Peptix uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
PEPTIX^(®), prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 40 mg,
bočica, staklena, 10 x 40 mg
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Peptix, 40 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka bočica sadrži 40 mg esomeprazola (u obliku esomeprazol natrijuma).
Svaka bočica sadrži < 1 mmol natrijuma.
Za pomoćne supstance, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Bijeli do žućkasto bijeli porozni kolač ili prašak.
Rekonstituisani rastvor za injekciju je bistar, bezbojan do svijetlo žut
rastvor praktično bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Peptix, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan kod
odraslih:
- za gastričnu antisekretornu terapiju kada nije moguće koristiti oralni
način primjene, kao na primjer :
- gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) kod pacijenata sa
ezofagitisom i/ili teškim simptomima refluksa.
- liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa upotrebom NSAIL.
- prevencija gastričnog i duodenalnog ulkusa povezanih sa uzimanjem
NSAIL, kod pacijenata izloženih tom riziku.
- prevencije ponovnog krvarenja nakon terapijske endoskopije kod
želudačnih ili duodenalnih ulkusa koji akutno krvare.
Lijek Peptix, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan kod
djece i adolescenata starosti 1 – 18 godina:
- za gastričnu antisekretornu terapiju kada nije moguće koristiti oralni
način primjene, kao na primjer:
- gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) kod pacijenata sa erozivnim
refluksnim ezofagitisom i/ili
- teškim simptomima refluksa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijente koji ne mogu da primaju oralnu terapiju treba liječiti
parenteralno dozom od 20-40 mg jednom dnevno. Pacijente sa refluksnim
ezofagitisom treba liječiti sa 40 mg jednom dnevno. Pacijente koji se
simptomatski liječe od refluksne bolesti treba liječiti sa 20 mg jednom
dnevno.
Za liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL uobičajena
doza je 20 mg jednom dnevno. Za prevenciju gastričnih i duodenalnih
ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL pacijenti izloženi tom riziku treba
da primaju 20 mg jednom dnevno.
Uobičajeno je da intravenska terapija traje kratko i da se prelazi na
oralni način primjene čim to bude moguće.
Prevencija ponovnog krvarenja gastričnog i duodenalnog ulkusa
Nakon terapijske endoskopije kod akutnog krvarenja gastričnog ili
duodenalnog ulkusa, potrebno je primijeniti dozu od 80 mg, u obliku
bolus infuzije tokom 30 minuta, nakon čega slijedi kontinuirana
intravenska infuzija od 8 mg/h tokom 3 dana (72 h).
Nakon parenteralne terapije treba primijeniti oralnu terapiju za
smanjivanja lučenje želudačne kiseline.
Način primjene
Za uputstvo o pripremi rekonstituisanog rastvora prije administracije,
vidjeti dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati intravenskom
injekcijom u trajanju od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2,5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati
intravenskom injekcijom u trajanju od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba baciti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati intravenskom infuzijom tokom perioda
od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba davati intravenskom infuzijom
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
baciti.
Bolus doza od 80 mg
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti u obliku kontinuirane
intravenske infuzije tokom 30 minuta.
Doza od 8 mg/h
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti u obliku kontinuirane
intravenske infuzije tokom perioda od 71.5 h (podešena brzina infuzije
je 8 mg/h), vidjeti dio 6.3 za rok upotrebe rekonstituisanog rastvora).
Posebne grupe pacijenata
Oslabljena funkcija bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom bubrega. Zbog ograničenog iskustva sa pacijentima koji boluju
od teške bubrežne insuficijencije, njih treba liječiti oprezno (vidjeti
dio 5.2).
Oslabljena funkcija jetre
GERB: Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blago do
umjereno oslabljenom funkcijom jetre. Za pacijente sa teško oštećenom
funkcijom jetre, ne smije se prekoračiti dnevna doza od 20 mg lijeka
Peptix (vidjeti dio 5.2).
Krvarenje ulkusa:
Prilagođavanje doza nije potrebno kod pacijenata sa blago do umjereno
oslabljenom funkcijom jetre. Za pacijente sa teško oštećenom funkcijom
jetre, nakon inicijalne bolus doze od 80 mg lijeka Peptix, kontinuirana
intravenska infuzija u dozi od 4 mg/h za 71.5 h može biti dovoljna
(vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Doziranje
Djeca i adolescenti starosti od 1- 18 godina
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijenti koji ne mogu da primaju oralnu terapiju mogu biti na
parenteralnoj terapiji jednom dnevno, u sklopu terapije gastrezofagealne
refluksne bolesti (GERB) (vidjeti doze u tabeli ispod).
Trebalo bi da intravenska terapija traje što kraće i da se zamijeni
oralnom terapijom što je prije moguće.
Preporučene intravenske doze esomeprazola
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Starosna grupa | Terapija erozivnog | Simptomatska terapija |
| | refluksnog ezofagitisa | GERB-a |
+====================+========================+========================+
| 1-11 godina | Tjelesna masa <20 kg: | 10 mg jednom dnevno |
| | 10 mg jednom dnevno | |
| | | |
| | Tjelesna masa ≥20 kg: | |
| | 10 mg ili 20 mg jednom | |
| | dnevno | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| 12-18 godina | 40 mg jednom dnevno | 20 mg jednom dnevno |
+--------------------+------------------------+------------------------+
Način primjene
Za rekonstituciju rastvora, vidjeti dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati intravenskom
injekcijom u trajanju od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2,5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati
intravenskom injekcijom u trajanju od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba baciti.
Doza od 10 mg
1,25 ml ili četvrtinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati
intravenskom injekcijom tokom perioda od najmanje 3 minuta.
Neiskorišćenu količinu rastvora treba baciti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati intravenskom infuzijom tokom perioda
od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba davati intravenskom infuzijom
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
baciti.
Doza od 10 mg
Četvrtinu rekonstituisanog rastvora treba davati intravenskom infuzijom
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
baciti.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu esomeprazol ili na druge
supstituisane benzimidazole ili na neku od pomoćnih supstanci ovog
lijeka.
Esomeprazol ne treba davati istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu bilo kakvih alarmantnih simptoma (npr. značajni nenamjerni
gubitak tjelesne mase, često povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kada se sumnja na čir na želucu ili kada je on potvrđen, mora
se isključiti malignitet, jer terapija lijekom Peptix može ublažiti
simptome i odložiti dijagnozu.
Gastrointestinalne infekcije
Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do neznatno
povišenog rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella
i Campylobacter (vidjeti dio 5.1).
Resorpcija vitamin B12
Esomeprazol, kao i svi ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline,
može smanjiti resorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin) usljed
hipohlorhidrije ili ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata
sa smanjenim depoima ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju
vitamina B12 koji su na dugotrajnoj terapiji.
Hipomagnezijemija
Teška hipomagnezijemija je prijavljena kod pacijenata liječenih
inhibitorima protonske pume, kao što je esomeprazol u trajanju od
najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva do godinu dana. Ozbiljne
manifestacije hipomagnezijemije kao što su umor, tetanija, delirijum,
konvulzije, vrtoglavica, ventrikularna aritmija se mogu javiti, koji u
početku mogu biti prikriveni i mogu se previdjeti. Kod većine pacijenata
sa hipomagnezijemijom, stanje se poboljšava nakon nadoknade magnezijuma
i prekida terapije inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje duže liječenje ili koji uzimaju
inhibitore protonske pumpe sa digoksinom ili ljekovima koji mogu
izazvati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), zdravstveni radnici treba
da razmotre mjerenje nivoa magnezijuma prije početka terapije i
povremeno tokom terapije.
Rizik od preloma
Inhibitori protonske pumpe, naročito ako se koriste u visokim dozama i
tokom dužeg vremenskog perioda (> 1 godine), mogu neznatno povećavati
rizik od preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih
pacijenata ili u prisustvu drugih poznatih faktora rizika. U
opservacionim studijama uočeno je da inhibitori protonske pumpe
povećavaju ukupni rizik od preloma za 10-40 %. Djelimično, ovo povećanje
rizika može biti posljedica drugih faktora rizika. Pacijente sa rizikom
od osteoporoze treba liječiti u skladu sa aktuelnim kliničkim
smjernicama uz adekvatnu suplementaciju vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni lupus eritematodes (SCLE, engl. subacute cutaneous lupus
erythematosus)
Inhibitori protonske pumpe povezani su s vrlo rijetkim slučajevima
SCLE-a. Ako nastupe lezije, posebno na suncu izloženim područjima kože,
te ako su popraćene artralgijom, pacijent treba odmah da potraži
medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba da razmotri prekid
liječenja lijekom Peptix. Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske
pumpe javi SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tokom liječenja drugim
inhibitorom protonske pumpe.
Kombinacija sa drugim ljekovima
Istovremena primjena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5). Ukoliko se procijeni da je kombinacija atazanavira sa
inhibitorom protonske pumpe neophodna, preporučeno je kliničko praćenje
u kombinaciji sa povećanjem doze atazanavira do 400 mg sa 100 mg
ritonavira, a doza esomeprazola od 20 mg ne smije se prekoračiti.
Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili
završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir potencijal za
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primjećeno je
da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola (vidjeti dio
4.5). Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Zbog predostrožnosti,
treba izbjegavati istovremenu primjenu esomeprazola i klopidogrela.
Uticaj na vrijednosti laboratorijskih analiza
Povećani nivo humanog hromogranina A (CgA) može da utiče na rezultate
analiza za neuroendokrine tumore. Da bi se ovaj uticaj izbjegao,
terapiju esomeprazolom treba privremeno prekinuti najmanje 5 dana prije
mjerenja nivoa CgA (vidjeti dio 5.1). Ako se nivoi CgA i gastrina ne
vrate unutar referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenje
treba ponoviti 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom protonske
pumpe.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije su rađene samo sa odraslima.
Dejstvo esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaze
Zabilježene su interakcije omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze.
Klinički značaj i mehanizam ovih interakcija nijesu uvijek poznati.
Povećana gastrična pH vrijednost za vrijeme terapije omeprazolom može da
utiče na resorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizam
interakcije je preko inhibicije CYP 2C19.
Kada su atazanavir i nelfinavir primjenjivani istovremeno sa
omeprazolom, primijećeni su njihovi smanjeni nivoi u serumu i stoga se
istovremena primjena ovih ljekova ne preporučuje.
Istovremena primjene omeprazola (40 mg jednom dnevno) i atazanavira 300
mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovodilo je do znatnog
smanjenja izloženosti atazanaviru (smanjenje od približno 75% u
parametrima PIK, C_(max) i C_(min)). Povećanje doze atazanavira na 400
mg nije kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru.
Istovremena primjena omeprazola (20 mg dnevno) sa ljekovima atazanavir
400 mg/ritonavir 100 mg kod zdravih dobrovoljaca je rezultovala
smanjenjem izloženosti atazanaviru za oko 30% u poređenju sa primjenom
ljekova atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg dnevno bez omeprazola 20 mg
dnevno. Istovremena primjena omeprazola (40 mg dnevno) je dovela do
smanjenja srednjih vrijednosti PIK, C_(max) i C_(min) nelfinavira za
36-39%, dok su srednje vrijednosti PIK, C_(max) i C_(min) aktivnog
metabolita M8 smanjene za 75-92%. Zbog sličnih farmakodinamičkih efekata
i farmakokinetičkih svojstava omeprazola i esomeprazola, istovremena
primjena esomeprazola i atazanavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4),
a istovremena primjena esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3).
Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primjenjivan istovremeno sa
omeprazolom (40 mg dnevno) primijećeni su njegovi povećani nivoi u
serumu (80-100%). Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije imala uticaja
na izloženost ljekovima darunavir (primijenjen zajedno sa ritonavirom) i
amprenavir (primijenjen zajedno sa ritonavirom). Terapija omeprazolom 20
mg dnevno nije imala uticaja na izloženost lijeku amprenavir (sa ili bez
istovremene primjene ritonavira). Terapija omeprazolom 40 mg dnevno nije
imala uticaja na izloženost lijeku lopinavir (primijenjen zajedno sa
ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata prijavljen je porast nivoa metotreksata kada se
primjenjivao zajedno s inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primjene
visokih doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid terapije
esomeprazolom.
Takrolimus
Prijavljeno je da istovremena primjena esomeprazola povećava serumske
nivoe takrolimusa.
Potrebno je pojačano praćenje koncentracija takrolimusa i bubrežne
funkcije (klinrensa kreatinina) i ukoliko je potrebno treba prilagoditi
dozu takrolimusa.
Ljekovi čija resorpcija zavisi od pH
Supresija lučenja želudačne kiseline tokom terapije esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može da poveća ili smanji resorpciju
ljekova čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu. Kao i u
slučaju drugih ljekova koji smanjuju kiselost želuca, resorpcija ljekova
poput ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba može da bude smanjena, a
resorpcija digoksina se može povećati tokom terapije esomeprazolom.
Istovremena terapija omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih
dobrovoljaca je dovela do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10%
(čak i do 30% kod 2 od 10 ispitanika). Rijetko je zabilježena toksičnost
digoksina. Ipak, treba biti obazriv prilikom primjene visokih doza
esomeprazola kod starijih pacijenata. U tom slučaju treba pratiti
terapijski efekat digoksina.
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2C19
Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji metaboliše esomeprazol.
Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koji se
metabolišu pomoću CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipramin, fenitoin itd., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu da
budu povećane i može biti potrebno smanjenje doze. Nijesu sprovedene in
vivo studije u vezi interakcija ljekova sa visokim dozama pri
intravenskoj primjeni (80mg + 8mg/h). Efekat esomeprazola na ljekove
koji se metabolišu preko CYP2C19 može biti veoma izražen tokom ovog
režima davanja, pa je neophodno da tokom 3 dana intravenske terapije
pacijenti budu pažljivo praćeni zbog mogućnosti javljanja neželjenih
reakcija na lijek.
Diazepam
Istovremena oralna primjena 30 mg esomeprazola dovodila je do 45%-tnog
smanjenja klirensa CYP2C19 supstrata diazepama.
Fenitoin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola i fenitoina dovodilo je
do 13%-tnog povećanja minimalnih nivoa fenitoina u plazmi bolesnika sa
epilepsijom. Preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina u plazmi
kada se uvodi ili obustavlja terapija esomeprazolom.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednom dnevno) je povećavao i vrijednosti vorikonazola
(supstrata CYP2C19): C_(max) za 15%, a PIK_(τ) za 41%.
Cliostazol
Omeprazol kao i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol,
primijenjen u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u ukrštenoj studiji,
povećavao je C_(max) i PIK cilostazola za 18% odnosno 26%, a C_(max) i
PIK svog aktivnog metabolita za 29% odnosno 69%.
Cisaprid
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola
i cisaprida dovela je do 32%-tnog povećanja površine ispod krive
koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK) i do 31%-tnog produžetka
poluvremena eliminacije (t_(1/2)), ali ne i do značajnog povećanja
maksimalne koncentracije cisaprida u plazmi. Neznatno produženi QTc
interval zabilježen poslije davanja samog cisaprida nije se dodatno
produžavao kada je cisaprid primjenjivan u kombinaciji sa esomeprazolom.
Varfarin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola pacijentima na terapiji
varfarinom u kliničkim ispitivanjima pokazala je da vrijeme koagulacije
ostaje u prihvatljivom rasponu. Međutim, po stavljanju lijeka u promet,
prijavljeno je nekoliko izolovanih slučajeva povišenih vrijednosti INR
do klinički značajnog nivoa kada su se ovi ljekovi primjenjuju
istovremeno. Prema tome, preporučuje se praćenje kada se uvodi i
obustavlja istovremena terapija esomeprazolom za vrijeme liječenja
varfarinom ili drugim derivatima kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija na zdravim dobrovoljcima pokazale su farmakokinetičku
(PK) i farmakodinamičku (PD) interakciju između klopidogrela (300 mg
inicijalna doza/75 mg dnevna doza održavanja) i esomeprazola (40 mg na
dan p.o.) koja je za rezultat imala smanjenu izloženost aktivnom
metabolitu klopidogrela za prosječno 40% i posljedično smanjenu
maksimalnu inhibiciju (ADP-om indukovane) agregacije trombocita za
prosječno 14%.
Kada se klopidogrel primjenjivao zajedno sa fiksnom kombinacijom 20 mg
esomeprazola i 81 mg acetilsalicilne kiseline (ASA) u studiji na zdravim
dobrovoljcima, zabilježeno je smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu
klopidogrela za prosječno 40% u poređenju sa primjenom samo
klopidogrela. Međutim, maksimalni nivi inhibicije (ADP-om indukovane)
agregacije trombocita kod tih ispitanika bili su jednaki u grupama koje
su primale klopidogrel i klopidogrel + kombinovani lijek
(esomeprazol+ASA).
Nekonzistentnost podataka kliničkih implikacija PK/PD interakcija
esomeprazola vezanih za velike kardiovaskularne događaje, prijavljena je
tokom opservacionih i kliničkih studija. Kao mjeru opreza treba
izbjegavati istovremenu primjenu klopidogrela.
Ispitivani ljekovi koji nemaju klinički značajnu interakciju
Amoksicilin i kinidin
Pokazano je da esomeprazol nema klinički značajne efekte na
farmakokinetiku amoksicilina ili kinidina.
Naproksen ili rofekoksib
Ispitivanja istovremene primjene esomeprazola i naproksena ili
rofekoksiba nijesu utvrdila nikakve klinički značajne farmakokinetičke
interakcije tokom kratkotrajnih ispitivanja.
Dejstva drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Ljekovi koji inhibišu CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol se metaboliše pomoću CYP2C19 i CYP3A4. Istovremena oralna
primjena esomeprazola i inhibitora CYP3A4, klaritromicina (500 mg, dva
puta dnevno), rezultirala je do udvostručavanjem izloženosti (PIK)
esomeprazolu. Istovremena primjena esomeprazola i kombinovanog
inhibitora CYP2C19 i CYP 3A4 može dovesti do više od dvostruko povećane
izloženosti esomeprazolu. Vorikonazol, inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 je
povećao PIK _(τ) omeprazola za 280%. Podešavanje doze esomeprazola
obično nije potrebno u ovim situacijama. Ipak, ukoliko je potrebno
dugotrajno liječenje kod pacijenata sa težim oštećenjem funkcije jetre,
potrebno je razmotriti podešavanje doze.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Primjena ljekova za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 i
CYP3A4 (kao što su rifampicin i kantarion) može da dovede do smanjenja
koncentracija esomeprazola u serumu, tako što povećavaju metabolizam
esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su samo sprovedena kod odraslih osoba.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Nema dovoljno kliničkih podataka o izloženosti lijeku Peptixu tokom
trudnoće. Racemska smjesa omeprazola na većem broju trudnica tokom
epidemioloških ispitivanja nije uzrokovala malformativne ili
fetotoksične efekte. Ispitivanja sa esomeprazolom na životinjama nijesu
ukazala na direktna, niti na indirektna štetna dejstva na embriofetalni
razvoj. Ispitivanja na životinjama sa racemskom smješom ne ukazuju ni na
neposredna, niti na posredna štetna dejstva na trudnoću, porođaj ili
postnatalni razvoj. Kada se lijek Peptix koristi kod trudnica, ipak je
potreban oprez.
Umjerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 rezultata
trudnoće) nijesu pokazala malformacije ili fetalno/neonatalnu toksičnost
esomeprazola.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala direktne ili indirektne
štetne efekte vezane za reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se esomeprazole izlučuje u majčino mlijeko. Ne
postoji dovoljno podataka o uticaju esomeprazola kod
novorođenčadi/djece. Esomeprazol se ne smije uzimati za vrijeme dojenja.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama sa racemskom smjesom omeprazola, koji se
uzima oralno nijesu pokazala efekte vezane za plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Lijek Peptix ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima
ili mašinama. Neželjena dejstva kao što su vrtoglavica (manje često) i
zamućen vid (manje često) su prijavljene (vidjeti dio 4.8). Ako
pacijenti imaju navedena neželjena dejstva ne bi smjeli upravljti
vozilima i mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Glavobolja, bol u abdomenu, dijareja i mučnina su među najčešće
prijavljivanim neželjenim dejstvima u kliničkim ispitivanjima (takođe u
periodu nakon stavljanja lijeka u promet). Dodatno, bezbjednosni profil
je sličan za različite formulacije, terapijske indikacije, starosne
grupe i populacije pacijenata. Ni za jednu neželjenu reakciju nije
utvrđena povezanost sa dozom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane, ili je na njih
posumnjano, tokom programa kliničkog ispitivanja kada je esomeprazol
primjenjivan oralno ili intravenski i nakon stavljanja u promet kada je
primjenjivan oralno. Reakcije su klasifikovane prema učestalosti
ispoljavanja: veoma česte (>1/10), česte (>1/100, <1/10), povremene
(>1/1000, <1/100), rijetke (>1/10 000, <1/1000), veoma rijetke (<1/10
000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+-----------------------------+----------------+--------+----------------+----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Rijetko | Leukopenija, trombocitopenija |
| sistema | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Veoma rijetko | Agranulocitoza, pancitopenija |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Rijetko | Reakcije preosjetljivosti npr. groznica, |
| | | |
| | | angioedem i anafilaktička reakcija/šok |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Povremeno | Periferni edem |
| | | |
| ishrane | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija (vidjeti dio 4.4); |
| | | teška |
| | | |
| | | hipomagnezijemija može se dovesti u vezu |
| | | sa hipokalcijemijom. |
| | | |
| | | Hipomagnezijemija može takođe biti |
| | | povezana sa hipokalijemijom. |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeno | Nesanica |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Rijetko | Uznemirenost, konfuzija, depresija |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Veoma rijetko | Agresija, halucinacije |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Povremeno | Omaglica, parestezije, somnolencija |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj ukusa |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Zamagljen vid |
+-----------------------------+----------------+--------+----------------+----------------------------+
| Poremećaji uha i centra za ravnotežu | Povremeno | Vrtoglavica |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni | Rijetko | Bronhospazam |
| poremećaji | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Često | Bol u abdomenu, |
| | | opstipacija, dijareja, |
| | | nadutost, mučnina i/ili |
| | | povraćanje, polipi |
| | | fundusnih žlijezda |
| | | želuca (dobroćudni) |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, |
| | | gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno | Povišeni enzimi jetre |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis, sa ili bez |
| | | žutice |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, |
| | | encefalopatija kod |
| | | pacijenata sa već |
| | | postojećom bolesti jetre |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Često | Reakcije na mjestu |
| | | primjene* |
| tkiva | | |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Dermatitis, pruritus, |
| | | osip, urtikarija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, |
| | | fotosenzitivnost |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Veoma rijetko | Eritema multiforme, |
| | | Stevens-Johnsonov |
| | | |
| | | sindrom, toksična |
| | | epidermalna nekroliza |
| | | (TEN) |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni lupus |
| | | eritematozus |
| | | |
| | | (pogledajte dio 4.4.) |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i | Povremeno | Prelom kuka, zgloba na |
| vezivnog tkiva | | ruci ili kičme (vidjeti |
| | | dio 4.4) |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Veoma rijetko | Slabost mišića |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Veoma rijetko | Intersticijalni |
| | | nefritis; kod nekih |
| | | pacijenata |
| | | |
| | | istovremeno je |
| | | prijavljena |
| | | insuficijencija bubrega |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Veoma rijetko | Ginekomastija |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Rijetko | Slabost, pojačano |
| | | znojenje |
| mjestu primjene | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
* Reakcije na mjestu primjene su uglavnom bile primijećene u studiji sa
visoko-doznom izloženošću tokom 3 dana (72h). Vidjeti dio 5.3.
Ireverzibilni poremećaj vida zabilježen je u izolovanim slučajevima
kritično oboljelih pacijenata koji su primali intravenske injekcije
omeprazola (racemata), posebno u visokim dozama, ali uzročna veza nije
potvrđena.
Pedijatrijska populacija
Randomizovana, otvorena, multinacionalna studija je ispitivala
farmakokinetiku ponovljenog intravenskog doziranja esomeprazola jednom
dnevno tokom 4 dana kod pedijatrijskih pacijenata starosti 0 - 18 godina
(vidjeti odjeljak 5.2). Procjena bezbjednosti je rađena sa podacima za
57 pacijenata (8 djece starosne dobi 1 – 5 godina). Rezultati su bili
konzistentni sa poznatim bezbjednosnim profilom esomeprazola i nijesu
identifikovani novi bezbjednosni signali.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Ul. Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Postoje veoma ograničena iskustva sa namjernim predoziranjem. Simptomi
povezani sa oralnom dozom od 280 mg bili su gastrointestinalni simptomi
i slabost. Pojedinačne oralne doze od 80 mg esomeprazola i intravenske
doze od 308 mg esomeprazola tokom 24 h su prolazile bez posljedica. Nema
poznatog antidota. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za proteine plazme,
tako da se ne može lako odstraniti dijalizom. Kao u slučaju svakog
drugog predoziranja, terapija treba da bude simptomatska i treba
primijeniti opšte suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za poremećaj kiselosti, inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola i smanjuje sekreciju želudačne
kiseline specifičnim ciljanim mehanizmom dejstva. On je specifični
inhibitor kiselinske pumpe u parijetalnim ćelijama. Oba izomera
omeprazola, R- i S-izomeri, imaju slično farmakodinamičko dejstvo.
Mehanizam djelovanja
Esomeprazol je slaba baza i koncentriše se i konvertuje u aktivni oblik
u visoko kiseloj sredini sekretornih kanalića parijetalnih ćelija, gdje
inhibira enzim H⁺K⁺-ATP-azu – protonsku pumpu i na taj način inhibiše i
bazalnu i stimulisanu sekreciju želudačne kiseline.
Farmakodimaski efekti
Nakon 5 dana oralne primjene 20 mg i 40 mg esomeprazola, intragastrični
pH održavan je na vrijednosti većoj od 4 prosječno između 13 i 17
časova, tokom 24 časa praćenja kod pacijenata sa simptomima GERB-a.
Efekat je isti nezavisno od toga da li se esomeprazol daje oralno ili
intravenski.
Korišćenjem PIK kao surogat parametra za koncentraciju u plazmi,
pokazano je da postoji odnos između inhibicije sekrecije kiseline i
izloženosti lijeku nakon oralne primjene esomeprazola.
Tokom intravenske primjene 80 mg esomeprazola u obliku bolus infuzije
tokom 30 minuta, nakon čega je uslijedila kontinuirana intravenska
infuzija od 8 mg/h tokom 23.5 h, pH vrijednost u želucu iznad 4 je
održana tokom 21 sata, a pH vrijednost iznad 6 je održana tokom 11 do 13
sati, ukupno preko 24h, kod zdravih dobrovoljaca.
Kada se daje esomeprazol 40 mg do izlječenja refluksnog ezofagitisa
dolazi kod 78% pacijenata poslije 4 nedjelje i kod 93% nakon 8 nedjelja
oralne terapije.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji,
pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog ulkusa,
klasifikovani po Forrest-u klasifikaciji kao Ib, IIa ili IIb (9%, 43%,
38% i 10%) su randomizovani u grupe koje su primale lijek Peptix rastvor
za infuziju (n=375) ili placebo (n=389). Nakon endoskopske hemostaze,
pacijenti su primili ili 80 mg esomeprazola u obliku intravenske
infuzije tokom 30 minuta, nakon čega je uslijedila kontinuirana infuzija
od 8 mg/h ili placebo, tokom 72 sata. Nakon inicijalnog perioda od 72 h,
svi pacijenti su u otvorenom dijelu studije primili 40 mg lijeka Peptix
oralno tokom 27 dana radi supresije sekrecije želudačne kiseline. Pojava
ponovnog krvarenja u toku 3 dana se javilo kod 5.9% pacijenata u grupi
koja je primala lijek Peptix u poređenju sa 10.3% pacijenata u grupi
koja je primala placebo. Nakon 30 dana terapije, ponovljeno krvarenja u
Peptix grupi se javilo kod 7.7 % pacijenata u odnosu na 13.6 %
pacijenata u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima, nivoi gastrina u serumu rastu
kao odgovor na smanjenu sekreciju kiseline. Nivo CgA se takođe povećava
zbog smanjene gastrične kiselosti. Povećanje nivoa CgA može
interferirati sa ispitivanjima za neuroendokrine tumore. U literaturi se
navodi da terapiju inhibitorima protonske pumpe treba prekinuti između 5
dana i dvije nedjelje prije mjerenja CgA. Time se omogućava da se
vrijednosti CgA koje mogu biti lažno povišene nakon liječenja
inhibitorom protonske pumpe vrate unutar referentnih vrijednosti.
Povećani broj ECL (enterochromafin-like cells) ćelija, koji je možda
povezan sa povišenim nivoima gastrina u serumu, zabilježen je kod djece
i odraslih tokom dugotrajnog liječenja esomeprazolom. Smatra se da ti
nalazi nemaju nikakvog kliničkog značaja.
Tokom dugotrajne oralne terapije antisekretornim ljekovima, bilježi se
nešto veća učestalost pojave gastričnih glandularnih cisti. Ove promjene
su fiziološka posljedica izražene inhibicije sekrecije kiseline, benigne
su i izgleda da su reverzibilne.
Smanjena kiselost želuca iz bilo kog razloga, uključujući i davanje
inhibitora protonske pumpe, povećava broj bakterija u želucu koje su
inače normalno prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija
inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blago povećanog rizika od
gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella i Campylobacter, a
kod hospitalizovanih pacijenata i Clostridium difficile.
Pedijatrijska populacija
U placebo-kontrolisanoj studiji (98 pacijenata uzrasta 1 – 11 mjeseci)
ispitivani su efikasnost i bezbjednost lijeka sa znakovima i simptomima
GERB. Esomeprazol u dozi od 1 mg/kg jednom dnevno je davan oralno tokom
2 nedjelje (otvorena faza studije), a 80 pacijenata je bilo uključeno
još 4 nedjelje (dvostruko-slijepa faza; faza prestanka terapije). Nije
bilo značajne razlike između esomeprazola i placeba u primarnom cilju
studije, vrijeme do prekida terapije zbog pogoršanja simptoma.
U placebo-kontrolisanoj studiji (52 pacijenta starosti <1 mjesec)
ispitivani su efikasnost i bezbjednost primjene lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol u dozi od 0,5 mg/kg jednom
dnevno je davan oralno tokom najmanje 10 dana. Nije bilo značajne
razlike između esomeprazola i placeba u primarnom cilju studije,
promjenu u učestalosti pojava simptoma GERB.
Rezultati iz pedijatrijskih studija dalje pokazuju da je je esomeprazol
u dozi od 0,5 mg/kg primjenjen kod djece uzrasta <1 mjesec i dozi od 1
mg/kg kod djece uzrasta 1 – 11 mjeseci, smanjio srednji procenat vremena
sa intraezofagealnim pH < 4.
Bezbjednosni profil se pokazao sličan profilu koji je zapažen kod
odraslih.
U studiji sa pedijatrijskim pacijentima sa GERB-om (< 1 do 17 godina
starosti) koji su bili na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske
pumpe, kod 61% djece se razvila hiperplazija ECL ćelija manjeg stepena
ili hiperplazija ECL ćelija nepoznatog kliničkog značaja, a bez razvoja
atrofičnog gastritisa ili karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi
približno 0.22 l/kg tjelesne mase. Esomeprazol se 97% veže za proteine
plazme.
Metabolizam
Esomeprazol se potpuno metaboliše pomoću sistema citohroma P450 (CYP).
Metabolizam esomeprazola najvećim dijelom zavisi od polimorfnog CYP2C19,
koji je odgovoran za formiranje hidroksi- i desmetil metabolita
esomeprazola. Preostali dio zavisi od drugog specifičnog izoforma,
CYP3A4, koji je odgovoran za stvaranje esomeprazol sulfona, glavnog
metabolita u plazmi.
Eliminacija
Dolje navedeni parametri odnose se uglavnom na farmakokinetiku kod
pojedinaca sa funkcionalnim CYP2C19 enzimom, tzv. brzih metabolizatora.
Ukupni klirens iz plazme je oko 17 l/h nakon pojedinačne doze i oko 9
l/h nakon ponavljanih doza. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko
1,3 nakon ponavljanog doziranja jednom dnevno.
Esomeprazol se potpuno eliminiše iz plazme između doza bez tendencije da
se nagomilava kada se daje jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstva na sekreciju želudačne
kiseline. Skoro 80% oralne doze esomeprazola izlučuje se urinom u obliku
metabolita, a preostali dio u fecesu. U urinu se nalazi manje od 1%
osnovnog jedinjenja.
Linearnost/nelinearnost
Ukupna izloženost (PIK) povećava se sa ponavljanom primjenom
esomeprazola. Ovo povećanje je dozno zavisno i dovodi do nelinearnog
odnosa doze i PIK nakon ponavljane primjene. Ova zavisnost od vremena i
visine doze posljedica je smanjenja metabolizma prvog prolaza i
sistemskog klirensa koja je vjerovatno izazvana inhibicijom enzima
CYP2C19 od strane esomeprazola i/ili njegovog sulfonskog metabolita.
Po ponavljanoj primjeni doze od 40 mg u obliku intravenske injekcije,
postižu se srednje koncentracije u plazmi od oko 13,6 mikromol/l.
Srednja maksimalna koncentracija u plazmi nakon odgovarajuće oralne doze
je približno 4,6 mikromol/l. Manje povećanje (od oko 30%) ukupne
izloženosti lijeku može da se vidi nakon intravenske primjene u odnosu
na oralnu primjenu.
Postoji linearno povećanje ukupne izloženosti nakon intravenske primjene
esomeprazola u obliku 30-minutne infuzije (40 mg, 80 mg, 120 mg) nakon
koje slijedi kontinuirana infuzija (4mg/h ili 8mg/h) tokom 23.5 h.
Posebne populacije bolesnika
Spori metabolizatori
Približno 2,9 ± 1,5% populacije nema funkcionalni CYP2C19 enzim i oni se
nazivaju slabim metabolizatorima. Kod ovih ljudi, metabolizam
esomeprazola je vjerovatno odvija pomoću CYP3A4. Nakon ponavljane oralne
primjene 40 mg esomeprazola jednom dnevno, srednje vrijednosti ukupne
izloženosti lijeku bile su približno 100% veće kod slabih
metabolizatora, nego kod onih koji imaju funkcionalni enzim CYP2C19
(brzih metabolizatora). Srednje maksimalne koncentracije u plazmi bile
su povećane za oko 60%. Slične razlike zabilježene su i kada se radi o
intravenskoj primjeni esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih
implikacija na doziranje esomeprazola.
Pol
Nakon pojedinačne oralne doze od 40 mg esomeprazola, srednje vrijednosti
ukupne izloženosti lijeku približno su za 30% veće kod žena nego kod
muškaraca. Nijesu zabilježene nikakve razlike između polova nakon
ponovljene primjene jednom dnevno. Slične razlike zabilježene su i kada
se radi o intravenskoj primjeni esomeprazola. Ovi nalazi nemaju uticaja
na doziranje esomeprazola.
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizam esomeprazola može da bude oslabljen kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oboljenjem jetre. Brzina metabolisanja je smanjena kod
pacijenata sa teškim oboljenjem jetre, što dovodi do udvostručavanja
ukupne izloženosti esomeprazolu. Prema tome, kod pacijenata sa teškim
oboljenjem jetre koji imaju GERB ne smije se prekoračiti doza od 20 mg.
Za pacijente sa krvarećim ulkusom i težim oštećenjem jetre, nakon
inicijalne bolus doze od 80 mg, maksimalna doza od 4 mg/h za 71.5 h,
data kontinuiranom intravenskom infuzijom može biti dovoljna.
Esomeprazol ni njegovi glavni metaboliti ne pokazuju tendenciju
akumulacije kada se primjenjuju jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega. Budući da je bubreg odgovoran za izlučivanje metabolita
esomeprazola, ali ne i za osnovno jedinjenje, ne očekuje se da
metabolizam esomeprazola bude izmijenjen kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti
Metabolizam esomeprazole nije bitno drugačiji kod starijih pacijenata
(71-80godina).
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, otvorenoj, multinacionalnoj studiji sa ponavljanim
dozama, esomeprazol je primjenjivan jednom dnevno, kao injekcija u
trajanju od 3 minuta tokom 4 dana. U studiju je bilo uključeno 59
pacijenata od 0 – 18 godina, od kojih je 50 pacijenata (od toga 7 u
starosnoj grupi 1 – 5 godina) učestvovalo u studiji do kraja i ušlo u
evaluaciju farmakokinetike esomeprazola.
U tabeli ispod je opisana sistemska izloženost esomeprazolu nakon
intravenske primjene 3-minutne injekcije kod pedijatrijskih pacijenata i
odraslih zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti prikazane u tabeli su
geometrijske sredine (raspon). Doza od 20 mg za odrasle je bila
primijenjena kao 30-minutna infuzija. C_(ss,max) je mjerena 5 minuta
nakon primjene lijeka u svim pedijatrijskim grupama i 7 minuta nakon
primjene lijeka kod odraslih koji su primali dozu od 40 mg i po
završenoj infuziji kod odraslih koji su primali dozu od 20 mg.
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Starosna | Dozna grupa | PIK (μmol*h/l) | C_(ss,max)(μmol/l) |
| grupa | | | |
+==============+===================+==================+====================+
| 0 - 1 | 0.5 mg/kg (n=6) | 7.5 (4.5-20.5) | 3.7 (2.7-5.8) |
| mjesec* | | | |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| 1 - 11 | 1.0 mg/kg (n=6) | 10.5 (4.5-22.2) | 8.7 (4.5-14.0) |
| mjeseci* | | | |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| 1 - 5 godina | 10. mg (n=7) | 7.9 (2.9-16.6) | 9.4 (4.4-17.2) |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| 6 - 11 | 10 mg (n=8) | 6.9 (3.5-10.9) | 5.6 (3.1-13.2) |
| godina | | | |
| +-------------------+------------------+--------------------+
| | 20 mg (n=8) | 14.4 (7.2-42.3) | 8.8 (3.4-29.4) |
| +-------------------+------------------+--------------------+
| | 20 mg (n=6)^(**) | 10.1 (7.2-13.7) | 8.1 (3.4-29.4) |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| 12 - 17 | 20 mg (n=6) | 8.1 (4.7-15.9) | 7.1 (4.8-9.0) |
| godina | | | |
| +-------------------+------------------+--------------------+
| | 40 mg (n=8) | 17.6 (13.1-19.8) | 10.5 (7.8-14.2) |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Odrasli | 20 mg (n=22) | 5.1 (1.5-11.8) | 3.9 (1.5-6.7) |
| +-------------------+------------------+--------------------+
| | 40 mg (n=41) | 12.6 (4.8-21.7) | 8.5 (5.4-17.9) |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
*Pacijent u grupi 0 – 1 mjesec je definisan kao pacijent starosti ≥32
pune nedjelje i <44 pune nedjelje, gdje je korigovana ukupna starost
računata na osnovu sume gestacijske starosti i vremena nakon rođenja, u
punim nedjeljama. Pacijent u starosnoj grupi od 1 – 11 mjeseci je imao
korektivanu starost ≥44 pune nedjelje.
**Dva pacijenta su isključena, jedan je najverovatnije bio u populaciji
bez funkcionalnog CYP2C19 izoenzima, a drugi je bio na istovremenoj
terapiji inhibitorom CYP3A4.
Pretpostavka na osnovu modela pokazuje da će se C_(ss,max) nakon
intravenske primjene esomeprazola kao 10-minutne, 20-minutne i
30-minutne infuzije smanjiti, za redom, prosječno 37% do 49%, 54% do 66%
i 61% do 72%, u svim starosnim i doznim grupama u odnosu na primjenu
lijeka kao 3-minutne injekcije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Standardna pretklinička ispitivanja toksičnosti pojedinačne i
ponovljenih doza, genotoksičnosti, potencijala za kancerogenost,
reproduktivne toksičnosti i razvoja nijesu otkrila bilo kakvu posebnu
opasnost za ljude. Neželjena dejstva koja nijesu zapažena u kliničkim
ispitivanjima, ali su primijećene kod životinja pri nivioma izloženosti
sličnim onima u kliničkim ispitivanjima i sa mogućim značajem za
kliničku upotrebu su sljedeća:
Na pacovima se oralno ispitivala karcinogenost racemskom smjesom i
rezultati su pokazali hiperplaziju gastričnih ECL‑ćelija i karcinoide.
Ova gastrična dejstva su rezultat održane, izražene hipergastrinemije
usljed smanjene produkcije želudačne kiseline i bilježe se poslije
dugotrajne terapije inhibitorima sekrecije želudačne kiseline kod
pacova. U pretkliničkom programu za intravensku formulaciju
esomeprazola, nije bilo dokaza o iritaciji krvnih sudova, ali je
primijećena blaga inflamatorna reakcija na mjestu primjene nakon
subkutane (paravenske) injekcije. Vidjeti dio 4.8.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Dinatrijum edetat
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnost
Ovaj lijek se ne smije koristiti sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek ne treba koristiti nakon isteka roka upotrebe označenog na
pakovanju.
6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od svjetlosti.
Rekonstituisani rastvor je stabilan 12 sati, na temperaturi do 30ºC,
zaštićen od svjetlosti.
Razblaženi rastvor je stabilan 12 sati, na temperaturi do 25ºC, ukoliko
se čuva zaštićen od svjetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisan rastvor treba odmah
upotrijebiti, osim u slučaju kada način njegove pripreme isključuje
rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ukoliko se ne upotrijebi odmah,
vrijeme i način čuvanja nakon rekonstitucije su odgovornost korisnika.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla, tip I, sa zatvaračem od
bromobutil gume bez lateksa i aluminijumskom kapicom na kojoj se nalazi
plastični poklopac (flip-off).
Veličina pakovanja: Ukupno 10 bočica sa po 40 mg praška za rastvor
injekciju/infuziju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Prije upotrebe, reskonstituisani rastvor treba pažljivo pregledati da
nema čestica ili prebojavanja.
Smije se koristiti samo bistar rastvor.
Koristi se samo za jednokratnu primjenu.
Ako se ne upotrijebi cio rekonstituisani rastvor, svu količinu
neiskorišćenog lijeka treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.
Injekcija 40mg
Rastvor za injekciju (8 mg/ml) se priprema dodavanjem 5.2 ml 0.9%
natrijum hlorida za intravensku upotrebu u bočicu sa esomeprazolom.
Rekonstituisani rastvor za injekciju je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Infuzija 40mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja jedne bočice
esomeprazola u najviše 100 ml 0.9% natrijum hlorida za intravensku
upotrebu.
Rekonstituisani rastvor za infuziju je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Infuzija 80 mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja dvije bočice
esomeprazola od 40 mg u najviše 100 ml 0.9% natrijum hlorida za
intravensku upotrebu.
Rekonstituisani rastvor za infuzije je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Peptix®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 40 mg, bočica,
staklena, 10 x 40 mg: 2030/18/243 - 6984
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Peptix®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 40 mg, bočica,
staklena, 10 x 40 mg: 26.04.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
April, 2018. godine
PEPTIX^(®), prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 40 mg,
bočica, staklena, 10 x 40 mg
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Peptix, 40 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka bočica sadrži 40 mg esomeprazola (u obliku esomeprazol natrijuma).
Svaka bočica sadrži < 1 mmol natrijuma.
Za pomoćne supstance, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Bijeli do žućkasto bijeli porozni kolač ili prašak.
Rekonstituisani rastvor za injekciju je bistar, bezbojan do svijetlo žut
rastvor praktično bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Peptix, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan kod
odraslih:
- za gastričnu antisekretornu terapiju kada nije moguće koristiti oralni
način primjene, kao na primjer :
- gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) kod pacijenata sa
ezofagitisom i/ili teškim simptomima refluksa.
- liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa upotrebom NSAIL.
- prevencija gastričnog i duodenalnog ulkusa povezanih sa uzimanjem
NSAIL, kod pacijenata izloženih tom riziku.
- prevencije ponovnog krvarenja nakon terapijske endoskopije kod
želudačnih ili duodenalnih ulkusa koji akutno krvare.
Lijek Peptix, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan kod
djece i adolescenata starosti 1 – 18 godina:
- za gastričnu antisekretornu terapiju kada nije moguće koristiti oralni
način primjene, kao na primjer:
- gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) kod pacijenata sa erozivnim
refluksnim ezofagitisom i/ili
- teškim simptomima refluksa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijente koji ne mogu da primaju oralnu terapiju treba liječiti
parenteralno dozom od 20-40 mg jednom dnevno. Pacijente sa refluksnim
ezofagitisom treba liječiti sa 40 mg jednom dnevno. Pacijente koji se
simptomatski liječe od refluksne bolesti treba liječiti sa 20 mg jednom
dnevno.
Za liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL uobičajena
doza je 20 mg jednom dnevno. Za prevenciju gastričnih i duodenalnih
ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL pacijenti izloženi tom riziku treba
da primaju 20 mg jednom dnevno.
Uobičajeno je da intravenska terapija traje kratko i da se prelazi na
oralni način primjene čim to bude moguće.
Prevencija ponovnog krvarenja gastričnog i duodenalnog ulkusa
Nakon terapijske endoskopije kod akutnog krvarenja gastričnog ili
duodenalnog ulkusa, potrebno je primijeniti dozu od 80 mg, u obliku
bolus infuzije tokom 30 minuta, nakon čega slijedi kontinuirana
intravenska infuzija od 8 mg/h tokom 3 dana (72 h).
Nakon parenteralne terapije treba primijeniti oralnu terapiju za
smanjivanja lučenje želudačne kiseline.
Način primjene
Za uputstvo o pripremi rekonstituisanog rastvora prije administracije,
vidjeti dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati intravenskom
injekcijom u trajanju od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2,5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati
intravenskom injekcijom u trajanju od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba baciti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati intravenskom infuzijom tokom perioda
od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba davati intravenskom infuzijom
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
baciti.
Bolus doza od 80 mg
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti u obliku kontinuirane
intravenske infuzije tokom 30 minuta.
Doza od 8 mg/h
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti u obliku kontinuirane
intravenske infuzije tokom perioda od 71.5 h (podešena brzina infuzije
je 8 mg/h), vidjeti dio 6.3 za rok upotrebe rekonstituisanog rastvora).
Posebne grupe pacijenata
Oslabljena funkcija bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom bubrega. Zbog ograničenog iskustva sa pacijentima koji boluju
od teške bubrežne insuficijencije, njih treba liječiti oprezno (vidjeti
dio 5.2).
Oslabljena funkcija jetre
GERB: Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blago do
umjereno oslabljenom funkcijom jetre. Za pacijente sa teško oštećenom
funkcijom jetre, ne smije se prekoračiti dnevna doza od 20 mg lijeka
Peptix (vidjeti dio 5.2).
Krvarenje ulkusa:
Prilagođavanje doza nije potrebno kod pacijenata sa blago do umjereno
oslabljenom funkcijom jetre. Za pacijente sa teško oštećenom funkcijom
jetre, nakon inicijalne bolus doze od 80 mg lijeka Peptix, kontinuirana
intravenska infuzija u dozi od 4 mg/h za 71.5 h može biti dovoljna
(vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Doziranje
Djeca i adolescenti starosti od 1- 18 godina
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijenti koji ne mogu da primaju oralnu terapiju mogu biti na
parenteralnoj terapiji jednom dnevno, u sklopu terapije gastrezofagealne
refluksne bolesti (GERB) (vidjeti doze u tabeli ispod).
Trebalo bi da intravenska terapija traje što kraće i da se zamijeni
oralnom terapijom što je prije moguće.
Preporučene intravenske doze esomeprazola
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Starosna grupa | Terapija erozivnog | Simptomatska terapija |
| | refluksnog ezofagitisa | GERB-a |
+====================+========================+========================+
| 1-11 godina | Tjelesna masa <20 kg: | 10 mg jednom dnevno |
| | 10 mg jednom dnevno | |
| | | |
| | Tjelesna masa ≥20 kg: | |
| | 10 mg ili 20 mg jednom | |
| | dnevno | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| 12-18 godina | 40 mg jednom dnevno | 20 mg jednom dnevno |
+--------------------+------------------------+------------------------+
Način primjene
Za rekonstituciju rastvora, vidjeti dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati intravenskom
injekcijom u trajanju od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2,5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati
intravenskom injekcijom u trajanju od najmanje 3 minuta. Neiskorišćenu
količinu rastvora treba baciti.
Doza od 10 mg
1,25 ml ili četvrtinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba dati
intravenskom injekcijom tokom perioda od najmanje 3 minuta.
Neiskorišćenu količinu rastvora treba baciti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba dati intravenskom infuzijom tokom perioda
od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba davati intravenskom infuzijom
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
baciti.
Doza od 10 mg
Četvrtinu rekonstituisanog rastvora treba davati intravenskom infuzijom
tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba
baciti.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu esomeprazol ili na druge
supstituisane benzimidazole ili na neku od pomoćnih supstanci ovog
lijeka.
Esomeprazol ne treba davati istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu bilo kakvih alarmantnih simptoma (npr. značajni nenamjerni
gubitak tjelesne mase, često povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kada se sumnja na čir na želucu ili kada je on potvrđen, mora
se isključiti malignitet, jer terapija lijekom Peptix može ublažiti
simptome i odložiti dijagnozu.
Gastrointestinalne infekcije
Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do neznatno
povišenog rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella
i Campylobacter (vidjeti dio 5.1).
Resorpcija vitamin B12
Esomeprazol, kao i svi ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline,
može smanjiti resorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin) usljed
hipohlorhidrije ili ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata
sa smanjenim depoima ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju
vitamina B12 koji su na dugotrajnoj terapiji.
Hipomagnezijemija
Teška hipomagnezijemija je prijavljena kod pacijenata liječenih
inhibitorima protonske pume, kao što je esomeprazol u trajanju od
najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva do godinu dana. Ozbiljne
manifestacije hipomagnezijemije kao što su umor, tetanija, delirijum,
konvulzije, vrtoglavica, ventrikularna aritmija se mogu javiti, koji u
početku mogu biti prikriveni i mogu se previdjeti. Kod većine pacijenata
sa hipomagnezijemijom, stanje se poboljšava nakon nadoknade magnezijuma
i prekida terapije inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje duže liječenje ili koji uzimaju
inhibitore protonske pumpe sa digoksinom ili ljekovima koji mogu
izazvati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), zdravstveni radnici treba
da razmotre mjerenje nivoa magnezijuma prije početka terapije i
povremeno tokom terapije.
Rizik od preloma
Inhibitori protonske pumpe, naročito ako se koriste u visokim dozama i
tokom dužeg vremenskog perioda (> 1 godine), mogu neznatno povećavati
rizik od preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih
pacijenata ili u prisustvu drugih poznatih faktora rizika. U
opservacionim studijama uočeno je da inhibitori protonske pumpe
povećavaju ukupni rizik od preloma za 10-40 %. Djelimično, ovo povećanje
rizika može biti posljedica drugih faktora rizika. Pacijente sa rizikom
od osteoporoze treba liječiti u skladu sa aktuelnim kliničkim
smjernicama uz adekvatnu suplementaciju vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni lupus eritematodes (SCLE, engl. subacute cutaneous lupus
erythematosus)
Inhibitori protonske pumpe povezani su s vrlo rijetkim slučajevima
SCLE-a. Ako nastupe lezije, posebno na suncu izloženim područjima kože,
te ako su popraćene artralgijom, pacijent treba odmah da potraži
medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba da razmotri prekid
liječenja lijekom Peptix. Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske
pumpe javi SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tokom liječenja drugim
inhibitorom protonske pumpe.
Kombinacija sa drugim ljekovima
Istovremena primjena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5). Ukoliko se procijeni da je kombinacija atazanavira sa
inhibitorom protonske pumpe neophodna, preporučeno je kliničko praćenje
u kombinaciji sa povećanjem doze atazanavira do 400 mg sa 100 mg
ritonavira, a doza esomeprazola od 20 mg ne smije se prekoračiti.
Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili
završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir potencijal za
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primjećeno je
da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola (vidjeti dio
4.5). Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Zbog predostrožnosti,
treba izbjegavati istovremenu primjenu esomeprazola i klopidogrela.
Uticaj na vrijednosti laboratorijskih analiza
Povećani nivo humanog hromogranina A (CgA) može da utiče na rezultate
analiza za neuroendokrine tumore. Da bi se ovaj uticaj izbjegao,
terapiju esomeprazolom treba privremeno prekinuti najmanje 5 dana prije
mjerenja nivoa CgA (vidjeti dio 5.1). Ako se nivoi CgA i gastrina ne
vrate unutar referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenje
treba ponoviti 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom protonske
pumpe.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije su rađene samo sa odraslima.
Dejstvo esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaze
Zabilježene su interakcije omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze.
Klinički značaj i mehanizam ovih interakcija nijesu uvijek poznati.
Povećana gastrična pH vrijednost za vrijeme terapije omeprazolom može da
utiče na resorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizam
interakcije je preko inhibicije CYP 2C19.
Kada su atazanavir i nelfinavir primjenjivani istovremeno sa
omeprazolom, primijećeni su njihovi smanjeni nivoi u serumu i stoga se
istovremena primjena ovih ljekova ne preporučuje.
Istovremena primjene omeprazola (40 mg jednom dnevno) i atazanavira 300
mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovodilo je do znatnog
smanjenja izloženosti atazanaviru (smanjenje od približno 75% u
parametrima PIK, C_(max) i C_(min)). Povećanje doze atazanavira na 400
mg nije kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru.
Istovremena primjena omeprazola (20 mg dnevno) sa ljekovima atazanavir
400 mg/ritonavir 100 mg kod zdravih dobrovoljaca je rezultovala
smanjenjem izloženosti atazanaviru za oko 30% u poređenju sa primjenom
ljekova atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg dnevno bez omeprazola 20 mg
dnevno. Istovremena primjena omeprazola (40 mg dnevno) je dovela do
smanjenja srednjih vrijednosti PIK, C_(max) i C_(min) nelfinavira za
36-39%, dok su srednje vrijednosti PIK, C_(max) i C_(min) aktivnog
metabolita M8 smanjene za 75-92%. Zbog sličnih farmakodinamičkih efekata
i farmakokinetičkih svojstava omeprazola i esomeprazola, istovremena
primjena esomeprazola i atazanavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4),
a istovremena primjena esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3).
Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primjenjivan istovremeno sa
omeprazolom (40 mg dnevno) primijećeni su njegovi povećani nivoi u
serumu (80-100%). Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije imala uticaja
na izloženost ljekovima darunavir (primijenjen zajedno sa ritonavirom) i
amprenavir (primijenjen zajedno sa ritonavirom). Terapija omeprazolom 20
mg dnevno nije imala uticaja na izloženost lijeku amprenavir (sa ili bez
istovremene primjene ritonavira). Terapija omeprazolom 40 mg dnevno nije
imala uticaja na izloženost lijeku lopinavir (primijenjen zajedno sa
ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata prijavljen je porast nivoa metotreksata kada se
primjenjivao zajedno s inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primjene
visokih doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid terapije
esomeprazolom.
Takrolimus
Prijavljeno je da istovremena primjena esomeprazola povećava serumske
nivoe takrolimusa.
Potrebno je pojačano praćenje koncentracija takrolimusa i bubrežne
funkcije (klinrensa kreatinina) i ukoliko je potrebno treba prilagoditi
dozu takrolimusa.
Ljekovi čija resorpcija zavisi od pH
Supresija lučenja želudačne kiseline tokom terapije esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može da poveća ili smanji resorpciju
ljekova čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu. Kao i u
slučaju drugih ljekova koji smanjuju kiselost želuca, resorpcija ljekova
poput ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba može da bude smanjena, a
resorpcija digoksina se može povećati tokom terapije esomeprazolom.
Istovremena terapija omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih
dobrovoljaca je dovela do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10%
(čak i do 30% kod 2 od 10 ispitanika). Rijetko je zabilježena toksičnost
digoksina. Ipak, treba biti obazriv prilikom primjene visokih doza
esomeprazola kod starijih pacijenata. U tom slučaju treba pratiti
terapijski efekat digoksina.
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2C19
Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji metaboliše esomeprazol.
Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koji se
metabolišu pomoću CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipramin, fenitoin itd., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu da
budu povećane i može biti potrebno smanjenje doze. Nijesu sprovedene in
vivo studije u vezi interakcija ljekova sa visokim dozama pri
intravenskoj primjeni (80mg + 8mg/h). Efekat esomeprazola na ljekove
koji se metabolišu preko CYP2C19 može biti veoma izražen tokom ovog
režima davanja, pa je neophodno da tokom 3 dana intravenske terapije
pacijenti budu pažljivo praćeni zbog mogućnosti javljanja neželjenih
reakcija na lijek.
Diazepam
Istovremena oralna primjena 30 mg esomeprazola dovodila je do 45%-tnog
smanjenja klirensa CYP2C19 supstrata diazepama.
Fenitoin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola i fenitoina dovodilo je
do 13%-tnog povećanja minimalnih nivoa fenitoina u plazmi bolesnika sa
epilepsijom. Preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina u plazmi
kada se uvodi ili obustavlja terapija esomeprazolom.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednom dnevno) je povećavao i vrijednosti vorikonazola
(supstrata CYP2C19): C_(max) za 15%, a PIK_(τ) za 41%.
Cliostazol
Omeprazol kao i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol,
primijenjen u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u ukrštenoj studiji,
povećavao je C_(max) i PIK cilostazola za 18% odnosno 26%, a C_(max) i
PIK svog aktivnog metabolita za 29% odnosno 69%.
Cisaprid
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola
i cisaprida dovela je do 32%-tnog povećanja površine ispod krive
koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK) i do 31%-tnog produžetka
poluvremena eliminacije (t_(1/2)), ali ne i do značajnog povećanja
maksimalne koncentracije cisaprida u plazmi. Neznatno produženi QTc
interval zabilježen poslije davanja samog cisaprida nije se dodatno
produžavao kada je cisaprid primjenjivan u kombinaciji sa esomeprazolom.
Varfarin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola pacijentima na terapiji
varfarinom u kliničkim ispitivanjima pokazala je da vrijeme koagulacije
ostaje u prihvatljivom rasponu. Međutim, po stavljanju lijeka u promet,
prijavljeno je nekoliko izolovanih slučajeva povišenih vrijednosti INR
do klinički značajnog nivoa kada su se ovi ljekovi primjenjuju
istovremeno. Prema tome, preporučuje se praćenje kada se uvodi i
obustavlja istovremena terapija esomeprazolom za vrijeme liječenja
varfarinom ili drugim derivatima kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija na zdravim dobrovoljcima pokazale su farmakokinetičku
(PK) i farmakodinamičku (PD) interakciju između klopidogrela (300 mg
inicijalna doza/75 mg dnevna doza održavanja) i esomeprazola (40 mg na
dan p.o.) koja je za rezultat imala smanjenu izloženost aktivnom
metabolitu klopidogrela za prosječno 40% i posljedično smanjenu
maksimalnu inhibiciju (ADP-om indukovane) agregacije trombocita za
prosječno 14%.
Kada se klopidogrel primjenjivao zajedno sa fiksnom kombinacijom 20 mg
esomeprazola i 81 mg acetilsalicilne kiseline (ASA) u studiji na zdravim
dobrovoljcima, zabilježeno je smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu
klopidogrela za prosječno 40% u poređenju sa primjenom samo
klopidogrela. Međutim, maksimalni nivi inhibicije (ADP-om indukovane)
agregacije trombocita kod tih ispitanika bili su jednaki u grupama koje
su primale klopidogrel i klopidogrel + kombinovani lijek
(esomeprazol+ASA).
Nekonzistentnost podataka kliničkih implikacija PK/PD interakcija
esomeprazola vezanih za velike kardiovaskularne događaje, prijavljena je
tokom opservacionih i kliničkih studija. Kao mjeru opreza treba
izbjegavati istovremenu primjenu klopidogrela.
Ispitivani ljekovi koji nemaju klinički značajnu interakciju
Amoksicilin i kinidin
Pokazano je da esomeprazol nema klinički značajne efekte na
farmakokinetiku amoksicilina ili kinidina.
Naproksen ili rofekoksib
Ispitivanja istovremene primjene esomeprazola i naproksena ili
rofekoksiba nijesu utvrdila nikakve klinički značajne farmakokinetičke
interakcije tokom kratkotrajnih ispitivanja.
Dejstva drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Ljekovi koji inhibišu CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol se metaboliše pomoću CYP2C19 i CYP3A4. Istovremena oralna
primjena esomeprazola i inhibitora CYP3A4, klaritromicina (500 mg, dva
puta dnevno), rezultirala je do udvostručavanjem izloženosti (PIK)
esomeprazolu. Istovremena primjena esomeprazola i kombinovanog
inhibitora CYP2C19 i CYP 3A4 može dovesti do više od dvostruko povećane
izloženosti esomeprazolu. Vorikonazol, inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 je
povećao PIK _(τ) omeprazola za 280%. Podešavanje doze esomeprazola
obično nije potrebno u ovim situacijama. Ipak, ukoliko je potrebno
dugotrajno liječenje kod pacijenata sa težim oštećenjem funkcije jetre,
potrebno je razmotriti podešavanje doze.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Primjena ljekova za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 i
CYP3A4 (kao što su rifampicin i kantarion) može da dovede do smanjenja
koncentracija esomeprazola u serumu, tako što povećavaju metabolizam
esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su samo sprovedena kod odraslih osoba.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Nema dovoljno kliničkih podataka o izloženosti lijeku Peptixu tokom
trudnoće. Racemska smjesa omeprazola na većem broju trudnica tokom
epidemioloških ispitivanja nije uzrokovala malformativne ili
fetotoksične efekte. Ispitivanja sa esomeprazolom na životinjama nijesu
ukazala na direktna, niti na indirektna štetna dejstva na embriofetalni
razvoj. Ispitivanja na životinjama sa racemskom smješom ne ukazuju ni na
neposredna, niti na posredna štetna dejstva na trudnoću, porođaj ili
postnatalni razvoj. Kada se lijek Peptix koristi kod trudnica, ipak je
potreban oprez.
Umjerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 rezultata
trudnoće) nijesu pokazala malformacije ili fetalno/neonatalnu toksičnost
esomeprazola.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala direktne ili indirektne
štetne efekte vezane za reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se esomeprazole izlučuje u majčino mlijeko. Ne
postoji dovoljno podataka o uticaju esomeprazola kod
novorođenčadi/djece. Esomeprazol se ne smije uzimati za vrijeme dojenja.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama sa racemskom smjesom omeprazola, koji se
uzima oralno nijesu pokazala efekte vezane za plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Lijek Peptix ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima
ili mašinama. Neželjena dejstva kao što su vrtoglavica (manje često) i
zamućen vid (manje često) su prijavljene (vidjeti dio 4.8). Ako
pacijenti imaju navedena neželjena dejstva ne bi smjeli upravljti
vozilima i mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Glavobolja, bol u abdomenu, dijareja i mučnina su među najčešće
prijavljivanim neželjenim dejstvima u kliničkim ispitivanjima (takođe u
periodu nakon stavljanja lijeka u promet). Dodatno, bezbjednosni profil
je sličan za različite formulacije, terapijske indikacije, starosne
grupe i populacije pacijenata. Ni za jednu neželjenu reakciju nije
utvrđena povezanost sa dozom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane, ili je na njih
posumnjano, tokom programa kliničkog ispitivanja kada je esomeprazol
primjenjivan oralno ili intravenski i nakon stavljanja u promet kada je
primjenjivan oralno. Reakcije su klasifikovane prema učestalosti
ispoljavanja: veoma česte (>1/10), česte (>1/100, <1/10), povremene
(>1/1000, <1/100), rijetke (>1/10 000, <1/1000), veoma rijetke (<1/10
000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+-----------------------------+----------------+--------+----------------+----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Rijetko | Leukopenija, trombocitopenija |
| sistema | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Veoma rijetko | Agranulocitoza, pancitopenija |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Rijetko | Reakcije preosjetljivosti npr. groznica, |
| | | |
| | | angioedem i anafilaktička reakcija/šok |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Povremeno | Periferni edem |
| | | |
| ishrane | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija (vidjeti dio 4.4); |
| | | teška |
| | | |
| | | hipomagnezijemija može se dovesti u vezu |
| | | sa hipokalcijemijom. |
| | | |
| | | Hipomagnezijemija može takođe biti |
| | | povezana sa hipokalijemijom. |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeno | Nesanica |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Rijetko | Uznemirenost, konfuzija, depresija |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Veoma rijetko | Agresija, halucinacije |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Povremeno | Omaglica, parestezije, somnolencija |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj ukusa |
+-----------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Zamagljen vid |
+-----------------------------+----------------+--------+----------------+----------------------------+
| Poremećaji uha i centra za ravnotežu | Povremeno | Vrtoglavica |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni | Rijetko | Bronhospazam |
| poremećaji | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Često | Bol u abdomenu, |
| | | opstipacija, dijareja, |
| | | nadutost, mučnina i/ili |
| | | povraćanje, polipi |
| | | fundusnih žlijezda |
| | | želuca (dobroćudni) |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, |
| | | gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno | Povišeni enzimi jetre |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis, sa ili bez |
| | | žutice |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, |
| | | encefalopatija kod |
| | | pacijenata sa već |
| | | postojećom bolesti jetre |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Često | Reakcije na mjestu |
| | | primjene* |
| tkiva | | |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Dermatitis, pruritus, |
| | | osip, urtikarija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, |
| | | fotosenzitivnost |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Veoma rijetko | Eritema multiforme, |
| | | Stevens-Johnsonov |
| | | |
| | | sindrom, toksična |
| | | epidermalna nekroliza |
| | | (TEN) |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni lupus |
| | | eritematozus |
| | | |
| | | (pogledajte dio 4.4.) |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i | Povremeno | Prelom kuka, zgloba na |
| vezivnog tkiva | | ruci ili kičme (vidjeti |
| | | dio 4.4) |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Veoma rijetko | Slabost mišića |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Veoma rijetko | Intersticijalni |
| | | nefritis; kod nekih |
| | | pacijenata |
| | | |
| | | istovremeno je |
| | | prijavljena |
| | | insuficijencija bubrega |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Veoma rijetko | Ginekomastija |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Rijetko | Slabost, pojačano |
| | | znojenje |
| mjestu primjene | | |
+----------------------------------------------+-------------------------+----------------------------+
* Reakcije na mjestu primjene su uglavnom bile primijećene u studiji sa
visoko-doznom izloženošću tokom 3 dana (72h). Vidjeti dio 5.3.
Ireverzibilni poremećaj vida zabilježen je u izolovanim slučajevima
kritično oboljelih pacijenata koji su primali intravenske injekcije
omeprazola (racemata), posebno u visokim dozama, ali uzročna veza nije
potvrđena.
Pedijatrijska populacija
Randomizovana, otvorena, multinacionalna studija je ispitivala
farmakokinetiku ponovljenog intravenskog doziranja esomeprazola jednom
dnevno tokom 4 dana kod pedijatrijskih pacijenata starosti 0 - 18 godina
(vidjeti odjeljak 5.2). Procjena bezbjednosti je rađena sa podacima za
57 pacijenata (8 djece starosne dobi 1 – 5 godina). Rezultati su bili
konzistentni sa poznatim bezbjednosnim profilom esomeprazola i nijesu
identifikovani novi bezbjednosni signali.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Ul. Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Postoje veoma ograničena iskustva sa namjernim predoziranjem. Simptomi
povezani sa oralnom dozom od 280 mg bili su gastrointestinalni simptomi
i slabost. Pojedinačne oralne doze od 80 mg esomeprazola i intravenske
doze od 308 mg esomeprazola tokom 24 h su prolazile bez posljedica. Nema
poznatog antidota. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za proteine plazme,
tako da se ne može lako odstraniti dijalizom. Kao u slučaju svakog
drugog predoziranja, terapija treba da bude simptomatska i treba
primijeniti opšte suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za poremećaj kiselosti, inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola i smanjuje sekreciju želudačne
kiseline specifičnim ciljanim mehanizmom dejstva. On je specifični
inhibitor kiselinske pumpe u parijetalnim ćelijama. Oba izomera
omeprazola, R- i S-izomeri, imaju slično farmakodinamičko dejstvo.
Mehanizam djelovanja
Esomeprazol je slaba baza i koncentriše se i konvertuje u aktivni oblik
u visoko kiseloj sredini sekretornih kanalića parijetalnih ćelija, gdje
inhibira enzim H⁺K⁺-ATP-azu – protonsku pumpu i na taj način inhibiše i
bazalnu i stimulisanu sekreciju želudačne kiseline.
Farmakodimaski efekti
Nakon 5 dana oralne primjene 20 mg i 40 mg esomeprazola, intragastrični
pH održavan je na vrijednosti većoj od 4 prosječno između 13 i 17
časova, tokom 24 časa praćenja kod pacijenata sa simptomima GERB-a.
Efekat je isti nezavisno od toga da li se esomeprazol daje oralno ili
intravenski.
Korišćenjem PIK kao surogat parametra za koncentraciju u plazmi,
pokazano je da postoji odnos između inhibicije sekrecije kiseline i
izloženosti lijeku nakon oralne primjene esomeprazola.
Tokom intravenske primjene 80 mg esomeprazola u obliku bolus infuzije
tokom 30 minuta, nakon čega je uslijedila kontinuirana intravenska
infuzija od 8 mg/h tokom 23.5 h, pH vrijednost u želucu iznad 4 je
održana tokom 21 sata, a pH vrijednost iznad 6 je održana tokom 11 do 13
sati, ukupno preko 24h, kod zdravih dobrovoljaca.
Kada se daje esomeprazol 40 mg do izlječenja refluksnog ezofagitisa
dolazi kod 78% pacijenata poslije 4 nedjelje i kod 93% nakon 8 nedjelja
oralne terapije.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji,
pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog ulkusa,
klasifikovani po Forrest-u klasifikaciji kao Ib, IIa ili IIb (9%, 43%,
38% i 10%) su randomizovani u grupe koje su primale lijek Peptix rastvor
za infuziju (n=375) ili placebo (n=389). Nakon endoskopske hemostaze,
pacijenti su primili ili 80 mg esomeprazola u obliku intravenske
infuzije tokom 30 minuta, nakon čega je uslijedila kontinuirana infuzija
od 8 mg/h ili placebo, tokom 72 sata. Nakon inicijalnog perioda od 72 h,
svi pacijenti su u otvorenom dijelu studije primili 40 mg lijeka Peptix
oralno tokom 27 dana radi supresije sekrecije želudačne kiseline. Pojava
ponovnog krvarenja u toku 3 dana se javilo kod 5.9% pacijenata u grupi
koja je primala lijek Peptix u poređenju sa 10.3% pacijenata u grupi
koja je primala placebo. Nakon 30 dana terapije, ponovljeno krvarenja u
Peptix grupi se javilo kod 7.7 % pacijenata u odnosu na 13.6 %
pacijenata u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima, nivoi gastrina u serumu rastu
kao odgovor na smanjenu sekreciju kiseline. Nivo CgA se takođe povećava
zbog smanjene gastrične kiselosti. Povećanje nivoa CgA može
interferirati sa ispitivanjima za neuroendokrine tumore. U literaturi se
navodi da terapiju inhibitorima protonske pumpe treba prekinuti između 5
dana i dvije nedjelje prije mjerenja CgA. Time se omogućava da se
vrijednosti CgA koje mogu biti lažno povišene nakon liječenja
inhibitorom protonske pumpe vrate unutar referentnih vrijednosti.
Povećani broj ECL (enterochromafin-like cells) ćelija, koji je možda
povezan sa povišenim nivoima gastrina u serumu, zabilježen je kod djece
i odraslih tokom dugotrajnog liječenja esomeprazolom. Smatra se da ti
nalazi nemaju nikakvog kliničkog značaja.
Tokom dugotrajne oralne terapije antisekretornim ljekovima, bilježi se
nešto veća učestalost pojave gastričnih glandularnih cisti. Ove promjene
su fiziološka posljedica izražene inhibicije sekrecije kiseline, benigne
su i izgleda da su reverzibilne.
Smanjena kiselost želuca iz bilo kog razloga, uključujući i davanje
inhibitora protonske pumpe, povećava broj bakterija u želucu koje su
inače normalno prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija
inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blago povećanog rizika od
gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella i Campylobacter, a
kod hospitalizovanih pacijenata i Clostridium difficile.
Pedijatrijska populacija
U placebo-kontrolisanoj studiji (98 pacijenata uzrasta 1 – 11 mjeseci)
ispitivani su efikasnost i bezbjednost lijeka sa znakovima i simptomima
GERB. Esomeprazol u dozi od 1 mg/kg jednom dnevno je davan oralno tokom
2 nedjelje (otvorena faza studije), a 80 pacijenata je bilo uključeno
još 4 nedjelje (dvostruko-slijepa faza; faza prestanka terapije). Nije
bilo značajne razlike između esomeprazola i placeba u primarnom cilju
studije, vrijeme do prekida terapije zbog pogoršanja simptoma.
U placebo-kontrolisanoj studiji (52 pacijenta starosti <1 mjesec)
ispitivani su efikasnost i bezbjednost primjene lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol u dozi od 0,5 mg/kg jednom
dnevno je davan oralno tokom najmanje 10 dana. Nije bilo značajne
razlike između esomeprazola i placeba u primarnom cilju studije,
promjenu u učestalosti pojava simptoma GERB.
Rezultati iz pedijatrijskih studija dalje pokazuju da je je esomeprazol
u dozi od 0,5 mg/kg primjenjen kod djece uzrasta <1 mjesec i dozi od 1
mg/kg kod djece uzrasta 1 – 11 mjeseci, smanjio srednji procenat vremena
sa intraezofagealnim pH < 4.
Bezbjednosni profil se pokazao sličan profilu koji je zapažen kod
odraslih.
U studiji sa pedijatrijskim pacijentima sa GERB-om (< 1 do 17 godina
starosti) koji su bili na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske
pumpe, kod 61% djece se razvila hiperplazija ECL ćelija manjeg stepena
ili hiperplazija ECL ćelija nepoznatog kliničkog značaja, a bez razvoja
atrofičnog gastritisa ili karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi
približno 0.22 l/kg tjelesne mase. Esomeprazol se 97% veže za proteine
plazme.
Metabolizam
Esomeprazol se potpuno metaboliše pomoću sistema citohroma P450 (CYP).
Metabolizam esomeprazola najvećim dijelom zavisi od polimorfnog CYP2C19,
koji je odgovoran za formiranje hidroksi- i desmetil metabolita
esomeprazola. Preostali dio zavisi od drugog specifičnog izoforma,
CYP3A4, koji je odgovoran za stvaranje esomeprazol sulfona, glavnog
metabolita u plazmi.
Eliminacija
Dolje navedeni parametri odnose se uglavnom na farmakokinetiku kod
pojedinaca sa funkcionalnim CYP2C19 enzimom, tzv. brzih metabolizatora.
Ukupni klirens iz plazme je oko 17 l/h nakon pojedinačne doze i oko 9
l/h nakon ponavljanih doza. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko
1,3 nakon ponavljanog doziranja jednom dnevno.
Esomeprazol se potpuno eliminiše iz plazme između doza bez tendencije da
se nagomilava kada se daje jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstva na sekreciju želudačne
kiseline. Skoro 80% oralne doze esomeprazola izlučuje se urinom u obliku
metabolita, a preostali dio u fecesu. U urinu se nalazi manje od 1%
osnovnog jedinjenja.
Linearnost/nelinearnost
Ukupna izloženost (PIK) povećava se sa ponavljanom primjenom
esomeprazola. Ovo povećanje je dozno zavisno i dovodi do nelinearnog
odnosa doze i PIK nakon ponavljane primjene. Ova zavisnost od vremena i
visine doze posljedica je smanjenja metabolizma prvog prolaza i
sistemskog klirensa koja je vjerovatno izazvana inhibicijom enzima
CYP2C19 od strane esomeprazola i/ili njegovog sulfonskog metabolita.
Po ponavljanoj primjeni doze od 40 mg u obliku intravenske injekcije,
postižu se srednje koncentracije u plazmi od oko 13,6 mikromol/l.
Srednja maksimalna koncentracija u plazmi nakon odgovarajuće oralne doze
je približno 4,6 mikromol/l. Manje povećanje (od oko 30%) ukupne
izloženosti lijeku može da se vidi nakon intravenske primjene u odnosu
na oralnu primjenu.
Postoji linearno povećanje ukupne izloženosti nakon intravenske primjene
esomeprazola u obliku 30-minutne infuzije (40 mg, 80 mg, 120 mg) nakon
koje slijedi kontinuirana infuzija (4mg/h ili 8mg/h) tokom 23.5 h.
Posebne populacije bolesnika
Spori metabolizatori
Približno 2,9 ± 1,5% populacije nema funkcionalni CYP2C19 enzim i oni se
nazivaju slabim metabolizatorima. Kod ovih ljudi, metabolizam
esomeprazola je vjerovatno odvija pomoću CYP3A4. Nakon ponavljane oralne
primjene 40 mg esomeprazola jednom dnevno, srednje vrijednosti ukupne
izloženosti lijeku bile su približno 100% veće kod slabih
metabolizatora, nego kod onih koji imaju funkcionalni enzim CYP2C19
(brzih metabolizatora). Srednje maksimalne koncentracije u plazmi bile
su povećane za oko 60%. Slične razlike zabilježene su i kada se radi o
intravenskoj primjeni esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih
implikacija na doziranje esomeprazola.
Pol
Nakon pojedinačne oralne doze od 40 mg esomeprazola, srednje vrijednosti
ukupne izloženosti lijeku približno su za 30% veće kod žena nego kod
muškaraca. Nijesu zabilježene nikakve razlike između polova nakon
ponovljene primjene jednom dnevno. Slične razlike zabilježene su i kada
se radi o intravenskoj primjeni esomeprazola. Ovi nalazi nemaju uticaja
na doziranje esomeprazola.
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizam esomeprazola može da bude oslabljen kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oboljenjem jetre. Brzina metabolisanja je smanjena kod
pacijenata sa teškim oboljenjem jetre, što dovodi do udvostručavanja
ukupne izloženosti esomeprazolu. Prema tome, kod pacijenata sa teškim
oboljenjem jetre koji imaju GERB ne smije se prekoračiti doza od 20 mg.
Za pacijente sa krvarećim ulkusom i težim oštećenjem jetre, nakon
inicijalne bolus doze od 80 mg, maksimalna doza od 4 mg/h za 71.5 h,
data kontinuiranom intravenskom infuzijom može biti dovoljna.
Esomeprazol ni njegovi glavni metaboliti ne pokazuju tendenciju
akumulacije kada se primjenjuju jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega. Budući da je bubreg odgovoran za izlučivanje metabolita
esomeprazola, ali ne i za osnovno jedinjenje, ne očekuje se da
metabolizam esomeprazola bude izmijenjen kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti
Metabolizam esomeprazole nije bitno drugačiji kod starijih pacijenata
(71-80godina).
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, otvorenoj, multinacionalnoj studiji sa ponavljanim
dozama, esomeprazol je primjenjivan jednom dnevno, kao injekcija u
trajanju od 3 minuta tokom 4 dana. U studiju je bilo uključeno 59
pacijenata od 0 – 18 godina, od kojih je 50 pacijenata (od toga 7 u
starosnoj grupi 1 – 5 godina) učestvovalo u studiji do kraja i ušlo u
evaluaciju farmakokinetike esomeprazola.
U tabeli ispod je opisana sistemska izloženost esomeprazolu nakon
intravenske primjene 3-minutne injekcije kod pedijatrijskih pacijenata i
odraslih zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti prikazane u tabeli su
geometrijske sredine (raspon). Doza od 20 mg za odrasle je bila
primijenjena kao 30-minutna infuzija. C_(ss,max) je mjerena 5 minuta
nakon primjene lijeka u svim pedijatrijskim grupama i 7 minuta nakon
primjene lijeka kod odraslih koji su primali dozu od 40 mg i po
završenoj infuziji kod odraslih koji su primali dozu od 20 mg.
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Starosna | Dozna grupa | PIK (μmol*h/l) | C_(ss,max)(μmol/l) |
| grupa | | | |
+==============+===================+==================+====================+
| 0 - 1 | 0.5 mg/kg (n=6) | 7.5 (4.5-20.5) | 3.7 (2.7-5.8) |
| mjesec* | | | |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| 1 - 11 | 1.0 mg/kg (n=6) | 10.5 (4.5-22.2) | 8.7 (4.5-14.0) |
| mjeseci* | | | |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| 1 - 5 godina | 10. mg (n=7) | 7.9 (2.9-16.6) | 9.4 (4.4-17.2) |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| 6 - 11 | 10 mg (n=8) | 6.9 (3.5-10.9) | 5.6 (3.1-13.2) |
| godina | | | |
| +-------------------+------------------+--------------------+
| | 20 mg (n=8) | 14.4 (7.2-42.3) | 8.8 (3.4-29.4) |
| +-------------------+------------------+--------------------+
| | 20 mg (n=6)^(**) | 10.1 (7.2-13.7) | 8.1 (3.4-29.4) |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| 12 - 17 | 20 mg (n=6) | 8.1 (4.7-15.9) | 7.1 (4.8-9.0) |
| godina | | | |
| +-------------------+------------------+--------------------+
| | 40 mg (n=8) | 17.6 (13.1-19.8) | 10.5 (7.8-14.2) |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Odrasli | 20 mg (n=22) | 5.1 (1.5-11.8) | 3.9 (1.5-6.7) |
| +-------------------+------------------+--------------------+
| | 40 mg (n=41) | 12.6 (4.8-21.7) | 8.5 (5.4-17.9) |
+--------------+-------------------+------------------+--------------------+
*Pacijent u grupi 0 – 1 mjesec je definisan kao pacijent starosti ≥32
pune nedjelje i <44 pune nedjelje, gdje je korigovana ukupna starost
računata na osnovu sume gestacijske starosti i vremena nakon rođenja, u
punim nedjeljama. Pacijent u starosnoj grupi od 1 – 11 mjeseci je imao
korektivanu starost ≥44 pune nedjelje.
**Dva pacijenta su isključena, jedan je najverovatnije bio u populaciji
bez funkcionalnog CYP2C19 izoenzima, a drugi je bio na istovremenoj
terapiji inhibitorom CYP3A4.
Pretpostavka na osnovu modela pokazuje da će se C_(ss,max) nakon
intravenske primjene esomeprazola kao 10-minutne, 20-minutne i
30-minutne infuzije smanjiti, za redom, prosječno 37% do 49%, 54% do 66%
i 61% do 72%, u svim starosnim i doznim grupama u odnosu na primjenu
lijeka kao 3-minutne injekcije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Standardna pretklinička ispitivanja toksičnosti pojedinačne i
ponovljenih doza, genotoksičnosti, potencijala za kancerogenost,
reproduktivne toksičnosti i razvoja nijesu otkrila bilo kakvu posebnu
opasnost za ljude. Neželjena dejstva koja nijesu zapažena u kliničkim
ispitivanjima, ali su primijećene kod životinja pri nivioma izloženosti
sličnim onima u kliničkim ispitivanjima i sa mogućim značajem za
kliničku upotrebu su sljedeća:
Na pacovima se oralno ispitivala karcinogenost racemskom smjesom i
rezultati su pokazali hiperplaziju gastričnih ECL‑ćelija i karcinoide.
Ova gastrična dejstva su rezultat održane, izražene hipergastrinemije
usljed smanjene produkcije želudačne kiseline i bilježe se poslije
dugotrajne terapije inhibitorima sekrecije želudačne kiseline kod
pacova. U pretkliničkom programu za intravensku formulaciju
esomeprazola, nije bilo dokaza o iritaciji krvnih sudova, ali je
primijećena blaga inflamatorna reakcija na mjestu primjene nakon
subkutane (paravenske) injekcije. Vidjeti dio 4.8.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Dinatrijum edetat
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnost
Ovaj lijek se ne smije koristiti sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek ne treba koristiti nakon isteka roka upotrebe označenog na
pakovanju.
6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od svjetlosti.
Rekonstituisani rastvor je stabilan 12 sati, na temperaturi do 30ºC,
zaštićen od svjetlosti.
Razblaženi rastvor je stabilan 12 sati, na temperaturi do 25ºC, ukoliko
se čuva zaštićen od svjetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisan rastvor treba odmah
upotrijebiti, osim u slučaju kada način njegove pripreme isključuje
rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ukoliko se ne upotrijebi odmah,
vrijeme i način čuvanja nakon rekonstitucije su odgovornost korisnika.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla, tip I, sa zatvaračem od
bromobutil gume bez lateksa i aluminijumskom kapicom na kojoj se nalazi
plastični poklopac (flip-off).
Veličina pakovanja: Ukupno 10 bočica sa po 40 mg praška za rastvor
injekciju/infuziju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Prije upotrebe, reskonstituisani rastvor treba pažljivo pregledati da
nema čestica ili prebojavanja.
Smije se koristiti samo bistar rastvor.
Koristi se samo za jednokratnu primjenu.
Ako se ne upotrijebi cio rekonstituisani rastvor, svu količinu
neiskorišćenog lijeka treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.
Injekcija 40mg
Rastvor za injekciju (8 mg/ml) se priprema dodavanjem 5.2 ml 0.9%
natrijum hlorida za intravensku upotrebu u bočicu sa esomeprazolom.
Rekonstituisani rastvor za injekciju je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Infuzija 40mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja jedne bočice
esomeprazola u najviše 100 ml 0.9% natrijum hlorida za intravensku
upotrebu.
Rekonstituisani rastvor za infuziju je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Infuzija 80 mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja dvije bočice
esomeprazola od 40 mg u najviše 100 ml 0.9% natrijum hlorida za
intravensku upotrebu.
Rekonstituisani rastvor za infuzije je bistar i bezbojan do sasvim
blijedo žut.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Peptix®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 40 mg, bočica,
staklena, 10 x 40 mg: 2030/18/243 - 6984
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Peptix®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 40 mg, bočica,
staklena, 10 x 40 mg: 26.04.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
April, 2018. godine