bile blage do umjerene.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA ukupna učestalost prijavljenih
događaja preosjetljivosti/anafilakse povezanih sa terapijom koja ciljano
djeluje na HER2 iznosila je 1,2% kod pacijenata koji su primali Phesgo i
0,8% kod onih koji su liječeni intravenskim pertuzumabom i
trastuzumabom, a nijedna reakcija nije bila gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE
(verzija 4.0) (vidjeti dio 4.4). Kod jednog pacijenta je zabilježen
događaj preosjetljivosti/anafilakse tokom ili neposredno nakon primjene
lijeka Phesgo u prvom ciklusu koji je doveo do prekida liječenja
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
U fazi neoadjuvantnog liječenja, preosjetljivost na lijek zabilježena je
kod 0,4% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i kod 0,4% pacijenata
liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. Tokom
faze adjuvantnog liječenja, preosjetljivost na lijek javila se kod
0,4% pacijenata liječenih lijekom Phesgo, dok ni kod jednog pacijenta
liječenog intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba nijesu
zabilježene preosjetljivost ni preosjetljivost na lijek.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke
ukupna učestalost događaja preosjetljivosti/anafilakse koje su prijavili
istraživači tokom cijelog perioda liječenja iznosila je 9,3% u grupi
koja je primala placebo i 11,3% u grupi liječenoj pertuzumabom, pri čemu
je 2,5% odnosno 2,0% slučajeva bilo gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE. Ukupno
su 2 pacijenta u grupi koja je primala placebo i 4 pacijenta u grupi
liječenoj pertuzumabom imala događaje koje je istraživač opisao kao
anafilaksu (vidjeti dio 4.4).
Ukupno posmatrajući, reakcije preosjetljivosti su pretežno bile blage
ili umjerene težine i povukle su se nakon terapije. Na osnovu
modifikacija studijske terapije, većina reakcija procijenjena je kao
sekundarna za infuzije docetaksela.
Događaji preosjetljivosti/anafilakse u neoadjuvantnim i adjuvantnim
ispitivanjima bili su u skladu sa onima koji su zabilježeni u
ispitivanju CLEOPATRA. U ispitivanju NEOSPHERE anafilaksa se javila kod
dva pacijenta u grupi liječenoj pertuzumabom i docetakselom. I u
ispitivanju TRYPHAENA i u ispitivanju APHINITY ukupna učestalost
preosjetljivosti/anafilakse bila je najveća u grupi koja je primala
pertuzumab i TCH (13,2% odnosno 7,6%), od čega je 2,6% odnosno 1,3%
događaja bilo gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE.
Febrilna neutropenija
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA tokom faze neoadjuvantnog liječenja,
febrilna neutropenija (3. ili 4. gradusa) se javila kod 6,6% pacijenata
liječenih lijekom Phesgo i 5,6% onih koji su primali pertuzumab i
trastuzumab intravenski. Tokom faze adjuvantnog liječenja nije
zabilježen nijedan događaj febrilne neutropenije (3. ili 4. gradusa).
Kao i u pivotalnim ispitivanjima intravenskog pertuzumaba i
trastuzumaba, u kojima je incidenca febrilne neutropenije (3. ili 4.
gradusa) bila viša kod pacijenata azijskog porijekla koji su primali
intravenski pertuzumab i trastuzumab (13,0%), incidenca febrilne
neutropenije takođe je bila viša kod pacijenata azijskog porijekla koji
su primali Phesgo (13,7%) tokom faze neoadjuvantnog liječenja. Tokom
faze adjuvantnog liječenja nije zabilježen nijedan događaj febrilne
neutropenije (3. ili 4. gradusa) ni u jednoj grupi.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA većina pacijenata iz obije terapijske
grupe imala je najmanje jedan događaj leukopenije (63,0% pacijenata u
grupi liječenoj pertuzumabom i 58,3% pacijenata u grupi koja je primala
placebo), od kojih je većina bila neutropenija (vidjeti dio 4.4).
Febrilna neutropenija se javila kod 13,7% pacijenata liječenih
pertuzumabom i 7,6% onih koji su primali placebo. U obije liječene grupe
procenat pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija bio je
najveći tokom prvog ciklusa terapije, nakon čega se stalno smanjivao. U
obije liječene grupe je zabilježena povećana incidenca febrilne
neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa
pacijentima drugih rasa ili iz drugih geografskih područja. Među
pacijentima azijskog porijekla incidenca febrilne neutropenije bila je
viša u grupi liječenoj pertuzumabom (25,8%) nego u onoj koja je primala
placebo (11,3%).
U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija javila se kod 8,4%
pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i
docetaksel, u poređenju sa 7,5% pacijenata liječenih trastuzumabom i
docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA febrilna neutropenija se javila
kod 17,1% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i
kod 9,3% pacijenata neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom
i docetakselom nakon FEC. U ispitivanju TRYPHAENA incidenca febrilne
neutropenije bila je viša kod pacijenata koji su primili šest ciklusa
pertuzumaba nego kod onih koji su primili tri ciklusa pertuzumaba,
nezavisno od primijenjene hemoterapije. Kao i u ispitivanju CLEOPATRA, u
oba neoadjuvantna ispitivanja zabilježena je viša incidenca neutropenije
i febrilne neutropenije među pacijentima azijskog porijekla u poređenju
sa ostalim pacijentima. U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija
javila se kod 8,3% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab,
trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 4,0% pacijenata azijskog
porijekla liječenih neoadjuvantnim trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY febrilna neutropenija se javila kod 12,1%
pacijenata liječenih pertuzumabom i 11,1% onih koji su primali placebo.
Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, i u ispitivanju
APHINITY zabjležena je viša incidenca febrilne neutropenije kod
pacijenata azijskog porijekla liječenih pertuzumabom nego kod pacijenata
drugih rasa (15,9% pacijenata liječenih pertuzumabom i 9,9% pacijenata
koji su primali placebo).
Dijareja
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, tokom faze neoadjuvantnog liječenja,
dijareja se javila kod 60,5% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i 54,8%
onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Dijareja
gradusa ≥ 3 zabilježena je kod 6,6% pacijenata u grupi koja je primala
Phesgo u poređenju sa 4,0% u grupi koja je primala intravenski
pertuzumab i trastuzumab (vidjeti dio 4.4).
Tokom adjuvantne faze dijareja se javila kod 17,7% pacijenata liječenih
lijekom Phesgo i 20,6% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab
intravenski. Dijareja ≥ 3. gradusa prijavljena je kod 0% pacijenata koji
su primali Phesgo i 1,2% onih liječenih pertuzumabom i trastuzumabom
intravenski.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke
dijareja se javila kod 68,4% pacijenata liječenih pertuzumabom i 48,7%
onih koji su primali placebo (pogledati odjeljak 4.4). Većina događaja
bila je blage do umjerene težine, a javila se tokom prvih nekoliko
ciklusa terapije. Incidencija dijareje gradusa 3-4 prema klasifikaciji
NCI-CTCAE iznosila je 9,3% kod pacijenata liječenih pertuzumabom i 5,1%
kod onih koji su primali placebo. Medijana trajanja najduže epizode
iznosila je 18 dana kod pacijenata liječenih pertuzumabom i 8 dana kod
onih koji su primali placebo. Slučajevi dijareje dobro su reagovali na
proaktivno liječenje agensima protiv dijareje.
U ispitivanju NEOSPHERE dijareja se javila kod 45,8% pacijenata koji su
neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju
sa 33,6% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA dijareja se javila kod 72,3% pacijenata koji su
neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 61,4% pacijenata
neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon
FEC. U obije studije većina događaja bila je blage do umjerene težine.
U ispitivanju APHINITY zabilježena je viša incidenca dijareje u grupi
liječenoj pertuzumabom (71,2%) nego u grupi koja je primala placebo
(45,2%). Dijareja gradusa ≥ 3 zabilježena je kod 9,8% pacijenata u grupi
koja je primala pertuzumab u poređenju sa 3,7% u grupi koja je primala
placebo. Težina najvećeg broja zabilježenih događaja bila je gradusa 1
ili 2. Najviša incidenca dijareje (svih gradusa) zabilježena je tokom
perioda primjene ciljane terapije i hemoterapije taksanom (61,4%
pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 33,8%
pacijenata u grupi koja je primala placebo). Incidenca dijareje bila je
mnogo niža nakon prestanka hemoterapije, javljajući se kod 18,1%
pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 9,2% u
grupi koja je primala placebo, u periodu primjene ciljane terapije nakon
hemoterapije.
Osip
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, tokom faze neoadjuvantnog liječenja,
osip se javio kod 10,7% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i 15,5% onih
koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Tokom faze
adjuvantnog liječenja osip se javio kod 8,2% pacijenata liječenih
lijekom Phesgo i 8,7% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab
intravenski. Najveći broj događaja osipa bio je gradusa 1 ili 2.
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke osip
se javio kod 51,7% pacijenata liječenih pertuzumabom u poređenju sa
38,9% onih koji su primali placebo. Ti događaji su uglavnom bili težine
gradusa 1 ili 2, javljali su se tokom prva dva ciklusa i reagovali su na
standardnu terapiju poput topikalne ili peroralne terapije za liječenje
akni.
U ispitivanju NEOSPHERE osip se javio kod 40,2% pacijenata koji su
neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju
sa 29,0% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA osip se javio kod 36,8% pacijenata koji su
neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 20,0% pacijenata
neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon
FEC. Incidenca osipa bila je viša kod pacijenata koji su primili šest
ciklusa pertuzumaba nego kod onih koji su primili tri ciklusa
pertuzumaba, nezavisno od primjenjene hemoterapije.
U ispitivanju APHINITY neželjena reakcija u obliku osipa javila se kod
25,8% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 20,3%
pacijenata u grupi koja je primala placebo. Najveći broj događaja osipa
bio je gradusa 1 ili 2.
Odstupanja u laboratorijskim rezultatima
Lijek Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidenca neutropenije gradusa 3-4
prema verziji 4 NCI-CTCAE bila je podjednaka u obije liječene grupe
(13,6% pacijenata koji su primali Phesgo i 13,9% onih liječenih
intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom) tokom neoadjuvantnog
liječenja, a značajno niža u fazi adjuvantnog liječenja (0,8% pacijenata
koji su primali lijek Phesgo i 0% onih koji su liječeni pertuzumabom i
trastuzumabom intravenski).
Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke
incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE bila je
podjednaka u obije liječene grupe (86,3% pacijenata koji su primali
pertuzumab i 86,6% onih koji su primali placebo, uključujući i
neutropeniju gradusa 4 kod 60,7% odnosno 64,8% pacijenata).
U ispitivanju NEOSPHERE incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji
3 NCI-CTCAE iznosila je 74,5% kod pacijenata neoadjuvantno liječenih
pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom, u poređenju sa 84,5% kod
pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući
neutropeniju gradusa 4 u 50,9% odnosno 60,2% slučajeva. U ispitivanju
TRYPHAENA incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE
iznosila je 85,3% kod pacijenata koji su neoadjuvantno primali
pertuzumab i TCH, a 77,0% kod pacijenata neoadjuvantno liječenih
pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC, uključujući
neutropeniju gradusa 4 u 66,7% odnosno 59,5% slučajeva.
U ispitivanju APHINITY incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji
4 NCI-CTCAE iznosila je 40,6% kod pacijenata liječenih pertuzumabom,
trastuzumabom i hemoterapijom, u poređenju sa 39,1% kod pacijenata koji
su primali placebo, trastuzumab i hemoterapiju, uključujući neutropeniju
gradusa 4 u 28,3% odnosno 26,5% slučajeva.
Imunogenost
Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji potencijal za imunski
odgovor na pertuzumab i trastuzumab kod pacijenata liječenih lijekom
Phesgo.
U ispitivanju FEDERICA incidenca razvoja antitela na pertuzumab i
trastuzumab tokom terapije iznosila je 10,6% (26/245) odnosno 0,4%
(1/245) kod pacijenata liječenih intravenski primijenjenim pertuzumabom
i trastuzumabom. Među pacijentima pozitivnim na antitijela na
pertuzumab, neutrališuća antitijela na pertuzumab otkrivena su kod tri
pacijenta.
Incidenca razvoja antitijela na pertuzumab, trastuzumab i
vorhijaluronidazu alfa tokom terapije iznosila je redom 12,9% (31/241),
2,1% (5/241) i 6,3% (15/238) kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo.
Među tim pacijentima, neutrališuća antitijela na pertuzumab otkrivena su
kod dva pacijenta, dok su neutrališuća antitijela na trastuzumab
otkrivena kod jednog pacijenta.
Klinički značaj razvoja antitijela na pertuzumab, trastuzumab i
vorhijaluronidazu alfa nakon terapije lijekom Phesgo nije poznat.
Prelazak sa terapije intravenskom formulacijom pertuzumaba i
trastuzumaba na lijek Phesgo (ili obrnuto)
U studiji MO40628 ispitivana je bezbjednost prelaska sa intravenske
formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na subkutanu primjenu lijeka
Phesgo (grupa A) i obrnuto (grupa B), a primarni cilj je bio procjena
preferencije pacijenata za lijek Phesgo (vidjeti dio 5.1 za pojedinosti
o dizajnu studije).
Incidenca neželjenih događaja kod pacijenata iz grupe A tokom 1. - 3.
ciklusa (intravenska terapija) iznosila je 77,5% (62/80 pacijenata), dok
je tokom 4. - 6. ciklusa (subkutana terapija) iznosila 72,5% (58/80
pacijenata).
Incidenca neželjenih događaja kod pacijenata iz grupe B tokom 1. - 3.
ciklusa (subkutana terapija) iznosila je 77,5% (62/80 pacijenata), dok
je tokom 4. - 6. ciklusa (intravenska terapija) iznosila 63,8% (51/80
pacijenata), što je uglavnom bila posledica više incidence lokalnih
reakcija na mjestu primjene (sve 1. ili 2. stepena težine) tokom
primjene lijeka Phesgo. Stope ozbiljnih neželjenih događaja, neželjenih
događaja 3. stepena i prekida terapije usled neželjenih događaja prije
prelaska (1. – 3. ciklus) bile su niske (< 6%) i slične stopama nakon
prelaska (4. – 6. ciklus).
Nisu prijavljeni neželjeni događaji 4. ili 5. stepena težine.
Stariji pacijenti
U ispitivanju FEDERICA nisu zabilježene generalne razlike u bezbjednosti
lijeka Phesgo između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih od 65
godina.
Međutim, u pivotalnim kliničkim ispitivanjima intravenskog pertuzumaba u
kombinaciji sa trastuzumabom, incidenca smanjenog apetita, anemije,
smanjenja tjelesne težine, astenije, disgeuzije, periferne neuropatije,
hipomagnezemije i dijareje bila je ≥ 5% viša kod pacijenata starosti ≥
65 godina (n=418) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (n=2926).
Za pacijente starije od 75 godina liječene lijekom Phesgo ili
intravenskim pertuzumab i trastuzumabom postoje ograničeni podaci iz
kliničkih ispitivanja. Podaci nakon stavljanja lijeka u promet ne
pokazuju razlike u bezbjednosti pertuzumaba između pacijenata starosti ≥
65 godina i mlađih od 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Najviša ispitana doza lijeka Phesgo je 1200 mg pertuzumaba/600 mg
trastuzumaba. U slučaju predoziranja, pacijente je neophodno pažljivo
pratiti zbog eventualne pojave znakova i simptoma neželjenih reakcija, a
treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela
ATC kod: L01FY01
Mehanizam dejstva
Lijek Phesgo sadrži pertuzumab i trastuzumab, koji su odgovorni za
terapijsko dejstvo ovog lijeka, kao i vorhijaluronidazu alfa, enzim koji
pospješuje disperziju i resorpciju supstance u formulaciji nakon
subkutane primjene.
Pertuzumab i trastuzumab predstavljaju rekombinantna humanizovana IgG1
monoklonska antitijela koja ciljaju receptor humanog epidermalnog
faktora rasta 2 (HER2). Obije supstance se nekompetitivno vezuju za
različite poddomene HER2 i imaju komplementarne mehanizme koji ometaju
signalizaciju HER2:
• Pertuzumab specifično ciljano djeluje na ekstracelularni dimerizioni
domen (poddomen II) HER2 i tako blokira ligand zavisnu
heterodimerizaciju HER2 sa drugim članovima porodice HER receptora,
uključujući receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), HER3 i HER4.
Tako pertuzumab inhibira ligandom aktiviranu intracelularnu
signalizaciju kroz dvije glavne signalne putanje, mitogenom aktivirane
proteinske (MAP) kinaze i fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K). Inhibicija
signalnih puteva MAP kinaze može dovesti do zaustavljanja rasta
ćelija, a inhibicija puta PI3K do apoptoze.
• Trastuzumab se vezuje za poddomen IV ekstracelularnog domena
proteina HER2 kako bi inhibirao proliferaciju i preživljavanje signala
putem HER2 koje ne zavise od liganda, i to u ljudskim tumorskim
ćelijama sa prekomjernom ekspresijom HER2.
Osim toga, obije supstance posreduju u ćelijskoj citotoksičnosti
zavisnoj od antitijela (ADCC). In vitro, ADCC i pertuzumaba i
trastuzumaba preferencijalno se odvija na tumorskim ćelijama sa
prekomjernom ekspresijom HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje
nemaju prekomjernu ekspresiju HER2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U ovom odjeljku se opisuje kliničko iskustvo sa primjenom kombinacije
fiksnih doza lijeka Phesgo i pertuzumaba i trastuzumaba, i intravenskog
pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa ranim ili
metastatskih karcinomom dojke i prekomjernom ekspresijom HER2.
Kliničko iskustvo sa primjenom lijeka Phesgo kod pacijenata sa HER2
pozitivnim ranim karcinomom dojke
Kliničko iskustvo sa primjenom lijeka Phesgo zasniva se na podacima iz
kliničkog ispitivanja faze III (FEDERICA WO40324) i kliničkog
ispitivanja faze II (PHRANCESCA MO40628) sprovedenih na pacijentima sa
ranim karcinomom dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2. Prekomjerna
ekspresija HER2 utvrđivana je u centralnoj laboratoriji, a definisana je
kao rezultat IHC 3+ ili amplifikacioni rezultat ISH ≥ 2,0 u ispitivanju
opisanom u nastavku.
FEDERICA (WO40324)
FEDERICA je bilo otvoreno, multicentrično, randomizovano ispitivanje
sprovedeno na 500 pacijenata sa operabilnim ili lokalno uznapredovalim
(uključujući inflamatorni) HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke sa
tumorom većim od 2 cm ili zahvaćenim limfnim čvorovima u neoadjuvantnom
i adjuvantnom liječenju ranog karcinoma dojke. Pacijenti su
randomizovani da primaju 8 ciklusa neoadjuvantne hemoterapije uz
istovremenu primjenu 4 ciklusa ili lijeka Phesgo ili intravenskog
pertuzumaba i trastuzumaba tokom 5–8 ciklusa. Istraživači su za svakog
pacijenta pojedinačno izabrali jednu od sljedeće dvije neoadjuvantne
hemoterapije:
• 4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m²) i ciklofosfamida (600 mg/m²)
svake 2 nedjelje, nakon čega slijedi paklitaksel (80 mg/m²) jednom
nedjeljno tokom 12 nedjelja,
• 4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m²) i ciklofosfamida (600 mg/m²)
svake 3 nedjelje, nakon čega slijede 4 ciklusa docetaksela (75 mg/m² u
prvom ciklusu a onda 100 mg/m² u narednim ciklusima prema odluci
istraživača) svake 3 nedjelje.
Nakon hirurškog zahvata, pacijenti su nastavili terapiju lijekom Phesgo
ili intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom koje su primali i prije
zahvata tokom dodatnih 14 ciklusa, što je ukupno iznosilo 18 ciklusa
ciljane HER2 terapije. Pacijenti su primali i adjuvantnu radioterapiju i
endokrinu terapiju u skladu sa lokalnom praksom. U adjuvantnom periodu
je bila dozvoljena zamjena intravenskog trastuzumaba subkutanim
trastuzumabom, prema odluci istraživača. HER2 ciljana terapija davana je
svake 3 nedjelje prema tabeli 3 na sljedeći način:
Tabela 3: Doziranje i primjena lijeka Phesgo, intravenskog pertuzumaba,
intravenskog trastuzumaba i subkutanog trastuzumaba
+-------------+-------------------+------------------------------------------+
| Lijek | Način primjene | Doza |
| | +---------------------+--------------------+
| | | Udarna | Održavanje |
+=============+===================+=====================+====================+
| Phesgo | Subkutana | (1200 mg+600 mg)/15 | (600 mg+600 mg)/10 |
| | injekcija | ml | ml |
+-------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Pertuzumab | Intravenska | 840 mg | 420 mg |
| | infuzija | | |
+-------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Trastuzumab | Intravenska | 8 mg/kg | 6 mg/kg |
| | infuzija | | |
+-------------+-------------------+---------------------+--------------------+
| Trastuzumab | Subkutana | 600 mg |
| | injekcija | |
+-------------+-------------------+------------------------------------------+
Ispitivanje FEDERICA bilo je dizajnirano tako da pokaže neinferiornost
najnižih serumskih koncentracija C_(trough) pertuzumaba u 7. ciklusu
(tj. prije primjene doze u 8. ciklusu) kod primjene lijeka Phesgo u
odnosu na intravenski pertuzumab (primarna krajnja tačka). Ključne
sekundarne krajnje tačke u vrijeme primarne analize obuhvatile su
neinferiornost C_(trough) trastuzumaba u serumu u 7. ciklusu kod
primjene lijeka Phesgo u poređenju sa intravenskim trastuzumabom i
ishode za efikasnost (lokalno procijenjen ukupan patološki kompletan
odgovor, tpCR) i bezbjednost. Druge sekundarne krajnje tačke uključivale
su dugoročnu bezbjednost i kliničke ishode (preživljavanje bez znakova
invazivne bolesti [(engl. invasive disease‑free survival, iDFS]) i
ukupno preživljavanje [engl. overall survival, OS]). Demografske
karakteristike bile su dobro ujednačene između dvije terapijske grupe, a
medijana starosti pacijenata liječenih u sklopu ispitivanja iznosila je
51 godinu. Većina pacijenata je bila bijele rase (65,8%) i imala je
bolest pozitivnu na hormonske receptore (61,2%) i zahvaćene limfne
čvorove (57,6%).
Za informacije o neinferiornoj izloženosti pertuzumabu i trastuzumabu
kod primjene lijeka Phesgo vidjeti dio 5.2. Za informacije o
bezbjednosnom profilu vidjeti dio 4.8.
Analiza sekundarne krajnje tačke efikasnosti, tpCR (lokalno
procijenjene), definisane kao odsustvo invazivne bolesti u dojci i
aksili (ypT0/is, ypN0), prikazana je u tabeli 4. Rezultati finalne
analize preživljavanja bez znakova invazivne bolesti [(engl. invasive
disease‑free survival, iDFS]) i ukupnog preživljavanje [engl. overall
survival, OS]) do 2 Juna 2023 kao završnim datumom kliničkog
prikupljanja podataka i medijanom praćenja od 51 mjesec takođe su
prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4: Sažet pregled efikasnosti
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| | Phesgo | Intravenski pertuzumab + |
| | | trastuzumab |
| | (n=248) | |
| | | (n=252) |
+=========================================+:============+:===========+:============+
| Ukupan patološki kompletan odgovor | | |
| (tpCR) | | |
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| n | 248 | 252 |
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| tpCR (ypT0/is, ypN0) | 148 (59,7%) | 150 (59,5%) |
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| 95% CI ¹ | (53,28; | (53,18; 65,64) |
| | 65,84) | |
+-----------------------------------------+-------------+--------------------------+
| Preživljavanje bez invazivne bolesti | |
| (iDFS) | |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| n | 234 | 239 |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| Pacijenti sa događajem (%) | 26 (11,1%) | 23 (9,6%) |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| Nestratifikovani odnos hazarda (95% CI) | 1,13 (0,64; 1,97%) |
+-----------------------------------------+----------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) | |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| n | 248 | 252 |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| Pacijenti sa događajem (%) | 14 (5,6%) | 12 (4,8%) |
+-----------------------------------------+--------------------------+-------------+
| Odnos hazarda² (95% CI) | 1,26 (0,58; 2,72) |
+-----------------------------------------+----------------------------------------+
¹ Interval pouzdanosti za binomni test na jednom uzorku primjenom metode
Pearson-Clopper.
² Analiza stratifikovana prema statusu hormonskih receptorora u
centralnoj laboratoriji, kliničkom stadijumu bolesti i vrsti
hemioterapije.
PHRANCESCA (MO40628)
U ispitivanju MO40628 ispitivana je bezbjednost prelaska sa intravenske
formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na subkutanu primjenu lijeka
Phesgo i obrnuto (pogledati odjeljak 4.8), a primarni cilj je bio
procjena preferencije pacijenata za intravenski ili subkutani put
primjene: 85% pacijenata dalo je prednost subkutanoj primjeni, 13,8%
pacijenata intravenskoj primjeni, a 1,2% pacijenata nije izrazilo
preferenciju. U ovo unakrsno ispitivanje sa dvije grupe bilo je
uključeno ukupno 160 pacijenata: 80 pacijenata bilo je randomizovano u
grupu A (3 ciklusa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba, a
zatim 3 ciklusa lijeka Phesgo), a 80 pacijenata u grupu B (3 ciklusa
lijeka Phesgo, a zatim 3 ciklusa intravenske formulacije pertuzumaba i
trastuzumaba). U trenutku sprovođenja primarne analize, medijana
izloženosti adjuvantnom liječenju pertuzumabom i trastuzumabom
(uključujući i intravensku i subkutanu primjenu) iznosila je 11 ciklusa
(opseg: 6 do 15).
Kliničko iskustvo sa intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa
trastuzumabom kod HER2 pozitivnog karcinoma dojke
Kliničko iskustvo sa intravenskom primjenom pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom zasniva se na podacima iz dva randomizovana ispitivanja
neoadjuvantnog liječenja faze II kod ranog karcinoma dojke (jedno
kontrolisano) i jednog nerandomizovanog ispitivanja neoadjuvantnog
liječenja faze II, jednog randomizovanog ispitivanja adjuvantnog
liječenja faze III i jednog randomizovanog ispitivanja faze III i jednog
ispitivanja faze II sa jednom grupom, kod metastatskog karcinoma dojke.
Prekomjerna ekspresija HER2 utvrđivana je u centralnoj laboratoriji, a
definisana je kao rezultat IHC 3+ ili amplifikacioni rezultat ISH ≥ 2,0
u ispitivanjima opisanim u nastavku.
Rani karcinom dojke
Neoadjuvantna terapija
U neoadjuvantnim okolnostima lokalno uznapredovali i inflamatorni
karcinom dojke smatraju se visokorizičnim, nezavisno od statusa
hormonskih receptora. Pri procjeni rizika kod ranog karcinoma dojke
treba uzeti u obzir veličinu i stadijum tumora, status hormonskih
receptora i metastaze u limfnim čvorovima.
Indikacija za primjenu u neoadjuvantnoj terapiji karcinoma dojke zasniva
se na dokazanom poboljšanju stope patološkog kompletnog odgovora i
trendovima ka poboljšanju preživljavanja bez bolesti (DFS), koji ipak ne
potvrđuju ili ne omogućavaju precizno utvrđivanje koristi s obzirom na
dugoročne ishode kao što su ukupno preživljavanje (OS) ili DFS.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno, randomizovano kontrolisano
ispitivanje pertuzumaba faze II, koje je sprovedeno na 417 odraslih
pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, inflamatornim ili lokalno
uznapredovalim HER2 pozitivnim karcinomom dojke (T2-4d; prečnik
primarnog tumora veći od 2 cm) koje prethodno nisu primale trastuzumab,
hemoterapiju ili radioterapiju. U ispitivanje nisu bile uključene
pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke, klinički
važnim faktorima srčanog rizika (pogledati dio 4.4) ili kod kojih je
LVEF bila manja od 55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina.
Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju jedan od sljedećih
neoadjuvantnih režima tokom 4 ciklusa prije hirurškog zahvata:
• Trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom,
• Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom,
• Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom,
• Pertuzumab u kombinaciji sa docetakselom.
Randomizacija je bila stratifikovana po tipu karcinoma dojke
(operabilni, lokalno uznapredovali ili inflamatorni) i pozitivnosti na
receptor estrogena (ER) ili progesterona (PgR).
Pertuzumab je davan intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a nakon toga
420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab je davan intravenski u početnoj
dozi od 8 mg/kg, a nakon toga 6 mg/kg svake tri nedjelje. Docetaksel je
davan intravenski u početnoj dozi od 75 mg/m², a nakon toga 75 mg/m² ili
100 mg/m² (ukoliko je podnošen) svake 3 nedjelje. Nakon operacije, sve
pacijentkinje su primile 3 ciklusa 5-fluorouracila (600 mg/m² ),
epirubicina (90 mg/m²) i ciklofosfamida (600 mg/m²) (FEC), koji su
davani intravenski svake tri nedjelje, kao i trastuzumab davan
intravenski svake tri nedjelje do završetka perioda liječenja od godinu
dana. Pacijentkinje koje su prije hirurškog zahvata primale samo
pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom, nakon zahvata su primale i
FEC i docetaksel.
Primarna krajnja tačka studije bila je stopa patološki kompletnog
odgovora (pCR) u dojci (ypT0/is). Sekundarne krajnje tačke efikasnosti
bile su stopa kliničkog odgovora, stopa poštedne operacije dojke (samo
za tumore T2-3), DFS i preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).
Dodatne eksploratorne stope pCR uključivale su status zahvaćenosti
limfnih čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).
Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene (medijana godina
života iznosila je 49–50, većina bijele rase (71%)) i svi pacijenti su
bili ženskog pola. Ukupno je 7% pacijentkinja imalo inflamatorni
karcinom dojke, njih 32% imalo je lokalno uznapredovali karcinom dojke,
a njih 61% operabilni karcinom dojke. Približno polovina pacijentkinja u
svakoj liječenoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore
(definisanu kao ER-pozitivna odnosno PgR-pozitivna).
Rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 5. Kod pacijenata koje su
primale pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom
zabilježeno je statistički značajno poboljšanje stope pCR (ypT0/is) u
odnosu na one koje su primale trastuzumab i docetaksel (45,8% prema
29,0%, p-vrijednost = 0,0141). Zabilježen je dosljedan obrazac
rezultata, nezavisno od definicije pCR. Smatra se da će se razlika u
stopi pCR vjerovatno preslikati u klinički značajnu razliku kod
dugoročnih ishoda, a tu pretpostavku podupiru pozitivni trendovi PFS
(stopa rizika hazarda [HR] = 0,69; 95% CI: 0,34; 1,40) i DFS (HR = 0,60;
95% CI: 0,28; 1,27).
Stope pCR i raspon koristi zabilježenih kod primjene pertuzumaba
(pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom u odnosu na
trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podgrupi pacijentkinja sa
tumorima pozitivnim na hormonske receptore (razlika pCR u dojci od 6%)
nego kod pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore
(razlika pCR u dojci od 26,4%).
Stope pCR su bile slične kod pacijentkinja sa operabilnom bolešću u
poređenju sa lokalno uznapredovalom bolešću. Broj pacijentkinja sa
inflamatornim karcinomom dojke bio je premali da bi se mogli donijeti
bilo kakvi čvrsti zaključci, ali je stopa pCR bila viša kod
pacijentkinja koje su primale pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom
i docetakselom.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA je multicentrično, randomizovano kliničko ispitivanje faze II,
sprovedeno na 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim lokalno
uznapredovalim, operabilnim ili inflamatornim karcinomom dojke (T2-4d;
prečnik primarnog tumora veći od 2 cm) koje prethodno nisu primale
trastuzumab, hemoterapiju ili radioterapiju. U ispitivanje nisu bile
uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke,
klinički važnim faktorima srčanog rizika (pogledati odjeljak 4.4) ili
kod kojih je LVEF bila manja od 55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa
od 65 godina. Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju jedan od
tri neoadjuvantna režima prije hirurškog zahvata na sljedeći način:
• 3 ciklusa FEC i nakon toga 3 ciklusa docetaksela, svi primijenjeni
istovremeno sa pertuzumabom i trastuzumabom,
• 3 ciklusa samo FEC i nakon toga 3 ciklusa docetaksela, svi
primijenjeni istovremeno sa trastuzumabom i pertuzumabom,
• 6 ciklusa TCH u kombinaciji sa pertuzumabom.
Randomizacija je bila stratifikovana po tipu karcinoma dojke
(operabilni, lokalno uznapredovali ili inflamatorni) i pozitivnosti na
ER i/ili PgR.
Pertuzumab je davan intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a nakon toga
420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab je davan intravenski u početnoj
dozi od 8 mg/kg, a nakon toga 6 mg/kg svake tri nedjelje. FEC
(5-fluorouracil [500 mg/m²], epirubicin [100 mg/m²] i ciklofosfamid
[600 mg/m²]) su davani intravenski svake tri nedjelje tokom 3 ciklusa.
Docetaksel je davan kao početna doza od 75 mg/m² intravenske infuzije
svake tri nedjelje, uz mogućnost povećanja doze na 100 mg/m² prema
nahođenju istraživača ukoliko je početna doza dobro podnijeta. Ipak, u
grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om, doksetacel je
davan intravenski u dozi 75 mg/m² (nije bilo dozvoljeno povećanje) a
karboplatin (AUC 6) je davan intravenski svake tri nedjelje. Nakon
operacije, svi pacijenti su primali trastuzumab do kraja perioda
terapije od godinu dana.
Primarna krajnja tačka ove studije bila je bezbjednost za srce tokom
perioda neoadjuvante terapije tokom studije. Sekundarne krajnje tačke
efikasnosti bile su stopa pCR u dojci (ypT0/is), DFS, PFS i OS.
Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene među grupama
(medijana godina života iznosila je 49–50, većina bijele rase [77%]) i
svi pacijenti su bili ženskog pola. Ukupno je 6% pacijentkinja imalo
inflamatorni karcinom dojke, njih 25% imalo je lokalno uznapredovali
karcinom dojke, a njih 69% operabilni karcinom dojke. Približno polovina
pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je ER-pozitivnu odnosno
PgR-pozitivnu bolest.
U poređenju sa objavljenim podacima za slične režime bez pertuzumaba, u
sve 3 terapijske grupe su zabilježene visoke stope pCR (pogledati tabelu
5). Zabilježen je dosljedan obrazac rezultata, nezavisno od korišćene
definicije pCR. Stope pCR su bile niže u podgrupi pacijentkinja sa
tumorima pozitivnim na hormonske receptore (raspon od 46,2 do 50,0%)
nego pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (raspon
od 65,0 do 83,8%).
Stope pCR su bile slične kod pacijentkinja sa operabilnom i lokalno
uznapredovalom bolešću. Broj pacijentkinja sa inflamatornim karcinomom
dojke bio je premali da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti
zaključci.
Tabela 5 NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled efikasnosti
(početna populacija predviđena za liječenje)
+--------------+------------------------------------------------------------------+----------------------------------------+
| | NEOSPHERE (WO20697) | TRYPHAENA (BO22280) |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Parametar | Trastuzumab + | Pertuzumab + | Pertuzumab + | Pertuzumab | Pertuzumab | FEC🡪 | Pertuzumab |
| | docetaksel | | | | + | | |
| | | trastuzumab + | trastuzumab | + docetaksel | | Pertuzumab | +TCH |
| | N=107 | | | | trastuzumab | + | |
| | | docetaksel | N=107 | N=96 | + | | N=77 |
| | | | | | | trastuzumab | |
| | | N=107 | | | FEC🡪 | + | |
| | | | | | | | |
| | | | | | pertuzumab | docetaksel | |
| | | | | | + | | |
| | | | | | | N=75 | |
| | | | | | trastuzumab | | |
| | | | | | + | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | docetaksel | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | N=73 | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Stopa pCR u | 31 (29,0%) | 49 (45,8%) | 18 (16,8%) | 23 (24,0%) | 45 (61,6%) | 43 (57,3%) | 51 (66,2%) |
| dojci | | | | | | | |
| (ypT0/is) | [20,6, 38,5] | [36,1, 55,7] | [10,3, 25,3] | [15,8, 33,7] | [49,5, | [45,4, | [54,6, |
| | | | | | 72,8] | 68,7] | 76,6] |
| n (%) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| [95% CI]¹ | | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Razlika u | | + 16,8% | - 12,2% | - 21,8% | NP | NP | NP |
| stopama pCR² | | | | | | | |
| | | [3,5, 30,1] | [-23,8, -0,5] | [- 35,1, | | | |
| [95% CI]³ | | | | - 8,5] | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| p-vrijednost | | 0,0141 | 0,0198 | 0,0030 | NP | NP | NP |
| (uz Simesovu | | | | | | | |
| korekciju za | | (prema | (prema | (prema | | | |
| CMH test)⁴ | | trastuzumabu + | trastuzumabu + | pertuzumabu + | | | |
| | | docetakselu) | docetakselu) | | | | |
| | | | | trastuzumabu + | | | |
| | | | | docetakselu) | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Stopa pCR u | 23 (21,5%) | 42 (39,3%) | 12 (11,2%) | 17 (17,7%) | 41 (56,2%) | 41 (54,7%) | 49 (63,6%) |
| dojci i | | | | | | | |
| limfnim | [14,1, 30,5] | [30,3, 49,2] | [5,9, 18,8] | [10,7, 26,8] | [44,1, | [42,7, | [51,9, |
| čvorovima | | | | | 67,8] | 66,2] | 74,3] |
| (ypT0/is N0) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| n (%) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| ypT0 N0 | 13 (12,1%) | 35 (32,7%) | 6 (5,6%) | 13 (13,2%) | 37 (50,7%) | 34 (45,3%) | 40 (51,9%) |
| | | | | | | | |
| n (%) | [6,6, 19,9] | [24,0, 42,5] | [2,1, 11,8] | [7,4, 22,0] | [38,7, | [33,8, | [40,3, |
| | | | | | 62,6] | 57,3] | 63,5] |
| [95% CI] | | | | | | | |
+--------------+---------------+----------------+----------------+----------------+-------------+-------------+------------+
| Klinički | 79 (79,8%) | 89 (88,1%) | 69 (67,6%) | 65 (71,4%) | 67 (91,8%) | 71 (94,7%) | 69 (89,6%) |
| odgovor⁵ | | | | | | | |
+==============+===============+================+================+================+=============+=============+============+
FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel,
karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel
1. 95% CI za binomni test na jednom uzorku primjenom metode
Pearson-Clopper.
2. Terapija pertuzumab + trastuzumab + docetaksel i pertuzumab +
trastuzumab poredi se sa terapijom trastuzumab + docetaksel, dok se
terapija pertuzumab + docetaksel poredi sa terapijom pertuzumab +
trastuzumab + docetaksel.
3. Približno 95% CI za razliku između dvije stopa odgovora primjenom
metode Hauck-Anderson.
4. p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog testa uz Simesovo
prilagođavanje za multiplicitet.
5. Klinički odgovor predstavlja pacijentkinje sa najboljim ukupnim
kompletnim ili djelimičnim odgovorom tokom neoadjuvantnog perioda (u
primarnoj leziji u dojci).
BERENICE (WO29217)
BERENICE je nerandomizovano, otvoreno, multicentrično, multinacionalno
ispitivanje faze II sprovedeno sa 401 pacijentom sa HER2 pozitivnim
lokalno uznapredovalim, inflamatornim ili ranim karcinomom dojke (sa
prečnikom primarnog tumora od > 2 cm ili zahvaćenim limfnim čvorovima).
Ispitivanje BERENICE obuhvatilo je dvije paralelne grupe pacijenata.
Pacijenti smatrani podobnim za neoadjuvantnu terapiju trastuzumabom u
kombinaciji sa hemoterapijom na bazi antraciklina/taksana bili su
raspoređeni za primanje jednog od sljedeća dva režima prije operacije:
• Kohorta A – 4 ciklusa zgusnute doze doksorubicina i ciklofosfamida
svake dvije nedjelje, a onda 4 ciklusa pertuzumaba u kombinaciji sa
trastuzumabom i paklitakselom.
• Kohorta B – 4 ciklusa FEC, a onda 4 ciklusa pertuzumaba u
kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
Nakon operacije, svi pacijenti su primali pertuzumab i trastuzumab
intravenski svake 3 nedjelje do završene 1 godine terapije.
Primarna krajnja tačka ispitivanja BERENICE bila je srčana bezbjednost u
neoadjuvantnom periodu ispitivanja. Primarna krajnja tačka srčana
bezbjednost, tj. incidenca LVD NYHA klase III/IV i smanjenja LVEF
odgovarala je prethodno prikupljenim podacima u neoadjuvantnom okruženju
(pogledati djelove 4.4 i 4.8).
Adjuvantna terapija
U adjuvantnim okolnostima, na osnovu podataka iz studije APHINITY,
pacijenti sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke u visokom riziku od
recidiva definisani su kao oni sa bolešću sa pozitivnim limfnim
čvorovima ili negativnim hormonskim receptorima.
APHINITY (BO25126)
APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno na 4804 pacijenta sa HER2
pozitivnim ranim karcinomom dojke kojima je primarni tumor uklonjen
ekscizijom prije randomizacije. Pacijenti su onda randomizovani da
primaju pertuzumab ili placebo u kombinaciji sa adjuvantnim
trastuzumabom i hemoterapijom. Istraživači su za svakog pacijenta
pojedinačno odabrali jedan od sljedećih hemoterapijskih režima na bazi
antraciklina ili nekog drugog lijeka:
• 3 ili 4 ciklusa FEC ili 5-fluorouracila, doksorubicina i
ciklofosfamida (FAC), a nakon toga 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12
ciklusa paklitaksela jednom nedjeljno,
• 4 ciklusa AC ili epirubicina i ciklofosfamida (EC), a nakon toga 3
ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela jednom
nedjeljno,
• 6 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom.
Pertuzumab i trastuzumab davani su intravenski (pogledati dio 4.2) svake
3 nedjelje, počev od 1. dana prvog ciklusa sa taksanom, ukupno
52 nedjelje (do 18 ciklusa) ili do pojave recidiva, povlačenja pristanka
ili toksičnosti koju je nemoguće otkloniti. Davane su standardne doze
5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida,
docetaksela, paklitaksela i karboplatina. Nakon završetka hemoterapije,
pacijenti su primili radioterapiju odnosno hormonsku terapiju u skladu
sa lokalnim kliničkim standardom.
Primarna krajnja tačka ispitivanja bilo je preživljavanje bez invazivne
bolesti (IDFS), definisano kao vrijeme od randomizacije do prve pojave
ipsilateralnog lokalnog ili regionalnog recidiva invazivnog karcinoma
dojke, udaljenog recidiva bolesti na udaljenom mjestu, kontralateralnog
invazivnog karcinoma dojke ili smrti zbog bilo kog uzroka. Sekundarne
krajnje tačke efikasnosti bile su IDFS uključujući drugi primarni
karcinom koji nije karcinom dojke, OS, DFS, interval bez recidiva (RFI)
i interval bez udaljenih recidiva (DRFI).
Demografske karakteristike bile su dobro ujednačene između dvije
terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 51 godinu, a preko 99%
pacijenata bilo je ženskog pola. Većina pacijenata je bila bijele rase
(71%) i imala bolest pozitivnu na hormonske receptore (64%) odnosno
zahvaćene limfne čvorove (63%).
Nakon medijane praćenja od 45,4 mjeseci, ispitivanje APHINITY pokazalo
je smanjenje rizika od recidiva ili smrti za 19% (HR = 0,81; 95% CI
0,66; 1,00 p-vrijednost 0,0446) među pacijentima randomizovanim da
primaju pertuzumab u odnosu na pacijente randomizovane da primaju
placebo.
Sažet pregled rezultata efikasnosti iz ispitivanja APHINITY dat je u
tabeli 6 i na slici 1.
Tabela 6 Ukupna efikasnost: Početna populacija predviđena za liječenje
+------------------------------------+------------------+------------------+
| | Pertuzumab + | Placebo + |
| | trastuzumab + | trastuzumab + |
| | hemoterapija | hemoterapija |
| | | |
| | N=2400 | N=2404 |
+:===================================+:=================+:=================+
| Primarna krajnja tačka | |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljavanje bez invazivne | |
| bolesti (IDFS) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 171 (7,1%) | 210 (8,7%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,81 [0,66, 1,00] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost (Log-Rank test, | 0,0446 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Stopa odsustva događaja nakon 3 | 94,1 [93,1, | 93,2 [92,2, |
| godine² [95% CI] | 95,0] | 94,3] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Sekundarne krajnje tačke¹ | |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| IDFS uključujući drugi primarni | |
| karcinom koji nije karcinom dojke | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 189 (7,9%) | 230 (9,6%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,82 [0,68, 0,99] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost (Log-Rank test, | 0,0430 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Stopa odsustva događaja nakon 3 | 93,5 [92,5, | 92,5 [91,4, |
| godine² [95% CI] | 94,5] | 93,6] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Preživljavanje bez bolesti (DFS) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 192 (8,0%) | 236 (9,8%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,81 [0,67, 0,98] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost (Log-Rank test, | 0,0327 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Stopa odsustva događaja nakon 3 | 93,4 [92,4, | 92,3 [91,2, |
| godine² [95% CI] | 94,4] | 93,4] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS)³ | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 80 (3,3%) | 89 (3,7%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,89 [0,66, 1,21] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost (Log-Rank test, | 0,4673 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Stopa odsustva događaja nakon 3 | 97,7 [97,0, | 97,7 [97,1, |
| godine² [95% CI] | 98,3] | 98,3] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
Objašnjenje skraćenica (tabela 6): HR: stopa rizika; CI: interval
pouzdanosti
1. Sve analize su stratifikovane prema statusu zahvaćenosti limfnih
čvorova, verziji protokola, centralnom statusu hormonskih receptora i
adjuvantnom hemoterapijskom režimu.
2. Trogodišnja stopa odsustva događaja na osnovu Kaplan-Mejerovih
procjena.
3. Podaci iz primarne analize.
Slika 1 Kaplan-Mejerova kriva preživljavanja bez invazivne bolesti
[]
IDFS= preživljavanja bez invazivne bolesti; CI= interval pouzdanosti;
Pla= placebo; Ptz= pertuzumab ; T= trastuzumab.
Procjena IDFS nakon 4 godine iznosila je 92,3% u grupi liječenoj
pertuzumabom, u poređenju sa 90,6% u grupi liječenoj placebom. U vrijeme
procjene, medijana praćenja iznosila je 45,4 mjeseci.
Rezultati analize podgrupa
U vrijeme primarne analize, koristi pertuzumaba bile su očiglednije u
podgrupama pacijenata u visokom riziku od recidiva: pacijentima sa
zahvaćenim nodusima ili bolešću negativnom na hormonske receptore
(pogledati tabelu 7).
Table 7 Rezultati efikasnosti u podgrupama prema statusu nodusa i
statusu hormonskih receptora¹
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Populacija | Broj događaja IDFS/Ukupan N (%) | Nestratifikovana |
| | | HR (95% CI) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Pertuzumab + | Placebo + | |
| | trastuzumab + | trastuzumab + | |
| | hemoterapija | hemoterapija | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Status nodusa |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan | 139/1503 | 181/1502 | 0,77 |
| | | | |
| | (9,2%) | (12,1%) | (0,62, 0,96) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Negativan | 32/897 | 29/902 | 1,13 |
| | | | |
| | (3,6%) | (3,2%) | (0,68, 1,86) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Status hormonskog | | | |
| receptora | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Negativan | 71/864 | 91/858 | 0,76 |
| | | | |
| | (8,2%) | (10,6%) | (0,56, 1,04) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan | 100/1536 | 119/1546 | 0,86 |
| | | | |
| | (6,5%) | (7,7%) | (0,66, 1,13) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Pošto su u pitanju analize unaprijed specifikovanih podgrupa bez
prilagođavanja za višestruka poređenja, rezultati se smatraju
deskriptivnim.
Procijenjene stope IDFS u podgrupi sa pozitivnim nalazom zahvaćenosti
limfnih čvorova nakon 3 godine iznosile su 92,0% kod pacijenata
liječenih pertuzumabom u poređenju sa 90,2% kod onih koji su primali
placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 89,9% u poređenju sa 86,7%.
Procijenjene stope IDFS u podgrupi sa negativnim nalazom zahvaćenosti
limfnih čvorova nakon 3 godine iznosile su 97,5% kod pacijenata
liječenih pertuzumabom u poređenju sa 98,4% kod onih koji su primali
placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 96,2% u poređenju sa 96,7%.
Procijenjene stope IDFS u podgrupi negativnoj na hormonske receptore
nakon 3 godine iznosile su 92,8% kod pacijenata liječenih pertuzumabom u
poređenju sa 91,2% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4
godine iznosile 91,0% u poređenju sa 88,7%. Procijenjene stope IDFS u
podgrupi pozitivnoj na hormonske receptore nakon 3 godine iznosile su
94,8% kod pacijenata liječenih pertuzumabom u poređenju sa 94,4% kod
onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 93,0% u
poređenju sa 91,6%.
Ishodi koje prijavljuju pacijenti (PRO)
Sekundarne krajnje tačke obuhvatale su procjenu opšteg zdravstvenog
statusa koji su prijavljivali pacijenti, uloge i tjelesne funkcije, kao
i simptoma terapije uz primjenu upitnika EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-BR23.
U analizama ishoda koje su prijavljivali pacijenti klinički značajnom
smatrana je razlika od 10 bodova.
Tokom hemoterapije je u obije terapijske grupe zabilježena klinički
značajna promjena u tjelesnoj funkciji pacijenata, njihovom opštem
zdravstvenom statusu i dijareji. U tom periodu je srednja vrijednost
smanjenja u odnosu na početne vrijednosti za fizičku funkciju bila
‑ 10,7 (95% CI ‑ 11,4; ‑ 10,0) u grupi koja je primala pertuzumab i
‑ 10,6 (95% CI ‑ 11,4; ‑ 9,9) u grupi koja je primala placebo; opšti
zdravstveni status je bio ‑ 11,2 (95% CI ‑ 12,2; ‑ 10,2) u grupi koja je
primala pertuzumab i - 10,2 (95% CI - 11,1; - 9,2) u grupi koja je
primala placebo. Promjena u simptomima dijareje povećana je na + 22,3
(95% CI 21,0; 23,6) u grupi koja je primala pertuzumab prema + 9,2 (95%
CI 8,2; 10,2) u grupi koja je primala placebo.
Nakon toga su se tokom ciljane terapije rezultati za tjelesnu funkciju i
opšti zdravstveni status u obije grupe vratili na početne vrijednosti.
Simptomi dijareje vratili su se na početne vrijednosti nakon HER2
terapije u grupi koja je primala pertuzumab. Dodavanje pertuzumaba
trastuzumabu u kombinaciji sa hemoterapijom nije uticalo na sveukupno
obavljanje svakodnevnih uloga pacijenata tokom trajanja studije.
Metastatski karcinom dojke
Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom
CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno na 808 pacijenata
sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno rekurentnim neresektabilnim
karcinomom dojke. Pacijenti sa klinički važnim faktorima srčanog rizika
nisu bili uključeni (pogledati dio 4.4). Zbog isključivanja pacijenata
sa metastazama na mozgu nema dostupnih podataka o djelovanju pertuzumaba
na metastaze na mozgu. Postoje veoma ograničeni podaci za pacijente sa
neresektabilnom, lokalno rekurentnom bolešću. Pacijenti su randomizovani
1:1 da primaju placebo + trastuzumab + docetaksel ili pertuzumab +
trastuzumab + docetaksel.
Pertuzumab i trastuzumab su davani u standardnim dozama svake 3
nedjelje. Pacijenti su liječeni pertuzumabom i trastuzumabom do
progresije bolesti, povlačenja pristanka ili pojave toksičnosti koju
nije bilo moguće otkloniti. Docetaksel je davan kao početna doza od
75 mg/m² intravenske infuzije svake tri nedjelje u najmanje 6 ciklusa.
Dozu doksetacela moguće je bilo povećati na 100 mg/m² prema odluci
istraživača ukoliko je inicijalna doza dobro podnijeta.
Primarna krajnja tačka u ovoj studiji bila je PFS prema procjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela (IRF), definisano kao period od datuma
randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti (iz bilo kog
uzroka) ako je smrt nastupila u roku od 18 nedjelja od posljednje
procjene tumora. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su OS, PFS
(prema procjeni istraživača), stopa objektivnog odgovora (ORR), trajanje
odgovora i vrijeme do progresije simptoma prema upitniku o kvalitetu
života FACT B.
Približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala je bolest
pozitivnu na hormonske receptore (definisanu kao ER-pozitivna odnosno
PgR-pozitivna), a približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj
grupi prethodno je primala adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju. Većina
tih pacijenata je prethodno primala terapiju antraciklinom, a 11% svih
pacijenata je prethodno primalo trastuzumab. Ukupno 43% pacijenata u
obije terapijske grupe prethodno je primalo radioterapiju. Medijana LVEF
pacijenata na početku iznosila je 65,0% (raspon 50%‑88%) u obije grupe.
Sažet pregled rezultata efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA dat je u
tabeli 8. Prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, u grupi
liječenoj pertuzumabom pokazano je statistički značajno poboljšanje PFS
u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati za PFS prema
procjeni istraživača bili su slični rezultatima za PFS prema procjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela.
Tabela 8 Sažet pregled efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
| Parametar | Placebo + | Pertuzumab | HR | p-vrijednost |
| | | + | | |
| | trastuzumab | | (95% | |
| | | trastuzumab | CI) | |
| | + | | | |
| | docetaksel | + | | |
| | | docetaksel | | |
| | n=406 | | | |
| | | n=402 | | |
+:========================+:===========:+:===========:+:=======:+:============:+
| Preživljavanje bez | 242 (59%) | 191 (47,5%) | 0,62 | <0,0001 |
| progresije bolesti | | | | |
| | 12,4 | 18,5 | [0,51, | |
| (nezavisni pregled) – | | | 0,75] | |
| primarna krajnja tačka* | | | | |
| | | | | |
| br. pacijenata sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| Medijana mjeseci | | | | |
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
| Ukupno preživljavanje - | 221 (54,4%) | 168 (41,8%) | 0,68 | 0,0002 |
| sekundarna krajnja | | | | |
| tačka** | 40,8 | 56,5 | [0,56, | |
| | | | 0,84] | |
| br. pacijenata sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| Medijana mjeseci | | | | |
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
| Stopa objektivnog | 336 | 343 | Razlika | 0,0011 |
| odgovora (ORR)^ – | | | u ORR: | |
| sekundarna krajnja | 233 (69,3%) | 275 (80,2%) | | |
| tačka | | | 10,8% | |
| | [64,1, | [75,6, | | |
| br. pacijenata sa | 74,2] | 84,3] | [4,2, | |
| bolešću koja se može | | | 17,5] | |
| izmjeriti | 14 (4,2%) | 19 (5,5%) | | |
| | | | | |
| Pacijenti sa | 219 (65,2%) | 256 (74,6%) | | |
| odgovorom*** | | | | |
| | 70 (20,8%) | 50 (14,6%) | | |
| 95% CI za ORR | | | | |
| | 28 (8,3%) | 13 (3,8%) | | |
| Kompletan odgovor (CR) | | | | |
| | | | | |
| Djelimičan odgovor (PR) | | | | |
| | | | | |
| Stabilna bolest (SD) | | | | |
| | | | | |
| Progresivna bolest (PD) | | | | |
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
| Trajanje odgovora †^ | 233 | 275 | | |
| | | | | |
| n= | 54,1 | 87,6 | | |
| | | | | |
| Medijana nedjelja | [46, 64] | [71, 106] | | |
| | | | | |
| 95% CI za medijanu | | | | |
+-------------------------+-------------+-------------+---------+--------------+
* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti; završni datum
prikupljanja podataka: 13. maj 2011.
** Završna analiza ukupnog preživljavanja na osnovu događaja; završni
datum prikupljanja podataka: 11. februar 2014.
*** Pacijenti sa najboljim sveukupnim odgovorom ili potvrđenim CR ili PR
prema RECIST.
† Procjenjivano kod pacijenata sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili
PR.
^ Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora zasnivaju se na
procjenama tumora od strane nezavisnog ocjenjivačkog tijela.
Zabilježeni su dosljedni rezultati u svim unaprijed specifikovanim
podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe na osnovu stratifikacionih
faktora prema geografskom regionu i prethodnoj
adjuvantnoj/neoadjuvantnoj terapiji ili de novo metastatskom karcinomu
dojke (pogledati sliku 2). Post hoc eksploratorna analiza pokazala je da
je kod pacijenata koji su prethodno primali trastuzumab (n=88) stopa
rizika za PFS prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela iznosila
0,62 (95% CI 0,35; 1,07) u poređenju sa 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) kod
pacijenata koji su prethodno primali terapiju koja nije uključivala
trastuzumab (n=288).
Slika 2 PFS prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela prema
podgrupi pacijenata
[]
Završna analiza OS na osnovu događaja izvršena je kada je preminulo 389
pacijenata (221 u grupi koja je primala placebo i 168 u grupi liječenoj
pertuzumabom). Statistički značajna prednost za OS u korist grupe
liječene pertuzumabom, prethodno zabilježena prilikom fazne analize OS
(izvršene godinu dana nakon primarne analize), bila je održana (HR=0,68;
p=0,0002 log-rank test). Medijana vremena do smrti iznosila je 40,8
mjeseci u grupi koja je primala placebo i 56,5 mjeseci u grupi liječenoj
pertuzumabom (pogledati tabelu 8 i sliku 3).
Deskriptivna analiza OS izvršena na kraju studije kada je umrlo 515
pacijenata (280 u grupi koja je primala placebo i 235 u grupi liječenoj
pertuzumabom) pokazala je da se statistički značajna prednost OS u
korist grupe liječene pertuzumabom održala tokom medijane praćenja od 99
mjeseci (HR = 0,69; p < 0,0001 log-rank test; medijana vremena do smrti
40,8 mjeseci [grupa koja je primala placebo] prema 57,1 mjesec [grupa
liječena pertuzumabom]). Ključne tačke procijenjenog preživljavanja
nakon 8 godina bile su 37% u grupi liječenoj pertuzumabom i 23% u grupi
koja je primala placebo.
Slika 3 Kaplan-Mejerova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu događaja
[]
HR= stopa rizika; CI= interval pouzdanosti; Pla= placebo; Ptz=
pertuzumab; T= trastuzumab; D= docetaksel.
Nisu utvrđene statistički značajne razlike između dvije terapijske grupe
u pogledu kvaliteta života vezanog za zdravlje, procijenjenog na osnovu
rezultata FACT-B TOI-PFB.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Phesgo u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički rezultati za primarnu krajnju tačku, C_(trough)
pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu),
ukazali su na neinferiornost pertuzumaba iz lijeka Phesgo (geometrijska
srednja vrijednost od 88,7 μg/ml) u odnosu na intravenski pertuzumab
(geometrijska srednja vrijednost od 72,4 μg/ml), uz geometrijsku srednju
vrijednost srazmjere od 1,22 (90% CI: 1,14–1,31). Donja granica
dvostranog intervala pouzdanosti od 90% za geometrijsku srednju
vrijednost srazmjere koncentracija pertuzumaba iz lijeka Phesgo i
intravenskog pertuzumaba iznosila je 1,14, što je više od unapred
definisane margine od 0,8.
Farmakokinetički rezultati za sekundarnu krajnju tačku, C_(trough)
pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu),
ukazali su na neinferiornost trastuzumaba iz lijeka Phesgo (geometrijska
srednja vrijednost od 57,5 μg/ml) u poređenju sa intravenskim
trastuzumabom (geometrijska srednja vrijednost od 43,2 μg/ml), uz
geometrijsku srednju vrijednost srazmjere od 1,33 (90% CI: 1,24–1,43).
Resorpcija
Medijana maksimalne serumske koncentracije (C_(max)) pertuzumaba iz
lijeka Phesgo iznosila je 157 μg/ml, a vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (T_(max)) 3,82 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj
analizi, apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,712, a brzina
resorpcije prvog reda (Ka) 0,348 (1/dan).
Medijana C_(max) trastuzumaba iz lijeka Phesgo iznosila je 114 μg/ml, a
T_(max) 3,84 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi,
apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,771, a Ka 0,404 (1/dan).
Distribucija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kod tipičnog pacijenta je
volumen distribucije pertuzumaba iz lijeka Phesgo u centralnom odjeljku
(V_(c)) iznosio 2,77 litara.
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kod tipičnog pacijenta
V_(c) u odeljku iznosio je 2,91 litara.
Biotransformacija
Metabolizam lijeka Phesgo nije direktno proučavan. Antitijela se
uglavnom izbacuju katabolizmom.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens pertuzumaba iz
lijeka Phesgo iznosio je 0,163 l na dan, a poluvrijeme eliminacije
(t_(1/2)) približno 24,3 dana.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens trastuzumaba iz
lijeka Phesgo iznosio je 0,111 l na dan. Procjenjuje se da će
koncentracije trastuzumaba dostići manje od 1 μg/ml (približno 3%
vrijednosti C_(min,ss), predviđene za populaciju odnosno eliminaciju
lijeka iz organizma od približno 97%) u najmanje 95% pacijenata 7
mjeseci nakon posljednje doze.
Stariji pacijenti
Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
lijeka Phesgo kod starijih pacijenata.
U analizama populacione farmakokinetike pertuzumaba iz lijeka Phesgo i
intravenskog pertuzumaba utvrđeno je da godine života ne utiču značajno
na farmakokinetiku pertuzumaba.
U analizama populacione farmakokinetike trastuzumaba za subkutanu ili
intravensku primjenu utvrđeno je da godine života nemaju uticaja na
raspoloživost trastuzumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika lijeka
Phesgo kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza pertuzumaba iz lijeka
Phesgo i intravenskog pertuzumaba, utvrđeno je da oštećenje bubrežne
funkcije ne utiče na izloženost pertuzumabu. Ipak, u populacione
farmakokinetičke analize uključeni su samo ograničeni podaci o
pacijentima sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi trastuzumaba za subkutanu i
intravensku primjenu, nije pokazano da oštećenje funkcije bubrega utiče
na raspoloživost trastuzumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih
analiza pertuzumaba iz lijeka Phesgo, utvrđeno je da blago oštećenje
funkcije jetre ne utiče na izloženost pertuzumabu. Ipak, u populacione
farmakokinetičke analize uključeni su samo ograničeni podaci o
pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre. IgG1 molekuli kao što
su pertuzumab i trastuzumab katabolišu se posredstvom široko
rasprostranjenih proteolitičkih enzima koji nisu ograničeni na tkivo
jetre. Stoga je malo vjerovatno da će promjene u funkciji jetre uticati
na eliminaciju pertuzumaba i trastuzumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena posebne studije sa kombinacijom pertuzumaba,
trastuzumaba i vorhijaluronidaze alfa za subkutanu primjenu.
Pertuzumab
Nisu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se
ocijenilo dejstvo pertuzumaba. Iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih
doza izvršenih na makaki majmunima ne mogu se donijeti konačni zaključci
o štetnim dejstvima na muške reproduktivne organe.
Studije reproduktivne toksičnosti izvršene su na skotnim ženkama makaki
majmuna (od 19. do 50. dana gestacije), uz početne doze od 30 do 150
mg/kg, nakon kojih su se primjenjivale doze od 10 do 100 mg/kg svake
dvije nedjelje. Ti nivoi doza su doveli do klinički značajnih
izloženosti koje su bile 2,5 do 20 puta veće od onih koje se postižu
primjenom preporučene subkutane doze kod ljudi, na osnovu vrijednosti
C_(max). Intravenska primjena pertuzumaba od 19. do 50. dana gestacije
(period organogeneze) bila je embriotoksična, sa povećanim brojem smrti
embriona i fetusa između 25. i 70. dana. Incidenca gubitka
embriona/fetusa kod skotnih ženki majmuna liječenih pertuzumabom
iznosila je 33% uz dozu od 10 mg/kg, 50% uz dozu od 30 mg/kg i 85% uz
dozu od 100 mg/kg svake 2 nedjelje (što je 4–35 puta više od preporučene
doze za ljude na osnovu vrijednosti C_(max)). Nakon carskog reza
izvršenog 100. dana gestacije u svim grupama koje su primale različite
doze pertuzumaba zabilježeni su oligohidramnion, smanjena relativna
težina pluća i bubrega i mikroskopski znaci hipoplazije bubrega koji
odgovaraju zastoju u razvoju bubrega. Pored toga, u skladu sa
ograničenim rastom ploda kao posljedice oligohidramniona, zabilježeni su
i hipoplazija pluća (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg i 1
od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg), defekti ventrikularnog
septuma (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg), tanki
ventrikularni zid (1 od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg) i
manji defekti skeleta (eksterni, 3 od 6 u grupi koja je primala dozu od
30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu zabilježena je kod mladunaca iz svih
ispitivanih grupa, na nivoima od 29% do 40% koncentracije lijeka u
serumu majke na 100. dan gestacije.
Makaki majmuni (vrste sa odgovarajućim vezivanjem antitijela) dobro su
podnosili subkutani pertuzumab (250 mg/kg nedjeljno tokom 4 nedjelje) i
intravenski pertuzumab (do 150 mg/kg nedjeljno tokom najviše 26
nedjelja), uz izuzetak pojave dijareje. Kod intravenske primjene
pertuzumaba u dozama od 15 mg/kg i višim, primijećena je povremena blaga
dijareja povezana sa liječenjem. U jednoj podgrupi majmuna, hronična
primjena (26 nedjeljnih doza) je dovela do epizoda teške sekretorne
dijareje. Dijareja je otklonjena (osim u slučaju eutanazije jedne
životinje koja je primala dozu od 50 mg/kg) suportivnom njegom koja je
uključivala intravensku nadoknadu tečnosti.
Trastuzumab
Sprovedena su ispitivanja reproduktivne toksičnosti na makaki majmunima
kojima su intravenskim putem davane doze trastuzumaba do 16 puta veće od
doze od 600 mg koju sadrži lijek Phesgo koja se koristi za terapiju
održavanja kod ljudi, pa nisu otkriveni dokazi smanjene plodnosti ni
štetnih dejstava na plod. Zabilježen je prenos trastuzumaba kroz
placentu u ranoj (20–50. dan gestacije) i kasnoj (120–150. dan
gestacije) fazi razvoja fetusa.
Nije bilo dokaza akutne toksičnosti ni toksičnosti povezane sa
višestrukim dozama u studijama u trajanju do 6 mjeseci, kao ni dokaza
reproduktivne toksičnosti u teratološkim studijama, studijama plodnosti
ženki ili studijama kasne gestacijske toksičnosti/placentalnog prenosa.
Trastuzumab nije genotoksičan. Ispitivanje trehaloze, glavne pomoćne
supstance u formulaciji lijeka, nije otkrilo bilo kakve toksičnosti.
Nisu sprovedena dugoročna ispitivanja na životinjama kojima bi se
ustanovio karcinogeni potencijal trastuzumaba, ili odredila njegova
dejstva na plodnost mužjaka.
Ispitivanje na ženkama makaki majmuna u laktaciji kojima su davane
intravenske doze trastuzumaba do 16 puta veće od doze održavanja od 600
mg u formulaciji lijeka Phesgo koja se koristi kod ljudi pokazalo je da
se trastuzumab izlučuje u mlijeko nakon okota. Izloženost trastuzumabu
in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu mladunaca majmuna nisu bili
povezani sa neželjenim dejstvima na njihov rast ili razvoj od okota
do 1. mjeseca života.
Hijaluronidaza
Hijaluronidaza je prisutna u većini tkiva u ljudskom telu. Pretklinički
podaci za rekombinantnu humanu hijaluronidazu ne ukazuju na poseban
rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti
ponovljenih doza, uključujući krajnje tačke farmakološke bezbjednosti.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti vorhijaluronidaze alfa ukazala su
na embriofetalnu toksičnost kod miševa pri visokim nivoima sistemske
izloženosti, ali nisu ukazala na teratogeni potencijal.
Subkutana formulacija trastuzumaba korišćena je u ispitivanju dejstva
jednokratne doze na kuniće i u 13-nedjeljnom ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza kod makaki majmuna. Ispitivanje na kunićima je izvršeno
posebno radi procjene aspekata lokalne podnošljivosti lijeka. Sprovedeno
je 13-nedjeljno ispitivanje kako bi se potvrdilo da prelazak na
subkutani put primjene i korišćenje vorhijaluronidaze alfa ne utiču na
bezbjednosne karakteristike trastuzumaba. Subkutana formulacija
trastuzumaba pokazala je dobru lokalnu i sistemsku podnošljivost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Vorhijaluronidaza alfa
L-histidin
L-histidin hidrohlorid monohidrat
α,α-trehaloza dihidrat
Saharoza
L-metionin
Polisorbat 20 (E432)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Phesgo je rastvor spreman za upotrebu koji ne treba miješati niti
razblaživati drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
Nakon prenosa iz bočice u špric lijek je fizički i hemijski stabilan
tokom 28 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićen od svjetlosti,
odnosno tokom 24 sata (ukupno vrijeme u bočici i špricu) na sobnoj
temperaturi (maksimalno 30 °C) i difuznoj dnevnoj svjetlosti.
Lijek Phesgo ne sadrži antimikrobni konzervans, te sa mikrobiološke
tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika
i ne treba da budu duži od 24 sata na 2–8 °C, osim ukoliko je do
pripreme šprica došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja otvorenog lijeka, pogledajte djelove 6.3 i 6.6.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Phesgo (600 mg + 600 mg)/ 10 ml rastvor za injekciju
Pakovanje sa jednom staklenom bočicom od 15 ml od borosilikatnog stakla
tipa I, zatvorenom čepom od gume obložene fluorosmolom, koja sadrži 10
ml rastvora sa 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba.
Čep je zatvoren aluminijumskim zaštitnim prstenom i narandžastim
plastičnim flip-off poklopcem.
Phesgo (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml rastvor za injekciju
Pakovanje sa jednom staklenom bočicom od 20 ml od borosilikatnog stakla
tipa I, zatvorenom čepom od gume obložene fluorosmolom, koja sadrži 15
ml rastvora sa 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba.
Čep je zatvoren aluminijumskim zaštitnim prstenom i zelenim plastičnim
flip-off poklopcem.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Phesgo prije primjene treba vizuelno pregledati kako bi se
provjerilo da li ima čestica ili promjene boje. Ako se primijete čestice
ili promjena boje, bočicu treba baciti u skladu sa lokalnim smjernicama
za odlaganje.
Ne mućkajte bočicu.
Špric, transferna igla i injekciona igla potrebni su kako bi se rastvor
lijeka Phesgo izvukao iz bočice i injektirao subkutano. Lijek Phesgo se
može ubrizgati hipodermalnim iglama za injekciju veličine 25G-27G i
dužine od 10mm (3/8") do 16 mm (5/8"). Lijek Phesgo je kompatibilan sa
nerđajućim čelikom, polipropilenom, polikarbonatom, polietilenom,
poliuretanom, polivinil hloridom i fluorovanim etilen polipropilenom.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek Phesgo treba odmah upotrijebiti s
obzirom da ne sadrži antimikrobne konzervanse. Ukoliko se lijek neće
primjenjivati odmah, pripremu treba izvršiti u kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima. Nakon prenosa rastvora u špric
preporučuje se zamjena igle za transfer zaštitnim zatvaračem za špric,
kako bi se spriječilo sušenje rastvora u špricu i narušavanje kvaliteta
lijeka. Špric treba označiti naljepnicom koja se može skinuti.
Hipodermalna igla za injekciju mora se pričvrstiti na špric neposredno
prije primjene, nakon čega zapreminu treba podesiti na 15 ml ako se
koristi lijek Phesgo (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml ili na 10 ml ako se
koristi lijek Phesgo (600 mg + 600 mg)/ 10ml.
Lijek Phesgo je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Hoffmann-La Roche LTD” D.S.D. Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Phesgo, rastvor za injekciju, (600 mg + 600 mg)/10 ml, bočica, staklena,
1x10 ml:
2030/21/1268 - 907
Phesgo, rastvor za injekciju, (1200 mg + 600 mg)/15 ml, bočica,
staklena, 1x15 ml:
2030/21/1269 - 908
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Phesgo, rastvor za injekciju, (600 mg + 600 mg)/10 ml, bočica, staklena,
1x10 ml:
14.12.2021. godine
Phesgo, rastvor za injekciju, (1200 mg + 600 mg)/15 ml, bočica,
staklena, 1x15 ml:
14.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine