Pergoveris uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pergoveris^(®), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j. + 75 i.j. |
| |
| 1 bočica sa praškom i 1 bočica sa rastvaračem (1x1 ml) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Merck Serono S.p.A. |
| | |
| | Merck Serono SA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Via Delle Magnolie 15, 70026 Modugno (Bari), Italija |
| | |
| | Succursale d'Aubonne, Zone Industrielle de |
| | l'Ouriettaz, 1170 Aubonne, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Merck d.o.o. Beograd – dio stranog društva u |
| | Podgorici |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Pergoveris^(®), 150 i.j. + 75 i.j., prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju
INN: folitropin alfa, lutropin alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 150 i.j. (ekvivalentno 11 mikrograma) folitropina
alfa* (r-hFSH) i 75 i.j. (ekvivalentno 3 mikrograma) lutropina alfa
(r-hLH).
Rekonstituisani rastvor sadrži 150 i.j. r-hFSH i 75 i.j. r-hLH po
mililitru.
*proizvodi se u genski modifikovanim jajnim ćelijama kineskog hrčka
(CHO).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.
Izgled praška: bijele do skoro bijele liofilizovane pelete.
Izgled rastvarača: bistar bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Pergoveris je indikovan za stimulaciju razvoja folikula kod žena
sa teškim deficitom LH i FSH.
U kliničkim studijama, ove pacijentkinje su definisane na osnovu
endogenog serumskog nivoa LH manjim od 1,2 i.j/l.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Pergoveris treba da se započne pod nadzorom ljekara
koji ima iskustva u liječenju infertiliteta.
Doziranje
Kod žena sa deficitom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj
terapije lijekom Pergoveris je da se razvije jedan zreo Graafov folikul,
iz koga će se osloboditi jajna ćelija nakon primjene humanog horionskog
gonadotropina (hCG). Lijek Pergoveris treba da se daje kao serija
dnevnih injekcija. Pošto su ove pacijentkinje amenoreične i imaju nisku
endogenu sekreciju estrogena, terapija može da bude započeta u bilo koje
vrijeme.
Terapija treba da bude prilagođena individualnom odgovoru pacijentkinje,
procijenjenog mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i sekrecijom
estrogena.
Preporučen režim počinje jednom bočicom lijeka Pergoveris dnevno.
Ukoliko se koristi manje od jedne bočice dnevno, folikularni razvoj može
da bude nezadovoljavajući, zato što količina lutropina alfa može da bude
nedovoljna (vidjeti odjeljak 5.1.).
Ukoliko se povećanje doze FSH pokaže potrebnim, promjena doze po
mogućstvu treba da bude u 7- dnevnim do 14-dnevnim intervalima, i po
mogućstvu sa povećanjem za 37,5 – 75 i.j., koristeći preparat
folitropina alfa. Prihvatljivo je produženje trajanja stimulacije u bilo
kom ciklusu do 5 nedjelja.
Kada se dobije optimalni odgovor, pojedinačna injekcija od 250
mikrograma ili 5 000 i.j. do 10 000 i.j. hCG treba da se da 24-48 časova
nakon posljednje injekcije lijeka Pergoveris. Pacijentkinji se
preporučuje da ima seksualni odnos na dan hCG administracije, i
sljedećeg dana nakon hCG administracije. Alternativno, može da se izvede
intrauterina inseminacija (IUI).
Može da se razmotri podrška lutealnoj fazi, jer nedostatak supstanci sa
luteotrofičnom aktivnošču (LH/hCG) nakon ovulacije može da dovede do
prerane atrofije žutog tijela.
Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor, terapija treba da bude
obustavljena i hCG ne treba da se daje. Terapija treba ponovo da počne
sljedećeg ciklusa, sa nižom dozom FSH od one u prethodnom ciklusu.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne postoji relevantna indikacija za upotrebu lijeka Pergoveris kod
starije populacije. Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka kod starijih
pacijentkinja još uvijek nije ispitana.
Oštećenje bubrega i jetre
Bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika ovog lijeka kod pacijentkinja
sa oštećenjem bubrega ili jetre još uvijek nije ispitana.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne indikacije za upotrebu ovog lijeka kod pedijatrijske
populacije.
Način primjene
Lijek Pergoveris je namijenjen za subkutanu primjenu. Primjena prve
injekcije treba da bude pod direktnim medicinskim nadzorom. Prašak treba
da bude rekonstituisan neposredno prije primjene rastvarača.
Samoadministracija treba da se izvodi samo od strane pacijentkinja koje
su dobro motivisane, adekvatno obučene i kojima je savjet stručnjaka
lako dostupan.
Za dalje instrukcije u vezi rekonstitucije lijeka prije administracije,
vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Pergoveris ne smije da se koristi kod:
- hipersenzitivnosti na aktivne supstance ili na bilo koji ekscipijens
naveden u odjeljku 6.1,
- tumora hipotalamusa i hipofize,
- uvećanja jajnika ili ciste na jajniku koje nije posljedica
policističnog oboljenja jajnika ili je nepoznatog uzroka,
- ginekološkog krvavljenja nepoznate etiologije,
- karcinoma jajnika, materice ili dojke.
Lijek Pergoveris ne smije da se koristi kada ne može da se dobije
adekvatan odgovor, kao što je u slučaju:
- primarne ovarijalne insuficijencije,
- malformacije polnih organa inkompatibilnih sa trudnoćom,
- fibroidnih tumora uterusa inkompatibilnog sa trudnoćom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Pergoveris je moćna gonadotropna supstanca koja može da izaziva
blage do teške neželjene reakcije, i treba da se koristi jedino od
strane ljekara koji su temeljno upoznati sa problemima infertiliteta i
njihovim liječenjem.
Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku posvećenost ljekara
i zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajuće opreme za
praćenje. Kod žena, sigurna i efektivna upotreba lijeka Pergoveris
zahtijeva praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, ili po mogućstvu u
kombinaciji sa redovnim mjerenjem nivoa estradiola u serumu. Može da
postoji stepen varijabiliteta među pacijentkinjama u odgovoru na FSH/LH
administraciju, tako da odgovor na FSH/LH kod nekih pacijentkinja može
biti slab. Treba koristiti najnižu efektivnu doza lijeka u odnosu na
cilj terapije kod žena.
Porfirija
Pacijentkinje sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba da
budu pažljivo praćene tokom terapije lijekom Pergoveris. Kod ovih
pacijentkinja, lijek Pergoveris može da poveća rizik od akutnog napada.
Pogoršanje ili prva pojava ovog stanja može da zahtijeva obustavljanje
terapije.
Terapija kod žena
Prije početka terapije, treba procijeniti infertilitet kod para, kao i
postojanje mogućih kontraindikacija za trudnoću. Posebno, treba ispitati
postojanje hipotiroidizma, adrenokortikalne deficijencije,
hiperprolaktinemije, i treba sprovesti odgovarajuću specifičnu terapiju.
Pacijentkinje koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula imaju
povećan rizik za razvoj hiperstimulacije u vidu mogućeg prenaglašenog
odgovora na estrogen i pojave multiplih folikula.
Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS)
Izvjesno uvećanje jajnika je očekivani efekat kontrolisane ovarijalne
stimulacije. Češće se viđa kod žena sa policističnim sindromom jajnika,
i obično se povlači bez terapije.
Sindrom hiperstimulacije ovarijuma (SOHS) je stanje koje se razlikuje od
nekomplikovanog uvećanja jajnika. SOHS je sindrom koji može da se
manifestuje rastućim stepenom ozbiljnosti. Obuhvata primjetno uvećanje
jajnika, visok serumski nivo polnih steroida, i porast u vaskularnom
permeabilitetu koji može da rezultuje nakupljanjem tečnosti u
peritonealnim, pleuralnim i rijetko u perikardijalnim šupljinama.
Sljedeći simptomi mogu da budu zapaženi u teškim slučajevima SOHS:
abdominalni bol, abdominalna distenzija, ozbiljno uvećanje jajnika,
porast tjelesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi,
uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.
Klinička procjena može da pokaže postojanje: hipovolemije,
hemokoncentracije, elektrolitnog disbalansa, ascitesa, hemoperitoneuma,
pleuralnih efuzija, hidrotoraksa, akutnog plućnog distresa i
tromboembolijskih događaja.
Veoma rijetko, težak SOHS može da bude zakomplikovan ovarijalnom
torzijom ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija,
ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.
Nezavisni faktori rizika za nastanak SOHS uključuju mlado životno doba,
nisku tjelesnu težinu, sindrom policističnih jajnika, visoke doze
egzogenih gonadotropina, visoke apsolutne vrijednosti ili brzo rastuće
vrijednosti serumskog estradiola (> 900 pg/ml ili >3300 pmol/l u
anovulaciji), prethodne epizode SOHS i veliki broj ovarijalnih folikula
u razvoju (3 folikula prečnika ≥ 14 mm u anovulaciji).
Pridržavanje preporučenih doza i režima davanja lijeka Pergoveris i FSH
i pažljivo praćenje terapije će smanjiti na minimum incidencu pojave
ovarijalne hiperstimulacije. Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvukom,
kao i nivoa estradiola, se preporučuju za rano otkrivanje faktora
rizika.
Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG igra ključnu ulogu u nastanku
SOHS, kao i da sindrom može biti teži i duže trajati ukoliko dođe do
trudnoće. Stoga, ukoliko se pojave simptomi SOHS kao što su nivo
estradiola > 5500 pg/ml ili > 20200pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno,
savjetuje se obustavljanje terapije hCG, i pacijentkinji se savjetuje da
se uzdrži od koitusa ili da koristi barijerne kontraceptivne metode
najmanje 4 dana. SOHS može brzo da napreduje (u roku od 24 sata) ili u
toku nekoliko dana, i da postane ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće,
SOHS se javlja nakon prekida hormonske terapije, i dostiže maksimum
otprilike sedmog do desetog dana nakon terapije. Obično, SOHS se
spontano rješava sa pojavom menstruacije. Zbog toga, pacijentkinje treba
pratiti najmanje 2 nedjelje nakon primjene hCG.
Kada se javi teški SOHS, treba obustaviti terapiju gonadotropinom
ukoliko još uvijek traje, pacijentkinju treba hospitalizovati i početi
specifičnu terapiju za SOHS. Ovaj sindrom se javlja sa većom
incidencijom kod pacijentkinja sa policističnim oboljenjem jajnika.
Kada se procijeni da postoji rizik od SOHS, treba razmotriti da li treba
obustaviti terapiju.
Ovarijalna torzija
Uvrtanje jajnika je bilo prijavljeno nakon terapije drugim
gonadotropinima. Ovo može biti povezano sa drugim fakorima rizika, kao
što su SOHS, trudnoća, prethodna operacija abdomena, prethodno uvrtanje
jajnika, prethodna ili postojeća ovarijalna cista i sindrom
policističnih jajnika. Oštećenje jajnika koje može biti uzrokovano
smanjenim dotokom krvi se može umanjiti ranom dijagnostikom i hitnim
postupkom detorzije jajnika.
Višestruka trudnoća
Kod pacijentkinja koje su podrvgnute indukciji ovulacije, incidenca
višestrukih trudnoća i porođaja je povećana u poređenju sa prirodnim
začećem. Većina višestrukih začeća su blizanačke. Višestruka trudnoća,
pogotovu visokog reda, nosi povećani rizik od neželjenih maternalnih i
perinatalnih ishoda. Da bi se smanjio na minimum rizik od višestruke
trudnoće, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.
Prije početka terapije pacijentkinji treba predočiti potencijalni rizik
od višestrukih rođenja. Ukoliko se otkrije rizik od višestrukih
trudnoća, treba razmotriti prekid terapije.
Gubitak trudnoće
Incidenca neuspjelih trudnoća koje se završe pobačajima ili abortusima
je viša kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji folikularnog
rasta radi indukcije ovulacije nego u normalnoj populaciji.
Ektopična trudnoća
Žene sa anamnezom oboljenja jajovoda su izložene riziku od ektopične
trudnoće, bilo da je trudnoća nastala spontanim začećem ili usljed
terapije fertiliteta. Prevalencija ektopične trudnoće poslije asistirane
reproduktivne tehnologije (ART) je viša nego u normalnoj populaciji.
Neoplazme reproduktivnog sistema
Zabilježene su neoplazme jajnika i drugih djelova reproduktivnog
sistema, kako benigne tako i maligne, kod žena koje su bile podvrgnute
multiplim primjenama ljekova u terapiji infertiliteta. Još uvijek nije
utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik od ovih
tumora kod žena sa infertilitetom ili ne.
Kongenitalne malformacije
Prevalenca kongenitalnih malformacija poslije ART može da bude neznatno
viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je ovo posljedica razlike
u roditeljskim karakteristikama (npr. starost majke, karakteristike
sperme) i usljed višestrukih trudnoća.
Tromboembolijski događaji
Kod žena sa skorijim ili aktuelnim tromboembolijskim oboljenjem ili kod
žena sa prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao
što su lična ili porodična anamneza, trombofilija ili teška gojaznost
(indeks tjelesne težine > 30 kg/m²), terapija gonadotropinima može
dodatno da poveća rizik. Kod ovih žena, korist od primjene gonadotropina
mora da bude dobro procijenjena u odnosu na rizik.
Takođe, treba imati u vidu da i trudnoća sama po sebi, kao i sindrom
ovarijalne hiperstimulacije, takođe nosi povećani rizik od
tromboembolijskih događaja.
Natrijum
Lijek Pergoveris sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tako
da se može smatrati da je suštinski bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Pergoveris ne treba da se kombinuje u istoj injekciji sa drugim
ljekovima, izuzev sa folitropinom alfa, za koji su studije pokazale da
koadministracija nema značajnog uticaja na aktivnost, stabilnost,
farmakokinetiku ili farmakodinamiku aktivnih supstanci
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema indikacije za upotrebu lijeka Pergoveris tokom trudnoće. Podaci iz
ograničenog broja trudnoća ne ukazuju na neželjena dejstva folitropina
alfa i lutropina alfa na trudnoću, embrionalni ili razvoj fetusa,
porođaj ili postnatalni razvoj nakon kontrolisane ovarijalne
stimulacije.
Nije primijećen teratogeni efekat ni tokom studija na životinjama. U
slučaju izloženosti tokom trudnoće, klinički podaci nisu dovoljni da
isključe teratogeni efekat lijeka Pergoveris.
Dojenje
Lijek Pergoveris nije indikovan za upotrebu tokom dojenja.
Plodnost
Lijek Pergoveris je indikovan za liječenje neplodnosti (vidjeti odjeljak
4.1).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Pergoveris nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ovarijalne
ciste i reakcije vezane za mjesto primjene (npr. bol, eritem, hematom,
otok, i/ili iritacija na mjestu iniciranja).
Blagi ili umjereni sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS) je često
prijavljivan i treba ga smatrati rizikom procedure stimulacije jajnika.
Ozbiljan SOHS je povremen (vidjeti odjeljak 4.4).
Tromboembolizam se može dogoditi veoma rijetko, obično je povezan sa
ozbiljnim SOHS (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni popis nezeljenih dejstava
Sledeće definicije se primjenjuju za učestalost:
Veoma česta (≥ 1/10)
Česta (≥ 1/100 do <1/10)
Povremena (≥ 1/1 000 do <1/100)
Rijetka (≥ 1/10 000 do <1/1 000)
Veoma rijetka (<1/10 000)
Učestanost nepoznata (ne može se utvrditi iz raspoloživih podataka)
Imunološki poremećaji
Veoma rijetki: Blage do ozbiljne reakcije hipersenzitivnosti uključujući
reakcije anafilakse i šok
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česti: Glavobolja
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetki: Tromboembolizam, obično u vezi sa ozbiljnim SOHS
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetki: Egzacerbacija ili pogoršanje astme
Gastrointestinalni poremećaji
Često: Abdominalni bol, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu,
mučnina, povraćanje, dijareja
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Veoma česti: Ovarijalne ciste
Česti: Bol u grudima, bol u karlici, blag ili umjeren SOHS (uključujući
pridruženu simptomatologiju)
Povremeni: Ozbiljan SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju)
(vidjeti odjeljak 4.4)
Rijetki: Komplikacija ozbiljnog SOHS
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma česti: Blage do ozbiljne reakcije vezane za mjesto davanja
injekcije (npr. bol, eritem, hematom, modrice, otok i/ili iritacija na
mjestu primjene)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Efekti predoziranja lijekom Pergoveris su nepoznati. Bez obzira na to,
može se očekivati pojava sindroma ovarijalne hiperstmulacije, koji je
više opisan u odjeljku 4.4.
Liječenje
Terapija je usmjerena na simptome.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
gonadotropini
ATC kod: G03GA30
Lijek Pergoveris je preparat rekombinantnog humanog
folikulo-stimulišućeg hormona (folitropin alfa, r-hFSH) i rekombinantnog
humanog luteinizirajućeg hormona (lutropin alfa, r-hLH) proizvedenim u
genetski modifikovanim ovarijalnim ćelijama kineskog hrčka (CHO)
rekombinantnom DNK tehnologijom.
Mehanizam dejstva
U kliničkim studijama je pokazana efikasnost kombinacije folitropina
alfa i lutropina alfa kod žena sa hipogonadotropnim hipogonadizmom.
Pri stimulaciji folikularnog razvoja kod anovulatornih žena, LH i FSH
deficijentnih, primarni efekat nakon primjene lutropina alfa je porast
folikularne sekrecije estradiola, a rast folikula stimuliše FSH.
Farmakodinamsko dejstvo
U kliničkim studijama, pacijentkinje sa teškom FSH i LH deficijencijom
su definisane endogenim serumskim nivoom LH <1,2 IU/L mjerenim u
centralnoj laboratoriji. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje
varijacije između LH mjerenja izvedenim u različitim laboratorijama. U
ovim studijama, stepen ovulacije po ciklusu je bio 70-75%.
Klinička efikasnost
U jednoj kliničkoj studiji kod žena sa hipogonadotropnim hipogonadizmom
i endogenom serumskom koncentracijom LH ispod 1,2 i.j./l, ispitivana je
odgovarajuća doza r-hLH (lutropin alfa). Doza od 75 i.j r-hLH dnevno (u
kombinaciji sa 150 i.j. folitropina alfa (r-hFSH) je dovela do
adekvatnog folikularnog razvoja i produkcije estrogena. Doza od 25 i.j
r-hLH dnevno (u kombinaciji sa 150 i.j. folitropina alfa) je dovela do
nedovoljnog folikularnog razvoja.
Zbog toga, primjena manje od jedne bočice lijeka Pergoveris dnevno može
da dovede do nedovoljne LH aktivnosti, potrebne za odgovarajući
folikularni razvoj.
5.2. Farmakokinetički podaci
Folitropin alfa i lutropin alfa su pokazali isti farmakokinetski profil
kao folitropin alfa i lutropin alfa zasebno.
Folitropin alfa
Distribucija
Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se distribuira u
ekstracelularnoj tečnosti sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od
približno 2 sata, i eliminiše se iz organizma sa terminalnim vremenom
polueliminacije od približno jednog dana. Volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže je 10 l.
Nakon subkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost je približno 70%.
Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa se akumulira trostruko,
postižući stanje dinamičke ravnoteže u roku od 3 do 4 dana. Kod žena kod
kojih je suprimirana endogena sekrecija gonadotropina, pokazano je da
folitropin alfa efektivno stimuliše folikularni razvoj i steroidogenezu,
uprkos nemjerljivim nivoima LH.
Eliminacija
Ukupan klirens je 0,6 l/h, i jedna osmina doze folitropina alfa se
ekskretuje putem urina.
Lutropin alfa
Distribucija
Nakon intravenske primjene, lutropin alfa se brzo distribuira, sa
inicijalnim poluvremenom eliminacije od približno jednog sata, i
eliminiše se iz organizma sa terminalnim poluvremenom eliminacije od
približno 10-12 sati. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
je približno 10-14 l. Lutropin alfa pokazuje linearnu farmakokinetiku,
što se procjenjuje na osnovu površine ispod krive koja je direktno
proporcionalna primijenjenoj dozi.
Nakon subkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost je približno 60%;
terminalno poluvrijeme eliminacije je neznatno produženo.
Farmakokinetika lutropina alfa nakon pojedinačne i ponovljene primjene
je porediva, i koeficijent akumulacije lutropina alfa je minimalan.
Srednje vrijeme distribucije je približno 5h.
Eliminacija
Ukupan klirens je oko 2 l/h, i manje od 5% doze se ekskretuje putem
urina.
Farmakokinetička/farmakodinamička veza
Kada se primjenjuje istovremeno sa folitropinom alfa, nema
farmakokinetskih interakcija.
Klinička ispitivanja lijeka Pergoveris sprovedena su sa liofiliziranom
formulacijom. Klinička ispitivanja koja su poredila liofiliziranu i
tečnu formulaciju pokazala su da su te dvije formulacije
bioekvivalentne.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju dodatni rizik za pacijente, na osnovu
uobičajenih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih
doza, i genotoksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prašak:
Saharoza;
Polisorbat 20;
Metionin;
Dinatrijum fosfat, dihidrat;
Natrijum dihidrogen fosfat, monohidrat;
Fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH);
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
Rastvarač:
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim
navedenim u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorene bočice
3 godine.
Rekonstituisani rastvor
Pergoveris je namijenjen za jednokratnu upotrebu nakon prvog otvaranja i
rekonstitucije. Lijek upotrijebiti odmah nakon otvaranja i
rekonstitucije.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Prašak: bočica od 3 ml (staklo tip I) sa zatvaračem (bromobutil guma) i
aluminijumskom ,,flip-off" kapicom. 1 bočica sadrži 11 mikrograma r-hFSH
i 3 mikrograma r-hLH.
Rastvarač: bočica od 3 ml (staklo tip I) sa teflonom obloženim gumenim
zatvaračem i aluminijumskom ,,flip-off" kapicom.
1 bočica rastvarača sadrži 1 ml vode za injekcije.
Ovaj lijek je dostupan u pakovanju od jedne bočice sa praškom i jedne
bočice sa rastvaračem.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Za jednokratnu upotrebu nakon prvog otvaranja i rekonstitucije.
Rekonstitucija
pH vrijednost rekonstituisanog rastvora je 6.5 - 7.5.
Lijek Pergoveris mora da se rekonstituiše sa rastvaračem prije upotrebe
blagim miješanjem.
Rekonstituisani rastvor ne smije da se primjenjuje ukoliko sadrži
čestice ili nije bistar.
Lijek Pergoveris se može miješati sa folitropinom alfa i dati kao jedna
injekcija.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Merck d.o.o. Beograd – dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Pergoveris^(®), 150 i.j. + 75 i.j., prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju, 1 bočica sa praškom i 1 bočica sa rastvaračem (1x1 ml):
2030/18/164 - 4590
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Pergoveris^(®), 150 i.j. + 75 i.j., prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju, 1 bočica sa praškom i 1 bočica sa rastvaračem (1x1 ml):
01.03.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2018. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pergoveris^(®), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j. + 75 i.j. |
| |
| 1 bočica sa praškom i 1 bočica sa rastvaračem (1x1 ml) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Merck Serono S.p.A. |
| | |
| | Merck Serono SA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Via Delle Magnolie 15, 70026 Modugno (Bari), Italija |
| | |
| | Succursale d'Aubonne, Zone Industrielle de |
| | l'Ouriettaz, 1170 Aubonne, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Merck d.o.o. Beograd – dio stranog društva u |
| | Podgorici |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Pergoveris^(®), 150 i.j. + 75 i.j., prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju
INN: folitropin alfa, lutropin alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 150 i.j. (ekvivalentno 11 mikrograma) folitropina
alfa* (r-hFSH) i 75 i.j. (ekvivalentno 3 mikrograma) lutropina alfa
(r-hLH).
Rekonstituisani rastvor sadrži 150 i.j. r-hFSH i 75 i.j. r-hLH po
mililitru.
*proizvodi se u genski modifikovanim jajnim ćelijama kineskog hrčka
(CHO).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.
Izgled praška: bijele do skoro bijele liofilizovane pelete.
Izgled rastvarača: bistar bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Pergoveris je indikovan za stimulaciju razvoja folikula kod žena
sa teškim deficitom LH i FSH.
U kliničkim studijama, ove pacijentkinje su definisane na osnovu
endogenog serumskog nivoa LH manjim od 1,2 i.j/l.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Pergoveris treba da se započne pod nadzorom ljekara
koji ima iskustva u liječenju infertiliteta.
Doziranje
Kod žena sa deficitom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj
terapije lijekom Pergoveris je da se razvije jedan zreo Graafov folikul,
iz koga će se osloboditi jajna ćelija nakon primjene humanog horionskog
gonadotropina (hCG). Lijek Pergoveris treba da se daje kao serija
dnevnih injekcija. Pošto su ove pacijentkinje amenoreične i imaju nisku
endogenu sekreciju estrogena, terapija može da bude započeta u bilo koje
vrijeme.
Terapija treba da bude prilagođena individualnom odgovoru pacijentkinje,
procijenjenog mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i sekrecijom
estrogena.
Preporučen režim počinje jednom bočicom lijeka Pergoveris dnevno.
Ukoliko se koristi manje od jedne bočice dnevno, folikularni razvoj može
da bude nezadovoljavajući, zato što količina lutropina alfa može da bude
nedovoljna (vidjeti odjeljak 5.1.).
Ukoliko se povećanje doze FSH pokaže potrebnim, promjena doze po
mogućstvu treba da bude u 7- dnevnim do 14-dnevnim intervalima, i po
mogućstvu sa povećanjem za 37,5 – 75 i.j., koristeći preparat
folitropina alfa. Prihvatljivo je produženje trajanja stimulacije u bilo
kom ciklusu do 5 nedjelja.
Kada se dobije optimalni odgovor, pojedinačna injekcija od 250
mikrograma ili 5 000 i.j. do 10 000 i.j. hCG treba da se da 24-48 časova
nakon posljednje injekcije lijeka Pergoveris. Pacijentkinji se
preporučuje da ima seksualni odnos na dan hCG administracije, i
sljedećeg dana nakon hCG administracije. Alternativno, može da se izvede
intrauterina inseminacija (IUI).
Može da se razmotri podrška lutealnoj fazi, jer nedostatak supstanci sa
luteotrofičnom aktivnošču (LH/hCG) nakon ovulacije može da dovede do
prerane atrofije žutog tijela.
Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor, terapija treba da bude
obustavljena i hCG ne treba da se daje. Terapija treba ponovo da počne
sljedećeg ciklusa, sa nižom dozom FSH od one u prethodnom ciklusu.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne postoji relevantna indikacija za upotrebu lijeka Pergoveris kod
starije populacije. Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka kod starijih
pacijentkinja još uvijek nije ispitana.
Oštećenje bubrega i jetre
Bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika ovog lijeka kod pacijentkinja
sa oštećenjem bubrega ili jetre još uvijek nije ispitana.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne indikacije za upotrebu ovog lijeka kod pedijatrijske
populacije.
Način primjene
Lijek Pergoveris je namijenjen za subkutanu primjenu. Primjena prve
injekcije treba da bude pod direktnim medicinskim nadzorom. Prašak treba
da bude rekonstituisan neposredno prije primjene rastvarača.
Samoadministracija treba da se izvodi samo od strane pacijentkinja koje
su dobro motivisane, adekvatno obučene i kojima je savjet stručnjaka
lako dostupan.
Za dalje instrukcije u vezi rekonstitucije lijeka prije administracije,
vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Pergoveris ne smije da se koristi kod:
- hipersenzitivnosti na aktivne supstance ili na bilo koji ekscipijens
naveden u odjeljku 6.1,
- tumora hipotalamusa i hipofize,
- uvećanja jajnika ili ciste na jajniku koje nije posljedica
policističnog oboljenja jajnika ili je nepoznatog uzroka,
- ginekološkog krvavljenja nepoznate etiologije,
- karcinoma jajnika, materice ili dojke.
Lijek Pergoveris ne smije da se koristi kada ne može da se dobije
adekvatan odgovor, kao što je u slučaju:
- primarne ovarijalne insuficijencije,
- malformacije polnih organa inkompatibilnih sa trudnoćom,
- fibroidnih tumora uterusa inkompatibilnog sa trudnoćom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Pergoveris je moćna gonadotropna supstanca koja može da izaziva
blage do teške neželjene reakcije, i treba da se koristi jedino od
strane ljekara koji su temeljno upoznati sa problemima infertiliteta i
njihovim liječenjem.
Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku posvećenost ljekara
i zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajuće opreme za
praćenje. Kod žena, sigurna i efektivna upotreba lijeka Pergoveris
zahtijeva praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, ili po mogućstvu u
kombinaciji sa redovnim mjerenjem nivoa estradiola u serumu. Može da
postoji stepen varijabiliteta među pacijentkinjama u odgovoru na FSH/LH
administraciju, tako da odgovor na FSH/LH kod nekih pacijentkinja može
biti slab. Treba koristiti najnižu efektivnu doza lijeka u odnosu na
cilj terapije kod žena.
Porfirija
Pacijentkinje sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba da
budu pažljivo praćene tokom terapije lijekom Pergoveris. Kod ovih
pacijentkinja, lijek Pergoveris može da poveća rizik od akutnog napada.
Pogoršanje ili prva pojava ovog stanja može da zahtijeva obustavljanje
terapije.
Terapija kod žena
Prije početka terapije, treba procijeniti infertilitet kod para, kao i
postojanje mogućih kontraindikacija za trudnoću. Posebno, treba ispitati
postojanje hipotiroidizma, adrenokortikalne deficijencije,
hiperprolaktinemije, i treba sprovesti odgovarajuću specifičnu terapiju.
Pacijentkinje koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula imaju
povećan rizik za razvoj hiperstimulacije u vidu mogućeg prenaglašenog
odgovora na estrogen i pojave multiplih folikula.
Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS)
Izvjesno uvećanje jajnika je očekivani efekat kontrolisane ovarijalne
stimulacije. Češće se viđa kod žena sa policističnim sindromom jajnika,
i obično se povlači bez terapije.
Sindrom hiperstimulacije ovarijuma (SOHS) je stanje koje se razlikuje od
nekomplikovanog uvećanja jajnika. SOHS je sindrom koji može da se
manifestuje rastućim stepenom ozbiljnosti. Obuhvata primjetno uvećanje
jajnika, visok serumski nivo polnih steroida, i porast u vaskularnom
permeabilitetu koji može da rezultuje nakupljanjem tečnosti u
peritonealnim, pleuralnim i rijetko u perikardijalnim šupljinama.
Sljedeći simptomi mogu da budu zapaženi u teškim slučajevima SOHS:
abdominalni bol, abdominalna distenzija, ozbiljno uvećanje jajnika,
porast tjelesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi,
uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.
Klinička procjena može da pokaže postojanje: hipovolemije,
hemokoncentracije, elektrolitnog disbalansa, ascitesa, hemoperitoneuma,
pleuralnih efuzija, hidrotoraksa, akutnog plućnog distresa i
tromboembolijskih događaja.
Veoma rijetko, težak SOHS može da bude zakomplikovan ovarijalnom
torzijom ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija,
ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.
Nezavisni faktori rizika za nastanak SOHS uključuju mlado životno doba,
nisku tjelesnu težinu, sindrom policističnih jajnika, visoke doze
egzogenih gonadotropina, visoke apsolutne vrijednosti ili brzo rastuće
vrijednosti serumskog estradiola (> 900 pg/ml ili >3300 pmol/l u
anovulaciji), prethodne epizode SOHS i veliki broj ovarijalnih folikula
u razvoju (3 folikula prečnika ≥ 14 mm u anovulaciji).
Pridržavanje preporučenih doza i režima davanja lijeka Pergoveris i FSH
i pažljivo praćenje terapije će smanjiti na minimum incidencu pojave
ovarijalne hiperstimulacije. Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvukom,
kao i nivoa estradiola, se preporučuju za rano otkrivanje faktora
rizika.
Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG igra ključnu ulogu u nastanku
SOHS, kao i da sindrom može biti teži i duže trajati ukoliko dođe do
trudnoće. Stoga, ukoliko se pojave simptomi SOHS kao što su nivo
estradiola > 5500 pg/ml ili > 20200pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno,
savjetuje se obustavljanje terapije hCG, i pacijentkinji se savjetuje da
se uzdrži od koitusa ili da koristi barijerne kontraceptivne metode
najmanje 4 dana. SOHS može brzo da napreduje (u roku od 24 sata) ili u
toku nekoliko dana, i da postane ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće,
SOHS se javlja nakon prekida hormonske terapije, i dostiže maksimum
otprilike sedmog do desetog dana nakon terapije. Obično, SOHS se
spontano rješava sa pojavom menstruacije. Zbog toga, pacijentkinje treba
pratiti najmanje 2 nedjelje nakon primjene hCG.
Kada se javi teški SOHS, treba obustaviti terapiju gonadotropinom
ukoliko još uvijek traje, pacijentkinju treba hospitalizovati i početi
specifičnu terapiju za SOHS. Ovaj sindrom se javlja sa većom
incidencijom kod pacijentkinja sa policističnim oboljenjem jajnika.
Kada se procijeni da postoji rizik od SOHS, treba razmotriti da li treba
obustaviti terapiju.
Ovarijalna torzija
Uvrtanje jajnika je bilo prijavljeno nakon terapije drugim
gonadotropinima. Ovo može biti povezano sa drugim fakorima rizika, kao
što su SOHS, trudnoća, prethodna operacija abdomena, prethodno uvrtanje
jajnika, prethodna ili postojeća ovarijalna cista i sindrom
policističnih jajnika. Oštećenje jajnika koje može biti uzrokovano
smanjenim dotokom krvi se može umanjiti ranom dijagnostikom i hitnim
postupkom detorzije jajnika.
Višestruka trudnoća
Kod pacijentkinja koje su podrvgnute indukciji ovulacije, incidenca
višestrukih trudnoća i porođaja je povećana u poređenju sa prirodnim
začećem. Većina višestrukih začeća su blizanačke. Višestruka trudnoća,
pogotovu visokog reda, nosi povećani rizik od neželjenih maternalnih i
perinatalnih ishoda. Da bi se smanjio na minimum rizik od višestruke
trudnoće, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.
Prije početka terapije pacijentkinji treba predočiti potencijalni rizik
od višestrukih rođenja. Ukoliko se otkrije rizik od višestrukih
trudnoća, treba razmotriti prekid terapije.
Gubitak trudnoće
Incidenca neuspjelih trudnoća koje se završe pobačajima ili abortusima
je viša kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji folikularnog
rasta radi indukcije ovulacije nego u normalnoj populaciji.
Ektopična trudnoća
Žene sa anamnezom oboljenja jajovoda su izložene riziku od ektopične
trudnoće, bilo da je trudnoća nastala spontanim začećem ili usljed
terapije fertiliteta. Prevalencija ektopične trudnoće poslije asistirane
reproduktivne tehnologije (ART) je viša nego u normalnoj populaciji.
Neoplazme reproduktivnog sistema
Zabilježene su neoplazme jajnika i drugih djelova reproduktivnog
sistema, kako benigne tako i maligne, kod žena koje su bile podvrgnute
multiplim primjenama ljekova u terapiji infertiliteta. Još uvijek nije
utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik od ovih
tumora kod žena sa infertilitetom ili ne.
Kongenitalne malformacije
Prevalenca kongenitalnih malformacija poslije ART može da bude neznatno
viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je ovo posljedica razlike
u roditeljskim karakteristikama (npr. starost majke, karakteristike
sperme) i usljed višestrukih trudnoća.
Tromboembolijski događaji
Kod žena sa skorijim ili aktuelnim tromboembolijskim oboljenjem ili kod
žena sa prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao
što su lična ili porodična anamneza, trombofilija ili teška gojaznost
(indeks tjelesne težine > 30 kg/m²), terapija gonadotropinima može
dodatno da poveća rizik. Kod ovih žena, korist od primjene gonadotropina
mora da bude dobro procijenjena u odnosu na rizik.
Takođe, treba imati u vidu da i trudnoća sama po sebi, kao i sindrom
ovarijalne hiperstimulacije, takođe nosi povećani rizik od
tromboembolijskih događaja.
Natrijum
Lijek Pergoveris sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tako
da se može smatrati da je suštinski bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Pergoveris ne treba da se kombinuje u istoj injekciji sa drugim
ljekovima, izuzev sa folitropinom alfa, za koji su studije pokazale da
koadministracija nema značajnog uticaja na aktivnost, stabilnost,
farmakokinetiku ili farmakodinamiku aktivnih supstanci
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema indikacije za upotrebu lijeka Pergoveris tokom trudnoće. Podaci iz
ograničenog broja trudnoća ne ukazuju na neželjena dejstva folitropina
alfa i lutropina alfa na trudnoću, embrionalni ili razvoj fetusa,
porođaj ili postnatalni razvoj nakon kontrolisane ovarijalne
stimulacije.
Nije primijećen teratogeni efekat ni tokom studija na životinjama. U
slučaju izloženosti tokom trudnoće, klinički podaci nisu dovoljni da
isključe teratogeni efekat lijeka Pergoveris.
Dojenje
Lijek Pergoveris nije indikovan za upotrebu tokom dojenja.
Plodnost
Lijek Pergoveris je indikovan za liječenje neplodnosti (vidjeti odjeljak
4.1).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Pergoveris nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ovarijalne
ciste i reakcije vezane za mjesto primjene (npr. bol, eritem, hematom,
otok, i/ili iritacija na mjestu iniciranja).
Blagi ili umjereni sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS) je često
prijavljivan i treba ga smatrati rizikom procedure stimulacije jajnika.
Ozbiljan SOHS je povremen (vidjeti odjeljak 4.4).
Tromboembolizam se može dogoditi veoma rijetko, obično je povezan sa
ozbiljnim SOHS (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni popis nezeljenih dejstava
Sledeće definicije se primjenjuju za učestalost:
Veoma česta (≥ 1/10)
Česta (≥ 1/100 do <1/10)
Povremena (≥ 1/1 000 do <1/100)
Rijetka (≥ 1/10 000 do <1/1 000)
Veoma rijetka (<1/10 000)
Učestanost nepoznata (ne može se utvrditi iz raspoloživih podataka)
Imunološki poremećaji
Veoma rijetki: Blage do ozbiljne reakcije hipersenzitivnosti uključujući
reakcije anafilakse i šok
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česti: Glavobolja
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetki: Tromboembolizam, obično u vezi sa ozbiljnim SOHS
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma rijetki: Egzacerbacija ili pogoršanje astme
Gastrointestinalni poremećaji
Često: Abdominalni bol, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu,
mučnina, povraćanje, dijareja
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Veoma česti: Ovarijalne ciste
Česti: Bol u grudima, bol u karlici, blag ili umjeren SOHS (uključujući
pridruženu simptomatologiju)
Povremeni: Ozbiljan SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju)
(vidjeti odjeljak 4.4)
Rijetki: Komplikacija ozbiljnog SOHS
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma česti: Blage do ozbiljne reakcije vezane za mjesto davanja
injekcije (npr. bol, eritem, hematom, modrice, otok i/ili iritacija na
mjestu primjene)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Efekti predoziranja lijekom Pergoveris su nepoznati. Bez obzira na to,
može se očekivati pojava sindroma ovarijalne hiperstmulacije, koji je
više opisan u odjeljku 4.4.
Liječenje
Terapija je usmjerena na simptome.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
gonadotropini
ATC kod: G03GA30
Lijek Pergoveris je preparat rekombinantnog humanog
folikulo-stimulišućeg hormona (folitropin alfa, r-hFSH) i rekombinantnog
humanog luteinizirajućeg hormona (lutropin alfa, r-hLH) proizvedenim u
genetski modifikovanim ovarijalnim ćelijama kineskog hrčka (CHO)
rekombinantnom DNK tehnologijom.
Mehanizam dejstva
U kliničkim studijama je pokazana efikasnost kombinacije folitropina
alfa i lutropina alfa kod žena sa hipogonadotropnim hipogonadizmom.
Pri stimulaciji folikularnog razvoja kod anovulatornih žena, LH i FSH
deficijentnih, primarni efekat nakon primjene lutropina alfa je porast
folikularne sekrecije estradiola, a rast folikula stimuliše FSH.
Farmakodinamsko dejstvo
U kliničkim studijama, pacijentkinje sa teškom FSH i LH deficijencijom
su definisane endogenim serumskim nivoom LH <1,2 IU/L mjerenim u
centralnoj laboratoriji. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje
varijacije između LH mjerenja izvedenim u različitim laboratorijama. U
ovim studijama, stepen ovulacije po ciklusu je bio 70-75%.
Klinička efikasnost
U jednoj kliničkoj studiji kod žena sa hipogonadotropnim hipogonadizmom
i endogenom serumskom koncentracijom LH ispod 1,2 i.j./l, ispitivana je
odgovarajuća doza r-hLH (lutropin alfa). Doza od 75 i.j r-hLH dnevno (u
kombinaciji sa 150 i.j. folitropina alfa (r-hFSH) je dovela do
adekvatnog folikularnog razvoja i produkcije estrogena. Doza od 25 i.j
r-hLH dnevno (u kombinaciji sa 150 i.j. folitropina alfa) je dovela do
nedovoljnog folikularnog razvoja.
Zbog toga, primjena manje od jedne bočice lijeka Pergoveris dnevno može
da dovede do nedovoljne LH aktivnosti, potrebne za odgovarajući
folikularni razvoj.
5.2. Farmakokinetički podaci
Folitropin alfa i lutropin alfa su pokazali isti farmakokinetski profil
kao folitropin alfa i lutropin alfa zasebno.
Folitropin alfa
Distribucija
Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se distribuira u
ekstracelularnoj tečnosti sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od
približno 2 sata, i eliminiše se iz organizma sa terminalnim vremenom
polueliminacije od približno jednog dana. Volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže je 10 l.
Nakon subkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost je približno 70%.
Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa se akumulira trostruko,
postižući stanje dinamičke ravnoteže u roku od 3 do 4 dana. Kod žena kod
kojih je suprimirana endogena sekrecija gonadotropina, pokazano je da
folitropin alfa efektivno stimuliše folikularni razvoj i steroidogenezu,
uprkos nemjerljivim nivoima LH.
Eliminacija
Ukupan klirens je 0,6 l/h, i jedna osmina doze folitropina alfa se
ekskretuje putem urina.
Lutropin alfa
Distribucija
Nakon intravenske primjene, lutropin alfa se brzo distribuira, sa
inicijalnim poluvremenom eliminacije od približno jednog sata, i
eliminiše se iz organizma sa terminalnim poluvremenom eliminacije od
približno 10-12 sati. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
je približno 10-14 l. Lutropin alfa pokazuje linearnu farmakokinetiku,
što se procjenjuje na osnovu površine ispod krive koja je direktno
proporcionalna primijenjenoj dozi.
Nakon subkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost je približno 60%;
terminalno poluvrijeme eliminacije je neznatno produženo.
Farmakokinetika lutropina alfa nakon pojedinačne i ponovljene primjene
je porediva, i koeficijent akumulacije lutropina alfa je minimalan.
Srednje vrijeme distribucije je približno 5h.
Eliminacija
Ukupan klirens je oko 2 l/h, i manje od 5% doze se ekskretuje putem
urina.
Farmakokinetička/farmakodinamička veza
Kada se primjenjuje istovremeno sa folitropinom alfa, nema
farmakokinetskih interakcija.
Klinička ispitivanja lijeka Pergoveris sprovedena su sa liofiliziranom
formulacijom. Klinička ispitivanja koja su poredila liofiliziranu i
tečnu formulaciju pokazala su da su te dvije formulacije
bioekvivalentne.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju dodatni rizik za pacijente, na osnovu
uobičajenih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih
doza, i genotoksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prašak:
Saharoza;
Polisorbat 20;
Metionin;
Dinatrijum fosfat, dihidrat;
Natrijum dihidrogen fosfat, monohidrat;
Fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH);
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
Rastvarač:
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim
navedenim u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorene bočice
3 godine.
Rekonstituisani rastvor
Pergoveris je namijenjen za jednokratnu upotrebu nakon prvog otvaranja i
rekonstitucije. Lijek upotrijebiti odmah nakon otvaranja i
rekonstitucije.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Prašak: bočica od 3 ml (staklo tip I) sa zatvaračem (bromobutil guma) i
aluminijumskom ,,flip-off" kapicom. 1 bočica sadrži 11 mikrograma r-hFSH
i 3 mikrograma r-hLH.
Rastvarač: bočica od 3 ml (staklo tip I) sa teflonom obloženim gumenim
zatvaračem i aluminijumskom ,,flip-off" kapicom.
1 bočica rastvarača sadrži 1 ml vode za injekcije.
Ovaj lijek je dostupan u pakovanju od jedne bočice sa praškom i jedne
bočice sa rastvaračem.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Za jednokratnu upotrebu nakon prvog otvaranja i rekonstitucije.
Rekonstitucija
pH vrijednost rekonstituisanog rastvora je 6.5 - 7.5.
Lijek Pergoveris mora da se rekonstituiše sa rastvaračem prije upotrebe
blagim miješanjem.
Rekonstituisani rastvor ne smije da se primjenjuje ukoliko sadrži
čestice ili nije bistar.
Lijek Pergoveris se može miješati sa folitropinom alfa i dati kao jedna
injekcija.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Merck d.o.o. Beograd – dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Pergoveris^(®), 150 i.j. + 75 i.j., prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju, 1 bočica sa praškom i 1 bočica sa rastvaračem (1x1 ml):
2030/18/164 - 4590
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Pergoveris^(®), 150 i.j. + 75 i.j., prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju, 1 bočica sa praškom i 1 bočica sa rastvaračem (1x1 ml):
01.03.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2018. godine