Perjeta uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Perjeta, 420 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: pertuzumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa 14 ml koncentrata sadrži 420 mg pertuzumaba u
koncentraciji od 30 mg/ml.
Nakon razblaživanja, 1 ml rastvora sadrži približno 3.02 mg pertuzumaba
za početnu dozu i približno 1.59 mg za dozu održavanja (vidjeti dio
6.6.).
Pertuzumab je humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo koje se prozvodi
iz ćelija sisara (jajnici kineskog hrčka) tehnologijom rekombinantne
DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedožuta tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rani karcinom dojke
Lijek Perjeta je indikovan za primjenu u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom za:
- neoadjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim,
lokalno uznapredovalim, upalnim ili karcinomom dojke u ranom stadijumu
sa velikim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1)
- adjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim
karcinomom dojke sa velikim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1)
Metastatski karcinom dojke
Lijek Perjeta je indikovan za primjenu u kombinaciji s trastuzumabom i
docetakselom kod odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili
lokalno recidivirajućim neresektabilnim karcinomom dojke koji prethodno
nijesu primali anti-HER2 terapiju ni hemoterapiju za liječenje
metastatske bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Perjeta se smije započeti samo pod nadzorom ljekara sa
iskustvom u primijeni antineoplastičnih ljekova. Lijek Perjeta smije
primijeniti samo zdravstveni radnik koji zna kako postupati u slučaju
anafilakse, i to u uslovima u kojima su neposredno dostupni svi potrebni
zdravstveni radnici i oprema za oživljavanje.
Doziranje
Pacijenti liječeni lijekom Perjeta moraju imati HER2 pozitivni karcinom,
koji se definiše kao imunohistohemijski nalaz (IHC) 3+ i/ili odnos od ≥
2,0, dobijen in situ hibridizacijom (ISH) uz pomoć validiranog testa.
Kako bi se osigurali tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora
sprovesti u specijalizovanoj laboratoriji, u kojoj se može osigurati
validacija testnih postupaka. Za detaljna uputstva o izvođenju testova i
interpretaciji nalaza vidjeti uputstva priložena u pakovanju validiranih
testova na HER2.
Preporučena početna udarna doza pertuzumaba je 840 mg, primijenjeno u
obliku 60-minutne intravenske infuzije, nakon čega se svake 3 nedjelje
daje doza održavanja od 420 mg, koja se primjenjuje tokom perioda od 30
do 60 minuta. Preporučuje se posmatranje u trajanju od 30 do 60 minuta
nakon završetka svake infuzije. Infuziju trastuzumaba ili hemoterapije
koja slijedi treba primijeniti tek nakon završtetka perioda posmatranja
(vidjeti dio 4.4.)
Lijek Perjeta i trastuzumab treba primijeniti jedan za drugim, a ne
pomiješane u istoj infuzionoj kesi. Lijek Perjeta i trastuzumab mogu se
dati, bilo kojim redosledom. Kada se primjenjuje sa lijekom Perjeta,
preporučuje se da se slijedi raspored primjene na svake 3 nedjelje prema
kojem se primjenjuje trastuzumab u obliku:
- i.v. infuzije sa početnom udarnom dozom trastuzumaba od 8 mg/kg
tjelesne težine, nakon čega se svake 3 nedjelje primjenjuje doza
održavanja od 6 mg/kg tjelesne težine
ili
- fiksne subkutane doze trastuzumaba injekcijom (600 mg) svake tri
nedjelje, nezavisno od težine pacijenta.
Kod pacijenata koji primaju taksan, lijek Perjeta i trastuzumab treba
primijeniti prije taksana.
Kada se primjenjuje sa lijekom Perjeta, početna doza docetaksela može
iznositi 75 mg/m², a kasnije se može povećati na 100 mg/m² u zavisnosti
od odabranog protokola liječenja i podnošenja početne doze. Druga je
mogućnost od početka primjenjivati docetaksel u dozi od 100 mg/m² svake
3 nedjelje, opet u zavisnosti od odabranog protokola. Ako se primjenjuje
protokol baziran na karboplatinu, preporučena doza docetaksela je 75
mg/m² cijelo vrijeme liječenja (bez povećavanja doze). Kada se
primjenjuje sa lijekom Perjeta kod adjuvantnog liječenja, preporučena
doza paklitaksela iznosi 80 mg/m² jedanput nedeljno tokom 12 nedjeljnih
ciklusa.
Kod pacijenata koji primaju protokol baziran na antraciklinu, lijek
Perjeta i trastuzumab treba primijeniti nakon završetka cijelog ciklusa
antraciklina (vidjeti dio 4.4.).
Metastatski karcinom dojke
Lijek Perjeta treba primjenjivati u kombinaciji sa trastuzumabom i
docetakselom. Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom može se
nastaviti do progresije bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne
može zbrinuti, čak i ako se prekine liječenje docetakselom.
Rani karcinom dojke
Kod neoadjuvantnog liječenja lijek Perjeta treba primjenjivati tokom 3
do 6 ciklusa u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom, kao dio
kompletnog protokola za liječenje ranog karcinoma dojke (vidjeti dio
5.1).
Kod adjuvantnog liječenja lijek Perjeta treba primjenjivati u
kombinaciji sa trastuzumabom tokom ukupno godinu dana (do 18 ciklusa ili
do recidiva bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti,
šta god nastupi prvo), kao dio kompletnog protokola za liječenje ranog
karcinoma dojke, nezavisno od vremena hirurškog zahvata. Liječenje treba
da uključuje standardnu hemoterapiju baziranu na antraciklinu i/ili
taksanu.
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom treba započeti 1. dana prvog
ciklusa hemoterapije koja sadrži taksan, a treba ga nastaviti čak i ako
se hemoterapija prekine.
Odložene ili propuštene doze
Za preporuke u slučaju odložene ili propuštene doze vidjeti tabelu 1 u
nastavku.
Tabela 1. Preporuke za odložene ili propuštene doze
+--------------+------------------+---------------------------------------+
| Vrijeme | Perjeta | Trastuzumab |
| između dvije | | |
| uzastopne | | |
| infuzije | | |
| | +-------------------+-------------------+
| | | Intravenska | Supbkutana |
| | | primjena | primjena |
+==============+==================+===================+===================+
| < 6 nedelja | Dozu od 420 mg | Intravensku dozu | Fiksnu subkutanu |
| | pertuzumaba | trastuzumaba od | dozu trastuzumaba |
| | treba | 6 mg/kg treba | od 600 mg treba |
| | primijeniti što | primijeniti što | primijeniti što |
| | je prije moguće. | je prije moguće. | je prije moguće. |
| | Ne smije se | Ne smije se | Ne smije se |
| | čekati do | čekati do | čekati do |
| | sljedeće | sljedeće | sljedeće |
| | planirane doze. | planirane doze. | planirane doze. |
| | Nakon toga | Nakon toga | |
| | liječenje treba | liječenje treba | |
| | nastaviti prema | nastaviti prema | |
| | prvobitno | prvobitno | |
| | planiranom | planiranom | |
| | rasporedu. | rasporedu. | |
+--------------+------------------+-------------------+ |
| ≥ 6 nedelja | Udarnu dozu od | Treba ponovo | |
| | 840 mg | primijeniti | |
| | pertuzumaba | udarnu | |
| | treba ponovo | intravensku dozu | |
| | primijeniti u | trastuzumaba od | |
| | obliku | 8 mg/kg tokom | |
| | 60‑minutne | približno | |
| | infuzije, a | 90 minuta, a | |
| | nakon toga | nakon toga | |
| | nastaviti | nastaviti | |
| | liječenje | liječenje | |
| | intravenskom | intravenskom | |
| | dozom održavanja | dozom održavanja | |
| | od 420 mg, svake | od 6 mg/kg, svake | |
| | 3 nedjelje . | 3 nedelje. | |
+--------------+------------------+-------------------+-------------------+
Podešavanje doziranja
Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka Perjeta ni trastuzumaba. Za
pojedinosti o trastuzumabu vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
trastuzumab.
Pacijenti mogu nastaviti sa liječenjem tokom perioda reverzibilne
mijelosupresije izazvane hemoterapijom, ali ih tokom tog vremena treba
pomno nadzirati zbog mogućih komplikacija povezanih sa neutropenijom. Za
prilagođavanje doze docetaksela i drugih hemoterapija vidjeti
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Ako se obustavi liječenje trastuzumaba, mora se obustaviti i liječenje
lijekom Perjeta.
Disfunkcija lijeve komore
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom mora se prekinuti na najmanje
3 nedjelje ako se pojave bilo kakvi znaci i simptomi koji ukazuju na
kongestivnu srčanu insuficijenciju. Lijek Perjeta se mora trajno
obustaviti ako se potvrdi kongestivna srčana insuficijencija (vidjeti
dio 4.4. za više informacija).
Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke
Ejekciona frakcija lijeve komore prije liječenja mora biti ≥ 50%.
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom mora se prekinuti na najmanje
3 nedjelje u slučaju:
- smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore na manje od 40%
- ejekciona frakcija lijeve komore od 40 do 45% uz smanjenje za ≥ 10
procentnih bodova u odnosu na vrijednost prije liječenja.
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom može se nastaviti ako se
ejekciona frakcija lijeve komore oporavi na > 45% ili na 40-45% uz
smanjenje za < 10 procentnih bodova u odnosu na vrijednost prije
liječenja.
Pacijenti sa ranim karcinomom dojke
Ejekciona frakcija lijeve komore prije liječenja mora biti ≥ 55% (≥ 50%
nakon završetka liječenja antraciklinskom komponentom hemoterapije, ako
se ona primjenjuje). Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom mora se
prekinuti na najmanje 3 nedjelje u slučaju:
• smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore na manje od 50% uz
smanjenje za ≥ 10 procentnih bodova u odnosu na vrijednost prije
liječenja.
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom može se nastaviti ako se
ejekciona frakcija lijeve komore oporavi na ≥ 50% ili ako se razlika u
odnosu na vrijednost prije liječenja smanji na < 10 procentnih bodova.
Stariji pacijenti
Sveukupno nijesu primijećene razlike u efikasnosti lijeka Perjeta između
pacijenata starosti od ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina. Nije
potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata u dobi od ≥ 65
godina. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente starije od 75 godina.
Za procjenu bezbjednosti lijeka Perjeta kod starijih pacijenata vidjeti
dio 4.8.
Oštećenje bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka pertuzumaba. Zbog ograničenih
raspoloživih farmakokinetičkih podataka ne mogu se dati preporuke za
doziranje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu ispitivani bezbjednost i efikasnost lijeka Perjeta kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Ne mogu se dati posebne preporuke za
doziranje.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Perjeta kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka
Perjeta u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju karcinoma dojke.
Način primjene
Lijek Perjeta se primjenjuje intravenskom infuzijom. Ne smije se
primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. Za uputstvo o
razblaživanju lijeka Perjeta prije primjene, vidjeti djelove 6.2 i 6.6.
Kod početne doze je preporučeno trajanje infuzije 60 minuta. Ako
pacijent dobro podnese prvu infuziju, sljedeće infuzije mogu se
primjenjivati tokom 30 do 60 minuta (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na infuziju
Ako se kod pacijenata javi reakcija na infuziju, može se smanjiti brzina
infuzije ili privremeno prekinuti njena primjena (vidjeti dio 4.8).
Primjena infuzije može se nastaviti nakon povlačenja simptoma.
Ublažavanju simptoma može doprinijeti i liječenje kiseonikom, beta
agonistima, antihistaminicima, brzom intravenskom nadoknadom tečnosti i
antipireticima.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksija
Infuzija se mora odmah i trajno prekinuti ako se kod pacijenta pojavi
reakcija stepena 4 prema NCI CTCAE klasifikaciji (anafilaksija),
bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (vidjeti dio
4.4).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u
pacijentovoj medicinskoj dokumentaciji.
Disfunkcija lijeve komore (uključujući kongestivnu srčanu
insuficijenciju)
Kod primjene ljekova koji blokiraju aktivnost HER2 receptora,
uključujući lijek Perjeta, prijavljeno je smanjenje ejekcione frakcije
lijeve komore. Incidenca simptomatske sistolne disfunkcije lijeve komore
(kongestivna srčana insuficijencija) bila je viša kod pacijenata
liječenih lijekom Perjeta, u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom nego kod onih koji su primali trastuzumab i hemoterapiju.
Kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni antraciklinima ili
radioterapijom grudi rizik od smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore
može biti povećan. Većina slučajeva simptomatske insuficijencije srca
prijavljenih kod adjuvantnog liječenja javila se kod pacijenata koji su
primali hemoterapiju baziranu na antraciklinima (vidjeti dio 4.8).
Lijek Perjeta nije ispitivan kod pacijenata sa: ejekcionom frakcijom
lijeve komore prije liječenja od ≤ 50%; kongestivnom srčanom
insuficijencijom u anamnezi; smanjenjem ejekcione frakcije lijeve komore
na < 50% tokom prethodnog adjuvantnog liječenja trastuzumabom; ili
stanjima koja bi mogla narušiti funkciju lijeve komore, poput
nekontrolisane hipertenzije, nedavnog infarkta miokarda, teške srčane
aritmije koja zahtijeva liječenje ili prethodne kumulativne izloženosti
antraciklinima od > 360 mg/m² doksorubicina ili njegovog ekvivalenta.
Prije početka liječenja lijekom Perjeta i u redovnim intervalima tokom
liječenja lijekom Perjeta npr. jednom tokom neoadjuvantnog liječenja te
svakih 12 nedjelja tokom adjuvantnog liječenja ili liječenja metastatske
bolesti) treba procijeniti ejekcionu frakciju lijeve komore kako bi se
potvrdilo da se ona nalazi unutar normalnih vrijednosti. Ako se
ejekciona frakcija lijeve komore smanji kako je opisano u dijelu 4.2 te
se ne poboljša ili se dodatno pogorša pri sljedećoj procjeni, neophodno
je ozbiljno razmotriti obustavu liječenja lijekom Perjeta i
trastuzumabom, osim ako se smatra da su koristi liječenja za pojedinog
pacijenta veće od rizika.
Prije primjene lijeka Perjeta sa antraciklinom potrebno je pažljivo
razmotriti srčani rizik i balansirati ga sa medicinskim potrebama
pojedinog pacijenta. Na osnovu farmakološkog djelovanja ljekova koji
ciljano djeluju na HER2 i antraciklina, mogao bi se očekivati povećan
rizik od kardiotoksičnosti kod istovremene primjene lijeka Perjeta i
antraciklina u odnosu na njihovu sekvencionalnu primjenu.
Sekvencionalna primjena lijeka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i
taksanom) nakon primjene epirubicina ili doksorubicina kao komponenta
mnogih protokola zasnovanih na antraciklinu procjenjivala se u
ispitivanjima APHINITY i BERENICE. Međutim, dostupni su samo ograničeni
podaci o bezbednosti kod istovremene primjene lijeka Perjeta i
antraciklina. U ispitivanju TRYPHAENA lijek Perjeta se primjenjivao
istovremeno sa epirubicinom kao dijelom protokola FEC (5-fluorouracil,
epirubicin, ciklofosfamid) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Liječile su se
samo pacijentkinje koje prethodno nijesu primale hemoterapiju i primile
su niske kumulativne doze epirubicina (do 300 mg/m²). U tom ispitivanju
je bezbjednost za srce bila slična onoj zabilježenoj kod pacijenata koji
su primali isti protokol, ali uz sekvencionalnu primjenu lijeka Perjeta
(nakon hemoterapije FEC).
Reakcije na infuziju
Lijek Perjeta se povezuje sa reakcijama na infuziju uključujući događaje
sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo nadzirati
pacijenta tokom i 60 minuta nakon prve infuzije lijeka Perjeta, kao i
tokom i 30-60 minuta nakon svake sljedeće infuzije. Ako dođe do značajne
reakcije na infuziju, infuziju treba usporiti ili privremeno prekinuti,
te uvesti odgovarajuće liječenje. Pacijente treba procijeniti i pomno
nadzirati do potpunog povlačenja znakova i simptoma. Kod pacijenata sa
teškim reakcijama na infuziju potrebno je razmotriti trajno
obustavljanje liječenja. Ova klinička procjena mora da se zasniva na
težini prethodne reakcije i odgovoru na primijenjeno liječenje
neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.2).
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
Pacijenti se moraju pažljivo nadzirati zbog moguće pojave reakcija
preosjetljivosti. Primjećeni su slučajevi teške preosjetljivosti
uključujući anafilaksu i događaje sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Ljekovi za liječenje takvih reakcija kao i oprema za hitne slučajeve
moraju da budu odmah dostupni. Liječenje lijekom Perjeta se mora trajno
obustaviti u slučaju reakcija preosjetljivosti stepena 4 prema NCI-CTCAE
klasifikaciji (anafilaksa), bronhospazma ili akutnog respiratornog
distres sindroma (vidjeti dio 4.2).
Febrilna neutropenija
Pacijenti liječeni lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom
izloženi su povećanom riziku od febrilne neutropenije u poređenju sa
pacijentima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, naročito
tokom prva 3 ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8). U ispitivanju u
metastatskom karcinomu dojke pod nazivom CLEOPATRA najmanji broj
neutrofila bio je podjednak kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
onih koji su primali placebo, veća incidencija febrilne neutropenije kod
pacijenata liječenih lijekom Perjeta bila je povezana sa većom
incidencijom mukozitisa i dijareje kod tih pacijenata. Treba razmotriti
simptomatsko liječenje mukozitisa i dijareje. Nijesu prijavljeni
slučajevi febrilne neutropenije nakon prestanka primjene docetaksela.
Dijareja
Lijek Perjeta može izazvati tešku dijareju. Dijareja se najčešće javlja
tokom istovremene primjene sa taksanom. Rizik od dijareje je veći kod
starijih (> 65 godina) nego kod mlađih pacijenata (< 65 godina).
Dijareju treba liječiti u skladu sa standardnom praksom i smjernicama.
Treba razmotriti ranu intervenciju primjenom loperamida i nadoknadom
tečnosti i elektrolita, posebno kod starijih pacijenata i kod teške ili
dugotrajne dijareje. Treba razmotriti privremen prekid liječenja
pertuzumabom ako se pacijentovo stanje ne poboljša. Kad se dijareja
stavi pod kontrolu, liječenje pertuzumabom može se ponovno započeti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U podispitivanju 37 pacijenata u sklopu randomizovanog pivotalnog
ispitivanja CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke nijesu primijećene
farmakokinetičke interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba, ni
između pertuzumaba i docetaksela. Osim toga, u populacionoj
farmakokinetičkoj analizi nije bilo znakova interakcije između
pertuzumaba i trastuzumaba, ni između pertuzumaba i docetaksela. Taj
izostanak interakcija između ljekova potvrdili su farmakokinetički
podaci iz ispitivanja NEOPSHERE i APHINITY.
U pet ispitivanja su ispitani efekti pertuzumaba na farmakokinetiku
istovremeno primijenjenih citotoksičnih ljekova: docetaksela,
paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba.
Nijesu pronađeni dokazi farmakokinetičkih interakcija između pertuzumaba
i bilo kojeg od tih ljekova. U navedenim je ispitivanjima
farmakokinetika pertuzumaba bila slična onoj zabilježenoj u
ispitivanjima u kojima je primijenjen samostalno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena posebna istraživanja na životinjama kojima bi se
procijenio efekat pertuzumaba na plodnost. U ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza na makaki majmunima nijesu se mogli donijeti konačni
zaključci o štetnom efektu na reproduktivne organe mužjaka. Kod polno
zrelih ženki makaki majmuna izloženih pertuzumabu nijesu primijećeni
neželjeni efekti (vidjeti dio 5.3).
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
dok primaju lijek Perjeta i još 6 mjeseci nakon posljednje doze
pertuzumaba.
Trudnoća
Podaci o primijeni pertuzumaba kod trudnica su ograničeni.
Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3).
Lijek Perjeta se ne preporučuje za primjenu tokom trudnoće i kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko, a moguća resorpcija
i neželjeno djelovanje na odojče nijesu poznati, mora se donijeti odluka
hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje, uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja lijekom Perjeta za ženu
(vidjeti dio 5.2).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
S obzirom na prijavljena neželjena dejstva, lijek Perjeta ima manji
uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom
terapije lijekom Perjeta može se javiti vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
Pacijente kod kojih se jave reakcije na infuziju treba savjetovati da ne
upravljaju vozilima i da ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka Perjeta procijenjena je kod više od 6000 pacijenata u
ispitivanjima faze I, II i III u kojima su učestvovali pacijenti sa
različitim malignitetima koji su uglavnom bili liječeni lijekom Perjeta
u kombinaciji sa drugim antineoplasticima. Ta su ispitivanja uključivala
pivotalna ispitivanja CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA
(n=225) i APHINITY (n=4804) [objedinjeni podaci navedeni su u Tabeli 2].
Bezbjednost lijeka Perjeta načelno je bila dosledna u svim
ispitivanjima, iako su se incidenca i najčešća neželjena dejstva lijeka
razlikovale zavisno od toga da li se lijek Perjeta primjenjivao u
monoterapiji ili istovremeno sa antineoplasticima.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije lijeka u grupama liječenim
lijekom Perjeta iz sljedećih pivotalnih kliničkih ispitivanja:
- CLEOPATRA, u kojem se lijek Perjeta primjenjivao u kombinaciji sa
docetakselom i trastuzumabom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke (n=453)
- NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218), u kojima se lijek Perjeta
primjenjivao neoadjuvantno u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, upalnim ili
ranim karcinomom dojke
- APHINITY, u kojem se lijek Perjeta primjenjivao adjuvantno u
kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom (baziranoj na
antraciklinu ili nekom drugom lijeku) koja je sadržavala taksan kod
pacijenata sa ranim karcinomom dojke (n=2364)
Pored toga, u Tabelu 2 uključene su neželjene reakcije lijeka
prijavljene tokom post-marketinškog praćenja lijeka.
Budući da se u tim ispitivanjima lijek Perjeta primjenjivao sa
trastuzumabom i hemoterapijom, teško je odrediti uzročno-posljedičnu
povezanost između pojedine neželjene reakcije i određenog lijeka.
U nastavku su neželjene reakcije navedene prema MedRA klasifikaciji
sistema organa i kategorijama učestalosti:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznato (učestalost ne može biti procijenjena na osnovu raspoloživih
podataka)
U okviru svake kategorije učestalosti i klase sistema organa, neželjene
reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Najčešće neželjene reakcije lijeka (≥ 30%) prema objedinjenim podacima
bile su: dijareja, alopecija, mučnina, umor, neutropenija i povraćanje.
Najčešće neželjne reakcije lijeka stepena 3-4 prema NCI-CTCAE
klasifikaciji (≥ 10%) bile su neutropenija i febrilna neutropenija.
Tabela 2: Sažetak neželjenih reakcija lijeka kod pacijenata liječenih
lijekom Perjeta u kliničkim ispitivanjima^ i tokom post-marketinškog
praćenja lijeka†
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Sistemi organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Infekcije i | nazofaringitis | paronihija | | |
| infestacije | | | | |
| | | infekcije gornjih | | |
| | | disajnih puteva | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji na | febrilna | | | |
| nivou krvi i | neutropenija* | | | |
| limfnog | | | | |
| | neutropenija | | | |
| sistema | | | | |
| | leukopenija | | | |
| | | | | |
| | anemija | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji | reakcija na | preosjetljivost°, | anafilaktička | sindrom |
| imunološkog | infuziju°°, * | * | reakcija°,* | oslobađanja |
| sisitema | | | | citokina°° |
| | | preosjetljivost | | |
| | | na lijek°, * | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji | smanjen apetit | | | Sindrom |
| metabolizma i | | | | lize |
| ishrane | | | | tumora† |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Psihijatrijski | nesanica | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | periferna | | | |
| sistema | neuropatija | | | |
| | | | | |
| | glavobolja | | | |
| | | | | |
| | disgeuzija | | | |
| | | | | |
| | periferna | | | |
| | senzorna | | | |
| | neuropatija | | | |
| | | | | |
| | vrtoglavica | | | |
| | | | | |
| | parestezija | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji oka | pojačano | | | |
| | suzenje | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Srčani poremećaji | | Disfunkcija | kongestivna | |
| | | lijeve komore** | srčana | |
| | | | insuficijencija** | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji krvnih | valunzi | | | |
| sudova | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Respiratorni, | kašalj | | intersticijalna | |
| torakalni i | | | bolest pluća, | |
| medijastinalni | epistaksa | | pleuralni izliv | |
| poremećaji | | | | |
| | dispneja | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Gastrointestinalni | dijareja | | | |
| poremećaji | | | | |
| | povraćanje | | | |
| | | | | |
| | stomatitis | | | |
| | | | | |
| | mučnina | | | |
| | | | | |
| | konstipacija | | | |
| | | | | |
| | dispepsija | | | |
| | | | | |
| | bol u abdomenu | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji kože i | alopecija | | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | osip | | | |
| | | | | |
| | poremećaj | | | |
| | noktiju | | | |
| | | | | |
| | pruritus | | | |
| | | | | |
| | suva koža | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji | mialgija | | | |
| kostno-mišićnog i | | | | |
| vezivnog tkiva | artralgija | | | |
| | | | | |
| | bol u | | | |
| | ekstremitetima | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | upala sluznice | drhtavica | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | periferni edem | bol | | |
| | | | | |
| | pireksija | edem | | |
| | | | | |
| | umor | | | |
| | | | | |
| | astenija | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
^ Tabela 1 prikazuje objedinjene podatke prikupljene tokom cjelokupnog
perioda liječenja u ispitivanju CLEOPATRA (završni datum prikupljanja
podataka: 11. februara 2014; medijana broja ciklusa liječenja lijekom
Perjeta bila je 24) i tokom perioda neoadjuvantnog liječenja u
ispitivanjima NEOSPHERE (medijana broja ciklusa liječenja lijekom
Perjeta bila je 4 u svim liječenim grupama) i TRYPHAENA (medijana broja
ciklusa liječenja lijekom Perjeta bila je 3‑6 u svim liječenim grupama)
i tokom perioda liječenja u ispitivanju APHINITY (medijana broja ciklusa
liječenja lijekom Perjeta bila je 18)
* Prijavljene su neželjene reakcije sa smrtnim ishodom.
** Za cjelokupni perioid liječenja u sva 4 ispitivanja. Incidenca
disfunkcije lijeve komore i kongestivne srčane insuficijencije je u
skladu sa MedDRA preporučenim terminima prijavljenim u pojedinačnim
ispitivanjima.
° Reakcija preosjetljivosti/anafilaktička reakcija zasniva se na grupi
termina.
°° Reakcija na infuziju obuhvata niz različitih termina u okviru
određenog perioda, vidjeti “Opis odabranih neželjenih dejstava” u
nastavku.
† Neželjene reakcije prijavljene tokom post-marketinškog praćenja lijeka
Opis odabranih neželjenih dejstava
Disfunkcija lijeve komore
U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu
dojke, učestalost disfunkcije lijeve komore tokom liječenja u
ispitivanju bila je veća u grupi koja je primala placebo, nego u grupi
liječenoj lijekom Perjeta (8.6% odnosno 6.6%). Učestalost simptomatske
disfunkcije lijeve komore takođe je bila niža u grupi liječenoj lijekom
Perjeta (1,8% u grupi koja je primala placebo naspram 1,5% u grupi
liječenoj lijekom Perjeta) (vidjeti dio 4.4).
U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja NEOSPHERE, u kojem su pacijenti
neoadjuvantno primili 4 ciklusa lijeka Perjeta, incidencija disfunkcije
lijeve komore (tokom cjelokupnog perioda liječenja) bila je veća u grupi
liječenoj lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom (7,5%) nego u
onoj liječenoj trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Zabilježen je jedan
slučaj simptomatske disfunkcije lijeve komore u grupi liječenoj lijekom
Perjeta i trastuzumabom.
U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja TRYPHAENA, incidencija
disfunkcije lijeve komore (tokom cjelokupnog perioda liječenja) iznosila
je 8,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i FEC‑om
(5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a nakon toga lijekom
Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom); 9,3% u grupi liječenoj
lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom nakon terapije FEC‑om
te 6,6% u grupi liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji sa TCH‑om
(docetaksel, karboplatin, trastuzumab). Incidencija simptomatske
disfunkcije lijeve komore (kongestivna srčana disfunkcija) iznosila je
1,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom
nakon terapije FEC‑om (što ne uključuje pacijenta kod kojeg je nastupila
disfunkcija lijeve komore tokom liječenja FEC‑om prije nego što je
primio lijek Perjeta plus trastuzumab i docetaksel) te takođe 1,3% u
grupi liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji sa TCH‑om. Simptomatska
disfunkcija lijeve komore nije nastupila ni kod jednog pacijenta
liječenog lijekom Perjeta plus trastuzumabom i FEC‑om, a nakon toga
lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom.
U neoadjuvantnom periodu studije BERENICE učestalost simptomatske
disfunkcije lijeve komore NYHA stepena III/IV (kongestivna srčana
insuficijencija prema verziji 4 NCI- CTCA kriterijuma) iznosila je 1,5%
u grupi liječenoj zgusnutim dozama (engl. dose dense) doksorubicina i
ciklofosfamida (AC protokol) nakon čega je uslijedila primjena lijeka
Perjeta plus trastuzumaba i paklitaksela te 0% (nije se javila ni kod
jednog pacijenta) u grupi liječenoj FEC protokolom nakon kojega je
uslijedila primjena lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i
docetakselom. Učestalost asimptomatske disfunkcije lijeve komore
(smanjenje ejekcione frakcije prema verziji 4 NCI- CTCA kriterijuma)
iznosila je 7% u grupi liječenoj zgusnutim AC protokolom nakon kojeg je
uslijedila primjena lijeka Perjeta plus trastuzumab i paklitaksel te
3,5% u grupi liječenoj FEC protokolom nakon kojeg je uslijedila primjena
lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY incidenca simptomatske insuficijencije srca (NYHA
stadijum III ili IV) uz smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore za
najmanje 10 procentnih bodova u odnosu na početnu vrijednost te do < 50%
iznosila je < 1% (0, 8% u pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu
na 0,4% kod onih koji su primali placebo). Među pacijentima kod kojih je
došlo do simptomatske insuficijencije srca, kod 62,5% pacijenata
liječenih lijekom Perjeta i 66,7% onih koji su primali placebo
zabilježen je oporavak (koji je definisan kao dvije uzastopno izmjerene
vrijednosti ejekcione frakcije lijeve komore iznad 50%) na dan prestanka
prikupljanja podataka. Većina događaja prijavljena je kod pacijenata
liječenih antraciklinom. Asimptomatsko ili blago simptomatsko (NYHA
stadijum II) smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore za najmanje 10
procentnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i do < 50% prijavljeno
je kod 2,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 2,9% onih koji su
primali placebo. Među njima je oporavak na dan prestanka prikupljanja
podataka zabilježen kod 84,4% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
87,0% onih koji su primali placebo.
Reakcije na infuziju
U pivotalnim ispitivanjima, reakcija na infuziju je definisana kao bilo
koji događaj prijavljen kao preosjetljivost, anafilaktička reakcija,
akutna reakcija na infuziju ili sindrom oslobađanja citokina, koji se
javio tokom infuzije ili na dan primjene infuzije. U pivotalnom
ispitivanju CLEOPATRA početna doza lijeka Perjeta primijenjena je dan
prije trastuzumaba i docetaksela kako bi se mogle istražiti reakcije
povezane sa lijekom Perjeta. Prvoga dana, kada je primijenjen samo lijek
Perjeta, ukupna učestalost reakcija na infuziju bila je 9,8% u grupi
koja je primala placebo i 13,2% u grupi liječenoj lijekom Perjeta, pri
čemu je većina reakcija na infuziju bila blaga ili umjerena. Najčešće
reakcije na infuziju (≥ 1,0%) u grupi liječenoj lijekom Perjeta bile su
pireksija, drhtavica, umor, glavobolja, astenija, preosjetljivost i
povraćanje.
Tokom drugog ciklusa liječenja, u kojem su svi ljekovi primijenjeni
istoga dana, najčešće reakcije na infuziju u grupi liječenoj lijekom
Perjeta (≥ 1,0%) bile su umor, disgeuzija, preosjetljivost na lijek,
mialgija i povraćanje (vidjeti dio 4.4.).
U ispitivanjima neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja lijek Perjeta se
u svim ciklusima primjenjivao istoga dana kad i druge ispitivane
terapije. Reakcije na infuziju zabelježene su kod 18,6%-25,0% pacijenata
prvog dana primjene lijeka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom). Vrsta i težina događaja bile su u skladu sa onima koje
su zabilježene u ispitivanju CLEOPATRA u onim ciklusima u kojima se
lijek Perjeta primjenjivao istoga dana kad i trastuzumab i docetaksel, a
većina tih reakcija bila je blage do umjerene težine.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke,
ukupna učestalost slučajeva preosjetljivosti/anafilakse koje su
prijavili istraživači tokom cijelog perioda liječenja iznosila je 9,3% u
grupi koja je primala placebo i 11,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta,
od kojih je njih 2,5% odnosno 2,0% bilo NCI-CTCAE stepena 3-4. Ukupno su
kod 2 pacijenta koja su primala placebo i kod 4 pacijenta liječena
lijekom Perjeta nastupili događaji koje je ispitivač opisao kao
anafilaksu (vidjeti dio 4.4).
Ukupno gledajući, reakcije preosjetljivosti većinom su bile blage do
umjerene težine i povukle su se nakon liječenja. Na osnovu
prilagođavanja ispitivanog liječenja za većinu reakcija je procijenjeno
da su posljedica infuzija docetaksela.
U ispitivanjima neodajuvantnog i adjuvantnog liječenja, događaji
preosjetljivosti/anafilakse bili su u skladu sa onima primijećenim u
ispitivanju CLEOPATRA. U ispitivanju NEOSPHERE, anafilaksa se javila kod
dva pacijenta u grupi liječenoj lijekom Perjeta i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA i u ispitivanju APHINITY, ukupna učestalost
preosjetljivosti/anafilakse bila je najveća u grupi koja je primala
lijek Perjeta i TCH (13,2% odnosno 7,6%), a 2,6% odnosno 1,3% događaja
bilo je stepena 3‑4 prema NCI‑CTCAE kriterijuma.
Febrilna neutropenija
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod većine se pacijenata u obje
ispitivane grupe javila najmanje jedna epizoda leukopenije (kod 63,0%
pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 58, 3% pacijenata koji su primali
placebo), od kojih je većina bila neutropenija (vidjeti dio 4.4.).
Febrilna neutropenija javila se kod 13,7% pacijenata liječenih lijekom
Perjeta i kod 7,6% pacijenata koji su primali placebo. U obje terapijske
grupe je udio pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija bio
najveći tokom prvog ciklusa liječenja, nakon čega se stalno smanjivao. U
obje terapijske grupe je primijećena povećana incidenca febrilne
neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa
pacijentima drugih rasa ili iz drugih geografskih područja. Među
ispitanicima azijskog porijekla, incidenca febrilne neutropenije bila je
viša u grupi liječenoj lijekom Perjeta (25,8%) nego u grupi koja je
primala placebo (11,3%).
U ispitivanju NEOSPHERE, febrilna neutropenija javila se kod
8,4% pacijenta neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i
docetakselom, u odnosu na 7,5% onih liječenih trastuzumabom i
docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, febrilna neutropenija nastupila
je kod 17,1% pacijenata neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH‑om
kao i kod 9,3% onih neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta,
trastuzumabom i docetakselom nakon FEC‑a. U ispitivanju TRYPHAENA,
incidencija febrilne neutropenije bila je veća kod pacijenata koji su
primili šest ciklusa lijeka Perjeta nego kod onih koji su primili tri
ciklusa lijeka Perjeta, nezavisno od primijenjene hemoterapije. Kao i u
ispitivanju CLEOPATRA, u oba neoadjuvantna ispitivanja je primijećena
veća incidencija neutropenije i febrilne neutropenije među pacijentima
azijskog porijekla u poređenju sa ostalim pacijentima. U ispitivanju
NEOSPHERE, febrilna neutropenija javila se kod 8,3% pacijenata azijskog
porijekla neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i
docetakselom, u odnosu na 4,0% pacijenata azijskog porijekla
neoadjuvantno liječenih trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY, febrilna neutropenija javila se u 12,1%
pacijenata liječenih lijekom Perjeta te 11,1% onih koji su primali
placebo. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, veća
incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla
liječenih lijekom Perjeta nego kod pacijenata drugih rasa primijećena je
i u ispitivanju APHINITY (15,9% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
9,9% pacijenata koji su primali placebo).
Dijareja
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, dijareja
se javila kod 68,4% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i kod 48,7%
pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4.). Većina događaja
bili su po težini blagi do umjereni, a javili su se tokom prvih nekoliko
ciklusa liječenja. Incidenca dijareja NCI-CTCAE stepen 3-4 iznosila je
9,3% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 5,1% kod pacijenata koji
su primali placebo. Medijana trajanja najdužje epizode iznosila je 18
dana kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 8 dana kod pacijenata
koji su primali placebo. Kod slučajeva dijareja zabilježen je dobar
odgovor na proaktivno liječenje antidijaroicima.
U ispitivanju NEOSPHERE, dijareja se javila kod 45,8% pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u
odnosu na 33,6% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA, dijareja se javila kod 72,3% pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH‑om kao i kod 61,4% onih
koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel
nakon FEC‑a. U oba ispitivanja je većina događaja bila blage do umjerene
težine.
U ispitivanju APHINITY, veća incidenca dijareje prijavljena je u grupi
liječenoj lijekom Perjeta (71,2%) nego u grupi koja je primala placebo
(45,2%). Dijareja stepena ≥ 3 prijavljena je kod 9,8% pacijenata
liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 3,7% onih koji su primali placebo.
Većina prijavljenih događaja bila je stepena težine 1 ili 2. Najviša
incidenca dijareje (bilo kojeg stepena) prijavljena je tokom perioda
primjene ciljane terapije + hemoterapije taksanom (61,4% pacijenata u
grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na 33,8% pacijenata u grupi
koja je primala placebo). Incidenca dijareja bila je znatno niža nakon
prestanka primjene hemoterapije – javila se kod 18,1% pacijenata u grupi
liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na 9,2% pacijenata u grupi koja je
primala placebo u periodu primjene ciljane terapije nakon hemoterapije.
Osip
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke, osip
se javio kod 51,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta, u poređenju sa
38,9% pacijenata koji su primali placebo. Ti su događaji većinom bili
stepena težine 1 ili 2, javljali su se tokom prva 2 ciklusa i odgovarali
su na standardno liječenje poput topikalne ili peroralne terapije za
liječenje akni.
U ispitivanju NEOSPHERE, osip se javio kod 40,2% pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u
odnosu na 29,0% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA, osip se javio u 36,8% pacijenata neoadjuvantno
liječenih lijekom Perjeta + TCH‑om te u 20,0% onih koji su neoadjuvantno
primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel nakon FEC‑a. Incidencija
osipa bila je veća kod pacijenata koji su primili šest ciklusa lijeka
Perjeta nego kod onih koji su primili tri ciklusa lijeka Perjeta,
nezavisno od primijenjene hemoterapije.
U ispitivanju APHINITY, neželjeni događaj, osip javio se kod 25,8%
pacijenata u grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na 20,3%
pacijenata u grupi koja je primala placebo. Većina događaja osipa bila
je stepena težine 1 ili 2.
Laboratorijska odstupanja
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke,
incidenca neutropenije stepena 3-4 prema NCI-CTCAE v.3 bila je
podjednaka u obje terapijske grupe (kod 86,3% pacijenata liječenih
lijekom Perjeta i 86,6% pacijenata koji su primali placebo, uključujući
neutropeniju stepena 4 kod 60,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
kod 64,8% pacijenata koji su primali placebo).
U ispitivanju NEOSPHERE, incidencija neutropenije stepena 3‑4 prema
verziji 3 NCI‑CTCAE kriterijuma iznosila je 74,5% kod pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u
odnosu na 84,5% kod pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom,
uključujući neutropeniju stepena 4 kod 50,9% odnosno 60,2% slučajeva. U
ispitivanju TRYPHAENA, incidencija neutropenije stepena 3‑4 prema
verziji 3 NCI‑CTCAE kriterijuma iznosila je 85,3% kod pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH‑om kao i 77,0% kod onih
koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel
nakon FEC‑a, uključujući neutropeniju stepena 4 u 66,7% odnosno
59,5% slučajeva.
U ispitivanju APHINITY, incidenca neutropenije stepena 3-4 prema verziji
4 NCI-CTCAE kriterijuma iznosila je 40,6% kod pacijenata liječenih
lijekom Perjeta, trastuzumabom i hemoterapijom u odnosu na 39,1% kod
pacijenata koji su primali placebo, trastuzumab i hemoterapiju,
uključujući neutropeniju stepena 4 u 28,3% odnosno 26,5% slučajeva.
Stariji pacijenti
Incidenca sljedećih neželjenih događaja svih gradusa bila je najmanje 5%
viša kod pacijenata starosti ≥ 65 godina, u odnosu na pacijente starosti
< 65 godina: smanjen apetit, anemija, smanjenje tjelesne težine,
astenija, disgeuzija, periferna neuropatija, hipomagnezijemija i
dijareja. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente starosti > 75
godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Maksimalna podnošljiva doza pertuzumaba nije utvrđena. U kliničkim
ispitivanjima nijesu ispitivane pojedinačne doze veće od 25 mg/kg (1727
mg).
U slučaju predoziranja pacijent se mora pažljivo nadzirati kako bi se
uočili znakovi ili simptomi neželjenih reakcija te treba uvesti
odgovarajuće simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, monoklonska antitijela
ATC kod: L01FD02
Mehanizam dejstva
Pertuzumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo koje
ciljano djeluje na vanćelijski dimerizacijski domen (poddomen II)
proteina receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2) i tako
blokira ligand-zavisnu heterodimerizaciju receptora HER2 sa drugim
članovima porodice HER receptora, uključujući EGFR, HER3 i HER4. Time
pertuzumab inhibira ligandom podstaknutu intracelularnu signalizaciju
pomoću dva glavna signalna puta: putem mitogenom-aktivirane proteinske
(MAP) kinaze i putem fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K). Inhibicija puta MAP
kinaze može dovesti do zaustavljanja rasta ćelije, a inhibicija puta
PI3K do apoptoze. Osim toga, pertuzumab posreduje u ćelijskoj
citotoksičnosti zavisnoj od antitijela.
Iako je pertuzumab primijenjen samostalno inhibirao proliferaciju
tumorskih ćelija kod ljudi, kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba
značajno je pojačala antikancerogeno djelovanje u ksenotransplantacionim
modelima sa povećanom ekspresijom HER2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka Perjeta u HER2 pozitivnom karcinomu dojke potvrđena je
u randomizovanom ispitivanju faze III i ispitivanju faze II s jednom
grupom, u kojem su učestvovali pacijenti sa metastatskim karcinomom
dojke dva randomizovana ispitivanja faze II za neoadjuvantno liječenje
ranog karcinoma dojke (jedno ispitivanje bilo je kontrolisano),
nerandomizovanom ispitivanju faze II za neoadjuvantno liječenje i
randomizovanom ispitivanju faze III za adjuvantno liječenje.
Prekomjerna ekspresija HER2 određivala se u centralnoj laboratoriji, a
definisana je kao imunohistohemijski nalaz (IHC) 3+ ili amplifikovani
odnos od ≥ 2,0 dobijen in situ hibridizacijom (ISH) u ispitivanjima koja
se opisuju u nastavku.
Metastatski karcinom dojke
Lijek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom
CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano kliničko ispitivanje faze III, sprovedeno kod 808
pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim
neresektabilnim karcinomom dojke. Pacijenti sa klinički značajnim
faktorima srčanog rizika nijesu bili uključeni u ispitivanje (vidjeti
dio 4.4). S obzirom da u ispitivanje nijesu uključivani pacijenti sa
metastazama u mozgu, nema podataka o djelovanju lijeka Perjeta na
moždane metastaze. Dostupno je vrlo malo podataka o pacijentima sa
neresektabilnom lokalno recidivirajućom bolešću. Pacijenti su
randomizovani u odnosu 1:1 – u grupu koja je primala placebo +
trastuzumab + docetaksel ili u grupu koja je primala lijek Perjeta +
trastuzumab + docetaksel.
Lijek Perjeta i trastuzumab primjenjivani su u standardnim dozama svake
3 nedjelje. Pacijenti su liječeni lijekom Perjeta i trastuzumabom do
progresije bolesti, povlačenja pristanka za učestvovanje u ispitivanju
ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Docetaksel je primijenjen u
početnoj dozi od 75 mg/m² u obliku intravenske infuzije svake 3 nedjelje
tokom najmanje 6 ciklusa liječenja. Ako je pacijent dobro podnio početnu
dozu, doza docetaksela mogla se prema odluci ispitivača povećati na 100
mg/m².
Primarni parametar praćenja ispitivanja bilo je preživljavanje bez
progresije bolesti prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, a
definisan je kao period od datuma randomizacije do datuma progresije
bolesti ili smrti (zbog bilo kojeg uzroka), ako je smrt nastupila u toku
18 nedjelja od posljednje procjene tumora. Sekundarni parametri praćenja
za efikasnost su bili ukupno preživljavanje, preživljavanje bez
progresije bolesti (prema procjeni istraživača), stepen objektivnog
odgovora, trajanje odgovora i vrijeme do progresije simptoma prema
upitniku o kvalitetu života, FACT B.
Približno je polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala bolest
pozitivnu na hormonske receptore (definisano kao bolest pozitivna na
estrogenske receptore (ER-pozitivna) i/ili na progesteronske receptore
(PgR-pozitivna)) i približno je polovina pacijenata u svakoj terapijskoj
grupi prethodno primala adjuvantno ili neoadjuvantno liječenje. Većina
tih pacijenata prethodno je bila liječena antraciklinima, a 11% svih
pacijenata prethodno je primalo trastuzumab. Ukupno je 43% pacijenata u
obje terapijske grupe prethodno bilo liječeno radioterapijom. Medijana
ejekcione frakcije lijeve komore pacijenata na početku liječenja
iznosila je 65,0% (raspon 50% - 88%) u obje grupe.
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA sažeti su u Tabeli 2. U
grupi liječenoj lijekom Perjeta zabilježeno je statistički značajno
poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela, u poređenju sa grupom koja je primala
placebo. Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni
ispitivača bili su slični onima prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog
tijela.
Tabela 3 Sažetak rezultata efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Parametar | Placebo+ | Perjeta+ | HR | p-vrijednost |
| | | | | |
| | trastuzumab | trastuzumab | (95% CI) | |
| | | | | |
| | + docetaksel | + docetaksel | | |
| | | | | |
| | n=406 | n=402 | | |
+===========================+==============+==============+==============+==============+
| Preživljavanje bez | 242 (59%) | 191 (47,5%) | 0,62 | < 0,0001 |
| progresije bolesti | | | | |
| | 12,4 | 18,5 | [0,51; 0,75] | |
| (nezavisna ocjena) – | | | | |
| primarni parametar | | | | |
| praćenja* | | | | |
| | | | | |
| broj pacijenata sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| medijana mjeseci | | | | |
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno | 221 (54,4%) | 168 (41,8%) | 0,68 | 0,0002 |
| preživljavanje-sekundarni | | 56,5 | | |
| parametar praćenja** | 40,8 | | [0,56; 0,84] | |
| | | | | |
| broj pacijenata sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| medijana mjeseci | | | | |
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Stopa objektivnog | 336 | 343 | razlika u | 0,0011 |
| odgovora –sekundarni | | | ORR-u: | |
| parametar praćenja (ORR)^ | 233 (69,3%) | 275 (80,2%) | | |
| | | | 10,8% | |
| broj pacijenata s | [64,1; 74,2] | [75,6; 84,3] | | |
| mjerljivom bolešću | | | [4,2; 17,5] | |
| | 14 (4,2%) | 19 (5,5%) | | |
| pacijenti koji su | | | | |
| ostvarili odgovor na | 219 (65,2%) | 256 (74,6%) | | |
| liječenje*** | | | | |
| | 70 (20,8%) | 50 (14,6%) | | |
| 95% CI za ORR | | | | |
| | 28 (8,3%) | 13 (3,8 %) | | |
| potpun odgovor (CR) | | | | |
| | | | | |
| djelimičan odgovor (PR) | | | | |
| | | | | |
| stabilna bolest (SD) | | | | |
| | | | | |
| progresivna bolest (PD) | | | | |
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Trajanje odgovora †^ | 233 | 275 | | |
| | | | | |
| n= | 54,1 | 87,6 | | |
| | | | | |
| medijana nedjelja | [46; 64] | [71; 106] | | |
| | | | | |
| 95% CI za medijana | | | | |
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti, završni datum
prikupljanja podataka 13. maja 2011.
** Završna analiza ukupnog preživljavanja vođena događajima, završni
datum prikupljanja podataka 11. februara 2014.
*** Pacijenti sa najboljim ukupnim odgovorom, tj. potvrđenim potpunim
ili djelimičnim odgovorom prema RECIST-u.
† Ocijenjeno kod pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom, tj.
potvrđenim potpunim ili djelimičnim odgovorom.
^ Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora bazira se na ocjenama
tumora prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela.
Zabilježeni su dosljedni rezultati u svim unaprijed određenim podgrupama
pacijenata, uključujući podgrupe bazirane na stratifikaciji prema
geografskim područjima, te prema prethodnom adjuvantnom/neoadjuvantnom
liječenju ili de novo metastatskom karcinomu dojke (vidjeti Sliku 1).
Post hoc eksplorativna analiza pokazala je da je kod pacijenata koji su
prethodno primali trastuzumab (n = 88) odnos rizika za preživljavanje
bez progresije bolesti prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela
iznosio 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), dok je kod pacijenata koji su
prethodno primali terapiju koja nije uključivala trastuzumab (n=288) taj
odnos hazarda bio 0,60 (95% CI 0,43; 0,83).
Slika 1 Analiza preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni
nezavisne ocjenjivačke komisije po podgrupama pacijenata
[slika 1]
Završna analiza ukupnog preživljavanja vođena događajima sprovedena je
kada je umrlo 389 pacijenata (221 u grupi koja je primala placebo i 168
u grupi liječenoj lijekom Perjeta). Statistički značajan koristan efekat
na ukupno preživljavanje u grupi liječenoj lijekom Perjeta, prethodno
zapažen prilikom privremene analize ukupnog preživljavanja (sproveden
godinu dana nakon primarne analize), bio je održan (HR 0,68; p = 0,0002
log-rang test). Medijana vremena do smrti bila je 40,8 mjeseci u grupi
koja je primala placebo, a 56,5 mjeseci u grupi liječenoj lijekom
Perjeta (vidjeti Tabelu 3, Sliku 2).
Opisna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena na kraju ispitivanja
kada je preminulo 515 pacijenata (280 u grupi koja je primala placebo i
235 u grupi koja je primala lijek Perjeta) pokazala je da se statistički
značajan koristan učinak na sveukupno preživljavanje u grupi liječenoj
lijekom Perjeta održao tokom medijane praćenja od 99 mjeseci (HR: 0,69;
p < 0,0001 log rang test; medijana vremena do smrti: 40,8 mjeseci [grupa
koja je primala placebo] naspram 57,1 mjeseci [grupa koja je primala
lijek Perjeta]. Procijenjeno preživljavanje nakon 8 godina, kao ključna
vremenska tačka, iznosilo je 37% u grupi liječenoj lijekom Perjeta i 23%
u grupi koja je primala placebo.
Slika 2 Kaplan-Meierova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu analize
vođene događajima
[]
HR= odnos ; CI= interval pouzdanosti; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab
(Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaksel.
Nije ustanovljena statistički značajna razlika između dvije ispitivane
grupe s obzirom na kvalitet života vezan za zdravlje, procijenjenog na
osnovu rezultata upitnika FACT-B TOI-PFB.
Dodatne informacije o suportivnim kliničkim ispitivanjima
BO17929 - ispitivanje metastatskog karcinoma dojke s jednom grupom
BO17929 je bilo nerandomizovano ispitivanje faze II kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije tumora
tokom liječenja trastuzumabom. Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom
rezultovalo je stopom odgovora od 24,2%, a kod dodatnih 25,8% pacijenata
došlo je do stabilizacije bolesti koja je potrajala najmanje 6 mjeseci,
što ukazuje na to da lijek Perjeta djeluje i nakon progresije bolesti na
trastuzumab.
Rani karcinom dojke
Neoadjuvantno liječenje
U neoadjuvantnim uslovima se lokalno uznapredovali i upalni karcinom
dojke smatraju visokorizičnim nezavisno od statusa hormonskih receptora.
Pri ocjeni rizika kod karcinoma dojke u ranom stadijumu, u obzir treba
uzeti veličinu tumora, stepen tumora, status hormonskih receptora i
metastaze u limfnim čvorovima.
Indikacija za primjenu u neoadjuvantnom liječenju karcinoma dojke
zasniva se na dokazanom poboljšanju stepena patološkog potpunog odgovora
i trendovima prema poboljšanju preživljenja bez simptoma bolesti, koji
ipak ne potvrđuju ili ne omogućavaju precizno određivanje koristi s
obzirom na dugoročne ishode kao što su ukupno preživljavanje ili
preživljavanje bez simptoma bolesti.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno randomizovano, kontrolisano
ispitivanje lijeka Perjeta faze II u kojem je učestvovalo 417 odraslih
pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, upalnim ili lokalno
uznapredovalim HER2 pozitivnim karcinomom dojke (T2-4d: prečnik
primarnog tumora > 2 cm) koje prethodno nijesu bile liječene
trastuzumabom, hemoterapijom ni radioterapijom. U ispitivanje nijesu
bile uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom
dojke, klinički važnim faktorima rizika za srčane bolesti (vidjeti
dio 4.4) ili ejekcionom frakcijom lijeve komore < 55%. Većina
pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina.
Pacijentkinje su bile randomizovane za liječenje jednim od sljedećih
neoadjuvantnih protokola tokom 4 ciklusa prije hirurškog zahvata:
• trastuzumab plus docetaksel
• Perjeta plus trastuzumab i docetaksel
• Perjeta plus trastuzumab
• Perjeta plus docetaksel
Randomizacija je bila stratifikovana prema vrsti karcinoma dojke
(operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li
pacijentkinje imale pozitivan ER ili PgR status.
Pertuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a
zatim u dozi od 420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab se primjenjivao
intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake
tri nedjelje. Docetaksel se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od
75 mg/m², nakon koje se primjenjivala doza od 75 mg/m² ili 100 mg/m²
(ako su pacijentkinje podnosile tu dozu) svake 3 nedjelje. Nakon
hirurškog zahvata, sve su pacijentkinje primile 3 ciklusa
5‑fluorouracila (600 mg/m²), epirubicina (90 mg/m²) i ciklofosfamida
(600 mg/m²) (FEC), koji su se primjenjivali intravenski svake tri
nedjelje, kao i trastuzumab primijenjen intravenski svake tri nedjelje
do završetka 1‑godišnjeg razdoblja liječenja. Pacijentkinje koje su
prije hirurškog zahvata primale samo lijek Perjeta plus trastuzumab
naknadno su primale i FEC i docetaksel nakon hirurškog zahvata.
Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je stopa patološkog potpunog
odgovora (pCR) u dojci (yp TO/is). Sekundarni parametri praćenja za
efikanost bili su stepen kliničkog odgovora, stepen poštednog hirurškog
zahvata na dojci (samo za tumore veličine T2‑3), preživljavanje bez
simptoma bolesti i preživljavanje bez progresije bolesti. Dodatne
eksplorativne stope pCR-a uključivale su status zahvaćenosti limfnih
čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).
Demografske karakteristike su bile ujednačene (medijana starosti
iznosila je 49‑50 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje [71%]) i
sve pacijentkinje su bile ženskog pola. Ukupno 7% pacijentkinja je imalo
upalni karcinom dojke, 32% imalo je lokalno uznapredovali karcinom
dojke, a njih 61% imalo je operabilni karcinom dojke. Približno polovina
pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je bolest pozitivnu na
hormonske receptore (koja se definisala kao ER‑pozitivna i/ili
PgR‑pozitivna).
Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 4. Primijećeno je
statistički značajno poboljšanje stope pCR‑a (ypT0/is) kod pacijentkinja
liječenih lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom u odnosu na
one koje su primale trastuzumab i docetaksel (45,8% naspram 29,0%,
p‑vrijednost = 0,0141). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata,
nezavisno od definicije pCR‑a. Smatra se da će se razlika u stopi pCR‑a
vjerovatno preslikati u klinički značajnu razliku kod dugoročnih ishoda,
a tu pretpostavku podržavaju pozitivni trendovi preživljavanja bez
progresije bolesti (HR: 0,69; 95% CI: 0,34; 1,40) i preživljavanja bez
znakova bolesti (HR: 0,60; 95% CI: 0,28; 1,27).
Stope pCR‑a i opseg korisnih efekata ostvarenih primjenom lijeka Perjeta
(Perjeta plus trastuzumab i docetaksel u poređenju sa pacijentkinjama
koje su primale trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podgrupi
pacijentkinja sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (razlika
pCR-a u dojci od 6%) nego kod pacijentkinja sa tumorima negativnim na
hormonske receptore (razlika pCR-a u dojci od 26,4%).
Stope pCR‑a bile su slične kod pacijentkinja sa operabilnom i onih sa
lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je premalo pacijentkinja sa upalnim
karcinomom dojke da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci,
ali je stopa pCR‑a bila viša kod pacijentkinja koje su primale lijek
Perjeta plus trastuzumab i docetaksel.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA je multicentrična randomizovana klinička Studija faze II
sprovedena kod 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim lokalno
uznapredovalim, operabilnim ili upalnim karcinomom dojke (T2‑4d;
primarni tumor prečnika >2 cm) koje prethodno nijesu primale
trastuzumab, hemoterapiju ni radioterapiju. U Studiji nijesu bile
uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke,
klinički važnim faktorima rizika za srčane bolesti (vidjeti dio 4.4) ili
ejekcionom frakcijom lijeve komore od <55%. Većina pacijentkinja bila je
mlađa od 65 godina. Pacijentkinje su bile randomizovane za liječenje
jednim od sljedeća tri neoadjuvantna protokola prije hirurškog zahvata:
• 3 ciklusa FEC‑a, nakon kojih su primjenjena 3 ciklusa docetaksela,
svi istovremeno sa lijekom Perjeta i trastuzumabom
• 3 ciklusa samo FEC‑a, nakon kojih su primjenjena 3 ciklusa
docetaksela istovremeno sa trastuzumabom i lijekom Perjeta
• 6 ciklusa TCH‑a u kombinaciji sa lijekom Perjeta
Randomizacija je bila stratifikovana prema vrsti karcinoma dojke
(operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li
pacijentkinje imale pozitivan ER i/ili PgR status.
Pertuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a
zatim u dozi od 420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab se primjenjivao
intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake
tri nedjelje. FEC (5‑fluorouracil [500 mg/m²], epirubicin [100 mg/m²] i
ciklofosfamid [600 mg/m²]) su primjenjivani intravenski svake tri
nedjelje tokom 3 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao intravenskom
infuzijom u početnoj dozi od 75 mg/m² svake tri nedjelje, koja se prema
odluci ispitivača mogla povećati do 100 mg/m² ako je pacijentkinja dobro
podnijela početnu dozu. Međutim, u grupi liječenoj lijekom Perjeta u
kombinaciji sa TCH‑om, docetaksel se primjenjivao intravenski u dozi od
75 mg/m² (nije bilo dopušteno povećanje doze), a karboplatin (AUC 6) se
primjenjivao intravenski svake tri nedjelje. Nakon hirurškog zahvata,
sve su pacijentkinje primale trastuzumab do završetka 1‑godišnjeg
perioda liječenja.
Primarni parametar praćenja ovog ispitivanja bila je bezbjednost za srce
tokom perioda neoadjuvantnog liječenja u sklopu ispitivanja. Sekundarni
parametri praćenja za efikasnost bili su stopa pCR‑a u dojci (ypT0/is).
preživljavanje bez simptoma bolesti, preživljavanje bez progresije
bolesti i ukupno preživljavanje.
Demografske karakteristike su bile ujednačene među grupama (medijana
starosti iznosila je 49‑50 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje
[77%]) i svi su pacijenti bili ženskog pola. Ukupno je 6% pacijentkinja
imalo upalni karcinom dojke, 25% imalo je lokalno uznapredovali karcinom
dojke, a njih 69% imalo je operabilni karcinom dojke. Približno polovina
pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je ER‑pozitivnu i/ili
PgR‑pozitivnu bolest.
U poređenju sa podacima objavljenim za slične protokole bez pertuzumaba,
u sve 3 liječene grupe su primijećene visoke stope pCR‑a (vidjeti
Tabelu 4). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata, nezavisno od
definicije pCR‑a. Stope pCR‑a bile su niže u podgrupi pacijentkinja sa
tumorima pozitivnim na hormonske receptore (raspon: 46,2‑50,0%) nego kod
pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (raspon:
65,0‑83,8%).
Stope pCR‑a bile su slične kod pacijentkinja sa operabilnom i onih sa
lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je premalo pacijentkinja sa upalnim
karcinomom dojke da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci.
Tabela 4 Ispitivanje NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled
efikasnosti – (populacija koja se namjeravala liječiti)
+--------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:----------:+:--------:+:------------:+:--------:+:--------:+
| | NEOSPHERE (WO20697) | TRYPHAENA (BO22280) |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+------------+----------+--------------+----------+----------+
| Parametar | Trastuzumab + | Perjeta+ | Perjeta + | Perjeta | Perjeta + | FEC🡪 | Perjeta | |
| | docetaksel | | | | | | | |
| | | trastuzumab+ | trastuzumab | + docetaksel | trastuzumab + | Perjeta + | + TCH | |
| | N=107 | | | | | | | |
| | | docetaksel | N=107 | N=96 | FEC🡪 | trastuzumab+ | N=77 | |
| | | | | | | | | |
| | | N=107 | | | Perjeta + | docetaksel | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | trastuzumab + | N=75 | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | docetaksel | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | N=73 | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| Stopa pCR‑a | 31 (29,0%) | 49 (45,8%) | 18 (16,8%) | 23 (24,0%) | 45 (61,6%) | 43 (57,3%) | 51 | |
| u dojci | | | | | | | (66,2%) | |
| (ypT0/is) | [20,6; 38,5] | [36,1; 55,7] | [10,3; 25,3] | [15,8; 33,7] | [49,5; 72,8] | [45,4; 68,7] | | |
| | | | | | | | [54,6; | |
| n (%) | | | | | | | 76,6] | |
| | | | | | | | | |
| [95% CI]¹ | | | | | | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| Razlika u | | +16,8 % | -12,2 % | -21,8 % | NP | NP | NP | |
| stopama | | | | | | | | |
| pCR‑a² | | [3,5; 30,1] | [-23,8; -0,5] | [-35,1; -8,5] | | | | |
| | | | | | | | | |
| [95% CI]³ | | | | | | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| p-vrijednost | | 0,0141 | 0,0198 | 0,0030 | NP | NP | NP | |
| (uz Simesovu | | | | | | | | |
| korekciju za | | (naspram | (naspram | (naspram | | | | |
| CMH test)⁴ | | trastuzumab + | trastuzumab + | Perjeta + | | | | |
| | | docetaksel) | docetaksel) | | | | | |
| | | | | trastuzumab + | | | | |
| | | | | docetaksel) | | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| Stopa pCR‑a | 23 (21,5%) | 42 (39,3%) | 12 (11,2%) | 17 (17,7%) | 41 (56,2%) | 41 (54,7%) | 49 | |
| u dojci i | | | | | | | (63,6%) | |
| limfnom | [14,1; 30,5] | [30,3; 49,2] | [5,9; 18,8] | [10,7; 26,8] | [44,1; 67,8] | [42,7; 66,2] | | |
| čvoru | | | | | | | [51,9; | |
| (ypT0/is N0) | | | | | | | 74,3] | |
| | | | | | | | | |
| n (%) | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| ypT0 N0 | 13 (12,1%) | 35 (32,7%) | 6 (5,6%) | 13 (13,2%) | 37 (50,7%) | 34 (45,3%) | 40 | |
| | | | | | | | (51,9%) | |
| n (%) | [6,6; 19,9] | [24,0; 42,5] | [2,1; 11,8] | [7,4; 22,0] | [38,7; 62,6] | [33,8; 57,3] | | |
| | | | | | | | [40,3; | |
| [95% CI] | | | | | | | 63,5] | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| Klinički | 79 (79,8%) | 89 (88,1%) | 69 (67,6%) | 65 (71,4%) | 67 (91,8%) | 71 (94,7%) | 69 | |
| odgovor⁵ | | | | | | | (89,6%) | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel,
karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel
1. 95% CI za binomni test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove
metode.
2. Liječenje lijekom Perjeta+trastuzumabom+docetakselom i liječenje
lijekom Perjeta+trastuzumabom upoređuju se sa
trastuzumabom+docetakselom, dok se kombinacija Perjeta+docetaksel
upoređuje sa kombinacijom Perjeta+trastuzumab+docetaksel.
3. Približno 95% CI za razliku između dvije stope odgovora primjenom
Hauck-Andersonove metode.
4. p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa, sa Simesovom
korekcijom multipliciteta.
5. Klinički odgovor predstavlja pacijentkinje sa najboljim ukupnim
odgovorom, tj. potpunim ili djelimičnim odgovorom tokom neoadjuvantnog
razdoblja (u primarnoj leziji u dojci).
BERENICE (WO29217)
BERENICE je nerandomizirana, otvorena, multicentrična, multinacionalna
studija faze II sprovedena kod 401 pacijenta sa HER2 pozitivnim lokalno
uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadijumu (sa primarnim
tumorom prečnika > 2 cm ili bolešću koja zahvata limfne čvorove).
Studija BERENICE uključivala je dvije paralelne grupe pacijenata.
Pacijenti koji su se smatrali pogodnim za neoadjuvantno liječenje
trastuzumabom plus hemoterapijom zasnovanoj na antraciklinu/taksanu bili
su raspoređeni za primanje jednog od dva sljedeća protokola prije
hirurškog zahvata:
- kohorta A – 4 ciklusa zgusnutih doza (engl. dose dense) doksorubicina
i ciklofosfamida svake dvije nedjelje, (zgusnut [engl. dose dense] AC
protokol) nakon čega su uslijedila 4 ciklusa lijeka Perjeta u
kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom
- kohorta B – 4 ciklusa FEC protokola nakon čega su uslijedila 4 ciklusa
lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
Nakon hirurškog zahvata svi paijenti su intravenski primali lijek
Perjeta i trastuzumab svake 3 nedjelje do završetka 1 godišnjeg perioda
liječenja.
Primarni parametar praćenja ispitivanja BERENICE bio je bezbjednost za
srce u periodu neoadjuvantnog liječenja u studiji. Primarni parametar
praćenja bezbjednosti za srce, tj. učestalost disfunkcije lijeve komore
NYHA stepena III/IV i smanjenja ejekcijske frakcije lijeve komore, bio
je u skladu sa prethodnim podacima prikupljenim u neoadjuvantnim
uslovima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Adjuvantno liječenje
Kod adjuvantnog liječenja, na osnovu podataka iz ispitivanja APHINITY,
pacijenti koji imaju HER2 pozitivni rani karcinom dojke sa velikim
rizikom od recidiva definišu se kao oni kod kojih bolest zahvata limfne
čvorove ili imaju tumor negativan na hormonske receptore.
APHINITY (BO25126)
APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje faze III, sprovedeno kod 4804 pacijenata sa
HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke kojima je primarni tumor uklonjen
ekscizijom prije randomizacije. Pacijenati su zatim bili randomizovani
za primanje lijeka Perjeta ili placeba u kombinaciji sa adjuvantnim
trastuzumabom i hemoterapijom. Ispitivači su za svakog pacijenta
pojedinačno odabrali jedan od sljedećih hemoterapijskih protokola
baziranih na antraciklinu ili na nekom drugom lijeku:
- 3 ili 4 ciklusa protokola FEC ili 5‑fluorouracila, doksorubicina i
ciklofosfamida (FAC), nakon čega su uslijedila 3 ili 4 ciklusa
docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela koji se primjenjivao svake
nedjelje
- 4 ciklusa protokola AC ili epirubicina i ciklofosfamida (EC), nakon
čega su uslijedila 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa
paklitaksela koji se primjenjivao svake nedjelje
- 6 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom
Lijek Perjeta i trastuzumab primjenjivali su se intravenski (vidjeti
dio 4.2) svake 3 nedjelje, počevši od 1. dana prvog ciklusa koji je
uključivao taksan, tokom ukupno 52 nedjelje (do 18 ciklusa) ili do
recidiva bolesti, povlačenja pristanka ili pojave toksičnosti koja se
nije mogla zbrinuti. Primjenjivale su se standardne doze
5‑fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida,
docetaksela, paklitaksela i karboplatina. Nakon završetka hemoterapije
pacijenti su primili radioterapiju i/ili hormonsku terapiju, u skladu sa
lokalnim kliničkim standardom.
Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je preživljavanje bez
invazivne bolesti (engl. invasive disease‑free survival, IDFS), koji je
definisan kao vrijeme od randomizacije do prve pojave ipsilateralnog
lokalnog ili regionalnog recidiva invazivnog karcinoma dojke, recidiva
bolesti na udaljenom mjestu, kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke
ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. Sekundarni parametri praćenja za
efikasnost bili su IDFS uključujući drugi primarni karcinom osim
karcinoma dojke, ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS),
preživljavanje bez simptoma bolesti (engl. disease‑free survival, DFS),
period bez recidiva (engl. recurrence‑free interval, RFI) te period bez
recidiva bolesti na udaljenom mjestu (engl. distant recurrence‑free
interval, DRFI).
Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene između dvije grupe.
Starosna medijana je iznosila 51 godinu, a više od 99% pacijenata bilo
je ženskog pola. Većina pacijenata imala je pozitivan nalaz zahvaćenosti
limfnih čvorova (63%) i/ili tumor pozitivan na hormonske receptore (64%)
i bila je bijele rase (71%).
Nakon medijane praćenja od 45,4 mjeseci, ispitivanje APHINITY pokazalo
je smanjenje rizika od recidiva ili smrti za 19% (odnos rizika [engl.
hazard ratio, HR] = 0,81; 95% CI: 0,66; 1,00; p‑vrijednost: 0,0446) među
pacijentima randomizovanim za liječenje lijekom Perjeta u odnosu na one
randomizovane za primanje placeba.
Nakon medijane praćenja od 101,2 mjeseca (8,4 godine), u 3. interim
analizi ukupnog preživljavanja, broj smrtnih ishoda kod pacijenata
randomizovanih za liječenje lijekom Perjeta iznosio je 168 [7,0%]
naspram 202 smrtna ishoda kod pacijenata koji su primali placebo [8,4%];
HR=0.83, 95% CI [0,68; 1,02].
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja APHINITY sažeto su prikazani u
Tabeli 5 i na Slici 3.
Tabela 5 Ukupna efikasnost: populacija predviđena za liječenje (engl.
intent-to-treat, ITT)
+------------------------------------+------------------+------------------+
| | Perjeta + | Placebo + |
| | trastuzumab + | trastuzumab + |
| | hemoterapija | hemoterapija |
| | | |
| | N=2400 | N=2404 |
+====================================+==================+==================+
| Primarni parametar praćenja | |
| kliničke studije | |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljavanje bez invazivne | |
| bolesti (IDFS)* | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 171 (7,1%) | 210 (8,7%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,81 [0,66; 1,00] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p‑vrijednost (log-rang test, | 0,0446 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| 3‑godišnja stopa bez događaja³ | 94,1 [93,1; | 93,2 [92,2; |
| [95% CI] | 95,0] | 94,3] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Sekundarni parametar praćenja | |
| kliničke studijea¹ | |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| IDFS uključujući drugi primarni | |
| karcinom izvan dojke* | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 189 (7,9%) | 230 (9,6%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,82 [0,68; 0,99] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p‑vrijednost (log-rang test, | 0,0430 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| 3‑godišnja stopa bez događaja² | 93,5 [92,5; | 92,5 [91,4; |
| [95% CI] | 94,5] | 93,6] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Preživljavanje bez simptoma | |
| bolesti (DFS)* | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 192 (8,0%) | 236 (9,8%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,81 [0,67; 0,98] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p‑vrijednost (log-rang test, | 0,0327 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| 3‑godišnja stopa bez događaja² | 93,4 [92,4; | 92,3 [91,2; |
| [95% CI] | 94,4] | 93,4] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS)** | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 168 (7,0%) | 202 (8,4%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,83 [0,68; 1,02] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| | | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
Objašnjenje skraćenica (Tabela 5): HR: odnos rizika; CI: interval
pouzdanosti
* Primarna analiza preživljavanja bez invazivne bolesti, završni datum
prikupljanja podataka 19. decembar 2016.
** Podaci iz 3. interim analize ukupnog preživljavanja, završni datum
prikupljanja podataka: 10. januar 2022.
1. Sve analize su stratifikovane prema statusu zahvaćenosti limfnih
čvorova, verziji protokola ispitivanja, statusu hormonskih receptora
prema ocjeni centralne laboratorije i adjuvantnom hemoterapijskom
protokolu.
2. 3-godišnja stopa bez događaja bazira se na procjenama prema
Kaplan‑Meierovoj metodi.
3. 8-godišnja stopa bez događaja bazira se na procjenama prema Kaplan
Meierovoj metodi.
Slika 3 Kaplan‑Meierova kriva preživljenja bez invazivne bolesti
[1]
IDFS = preživljenje bez simptoma invazivne bolesti; CI = interval
pouzdanosti; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab (Perjeta); T = trastuzumab.
Procijenjeni IDFS nakon 4 godine iznosio je 92,3% u grupi liječenoj
lijekom Perjeta te 90,6% u grupi koja je primala placebo. Medijana
praćenja u trenutku procjene iznosila je 45,4 mjeseca.
Rezultati analize podgrupa
U trenutku sprovođenja primarne analize koristi lijeka Perjeta bile su
izraženije kod pacijenata iz određenih visokorizičnih grupa, posebno
pacijenata s pozitivnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova ili bolešću
negativnom na hormonske receptore (vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6 Rezultati efikasnosti u podgrupama prema statusu zahvaćenosti
limfnih čvorova i statusu hormonskih receptora¹
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Populacija | Broj IDFS događaja/Ukupan N (%) | Nestratfikovan HR |
| | | (95% CI) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Perjeta + | Placebo + | |
| | trastuzumab + | trastuzumab + | |
| | hemoterapija | hemoterapija | |
+====================+====================+====================+====================+
| Status zahvaćenosti limfnih čvorova |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan | 139/1503 | 181/1502 | 0,77 |
| | | | |
| | (9,2%) | (12,1%) | (0,62; 0,96) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Negativan | 32/897 | 29/902 | 1,13 |
| | | | |
| | (3,6%) | (3,2%) | (0,68; 1,86) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Status hormonskih receptora |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Negativan | 71/864 | 91/858 | 0,76 |
| | | | |
| | (8,2%) | (10,6%) | (0,56; 1,04) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan | 100/1536 | 119/1546 | 0,86 |
| | | | |
| | (6,5%) | (7,7%) | (0,66; 1,13) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Budući da se radi o analizama unaprijed određenih podgrupa bez
prilagođavanja za višestruka poređenja, rezultati se smatraju opisnima.
Procijenjena stopa IDFS‑a u podgrupi s pozitivnim nalazom zahvaćenosti
limfnih čvorova iznosila je nakon 3 godine 92,0% kod pacijenata
liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 90,2% kod onih koji su primali
placebo, a nakon 4 godine 89,9% u odnosu na 86,7%. Procijenjena stopa
IDFS‑a u podgrupi s negativnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova
iznosila je 97,5% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na
98,4% kod onih koji su primali placebo nakon 3 godine, a nakon 4 godine
96,2% u odnosu na 96,7%. Procijenjena stopa IDFS‑a u podgrupi negativnoj
na hormonske receptore iznosila je 92,8% kod pacijenata liječenih
lijekom Perjeta u odnosu na 91,2% kod onih koji su primali placebo nakon
3 godine, a nakon 4 godine 91,0% u odnosu na 88,7%. Procijenjena stopa
IDFS‑a u podgrupi pozitivnoj na hormonske receptore iznosila je 94,8%
kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 94,4% kod onih koji
su primali placebo nakon 3 godine, a nakon 4 godine 93,0% u odnosu na
91,6%.
Ishodi koje su prijavljivali pacijenti
Sekundarni parametri praćenja ispitivanja uključivale su pacijentovu
ocjenu opšteg zdravstvenog stanja, društvene i tjelesne funkcije kao i
liječenje simptoma uz pomoć upitnika EORTC QLQ‑C30 i EORTC QLQ‑BR23. U
analizama ishoda koje su prijavljivali pacijenti klinički značajnom
smatrala se razlika od 10 bodova.
U obje liječene grupe zabilježena je klinički značajna promjena
pacijentove ocjene tjelesne funkcije, opšteg zdravstvenog stanja i
dijareje tijekom hemoterapije. U tom je trenutku srednja vrijednost
smanjenja početne ocjene za tjelesnu funkciju iznosila ‑10,7
(95% CI: ‑11,4; ‑10,0) u grupi liječenoj lijekom Perjeta te ‑10,6
(95% CI: ‑11,4; ‑9,9) u grupi koja je primala placebo, dok je za opšte
zdravstveno stanje iznosila ‑11,2 (95% CI: ‑12,2; ‑10,2) u grupi
liječenoj lijekom Perjeta te ‑10,2 (95% CI: ‑11,1; ‑9,2) u grupi koja je
primala placebo. Ocjena za simptome dijareje povećala se na +22,3
(95% CI: 21,0; 23,6) u grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na +9,2
(95% CI: 8,2; 10,2) među pacijentima koji su primali placebo.
Nakon toga su se tokom ciljane terapije ocjene za tjelesnu funkciju i
opšte zdravstveno stanje u obje grupe vratile na početne vrijednosti.
Nakon terapije usmjerene na HER2 ocjena simptoma dijareje u grupi
liječenoj lijekom Perjeta vratila se na početnu vrijednost. Dodavanje
lijeka Perjeta trastuzumabu plus hemoterapiji nije uticalo na sveukupno
društveno funkcionisanje pacijenata tokom ispitivanja.
Imunogenost
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA pacijenti su u više vremenskih tačaka
testirani kako bi se utvrdilo prisustvo antitijela na lijek Perjeta.
Utvrđeno je da je 3,3% (13/389) pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
6,7% (25/372) pacijenata koji su primali placebo imalo pozitivan nalaz
ispitivanja na antitijela na lijek. U ispitivanju BERENICE, 4,1%
(16/392) pacijenata liječenih lijekom Perjeta bilo je pozitivno na
antitjela na lijek. Ni kod jednoga od tih pacijenata nije se javila
anafilaktička reakcija/reakcija preosjetljivosti koja bi bila jasno
povezana sa antitjelima na lijek.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Perjeta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Sprovedena je populaciona farmakokinetička analiza podataka prikupljenih
u različitim kliničkim ispitivanjima (faze I, II i III) kod 481
pacijenta sa različitim oblicima uznapredovalih malignih tumora koji su
lijek pertuzumaba primali samostalno ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima u rasponu doza od 2 do 25 mg/kg, koje su se primjenjivale
svake 3 nedjelje intravenskom infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta.
Resorpcija
Lijek Perjeta se primjenjuje u obliku intravenske infuzije.
U svim kliničkim ispitivanjima kod prosječnog pacijenta volumen
distribucije centralnog kompartmana (Vc) iznosio je 3,11 litara, a
volumen distribucije perifernog kompartmana (Vp) 2,46 litara.
Biotransformacija
Nijesu sprovedena direktna ispitivanja metabolizma lijeka pertuzumaba.
Antitijela se prvenstveno uklanjaju katabolizmom.
Eliminacija
Medijana klirensa (CL) pertuzumaba iznosila je 0,235 litara na dan, a
medijana poluvremena eliminacije 18 dana.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pertuzumaba bila je linearna u preporučenom rasponu
doza.
Stariji pacijenti
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije primijećena značajna
razlika u farmakokinetici lijeka Perjeta između pacijenata mlađih od 65
godina (n=306) i pacijenata u dobi od ≥ 65 godina (n=175).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije sprovedeno posebno ispitivanje lijeka Perjeta kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom. Rezultati populacione farmakokinetičke
analize pokazuju da je izloženost pertuzumabu kod pacijenata sa blagim
(klirens kreatinina [CLcr] 60 do 90 ml/min, N=200) i umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr 30 do 60 ml/min, N=71) bila slična
onoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr iznad 90
ml/min, N=200). Nije primijećena veza između klirensa kreatinina i
izloženosti pertuzumabu u cjelokupnom rasponu klirensa kreatinina (27 do
244 ml/min).
Druge posebne populacije pacijenata
Populaciona farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u
farmakokinetici s obzirom na dob, pol i etničko porijeklo (japanski
ispitanici naspram ispitanika koji nijesu japanskog porijekla).
Najznačajnije kovarijante koje su uticale na klirens bile su vrijednost
albumina na početku liječenja i tjelesna težina bez masnog tkiva.
Klirens se smanjio kod pacijenata sa višim početnim koncentracijama
albumina, a povećao se kod pacijenata sa većom tjelesnom težinom bez
masnog tkiva. Međutim, analize osjetljivosti sprovedene pri preporučenoj
dozi i rasporedu primjene lijeka Perjeta pokazale su da ekstremne
vrijednosti te dvije kovarijante ne utiču značajno na sposobnost
postizanja ciljnih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže, određenih
u pretkliničkim ksenotransplantacionim modelima tumora. Stoga, nema
potrebe za prilagođavanjem doze pertuzumaba na osnovu navedenih
kovarijanti.
Farmakokinetički rezultati pertuzumaba u ispitivanjima NEOSPHERE i
APHINITY bili su u skladu sa predviđanjima iz prethodnog populacionog
farmakokinetičkog modela. Nijesu uočene razlike u farmakokinetici
pertuzumaba između pacijenata s ranim karcinomom dojke i pacijenata s
metastatskim karcinomom dojke.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se
procijenio efekat pertuzumaba na plodnost. Iz ispitivanja toksičnosti
ponovljenih doza na makaki majmunima ne mogu se izvući konačni zaključci
o neželjenim efektima na muške reproduktivne organe.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sprovedena su na skotnim ženkama
makaki majmuna (od 19. do 50. dana gestacije), s početnim dozama od 30
do 150 mg/kg, nakon čega su primjenjivane doze od 10 do 100 mg/kg svake
dvije nedjelje. Navedene su doze dovele do klinički značajnih
izloženosti koje su bile 2,5 do 20 puta veće od onih koje se postižu
primjenom preporučene doze kod ljudi, bazirano na C_(max). Intravenska
primjena pertuzumaba od 19. do 50. dana gestacije (period organogeneze)
bila je embriotoksična i uzrokovala je dozno-zavisno povećanje incidence
smrtnosti embriona i fetusa između 25. i 70. dana gestacije. Incidenca
gubitka embriona/fetusa kod skotnih ženki majmuna kojima je primjenjivan
pertuzumab iznosila je 33% uz dozu od 10 mg/kg svake 2 nedjelje, 50% uz
dozu od 30 mg/kg svake 2 nedjelje, te 85% uz dozu od 100 mg/kg svake 2
nedjelje (što je 2,5 - 20 puta više od preporučene doze kod ljudi,
bazirano na C_(max)). Nakon carskog reza sprovedenog 100. dana gestacije
u svim grupama koje su primale različite doze pertuzumaba zabilježeni su
oligohidramnion, smanjena relativna težina pluća i bubrega, te
mikroskopski znakovi hipoplazije bubrega u skladu sa zastojem u razvoju
bubrega. Osim toga, u skladu sa ograničenim rastom ploda kao posljedice
oligohidramniona, zabilježene su hipoplazija pluća (1 od 6 u grupi koja
je primala dozu od 30 mg/kg te 1 od 2 u grupi koja je primala dozu od
100 mg/kg), oštećenja ventrikularnog septuma (1 od 6 u grupi koja je
primala dozu od 30 mg/kg), tanki zid komore (1 od 2 u grupi koja je
primala dozu od 100 mg/kg) te manja oštećenja kostura (spoljna, 3 od 6 u
grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu
prijavljena je u mladunčadi iz svih ispitivanih grupa, i to u nivoima od
29% do 40% koncentracije lijeka u serumu majke na 100. dan gestacije.
Makaki majmuni su u načelu dobro podnosili intravenske infuzije
pertuzumaba u dozama do 150 mg/kg nedjeljno. Kod doza ≥ 15 mg/kg
primijećen je intermitentan blag proliv povezan sa liječenjem. U jednoj
podgrupi majmuna hronična primjena (7 do 26 doza nedjeljno) je dovela do
epizoda teškog sekretornog proliva. Proliv je uspješno zbrinut (osim u
slučaju eutanazije jedne životinje koje je primala dozu od 50 mg/kg)
suportivnom terapijom koja je uključivala intravensku nadoknadu
tečnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
sirćetna kiselina, glacijalna
L-histidin
saharoza
polisorbat 20
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Za razblaživanje lijeka Perjeta ne smije se koristiti rastvor glukoze
(5%) jer lijek u takvim rastvorima pokazuje fizičko-hemijsku
nestabilnost.
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
2 godine.
Razblažen rastvor
Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora dokazana je za period
od 24 sata na temperaturi od 30°C i do 30 dana na temperaturi od 2°C do
8°C kada se čuva zaštićeno od svjetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor se mora odmah
primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije
primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od
24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se postupak razblaživanja
ne sprovodi u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica (staklo tipa I) sa čepom (butil guma) koja sadrži 14 ml rastvora.
Pakovanje od 1 bočice.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Lijek Perjeta ne sadrži antimikrobne konzervanse, pa je potreban oprez
kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora za infuziju.
Rastvor mora pripremiti zdravstveni radnik.
Lijek Perjeta je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.
Bočica se ne smije tresti. Sadržaj od 14 ml koncentrata lijeka Perjeta
treba izvući iz bočice koristeći sterilnu iglu i špric i razblažiti u
infuzionoj kesi od polivinil hlorida (PVC) ili poliolefina bez PVC koja
sadrži 250 ml rastvora 9 mg/ml (0,9%) natrijum hlorida za infuziju.
Nakon razblaživanja jedan ml rastvora treba da sadrži približno 3,02 mg
pertuzumaba (840 mg/278 ml) za početnu dozu za koju su potrebne dvije
bočice, odnosno približno 1.59 mg pertuzumaba (420 mg/264 ml) za dozu
održavanja za koju je potrebna jedna bočica.
Za miješanje rastvora infuzionu kesu treba nježno preokrenuti kako bi se
izbjeglo stvaranje pjene.
Ljekove za parenteralnu primjenu je potrebno vizualno pregledati prije
upotrebe kako bi se utvrdila eventualna prisutnost čestica ili promjena
boje. Rastvor se ne smije upotrijebiti ako su prisutne vidljive čestice
ili je promijenio boju. Infuziju treba primijeniti odmah nakon pripreme
(vidjeti dio 6.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu sa važećim propisima.
Lijek Perjeta je kompatibilan sa kesama od polivinilhlorida (PVC) ili
kesama od poliolefina koje ne sadrže PVC, uključujući kese od
polietilena.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Hoffmann – La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3515 - 4675
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.03.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Perjeta, 420 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: pertuzumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa 14 ml koncentrata sadrži 420 mg pertuzumaba u
koncentraciji od 30 mg/ml.
Nakon razblaživanja, 1 ml rastvora sadrži približno 3.02 mg pertuzumaba
za početnu dozu i približno 1.59 mg za dozu održavanja (vidjeti dio
6.6.).
Pertuzumab je humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo koje se prozvodi
iz ćelija sisara (jajnici kineskog hrčka) tehnologijom rekombinantne
DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedožuta tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rani karcinom dojke
Lijek Perjeta je indikovan za primjenu u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom za:
- neoadjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim,
lokalno uznapredovalim, upalnim ili karcinomom dojke u ranom stadijumu
sa velikim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1)
- adjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim
karcinomom dojke sa velikim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1)
Metastatski karcinom dojke
Lijek Perjeta je indikovan za primjenu u kombinaciji s trastuzumabom i
docetakselom kod odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili
lokalno recidivirajućim neresektabilnim karcinomom dojke koji prethodno
nijesu primali anti-HER2 terapiju ni hemoterapiju za liječenje
metastatske bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Perjeta se smije započeti samo pod nadzorom ljekara sa
iskustvom u primijeni antineoplastičnih ljekova. Lijek Perjeta smije
primijeniti samo zdravstveni radnik koji zna kako postupati u slučaju
anafilakse, i to u uslovima u kojima su neposredno dostupni svi potrebni
zdravstveni radnici i oprema za oživljavanje.
Doziranje
Pacijenti liječeni lijekom Perjeta moraju imati HER2 pozitivni karcinom,
koji se definiše kao imunohistohemijski nalaz (IHC) 3+ i/ili odnos od ≥
2,0, dobijen in situ hibridizacijom (ISH) uz pomoć validiranog testa.
Kako bi se osigurali tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora
sprovesti u specijalizovanoj laboratoriji, u kojoj se može osigurati
validacija testnih postupaka. Za detaljna uputstva o izvođenju testova i
interpretaciji nalaza vidjeti uputstva priložena u pakovanju validiranih
testova na HER2.
Preporučena početna udarna doza pertuzumaba je 840 mg, primijenjeno u
obliku 60-minutne intravenske infuzije, nakon čega se svake 3 nedjelje
daje doza održavanja od 420 mg, koja se primjenjuje tokom perioda od 30
do 60 minuta. Preporučuje se posmatranje u trajanju od 30 do 60 minuta
nakon završetka svake infuzije. Infuziju trastuzumaba ili hemoterapije
koja slijedi treba primijeniti tek nakon završtetka perioda posmatranja
(vidjeti dio 4.4.)
Lijek Perjeta i trastuzumab treba primijeniti jedan za drugim, a ne
pomiješane u istoj infuzionoj kesi. Lijek Perjeta i trastuzumab mogu se
dati, bilo kojim redosledom. Kada se primjenjuje sa lijekom Perjeta,
preporučuje se da se slijedi raspored primjene na svake 3 nedjelje prema
kojem se primjenjuje trastuzumab u obliku:
- i.v. infuzije sa početnom udarnom dozom trastuzumaba od 8 mg/kg
tjelesne težine, nakon čega se svake 3 nedjelje primjenjuje doza
održavanja od 6 mg/kg tjelesne težine
ili
- fiksne subkutane doze trastuzumaba injekcijom (600 mg) svake tri
nedjelje, nezavisno od težine pacijenta.
Kod pacijenata koji primaju taksan, lijek Perjeta i trastuzumab treba
primijeniti prije taksana.
Kada se primjenjuje sa lijekom Perjeta, početna doza docetaksela može
iznositi 75 mg/m², a kasnije se može povećati na 100 mg/m² u zavisnosti
od odabranog protokola liječenja i podnošenja početne doze. Druga je
mogućnost od početka primjenjivati docetaksel u dozi od 100 mg/m² svake
3 nedjelje, opet u zavisnosti od odabranog protokola. Ako se primjenjuje
protokol baziran na karboplatinu, preporučena doza docetaksela je 75
mg/m² cijelo vrijeme liječenja (bez povećavanja doze). Kada se
primjenjuje sa lijekom Perjeta kod adjuvantnog liječenja, preporučena
doza paklitaksela iznosi 80 mg/m² jedanput nedeljno tokom 12 nedjeljnih
ciklusa.
Kod pacijenata koji primaju protokol baziran na antraciklinu, lijek
Perjeta i trastuzumab treba primijeniti nakon završetka cijelog ciklusa
antraciklina (vidjeti dio 4.4.).
Metastatski karcinom dojke
Lijek Perjeta treba primjenjivati u kombinaciji sa trastuzumabom i
docetakselom. Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom može se
nastaviti do progresije bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne
može zbrinuti, čak i ako se prekine liječenje docetakselom.
Rani karcinom dojke
Kod neoadjuvantnog liječenja lijek Perjeta treba primjenjivati tokom 3
do 6 ciklusa u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom, kao dio
kompletnog protokola za liječenje ranog karcinoma dojke (vidjeti dio
5.1).
Kod adjuvantnog liječenja lijek Perjeta treba primjenjivati u
kombinaciji sa trastuzumabom tokom ukupno godinu dana (do 18 ciklusa ili
do recidiva bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti,
šta god nastupi prvo), kao dio kompletnog protokola za liječenje ranog
karcinoma dojke, nezavisno od vremena hirurškog zahvata. Liječenje treba
da uključuje standardnu hemoterapiju baziranu na antraciklinu i/ili
taksanu.
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom treba započeti 1. dana prvog
ciklusa hemoterapije koja sadrži taksan, a treba ga nastaviti čak i ako
se hemoterapija prekine.
Odložene ili propuštene doze
Za preporuke u slučaju odložene ili propuštene doze vidjeti tabelu 1 u
nastavku.
Tabela 1. Preporuke za odložene ili propuštene doze
+--------------+------------------+---------------------------------------+
| Vrijeme | Perjeta | Trastuzumab |
| između dvije | | |
| uzastopne | | |
| infuzije | | |
| | +-------------------+-------------------+
| | | Intravenska | Supbkutana |
| | | primjena | primjena |
+==============+==================+===================+===================+
| < 6 nedelja | Dozu od 420 mg | Intravensku dozu | Fiksnu subkutanu |
| | pertuzumaba | trastuzumaba od | dozu trastuzumaba |
| | treba | 6 mg/kg treba | od 600 mg treba |
| | primijeniti što | primijeniti što | primijeniti što |
| | je prije moguće. | je prije moguće. | je prije moguće. |
| | Ne smije se | Ne smije se | Ne smije se |
| | čekati do | čekati do | čekati do |
| | sljedeće | sljedeće | sljedeće |
| | planirane doze. | planirane doze. | planirane doze. |
| | Nakon toga | Nakon toga | |
| | liječenje treba | liječenje treba | |
| | nastaviti prema | nastaviti prema | |
| | prvobitno | prvobitno | |
| | planiranom | planiranom | |
| | rasporedu. | rasporedu. | |
+--------------+------------------+-------------------+ |
| ≥ 6 nedelja | Udarnu dozu od | Treba ponovo | |
| | 840 mg | primijeniti | |
| | pertuzumaba | udarnu | |
| | treba ponovo | intravensku dozu | |
| | primijeniti u | trastuzumaba od | |
| | obliku | 8 mg/kg tokom | |
| | 60‑minutne | približno | |
| | infuzije, a | 90 minuta, a | |
| | nakon toga | nakon toga | |
| | nastaviti | nastaviti | |
| | liječenje | liječenje | |
| | intravenskom | intravenskom | |
| | dozom održavanja | dozom održavanja | |
| | od 420 mg, svake | od 6 mg/kg, svake | |
| | 3 nedjelje . | 3 nedelje. | |
+--------------+------------------+-------------------+-------------------+
Podešavanje doziranja
Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka Perjeta ni trastuzumaba. Za
pojedinosti o trastuzumabu vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
trastuzumab.
Pacijenti mogu nastaviti sa liječenjem tokom perioda reverzibilne
mijelosupresije izazvane hemoterapijom, ali ih tokom tog vremena treba
pomno nadzirati zbog mogućih komplikacija povezanih sa neutropenijom. Za
prilagođavanje doze docetaksela i drugih hemoterapija vidjeti
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Ako se obustavi liječenje trastuzumaba, mora se obustaviti i liječenje
lijekom Perjeta.
Disfunkcija lijeve komore
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom mora se prekinuti na najmanje
3 nedjelje ako se pojave bilo kakvi znaci i simptomi koji ukazuju na
kongestivnu srčanu insuficijenciju. Lijek Perjeta se mora trajno
obustaviti ako se potvrdi kongestivna srčana insuficijencija (vidjeti
dio 4.4. za više informacija).
Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke
Ejekciona frakcija lijeve komore prije liječenja mora biti ≥ 50%.
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom mora se prekinuti na najmanje
3 nedjelje u slučaju:
- smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore na manje od 40%
- ejekciona frakcija lijeve komore od 40 do 45% uz smanjenje za ≥ 10
procentnih bodova u odnosu na vrijednost prije liječenja.
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom može se nastaviti ako se
ejekciona frakcija lijeve komore oporavi na > 45% ili na 40-45% uz
smanjenje za < 10 procentnih bodova u odnosu na vrijednost prije
liječenja.
Pacijenti sa ranim karcinomom dojke
Ejekciona frakcija lijeve komore prije liječenja mora biti ≥ 55% (≥ 50%
nakon završetka liječenja antraciklinskom komponentom hemoterapije, ako
se ona primjenjuje). Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom mora se
prekinuti na najmanje 3 nedjelje u slučaju:
• smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore na manje od 50% uz
smanjenje za ≥ 10 procentnih bodova u odnosu na vrijednost prije
liječenja.
Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom može se nastaviti ako se
ejekciona frakcija lijeve komore oporavi na ≥ 50% ili ako se razlika u
odnosu na vrijednost prije liječenja smanji na < 10 procentnih bodova.
Stariji pacijenti
Sveukupno nijesu primijećene razlike u efikasnosti lijeka Perjeta između
pacijenata starosti od ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina. Nije
potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata u dobi od ≥ 65
godina. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente starije od 75 godina.
Za procjenu bezbjednosti lijeka Perjeta kod starijih pacijenata vidjeti
dio 4.8.
Oštećenje bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka pertuzumaba. Zbog ograničenih
raspoloživih farmakokinetičkih podataka ne mogu se dati preporuke za
doziranje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu ispitivani bezbjednost i efikasnost lijeka Perjeta kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Ne mogu se dati posebne preporuke za
doziranje.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Perjeta kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka
Perjeta u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju karcinoma dojke.
Način primjene
Lijek Perjeta se primjenjuje intravenskom infuzijom. Ne smije se
primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. Za uputstvo o
razblaživanju lijeka Perjeta prije primjene, vidjeti djelove 6.2 i 6.6.
Kod početne doze je preporučeno trajanje infuzije 60 minuta. Ako
pacijent dobro podnese prvu infuziju, sljedeće infuzije mogu se
primjenjivati tokom 30 do 60 minuta (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na infuziju
Ako se kod pacijenata javi reakcija na infuziju, može se smanjiti brzina
infuzije ili privremeno prekinuti njena primjena (vidjeti dio 4.8).
Primjena infuzije može se nastaviti nakon povlačenja simptoma.
Ublažavanju simptoma može doprinijeti i liječenje kiseonikom, beta
agonistima, antihistaminicima, brzom intravenskom nadoknadom tečnosti i
antipireticima.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksija
Infuzija se mora odmah i trajno prekinuti ako se kod pacijenta pojavi
reakcija stepena 4 prema NCI CTCAE klasifikaciji (anafilaksija),
bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (vidjeti dio
4.4).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u
pacijentovoj medicinskoj dokumentaciji.
Disfunkcija lijeve komore (uključujući kongestivnu srčanu
insuficijenciju)
Kod primjene ljekova koji blokiraju aktivnost HER2 receptora,
uključujući lijek Perjeta, prijavljeno je smanjenje ejekcione frakcije
lijeve komore. Incidenca simptomatske sistolne disfunkcije lijeve komore
(kongestivna srčana insuficijencija) bila je viša kod pacijenata
liječenih lijekom Perjeta, u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom nego kod onih koji su primali trastuzumab i hemoterapiju.
Kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni antraciklinima ili
radioterapijom grudi rizik od smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore
može biti povećan. Većina slučajeva simptomatske insuficijencije srca
prijavljenih kod adjuvantnog liječenja javila se kod pacijenata koji su
primali hemoterapiju baziranu na antraciklinima (vidjeti dio 4.8).
Lijek Perjeta nije ispitivan kod pacijenata sa: ejekcionom frakcijom
lijeve komore prije liječenja od ≤ 50%; kongestivnom srčanom
insuficijencijom u anamnezi; smanjenjem ejekcione frakcije lijeve komore
na < 50% tokom prethodnog adjuvantnog liječenja trastuzumabom; ili
stanjima koja bi mogla narušiti funkciju lijeve komore, poput
nekontrolisane hipertenzije, nedavnog infarkta miokarda, teške srčane
aritmije koja zahtijeva liječenje ili prethodne kumulativne izloženosti
antraciklinima od > 360 mg/m² doksorubicina ili njegovog ekvivalenta.
Prije početka liječenja lijekom Perjeta i u redovnim intervalima tokom
liječenja lijekom Perjeta npr. jednom tokom neoadjuvantnog liječenja te
svakih 12 nedjelja tokom adjuvantnog liječenja ili liječenja metastatske
bolesti) treba procijeniti ejekcionu frakciju lijeve komore kako bi se
potvrdilo da se ona nalazi unutar normalnih vrijednosti. Ako se
ejekciona frakcija lijeve komore smanji kako je opisano u dijelu 4.2 te
se ne poboljša ili se dodatno pogorša pri sljedećoj procjeni, neophodno
je ozbiljno razmotriti obustavu liječenja lijekom Perjeta i
trastuzumabom, osim ako se smatra da su koristi liječenja za pojedinog
pacijenta veće od rizika.
Prije primjene lijeka Perjeta sa antraciklinom potrebno je pažljivo
razmotriti srčani rizik i balansirati ga sa medicinskim potrebama
pojedinog pacijenta. Na osnovu farmakološkog djelovanja ljekova koji
ciljano djeluju na HER2 i antraciklina, mogao bi se očekivati povećan
rizik od kardiotoksičnosti kod istovremene primjene lijeka Perjeta i
antraciklina u odnosu na njihovu sekvencionalnu primjenu.
Sekvencionalna primjena lijeka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i
taksanom) nakon primjene epirubicina ili doksorubicina kao komponenta
mnogih protokola zasnovanih na antraciklinu procjenjivala se u
ispitivanjima APHINITY i BERENICE. Međutim, dostupni su samo ograničeni
podaci o bezbednosti kod istovremene primjene lijeka Perjeta i
antraciklina. U ispitivanju TRYPHAENA lijek Perjeta se primjenjivao
istovremeno sa epirubicinom kao dijelom protokola FEC (5-fluorouracil,
epirubicin, ciklofosfamid) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Liječile su se
samo pacijentkinje koje prethodno nijesu primale hemoterapiju i primile
su niske kumulativne doze epirubicina (do 300 mg/m²). U tom ispitivanju
je bezbjednost za srce bila slična onoj zabilježenoj kod pacijenata koji
su primali isti protokol, ali uz sekvencionalnu primjenu lijeka Perjeta
(nakon hemoterapije FEC).
Reakcije na infuziju
Lijek Perjeta se povezuje sa reakcijama na infuziju uključujući događaje
sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo nadzirati
pacijenta tokom i 60 minuta nakon prve infuzije lijeka Perjeta, kao i
tokom i 30-60 minuta nakon svake sljedeće infuzije. Ako dođe do značajne
reakcije na infuziju, infuziju treba usporiti ili privremeno prekinuti,
te uvesti odgovarajuće liječenje. Pacijente treba procijeniti i pomno
nadzirati do potpunog povlačenja znakova i simptoma. Kod pacijenata sa
teškim reakcijama na infuziju potrebno je razmotriti trajno
obustavljanje liječenja. Ova klinička procjena mora da se zasniva na
težini prethodne reakcije i odgovoru na primijenjeno liječenje
neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.2).
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
Pacijenti se moraju pažljivo nadzirati zbog moguće pojave reakcija
preosjetljivosti. Primjećeni su slučajevi teške preosjetljivosti
uključujući anafilaksu i događaje sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Ljekovi za liječenje takvih reakcija kao i oprema za hitne slučajeve
moraju da budu odmah dostupni. Liječenje lijekom Perjeta se mora trajno
obustaviti u slučaju reakcija preosjetljivosti stepena 4 prema NCI-CTCAE
klasifikaciji (anafilaksa), bronhospazma ili akutnog respiratornog
distres sindroma (vidjeti dio 4.2).
Febrilna neutropenija
Pacijenti liječeni lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom
izloženi su povećanom riziku od febrilne neutropenije u poređenju sa
pacijentima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, naročito
tokom prva 3 ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8). U ispitivanju u
metastatskom karcinomu dojke pod nazivom CLEOPATRA najmanji broj
neutrofila bio je podjednak kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
onih koji su primali placebo, veća incidencija febrilne neutropenije kod
pacijenata liječenih lijekom Perjeta bila je povezana sa većom
incidencijom mukozitisa i dijareje kod tih pacijenata. Treba razmotriti
simptomatsko liječenje mukozitisa i dijareje. Nijesu prijavljeni
slučajevi febrilne neutropenije nakon prestanka primjene docetaksela.
Dijareja
Lijek Perjeta može izazvati tešku dijareju. Dijareja se najčešće javlja
tokom istovremene primjene sa taksanom. Rizik od dijareje je veći kod
starijih (> 65 godina) nego kod mlađih pacijenata (< 65 godina).
Dijareju treba liječiti u skladu sa standardnom praksom i smjernicama.
Treba razmotriti ranu intervenciju primjenom loperamida i nadoknadom
tečnosti i elektrolita, posebno kod starijih pacijenata i kod teške ili
dugotrajne dijareje. Treba razmotriti privremen prekid liječenja
pertuzumabom ako se pacijentovo stanje ne poboljša. Kad se dijareja
stavi pod kontrolu, liječenje pertuzumabom može se ponovno započeti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U podispitivanju 37 pacijenata u sklopu randomizovanog pivotalnog
ispitivanja CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke nijesu primijećene
farmakokinetičke interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba, ni
između pertuzumaba i docetaksela. Osim toga, u populacionoj
farmakokinetičkoj analizi nije bilo znakova interakcije između
pertuzumaba i trastuzumaba, ni između pertuzumaba i docetaksela. Taj
izostanak interakcija između ljekova potvrdili su farmakokinetički
podaci iz ispitivanja NEOPSHERE i APHINITY.
U pet ispitivanja su ispitani efekti pertuzumaba na farmakokinetiku
istovremeno primijenjenih citotoksičnih ljekova: docetaksela,
paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba.
Nijesu pronađeni dokazi farmakokinetičkih interakcija između pertuzumaba
i bilo kojeg od tih ljekova. U navedenim je ispitivanjima
farmakokinetika pertuzumaba bila slična onoj zabilježenoj u
ispitivanjima u kojima je primijenjen samostalno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena posebna istraživanja na životinjama kojima bi se
procijenio efekat pertuzumaba na plodnost. U ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza na makaki majmunima nijesu se mogli donijeti konačni
zaključci o štetnom efektu na reproduktivne organe mužjaka. Kod polno
zrelih ženki makaki majmuna izloženih pertuzumabu nijesu primijećeni
neželjeni efekti (vidjeti dio 5.3).
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
dok primaju lijek Perjeta i još 6 mjeseci nakon posljednje doze
pertuzumaba.
Trudnoća
Podaci o primijeni pertuzumaba kod trudnica su ograničeni.
Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3).
Lijek Perjeta se ne preporučuje za primjenu tokom trudnoće i kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko, a moguća resorpcija
i neželjeno djelovanje na odojče nijesu poznati, mora se donijeti odluka
hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje, uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja lijekom Perjeta za ženu
(vidjeti dio 5.2).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
S obzirom na prijavljena neželjena dejstva, lijek Perjeta ima manji
uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom
terapije lijekom Perjeta može se javiti vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
Pacijente kod kojih se jave reakcije na infuziju treba savjetovati da ne
upravljaju vozilima i da ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka Perjeta procijenjena je kod više od 6000 pacijenata u
ispitivanjima faze I, II i III u kojima su učestvovali pacijenti sa
različitim malignitetima koji su uglavnom bili liječeni lijekom Perjeta
u kombinaciji sa drugim antineoplasticima. Ta su ispitivanja uključivala
pivotalna ispitivanja CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA
(n=225) i APHINITY (n=4804) [objedinjeni podaci navedeni su u Tabeli 2].
Bezbjednost lijeka Perjeta načelno je bila dosledna u svim
ispitivanjima, iako su se incidenca i najčešća neželjena dejstva lijeka
razlikovale zavisno od toga da li se lijek Perjeta primjenjivao u
monoterapiji ili istovremeno sa antineoplasticima.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije lijeka u grupama liječenim
lijekom Perjeta iz sljedećih pivotalnih kliničkih ispitivanja:
- CLEOPATRA, u kojem se lijek Perjeta primjenjivao u kombinaciji sa
docetakselom i trastuzumabom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke (n=453)
- NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218), u kojima se lijek Perjeta
primjenjivao neoadjuvantno u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, upalnim ili
ranim karcinomom dojke
- APHINITY, u kojem se lijek Perjeta primjenjivao adjuvantno u
kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom (baziranoj na
antraciklinu ili nekom drugom lijeku) koja je sadržavala taksan kod
pacijenata sa ranim karcinomom dojke (n=2364)
Pored toga, u Tabelu 2 uključene su neželjene reakcije lijeka
prijavljene tokom post-marketinškog praćenja lijeka.
Budući da se u tim ispitivanjima lijek Perjeta primjenjivao sa
trastuzumabom i hemoterapijom, teško je odrediti uzročno-posljedičnu
povezanost između pojedine neželjene reakcije i određenog lijeka.
U nastavku su neželjene reakcije navedene prema MedRA klasifikaciji
sistema organa i kategorijama učestalosti:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznato (učestalost ne može biti procijenjena na osnovu raspoloživih
podataka)
U okviru svake kategorije učestalosti i klase sistema organa, neželjene
reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Najčešće neželjene reakcije lijeka (≥ 30%) prema objedinjenim podacima
bile su: dijareja, alopecija, mučnina, umor, neutropenija i povraćanje.
Najčešće neželjne reakcije lijeka stepena 3-4 prema NCI-CTCAE
klasifikaciji (≥ 10%) bile su neutropenija i febrilna neutropenija.
Tabela 2: Sažetak neželjenih reakcija lijeka kod pacijenata liječenih
lijekom Perjeta u kliničkim ispitivanjima^ i tokom post-marketinškog
praćenja lijeka†
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Sistemi organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Infekcije i | nazofaringitis | paronihija | | |
| infestacije | | | | |
| | | infekcije gornjih | | |
| | | disajnih puteva | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji na | febrilna | | | |
| nivou krvi i | neutropenija* | | | |
| limfnog | | | | |
| | neutropenija | | | |
| sistema | | | | |
| | leukopenija | | | |
| | | | | |
| | anemija | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji | reakcija na | preosjetljivost°, | anafilaktička | sindrom |
| imunološkog | infuziju°°, * | * | reakcija°,* | oslobađanja |
| sisitema | | | | citokina°° |
| | | preosjetljivost | | |
| | | na lijek°, * | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji | smanjen apetit | | | Sindrom |
| metabolizma i | | | | lize |
| ishrane | | | | tumora† |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Psihijatrijski | nesanica | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | periferna | | | |
| sistema | neuropatija | | | |
| | | | | |
| | glavobolja | | | |
| | | | | |
| | disgeuzija | | | |
| | | | | |
| | periferna | | | |
| | senzorna | | | |
| | neuropatija | | | |
| | | | | |
| | vrtoglavica | | | |
| | | | | |
| | parestezija | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji oka | pojačano | | | |
| | suzenje | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Srčani poremećaji | | Disfunkcija | kongestivna | |
| | | lijeve komore** | srčana | |
| | | | insuficijencija** | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji krvnih | valunzi | | | |
| sudova | | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Respiratorni, | kašalj | | intersticijalna | |
| torakalni i | | | bolest pluća, | |
| medijastinalni | epistaksa | | pleuralni izliv | |
| poremećaji | | | | |
| | dispneja | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Gastrointestinalni | dijareja | | | |
| poremećaji | | | | |
| | povraćanje | | | |
| | | | | |
| | stomatitis | | | |
| | | | | |
| | mučnina | | | |
| | | | | |
| | konstipacija | | | |
| | | | | |
| | dispepsija | | | |
| | | | | |
| | bol u abdomenu | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji kože i | alopecija | | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | osip | | | |
| | | | | |
| | poremećaj | | | |
| | noktiju | | | |
| | | | | |
| | pruritus | | | |
| | | | | |
| | suva koža | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Poremećaji | mialgija | | | |
| kostno-mišićnog i | | | | |
| vezivnog tkiva | artralgija | | | |
| | | | | |
| | bol u | | | |
| | ekstremitetima | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | upala sluznice | drhtavica | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | periferni edem | bol | | |
| | | | | |
| | pireksija | edem | | |
| | | | | |
| | umor | | | |
| | | | | |
| | astenija | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-------------+
^ Tabela 1 prikazuje objedinjene podatke prikupljene tokom cjelokupnog
perioda liječenja u ispitivanju CLEOPATRA (završni datum prikupljanja
podataka: 11. februara 2014; medijana broja ciklusa liječenja lijekom
Perjeta bila je 24) i tokom perioda neoadjuvantnog liječenja u
ispitivanjima NEOSPHERE (medijana broja ciklusa liječenja lijekom
Perjeta bila je 4 u svim liječenim grupama) i TRYPHAENA (medijana broja
ciklusa liječenja lijekom Perjeta bila je 3‑6 u svim liječenim grupama)
i tokom perioda liječenja u ispitivanju APHINITY (medijana broja ciklusa
liječenja lijekom Perjeta bila je 18)
* Prijavljene su neželjene reakcije sa smrtnim ishodom.
** Za cjelokupni perioid liječenja u sva 4 ispitivanja. Incidenca
disfunkcije lijeve komore i kongestivne srčane insuficijencije je u
skladu sa MedDRA preporučenim terminima prijavljenim u pojedinačnim
ispitivanjima.
° Reakcija preosjetljivosti/anafilaktička reakcija zasniva se na grupi
termina.
°° Reakcija na infuziju obuhvata niz različitih termina u okviru
određenog perioda, vidjeti “Opis odabranih neželjenih dejstava” u
nastavku.
† Neželjene reakcije prijavljene tokom post-marketinškog praćenja lijeka
Opis odabranih neželjenih dejstava
Disfunkcija lijeve komore
U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu
dojke, učestalost disfunkcije lijeve komore tokom liječenja u
ispitivanju bila je veća u grupi koja je primala placebo, nego u grupi
liječenoj lijekom Perjeta (8.6% odnosno 6.6%). Učestalost simptomatske
disfunkcije lijeve komore takođe je bila niža u grupi liječenoj lijekom
Perjeta (1,8% u grupi koja je primala placebo naspram 1,5% u grupi
liječenoj lijekom Perjeta) (vidjeti dio 4.4).
U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja NEOSPHERE, u kojem su pacijenti
neoadjuvantno primili 4 ciklusa lijeka Perjeta, incidencija disfunkcije
lijeve komore (tokom cjelokupnog perioda liječenja) bila je veća u grupi
liječenoj lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom (7,5%) nego u
onoj liječenoj trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Zabilježen je jedan
slučaj simptomatske disfunkcije lijeve komore u grupi liječenoj lijekom
Perjeta i trastuzumabom.
U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja TRYPHAENA, incidencija
disfunkcije lijeve komore (tokom cjelokupnog perioda liječenja) iznosila
je 8,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i FEC‑om
(5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a nakon toga lijekom
Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom); 9,3% u grupi liječenoj
lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom nakon terapije FEC‑om
te 6,6% u grupi liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji sa TCH‑om
(docetaksel, karboplatin, trastuzumab). Incidencija simptomatske
disfunkcije lijeve komore (kongestivna srčana disfunkcija) iznosila je
1,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom
nakon terapije FEC‑om (što ne uključuje pacijenta kod kojeg je nastupila
disfunkcija lijeve komore tokom liječenja FEC‑om prije nego što je
primio lijek Perjeta plus trastuzumab i docetaksel) te takođe 1,3% u
grupi liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji sa TCH‑om. Simptomatska
disfunkcija lijeve komore nije nastupila ni kod jednog pacijenta
liječenog lijekom Perjeta plus trastuzumabom i FEC‑om, a nakon toga
lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom.
U neoadjuvantnom periodu studije BERENICE učestalost simptomatske
disfunkcije lijeve komore NYHA stepena III/IV (kongestivna srčana
insuficijencija prema verziji 4 NCI- CTCA kriterijuma) iznosila je 1,5%
u grupi liječenoj zgusnutim dozama (engl. dose dense) doksorubicina i
ciklofosfamida (AC protokol) nakon čega je uslijedila primjena lijeka
Perjeta plus trastuzumaba i paklitaksela te 0% (nije se javila ni kod
jednog pacijenta) u grupi liječenoj FEC protokolom nakon kojega je
uslijedila primjena lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i
docetakselom. Učestalost asimptomatske disfunkcije lijeve komore
(smanjenje ejekcione frakcije prema verziji 4 NCI- CTCA kriterijuma)
iznosila je 7% u grupi liječenoj zgusnutim AC protokolom nakon kojeg je
uslijedila primjena lijeka Perjeta plus trastuzumab i paklitaksel te
3,5% u grupi liječenoj FEC protokolom nakon kojeg je uslijedila primjena
lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY incidenca simptomatske insuficijencije srca (NYHA
stadijum III ili IV) uz smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore za
najmanje 10 procentnih bodova u odnosu na početnu vrijednost te do < 50%
iznosila je < 1% (0, 8% u pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu
na 0,4% kod onih koji su primali placebo). Među pacijentima kod kojih je
došlo do simptomatske insuficijencije srca, kod 62,5% pacijenata
liječenih lijekom Perjeta i 66,7% onih koji su primali placebo
zabilježen je oporavak (koji je definisan kao dvije uzastopno izmjerene
vrijednosti ejekcione frakcije lijeve komore iznad 50%) na dan prestanka
prikupljanja podataka. Većina događaja prijavljena je kod pacijenata
liječenih antraciklinom. Asimptomatsko ili blago simptomatsko (NYHA
stadijum II) smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore za najmanje 10
procentnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i do < 50% prijavljeno
je kod 2,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 2,9% onih koji su
primali placebo. Među njima je oporavak na dan prestanka prikupljanja
podataka zabilježen kod 84,4% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
87,0% onih koji su primali placebo.
Reakcije na infuziju
U pivotalnim ispitivanjima, reakcija na infuziju je definisana kao bilo
koji događaj prijavljen kao preosjetljivost, anafilaktička reakcija,
akutna reakcija na infuziju ili sindrom oslobađanja citokina, koji se
javio tokom infuzije ili na dan primjene infuzije. U pivotalnom
ispitivanju CLEOPATRA početna doza lijeka Perjeta primijenjena je dan
prije trastuzumaba i docetaksela kako bi se mogle istražiti reakcije
povezane sa lijekom Perjeta. Prvoga dana, kada je primijenjen samo lijek
Perjeta, ukupna učestalost reakcija na infuziju bila je 9,8% u grupi
koja je primala placebo i 13,2% u grupi liječenoj lijekom Perjeta, pri
čemu je većina reakcija na infuziju bila blaga ili umjerena. Najčešće
reakcije na infuziju (≥ 1,0%) u grupi liječenoj lijekom Perjeta bile su
pireksija, drhtavica, umor, glavobolja, astenija, preosjetljivost i
povraćanje.
Tokom drugog ciklusa liječenja, u kojem su svi ljekovi primijenjeni
istoga dana, najčešće reakcije na infuziju u grupi liječenoj lijekom
Perjeta (≥ 1,0%) bile su umor, disgeuzija, preosjetljivost na lijek,
mialgija i povraćanje (vidjeti dio 4.4.).
U ispitivanjima neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja lijek Perjeta se
u svim ciklusima primjenjivao istoga dana kad i druge ispitivane
terapije. Reakcije na infuziju zabelježene su kod 18,6%-25,0% pacijenata
prvog dana primjene lijeka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i
hemoterapijom). Vrsta i težina događaja bile su u skladu sa onima koje
su zabilježene u ispitivanju CLEOPATRA u onim ciklusima u kojima se
lijek Perjeta primjenjivao istoga dana kad i trastuzumab i docetaksel, a
većina tih reakcija bila je blage do umjerene težine.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke,
ukupna učestalost slučajeva preosjetljivosti/anafilakse koje su
prijavili istraživači tokom cijelog perioda liječenja iznosila je 9,3% u
grupi koja je primala placebo i 11,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta,
od kojih je njih 2,5% odnosno 2,0% bilo NCI-CTCAE stepena 3-4. Ukupno su
kod 2 pacijenta koja su primala placebo i kod 4 pacijenta liječena
lijekom Perjeta nastupili događaji koje je ispitivač opisao kao
anafilaksu (vidjeti dio 4.4).
Ukupno gledajući, reakcije preosjetljivosti većinom su bile blage do
umjerene težine i povukle su se nakon liječenja. Na osnovu
prilagođavanja ispitivanog liječenja za većinu reakcija je procijenjeno
da su posljedica infuzija docetaksela.
U ispitivanjima neodajuvantnog i adjuvantnog liječenja, događaji
preosjetljivosti/anafilakse bili su u skladu sa onima primijećenim u
ispitivanju CLEOPATRA. U ispitivanju NEOSPHERE, anafilaksa se javila kod
dva pacijenta u grupi liječenoj lijekom Perjeta i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA i u ispitivanju APHINITY, ukupna učestalost
preosjetljivosti/anafilakse bila je najveća u grupi koja je primala
lijek Perjeta i TCH (13,2% odnosno 7,6%), a 2,6% odnosno 1,3% događaja
bilo je stepena 3‑4 prema NCI‑CTCAE kriterijuma.
Febrilna neutropenija
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod većine se pacijenata u obje
ispitivane grupe javila najmanje jedna epizoda leukopenije (kod 63,0%
pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 58, 3% pacijenata koji su primali
placebo), od kojih je većina bila neutropenija (vidjeti dio 4.4.).
Febrilna neutropenija javila se kod 13,7% pacijenata liječenih lijekom
Perjeta i kod 7,6% pacijenata koji su primali placebo. U obje terapijske
grupe je udio pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija bio
najveći tokom prvog ciklusa liječenja, nakon čega se stalno smanjivao. U
obje terapijske grupe je primijećena povećana incidenca febrilne
neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa
pacijentima drugih rasa ili iz drugih geografskih područja. Među
ispitanicima azijskog porijekla, incidenca febrilne neutropenije bila je
viša u grupi liječenoj lijekom Perjeta (25,8%) nego u grupi koja je
primala placebo (11,3%).
U ispitivanju NEOSPHERE, febrilna neutropenija javila se kod
8,4% pacijenta neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i
docetakselom, u odnosu na 7,5% onih liječenih trastuzumabom i
docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, febrilna neutropenija nastupila
je kod 17,1% pacijenata neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH‑om
kao i kod 9,3% onih neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta,
trastuzumabom i docetakselom nakon FEC‑a. U ispitivanju TRYPHAENA,
incidencija febrilne neutropenije bila je veća kod pacijenata koji su
primili šest ciklusa lijeka Perjeta nego kod onih koji su primili tri
ciklusa lijeka Perjeta, nezavisno od primijenjene hemoterapije. Kao i u
ispitivanju CLEOPATRA, u oba neoadjuvantna ispitivanja je primijećena
veća incidencija neutropenije i febrilne neutropenije među pacijentima
azijskog porijekla u poređenju sa ostalim pacijentima. U ispitivanju
NEOSPHERE, febrilna neutropenija javila se kod 8,3% pacijenata azijskog
porijekla neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i
docetakselom, u odnosu na 4,0% pacijenata azijskog porijekla
neoadjuvantno liječenih trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY, febrilna neutropenija javila se u 12,1%
pacijenata liječenih lijekom Perjeta te 11,1% onih koji su primali
placebo. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, veća
incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla
liječenih lijekom Perjeta nego kod pacijenata drugih rasa primijećena je
i u ispitivanju APHINITY (15,9% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
9,9% pacijenata koji su primali placebo).
Dijareja
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, dijareja
se javila kod 68,4% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i kod 48,7%
pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4.). Većina događaja
bili su po težini blagi do umjereni, a javili su se tokom prvih nekoliko
ciklusa liječenja. Incidenca dijareja NCI-CTCAE stepen 3-4 iznosila je
9,3% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 5,1% kod pacijenata koji
su primali placebo. Medijana trajanja najdužje epizode iznosila je 18
dana kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 8 dana kod pacijenata
koji su primali placebo. Kod slučajeva dijareja zabilježen je dobar
odgovor na proaktivno liječenje antidijaroicima.
U ispitivanju NEOSPHERE, dijareja se javila kod 45,8% pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u
odnosu na 33,6% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA, dijareja se javila kod 72,3% pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH‑om kao i kod 61,4% onih
koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel
nakon FEC‑a. U oba ispitivanja je većina događaja bila blage do umjerene
težine.
U ispitivanju APHINITY, veća incidenca dijareje prijavljena je u grupi
liječenoj lijekom Perjeta (71,2%) nego u grupi koja je primala placebo
(45,2%). Dijareja stepena ≥ 3 prijavljena je kod 9,8% pacijenata
liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 3,7% onih koji su primali placebo.
Većina prijavljenih događaja bila je stepena težine 1 ili 2. Najviša
incidenca dijareje (bilo kojeg stepena) prijavljena je tokom perioda
primjene ciljane terapije + hemoterapije taksanom (61,4% pacijenata u
grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na 33,8% pacijenata u grupi
koja je primala placebo). Incidenca dijareja bila je znatno niža nakon
prestanka primjene hemoterapije – javila se kod 18,1% pacijenata u grupi
liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na 9,2% pacijenata u grupi koja je
primala placebo u periodu primjene ciljane terapije nakon hemoterapije.
Osip
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke, osip
se javio kod 51,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta, u poređenju sa
38,9% pacijenata koji su primali placebo. Ti su događaji većinom bili
stepena težine 1 ili 2, javljali su se tokom prva 2 ciklusa i odgovarali
su na standardno liječenje poput topikalne ili peroralne terapije za
liječenje akni.
U ispitivanju NEOSPHERE, osip se javio kod 40,2% pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u
odnosu na 29,0% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U
ispitivanju TRYPHAENA, osip se javio u 36,8% pacijenata neoadjuvantno
liječenih lijekom Perjeta + TCH‑om te u 20,0% onih koji su neoadjuvantno
primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel nakon FEC‑a. Incidencija
osipa bila je veća kod pacijenata koji su primili šest ciklusa lijeka
Perjeta nego kod onih koji su primili tri ciklusa lijeka Perjeta,
nezavisno od primijenjene hemoterapije.
U ispitivanju APHINITY, neželjeni događaj, osip javio se kod 25,8%
pacijenata u grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na 20,3%
pacijenata u grupi koja je primala placebo. Većina događaja osipa bila
je stepena težine 1 ili 2.
Laboratorijska odstupanja
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke,
incidenca neutropenije stepena 3-4 prema NCI-CTCAE v.3 bila je
podjednaka u obje terapijske grupe (kod 86,3% pacijenata liječenih
lijekom Perjeta i 86,6% pacijenata koji su primali placebo, uključujući
neutropeniju stepena 4 kod 60,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
kod 64,8% pacijenata koji su primali placebo).
U ispitivanju NEOSPHERE, incidencija neutropenije stepena 3‑4 prema
verziji 3 NCI‑CTCAE kriterijuma iznosila je 74,5% kod pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u
odnosu na 84,5% kod pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom,
uključujući neutropeniju stepena 4 kod 50,9% odnosno 60,2% slučajeva. U
ispitivanju TRYPHAENA, incidencija neutropenije stepena 3‑4 prema
verziji 3 NCI‑CTCAE kriterijuma iznosila je 85,3% kod pacijenata
neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH‑om kao i 77,0% kod onih
koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel
nakon FEC‑a, uključujući neutropeniju stepena 4 u 66,7% odnosno
59,5% slučajeva.
U ispitivanju APHINITY, incidenca neutropenije stepena 3-4 prema verziji
4 NCI-CTCAE kriterijuma iznosila je 40,6% kod pacijenata liječenih
lijekom Perjeta, trastuzumabom i hemoterapijom u odnosu na 39,1% kod
pacijenata koji su primali placebo, trastuzumab i hemoterapiju,
uključujući neutropeniju stepena 4 u 28,3% odnosno 26,5% slučajeva.
Stariji pacijenti
Incidenca sljedećih neželjenih događaja svih gradusa bila je najmanje 5%
viša kod pacijenata starosti ≥ 65 godina, u odnosu na pacijente starosti
< 65 godina: smanjen apetit, anemija, smanjenje tjelesne težine,
astenija, disgeuzija, periferna neuropatija, hipomagnezijemija i
dijareja. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente starosti > 75
godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Maksimalna podnošljiva doza pertuzumaba nije utvrđena. U kliničkim
ispitivanjima nijesu ispitivane pojedinačne doze veće od 25 mg/kg (1727
mg).
U slučaju predoziranja pacijent se mora pažljivo nadzirati kako bi se
uočili znakovi ili simptomi neželjenih reakcija te treba uvesti
odgovarajuće simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, monoklonska antitijela
ATC kod: L01FD02
Mehanizam dejstva
Pertuzumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo koje
ciljano djeluje na vanćelijski dimerizacijski domen (poddomen II)
proteina receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2) i tako
blokira ligand-zavisnu heterodimerizaciju receptora HER2 sa drugim
članovima porodice HER receptora, uključujući EGFR, HER3 i HER4. Time
pertuzumab inhibira ligandom podstaknutu intracelularnu signalizaciju
pomoću dva glavna signalna puta: putem mitogenom-aktivirane proteinske
(MAP) kinaze i putem fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K). Inhibicija puta MAP
kinaze može dovesti do zaustavljanja rasta ćelije, a inhibicija puta
PI3K do apoptoze. Osim toga, pertuzumab posreduje u ćelijskoj
citotoksičnosti zavisnoj od antitijela.
Iako je pertuzumab primijenjen samostalno inhibirao proliferaciju
tumorskih ćelija kod ljudi, kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba
značajno je pojačala antikancerogeno djelovanje u ksenotransplantacionim
modelima sa povećanom ekspresijom HER2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka Perjeta u HER2 pozitivnom karcinomu dojke potvrđena je
u randomizovanom ispitivanju faze III i ispitivanju faze II s jednom
grupom, u kojem su učestvovali pacijenti sa metastatskim karcinomom
dojke dva randomizovana ispitivanja faze II za neoadjuvantno liječenje
ranog karcinoma dojke (jedno ispitivanje bilo je kontrolisano),
nerandomizovanom ispitivanju faze II za neoadjuvantno liječenje i
randomizovanom ispitivanju faze III za adjuvantno liječenje.
Prekomjerna ekspresija HER2 određivala se u centralnoj laboratoriji, a
definisana je kao imunohistohemijski nalaz (IHC) 3+ ili amplifikovani
odnos od ≥ 2,0 dobijen in situ hibridizacijom (ISH) u ispitivanjima koja
se opisuju u nastavku.
Metastatski karcinom dojke
Lijek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom
CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano kliničko ispitivanje faze III, sprovedeno kod 808
pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim
neresektabilnim karcinomom dojke. Pacijenti sa klinički značajnim
faktorima srčanog rizika nijesu bili uključeni u ispitivanje (vidjeti
dio 4.4). S obzirom da u ispitivanje nijesu uključivani pacijenti sa
metastazama u mozgu, nema podataka o djelovanju lijeka Perjeta na
moždane metastaze. Dostupno je vrlo malo podataka o pacijentima sa
neresektabilnom lokalno recidivirajućom bolešću. Pacijenti su
randomizovani u odnosu 1:1 – u grupu koja je primala placebo +
trastuzumab + docetaksel ili u grupu koja je primala lijek Perjeta +
trastuzumab + docetaksel.
Lijek Perjeta i trastuzumab primjenjivani su u standardnim dozama svake
3 nedjelje. Pacijenti su liječeni lijekom Perjeta i trastuzumabom do
progresije bolesti, povlačenja pristanka za učestvovanje u ispitivanju
ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Docetaksel je primijenjen u
početnoj dozi od 75 mg/m² u obliku intravenske infuzije svake 3 nedjelje
tokom najmanje 6 ciklusa liječenja. Ako je pacijent dobro podnio početnu
dozu, doza docetaksela mogla se prema odluci ispitivača povećati na 100
mg/m².
Primarni parametar praćenja ispitivanja bilo je preživljavanje bez
progresije bolesti prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, a
definisan je kao period od datuma randomizacije do datuma progresije
bolesti ili smrti (zbog bilo kojeg uzroka), ako je smrt nastupila u toku
18 nedjelja od posljednje procjene tumora. Sekundarni parametri praćenja
za efikasnost su bili ukupno preživljavanje, preživljavanje bez
progresije bolesti (prema procjeni istraživača), stepen objektivnog
odgovora, trajanje odgovora i vrijeme do progresije simptoma prema
upitniku o kvalitetu života, FACT B.
Približno je polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala bolest
pozitivnu na hormonske receptore (definisano kao bolest pozitivna na
estrogenske receptore (ER-pozitivna) i/ili na progesteronske receptore
(PgR-pozitivna)) i približno je polovina pacijenata u svakoj terapijskoj
grupi prethodno primala adjuvantno ili neoadjuvantno liječenje. Većina
tih pacijenata prethodno je bila liječena antraciklinima, a 11% svih
pacijenata prethodno je primalo trastuzumab. Ukupno je 43% pacijenata u
obje terapijske grupe prethodno bilo liječeno radioterapijom. Medijana
ejekcione frakcije lijeve komore pacijenata na početku liječenja
iznosila je 65,0% (raspon 50% - 88%) u obje grupe.
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA sažeti su u Tabeli 2. U
grupi liječenoj lijekom Perjeta zabilježeno je statistički značajno
poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni
nezavisnog ocjenjivačkog tijela, u poređenju sa grupom koja je primala
placebo. Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni
ispitivača bili su slični onima prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog
tijela.
Tabela 3 Sažetak rezultata efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Parametar | Placebo+ | Perjeta+ | HR | p-vrijednost |
| | | | | |
| | trastuzumab | trastuzumab | (95% CI) | |
| | | | | |
| | + docetaksel | + docetaksel | | |
| | | | | |
| | n=406 | n=402 | | |
+===========================+==============+==============+==============+==============+
| Preživljavanje bez | 242 (59%) | 191 (47,5%) | 0,62 | < 0,0001 |
| progresije bolesti | | | | |
| | 12,4 | 18,5 | [0,51; 0,75] | |
| (nezavisna ocjena) – | | | | |
| primarni parametar | | | | |
| praćenja* | | | | |
| | | | | |
| broj pacijenata sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| medijana mjeseci | | | | |
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno | 221 (54,4%) | 168 (41,8%) | 0,68 | 0,0002 |
| preživljavanje-sekundarni | | 56,5 | | |
| parametar praćenja** | 40,8 | | [0,56; 0,84] | |
| | | | | |
| broj pacijenata sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| medijana mjeseci | | | | |
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Stopa objektivnog | 336 | 343 | razlika u | 0,0011 |
| odgovora –sekundarni | | | ORR-u: | |
| parametar praćenja (ORR)^ | 233 (69,3%) | 275 (80,2%) | | |
| | | | 10,8% | |
| broj pacijenata s | [64,1; 74,2] | [75,6; 84,3] | | |
| mjerljivom bolešću | | | [4,2; 17,5] | |
| | 14 (4,2%) | 19 (5,5%) | | |
| pacijenti koji su | | | | |
| ostvarili odgovor na | 219 (65,2%) | 256 (74,6%) | | |
| liječenje*** | | | | |
| | 70 (20,8%) | 50 (14,6%) | | |
| 95% CI za ORR | | | | |
| | 28 (8,3%) | 13 (3,8 %) | | |
| potpun odgovor (CR) | | | | |
| | | | | |
| djelimičan odgovor (PR) | | | | |
| | | | | |
| stabilna bolest (SD) | | | | |
| | | | | |
| progresivna bolest (PD) | | | | |
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Trajanje odgovora †^ | 233 | 275 | | |
| | | | | |
| n= | 54,1 | 87,6 | | |
| | | | | |
| medijana nedjelja | [46; 64] | [71; 106] | | |
| | | | | |
| 95% CI za medijana | | | | |
+---------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti, završni datum
prikupljanja podataka 13. maja 2011.
** Završna analiza ukupnog preživljavanja vođena događajima, završni
datum prikupljanja podataka 11. februara 2014.
*** Pacijenti sa najboljim ukupnim odgovorom, tj. potvrđenim potpunim
ili djelimičnim odgovorom prema RECIST-u.
† Ocijenjeno kod pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom, tj.
potvrđenim potpunim ili djelimičnim odgovorom.
^ Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora bazira se na ocjenama
tumora prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela.
Zabilježeni su dosljedni rezultati u svim unaprijed određenim podgrupama
pacijenata, uključujući podgrupe bazirane na stratifikaciji prema
geografskim područjima, te prema prethodnom adjuvantnom/neoadjuvantnom
liječenju ili de novo metastatskom karcinomu dojke (vidjeti Sliku 1).
Post hoc eksplorativna analiza pokazala je da je kod pacijenata koji su
prethodno primali trastuzumab (n = 88) odnos rizika za preživljavanje
bez progresije bolesti prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela
iznosio 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), dok je kod pacijenata koji su
prethodno primali terapiju koja nije uključivala trastuzumab (n=288) taj
odnos hazarda bio 0,60 (95% CI 0,43; 0,83).
Slika 1 Analiza preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni
nezavisne ocjenjivačke komisije po podgrupama pacijenata
[slika 1]
Završna analiza ukupnog preživljavanja vođena događajima sprovedena je
kada je umrlo 389 pacijenata (221 u grupi koja je primala placebo i 168
u grupi liječenoj lijekom Perjeta). Statistički značajan koristan efekat
na ukupno preživljavanje u grupi liječenoj lijekom Perjeta, prethodno
zapažen prilikom privremene analize ukupnog preživljavanja (sproveden
godinu dana nakon primarne analize), bio je održan (HR 0,68; p = 0,0002
log-rang test). Medijana vremena do smrti bila je 40,8 mjeseci u grupi
koja je primala placebo, a 56,5 mjeseci u grupi liječenoj lijekom
Perjeta (vidjeti Tabelu 3, Sliku 2).
Opisna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena na kraju ispitivanja
kada je preminulo 515 pacijenata (280 u grupi koja je primala placebo i
235 u grupi koja je primala lijek Perjeta) pokazala je da se statistički
značajan koristan učinak na sveukupno preživljavanje u grupi liječenoj
lijekom Perjeta održao tokom medijane praćenja od 99 mjeseci (HR: 0,69;
p < 0,0001 log rang test; medijana vremena do smrti: 40,8 mjeseci [grupa
koja je primala placebo] naspram 57,1 mjeseci [grupa koja je primala
lijek Perjeta]. Procijenjeno preživljavanje nakon 8 godina, kao ključna
vremenska tačka, iznosilo je 37% u grupi liječenoj lijekom Perjeta i 23%
u grupi koja je primala placebo.
Slika 2 Kaplan-Meierova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu analize
vođene događajima
[]
HR= odnos ; CI= interval pouzdanosti; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab
(Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaksel.
Nije ustanovljena statistički značajna razlika između dvije ispitivane
grupe s obzirom na kvalitet života vezan za zdravlje, procijenjenog na
osnovu rezultata upitnika FACT-B TOI-PFB.
Dodatne informacije o suportivnim kliničkim ispitivanjima
BO17929 - ispitivanje metastatskog karcinoma dojke s jednom grupom
BO17929 je bilo nerandomizovano ispitivanje faze II kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije tumora
tokom liječenja trastuzumabom. Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom
rezultovalo je stopom odgovora od 24,2%, a kod dodatnih 25,8% pacijenata
došlo je do stabilizacije bolesti koja je potrajala najmanje 6 mjeseci,
što ukazuje na to da lijek Perjeta djeluje i nakon progresije bolesti na
trastuzumab.
Rani karcinom dojke
Neoadjuvantno liječenje
U neoadjuvantnim uslovima se lokalno uznapredovali i upalni karcinom
dojke smatraju visokorizičnim nezavisno od statusa hormonskih receptora.
Pri ocjeni rizika kod karcinoma dojke u ranom stadijumu, u obzir treba
uzeti veličinu tumora, stepen tumora, status hormonskih receptora i
metastaze u limfnim čvorovima.
Indikacija za primjenu u neoadjuvantnom liječenju karcinoma dojke
zasniva se na dokazanom poboljšanju stepena patološkog potpunog odgovora
i trendovima prema poboljšanju preživljenja bez simptoma bolesti, koji
ipak ne potvrđuju ili ne omogućavaju precizno određivanje koristi s
obzirom na dugoročne ishode kao što su ukupno preživljavanje ili
preživljavanje bez simptoma bolesti.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno randomizovano, kontrolisano
ispitivanje lijeka Perjeta faze II u kojem je učestvovalo 417 odraslih
pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, upalnim ili lokalno
uznapredovalim HER2 pozitivnim karcinomom dojke (T2-4d: prečnik
primarnog tumora > 2 cm) koje prethodno nijesu bile liječene
trastuzumabom, hemoterapijom ni radioterapijom. U ispitivanje nijesu
bile uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom
dojke, klinički važnim faktorima rizika za srčane bolesti (vidjeti
dio 4.4) ili ejekcionom frakcijom lijeve komore < 55%. Većina
pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina.
Pacijentkinje su bile randomizovane za liječenje jednim od sljedećih
neoadjuvantnih protokola tokom 4 ciklusa prije hirurškog zahvata:
• trastuzumab plus docetaksel
• Perjeta plus trastuzumab i docetaksel
• Perjeta plus trastuzumab
• Perjeta plus docetaksel
Randomizacija je bila stratifikovana prema vrsti karcinoma dojke
(operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li
pacijentkinje imale pozitivan ER ili PgR status.
Pertuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a
zatim u dozi od 420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab se primjenjivao
intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake
tri nedjelje. Docetaksel se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od
75 mg/m², nakon koje se primjenjivala doza od 75 mg/m² ili 100 mg/m²
(ako su pacijentkinje podnosile tu dozu) svake 3 nedjelje. Nakon
hirurškog zahvata, sve su pacijentkinje primile 3 ciklusa
5‑fluorouracila (600 mg/m²), epirubicina (90 mg/m²) i ciklofosfamida
(600 mg/m²) (FEC), koji su se primjenjivali intravenski svake tri
nedjelje, kao i trastuzumab primijenjen intravenski svake tri nedjelje
do završetka 1‑godišnjeg razdoblja liječenja. Pacijentkinje koje su
prije hirurškog zahvata primale samo lijek Perjeta plus trastuzumab
naknadno su primale i FEC i docetaksel nakon hirurškog zahvata.
Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je stopa patološkog potpunog
odgovora (pCR) u dojci (yp TO/is). Sekundarni parametri praćenja za
efikanost bili su stepen kliničkog odgovora, stepen poštednog hirurškog
zahvata na dojci (samo za tumore veličine T2‑3), preživljavanje bez
simptoma bolesti i preživljavanje bez progresije bolesti. Dodatne
eksplorativne stope pCR-a uključivale su status zahvaćenosti limfnih
čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).
Demografske karakteristike su bile ujednačene (medijana starosti
iznosila je 49‑50 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje [71%]) i
sve pacijentkinje su bile ženskog pola. Ukupno 7% pacijentkinja je imalo
upalni karcinom dojke, 32% imalo je lokalno uznapredovali karcinom
dojke, a njih 61% imalo je operabilni karcinom dojke. Približno polovina
pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je bolest pozitivnu na
hormonske receptore (koja se definisala kao ER‑pozitivna i/ili
PgR‑pozitivna).
Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 4. Primijećeno je
statistički značajno poboljšanje stope pCR‑a (ypT0/is) kod pacijentkinja
liječenih lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom u odnosu na
one koje su primale trastuzumab i docetaksel (45,8% naspram 29,0%,
p‑vrijednost = 0,0141). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata,
nezavisno od definicije pCR‑a. Smatra se da će se razlika u stopi pCR‑a
vjerovatno preslikati u klinički značajnu razliku kod dugoročnih ishoda,
a tu pretpostavku podržavaju pozitivni trendovi preživljavanja bez
progresije bolesti (HR: 0,69; 95% CI: 0,34; 1,40) i preživljavanja bez
znakova bolesti (HR: 0,60; 95% CI: 0,28; 1,27).
Stope pCR‑a i opseg korisnih efekata ostvarenih primjenom lijeka Perjeta
(Perjeta plus trastuzumab i docetaksel u poređenju sa pacijentkinjama
koje su primale trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podgrupi
pacijentkinja sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (razlika
pCR-a u dojci od 6%) nego kod pacijentkinja sa tumorima negativnim na
hormonske receptore (razlika pCR-a u dojci od 26,4%).
Stope pCR‑a bile su slične kod pacijentkinja sa operabilnom i onih sa
lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je premalo pacijentkinja sa upalnim
karcinomom dojke da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci,
ali je stopa pCR‑a bila viša kod pacijentkinja koje su primale lijek
Perjeta plus trastuzumab i docetaksel.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA je multicentrična randomizovana klinička Studija faze II
sprovedena kod 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim lokalno
uznapredovalim, operabilnim ili upalnim karcinomom dojke (T2‑4d;
primarni tumor prečnika >2 cm) koje prethodno nijesu primale
trastuzumab, hemoterapiju ni radioterapiju. U Studiji nijesu bile
uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke,
klinički važnim faktorima rizika za srčane bolesti (vidjeti dio 4.4) ili
ejekcionom frakcijom lijeve komore od <55%. Većina pacijentkinja bila je
mlađa od 65 godina. Pacijentkinje su bile randomizovane za liječenje
jednim od sljedeća tri neoadjuvantna protokola prije hirurškog zahvata:
• 3 ciklusa FEC‑a, nakon kojih su primjenjena 3 ciklusa docetaksela,
svi istovremeno sa lijekom Perjeta i trastuzumabom
• 3 ciklusa samo FEC‑a, nakon kojih su primjenjena 3 ciklusa
docetaksela istovremeno sa trastuzumabom i lijekom Perjeta
• 6 ciklusa TCH‑a u kombinaciji sa lijekom Perjeta
Randomizacija je bila stratifikovana prema vrsti karcinoma dojke
(operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li
pacijentkinje imale pozitivan ER i/ili PgR status.
Pertuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a
zatim u dozi od 420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab se primjenjivao
intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake
tri nedjelje. FEC (5‑fluorouracil [500 mg/m²], epirubicin [100 mg/m²] i
ciklofosfamid [600 mg/m²]) su primjenjivani intravenski svake tri
nedjelje tokom 3 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao intravenskom
infuzijom u početnoj dozi od 75 mg/m² svake tri nedjelje, koja se prema
odluci ispitivača mogla povećati do 100 mg/m² ako je pacijentkinja dobro
podnijela početnu dozu. Međutim, u grupi liječenoj lijekom Perjeta u
kombinaciji sa TCH‑om, docetaksel se primjenjivao intravenski u dozi od
75 mg/m² (nije bilo dopušteno povećanje doze), a karboplatin (AUC 6) se
primjenjivao intravenski svake tri nedjelje. Nakon hirurškog zahvata,
sve su pacijentkinje primale trastuzumab do završetka 1‑godišnjeg
perioda liječenja.
Primarni parametar praćenja ovog ispitivanja bila je bezbjednost za srce
tokom perioda neoadjuvantnog liječenja u sklopu ispitivanja. Sekundarni
parametri praćenja za efikasnost bili su stopa pCR‑a u dojci (ypT0/is).
preživljavanje bez simptoma bolesti, preživljavanje bez progresije
bolesti i ukupno preživljavanje.
Demografske karakteristike su bile ujednačene među grupama (medijana
starosti iznosila je 49‑50 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje
[77%]) i svi su pacijenti bili ženskog pola. Ukupno je 6% pacijentkinja
imalo upalni karcinom dojke, 25% imalo je lokalno uznapredovali karcinom
dojke, a njih 69% imalo je operabilni karcinom dojke. Približno polovina
pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je ER‑pozitivnu i/ili
PgR‑pozitivnu bolest.
U poređenju sa podacima objavljenim za slične protokole bez pertuzumaba,
u sve 3 liječene grupe su primijećene visoke stope pCR‑a (vidjeti
Tabelu 4). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata, nezavisno od
definicije pCR‑a. Stope pCR‑a bile su niže u podgrupi pacijentkinja sa
tumorima pozitivnim na hormonske receptore (raspon: 46,2‑50,0%) nego kod
pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (raspon:
65,0‑83,8%).
Stope pCR‑a bile su slične kod pacijentkinja sa operabilnom i onih sa
lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je premalo pacijentkinja sa upalnim
karcinomom dojke da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci.
Tabela 4 Ispitivanje NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled
efikasnosti – (populacija koja se namjeravala liječiti)
+--------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:----------:+:--------:+:------------:+:--------:+:--------:+
| | NEOSPHERE (WO20697) | TRYPHAENA (BO22280) |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+------------+----------+--------------+----------+----------+
| Parametar | Trastuzumab + | Perjeta+ | Perjeta + | Perjeta | Perjeta + | FEC🡪 | Perjeta | |
| | docetaksel | | | | | | | |
| | | trastuzumab+ | trastuzumab | + docetaksel | trastuzumab + | Perjeta + | + TCH | |
| | N=107 | | | | | | | |
| | | docetaksel | N=107 | N=96 | FEC🡪 | trastuzumab+ | N=77 | |
| | | | | | | | | |
| | | N=107 | | | Perjeta + | docetaksel | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | trastuzumab + | N=75 | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | docetaksel | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | N=73 | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| Stopa pCR‑a | 31 (29,0%) | 49 (45,8%) | 18 (16,8%) | 23 (24,0%) | 45 (61,6%) | 43 (57,3%) | 51 | |
| u dojci | | | | | | | (66,2%) | |
| (ypT0/is) | [20,6; 38,5] | [36,1; 55,7] | [10,3; 25,3] | [15,8; 33,7] | [49,5; 72,8] | [45,4; 68,7] | | |
| | | | | | | | [54,6; | |
| n (%) | | | | | | | 76,6] | |
| | | | | | | | | |
| [95% CI]¹ | | | | | | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| Razlika u | | +16,8 % | -12,2 % | -21,8 % | NP | NP | NP | |
| stopama | | | | | | | | |
| pCR‑a² | | [3,5; 30,1] | [-23,8; -0,5] | [-35,1; -8,5] | | | | |
| | | | | | | | | |
| [95% CI]³ | | | | | | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| p-vrijednost | | 0,0141 | 0,0198 | 0,0030 | NP | NP | NP | |
| (uz Simesovu | | | | | | | | |
| korekciju za | | (naspram | (naspram | (naspram | | | | |
| CMH test)⁴ | | trastuzumab + | trastuzumab + | Perjeta + | | | | |
| | | docetaksel) | docetaksel) | | | | | |
| | | | | trastuzumab + | | | | |
| | | | | docetaksel) | | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| Stopa pCR‑a | 23 (21,5%) | 42 (39,3%) | 12 (11,2%) | 17 (17,7%) | 41 (56,2%) | 41 (54,7%) | 49 | |
| u dojci i | | | | | | | (63,6%) | |
| limfnom | [14,1; 30,5] | [30,3; 49,2] | [5,9; 18,8] | [10,7; 26,8] | [44,1; 67,8] | [42,7; 66,2] | | |
| čvoru | | | | | | | [51,9; | |
| (ypT0/is N0) | | | | | | | 74,3] | |
| | | | | | | | | |
| n (%) | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| [95% CI] | | | | | | | | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| ypT0 N0 | 13 (12,1%) | 35 (32,7%) | 6 (5,6%) | 13 (13,2%) | 37 (50,7%) | 34 (45,3%) | 40 | |
| | | | | | | | (51,9%) | |
| n (%) | [6,6; 19,9] | [24,0; 42,5] | [2,1; 11,8] | [7,4; 22,0] | [38,7; 62,6] | [33,8; 57,3] | | |
| | | | | | | | [40,3; | |
| [95% CI] | | | | | | | 63,5] | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
| Klinički | 79 (79,8%) | 89 (88,1%) | 69 (67,6%) | 65 (71,4%) | 67 (91,8%) | 71 (94,7%) | 69 | |
| odgovor⁵ | | | | | | | (89,6%) | |
+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------------+--------------+----------+----------+
FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel,
karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel
1. 95% CI za binomni test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove
metode.
2. Liječenje lijekom Perjeta+trastuzumabom+docetakselom i liječenje
lijekom Perjeta+trastuzumabom upoređuju se sa
trastuzumabom+docetakselom, dok se kombinacija Perjeta+docetaksel
upoređuje sa kombinacijom Perjeta+trastuzumab+docetaksel.
3. Približno 95% CI za razliku između dvije stope odgovora primjenom
Hauck-Andersonove metode.
4. p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa, sa Simesovom
korekcijom multipliciteta.
5. Klinički odgovor predstavlja pacijentkinje sa najboljim ukupnim
odgovorom, tj. potpunim ili djelimičnim odgovorom tokom neoadjuvantnog
razdoblja (u primarnoj leziji u dojci).
BERENICE (WO29217)
BERENICE je nerandomizirana, otvorena, multicentrična, multinacionalna
studija faze II sprovedena kod 401 pacijenta sa HER2 pozitivnim lokalno
uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadijumu (sa primarnim
tumorom prečnika > 2 cm ili bolešću koja zahvata limfne čvorove).
Studija BERENICE uključivala je dvije paralelne grupe pacijenata.
Pacijenti koji su se smatrali pogodnim za neoadjuvantno liječenje
trastuzumabom plus hemoterapijom zasnovanoj na antraciklinu/taksanu bili
su raspoređeni za primanje jednog od dva sljedeća protokola prije
hirurškog zahvata:
- kohorta A – 4 ciklusa zgusnutih doza (engl. dose dense) doksorubicina
i ciklofosfamida svake dvije nedjelje, (zgusnut [engl. dose dense] AC
protokol) nakon čega su uslijedila 4 ciklusa lijeka Perjeta u
kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom
- kohorta B – 4 ciklusa FEC protokola nakon čega su uslijedila 4 ciklusa
lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.
Nakon hirurškog zahvata svi paijenti su intravenski primali lijek
Perjeta i trastuzumab svake 3 nedjelje do završetka 1 godišnjeg perioda
liječenja.
Primarni parametar praćenja ispitivanja BERENICE bio je bezbjednost za
srce u periodu neoadjuvantnog liječenja u studiji. Primarni parametar
praćenja bezbjednosti za srce, tj. učestalost disfunkcije lijeve komore
NYHA stepena III/IV i smanjenja ejekcijske frakcije lijeve komore, bio
je u skladu sa prethodnim podacima prikupljenim u neoadjuvantnim
uslovima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Adjuvantno liječenje
Kod adjuvantnog liječenja, na osnovu podataka iz ispitivanja APHINITY,
pacijenti koji imaju HER2 pozitivni rani karcinom dojke sa velikim
rizikom od recidiva definišu se kao oni kod kojih bolest zahvata limfne
čvorove ili imaju tumor negativan na hormonske receptore.
APHINITY (BO25126)
APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje faze III, sprovedeno kod 4804 pacijenata sa
HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke kojima je primarni tumor uklonjen
ekscizijom prije randomizacije. Pacijenati su zatim bili randomizovani
za primanje lijeka Perjeta ili placeba u kombinaciji sa adjuvantnim
trastuzumabom i hemoterapijom. Ispitivači su za svakog pacijenta
pojedinačno odabrali jedan od sljedećih hemoterapijskih protokola
baziranih na antraciklinu ili na nekom drugom lijeku:
- 3 ili 4 ciklusa protokola FEC ili 5‑fluorouracila, doksorubicina i
ciklofosfamida (FAC), nakon čega su uslijedila 3 ili 4 ciklusa
docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela koji se primjenjivao svake
nedjelje
- 4 ciklusa protokola AC ili epirubicina i ciklofosfamida (EC), nakon
čega su uslijedila 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa
paklitaksela koji se primjenjivao svake nedjelje
- 6 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom
Lijek Perjeta i trastuzumab primjenjivali su se intravenski (vidjeti
dio 4.2) svake 3 nedjelje, počevši od 1. dana prvog ciklusa koji je
uključivao taksan, tokom ukupno 52 nedjelje (do 18 ciklusa) ili do
recidiva bolesti, povlačenja pristanka ili pojave toksičnosti koja se
nije mogla zbrinuti. Primjenjivale su se standardne doze
5‑fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida,
docetaksela, paklitaksela i karboplatina. Nakon završetka hemoterapije
pacijenti su primili radioterapiju i/ili hormonsku terapiju, u skladu sa
lokalnim kliničkim standardom.
Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je preživljavanje bez
invazivne bolesti (engl. invasive disease‑free survival, IDFS), koji je
definisan kao vrijeme od randomizacije do prve pojave ipsilateralnog
lokalnog ili regionalnog recidiva invazivnog karcinoma dojke, recidiva
bolesti na udaljenom mjestu, kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke
ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. Sekundarni parametri praćenja za
efikasnost bili su IDFS uključujući drugi primarni karcinom osim
karcinoma dojke, ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS),
preživljavanje bez simptoma bolesti (engl. disease‑free survival, DFS),
period bez recidiva (engl. recurrence‑free interval, RFI) te period bez
recidiva bolesti na udaljenom mjestu (engl. distant recurrence‑free
interval, DRFI).
Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene između dvije grupe.
Starosna medijana je iznosila 51 godinu, a više od 99% pacijenata bilo
je ženskog pola. Većina pacijenata imala je pozitivan nalaz zahvaćenosti
limfnih čvorova (63%) i/ili tumor pozitivan na hormonske receptore (64%)
i bila je bijele rase (71%).
Nakon medijane praćenja od 45,4 mjeseci, ispitivanje APHINITY pokazalo
je smanjenje rizika od recidiva ili smrti za 19% (odnos rizika [engl.
hazard ratio, HR] = 0,81; 95% CI: 0,66; 1,00; p‑vrijednost: 0,0446) među
pacijentima randomizovanim za liječenje lijekom Perjeta u odnosu na one
randomizovane za primanje placeba.
Nakon medijane praćenja od 101,2 mjeseca (8,4 godine), u 3. interim
analizi ukupnog preživljavanja, broj smrtnih ishoda kod pacijenata
randomizovanih za liječenje lijekom Perjeta iznosio je 168 [7,0%]
naspram 202 smrtna ishoda kod pacijenata koji su primali placebo [8,4%];
HR=0.83, 95% CI [0,68; 1,02].
Rezultati efikasnosti iz ispitivanja APHINITY sažeto su prikazani u
Tabeli 5 i na Slici 3.
Tabela 5 Ukupna efikasnost: populacija predviđena za liječenje (engl.
intent-to-treat, ITT)
+------------------------------------+------------------+------------------+
| | Perjeta + | Placebo + |
| | trastuzumab + | trastuzumab + |
| | hemoterapija | hemoterapija |
| | | |
| | N=2400 | N=2404 |
+====================================+==================+==================+
| Primarni parametar praćenja | |
| kliničke studije | |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljavanje bez invazivne | |
| bolesti (IDFS)* | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 171 (7,1%) | 210 (8,7%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,81 [0,66; 1,00] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p‑vrijednost (log-rang test, | 0,0446 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| 3‑godišnja stopa bez događaja³ | 94,1 [93,1; | 93,2 [92,2; |
| [95% CI] | 95,0] | 94,3] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Sekundarni parametar praćenja | |
| kliničke studijea¹ | |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| IDFS uključujući drugi primarni | |
| karcinom izvan dojke* | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 189 (7,9%) | 230 (9,6%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,82 [0,68; 0,99] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p‑vrijednost (log-rang test, | 0,0430 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| 3‑godišnja stopa bez događaja² | 93,5 [92,5; | 92,5 [91,4; |
| [95% CI] | 94,5] | 93,6] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Preživljavanje bez simptoma | |
| bolesti (DFS)* | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 192 (8,0%) | 236 (9,8%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,81 [0,67; 0,98] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| p‑vrijednost (log-rang test, | 0,0327 |
| stratifikovan¹) | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| 3‑godišnja stopa bez događaja² | 93,4 [92,4; | 92,3 [91,2; |
| [95% CI] | 94,4] | 93,4] |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS)** | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Broj (%) pacijenata s događajem | 168 (7,0%) | 202 (8,4%) |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| HR [95% CI] | 0,83 [0,68; 1,02] |
+------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| | | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
Objašnjenje skraćenica (Tabela 5): HR: odnos rizika; CI: interval
pouzdanosti
* Primarna analiza preživljavanja bez invazivne bolesti, završni datum
prikupljanja podataka 19. decembar 2016.
** Podaci iz 3. interim analize ukupnog preživljavanja, završni datum
prikupljanja podataka: 10. januar 2022.
1. Sve analize su stratifikovane prema statusu zahvaćenosti limfnih
čvorova, verziji protokola ispitivanja, statusu hormonskih receptora
prema ocjeni centralne laboratorije i adjuvantnom hemoterapijskom
protokolu.
2. 3-godišnja stopa bez događaja bazira se na procjenama prema
Kaplan‑Meierovoj metodi.
3. 8-godišnja stopa bez događaja bazira se na procjenama prema Kaplan
Meierovoj metodi.
Slika 3 Kaplan‑Meierova kriva preživljenja bez invazivne bolesti
[1]
IDFS = preživljenje bez simptoma invazivne bolesti; CI = interval
pouzdanosti; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab (Perjeta); T = trastuzumab.
Procijenjeni IDFS nakon 4 godine iznosio je 92,3% u grupi liječenoj
lijekom Perjeta te 90,6% u grupi koja je primala placebo. Medijana
praćenja u trenutku procjene iznosila je 45,4 mjeseca.
Rezultati analize podgrupa
U trenutku sprovođenja primarne analize koristi lijeka Perjeta bile su
izraženije kod pacijenata iz određenih visokorizičnih grupa, posebno
pacijenata s pozitivnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova ili bolešću
negativnom na hormonske receptore (vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6 Rezultati efikasnosti u podgrupama prema statusu zahvaćenosti
limfnih čvorova i statusu hormonskih receptora¹
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Populacija | Broj IDFS događaja/Ukupan N (%) | Nestratfikovan HR |
| | | (95% CI) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Perjeta + | Placebo + | |
| | trastuzumab + | trastuzumab + | |
| | hemoterapija | hemoterapija | |
+====================+====================+====================+====================+
| Status zahvaćenosti limfnih čvorova |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan | 139/1503 | 181/1502 | 0,77 |
| | | | |
| | (9,2%) | (12,1%) | (0,62; 0,96) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Negativan | 32/897 | 29/902 | 1,13 |
| | | | |
| | (3,6%) | (3,2%) | (0,68; 1,86) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Status hormonskih receptora |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Negativan | 71/864 | 91/858 | 0,76 |
| | | | |
| | (8,2%) | (10,6%) | (0,56; 1,04) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pozitivan | 100/1536 | 119/1546 | 0,86 |
| | | | |
| | (6,5%) | (7,7%) | (0,66; 1,13) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Budući da se radi o analizama unaprijed određenih podgrupa bez
prilagođavanja za višestruka poređenja, rezultati se smatraju opisnima.
Procijenjena stopa IDFS‑a u podgrupi s pozitivnim nalazom zahvaćenosti
limfnih čvorova iznosila je nakon 3 godine 92,0% kod pacijenata
liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 90,2% kod onih koji su primali
placebo, a nakon 4 godine 89,9% u odnosu na 86,7%. Procijenjena stopa
IDFS‑a u podgrupi s negativnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova
iznosila je 97,5% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na
98,4% kod onih koji su primali placebo nakon 3 godine, a nakon 4 godine
96,2% u odnosu na 96,7%. Procijenjena stopa IDFS‑a u podgrupi negativnoj
na hormonske receptore iznosila je 92,8% kod pacijenata liječenih
lijekom Perjeta u odnosu na 91,2% kod onih koji su primali placebo nakon
3 godine, a nakon 4 godine 91,0% u odnosu na 88,7%. Procijenjena stopa
IDFS‑a u podgrupi pozitivnoj na hormonske receptore iznosila je 94,8%
kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 94,4% kod onih koji
su primali placebo nakon 3 godine, a nakon 4 godine 93,0% u odnosu na
91,6%.
Ishodi koje su prijavljivali pacijenti
Sekundarni parametri praćenja ispitivanja uključivale su pacijentovu
ocjenu opšteg zdravstvenog stanja, društvene i tjelesne funkcije kao i
liječenje simptoma uz pomoć upitnika EORTC QLQ‑C30 i EORTC QLQ‑BR23. U
analizama ishoda koje su prijavljivali pacijenti klinički značajnom
smatrala se razlika od 10 bodova.
U obje liječene grupe zabilježena je klinički značajna promjena
pacijentove ocjene tjelesne funkcije, opšteg zdravstvenog stanja i
dijareje tijekom hemoterapije. U tom je trenutku srednja vrijednost
smanjenja početne ocjene za tjelesnu funkciju iznosila ‑10,7
(95% CI: ‑11,4; ‑10,0) u grupi liječenoj lijekom Perjeta te ‑10,6
(95% CI: ‑11,4; ‑9,9) u grupi koja je primala placebo, dok je za opšte
zdravstveno stanje iznosila ‑11,2 (95% CI: ‑12,2; ‑10,2) u grupi
liječenoj lijekom Perjeta te ‑10,2 (95% CI: ‑11,1; ‑9,2) u grupi koja je
primala placebo. Ocjena za simptome dijareje povećala se na +22,3
(95% CI: 21,0; 23,6) u grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na +9,2
(95% CI: 8,2; 10,2) među pacijentima koji su primali placebo.
Nakon toga su se tokom ciljane terapije ocjene za tjelesnu funkciju i
opšte zdravstveno stanje u obje grupe vratile na početne vrijednosti.
Nakon terapije usmjerene na HER2 ocjena simptoma dijareje u grupi
liječenoj lijekom Perjeta vratila se na početnu vrijednost. Dodavanje
lijeka Perjeta trastuzumabu plus hemoterapiji nije uticalo na sveukupno
društveno funkcionisanje pacijenata tokom ispitivanja.
Imunogenost
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA pacijenti su u više vremenskih tačaka
testirani kako bi se utvrdilo prisustvo antitijela na lijek Perjeta.
Utvrđeno je da je 3,3% (13/389) pacijenata liječenih lijekom Perjeta i
6,7% (25/372) pacijenata koji su primali placebo imalo pozitivan nalaz
ispitivanja na antitijela na lijek. U ispitivanju BERENICE, 4,1%
(16/392) pacijenata liječenih lijekom Perjeta bilo je pozitivno na
antitjela na lijek. Ni kod jednoga od tih pacijenata nije se javila
anafilaktička reakcija/reakcija preosjetljivosti koja bi bila jasno
povezana sa antitjelima na lijek.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Perjeta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Sprovedena je populaciona farmakokinetička analiza podataka prikupljenih
u različitim kliničkim ispitivanjima (faze I, II i III) kod 481
pacijenta sa različitim oblicima uznapredovalih malignih tumora koji su
lijek pertuzumaba primali samostalno ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima u rasponu doza od 2 do 25 mg/kg, koje su se primjenjivale
svake 3 nedjelje intravenskom infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta.
Resorpcija
Lijek Perjeta se primjenjuje u obliku intravenske infuzije.
U svim kliničkim ispitivanjima kod prosječnog pacijenta volumen
distribucije centralnog kompartmana (Vc) iznosio je 3,11 litara, a
volumen distribucije perifernog kompartmana (Vp) 2,46 litara.
Biotransformacija
Nijesu sprovedena direktna ispitivanja metabolizma lijeka pertuzumaba.
Antitijela se prvenstveno uklanjaju katabolizmom.
Eliminacija
Medijana klirensa (CL) pertuzumaba iznosila je 0,235 litara na dan, a
medijana poluvremena eliminacije 18 dana.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pertuzumaba bila je linearna u preporučenom rasponu
doza.
Stariji pacijenti
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije primijećena značajna
razlika u farmakokinetici lijeka Perjeta između pacijenata mlađih od 65
godina (n=306) i pacijenata u dobi od ≥ 65 godina (n=175).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije sprovedeno posebno ispitivanje lijeka Perjeta kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom. Rezultati populacione farmakokinetičke
analize pokazuju da je izloženost pertuzumabu kod pacijenata sa blagim
(klirens kreatinina [CLcr] 60 do 90 ml/min, N=200) i umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr 30 do 60 ml/min, N=71) bila slična
onoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr iznad 90
ml/min, N=200). Nije primijećena veza između klirensa kreatinina i
izloženosti pertuzumabu u cjelokupnom rasponu klirensa kreatinina (27 do
244 ml/min).
Druge posebne populacije pacijenata
Populaciona farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u
farmakokinetici s obzirom na dob, pol i etničko porijeklo (japanski
ispitanici naspram ispitanika koji nijesu japanskog porijekla).
Najznačajnije kovarijante koje su uticale na klirens bile su vrijednost
albumina na početku liječenja i tjelesna težina bez masnog tkiva.
Klirens se smanjio kod pacijenata sa višim početnim koncentracijama
albumina, a povećao se kod pacijenata sa većom tjelesnom težinom bez
masnog tkiva. Međutim, analize osjetljivosti sprovedene pri preporučenoj
dozi i rasporedu primjene lijeka Perjeta pokazale su da ekstremne
vrijednosti te dvije kovarijante ne utiču značajno na sposobnost
postizanja ciljnih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže, određenih
u pretkliničkim ksenotransplantacionim modelima tumora. Stoga, nema
potrebe za prilagođavanjem doze pertuzumaba na osnovu navedenih
kovarijanti.
Farmakokinetički rezultati pertuzumaba u ispitivanjima NEOSPHERE i
APHINITY bili su u skladu sa predviđanjima iz prethodnog populacionog
farmakokinetičkog modela. Nijesu uočene razlike u farmakokinetici
pertuzumaba između pacijenata s ranim karcinomom dojke i pacijenata s
metastatskim karcinomom dojke.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se
procijenio efekat pertuzumaba na plodnost. Iz ispitivanja toksičnosti
ponovljenih doza na makaki majmunima ne mogu se izvući konačni zaključci
o neželjenim efektima na muške reproduktivne organe.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sprovedena su na skotnim ženkama
makaki majmuna (od 19. do 50. dana gestacije), s početnim dozama od 30
do 150 mg/kg, nakon čega su primjenjivane doze od 10 do 100 mg/kg svake
dvije nedjelje. Navedene su doze dovele do klinički značajnih
izloženosti koje su bile 2,5 do 20 puta veće od onih koje se postižu
primjenom preporučene doze kod ljudi, bazirano na C_(max). Intravenska
primjena pertuzumaba od 19. do 50. dana gestacije (period organogeneze)
bila je embriotoksična i uzrokovala je dozno-zavisno povećanje incidence
smrtnosti embriona i fetusa između 25. i 70. dana gestacije. Incidenca
gubitka embriona/fetusa kod skotnih ženki majmuna kojima je primjenjivan
pertuzumab iznosila je 33% uz dozu od 10 mg/kg svake 2 nedjelje, 50% uz
dozu od 30 mg/kg svake 2 nedjelje, te 85% uz dozu od 100 mg/kg svake 2
nedjelje (što je 2,5 - 20 puta više od preporučene doze kod ljudi,
bazirano na C_(max)). Nakon carskog reza sprovedenog 100. dana gestacije
u svim grupama koje su primale različite doze pertuzumaba zabilježeni su
oligohidramnion, smanjena relativna težina pluća i bubrega, te
mikroskopski znakovi hipoplazije bubrega u skladu sa zastojem u razvoju
bubrega. Osim toga, u skladu sa ograničenim rastom ploda kao posljedice
oligohidramniona, zabilježene su hipoplazija pluća (1 od 6 u grupi koja
je primala dozu od 30 mg/kg te 1 od 2 u grupi koja je primala dozu od
100 mg/kg), oštećenja ventrikularnog septuma (1 od 6 u grupi koja je
primala dozu od 30 mg/kg), tanki zid komore (1 od 2 u grupi koja je
primala dozu od 100 mg/kg) te manja oštećenja kostura (spoljna, 3 od 6 u
grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu
prijavljena je u mladunčadi iz svih ispitivanih grupa, i to u nivoima od
29% do 40% koncentracije lijeka u serumu majke na 100. dan gestacije.
Makaki majmuni su u načelu dobro podnosili intravenske infuzije
pertuzumaba u dozama do 150 mg/kg nedjeljno. Kod doza ≥ 15 mg/kg
primijećen je intermitentan blag proliv povezan sa liječenjem. U jednoj
podgrupi majmuna hronična primjena (7 do 26 doza nedjeljno) je dovela do
epizoda teškog sekretornog proliva. Proliv je uspješno zbrinut (osim u
slučaju eutanazije jedne životinje koje je primala dozu od 50 mg/kg)
suportivnom terapijom koja je uključivala intravensku nadoknadu
tečnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
sirćetna kiselina, glacijalna
L-histidin
saharoza
polisorbat 20
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Za razblaživanje lijeka Perjeta ne smije se koristiti rastvor glukoze
(5%) jer lijek u takvim rastvorima pokazuje fizičko-hemijsku
nestabilnost.
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
2 godine.
Razblažen rastvor
Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora dokazana je za period
od 24 sata na temperaturi od 30°C i do 30 dana na temperaturi od 2°C do
8°C kada se čuva zaštićeno od svjetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor se mora odmah
primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije
primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od
24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se postupak razblaživanja
ne sprovodi u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica (staklo tipa I) sa čepom (butil guma) koja sadrži 14 ml rastvora.
Pakovanje od 1 bočice.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Lijek Perjeta ne sadrži antimikrobne konzervanse, pa je potreban oprez
kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora za infuziju.
Rastvor mora pripremiti zdravstveni radnik.
Lijek Perjeta je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.
Bočica se ne smije tresti. Sadržaj od 14 ml koncentrata lijeka Perjeta
treba izvući iz bočice koristeći sterilnu iglu i špric i razblažiti u
infuzionoj kesi od polivinil hlorida (PVC) ili poliolefina bez PVC koja
sadrži 250 ml rastvora 9 mg/ml (0,9%) natrijum hlorida za infuziju.
Nakon razblaživanja jedan ml rastvora treba da sadrži približno 3,02 mg
pertuzumaba (840 mg/278 ml) za početnu dozu za koju su potrebne dvije
bočice, odnosno približno 1.59 mg pertuzumaba (420 mg/264 ml) za dozu
održavanja za koju je potrebna jedna bočica.
Za miješanje rastvora infuzionu kesu treba nježno preokrenuti kako bi se
izbjeglo stvaranje pjene.
Ljekove za parenteralnu primjenu je potrebno vizualno pregledati prije
upotrebe kako bi se utvrdila eventualna prisutnost čestica ili promjena
boje. Rastvor se ne smije upotrijebiti ako su prisutne vidljive čestice
ili je promijenio boju. Infuziju treba primijeniti odmah nakon pripreme
(vidjeti dio 6.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu sa važećim propisima.
Lijek Perjeta je kompatibilan sa kesama od polivinilhlorida (PVC) ili
kesama od poliolefina koje ne sadrže PVC, uključujući kese od
polietilena.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Hoffmann – La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3515 - 4675
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.03.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine