Pentiax uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Pentiax, 25 mg, film tableta
Pentiax, 100 mg, film tableta
Pentiax, 200 mg, film tableta
INN: kvetiapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Pentiax, 25 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 25 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin
fumarata).
Pentiax, 100 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 100 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin
fumarata).
Pentiax, 200 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 200 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin
fumarata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monhidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Pentiax, 25 mg, film tablete: ružičaste, okrugle, bikonveksne, film
tablete.
Pentiax, 100 mg, film tablete: žute, okrugle, bikonveksne, film tablete.
Pentiax, 200 mg, film tablete: bijele, okrugle, bikonveksne, film
tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kvetiapin je indikovan za:
- terapiju šizofrenije
- terapiju bipolarnog poremećaja, uključujući:
- terapiju umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju
- terapiju velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju
- za prevenciju rekurencije maničnih ili depresivnih epizoda kod
pacijenata sa bipolarnim poremećajem, koji su prethodno odgovorili na
terapiju kvetiapinom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za svaku od indikacija je drugačiji režim doziranja. Zbog toga se mora
obezbjediti da pacijenti dobiju jasne informacije o adekvatno
prihvatljivom doznom režimu u skladu sa njihovim stanjem.
Lijek Pentiax se uzima sa ili bez hrane.
Odrasli
Za terapiju šizofrenije:
U terapiji šizofrenije lijek Pentiax treba uzimati dva puta dnevno.
Ukupna dnevna doza za prva 4 dana liječenja iznosi 50 mg (1. dan), 100
mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan).
Nakon četvrtog dana dozu treba titrirati do uobičajene efikasne doze u
rasponu od 300 do 450 mg/dan.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti od strane svakog
pacijenta pojedinačno doza se može prilagoditi u rasponu od 150 do 750
mg/dan.
Liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju
Za terapiju maničnih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem, lijek
Pentiax se dozira dva puta dnevno. Ukupna dnevna doza, za prva četiri
dana terapije iznosi: 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan)
i 400 mg (4. dan). Ukoliko je i dalje potrebno prilagođavanje doze, doza
se može povećati do maksimalnih 800 mg dnevno do šestog dana, uz
povećanja ne veća od 200 mg na dan.
Za svakog pacijenta pojedinačno doza se može prilagođavati u zavisnosti
od kliničkog odgovora i podnošljivosti lijeka, i to u rasponu od 200 do
800 mg na dan. Uobičajena terapijski efektivna doza kreće se u rasponu
od 400 do 800 mg dnevno.
Liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju
Lijek Pentiax se uzima jedanom dnevno, uveče prije odlaska na spavanje.
Ukupna dnevna doza za prva četiri dana terapije iznosi: 50 mg (1. dan),
100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna
doza iznosi 300 mg dnevno. Kliničke studije pokazale su da kod grupa
pacijenata koji su uzimali 600 mg dnevno u odnosu na grupe pacijenata
koji su uzimali 300 mg dnevno nije došlo do značajnog kliničkog
poboljšanja (vidjeti odjeljak 5.1). Pojedini pacijenti mogu imati bolji
terapijski odgovor na 600 mg dnevno. U liječenju depresivnih epizoda kod
bipolarnog poremećaja, terapijsku dozu veću od 300 mg treba da uvodi
ljekar koji ima iskustva u liječenju bipolarnog poremećaja. Klinička
ispitivanja su pokazala da se kod nekih pacijenata u slučaju pojave
problema sa podnošljivošću lijeka, može razmotriti smanjenje doze do
minimalnih 200 mg dnevno.
Za prevenciju recidiva kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem
U cilju prevencije recidiva maničnih, mješovitih ili depresivnih epizoda
u bipolarnom poremećaju, kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora
na akutnu terapiju bipolarnog poremećaja kvetiapinom, potrebno je
nastaviti terapiju istom dozom kvetiapina. U zavisnosti od kliničkog
odgovora i tolerancije na lijek kod pojedinačnih pacijenata, doza može
da se prilagodi u opsegu od 300 do 800 mg dnevno i propisuje se dva puta
dnevno. Veoma je važno da se za terapiju održavanja primjenjuju najniže
efikasne doze.
Stariji pacijenti
Kao što je slučaj i sa drugim antipsihoticima, neophodan je oprez
prilikom primjene lijeka Pentiax kod starijih pacijenata, naročito u
početnom periodu uvođenja lijeka u terapiju. Titriranje doze može biti
sporije, a dnevna terapijska doza može biti manja nego kod mlađih
pacijenata, individualna je i zavisi od kliničkog odgovora i
podnošljivosti pojedinog pacijenta. Vrijednost klirensa kvetiapina u
plazmi je smanjena kod starijih pacijenata za 30-50% u poređenju sa
mlađim pacijentima.
Efikasnost i bezbjednost nije utvrđena kod pacijenata starijih od 65
godina sa depresivnom epizodom u okviru bipolarnog poremećaja.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kvetiapina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina, zbog nedostatka podataka koji bi podržali upotrebu u ovoj
uzrasnoj grupi. Dostupni podaci iz placebo-kontrolisanih kliničkih
studija prikazani su u odjeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem
funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Kvetiapin se u potpunosti metaboliše u jetri i zbog toga ga treba
oprezno primjenjivati kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje
funkcije jetre, naročito tokom inicijalnog perioda uvođenja lijeka u
terapiju. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, liječenje je
potrebno započeti dozom od 25 mg/dan. Svakog dana dozu bi trebalo
povećati za 25 do 50 mg do postizanja terapijski efikasne doze lijeka,
individualno, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod
svakog pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci ovog lijeka.
Kontraindikovana je istovremena primjena sa inhibitorima citohroma P450
3A4, kao što su inhibitori HIV-proteaze, azolni antimikotici,
eritromicin, klaritromicin i nefazodon (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kako se lijek Pentiax primjenjuje u nekoliko terapijskih indikacija,
njegov bezbjednosni profil treba razmotriti individualno, za svakog
pacijenta, u odnosu na postavljenu dijagnozu i propisanu dozu.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kvetiapina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Podaci dobijeni
u kliničkim studijama sprovedenim sa kvetiapinom u pedijatrijskoj
populaciji pokazali su da se pored poznatih neželjenih efekata
kvetiapina koji se javljaju kod odraslih (vidjeti odjeljak 4.8), kod
djece i adolescenata pojedini neželjeni efekti javljaju sa većom
frekvencijom u poređenju sa odraslima (pojačan apetit, povećane
vrijednosti prolaktina u serumu, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu
imati drugačije implikacije kod djece i adolescenta (ekstrapiramidalni
simptomi i iritabilnost). Identifikovan je jedan novi neželjeni efekat
koji nije uočen kod odraslih pacijenata: povećanje krvnog pritiska. Kod
djece i adolescenata uočene su i promjene u rezultatima vrijednosti
funkcije štitaste žlijezde.
Dugotrajni uticaj liječenja kvetiapinom na rast i sazrijevanje djece i
adolescenata nije ispitivan duže od 26 nedjelja. Takođe nijesu poznati
dugotrajni efekti ovog lijeka na kognitivni i bihevioralni razvoj.
U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama koje su sprovedene kod djece
i adolescenata sa šizofrenijom, bipolarnom manijom i bipolarnom
depresijom, kvetiapin je, u poređenju sa placebom, bio povezan s
povećanom incidencijom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) (vidjeti
odjeljak 4.8).
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija u bipolarnom poremećaju povezana je sa povećanim rizikom od
pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaji povezani
sa suicidom). Ovaj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije.
Pacijenti moraju biti pažljivo praćeni sve dok ne nastane poboljšanje,
jer ono ne mora da se javi tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja, a u
pojedinim slučajevima i duže. Kliničke studije pokazuju da se rizik od
suicida može povećati u početnim stadijumima oporavka.
Dodatno, ljekari treba da imaju u vidu potencijalni rizik od događaja
povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, zbog
poznatih faktora rizika karakterističnih za bolest koja se liječi.
Druga psihijatrijska oboljenja, za koja se propisuje kvetiapin, takođe,
mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa
suicidom. Dodatno, ova stanja mogu predstavljati komorbiditete za
epizode velike depresije. Iste mjere opreza koje se primjenjuju pri
liječenju pacijenata sa epizodama velike depresije, takođe, treba da
budu preduzete i pri liječenju pacijenata sa drugim psihijatrijskim
poremećajima.
Pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa suicidom, ili oni
koji značajno ispoljavaju suicidalne misli prije početka primjene
terapije, smatra se da imaju veći rizik od suicidalnih misli ili
siucidalnih pokušaja i treba da budu pod pažljivim monitoringom tokom
terapije. Meta analiza placebom kontrolisanih kliničkih studija koje su
ispitivale primjenu antidepresiva kod odraslih pacijenata sa
psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećanje rizika od
suicidalnog ponašanja kod onih koji su primali antidepresive, u odnosu
na one koji su primali placebo, kod pacijenata mlađih od 25 godina.
Tokom terapije potrebno je pažljivo pratiti pacijente, a posebno one sa
povećanim rizikom od suicida, naročito u ranoj fazi liječenja prilikom
uvođenja terapije i nakon promjene doze lijeka. Pacijente (i njihove
staratelje) treba upozoriti da pažljivo prate simptome koji ukazuju na
pogoršanje bolesti, u smislu suicidalnog ponašanja ili misli i
neuobičajene promjene u ponašanju, i da odmah zatraže medicinsku pomoć,
ako se ovakvi simptomi pojave.
U kratkotrajnim placebom kontrolisanim kliničkim studijama kod
pacijentima sa velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju,
uočen je povećan rizik od događaja povezanih sa suicidom kod mladih
odraslih pacijenata, (mlađih od 25 godina), koji su liječeni kvetiapinom
u poređenju sa onima koji su primali placebo (3,0% u odnosu na 0%).
Retrospektivna populaciona studija kvetiapina u terapiji pacijenata sa
velikom depresivnom epizodom, pokazala je povećan rizik od
samopovređivanja i suicida kod pacijenata između 25 i 64 godine
starosti, kod kojih u anamnezi nije bilo samopovređivanja tokom primjene
kvetiapina sa drugim antidepresivima.
Rizik od metaboličkih poremećaja
S obzirom na uočeni rizik od pogoršanja metaboličkog profila uključujući
promjene u tjelesnoj masi, koncentraciji glukoze u krvi (vidjeti dio
hiperglikemija) i lipidnom statusu, koji je zabilježen u kliničkim
studijama, metabolički parametri kod pacijenata se moraju procjenjivati
u vrijeme započinjanja terapije i promjene ovih parametara se moraju
redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje ovih parametara se mora
tretirati na klinički odgovarajući način (vidjeti i odjeljak 4.8).
Ekstrapiramidalni simptomi
U placebo kontrolisanim kliničkim studijama kod odraslih pacijenata,
kvetiapin je povezivan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih
simptoma (EPS) u poređenju sa placebom, kod pacijenata liječenih od
velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju (vidjeti odjeljke
4.8 i 5.1).
Primjena kvetiapina je povezana sa razvojem akatizije, okarakterisane
subjektivnom neprijatnošću ili mučnim nemirom i potrebom za kretanjem,
koja je praćena nemogućnošću da se mirno sjedi ili stoji.
Ovakvi neželjeni efekti javljaju se najčešće u prvih nekoliko nedjelja
od početka terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi,
povećanje doze kvetiapina može biti štetno.
Tardivna diskinezija
Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti
smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne
diskinezije mogu da se pogoršaju ili čak nastanu nakon prekida terapije
(vidjeti odjeljak 4.8).
Pospanost i vrtoglavica
Liječenje kvetiapinom povezano je sa pospanošću i sličnim simptoma, kao
što je sedacija (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim studijama
sprovedenim na pacijentima sa bipolarnom depresijom, ovi simptomi su se
obično javljali u prva tri dana od započinjanja terapije i uglavnom su
bili blagog do umjerenog intenziteta. Pacijente kod kojih se javi
pospanost jakog intenziteta treba pratiti minimum 2 nedjelje od početka
pojave pospanosti, ili sve dok se simptomi ne poboljšaju i može se
razmotriti i mogućnost obustavljanja terapije.
Ortostatska hipotenzija
Terapija kvetiapinom je povezivan sa ortostatskom hipotenzijom i
posljedično vrtoglavicom (vidjeti odjeljak 4.8), koja se poput
somnolencije, javlja obično tokom početnog perioda titracije doze. Ove
neželjene reakcije mogu dovesti do porasta broja slučajnih povreda
(padova), naročito kod starije populacije. Zbog toga, se pacijentima
savjetuje povećan oprez dok se ne upoznaju sa mogućim potencijalnim
efektima lijeka.
Neophodan je oprez prilikom uzimanja kvetiapina kod pacijenata sa
kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima, kao i kod stanja kod
kojih postoji rizik od razvoja hipotenzije.
Možda će biti neophodno smanjenje doze ili još postepenije titriranje
doze, ako dođe do ortostatske hipotenzije, posebno kod pacijenata sa
potvrđenim kardiovaskularnim oboljenjem.
Sindrom apneje u snu
Sindrom apneje u snu prijavljen je kod pacijenata koji uzimaju
kvetiapin. Kod pacijenata koji istovremeno primaju depresore centralnog
nervnog sistema i koji su tokom istorije bolesti pod rizikom od apneje u
snu, poput osoba sa prekomjernom tjelesnom masom/gojaznih osoba ili
muškaraca, kvetiapin bi trebalo uzimati sa oprezom.
Konvulzije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u
učestalosti epileptičnih napada kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin
i onih koji su uzimali placebo. Nema podataka o incidenci broja napada
kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoje podaci o epileptičnim
napadima. Kao i pri liječenju drugim antipsihoticima potreban je oprez
kod pacijenata koji su u anamnezi imali epileptične napade (vidjeti
odjeljak 4.8).
Neuroleptični maligni sindrom
Neuroleptični maligni sindrom povezan je sa primjenom antipsihotika,
uključujući i kvetiapin (vidjeti odjeljak 4.8). Klinički se manifestuje
hipertermijom, promjenama psihičkog stanja, ukočenošću mišića,
nestabilnošću autonomnog nervnog sistema i povećanjem vrijednosti
kreatin fosfokinaze. U takvim slučajevima liječenje kvetiapinom treba
prekinuti i primjeniti odgovarajuće terapijske mjere.
Teška neutropenija i agranulocitoza
Pojava teške neutropenije (broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/l) povremeno je
bila zabilježena tokom kliničkih ispitivanja tokom uzimanja kvetiapina.
Većina slučajeva sa teškom neutropenijom je nastupila unutar nekoliko
mjeseci od početka terapije kvetiapinom, pri čemu nije utvrđena dozna
povezanost. U postmarketinškom periodu, zabilježeni su i smrtni ishodi.
Potencijalni faktori rizika za pojavu neutropenije uključuju prethodno
male vrijednosti broja leukocita i anamnestički podatak o pojavi
neutropenije prilikom primjene drugih ljekova. Ipak, neki slučajevi su
registrovani kod pacijenata kod kojih nijesu postojali faktori rizika.
Primjenu kvetiapina treba prekinuti kod pacijenata sa brojem
neutrofilnih leukocita < 0,1 x 10⁹/l. Kod tih pacijenata neophodno je
pratiti pojavu znakova i simptoma infekcije, kao i broj neutrofila u
krvi sve dok on ne bude iznad 1,5 x 10⁹/l (vidjeti odjeljak 5.1).
Na neutropeniju treba posumnjati kod pacijenata sa infekcijom ili
povišenom tjelesnom temperaturom, posebno u odsustvu jednog ili više
očiglednih predisponirajućih faktora i potrebno ju je liječiti kao što
je klinički opravdano.
Pacijente treba savjetovati da odmah u bilo kom momentu tokom terapije
lijekom Pentiax prijave pojavu znakova/simptoma karakterističnih za
agranulocitozu ili infekciju (npr. povišena tjelesna temperatura,
slabost, letargija ili bol u grlu) u bilo kom trenutku tokom terapije
kvetiapinom. Tim pacijentima, naročito ukoliko nemaju faktore
predispozicje, treba odmah provjeriti broj bijelih krvnih ćelija i
apsolutni broj neutrofila.
Antiholinergički (muskarinski) efekti
Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umjeren do jak afinitet
za nekoliko podtipova muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju
neželjenih reakcija koje su posljedica antiholinergičkih efekata kada se
kvetiapin primjenjuje u preporučenim dozama, kada se primjenjuje
istovremeno sa drugim ljekovima koji imaju antiholinergičke efekte i u
slučaju predoziranja. Kvetiapin treba sa oprezom primjenjivati kod
pacijenata koji su na terapiji ljekovima koji imaju antiholinergičke
(muskarinske) efekte. Kvetiapin treba sa oprezom primjenjivati kod
pacijenata sa trenutnom dijagnozom ili prethodnom istorijom bolesti
retencije urina, klinički značajne hipertrofije prostate, intestinalne
opstrukcije ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog pritiska ili
glaukoma zatvorenog ugla (vidjeti odjeljke 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).
Interakcije
Vidjeti i odjeljak 4.5.
Istovremena primjena kvetiapina i snažnih induktora enzima jetre, kao
što su karbamazepin ili fenitoin, može značajno smanjiti sistemsku
koncentraciju kvetiapina, što može uticati na efikasnost terapije
kvetiapinom. Kod pacijenata koji primaju induktore enzima jetre,
terapiju lijekom kvetiapin treba uvoditi samo ako ljekar smatra da su
koristi od ovog lijeka veće od rizika od uklanjanja induktora enzima
jetre. Veoma je važno da promjene u primjeni induktora, ako su potrebne,
budu postepene i da takav lijek bude zamijenjen lijekom koji ne indukuje
enzime (npr. natrijum valproat).
Tjelesna masa
Povećanje tjelesne mase zabilježeno je kod pacijenata liječenih
kvetiapinom. Neophodno je kontrolisati tjelesnu masu i sporovoditi
odgovarajuće mjere u skladu sa vodičem za primjenu antipsihotika
(vidjeti odjeljak 4.8 i 5.1).
Hiperglikemija
Slučajevi hiperglikemije ili pogoršanja već postojeće šećerne bolesti,
povremeno udruženi sa ketoacidozom i komom, uključujući i pojedine
slučajeve sa smrtnim ishodom, rijetko su zabilježeni tokom liječenja
kvetiapinom (vidjeti odjeljak 4.8). U pojedinim slučajevima prethodno
zabilježeno povećanje tjelesne mase moglo je da bude predisponirajući
faktor, pa se zbog toga savjetuje adekvatno kliničko praćenje u skladu
sa vodičem za primjenu antipsihotika. Pacijenti liječeni bilo kojim
antipsihotikom, uključujući i kvetiapin, zahtijevaju kliničko praćenje
znakova i simptoma hiperglikemije kao što su: polidipsija, poliurija,
polifagija i slabost, dok kod pacijenata sa šećernom bolešću ili
faktorima rizika za šećernu bolest treba redovno kontrolisati
koncentraciju glukoze, kako ne bi došlo do pogoršanja. Neophodno je
redovno kontrolisati tjelesnu masu.
Lipidi
U kliničkim studijama sa kvetiapinom zabilježeno je povećanje
vrijednosti triglicerida, LDL-a i ukupnog holesterola, a smanjenje
HDL-a. (vidjeti odjeljak 4.8). Povećanje vrijednosti lipida treba
kontrolisati kako je to klinički primjereno.
Prolongacija QT intervala
U kliničkim studijama i kada se primjenjuje kako je propisano u Sažetku
karakteristika lijeka nije dokazana povezanost kvetiapina sa trajnim
produženjem apsolutnog QT intervala. Međutim, u postmarketinškom periodu
prijavljeno je produženje QT intervala je tokom primjene kvetiapina u
terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 4.8) i kod predoziranja ovim
lijekom (vidjeti odjeljak 4.9). Kao i prilikom primjene drugih
antipsihotika neophodan je oprez prilikom propisivanja kvetiapina
pacijentima sa kardiovaskularnim bolestima ili sa prolongacijom QT
intervala u porodičnoj anamnezi. Takođe, neophodan je oprez i prilikom
istovremene primjene kvetiapina sa ljekovima koji produžavaju QT
interval, ili pri istovremenoj primjeni neuroleptika, naročito kod
starijih pacijenata, kod pacijenata sa sindromom urođenog produženog QT
intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, srčanom hipertrofijom,
hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (vidjeti odjeljak 4.5).
Kardiomiopatija i miokarditis
U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog ispitivanja prijavljeni
su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa (vidjeti odjeljak 4.8). Kod
pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom i miokarditisom trebalo bi
raszmotriti prekid terapije kvetiapinom.
Teške neželjene reakcije na koži
Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous adverse
reactions - SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS),
toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generalizovanu
egzantematoznu pustulozu (AGEP), multiformni eritem (engl. erytema
multiforme - EM) i reakciju na ljekove praćenu eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS) koji mogu biti životno ugrožavajući ili
smrtonosni, veoma rijetko su prijavljeni pri terapiji kvetiapinom. Teške
neželjenje reakcije se obično javljaju sa jednim ili više od sljedećih
simptoma: izraženi kožni osip koji može biti praćen svrabom ili
pustulama, eksfolijativni dermatitis, povišena tjelesna temperatura,
limfadenopatija i moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina ovih
reakcija se javila u roku od 4 nedjelje nakon početka terapije
kvetiapinom, a neke DRESS reakcije su se javile i u roku od 6 nedjelja
nakon početka terapije kvetiapinom. Ako se pojave znaci i simptomi koji
ukazuju na ove teške kožne reakcije, treba odmah prestati sa primjenom
kvetiapina i razmotriti alternativnu terapiju.
Apstinencijalni simptomi (simptomi obustave)
Akutni apstinencijalni simptomi koji su opisani nakon naglog prekida
primjene kvetiapina su: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja,
povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Zbog toga se preporučuje
postepen prekid terapije u trajanju od najmanje 1-2 nedjelje (vidjeti
odjeljak 4.8).
Stariji pacijenti sa psihozama i udruženi sa demencijom
Nije odobrena primjena kvetiapina kod pacijenata sa demencijom udruženom
sa demencijom.
U randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama na populaciji sa
demencijom i nekim atipičnim antipsihoticima zabilježen je približno
trostruki porast rizika od neželjenih cerebrovaskularnih događaja.
Mehanizam kojim dolazi do ovog povećanja nije utvrđen. Povećani rizik se
ne može isključiti ni za druge antipsihotike, ni za druge populacije
pacijenata. Kvetiapin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
faktorima rizika za razvoj moždanog udara.
U jednoj meta analizi atipičnih antipsihotičnih ljekova zabilježeno je
da su pacijenti starijeg životnog doba sa psihozom povezanom sa
demencijom izloženi povećanom riziku od smrti u poređenju sa placebom.
Međutim, u dvije placebo kontrolisane studije kvetiapina u trajanju od
10 nedjelja na istoj populaciji pacijenata (n=710), prosječna starost 83
godine, raspon 56-99 godina, incidenca mortalitata kod pacijenata koji
su primali kvetiapin iznosila je 5,5% u poređenju sa 3,2% u grupi koja
je primala placebo. Uzroci smrti bili su različiti i očekivani za datu
populaciju pacijenata.
Stariji pacijenti sa Parkinsonovom bolešću/parkinsonizmom
Populaciona retrospektivna studija sprovedena kod pacijenata sa velikom
depresijom, u kojoj je primjenjivan kvetiapin pokazala je povećan rizik
od smrti tokom uzimanja kvetiapina kod pacijenata starosti > 65 godina.
Kada su pacijenti sa Parkinsonovom bolešću bili isključeni iz
ispitivanja, ova pojava se nije uočavala. Potreban je oprez pri primjeni
kvetiapina kod starijih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.
Disfagija
Zabilježena je pojava disfagije kod primjene kvetiapina (vidjeti
odjeljak 4.8). Kvetiapin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji
imaju povećan rizik od nastanka aspiracione pneumonije.
Konstipacija i intestinalna opstrukcija
Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju.
Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod primjene
kvetiapina (vidjeti odjeljak 4.8). Ovo uključuje i slučajeve sa smrtnim
ishodom kod pacijenata koji su pod većim rizikom od intestinalne
opstrukcije, uključujući i one koji primaju višestruku kombinovanu
terapiju koja smanjuje intestinalni motilitet i/ili one koji nijesu
prijavili simptome konstipacije. Pacijenti sa intestinalnom
opstrukcijom/ileusom treba zbrinjavati pažljivim praćenjem i hitnim
liječenjem.
Venska tromboembolija
Zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primjene
antipsihotika. Kod pacijenata liječenih antipsihoticima veoma često su
prisutni stečeni faktori rizika za razvoj VTE, međutim treba
identifikovati sve moguće faktore rizika prije i za vrijeme liječenja
kvetiapinom i preduzeti odgovarajuće preventivne mjere.
Pankreatitis
Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i u postmarketinškom
periodu sa kvetiapinom. Među slučajevima iz postmarketinškog perioda,
iako nijesu svi slučajevi bili povezani sa faktorima rizika, mnogi
pacijenti su imali faktore rizika za koje se zna da su povezani sa
pankreatitisom, kao što su povećani nivoi triglicerida (vidjeti odjeljak
4.4), kamen u žučnoj kesi i konzumacija alkohola.
Dodatne informacije
Podaci o upotrebi kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom (valproat
seminatrijum) ili litijumom kod akutnih umjerenih do teških maničnih
epizoda su ograničeni. Međutim, kombinovana terapija se dobro podnosila
(vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). Podaci pokazuju aditivno djelovanje od
treće nedjelje.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu.
Pacijenti sa retkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju
uzimati ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
suštinski je “bez natrijuma”.
Pogrešna primjena i zloupotreba
Prijavljeni su slučajevi pogrešne primjene i zloupotrebe. Potreban je
oprez prilikom propisivanja kvetiapina pacijentima sa anamnezom
zloupotrebe alkohola ili droga.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
S obzirom da kvetiapin prvenstveno djeluje na centralni nervni sistem,
treba biti oprezan prilikom primjene kvetiapina u kombinaciji sa ostalim
ljekovima koji djeluju na centralni nervni sistem, kao i sa alkoholom.
Potreban je oprez kod liječenja pacijenata koji primaju druge ljekove
koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte (vidjeti odjeljak 4.4).
Citohrom P450 (CYP) 3A4 je primarni enzim odgovoran za metabolizam
kvetiapina posredovan citohromom P450. U studiji ispitivanja interakcija
kod zdravih ispitanika, istovremena primjena kvetiapina (doza od 25 mg)
sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovela je do povećanja PIK-a
kvetiapina za 5-8 puta. Na osnovu ovoga, kontraindikovana je istovremena
primjena kvetiapina sa inhibitorima CYP3A4. Takođe se ne preporučuje
uzimanje soka od grejpfruta tokom liječenja kvetiapinom.
U ispitivanjima sa višestrukim dozama kod pacijenata u cilju procjene
farmakokinetike kvetiapina prije i tokom terapije karbamazepinom (za
koji se zna da indukuje enzime jetre), istovremena primjena
karbamazepina značajno je povećavala klirens kvetiapina. Ovo povećanje
klirensa smanjivalo je sistemsku izloženost kvetiapinu (mjereno
vrijednošću PIK-a) do prosječno 13% izloženosti tokom primjene samo
kvetiapina, iako je kod nekih pacijenata ovo dejstvo bilo još
izraženije. Kao posljedica ove interakcije, može doći do smanjenih
koncentracija u plazmi, što može uticati na efikasnost terapije
kvetiapinom. Istovremena primjena kvetiapina i fenitoina (još jednog od
induktora mikrozomnih enzima) značajno je povećala klirensa kvetiapina
za približno 450%. Kod pacijenata koji primaju induktore hepatičkih
enzima, ljekar treba da razmotri započinjanje terapije kvetiapinom
isključivo poslije pažljive procjene koristi i rizika od prekida
liječenja induktorom hepatičkih enzima. Veoma je važno da se ukidanje
induktora hepatičkih enzima vrši postepeno ili, ukoliko je neophodno, da
se zamijeni sa lijekom koji ne indukuje enzime jetre (kao što je
natrijum valproat) (vidjeti odjeljak 4.4).
Farmakokinetika kvetiapina nije značajno izmijenjena pri istovremenoj
primjeni sa antidepresivom imipraminom (poznati inhibir CYP2D6) ili
fluoksetinom (za koji se zna da inhibira CYP3A4 i CYP2D6).
Farmakokinetika kvetiapina se nije značajno promjenila pri istovremenoj
primjeni sa drugim antipsihoticima kao što je risperidon ili
haloperidol. Istovremena primjena kvetiapina sa tioridazinom dovodi do
pojačanog klirensa kvetiapina za oko 70%.
Farmakokinetika kvetiapina se nije promijenila kada se daje istovremeno
sa cimetidinom.
Farmakokinetika litijuma nije se promijenila pri istovremenoj primjeni
sa kvetiapinom.
U šestonedjeljnoj, randomizovanoj studiji u kojoj se upoređivala
primjena lijeka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem i litijuma
u odnosu na kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem i placeba, kod
odraslih pacijenata sa akutnom manijom, uočena je veća incidenca
ekstrapiramidalnih neželjenih događaja (posebno tremor), somnolencije i
povećanje tjelesne mase u grupi koja je dobijala kvetiapin, tablete sa
produženim oslobađanjem sa litijumom u odnosu na grupu koja je dobijala
kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa placebom (vidjeti
odjeljak 5.1).
Farmakokinetika natrijum valproata i kvetiapina nije se promijenila u
klinički značajnom rasponu pri istovremenoj primjeni. Retrospektivna
analiza studije sprovedene na djeci i adolescentima koji su dobijali
valproat, kvetiapin ili oba lijeka zajedno, pokazala je veću incidencu
leukopenije i neutropenije u grupi koja je primala kombinaciju tih
ljekova u odnosu na grupe sa monoterapijom.
Nijesu sprovedene formalne studije interakcije sa kardiovaskularnim
ljekovima koji se uobičajeno primjenjuju.
Neophodan je oprez i prilikom istovremene primjene kvetiapina sa
ljekovima koji mogu da dovedu do poremećaja ravnoteže elektrolita ili
produženja QT intervala.
Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata enzimskih imunskih
testova na metadon i triciklične antidepresive kod pacijenata koji su
uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda rezultata imunskih testova
koji su pod znakom pitanja, odgovarajućom hromatografskom metodom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije procijenjen uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi. Kod pacova su
uočeni efekti povezani sa povećanom koncentracijom prolaktina, iako ovo
nije direktno relevantno za ljude (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Prvi trimestar
Ograničen broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj.
između 300-1000 ishoda trudnoće), uključujući individualne prijave i
neke opservacione studije ne ukazuju na povećani rizik od malformacija
usljed terapije. Međutim, na osnovu dostupnih podataka ne može se
donijeti konačan zaključak. Studije na životinjama pokazale su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Prema tome, kvetiapin
se smije primjenjivati u trudnoći samo ako koristi liječenja opravdavaju
potencijalne rizike.
Treći trimestar
Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući i
kvetiapin) tokom trećeg trimestra trudnoće, su u riziku od pojave
neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome
obustave lijeka koji mogu da variraju u ozbiljnosti i dužini trajanja
nakon rođenja. Bilo je prijava o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji,
tremoru, pospanosti, respiratornim poremećajima i poremećajima ishrane.
Zbog toga se novorođenčad koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila
izložena kvetiapinu moraju pažljivo pratiti.
Dojenje
Na osnovu veoma ograničenog broja objavljenih podataka o izlučivanju
kvetiapina u humano mlijeko, čini se da izlučivanje kvetiapina pri
terapijskim dozama nije ujednačeno. Usljed nedostatka jasnih podataka,
odluku o tome da li prekinuti dojenje ili terapiju kvetiapinom treba
donijeti imajući u vidu korist dojenja za dijete i korist terapije za
majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Budući da kvetiapin primarno djeluje na centralni nervni sistem, može
uticati na aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju.
Zbog toga pacijentima traba savjetovati da za vrijeme terapije ne
upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se ne utvrdi individualna
osjetljivost na lijek.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće zabilježena neželjena dejstva prilikom primjene kvetiapina
(≥10%) su: pospanost, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, sindrom
obustave (prekida primjene lijeka), povećanje vrijednosti triglicerida u
serumu, povećanje ukupnog holesterola (predominantno LDL holesterola),
smanjenje HDL holesterola, povećanje tjelesne mase, smanjenje
vrijednosti hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.
Incidenca neželjenih dejstava prilikom primjene kvetiapina navedena je u
sljedećoj tabeli u obliku koji je preporučila radna grupa CIOMS III
(engl. Council for International Organizations of Medical Science,
Working Group, 1995).
Tabela 1: Neželjene reakcije povezane sa terapijom kvetiapinom
Učestalost neželjenih dejstava prikazana je na sljedeći način: veoma
često ( > 1/10), često ( > 1/100, < 1/10), povremeno ( > 1/1000, <
1/100), rijetko ( > 1/10000, < 1/1000) i veoma rijetko ( <1/10000) i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Neželjeno dejstvo | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+====================+=======================+========================+===================+===================+================+==================+
| Poremećaj krvi i | smanjena vrijednost | leukopenija^(1,) ²⁸, | neutropenija¹, | agranulocitoza²⁶ | | |
| limfnog sistema | hemoglobina²² | smanjen broj | | | | |
| | | neutrofila, povećanje | trombocitopenija, | | | |
| | | broja | anemija, smanjen | | | |
| | | | broj trombocita¹³ | | | |
| | | eozinofila²⁷ | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | anafilaktička | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti | | reakcija⁵ | |
| | | | (uključujući | | | |
| | | | kožne alergijske | | | |
| | | | reakcije) | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Endokrini | | hiperprolaktinemija¹⁵, | smanjenje | | poremećaj | |
| poremećaji | | smanjenje vrijednosti | vrijednosti | | sekrecije | |
| | | ukupnog T4²⁴, | slobodnog T3²⁴, | | antidiuretskog | |
| | | smanjenje slobodnog T4 | hipotireoidizam²¹ | | hormona | |
| | | ²⁴, smanjenje ukupnog | | | | |
| | | T3²⁴, porast | | | | |
| | | vrijednosti TSH²⁴ | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | povećanje nivoa | povećan apetita, | hiponatremija¹⁹, | Metabolički | | |
| metabolizma i | triglicerida u | povećanje | dijabetes | sindrom²⁹ | | |
| ishrane | serumu^(10,30), | koncentracije glukoze | melitus^(1,5), | | | |
| | | do | egzacerbacija | | | |
| | povećanje nivoa | | postojećeg | | | |
| | ukupnog holesterola | hiperglikemijskih | | | | |
| | (predominantno LDL | granica^(6,30) | dijabetes | | | |
| | holesterola)^(11,30), | | melitusa | | | |
| | smanjenje nivoa HDL | | | | | |
| | holesterola^(17,) ³⁰, | | | | | |
| | povećanje tjelesne | | | | | |
| | mase ^(8,) ³⁰ | | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Psihijatrijski | | abnormalni snovi i | | somnambulizam i | | |
| poremećaji | | noćne more, suicidalne | | slični | | |
| | | misli i ponašanje²⁰ | | poremećaji, poput | | |
| | | | | pričanja u snu i | | |
| | | | | poremećaja | | |
| | | | | | | |
| | | | | ishrane povezanog | | |
| | | | | sa spavanjem | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica^(4,) ¹⁶, | dizartrija | konvulzivni | | | |
| sistema | somnolencija^(2,) ¹⁶, | | napadi¹, sindrom | | | |
| | glavobolja, | | nemirnih nogu, | | | |
| | ekstrapiramidni | | tardivna | | | |
| | | | diskinezija^(1,5) | | | |
| | simptomi^(1,) ²¹ | | | | | |
| | | | sinkopa^(4,) ¹⁶, | | | |
| | | | | | | |
| | | | konfuzija | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Kardiološki | | tahikardija⁴, | produženje QT | | | kardiomiopatija, |
| poremećaji | | palpitacije²³ | intervala^(1,) | | | |
| | | | ^(12,) ¹⁸, | | | miokarditis |
| | | | bradikardija³² | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji oka | | zamagljen vid | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Vaskularni | | ortostatska | | venski | | moždani udar³³ |
| poremećaji | | hipotenzija^(4,) ¹⁶ | | tromboembolija ¹ | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Respiratorni, | | dispneja ²³ | rinitis | | | |
| torakalni i | | | | | | |
| medijastinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | suva usta | konstipacija, | disfagija ⁷ | pankreatitis¹, | | |
| poremećaji | | dispepsija, | | intestinalna | | |
| | | povraćanje²⁵ | | opstrukcija/ileus | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | povećanje alanin | povećanje | žutica⁵, | | |
| poremećaji | | aminotransferaze u | aspartat | hepatitis | | |
| | | serumu (ALT)³, | transaminaze u | | | |
| | | povećanje gama- | serumu (AST)³ | | | |
| | | | | | | |
| | | GT³ | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | | | | angioedem⁵, | toksična |
| potkožnog tkiva | | | | | Stevens – | epidermalna |
| | | | | | Johnson-ov | nekroliza, |
| | | | | | sindrom⁵ | multiformni |
| | | | | | | eritem, akutna |
| | | | | | | generalizovana |
| | | | | | | egzantematozna |
| | | | | | | pustuloza |
| | | | | | | (AGEP),osip |
| | | | | | | izazvan |
| | | | | | | |
| | | | | | | lijekom sa |
| | | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | | sistemskim |
| | | | | | | simptomima |
| | | | | | | (DRESS), |
| | | | | | | |
| | | | | | | kožni vaskulitis |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | | | | rabdomioliza | |
| mišićno-koštanog | | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | | retencija urina | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Trudnoća, | | | | | | neonatalni |
| puerperijum i | | | | | | sindrom obustave |
| perinatalna stanja | | | | | | lijeka ³² |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | | seksualna | prijapizam, | | |
| reproduktivnog | | | disfunkcija | galaktoreja, | | |
| sistema i dojki | | | | oticanje dojki, | | |
| | | | | menstrualni | | |
| | | | | poremećaj | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | simptomi obustave | blaga astenija, | | neuroleptični | | |
| reakcije na mjestu | (naglog prekida | periferni edem, | | maligni sindrom¹, | | |
| primjene | primjene lijeka)^(1,) | iritabilnost, | | hipotermija | | |
| | ⁹ | pireksija | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Ispitivanja | | | | povećanje | | |
| | | | | koncentracije | | |
| | | | | kreatin | | |
| | | | | fosfokinaze u | | |
| | | | | krvi¹⁴ | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
¹ Vidi odjeljak 4.4.
² Pospanost se može pojaviti obično u toku prve dvije nedjelje od
početka liječenja, najčešće nestaje bez prekida primjene kvetiapina.
³ Asimptomatsko povećanje (pomak sa normalnih na >3x ULN (dozvoljena
gornja granica) u bilo kom trenutku) vrijednosti transaminaza (ALT,
AST) ili gam-GT u serumu kod nekih pacijenata koji su uzimali
kvetiapin. Porast je obično reverzibilan pri nastavku primjene lijeka.
⁴ Kao kod primjene drugih antipsihotika sa inhibitornim djelovanjem na
α₁ adrenergičke receptore, primjena kvetiapina može dovesti do pojave:
ortostatske hipotenzije udružene sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod
pojedinih pacijenata sinkopom, naročito tokom početnog perioda
titracije doze (vidjeti odjeljak 4.4.).
⁵ Učestalost ovih neželjenih dejstava rađena je samo na osnovu
postmarketinških podataka.
⁶ Koncentracija glukoze u krvi natašte ≥ 126 mg/dl ( ≥7,0 mmol/l),
odnosno koncentracija glukoze poslije obroka ≥200 mg/dl ( ≥ 11,1 mmol/l)
na bar jednom mjerenju.
⁷Povećanje stope disfagije kada se porede kvetiapin i placebo
primijećeno je samo u kliničkim ispitivanjima sa bipolarnom
depresijom.
⁸ Bazirano na povećanju tjelesne mase > od 7% od početne mase. Javlja
se najčešće tokom prvih nedjelja od početka liječenja.
⁹ Sljedeći apstinencijalni simptomi ispitivani su najčešće kod akutnih
placebo kontrolisanih, monoterapijskih kliničkih ispitivanja, koja
procjenjuju apstinencijalne simptome (simptome usljed naglog prestanka
primjene lijeka): nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje,
vrtoglavica i preosjetljivost. Incidenca ovih simptoma značajno opada
poslije prve nedjelje od prekida primjene lijeka.
¹⁰ Trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacijenti ≥18 godina) ili
≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/) (pacijenti <18 godina) pri najmanje jednom
mjerenju.
¹¹ Holesterol ≥ 240 mg/dl ( ≥ 6,2064 mmol/l) (pacijenti ≥18 godina)
ili ≥ 200 mg/dl ( ≥ 5,172 mmol/l) (pacijenti <18 godina) na bar jednom
mjerenju. Povećanje LDL holesterola ≥30 mg/dl ( ≥ 0,769 mmol/l) treba
često kontrolisati. Prosječna promjena između pacijenata koji su imali
ovo povećanje bilo je 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
¹² Vidjeti tekst u nastavku.
¹³ Trombociti ≤ 100 x 10⁹/l na bar jednom mjerenju.
¹⁴ Zasnovano na izvještajima o neželjenim događajima iz kliničkih
ispitivanja, povećanje kreatinin fosfokinaze u krvi nije povezano sa
neuroleptičkim malignim sindromom.
¹⁵ Koncentracije prolaktina (pacijenti >18 godina starosti); > 20
mikrograma/l (> 869,56 pikomol/l) muškarci; > 30 mikrograma/l
(>1304,34 pikomol/l) žene u bilo koje vrijeme.
¹⁶ Može dovesti do pada.
¹⁷ HDL holesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) muškarci; < 50 mg/dl
(1,282 mmol/l) žene u bilo koje vrijeme.
¹⁸ Incidenca pacijenata koji imaju pomjeren QT interval sa < 450 msec
do ≥ 450 msec sa povećanjem ≥ 30 msec. U placebo kontrolisanim
studijama sa kvetiapinom glavna promjena u incidenci pacijenata koji
su imali pomjerene ili klinički značajne intervale je slična između
kvetiapina i placebo grupe.
¹⁹ Promjena sa > 132 mmol/l do ≤ 132 mmol/l pri najmanje jednom
mjerenju.
²⁰ Slučajevi suicidalnih misli i suidalnog ponašanja su izvještavani
tokom terapije kvetiapinom ili ubrzo po prekidu liječenja (vidjeti
odjeljak 4.4 i 5.1).
²¹ Vidjeti odjeljak 5.1.
²² Smanjenje hemoglobina na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) za muškarce, ≤ 12
g/dl (7,45 mmol/l) za žene na bar jednom mjerenju javljaju se kod 11%
pacijenata koji uzimaju kvetiapin u svim studijama uključujući i
otvorene studije. Kod ovih pacijenata, srednje maksimalno smanjenje
hemoglobina u bilo koje vrijeme je bilo -1,5 g/dl
²³ Prijave smanjenja hemoglobina često su bile propraćene
tahikardijom, vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili prisutnom
respiratornom/srčanom bolešću.
²⁴ Zasnovano na izmjenama od normalnih do potencijalno klinički
značajnih vrijednosti u bilo kom vremenu u svim kliničkim
ispitivanjima. Promjene u ukupnom T₄, slobodnom T₄, ukupnom T₃,
slobodnom T₃ je definisano kao <0,8 x dozvoljena donja granica
(pikomol/l) i promjena u TSH je > 5 mIU/l u bilo koje vrijeme.
²⁵ Zasnovano na porastu učestalosti povraćanja kod starijih pacijenata
(≥ 65 godina)
²⁶ Promjene u broju neutrofila od početne vrijednosti ≥ 1,5 x 10⁹/l do
< 0,5 x 10⁹/l u bilo koje vrijeme tokom terapije.
²⁷ Zasnovano na izmjenama od normalnih do potencijalno klinički
značajnih vrijednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima.
Promjene eozinofila su definisane kao >1 x 10⁹ ćelija/l u bilo koje
vrijeme.
²⁸ Zasnovano na izmjenama od normalnih do potencijalno klinički
značajnih vrijednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima.
Promjene bijelih krvnih ćelija je definisano kao ≤ 3x 10⁹ ćelija/l u
bilo koje vrijeme.
²⁹ Zasnovano na izveštajima neželjenih dejstava o pojavi metaboličkog
sindroma, u svim kliničkim studijama
sa kvetiapinom.
³⁰ Kod pojedinih pacijenata je tokom trajanja kliničkih studija
primjećeno pogoršanje u više nego jednom metaboličkom parametru:
tjelesnoj masi, glikemiji i lipidnom profilu (vidjeti odjeljak 4.4).
³¹ Vidjeti odjeljak 4.6.
³² Može se javiti ubrzo po početku liječenja i biti povezana sa
hipotenzijom i/ili sinkopom. Učestalost se bazira na izvještajima o
pojavi bradikardije i povezanih neželjenih reakcija u svim klinilčkim
studijama sa kvetiapinom.
Slučajevi prolongacije QT inrtervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne
smrti, kardijačnog aresta i aritmije poznate pod nazivom torsades de
pointes, prijavljeni su veoma rijetko tokom primjene neuroleptika i
smatraju se svojstvenim svim ljekovima ove farmakološke grupe.
Registrovane su teške kožne neželjene rekcije uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN),
reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
povezane sa terapijom kvetiapinom.
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva koje su navedena za odrasle mogu se pojaviti i kod
djece i adolescenata. Ovdje su nabrojana neželjena dejstva koje se češće
javljaju kod djece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) nego kod
odraslih ili one koje nijesu primjećene kod odraslih.
Tabela 2: Neželjene reakcije kod djece i adolescenata povezane sa
terapijom kvetiapinom koje se javljaju sa većom učestalošću nego kod
odraslih ili nijesu uočena kod odraslih
Učestalost neželjenih dejstava je klasifikovana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 I <1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <1/100 ),
rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000), veoma rijetko (<1/ 10000).
-----------------------------------------------------------------------
Veoma često Često
----------------------- ----------------------- -----------------------
Endokrini poremećaji povećanje koncentracije
prolaktina¹
Poremećaji metabolizma povećan apetit
i ishrane
Poremećaji nervnog ekstrapiramidalni sinkopa
sistema simptomi ^(3,4)
Vaskularni poremećaji povišen krvni pritisak²
Respiratorni, torakalni rinitis
i medijastinalni
poremećaji
Gastrointestinalni povraćanje
poremećaji
Opšti poremećaji i iritabilnost ³
reakcije na mjestu
primjene
-----------------------------------------------------------------------
¹ Vrijednosti prolaktina (pacijenti mlađi od 18 godina): dječaci: > 20
mikrograma/l (> 869,56 pikomola/l); djevojčice: > 26 mikrograma/l (>
1130,428 pikomola /l), u bilo koje doba. Manje od 1% pacijenata je imalo
povećanje koncentracije prolaktina > 100 mikrograma/l.
² Povećanje iznad klinički značajnih vrijednosti (na osnovu kriterijuma
„National Institutes of Health “) ili povećanje > 20 mmHg za sistolni
ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo koje vrijeme, u dvije
kratkotrajne (3-6 nedjelja) placebo kontrolisane studije sprovedene na
djeci i adolscentima.
³ Napomena: Učestalost je konzistentna sa onom od odraslih, ali može
biti povezana sa drugim kliničkim implikacijama kod djece i adolescenata
u odnosu na odrasle.
⁴ Vidjeti odjeljak 5.1
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Generalno, zabilježeni simptomi i znakovi bili su rezultat predoziranja
kvetiapinom i bili su rezultat prenaglašenih poznatih farmakoloških
efekata kvetiapina: pospanost, sedacija, tahikardija, hipotenzija i
antiholinergički efekti.
Predoziranje može dovesti do produženja QT intervala, konvulzivnih
napada, stanja status epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresije,
retencije urina, konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti.
Pacijenti sa prethodno postojećom teškom kardiovaskularnom bolešću mogu
imati povećan rizik od predoziranja (vidjeti odjeljak 4.4, Ortostatska
hipotenzija).
Terapija
Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. U
slučaju teške intoksikacije, potrebno je razmotriti mogućnost uzimanja
više vrsta ljekova, takođe se preporučuju mjere intenzivnog liječenja,
uključujući uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva,
adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju, praćenje i podršku funkcije
kardiovaskularnog sistema.
Na osnovu objavljene literature, pacijenti sa delirijumom i agitacijom i
jasnim antiholinergičkim sindromom mogu se liječiti fizostigminom, 1 – 2
mg (uz kontinuirano praćenje EKG-a). Ovo se ne preporučuje kao
standardna terapija zbog potencijalno mogućeg negativnog efekta
fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primjeniti ako
ne postoje EKG aberacije. Fizostigmin ne treba primjenjivati u slučaju
disritmija, bilo kojeg stepena srčanog bloka ili proširenja
QRS-intervala.
S obzirom da prevencija resorpcije u predoziranju nije istražena, lavaža
gastrointestinalnog trakta indikovana je kod teške intoksikacije i treba
je uraditi unutar jednog sata od predoziranja.
Treba razmotriti i mogućnost primjene aktivnog uglja.
U slučaju predoziranja kvetiapinom uporna hipotenzija treba da bude
tretirana adekvatnim mjerama kao što su intravenska nadoknada tečnosti
i/ili simpatomimetički ljekovi (epinefrin i dopamin treba izbjegavati s
obzirom da beta stimulacija može da pogorša hipotenziju izazvanu
kvetiapin-indukovanom alfa blokadom).
Neophodno je neprekidno praćenje i nadzor pacijenta do potpunog
oporavka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; diazepini, oksazepini i
tiazepini
ATC kod: N05AH04
Mehanizam dejstva
Kvetiapin spada u grupu atipičnih antipsihotika. Kvetiapin i njegov
aktivni metabolit u plazmi ljudi, norkvetiapin, djeluju na veliki broj
neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin imaju afinitet
za serotoninske (5-HT₂) i dopaminske receptore D₁ i D₂ u mozgu. Smatra
se da ova kombinacija receptorskog antagonizma sa većom selektivnošću za
5-HT₂ u odnosu na D₂ receptore, doprinosi kliničkim antipsihotičnim
svojstvima i slabijim ekstrapiramidnim neželjenim dejstvima (EPS) lijeka
Pentiax u poređenju sa tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i
norkvetiapin nemaju značajan afinitet za benzodiazepinske receptore, ali
imaju visok afinitet za histaminske i alfa-1 adrenergičke receptore i
umjeren afinitet za adrenergičke alfa-2 receptore. Kvetiapin nema
značajniji afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima
umjeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što može
objasniti anti-holinergičke (muskarinske) efekte. Inhibicija
norepinefrinskog transporta (NET) i parcijalni agonizam na 5HT1A
receptorima od strane norkvetiapina mogu doprinijeti terapijskoj
efikasnosti kvetiapina kao antidepresiva.
Farmakodinamsko dejstvo
Kvetiapin je pokazao antipsihotičku aktivnost na različitim sprovedenim
testovima kao što je uslovno izbjegavanje. Takođe on blokira aktivnost
dopaminskih agonista, što se može utvrditi bilo elektrofiziološki ili
promjenama u ponašanju, i povisuju koncentraciju metabolita dopamina -
neurohemijskih indeksa blokade D₂ receptora.
Rezultat pretkliničkih ispitivanja u cilju predviđanja podložnosti
ekstrapiramdalnim simptomima otkrili su da kvetiapin ima atipičan profil
i nije kao standardni antipsihotici. Kvetiapin ne dovodi do dopaminske
D₂ receptorske supersenzitivnosti nakon hronične primjene. Nakon
hronične primjene kvetiapin izaziva samo blagu katalepsiju pri
efektivnim dozama koje blokiraju D₂ dopaminske receptore. Kvetiapin
pokazuje selektivnost za limbički sistem, izazivajući blokadu
depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatnih neurona koji
sadrže dopamin. Nakon akutne i hronične primjene, pokazalo se kako je
odgovornost kvetiapina minimalna za nastanak distonije kod obje grupe
Cebus majmuna, koji su bili haloperidolom-senzibilisani ili onih koji
prethodno nijesu bili izloženi lijeku, (vidjeti odjeljak 4.8).
Klinička efikasnost
Šizofrenija
U tri placebo kontrolisane kliničke studije kod pacijenata sa
shizofrenijom koji su primali različite doze kvetiapina, nije postojala
razlika u incidenciji EPS ili potrebi za istovremenom primjenom
antiholinergičkih ljekova među grupama u kojima su pacijenti uzimali
lijek Pentiax ili placebo.
Placebom kontrolisana studija u kojoj su ispitivane fiksne doze
kvetiapina u rasponu od 75 do 750 mg/dan nije pokazala povećanje
učestalosti EPS kao ni potrbu za istovremenom primjenom
antiholinergičkih ljekova. Dugotrajna efikasnost kvetiapina, u
prevenciji relapsa shizofrenije, nije potvrđena u slijepim kliničkim
studijama. U otvorenim ispitivanjima na pacijentima oboljelim od
šizofrenije, kvetiapin je bio efikasan u održavanju kliničkog
poboljšanja tokom kontinuirane primjene kod pacijenata koji su reagovali
pri inicijalnoj terapiji, što može nagovijestiti određenu dugotrajnu
efikasnost.
Bipolarni poremećaj
U četiri placebo kontrolisana klinička istraživanja, ispitivane su doze
lijeka Pentiax-a do najviše 800 mg dnevno u liječenju umjerenih do
teških maničnih epizoda od kojih je u dva ispitivanja kao monoterapiju
primjenjivala kvetiapin, a u ostala dva kao dodatna terapija uz litijum
ili seminatrijum-valproat (divalproeks). U ispitivanim grupama nije
utvrđena razlika između lijeka Pentiax-a i placeba u odnosu na
učestalost pojave ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili potrebi za
istovremenom primjenom antiholinergičkih ljekova.
U terapiji umjerenih do maničnih epizoda, lijek Pentiax je pokazao
superiornu efikasnost u poređenju sa placebom u smanjenju maničnih
simptoma u 3. i 12. nedjelji, u dvije studuje, kao monoterapija. Nema
podataka iz dugotrajnih studija koje bi pokazale efikasnost lijeka
Pentiax-a u prevenciji naknadnih maničnih ili depresivnih epizoda.
Podaci o djelovanju lijeka Pentiax u kombinaciji sa (seminatrijum
valproat) divalproex ili litijumom u akutnoj umjerenoj do teškoj
maničnoj epizodi u 3. i 6. nedjelji su ograničeni. Ipak, kombinovana
terapija se dobro podnosila. Podaci pokazuju aditivni efekat u trećoj
nedjelji. Druga studija nije pokazala aditivni efekat u 6. nedjelji.
Prosječna srednja doza lijeka Pentiax primjenjena posljednje nedjelje
kod ispitanika koji su reagovali na terapiju je bila približno 600 mg
dnevno i oko 85% ovih ispitanika koji su odgovorili na terapiju primalo
je doze u rasponu od 400 mg do 800 mg dnevno.
U četiri kliničke studije u trajanju od 8 nedjelja, kod ispitanika s
umjerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnim poremećajima tip
I i tip II, liječenih lijekom Pentiax 300 mg i 600 mg pokazano je
signifikantno poboljšanje u odnosu na placebo u relevantnim mjerama
ishoda: srednje poboljšanje MADRS (engl. Montgomery Åsberg Depression
Rating Scale) skora i odgovor koji se definiše kao minimum 50%
poboljšanje u ukupnom MADRS skoru, u odnosu na vrijednosti prije
primjene terapije. Nije bilo razlike u magnitudi efekta kod ispitanika
koji su primali dozu od 300 mg i onih koji su primali dozu od 600 mg.
U fazi nastavka ove dvije studije, pokazano je da je dugotrajna terapija
ispitanika koji su odgovorili na kvetiapin 300 mg i 600 mg bila efikasna
u poređenju sa placebom u odnosu na simptome depresije, ali ne i na
simptome manije.
U dvije studije za prevenciju relapsa koje su evaluirale lijek Pentiax u
kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, kod pacijenata sa epizodama
maničnog, depresivnog ili mješovitog raspoloženja, kombinacija sa
lijekom Pentiax je bila superiornija u odnosu na monoterapiju
stabilizatorima raspoloženja u produženju vremena do relapsa bilo kog
raspoloženja (maničnog, mješovitog, depresivnog). Lijek Pentiax je
primjenjivan kao kombinovana terapija sa litijumom ili valproatom dva
puta dnevno u ukupnoj dozi od 400 mg do 800 mg dnevno.
U šestonedjeljnoj, randomizovanoj studiji primjene lijeka Pentiax,
tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u
poređenju sa kombinacijom lijeka Pentiax, plus placebo, kod odraslih
ispitanika sa akutnom manijom, razlika u prosječnom poboljšanju YMRS
skale, u grupi kvetiapin, plus litijum u odnosu na kvetiapin, plus
placebo iznosila je 2,8 poena, a razlika u broju ispitanika koji su
odgovorili na terapiju (definisano kao poboljšanje od 50% u odnosu na
bazalne vrijednosti YMRS skale) bila je 11% (79% u grupi kojoj je dodat
litijum u odnosu na 68% u grupi kojoj je dodat placebo).
U jednoj dugotrajnoj kliničkoj studiji (u trajanju do 2 godine,)
kvetiapin se pokazao superiornim u odnosu na placebo u prevenciji
ponovne pojave maničnih, depresivnih ili mješovitih epizoda povezanih sa
bipolarnim poremećajem tipa I. U ovoj studiji broj ispitanika kod kojih
je došlo do rekurencije epizode poremećaja raspoloženja iznosio je 91
(22,5%) u grupi koja je dobijala kvetiapin, 208 (51,5%) u placebo grupi
i 95 (26,1%) u grupi koja je liječena litijumom. Kod pacijenata koji su
odgovorili na kvetiapin, kada se porede kontinuirana terapija
kvetiapinom sa terapijom u kojoj se prelazi na litijum, rezultati
pokazuju da prelazak na terapiju litijumom vjerovatno nije povezan sa
produžetkom vremena do relapsa epizode poremećaja raspoloženja.
Klinička ispitivanja su pokazala da je lijek Pentiax efikasan kod
šizofrenije i manije kada se primjenjuje dva puta dnevno, iako je
farmakokinetika kvetiapina takva da je poluvrijeme eliminacije
aproksimativno 7 sati. Ovo je dalje podržano rezultatima ispitivanja u
kojima je korišćena pozitronska emisiona tomografija (PET) kojom je
identifikovano da kvetiapin ostaje vezan za 5HT₂- i D₂- receptore u
trajanju do 12 sati. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 800 mg
dnevno nije procjenjivana.
Bezbjednost u kliničkim studijama
U kratkotrajnim placebom kontrolisanim kliničkim istraživanjima kod
ispitanika sa šizofrenijom i bipolarnom manijom, ukupna incidenca
ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična placebu (šizofrenija: 7,8% za
kvetiapin i 8,0% placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4%
za placebo). U kratkoročnim, placebo kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima bipolarne depresije uočena je veća stopa
ekstrapiramidalnih simptoma kod pacijenata liječenih kvetiapinom u
odnosu na one tretirane placebom. U kratkotrajnim kliničkim
istraživanjima, kontrolisanim placebom, sa bipolarnom depresijom ukupna
incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin, u
poređenju sa 3,8% kod placeba. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom
kliničkom ispitivanju monoterapije kod velikog depresivnog poremećaja,
ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 5,4% za kvetiapin i
3,2% za placebo. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom kliničkom
ispitivanju monoterapije kod starijih pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 9,0%
za kvetiapin i 2,3% za placebo. I kod bipolarne depresije i kod velikog
depresivnog poremećaja, incidenca individualnih neželjenih reakcija
(akatizija, ekstrapiramidalni poremećaji, tremor, diskinezija,
distonija, nemir, nekontrolisane mišićne kontrakcije, psihomotorna
hiperaktivnost i ukočenost mišića) nijesu prelazile 4% u bilo kojoj
ispitivanoj grupi.
U kratkotrajnom, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa
fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), (trajanja 3 do 8 nedjelja),
prosječno povećanje tjelesne mase za pacijente liječene kvetiapinom bilo
je od 0,8 kg pri dozi od 50 mg/dan do 1,4 kg pri dozi od 600 mg/dan (sa
manjim porastom tjelesne mase pri dozi od 800 mg/dan) u odnosu na
povećanje od 0,2 kg kod pacijenta tretiranih placebom. Procenat
pacijenata liječenih kvetiapinom koji su dobili ≥ 7% tjelesne mase, bio
je u rangu od 5,3%, pri dozi od 50 mg/dan, do 15,5%, pri dozi od 400
mg/dan (sa manjim porastom tjelesne mase pri dozama od 600 mg i 800
mg/dan), u odnosu na 3,7% pacijenata koji su bili liječeni placebom.
Šestonedjeljna, randomizovana studija primjene lijeka Pentiax u
kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom lijeka Pentiax plus
placebo kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, utvrđeno je da
kombinovanje lijeka kvetiapin sa litijumom dovodi do više neželjenih
događaja (63% u odnosu na 48% u kombinaciji kvetiapina sa placebom).
Bezbjednosni rezultati su pokazali veću incidencu ekstrapiramidnih
simptoma što je prijavljeno kod 16,8% pacijenata u grupi sa dodatkom
litijuma i 6,6% u grupi koja je primala placebo, od kojih se većina
manifestovala kao tremor, prijavljen kod 15,6% pacijenata u grupi sa
dodatkom litijuma i 4,9% u grupi koja je primala placebo. Incidencija
somnolencije bila je veća u grupi koja je uzimala lijek Pentiax sa
litijumom (12,7%) u poređenju sa grupom koja je uzimala lijek Pentiax i
placebo (5,5%). Pored toga, veći procenat ispitanika iz grupe koja je
primala lijek Pentiax i litijum (8,0%) dobio je na tjelesnoj masi (≥7%)
na kraju terapije u odnosu na grupu Pentiax plus placebo (4,7%).
Dugotrajne studije, koje su ispitivale prevenciju relapsa, imale su
otvoreni period (u prosjeku od 4 do 36 nedjelja) tokom kojeg su
ispitanici tretirani kvetiapinom, a zatim je slijedio period
randomizovanog povlačenja, tokom kog su ispitanici randomizovani u grupe
sa kvetiapinom ili placebom. Za pacijente randomizovane u grupu sa
kvetiapinom, prosječno povećanje tjelesne mase, tokom otvorenog perioda,
bilo je 2,56 kg, a do 48 nedjelje randomizovanog perioda, prosječno
povećanje tjelesne mase je iznosilo 3,22 kg, u odnosu na početne
vrijednosti tjelesne mase tokom otvorenog perioda. Za pacijente koji su
randomizovani u grupu sa placebom, prosječno povećanje tjelesne mase,
tokom otvorenog perioda, iznosilo je 2,39 kg, a do 48 nedjelje
randomizovanog perioda, prosječno povećanje tjelesne mase je bilo 0,89
kg, u odnosu na početne vrijednosti tjelesne mase tokom otvorenog
perioda.
U placebo kontrolisanim studijama kod starijih pacijenata sa psihozama
udruženim sa demencijom, incidenca cerebrovaskularnih neželjenih
događaja na 100 pacijent godina nije bila veća u grupi pacijenata
tretiranih kvetiapinom, u odnosu na grupu pacijenata tretiranih
placebom.
U svim kratkotrajnim, placebo kontrolisanim studijama monoterapije kod
pacijenata sa početnim brojem neutrofila ≥ 1,5 x 10⁹/l, incidenca
najmanje jedne pojave broja neutrofila < 1,5 x 10⁹/l bila je 1,9% kod
pacijenata koji su liječeni kvetiapinom, u poređenju sa 1,3% kod
pacijenta koji su primali placebo. Incidenca promjene broja neutrofila
na > 0,5 - < 1,0 x 10⁹/l bila je ista (0,2%) kod pacijenata liječenih
kvetiapinom kao i kod pacijenta koji su primali placebo. U svim
kliničkim istraživanjima (kontrolisana placebom, otvorena, komparativna)
kod pacijenata sa početnim brojem neutrofila ≥ 1,5 x 10⁹/l, incidenca
najmanje jedne pojave broja neutrofila < 1,5 x 10⁹/l bila je 2,9%, a za
broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/l bila je 0,21%, kod ispitanika na terapiji
kvetiapinom.
Terapija kvetiapinom bila je povezana sa dozno-zavisnim smanjenjem
koncentracije tiroidnih hormona. Incidenca promjene u vrijednostima TSH
je bila 3,2% za kvetiapin prema 2,7% za placebo. Incidenca recipročnih,
klinički potencijalno značajnih promjena za T3 i T4, i TSH u ovim
studijama bila je retka, a primjećene promjene u koncentraciji tiroidnih
hormona nijesu dovedene u vezu sa kliničkim simptomima hipotireoidizma.
Smanjenje vrijednosti ukupnog i slobodnog T4 hormona bilo je maksimalno
u prvih 6 nedjelja od početka terapije kvetiapinom, bez dalje redukcije
tokom dugotrajne terapije. U oko 2/3 svih slučajeva, obustava terapije
kvetiapinom dovela je do vraćanja vrijednosti ukupnog i slobodnog T4,
hormona na početne vrijednosti bez obzira na dužinu prethodnog trajanja
terapije kvetiapinom
Katarakta/zamućenje sočiva
U kliničkoj studiji procjenjivan je katarogeni potencijal kvetiapina
(200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2 - 8 mg/dan) kod ispitanika sa
šizofrenijom ili šizoafektivnim poremećajima. Procenat ispitanika sa
povećanim stepenom zamućenja sočiva nije bio veći u grupu koja je
primala kvetiapin (4%) u odnosu na risperidon (10%), pri čemu su
pacijenti primali lijek najmanje 21 mjesec.
Pedijatrijska populacija
Klinička efikasnost
Efikasnost i bezbjednost primjene kvetiapina u liječenju manije,
ispitivana je u placebo kontrolisanoj studiji, u trajanju od tri
nedjelje (n=284 ispitanika iz SAD, uzrasta od 10 do 17 godina). Oko 45%
populacije ispitanika dodatno je imalo i dijagnozu poremećaja pažnje sa
hiperaktivnošću (ADHD). U drugoj placebo-kontrolisanoj studiji, u
trajanju od 6 nedjelja, kvetiapin je ispitivan u terapiji šizofrenije
(n=222 ispitanika uzrasta od 13 do17 godina). U obje studije isključeni
su ispitanici za koje je poznato da ne reaguju na lijek kvetiapin.
Terapija lijekom kvetiapin je započeta dozom od 50 mg/dan koja je drugog
dana povećana na 100 mg/dan; zatim je je doza titrirana do ciljne doze
za terapiju manije 400-600 mg/dan; šizofrenija 400-800 mg/dan koristeći
količine od 100 mg/dan primjenjivane dva do tri puta dnevno.
U studiji terapije manije, razlika u srednjoj vrijednosti promjene LS od
osnovne vrijednosti u YMRS ukupnom rezultatu (aktivan minus placebo)
iznosila je -5,21 za kvetiapin u dozi od 400 mg/dan i -6,56 za one koji
su primali kvetiapin u dozi od 600 mg/dan. Poboljšanje ≥ 50% prema YMRS
skali zabilježeno je kod 64% liječenih sa 400 mg/dan i 58% onih koji su
primali 600 mg/dan kvetiapina, i 37% u placebo grupi.
U studiji liječenja šizofrenije razlika u srednjoj vrijednosti promjene
LS u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja PANSS
skale (skala za ocjenjivanje pozitivnih i negativnih simptoma), aktivna
supstanca minus placebo iznosila je -8,16 za pacijente liječene dozom od
400 mg/dan i -9,29 za one liječene dozom od 800 mg/dan kvetiapina. Ni
niža (400 mg/dan) ni viša doza (800 mg/dan) kvetiapina nijesu pokazale
superiorniji efekat u odnosu na placebo uzimajući u obzir procenat
pacijenata koji su odgovorili na terapiju, definisano kao ≥ 30%-tno
smanjenje od početne vrijednosti ukupnog rezultata na PANSS skali.
Slabiji odgovor na terapiju višim dozama kvetiapina uočen je i kod
terapije manije i šizofrenije.
U trećoj kratkotrajnoj placebo kontrolisanoj studiji monoterapije
kvetiapinom kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa
bipolarnom depresijom, nije dokazana efikasnost.
Podaci o održavanju djelovanja ili ponavljanoj primjeni ne postoje za
ovu uzrasnu grupu.
Klinička bezbjednost
U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim studijama sa
kvetiapinom, procenat EPS događaja u grupama koje su primjenjivale lijek
naspram placebo grupa bio je 12,9% prema 5,3% u studiji sa ispitanicima
sa šizofrenijom, 3,6% prema 1,1% u studiji sa ispitanicima sa bipolarnom
manijom i 1,1% prema 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom
depresijom. Stope porasta tjelesne mase ≥ 7% u odnosu na početne
vrijednosti u grupama koje su primjenjivale lijek prema placebo grupama
iznosio je 17% u odnosu na 2,5% u studijama sa ispitanicima sa
shizofrenijom i bipolarnom manijom i 13,7% u odnosu na 6,8% u studiji sa
ispitanicima sa bipolarnom depresijom. Procenat događaja povezanih sa
suicidom u grupama koje su primjenjivale lijek u odnosu na placebo grupe
bio je: 1,4% u odnosu na 1,3% u studiji sa ispitanicima sa šizofrenijom,
1,0% u odnosu na 0% u studiji sa ispitanicima sa bipolarnom manijom,
1,1% u odnosu na 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom.
Tokom produžene faze praćenja nakon liječenja u studiji sa bipolarnom
depresijom, zabilježena su još dva dodatna događaja povezana sa suicidom
kod dva ispitanika; jedan od ovih ispitanika bio je na terapiji
kvetiapinom u vrijeme događaja.
Dugotrajna bezbjednost
U otvorenom produžetku akutnih ispitivanja (380 pacijenata), u trajanju
od 26 nedjelja, sprovedenih sa lijekom Pentiax u fleksibilnim dozama,
dobijeni su dodatni podaci o bezbjednosti ovog lijeka kod pedijatrijskih
pacijenata. Povećanje krvnog pritiska prijavljeno je kod djece i
adolescenata, a povećan apetit, ekstrapirimidalni simptomi i povećanje
koncentracije prolaktina u serumu primijećeni su sa većom frekvencijom
kod djece i adolescenata u odnosu na odrasle (vidjeti odjeljke 4.4 i
4.8). Što se tiče povećanja tjelesne mase, poslije prilagođavanja
potrebnog zbog normalnog rasta tokom dužeg vremenskog perioda, povećanje
od najmanje 0,5 standardne devijacije u indeksu tjelesne mase (BMI), u
odnosu na početne vrijednosti, uzeto je kao mjera klinički značajne
promjene: 18,3% pacijnata liječenih kvetiapinom najmanje 26 nedjelja
ispunilo je ovaj kriterijum.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kvetiapin se dobro resorbuje i ekstenzivno metaboliše nakon oralne
primjene. Uzimanje hrane ne utiče u značajnoj mjeri na bioraspoloživost
kvetiapina. Maksimalna molarna koncentracija u stanju ravnoteže,
aktivnog metabolita norkvetiapina, je 35% od one koja je zabilježena za
kvetiapin.
Farmakokinetika kvetiapina i norkvetiapina je linearna unutar odobrenog
raspona doziranja.
Distribucija
Kvetiapin se približno 83% vezuje za proteine plazme.
Metabolizam
Kvetiapin se ekstenzivno metaboliše u jetri, sa početnim jedinjenjem
koje učestvuje sa manje od 5% u nepromijenjenom obliku u materijalu koji
je bio povezan sa lijekom iz urina ili fecesa, nakon primjene
radioizotopski obilježenog kvetiapina. Istraživanjima in vitro utvrđeno
je da je CYP3A glavni enzim koji je odgovoran za metabolizam kvetiapina,
u kome posreduje citohrom P450. Norkvetiapin se prvenstveno formira i
eliminiše putem CYP3A4.
Približno 73% radioaktivno obilježenog lijeka izluči se urinom a 21%
fecesom.
Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujuči norkvetiapin)
pokazali su se slabim inhibitorima aktivnosti humanog citohroma P450
1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 u in vitro uslovima. In vitro inhibicija CYP
se bilježi samo pri koncentracijama koje su približno 5 do 50 puta veće
od onih koje se bilježe u rasponu doza od 300 do 800 mg/dnevno kod
ljudi. Na osnovu ovih rezultata dobijenih in vitro, malo je vjerovatno
da će istovremena primjena kvetiapina sa drugim ljekovima dovesti do
klinički značajne inhibicije metabolizma drugog lijeka putem citohroma
P450. Ispitivanja na životinjama ukazuju na to da kvetiapin može da
indukuje enzime citohroma P450. Međutim, u specifičnim ispitivanjima
interakcija kod psihotičnih ispitanika nije utvrđena pojačana aktivnost
citohroma P450 nakon primjene kvetiapina.
Eliminacija
Poluvremena eliminacije kvetiapina iznosi 7 sati, a norkvetiapina 12
sati.
Prosječna molarna frakcija slobodnog kvetiapina i aktivnog metabolita iz
humane plazme, norkvetiapina, izlučena u urinu je manja od <5%.
Posebne populacije
Pol
Kinetika kvetiapina se ne razlikuje između muškaraca i žena.
Stariji pacijenti
Srednja vrijednost klirensa kvetiapina kod starijih osoba je približno
30% do 50% manja nego kod odraslih osoba starosti između 18 i 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Srednja vrijednost klirensa kvetiapina iz plazme bila je smanjena za
približno 25% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina manji od 30 ml/min/1,73m²), ali individualne
vrijednosti klirensa nalaze se unutar opsega normalnih vrijednosti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Srednja vrijednost klirensa kvetiapina iz plazme smanjena je za
približno 25% kod ispitanika za koje zna da imaju oštećenje funkcije
jetre (stabilna ciroza jetre izazvana alkoholom). Pošto se kvetiapin
ekstenzivno metaboliše u jetri, očekuju se povećane koncentracije u
plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Možda će kod ovih
pacijenata biti neophodno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci dobijeni su na uzorku od devetoro djece uzrasta
10–12 godina i 12 adolescenata, koji su postigli stanje dinamičke
ravnoteže terapijom od 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U stanju
dinamičke ravnoteže koncentracija osnovnog jedinjenja u plazmi,
kvetiapina, kod djece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) bila
je uglavnom slična kao kod odraslih, mada je C_(max) kod djece bila na
gornjoj granici opsega zabilježenog kod odraslih. Za aktivni metabolit
norkvetiapin, vrijednosti PIK i C_(max) bile su približno viši 62% I 49%
kod djece (uzrasta 10 do12 godina), i za približno 28% kod adolescenata
(uzrasta od 13 do 17 godina) i Cmax je bila veća za približno 49% kod
djece (uzrasta 10 do 12 godina) i za približno 28% i 14% kod
adolescenata (uzrasta 13 do 17 godina) u poređenju sa odraslima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije bilo dokaza o genotoksičnosti u seriji in vitro i in vivo
ispitivanja. Kod laboratorijskih životinja pri klinički relevantnom
stepenu izloženosti zabilježene su sljedeće devijacije, koje još uvijek
nijesu potvrđene u dugotrajnim kliničkim istraživanjima: kod pacova,
zabilježeno je taloženje pigmenata u tireoidnoj žlijezdi; kod cinomolgus
majmuna hipertrofija tireoidnih folikularnih ćelija, smanjenje
vrijednosti T₃ hormona u plazmi, pad koncentracije hemoglobina i broja
eritrocita i leukocita; kod pasa zamućenje sočiva i katarakta (za
kataraktu/zamućenje sočiva vidjeti odjeljak 5.1)).
U studiji embriofetalne toksičnosti sprovedenoj na kunićima uočena je
povećana incidenca karpalnotarzalne fleksure kod fetusa. Ovi efekti su
se javljali u prisustvu očiglednih efekata na majku kao što je npr.
smanjen prirast tjelesne mase. Ovi efekti su bili očigledni pri
maternalnoj izloženosti sličnoj ili malo većoj u odnosu na izloženost
kod ljudi pri maksimalnoj terapijskoj dozi. Nije poznata relevantnost
ovih podataka za ljude.
U studijama ispitivanja uticaja lijeka na fertilitet, kod pacova, uočeni
su: marginalno smanjenje plodnosti mužjaka i pseudotrudnoće, produžen
period diestrusa, produžen prekoitalni interval i smanjena stopa
trudnoća. Ovi efekti su povezani sa povećanjem koncentracije prolaktina
i nijesu direktno relevantni za ljude zbog razlika u hormonskoj kontroli
reprodukcije među vrstama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pentiax, 25 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
Povidon K30;
Celuloza, mikrokristalna, tip 101;
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat;
Natrijum skrob glikolat (tip C);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
Opadry II Pink 33G34413, sastav:
Hipromeloza 6Cp;
Titan dioksid;
Laktoza, monohidrat;
Makrogol 3350;
Triacetin;
Gvožđe (III) oksid, žuti;
Gvožđe (III) oksid, crveni.
Pentiax, 100 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
Povidon K30;
Celuloza, mikrokristalna, tip 101;
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat;
Natrijum skrob glikolat (tip C);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Film (obloga) tablete:
Opadry II Yellow 33G32578, sastav:
Hipromeloza 6cP;
Titan dioksid;
Laktoza, monohidrat;
Makrogol 3350;
Triacetin;
Gvožđe (III) oksid, žuti.
Pentiax, 200 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
Povidon K30;
Celuloza, mikrokristalna, tip 101;
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat;
Natrijum skrob glikolat (tip C);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
Opadry II White 33G28523, sastav:
Hipromeloza 6cP;
Titan dioksid;
Laktoza, monohidrat;
Makrogol 3350;
Triacetin.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Al) sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pentiax, 25 mg, film tableta: 2030/22/3703 - 3382
Pentiax, 100 mg, film tableta: 2030/22/3704 - 3384
Pentiax, 200 mg, film tableta: 2030/22/3705 - 3386
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Pentiax, 25 mg, film tableta
Pentiax, 100 mg, film tableta
Pentiax, 200 mg, film tableta
INN: kvetiapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Pentiax, 25 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 25 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin
fumarata).
Pentiax, 100 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 100 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin
fumarata).
Pentiax, 200 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 200 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin
fumarata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monhidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Pentiax, 25 mg, film tablete: ružičaste, okrugle, bikonveksne, film
tablete.
Pentiax, 100 mg, film tablete: žute, okrugle, bikonveksne, film tablete.
Pentiax, 200 mg, film tablete: bijele, okrugle, bikonveksne, film
tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kvetiapin je indikovan za:
- terapiju šizofrenije
- terapiju bipolarnog poremećaja, uključujući:
- terapiju umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju
- terapiju velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju
- za prevenciju rekurencije maničnih ili depresivnih epizoda kod
pacijenata sa bipolarnim poremećajem, koji su prethodno odgovorili na
terapiju kvetiapinom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za svaku od indikacija je drugačiji režim doziranja. Zbog toga se mora
obezbjediti da pacijenti dobiju jasne informacije o adekvatno
prihvatljivom doznom režimu u skladu sa njihovim stanjem.
Lijek Pentiax se uzima sa ili bez hrane.
Odrasli
Za terapiju šizofrenije:
U terapiji šizofrenije lijek Pentiax treba uzimati dva puta dnevno.
Ukupna dnevna doza za prva 4 dana liječenja iznosi 50 mg (1. dan), 100
mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan).
Nakon četvrtog dana dozu treba titrirati do uobičajene efikasne doze u
rasponu od 300 do 450 mg/dan.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti od strane svakog
pacijenta pojedinačno doza se može prilagoditi u rasponu od 150 do 750
mg/dan.
Liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju
Za terapiju maničnih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem, lijek
Pentiax se dozira dva puta dnevno. Ukupna dnevna doza, za prva četiri
dana terapije iznosi: 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan)
i 400 mg (4. dan). Ukoliko je i dalje potrebno prilagođavanje doze, doza
se može povećati do maksimalnih 800 mg dnevno do šestog dana, uz
povećanja ne veća od 200 mg na dan.
Za svakog pacijenta pojedinačno doza se može prilagođavati u zavisnosti
od kliničkog odgovora i podnošljivosti lijeka, i to u rasponu od 200 do
800 mg na dan. Uobičajena terapijski efektivna doza kreće se u rasponu
od 400 do 800 mg dnevno.
Liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju
Lijek Pentiax se uzima jedanom dnevno, uveče prije odlaska na spavanje.
Ukupna dnevna doza za prva četiri dana terapije iznosi: 50 mg (1. dan),
100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna
doza iznosi 300 mg dnevno. Kliničke studije pokazale su da kod grupa
pacijenata koji su uzimali 600 mg dnevno u odnosu na grupe pacijenata
koji su uzimali 300 mg dnevno nije došlo do značajnog kliničkog
poboljšanja (vidjeti odjeljak 5.1). Pojedini pacijenti mogu imati bolji
terapijski odgovor na 600 mg dnevno. U liječenju depresivnih epizoda kod
bipolarnog poremećaja, terapijsku dozu veću od 300 mg treba da uvodi
ljekar koji ima iskustva u liječenju bipolarnog poremećaja. Klinička
ispitivanja su pokazala da se kod nekih pacijenata u slučaju pojave
problema sa podnošljivošću lijeka, može razmotriti smanjenje doze do
minimalnih 200 mg dnevno.
Za prevenciju recidiva kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem
U cilju prevencije recidiva maničnih, mješovitih ili depresivnih epizoda
u bipolarnom poremećaju, kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora
na akutnu terapiju bipolarnog poremećaja kvetiapinom, potrebno je
nastaviti terapiju istom dozom kvetiapina. U zavisnosti od kliničkog
odgovora i tolerancije na lijek kod pojedinačnih pacijenata, doza može
da se prilagodi u opsegu od 300 do 800 mg dnevno i propisuje se dva puta
dnevno. Veoma je važno da se za terapiju održavanja primjenjuju najniže
efikasne doze.
Stariji pacijenti
Kao što je slučaj i sa drugim antipsihoticima, neophodan je oprez
prilikom primjene lijeka Pentiax kod starijih pacijenata, naročito u
početnom periodu uvođenja lijeka u terapiju. Titriranje doze može biti
sporije, a dnevna terapijska doza može biti manja nego kod mlađih
pacijenata, individualna je i zavisi od kliničkog odgovora i
podnošljivosti pojedinog pacijenta. Vrijednost klirensa kvetiapina u
plazmi je smanjena kod starijih pacijenata za 30-50% u poređenju sa
mlađim pacijentima.
Efikasnost i bezbjednost nije utvrđena kod pacijenata starijih od 65
godina sa depresivnom epizodom u okviru bipolarnog poremećaja.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kvetiapina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina, zbog nedostatka podataka koji bi podržali upotrebu u ovoj
uzrasnoj grupi. Dostupni podaci iz placebo-kontrolisanih kliničkih
studija prikazani su u odjeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem
funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Kvetiapin se u potpunosti metaboliše u jetri i zbog toga ga treba
oprezno primjenjivati kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje
funkcije jetre, naročito tokom inicijalnog perioda uvođenja lijeka u
terapiju. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, liječenje je
potrebno započeti dozom od 25 mg/dan. Svakog dana dozu bi trebalo
povećati za 25 do 50 mg do postizanja terapijski efikasne doze lijeka,
individualno, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod
svakog pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci ovog lijeka.
Kontraindikovana je istovremena primjena sa inhibitorima citohroma P450
3A4, kao što su inhibitori HIV-proteaze, azolni antimikotici,
eritromicin, klaritromicin i nefazodon (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kako se lijek Pentiax primjenjuje u nekoliko terapijskih indikacija,
njegov bezbjednosni profil treba razmotriti individualno, za svakog
pacijenta, u odnosu na postavljenu dijagnozu i propisanu dozu.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kvetiapina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Podaci dobijeni
u kliničkim studijama sprovedenim sa kvetiapinom u pedijatrijskoj
populaciji pokazali su da se pored poznatih neželjenih efekata
kvetiapina koji se javljaju kod odraslih (vidjeti odjeljak 4.8), kod
djece i adolescenata pojedini neželjeni efekti javljaju sa većom
frekvencijom u poređenju sa odraslima (pojačan apetit, povećane
vrijednosti prolaktina u serumu, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu
imati drugačije implikacije kod djece i adolescenta (ekstrapiramidalni
simptomi i iritabilnost). Identifikovan je jedan novi neželjeni efekat
koji nije uočen kod odraslih pacijenata: povećanje krvnog pritiska. Kod
djece i adolescenata uočene su i promjene u rezultatima vrijednosti
funkcije štitaste žlijezde.
Dugotrajni uticaj liječenja kvetiapinom na rast i sazrijevanje djece i
adolescenata nije ispitivan duže od 26 nedjelja. Takođe nijesu poznati
dugotrajni efekti ovog lijeka na kognitivni i bihevioralni razvoj.
U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama koje su sprovedene kod djece
i adolescenata sa šizofrenijom, bipolarnom manijom i bipolarnom
depresijom, kvetiapin je, u poređenju sa placebom, bio povezan s
povećanom incidencijom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) (vidjeti
odjeljak 4.8).
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija u bipolarnom poremećaju povezana je sa povećanim rizikom od
pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaji povezani
sa suicidom). Ovaj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije.
Pacijenti moraju biti pažljivo praćeni sve dok ne nastane poboljšanje,
jer ono ne mora da se javi tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja, a u
pojedinim slučajevima i duže. Kliničke studije pokazuju da se rizik od
suicida može povećati u početnim stadijumima oporavka.
Dodatno, ljekari treba da imaju u vidu potencijalni rizik od događaja
povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, zbog
poznatih faktora rizika karakterističnih za bolest koja se liječi.
Druga psihijatrijska oboljenja, za koja se propisuje kvetiapin, takođe,
mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa
suicidom. Dodatno, ova stanja mogu predstavljati komorbiditete za
epizode velike depresije. Iste mjere opreza koje se primjenjuju pri
liječenju pacijenata sa epizodama velike depresije, takođe, treba da
budu preduzete i pri liječenju pacijenata sa drugim psihijatrijskim
poremećajima.
Pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa suicidom, ili oni
koji značajno ispoljavaju suicidalne misli prije početka primjene
terapije, smatra se da imaju veći rizik od suicidalnih misli ili
siucidalnih pokušaja i treba da budu pod pažljivim monitoringom tokom
terapije. Meta analiza placebom kontrolisanih kliničkih studija koje su
ispitivale primjenu antidepresiva kod odraslih pacijenata sa
psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećanje rizika od
suicidalnog ponašanja kod onih koji su primali antidepresive, u odnosu
na one koji su primali placebo, kod pacijenata mlađih od 25 godina.
Tokom terapije potrebno je pažljivo pratiti pacijente, a posebno one sa
povećanim rizikom od suicida, naročito u ranoj fazi liječenja prilikom
uvođenja terapije i nakon promjene doze lijeka. Pacijente (i njihove
staratelje) treba upozoriti da pažljivo prate simptome koji ukazuju na
pogoršanje bolesti, u smislu suicidalnog ponašanja ili misli i
neuobičajene promjene u ponašanju, i da odmah zatraže medicinsku pomoć,
ako se ovakvi simptomi pojave.
U kratkotrajnim placebom kontrolisanim kliničkim studijama kod
pacijentima sa velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju,
uočen je povećan rizik od događaja povezanih sa suicidom kod mladih
odraslih pacijenata, (mlađih od 25 godina), koji su liječeni kvetiapinom
u poređenju sa onima koji su primali placebo (3,0% u odnosu na 0%).
Retrospektivna populaciona studija kvetiapina u terapiji pacijenata sa
velikom depresivnom epizodom, pokazala je povećan rizik od
samopovređivanja i suicida kod pacijenata između 25 i 64 godine
starosti, kod kojih u anamnezi nije bilo samopovređivanja tokom primjene
kvetiapina sa drugim antidepresivima.
Rizik od metaboličkih poremećaja
S obzirom na uočeni rizik od pogoršanja metaboličkog profila uključujući
promjene u tjelesnoj masi, koncentraciji glukoze u krvi (vidjeti dio
hiperglikemija) i lipidnom statusu, koji je zabilježen u kliničkim
studijama, metabolički parametri kod pacijenata se moraju procjenjivati
u vrijeme započinjanja terapije i promjene ovih parametara se moraju
redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje ovih parametara se mora
tretirati na klinički odgovarajući način (vidjeti i odjeljak 4.8).
Ekstrapiramidalni simptomi
U placebo kontrolisanim kliničkim studijama kod odraslih pacijenata,
kvetiapin je povezivan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih
simptoma (EPS) u poređenju sa placebom, kod pacijenata liječenih od
velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju (vidjeti odjeljke
4.8 i 5.1).
Primjena kvetiapina je povezana sa razvojem akatizije, okarakterisane
subjektivnom neprijatnošću ili mučnim nemirom i potrebom za kretanjem,
koja je praćena nemogućnošću da se mirno sjedi ili stoji.
Ovakvi neželjeni efekti javljaju se najčešće u prvih nekoliko nedjelja
od početka terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi,
povećanje doze kvetiapina može biti štetno.
Tardivna diskinezija
Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti
smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne
diskinezije mogu da se pogoršaju ili čak nastanu nakon prekida terapije
(vidjeti odjeljak 4.8).
Pospanost i vrtoglavica
Liječenje kvetiapinom povezano je sa pospanošću i sličnim simptoma, kao
što je sedacija (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim studijama
sprovedenim na pacijentima sa bipolarnom depresijom, ovi simptomi su se
obično javljali u prva tri dana od započinjanja terapije i uglavnom su
bili blagog do umjerenog intenziteta. Pacijente kod kojih se javi
pospanost jakog intenziteta treba pratiti minimum 2 nedjelje od početka
pojave pospanosti, ili sve dok se simptomi ne poboljšaju i može se
razmotriti i mogućnost obustavljanja terapije.
Ortostatska hipotenzija
Terapija kvetiapinom je povezivan sa ortostatskom hipotenzijom i
posljedično vrtoglavicom (vidjeti odjeljak 4.8), koja se poput
somnolencije, javlja obično tokom početnog perioda titracije doze. Ove
neželjene reakcije mogu dovesti do porasta broja slučajnih povreda
(padova), naročito kod starije populacije. Zbog toga, se pacijentima
savjetuje povećan oprez dok se ne upoznaju sa mogućim potencijalnim
efektima lijeka.
Neophodan je oprez prilikom uzimanja kvetiapina kod pacijenata sa
kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima, kao i kod stanja kod
kojih postoji rizik od razvoja hipotenzije.
Možda će biti neophodno smanjenje doze ili još postepenije titriranje
doze, ako dođe do ortostatske hipotenzije, posebno kod pacijenata sa
potvrđenim kardiovaskularnim oboljenjem.
Sindrom apneje u snu
Sindrom apneje u snu prijavljen je kod pacijenata koji uzimaju
kvetiapin. Kod pacijenata koji istovremeno primaju depresore centralnog
nervnog sistema i koji su tokom istorije bolesti pod rizikom od apneje u
snu, poput osoba sa prekomjernom tjelesnom masom/gojaznih osoba ili
muškaraca, kvetiapin bi trebalo uzimati sa oprezom.
Konvulzije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u
učestalosti epileptičnih napada kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin
i onih koji su uzimali placebo. Nema podataka o incidenci broja napada
kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoje podaci o epileptičnim
napadima. Kao i pri liječenju drugim antipsihoticima potreban je oprez
kod pacijenata koji su u anamnezi imali epileptične napade (vidjeti
odjeljak 4.8).
Neuroleptični maligni sindrom
Neuroleptični maligni sindrom povezan je sa primjenom antipsihotika,
uključujući i kvetiapin (vidjeti odjeljak 4.8). Klinički se manifestuje
hipertermijom, promjenama psihičkog stanja, ukočenošću mišića,
nestabilnošću autonomnog nervnog sistema i povećanjem vrijednosti
kreatin fosfokinaze. U takvim slučajevima liječenje kvetiapinom treba
prekinuti i primjeniti odgovarajuće terapijske mjere.
Teška neutropenija i agranulocitoza
Pojava teške neutropenije (broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/l) povremeno je
bila zabilježena tokom kliničkih ispitivanja tokom uzimanja kvetiapina.
Većina slučajeva sa teškom neutropenijom je nastupila unutar nekoliko
mjeseci od početka terapije kvetiapinom, pri čemu nije utvrđena dozna
povezanost. U postmarketinškom periodu, zabilježeni su i smrtni ishodi.
Potencijalni faktori rizika za pojavu neutropenije uključuju prethodno
male vrijednosti broja leukocita i anamnestički podatak o pojavi
neutropenije prilikom primjene drugih ljekova. Ipak, neki slučajevi su
registrovani kod pacijenata kod kojih nijesu postojali faktori rizika.
Primjenu kvetiapina treba prekinuti kod pacijenata sa brojem
neutrofilnih leukocita < 0,1 x 10⁹/l. Kod tih pacijenata neophodno je
pratiti pojavu znakova i simptoma infekcije, kao i broj neutrofila u
krvi sve dok on ne bude iznad 1,5 x 10⁹/l (vidjeti odjeljak 5.1).
Na neutropeniju treba posumnjati kod pacijenata sa infekcijom ili
povišenom tjelesnom temperaturom, posebno u odsustvu jednog ili više
očiglednih predisponirajućih faktora i potrebno ju je liječiti kao što
je klinički opravdano.
Pacijente treba savjetovati da odmah u bilo kom momentu tokom terapije
lijekom Pentiax prijave pojavu znakova/simptoma karakterističnih za
agranulocitozu ili infekciju (npr. povišena tjelesna temperatura,
slabost, letargija ili bol u grlu) u bilo kom trenutku tokom terapije
kvetiapinom. Tim pacijentima, naročito ukoliko nemaju faktore
predispozicje, treba odmah provjeriti broj bijelih krvnih ćelija i
apsolutni broj neutrofila.
Antiholinergički (muskarinski) efekti
Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umjeren do jak afinitet
za nekoliko podtipova muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju
neželjenih reakcija koje su posljedica antiholinergičkih efekata kada se
kvetiapin primjenjuje u preporučenim dozama, kada se primjenjuje
istovremeno sa drugim ljekovima koji imaju antiholinergičke efekte i u
slučaju predoziranja. Kvetiapin treba sa oprezom primjenjivati kod
pacijenata koji su na terapiji ljekovima koji imaju antiholinergičke
(muskarinske) efekte. Kvetiapin treba sa oprezom primjenjivati kod
pacijenata sa trenutnom dijagnozom ili prethodnom istorijom bolesti
retencije urina, klinički značajne hipertrofije prostate, intestinalne
opstrukcije ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog pritiska ili
glaukoma zatvorenog ugla (vidjeti odjeljke 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).
Interakcije
Vidjeti i odjeljak 4.5.
Istovremena primjena kvetiapina i snažnih induktora enzima jetre, kao
što su karbamazepin ili fenitoin, može značajno smanjiti sistemsku
koncentraciju kvetiapina, što može uticati na efikasnost terapije
kvetiapinom. Kod pacijenata koji primaju induktore enzima jetre,
terapiju lijekom kvetiapin treba uvoditi samo ako ljekar smatra da su
koristi od ovog lijeka veće od rizika od uklanjanja induktora enzima
jetre. Veoma je važno da promjene u primjeni induktora, ako su potrebne,
budu postepene i da takav lijek bude zamijenjen lijekom koji ne indukuje
enzime (npr. natrijum valproat).
Tjelesna masa
Povećanje tjelesne mase zabilježeno je kod pacijenata liječenih
kvetiapinom. Neophodno je kontrolisati tjelesnu masu i sporovoditi
odgovarajuće mjere u skladu sa vodičem za primjenu antipsihotika
(vidjeti odjeljak 4.8 i 5.1).
Hiperglikemija
Slučajevi hiperglikemije ili pogoršanja već postojeće šećerne bolesti,
povremeno udruženi sa ketoacidozom i komom, uključujući i pojedine
slučajeve sa smrtnim ishodom, rijetko su zabilježeni tokom liječenja
kvetiapinom (vidjeti odjeljak 4.8). U pojedinim slučajevima prethodno
zabilježeno povećanje tjelesne mase moglo je da bude predisponirajući
faktor, pa se zbog toga savjetuje adekvatno kliničko praćenje u skladu
sa vodičem za primjenu antipsihotika. Pacijenti liječeni bilo kojim
antipsihotikom, uključujući i kvetiapin, zahtijevaju kliničko praćenje
znakova i simptoma hiperglikemije kao što su: polidipsija, poliurija,
polifagija i slabost, dok kod pacijenata sa šećernom bolešću ili
faktorima rizika za šećernu bolest treba redovno kontrolisati
koncentraciju glukoze, kako ne bi došlo do pogoršanja. Neophodno je
redovno kontrolisati tjelesnu masu.
Lipidi
U kliničkim studijama sa kvetiapinom zabilježeno je povećanje
vrijednosti triglicerida, LDL-a i ukupnog holesterola, a smanjenje
HDL-a. (vidjeti odjeljak 4.8). Povećanje vrijednosti lipida treba
kontrolisati kako je to klinički primjereno.
Prolongacija QT intervala
U kliničkim studijama i kada se primjenjuje kako je propisano u Sažetku
karakteristika lijeka nije dokazana povezanost kvetiapina sa trajnim
produženjem apsolutnog QT intervala. Međutim, u postmarketinškom periodu
prijavljeno je produženje QT intervala je tokom primjene kvetiapina u
terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 4.8) i kod predoziranja ovim
lijekom (vidjeti odjeljak 4.9). Kao i prilikom primjene drugih
antipsihotika neophodan je oprez prilikom propisivanja kvetiapina
pacijentima sa kardiovaskularnim bolestima ili sa prolongacijom QT
intervala u porodičnoj anamnezi. Takođe, neophodan je oprez i prilikom
istovremene primjene kvetiapina sa ljekovima koji produžavaju QT
interval, ili pri istovremenoj primjeni neuroleptika, naročito kod
starijih pacijenata, kod pacijenata sa sindromom urođenog produženog QT
intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, srčanom hipertrofijom,
hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (vidjeti odjeljak 4.5).
Kardiomiopatija i miokarditis
U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog ispitivanja prijavljeni
su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa (vidjeti odjeljak 4.8). Kod
pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom i miokarditisom trebalo bi
raszmotriti prekid terapije kvetiapinom.
Teške neželjene reakcije na koži
Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous adverse
reactions - SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS),
toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generalizovanu
egzantematoznu pustulozu (AGEP), multiformni eritem (engl. erytema
multiforme - EM) i reakciju na ljekove praćenu eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS) koji mogu biti životno ugrožavajući ili
smrtonosni, veoma rijetko su prijavljeni pri terapiji kvetiapinom. Teške
neželjenje reakcije se obično javljaju sa jednim ili više od sljedećih
simptoma: izraženi kožni osip koji može biti praćen svrabom ili
pustulama, eksfolijativni dermatitis, povišena tjelesna temperatura,
limfadenopatija i moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina ovih
reakcija se javila u roku od 4 nedjelje nakon početka terapije
kvetiapinom, a neke DRESS reakcije su se javile i u roku od 6 nedjelja
nakon početka terapije kvetiapinom. Ako se pojave znaci i simptomi koji
ukazuju na ove teške kožne reakcije, treba odmah prestati sa primjenom
kvetiapina i razmotriti alternativnu terapiju.
Apstinencijalni simptomi (simptomi obustave)
Akutni apstinencijalni simptomi koji su opisani nakon naglog prekida
primjene kvetiapina su: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja,
povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Zbog toga se preporučuje
postepen prekid terapije u trajanju od najmanje 1-2 nedjelje (vidjeti
odjeljak 4.8).
Stariji pacijenti sa psihozama i udruženi sa demencijom
Nije odobrena primjena kvetiapina kod pacijenata sa demencijom udruženom
sa demencijom.
U randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama na populaciji sa
demencijom i nekim atipičnim antipsihoticima zabilježen je približno
trostruki porast rizika od neželjenih cerebrovaskularnih događaja.
Mehanizam kojim dolazi do ovog povećanja nije utvrđen. Povećani rizik se
ne može isključiti ni za druge antipsihotike, ni za druge populacije
pacijenata. Kvetiapin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
faktorima rizika za razvoj moždanog udara.
U jednoj meta analizi atipičnih antipsihotičnih ljekova zabilježeno je
da su pacijenti starijeg životnog doba sa psihozom povezanom sa
demencijom izloženi povećanom riziku od smrti u poređenju sa placebom.
Međutim, u dvije placebo kontrolisane studije kvetiapina u trajanju od
10 nedjelja na istoj populaciji pacijenata (n=710), prosječna starost 83
godine, raspon 56-99 godina, incidenca mortalitata kod pacijenata koji
su primali kvetiapin iznosila je 5,5% u poređenju sa 3,2% u grupi koja
je primala placebo. Uzroci smrti bili su različiti i očekivani za datu
populaciju pacijenata.
Stariji pacijenti sa Parkinsonovom bolešću/parkinsonizmom
Populaciona retrospektivna studija sprovedena kod pacijenata sa velikom
depresijom, u kojoj je primjenjivan kvetiapin pokazala je povećan rizik
od smrti tokom uzimanja kvetiapina kod pacijenata starosti > 65 godina.
Kada su pacijenti sa Parkinsonovom bolešću bili isključeni iz
ispitivanja, ova pojava se nije uočavala. Potreban je oprez pri primjeni
kvetiapina kod starijih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.
Disfagija
Zabilježena je pojava disfagije kod primjene kvetiapina (vidjeti
odjeljak 4.8). Kvetiapin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji
imaju povećan rizik od nastanka aspiracione pneumonije.
Konstipacija i intestinalna opstrukcija
Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju.
Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod primjene
kvetiapina (vidjeti odjeljak 4.8). Ovo uključuje i slučajeve sa smrtnim
ishodom kod pacijenata koji su pod većim rizikom od intestinalne
opstrukcije, uključujući i one koji primaju višestruku kombinovanu
terapiju koja smanjuje intestinalni motilitet i/ili one koji nijesu
prijavili simptome konstipacije. Pacijenti sa intestinalnom
opstrukcijom/ileusom treba zbrinjavati pažljivim praćenjem i hitnim
liječenjem.
Venska tromboembolija
Zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primjene
antipsihotika. Kod pacijenata liječenih antipsihoticima veoma često su
prisutni stečeni faktori rizika za razvoj VTE, međutim treba
identifikovati sve moguće faktore rizika prije i za vrijeme liječenja
kvetiapinom i preduzeti odgovarajuće preventivne mjere.
Pankreatitis
Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i u postmarketinškom
periodu sa kvetiapinom. Među slučajevima iz postmarketinškog perioda,
iako nijesu svi slučajevi bili povezani sa faktorima rizika, mnogi
pacijenti su imali faktore rizika za koje se zna da su povezani sa
pankreatitisom, kao što su povećani nivoi triglicerida (vidjeti odjeljak
4.4), kamen u žučnoj kesi i konzumacija alkohola.
Dodatne informacije
Podaci o upotrebi kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom (valproat
seminatrijum) ili litijumom kod akutnih umjerenih do teških maničnih
epizoda su ograničeni. Međutim, kombinovana terapija se dobro podnosila
(vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). Podaci pokazuju aditivno djelovanje od
treće nedjelje.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu.
Pacijenti sa retkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju
uzimati ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
suštinski je “bez natrijuma”.
Pogrešna primjena i zloupotreba
Prijavljeni su slučajevi pogrešne primjene i zloupotrebe. Potreban je
oprez prilikom propisivanja kvetiapina pacijentima sa anamnezom
zloupotrebe alkohola ili droga.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
S obzirom da kvetiapin prvenstveno djeluje na centralni nervni sistem,
treba biti oprezan prilikom primjene kvetiapina u kombinaciji sa ostalim
ljekovima koji djeluju na centralni nervni sistem, kao i sa alkoholom.
Potreban je oprez kod liječenja pacijenata koji primaju druge ljekove
koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte (vidjeti odjeljak 4.4).
Citohrom P450 (CYP) 3A4 je primarni enzim odgovoran za metabolizam
kvetiapina posredovan citohromom P450. U studiji ispitivanja interakcija
kod zdravih ispitanika, istovremena primjena kvetiapina (doza od 25 mg)
sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovela je do povećanja PIK-a
kvetiapina za 5-8 puta. Na osnovu ovoga, kontraindikovana je istovremena
primjena kvetiapina sa inhibitorima CYP3A4. Takođe se ne preporučuje
uzimanje soka od grejpfruta tokom liječenja kvetiapinom.
U ispitivanjima sa višestrukim dozama kod pacijenata u cilju procjene
farmakokinetike kvetiapina prije i tokom terapije karbamazepinom (za
koji se zna da indukuje enzime jetre), istovremena primjena
karbamazepina značajno je povećavala klirens kvetiapina. Ovo povećanje
klirensa smanjivalo je sistemsku izloženost kvetiapinu (mjereno
vrijednošću PIK-a) do prosječno 13% izloženosti tokom primjene samo
kvetiapina, iako je kod nekih pacijenata ovo dejstvo bilo još
izraženije. Kao posljedica ove interakcije, može doći do smanjenih
koncentracija u plazmi, što može uticati na efikasnost terapije
kvetiapinom. Istovremena primjena kvetiapina i fenitoina (još jednog od
induktora mikrozomnih enzima) značajno je povećala klirensa kvetiapina
za približno 450%. Kod pacijenata koji primaju induktore hepatičkih
enzima, ljekar treba da razmotri započinjanje terapije kvetiapinom
isključivo poslije pažljive procjene koristi i rizika od prekida
liječenja induktorom hepatičkih enzima. Veoma je važno da se ukidanje
induktora hepatičkih enzima vrši postepeno ili, ukoliko je neophodno, da
se zamijeni sa lijekom koji ne indukuje enzime jetre (kao što je
natrijum valproat) (vidjeti odjeljak 4.4).
Farmakokinetika kvetiapina nije značajno izmijenjena pri istovremenoj
primjeni sa antidepresivom imipraminom (poznati inhibir CYP2D6) ili
fluoksetinom (za koji se zna da inhibira CYP3A4 i CYP2D6).
Farmakokinetika kvetiapina se nije značajno promjenila pri istovremenoj
primjeni sa drugim antipsihoticima kao što je risperidon ili
haloperidol. Istovremena primjena kvetiapina sa tioridazinom dovodi do
pojačanog klirensa kvetiapina za oko 70%.
Farmakokinetika kvetiapina se nije promijenila kada se daje istovremeno
sa cimetidinom.
Farmakokinetika litijuma nije se promijenila pri istovremenoj primjeni
sa kvetiapinom.
U šestonedjeljnoj, randomizovanoj studiji u kojoj se upoređivala
primjena lijeka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem i litijuma
u odnosu na kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem i placeba, kod
odraslih pacijenata sa akutnom manijom, uočena je veća incidenca
ekstrapiramidalnih neželjenih događaja (posebno tremor), somnolencije i
povećanje tjelesne mase u grupi koja je dobijala kvetiapin, tablete sa
produženim oslobađanjem sa litijumom u odnosu na grupu koja je dobijala
kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa placebom (vidjeti
odjeljak 5.1).
Farmakokinetika natrijum valproata i kvetiapina nije se promijenila u
klinički značajnom rasponu pri istovremenoj primjeni. Retrospektivna
analiza studije sprovedene na djeci i adolescentima koji su dobijali
valproat, kvetiapin ili oba lijeka zajedno, pokazala je veću incidencu
leukopenije i neutropenije u grupi koja je primala kombinaciju tih
ljekova u odnosu na grupe sa monoterapijom.
Nijesu sprovedene formalne studije interakcije sa kardiovaskularnim
ljekovima koji se uobičajeno primjenjuju.
Neophodan je oprez i prilikom istovremene primjene kvetiapina sa
ljekovima koji mogu da dovedu do poremećaja ravnoteže elektrolita ili
produženja QT intervala.
Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata enzimskih imunskih
testova na metadon i triciklične antidepresive kod pacijenata koji su
uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda rezultata imunskih testova
koji su pod znakom pitanja, odgovarajućom hromatografskom metodom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije procijenjen uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi. Kod pacova su
uočeni efekti povezani sa povećanom koncentracijom prolaktina, iako ovo
nije direktno relevantno za ljude (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Prvi trimestar
Ograničen broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj.
između 300-1000 ishoda trudnoće), uključujući individualne prijave i
neke opservacione studije ne ukazuju na povećani rizik od malformacija
usljed terapije. Međutim, na osnovu dostupnih podataka ne može se
donijeti konačan zaključak. Studije na životinjama pokazale su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Prema tome, kvetiapin
se smije primjenjivati u trudnoći samo ako koristi liječenja opravdavaju
potencijalne rizike.
Treći trimestar
Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući i
kvetiapin) tokom trećeg trimestra trudnoće, su u riziku od pojave
neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome
obustave lijeka koji mogu da variraju u ozbiljnosti i dužini trajanja
nakon rođenja. Bilo je prijava o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji,
tremoru, pospanosti, respiratornim poremećajima i poremećajima ishrane.
Zbog toga se novorođenčad koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila
izložena kvetiapinu moraju pažljivo pratiti.
Dojenje
Na osnovu veoma ograničenog broja objavljenih podataka o izlučivanju
kvetiapina u humano mlijeko, čini se da izlučivanje kvetiapina pri
terapijskim dozama nije ujednačeno. Usljed nedostatka jasnih podataka,
odluku o tome da li prekinuti dojenje ili terapiju kvetiapinom treba
donijeti imajući u vidu korist dojenja za dijete i korist terapije za
majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Budući da kvetiapin primarno djeluje na centralni nervni sistem, može
uticati na aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju.
Zbog toga pacijentima traba savjetovati da za vrijeme terapije ne
upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se ne utvrdi individualna
osjetljivost na lijek.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće zabilježena neželjena dejstva prilikom primjene kvetiapina
(≥10%) su: pospanost, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, sindrom
obustave (prekida primjene lijeka), povećanje vrijednosti triglicerida u
serumu, povećanje ukupnog holesterola (predominantno LDL holesterola),
smanjenje HDL holesterola, povećanje tjelesne mase, smanjenje
vrijednosti hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.
Incidenca neželjenih dejstava prilikom primjene kvetiapina navedena je u
sljedećoj tabeli u obliku koji je preporučila radna grupa CIOMS III
(engl. Council for International Organizations of Medical Science,
Working Group, 1995).
Tabela 1: Neželjene reakcije povezane sa terapijom kvetiapinom
Učestalost neželjenih dejstava prikazana je na sljedeći način: veoma
često ( > 1/10), često ( > 1/100, < 1/10), povremeno ( > 1/1000, <
1/100), rijetko ( > 1/10000, < 1/1000) i veoma rijetko ( <1/10000) i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Neželjeno dejstvo | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+====================+=======================+========================+===================+===================+================+==================+
| Poremećaj krvi i | smanjena vrijednost | leukopenija^(1,) ²⁸, | neutropenija¹, | agranulocitoza²⁶ | | |
| limfnog sistema | hemoglobina²² | smanjen broj | | | | |
| | | neutrofila, povećanje | trombocitopenija, | | | |
| | | broja | anemija, smanjen | | | |
| | | | broj trombocita¹³ | | | |
| | | eozinofila²⁷ | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | anafilaktička | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti | | reakcija⁵ | |
| | | | (uključujući | | | |
| | | | kožne alergijske | | | |
| | | | reakcije) | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Endokrini | | hiperprolaktinemija¹⁵, | smanjenje | | poremećaj | |
| poremećaji | | smanjenje vrijednosti | vrijednosti | | sekrecije | |
| | | ukupnog T4²⁴, | slobodnog T3²⁴, | | antidiuretskog | |
| | | smanjenje slobodnog T4 | hipotireoidizam²¹ | | hormona | |
| | | ²⁴, smanjenje ukupnog | | | | |
| | | T3²⁴, porast | | | | |
| | | vrijednosti TSH²⁴ | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | povećanje nivoa | povećan apetita, | hiponatremija¹⁹, | Metabolički | | |
| metabolizma i | triglicerida u | povećanje | dijabetes | sindrom²⁹ | | |
| ishrane | serumu^(10,30), | koncentracije glukoze | melitus^(1,5), | | | |
| | | do | egzacerbacija | | | |
| | povećanje nivoa | | postojećeg | | | |
| | ukupnog holesterola | hiperglikemijskih | | | | |
| | (predominantno LDL | granica^(6,30) | dijabetes | | | |
| | holesterola)^(11,30), | | melitusa | | | |
| | smanjenje nivoa HDL | | | | | |
| | holesterola^(17,) ³⁰, | | | | | |
| | povećanje tjelesne | | | | | |
| | mase ^(8,) ³⁰ | | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Psihijatrijski | | abnormalni snovi i | | somnambulizam i | | |
| poremećaji | | noćne more, suicidalne | | slični | | |
| | | misli i ponašanje²⁰ | | poremećaji, poput | | |
| | | | | pričanja u snu i | | |
| | | | | poremećaja | | |
| | | | | | | |
| | | | | ishrane povezanog | | |
| | | | | sa spavanjem | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica^(4,) ¹⁶, | dizartrija | konvulzivni | | | |
| sistema | somnolencija^(2,) ¹⁶, | | napadi¹, sindrom | | | |
| | glavobolja, | | nemirnih nogu, | | | |
| | ekstrapiramidni | | tardivna | | | |
| | | | diskinezija^(1,5) | | | |
| | simptomi^(1,) ²¹ | | | | | |
| | | | sinkopa^(4,) ¹⁶, | | | |
| | | | | | | |
| | | | konfuzija | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Kardiološki | | tahikardija⁴, | produženje QT | | | kardiomiopatija, |
| poremećaji | | palpitacije²³ | intervala^(1,) | | | |
| | | | ^(12,) ¹⁸, | | | miokarditis |
| | | | bradikardija³² | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji oka | | zamagljen vid | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Vaskularni | | ortostatska | | venski | | moždani udar³³ |
| poremećaji | | hipotenzija^(4,) ¹⁶ | | tromboembolija ¹ | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Respiratorni, | | dispneja ²³ | rinitis | | | |
| torakalni i | | | | | | |
| medijastinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | suva usta | konstipacija, | disfagija ⁷ | pankreatitis¹, | | |
| poremećaji | | dispepsija, | | intestinalna | | |
| | | povraćanje²⁵ | | opstrukcija/ileus | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | povećanje alanin | povećanje | žutica⁵, | | |
| poremećaji | | aminotransferaze u | aspartat | hepatitis | | |
| | | serumu (ALT)³, | transaminaze u | | | |
| | | povećanje gama- | serumu (AST)³ | | | |
| | | | | | | |
| | | GT³ | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | | | | angioedem⁵, | toksična |
| potkožnog tkiva | | | | | Stevens – | epidermalna |
| | | | | | Johnson-ov | nekroliza, |
| | | | | | sindrom⁵ | multiformni |
| | | | | | | eritem, akutna |
| | | | | | | generalizovana |
| | | | | | | egzantematozna |
| | | | | | | pustuloza |
| | | | | | | (AGEP),osip |
| | | | | | | izazvan |
| | | | | | | |
| | | | | | | lijekom sa |
| | | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | | sistemskim |
| | | | | | | simptomima |
| | | | | | | (DRESS), |
| | | | | | | |
| | | | | | | kožni vaskulitis |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | | | | rabdomioliza | |
| mišićno-koštanog | | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | | retencija urina | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Trudnoća, | | | | | | neonatalni |
| puerperijum i | | | | | | sindrom obustave |
| perinatalna stanja | | | | | | lijeka ³² |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | | seksualna | prijapizam, | | |
| reproduktivnog | | | disfunkcija | galaktoreja, | | |
| sistema i dojki | | | | oticanje dojki, | | |
| | | | | menstrualni | | |
| | | | | poremećaj | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | simptomi obustave | blaga astenija, | | neuroleptični | | |
| reakcije na mjestu | (naglog prekida | periferni edem, | | maligni sindrom¹, | | |
| primjene | primjene lijeka)^(1,) | iritabilnost, | | hipotermija | | |
| | ⁹ | pireksija | | | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
| Ispitivanja | | | | povećanje | | |
| | | | | koncentracije | | |
| | | | | kreatin | | |
| | | | | fosfokinaze u | | |
| | | | | krvi¹⁴ | | |
+--------------------+-----------------------+------------------------+-------------------+-------------------+----------------+------------------+
¹ Vidi odjeljak 4.4.
² Pospanost se može pojaviti obično u toku prve dvije nedjelje od
početka liječenja, najčešće nestaje bez prekida primjene kvetiapina.
³ Asimptomatsko povećanje (pomak sa normalnih na >3x ULN (dozvoljena
gornja granica) u bilo kom trenutku) vrijednosti transaminaza (ALT,
AST) ili gam-GT u serumu kod nekih pacijenata koji su uzimali
kvetiapin. Porast je obično reverzibilan pri nastavku primjene lijeka.
⁴ Kao kod primjene drugih antipsihotika sa inhibitornim djelovanjem na
α₁ adrenergičke receptore, primjena kvetiapina može dovesti do pojave:
ortostatske hipotenzije udružene sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod
pojedinih pacijenata sinkopom, naročito tokom početnog perioda
titracije doze (vidjeti odjeljak 4.4.).
⁵ Učestalost ovih neželjenih dejstava rađena je samo na osnovu
postmarketinških podataka.
⁶ Koncentracija glukoze u krvi natašte ≥ 126 mg/dl ( ≥7,0 mmol/l),
odnosno koncentracija glukoze poslije obroka ≥200 mg/dl ( ≥ 11,1 mmol/l)
na bar jednom mjerenju.
⁷Povećanje stope disfagije kada se porede kvetiapin i placebo
primijećeno je samo u kliničkim ispitivanjima sa bipolarnom
depresijom.
⁸ Bazirano na povećanju tjelesne mase > od 7% od početne mase. Javlja
se najčešće tokom prvih nedjelja od početka liječenja.
⁹ Sljedeći apstinencijalni simptomi ispitivani su najčešće kod akutnih
placebo kontrolisanih, monoterapijskih kliničkih ispitivanja, koja
procjenjuju apstinencijalne simptome (simptome usljed naglog prestanka
primjene lijeka): nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje,
vrtoglavica i preosjetljivost. Incidenca ovih simptoma značajno opada
poslije prve nedjelje od prekida primjene lijeka.
¹⁰ Trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacijenti ≥18 godina) ili
≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/) (pacijenti <18 godina) pri najmanje jednom
mjerenju.
¹¹ Holesterol ≥ 240 mg/dl ( ≥ 6,2064 mmol/l) (pacijenti ≥18 godina)
ili ≥ 200 mg/dl ( ≥ 5,172 mmol/l) (pacijenti <18 godina) na bar jednom
mjerenju. Povećanje LDL holesterola ≥30 mg/dl ( ≥ 0,769 mmol/l) treba
često kontrolisati. Prosječna promjena između pacijenata koji su imali
ovo povećanje bilo je 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
¹² Vidjeti tekst u nastavku.
¹³ Trombociti ≤ 100 x 10⁹/l na bar jednom mjerenju.
¹⁴ Zasnovano na izvještajima o neželjenim događajima iz kliničkih
ispitivanja, povećanje kreatinin fosfokinaze u krvi nije povezano sa
neuroleptičkim malignim sindromom.
¹⁵ Koncentracije prolaktina (pacijenti >18 godina starosti); > 20
mikrograma/l (> 869,56 pikomol/l) muškarci; > 30 mikrograma/l
(>1304,34 pikomol/l) žene u bilo koje vrijeme.
¹⁶ Može dovesti do pada.
¹⁷ HDL holesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) muškarci; < 50 mg/dl
(1,282 mmol/l) žene u bilo koje vrijeme.
¹⁸ Incidenca pacijenata koji imaju pomjeren QT interval sa < 450 msec
do ≥ 450 msec sa povećanjem ≥ 30 msec. U placebo kontrolisanim
studijama sa kvetiapinom glavna promjena u incidenci pacijenata koji
su imali pomjerene ili klinički značajne intervale je slična između
kvetiapina i placebo grupe.
¹⁹ Promjena sa > 132 mmol/l do ≤ 132 mmol/l pri najmanje jednom
mjerenju.
²⁰ Slučajevi suicidalnih misli i suidalnog ponašanja su izvještavani
tokom terapije kvetiapinom ili ubrzo po prekidu liječenja (vidjeti
odjeljak 4.4 i 5.1).
²¹ Vidjeti odjeljak 5.1.
²² Smanjenje hemoglobina na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) za muškarce, ≤ 12
g/dl (7,45 mmol/l) za žene na bar jednom mjerenju javljaju se kod 11%
pacijenata koji uzimaju kvetiapin u svim studijama uključujući i
otvorene studije. Kod ovih pacijenata, srednje maksimalno smanjenje
hemoglobina u bilo koje vrijeme je bilo -1,5 g/dl
²³ Prijave smanjenja hemoglobina često su bile propraćene
tahikardijom, vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili prisutnom
respiratornom/srčanom bolešću.
²⁴ Zasnovano na izmjenama od normalnih do potencijalno klinički
značajnih vrijednosti u bilo kom vremenu u svim kliničkim
ispitivanjima. Promjene u ukupnom T₄, slobodnom T₄, ukupnom T₃,
slobodnom T₃ je definisano kao <0,8 x dozvoljena donja granica
(pikomol/l) i promjena u TSH je > 5 mIU/l u bilo koje vrijeme.
²⁵ Zasnovano na porastu učestalosti povraćanja kod starijih pacijenata
(≥ 65 godina)
²⁶ Promjene u broju neutrofila od početne vrijednosti ≥ 1,5 x 10⁹/l do
< 0,5 x 10⁹/l u bilo koje vrijeme tokom terapije.
²⁷ Zasnovano na izmjenama od normalnih do potencijalno klinički
značajnih vrijednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima.
Promjene eozinofila su definisane kao >1 x 10⁹ ćelija/l u bilo koje
vrijeme.
²⁸ Zasnovano na izmjenama od normalnih do potencijalno klinički
značajnih vrijednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima.
Promjene bijelih krvnih ćelija je definisano kao ≤ 3x 10⁹ ćelija/l u
bilo koje vrijeme.
²⁹ Zasnovano na izveštajima neželjenih dejstava o pojavi metaboličkog
sindroma, u svim kliničkim studijama
sa kvetiapinom.
³⁰ Kod pojedinih pacijenata je tokom trajanja kliničkih studija
primjećeno pogoršanje u više nego jednom metaboličkom parametru:
tjelesnoj masi, glikemiji i lipidnom profilu (vidjeti odjeljak 4.4).
³¹ Vidjeti odjeljak 4.6.
³² Može se javiti ubrzo po početku liječenja i biti povezana sa
hipotenzijom i/ili sinkopom. Učestalost se bazira na izvještajima o
pojavi bradikardije i povezanih neželjenih reakcija u svim klinilčkim
studijama sa kvetiapinom.
Slučajevi prolongacije QT inrtervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne
smrti, kardijačnog aresta i aritmije poznate pod nazivom torsades de
pointes, prijavljeni su veoma rijetko tokom primjene neuroleptika i
smatraju se svojstvenim svim ljekovima ove farmakološke grupe.
Registrovane su teške kožne neželjene rekcije uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN),
reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
povezane sa terapijom kvetiapinom.
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva koje su navedena za odrasle mogu se pojaviti i kod
djece i adolescenata. Ovdje su nabrojana neželjena dejstva koje se češće
javljaju kod djece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) nego kod
odraslih ili one koje nijesu primjećene kod odraslih.
Tabela 2: Neželjene reakcije kod djece i adolescenata povezane sa
terapijom kvetiapinom koje se javljaju sa većom učestalošću nego kod
odraslih ili nijesu uočena kod odraslih
Učestalost neželjenih dejstava je klasifikovana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 I <1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <1/100 ),
rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000), veoma rijetko (<1/ 10000).
-----------------------------------------------------------------------
Veoma često Često
----------------------- ----------------------- -----------------------
Endokrini poremećaji povećanje koncentracije
prolaktina¹
Poremećaji metabolizma povećan apetit
i ishrane
Poremećaji nervnog ekstrapiramidalni sinkopa
sistema simptomi ^(3,4)
Vaskularni poremećaji povišen krvni pritisak²
Respiratorni, torakalni rinitis
i medijastinalni
poremećaji
Gastrointestinalni povraćanje
poremećaji
Opšti poremećaji i iritabilnost ³
reakcije na mjestu
primjene
-----------------------------------------------------------------------
¹ Vrijednosti prolaktina (pacijenti mlađi od 18 godina): dječaci: > 20
mikrograma/l (> 869,56 pikomola/l); djevojčice: > 26 mikrograma/l (>
1130,428 pikomola /l), u bilo koje doba. Manje od 1% pacijenata je imalo
povećanje koncentracije prolaktina > 100 mikrograma/l.
² Povećanje iznad klinički značajnih vrijednosti (na osnovu kriterijuma
„National Institutes of Health “) ili povećanje > 20 mmHg za sistolni
ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo koje vrijeme, u dvije
kratkotrajne (3-6 nedjelja) placebo kontrolisane studije sprovedene na
djeci i adolscentima.
³ Napomena: Učestalost je konzistentna sa onom od odraslih, ali može
biti povezana sa drugim kliničkim implikacijama kod djece i adolescenata
u odnosu na odrasle.
⁴ Vidjeti odjeljak 5.1
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Generalno, zabilježeni simptomi i znakovi bili su rezultat predoziranja
kvetiapinom i bili su rezultat prenaglašenih poznatih farmakoloških
efekata kvetiapina: pospanost, sedacija, tahikardija, hipotenzija i
antiholinergički efekti.
Predoziranje može dovesti do produženja QT intervala, konvulzivnih
napada, stanja status epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresije,
retencije urina, konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti.
Pacijenti sa prethodno postojećom teškom kardiovaskularnom bolešću mogu
imati povećan rizik od predoziranja (vidjeti odjeljak 4.4, Ortostatska
hipotenzija).
Terapija
Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. U
slučaju teške intoksikacije, potrebno je razmotriti mogućnost uzimanja
više vrsta ljekova, takođe se preporučuju mjere intenzivnog liječenja,
uključujući uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva,
adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju, praćenje i podršku funkcije
kardiovaskularnog sistema.
Na osnovu objavljene literature, pacijenti sa delirijumom i agitacijom i
jasnim antiholinergičkim sindromom mogu se liječiti fizostigminom, 1 – 2
mg (uz kontinuirano praćenje EKG-a). Ovo se ne preporučuje kao
standardna terapija zbog potencijalno mogućeg negativnog efekta
fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primjeniti ako
ne postoje EKG aberacije. Fizostigmin ne treba primjenjivati u slučaju
disritmija, bilo kojeg stepena srčanog bloka ili proširenja
QRS-intervala.
S obzirom da prevencija resorpcije u predoziranju nije istražena, lavaža
gastrointestinalnog trakta indikovana je kod teške intoksikacije i treba
je uraditi unutar jednog sata od predoziranja.
Treba razmotriti i mogućnost primjene aktivnog uglja.
U slučaju predoziranja kvetiapinom uporna hipotenzija treba da bude
tretirana adekvatnim mjerama kao što su intravenska nadoknada tečnosti
i/ili simpatomimetički ljekovi (epinefrin i dopamin treba izbjegavati s
obzirom da beta stimulacija može da pogorša hipotenziju izazvanu
kvetiapin-indukovanom alfa blokadom).
Neophodno je neprekidno praćenje i nadzor pacijenta do potpunog
oporavka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; diazepini, oksazepini i
tiazepini
ATC kod: N05AH04
Mehanizam dejstva
Kvetiapin spada u grupu atipičnih antipsihotika. Kvetiapin i njegov
aktivni metabolit u plazmi ljudi, norkvetiapin, djeluju na veliki broj
neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin imaju afinitet
za serotoninske (5-HT₂) i dopaminske receptore D₁ i D₂ u mozgu. Smatra
se da ova kombinacija receptorskog antagonizma sa većom selektivnošću za
5-HT₂ u odnosu na D₂ receptore, doprinosi kliničkim antipsihotičnim
svojstvima i slabijim ekstrapiramidnim neželjenim dejstvima (EPS) lijeka
Pentiax u poređenju sa tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i
norkvetiapin nemaju značajan afinitet za benzodiazepinske receptore, ali
imaju visok afinitet za histaminske i alfa-1 adrenergičke receptore i
umjeren afinitet za adrenergičke alfa-2 receptore. Kvetiapin nema
značajniji afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima
umjeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što može
objasniti anti-holinergičke (muskarinske) efekte. Inhibicija
norepinefrinskog transporta (NET) i parcijalni agonizam na 5HT1A
receptorima od strane norkvetiapina mogu doprinijeti terapijskoj
efikasnosti kvetiapina kao antidepresiva.
Farmakodinamsko dejstvo
Kvetiapin je pokazao antipsihotičku aktivnost na različitim sprovedenim
testovima kao što je uslovno izbjegavanje. Takođe on blokira aktivnost
dopaminskih agonista, što se može utvrditi bilo elektrofiziološki ili
promjenama u ponašanju, i povisuju koncentraciju metabolita dopamina -
neurohemijskih indeksa blokade D₂ receptora.
Rezultat pretkliničkih ispitivanja u cilju predviđanja podložnosti
ekstrapiramdalnim simptomima otkrili su da kvetiapin ima atipičan profil
i nije kao standardni antipsihotici. Kvetiapin ne dovodi do dopaminske
D₂ receptorske supersenzitivnosti nakon hronične primjene. Nakon
hronične primjene kvetiapin izaziva samo blagu katalepsiju pri
efektivnim dozama koje blokiraju D₂ dopaminske receptore. Kvetiapin
pokazuje selektivnost za limbički sistem, izazivajući blokadu
depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatnih neurona koji
sadrže dopamin. Nakon akutne i hronične primjene, pokazalo se kako je
odgovornost kvetiapina minimalna za nastanak distonije kod obje grupe
Cebus majmuna, koji su bili haloperidolom-senzibilisani ili onih koji
prethodno nijesu bili izloženi lijeku, (vidjeti odjeljak 4.8).
Klinička efikasnost
Šizofrenija
U tri placebo kontrolisane kliničke studije kod pacijenata sa
shizofrenijom koji su primali različite doze kvetiapina, nije postojala
razlika u incidenciji EPS ili potrebi za istovremenom primjenom
antiholinergičkih ljekova među grupama u kojima su pacijenti uzimali
lijek Pentiax ili placebo.
Placebom kontrolisana studija u kojoj su ispitivane fiksne doze
kvetiapina u rasponu od 75 do 750 mg/dan nije pokazala povećanje
učestalosti EPS kao ni potrbu za istovremenom primjenom
antiholinergičkih ljekova. Dugotrajna efikasnost kvetiapina, u
prevenciji relapsa shizofrenije, nije potvrđena u slijepim kliničkim
studijama. U otvorenim ispitivanjima na pacijentima oboljelim od
šizofrenije, kvetiapin je bio efikasan u održavanju kliničkog
poboljšanja tokom kontinuirane primjene kod pacijenata koji su reagovali
pri inicijalnoj terapiji, što može nagovijestiti određenu dugotrajnu
efikasnost.
Bipolarni poremećaj
U četiri placebo kontrolisana klinička istraživanja, ispitivane su doze
lijeka Pentiax-a do najviše 800 mg dnevno u liječenju umjerenih do
teških maničnih epizoda od kojih je u dva ispitivanja kao monoterapiju
primjenjivala kvetiapin, a u ostala dva kao dodatna terapija uz litijum
ili seminatrijum-valproat (divalproeks). U ispitivanim grupama nije
utvrđena razlika između lijeka Pentiax-a i placeba u odnosu na
učestalost pojave ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili potrebi za
istovremenom primjenom antiholinergičkih ljekova.
U terapiji umjerenih do maničnih epizoda, lijek Pentiax je pokazao
superiornu efikasnost u poređenju sa placebom u smanjenju maničnih
simptoma u 3. i 12. nedjelji, u dvije studuje, kao monoterapija. Nema
podataka iz dugotrajnih studija koje bi pokazale efikasnost lijeka
Pentiax-a u prevenciji naknadnih maničnih ili depresivnih epizoda.
Podaci o djelovanju lijeka Pentiax u kombinaciji sa (seminatrijum
valproat) divalproex ili litijumom u akutnoj umjerenoj do teškoj
maničnoj epizodi u 3. i 6. nedjelji su ograničeni. Ipak, kombinovana
terapija se dobro podnosila. Podaci pokazuju aditivni efekat u trećoj
nedjelji. Druga studija nije pokazala aditivni efekat u 6. nedjelji.
Prosječna srednja doza lijeka Pentiax primjenjena posljednje nedjelje
kod ispitanika koji su reagovali na terapiju je bila približno 600 mg
dnevno i oko 85% ovih ispitanika koji su odgovorili na terapiju primalo
je doze u rasponu od 400 mg do 800 mg dnevno.
U četiri kliničke studije u trajanju od 8 nedjelja, kod ispitanika s
umjerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnim poremećajima tip
I i tip II, liječenih lijekom Pentiax 300 mg i 600 mg pokazano je
signifikantno poboljšanje u odnosu na placebo u relevantnim mjerama
ishoda: srednje poboljšanje MADRS (engl. Montgomery Åsberg Depression
Rating Scale) skora i odgovor koji se definiše kao minimum 50%
poboljšanje u ukupnom MADRS skoru, u odnosu na vrijednosti prije
primjene terapije. Nije bilo razlike u magnitudi efekta kod ispitanika
koji su primali dozu od 300 mg i onih koji su primali dozu od 600 mg.
U fazi nastavka ove dvije studije, pokazano je da je dugotrajna terapija
ispitanika koji su odgovorili na kvetiapin 300 mg i 600 mg bila efikasna
u poređenju sa placebom u odnosu na simptome depresije, ali ne i na
simptome manije.
U dvije studije za prevenciju relapsa koje su evaluirale lijek Pentiax u
kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, kod pacijenata sa epizodama
maničnog, depresivnog ili mješovitog raspoloženja, kombinacija sa
lijekom Pentiax je bila superiornija u odnosu na monoterapiju
stabilizatorima raspoloženja u produženju vremena do relapsa bilo kog
raspoloženja (maničnog, mješovitog, depresivnog). Lijek Pentiax je
primjenjivan kao kombinovana terapija sa litijumom ili valproatom dva
puta dnevno u ukupnoj dozi od 400 mg do 800 mg dnevno.
U šestonedjeljnoj, randomizovanoj studiji primjene lijeka Pentiax,
tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u
poređenju sa kombinacijom lijeka Pentiax, plus placebo, kod odraslih
ispitanika sa akutnom manijom, razlika u prosječnom poboljšanju YMRS
skale, u grupi kvetiapin, plus litijum u odnosu na kvetiapin, plus
placebo iznosila je 2,8 poena, a razlika u broju ispitanika koji su
odgovorili na terapiju (definisano kao poboljšanje od 50% u odnosu na
bazalne vrijednosti YMRS skale) bila je 11% (79% u grupi kojoj je dodat
litijum u odnosu na 68% u grupi kojoj je dodat placebo).
U jednoj dugotrajnoj kliničkoj studiji (u trajanju do 2 godine,)
kvetiapin se pokazao superiornim u odnosu na placebo u prevenciji
ponovne pojave maničnih, depresivnih ili mješovitih epizoda povezanih sa
bipolarnim poremećajem tipa I. U ovoj studiji broj ispitanika kod kojih
je došlo do rekurencije epizode poremećaja raspoloženja iznosio je 91
(22,5%) u grupi koja je dobijala kvetiapin, 208 (51,5%) u placebo grupi
i 95 (26,1%) u grupi koja je liječena litijumom. Kod pacijenata koji su
odgovorili na kvetiapin, kada se porede kontinuirana terapija
kvetiapinom sa terapijom u kojoj se prelazi na litijum, rezultati
pokazuju da prelazak na terapiju litijumom vjerovatno nije povezan sa
produžetkom vremena do relapsa epizode poremećaja raspoloženja.
Klinička ispitivanja su pokazala da je lijek Pentiax efikasan kod
šizofrenije i manije kada se primjenjuje dva puta dnevno, iako je
farmakokinetika kvetiapina takva da je poluvrijeme eliminacije
aproksimativno 7 sati. Ovo je dalje podržano rezultatima ispitivanja u
kojima je korišćena pozitronska emisiona tomografija (PET) kojom je
identifikovano da kvetiapin ostaje vezan za 5HT₂- i D₂- receptore u
trajanju do 12 sati. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 800 mg
dnevno nije procjenjivana.
Bezbjednost u kliničkim studijama
U kratkotrajnim placebom kontrolisanim kliničkim istraživanjima kod
ispitanika sa šizofrenijom i bipolarnom manijom, ukupna incidenca
ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična placebu (šizofrenija: 7,8% za
kvetiapin i 8,0% placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4%
za placebo). U kratkoročnim, placebo kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima bipolarne depresije uočena je veća stopa
ekstrapiramidalnih simptoma kod pacijenata liječenih kvetiapinom u
odnosu na one tretirane placebom. U kratkotrajnim kliničkim
istraživanjima, kontrolisanim placebom, sa bipolarnom depresijom ukupna
incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin, u
poređenju sa 3,8% kod placeba. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom
kliničkom ispitivanju monoterapije kod velikog depresivnog poremećaja,
ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 5,4% za kvetiapin i
3,2% za placebo. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom kliničkom
ispitivanju monoterapije kod starijih pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 9,0%
za kvetiapin i 2,3% za placebo. I kod bipolarne depresije i kod velikog
depresivnog poremećaja, incidenca individualnih neželjenih reakcija
(akatizija, ekstrapiramidalni poremećaji, tremor, diskinezija,
distonija, nemir, nekontrolisane mišićne kontrakcije, psihomotorna
hiperaktivnost i ukočenost mišića) nijesu prelazile 4% u bilo kojoj
ispitivanoj grupi.
U kratkotrajnom, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa
fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), (trajanja 3 do 8 nedjelja),
prosječno povećanje tjelesne mase za pacijente liječene kvetiapinom bilo
je od 0,8 kg pri dozi od 50 mg/dan do 1,4 kg pri dozi od 600 mg/dan (sa
manjim porastom tjelesne mase pri dozi od 800 mg/dan) u odnosu na
povećanje od 0,2 kg kod pacijenta tretiranih placebom. Procenat
pacijenata liječenih kvetiapinom koji su dobili ≥ 7% tjelesne mase, bio
je u rangu od 5,3%, pri dozi od 50 mg/dan, do 15,5%, pri dozi od 400
mg/dan (sa manjim porastom tjelesne mase pri dozama od 600 mg i 800
mg/dan), u odnosu na 3,7% pacijenata koji su bili liječeni placebom.
Šestonedjeljna, randomizovana studija primjene lijeka Pentiax u
kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom lijeka Pentiax plus
placebo kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, utvrđeno je da
kombinovanje lijeka kvetiapin sa litijumom dovodi do više neželjenih
događaja (63% u odnosu na 48% u kombinaciji kvetiapina sa placebom).
Bezbjednosni rezultati su pokazali veću incidencu ekstrapiramidnih
simptoma što je prijavljeno kod 16,8% pacijenata u grupi sa dodatkom
litijuma i 6,6% u grupi koja je primala placebo, od kojih se većina
manifestovala kao tremor, prijavljen kod 15,6% pacijenata u grupi sa
dodatkom litijuma i 4,9% u grupi koja je primala placebo. Incidencija
somnolencije bila je veća u grupi koja je uzimala lijek Pentiax sa
litijumom (12,7%) u poređenju sa grupom koja je uzimala lijek Pentiax i
placebo (5,5%). Pored toga, veći procenat ispitanika iz grupe koja je
primala lijek Pentiax i litijum (8,0%) dobio je na tjelesnoj masi (≥7%)
na kraju terapije u odnosu na grupu Pentiax plus placebo (4,7%).
Dugotrajne studije, koje su ispitivale prevenciju relapsa, imale su
otvoreni period (u prosjeku od 4 do 36 nedjelja) tokom kojeg su
ispitanici tretirani kvetiapinom, a zatim je slijedio period
randomizovanog povlačenja, tokom kog su ispitanici randomizovani u grupe
sa kvetiapinom ili placebom. Za pacijente randomizovane u grupu sa
kvetiapinom, prosječno povećanje tjelesne mase, tokom otvorenog perioda,
bilo je 2,56 kg, a do 48 nedjelje randomizovanog perioda, prosječno
povećanje tjelesne mase je iznosilo 3,22 kg, u odnosu na početne
vrijednosti tjelesne mase tokom otvorenog perioda. Za pacijente koji su
randomizovani u grupu sa placebom, prosječno povećanje tjelesne mase,
tokom otvorenog perioda, iznosilo je 2,39 kg, a do 48 nedjelje
randomizovanog perioda, prosječno povećanje tjelesne mase je bilo 0,89
kg, u odnosu na početne vrijednosti tjelesne mase tokom otvorenog
perioda.
U placebo kontrolisanim studijama kod starijih pacijenata sa psihozama
udruženim sa demencijom, incidenca cerebrovaskularnih neželjenih
događaja na 100 pacijent godina nije bila veća u grupi pacijenata
tretiranih kvetiapinom, u odnosu na grupu pacijenata tretiranih
placebom.
U svim kratkotrajnim, placebo kontrolisanim studijama monoterapije kod
pacijenata sa početnim brojem neutrofila ≥ 1,5 x 10⁹/l, incidenca
najmanje jedne pojave broja neutrofila < 1,5 x 10⁹/l bila je 1,9% kod
pacijenata koji su liječeni kvetiapinom, u poređenju sa 1,3% kod
pacijenta koji su primali placebo. Incidenca promjene broja neutrofila
na > 0,5 - < 1,0 x 10⁹/l bila je ista (0,2%) kod pacijenata liječenih
kvetiapinom kao i kod pacijenta koji su primali placebo. U svim
kliničkim istraživanjima (kontrolisana placebom, otvorena, komparativna)
kod pacijenata sa početnim brojem neutrofila ≥ 1,5 x 10⁹/l, incidenca
najmanje jedne pojave broja neutrofila < 1,5 x 10⁹/l bila je 2,9%, a za
broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/l bila je 0,21%, kod ispitanika na terapiji
kvetiapinom.
Terapija kvetiapinom bila je povezana sa dozno-zavisnim smanjenjem
koncentracije tiroidnih hormona. Incidenca promjene u vrijednostima TSH
je bila 3,2% za kvetiapin prema 2,7% za placebo. Incidenca recipročnih,
klinički potencijalno značajnih promjena za T3 i T4, i TSH u ovim
studijama bila je retka, a primjećene promjene u koncentraciji tiroidnih
hormona nijesu dovedene u vezu sa kliničkim simptomima hipotireoidizma.
Smanjenje vrijednosti ukupnog i slobodnog T4 hormona bilo je maksimalno
u prvih 6 nedjelja od početka terapije kvetiapinom, bez dalje redukcije
tokom dugotrajne terapije. U oko 2/3 svih slučajeva, obustava terapije
kvetiapinom dovela je do vraćanja vrijednosti ukupnog i slobodnog T4,
hormona na početne vrijednosti bez obzira na dužinu prethodnog trajanja
terapije kvetiapinom
Katarakta/zamućenje sočiva
U kliničkoj studiji procjenjivan je katarogeni potencijal kvetiapina
(200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2 - 8 mg/dan) kod ispitanika sa
šizofrenijom ili šizoafektivnim poremećajima. Procenat ispitanika sa
povećanim stepenom zamućenja sočiva nije bio veći u grupu koja je
primala kvetiapin (4%) u odnosu na risperidon (10%), pri čemu su
pacijenti primali lijek najmanje 21 mjesec.
Pedijatrijska populacija
Klinička efikasnost
Efikasnost i bezbjednost primjene kvetiapina u liječenju manije,
ispitivana je u placebo kontrolisanoj studiji, u trajanju od tri
nedjelje (n=284 ispitanika iz SAD, uzrasta od 10 do 17 godina). Oko 45%
populacije ispitanika dodatno je imalo i dijagnozu poremećaja pažnje sa
hiperaktivnošću (ADHD). U drugoj placebo-kontrolisanoj studiji, u
trajanju od 6 nedjelja, kvetiapin je ispitivan u terapiji šizofrenije
(n=222 ispitanika uzrasta od 13 do17 godina). U obje studije isključeni
su ispitanici za koje je poznato da ne reaguju na lijek kvetiapin.
Terapija lijekom kvetiapin je započeta dozom od 50 mg/dan koja je drugog
dana povećana na 100 mg/dan; zatim je je doza titrirana do ciljne doze
za terapiju manije 400-600 mg/dan; šizofrenija 400-800 mg/dan koristeći
količine od 100 mg/dan primjenjivane dva do tri puta dnevno.
U studiji terapije manije, razlika u srednjoj vrijednosti promjene LS od
osnovne vrijednosti u YMRS ukupnom rezultatu (aktivan minus placebo)
iznosila je -5,21 za kvetiapin u dozi od 400 mg/dan i -6,56 za one koji
su primali kvetiapin u dozi od 600 mg/dan. Poboljšanje ≥ 50% prema YMRS
skali zabilježeno je kod 64% liječenih sa 400 mg/dan i 58% onih koji su
primali 600 mg/dan kvetiapina, i 37% u placebo grupi.
U studiji liječenja šizofrenije razlika u srednjoj vrijednosti promjene
LS u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja PANSS
skale (skala za ocjenjivanje pozitivnih i negativnih simptoma), aktivna
supstanca minus placebo iznosila je -8,16 za pacijente liječene dozom od
400 mg/dan i -9,29 za one liječene dozom od 800 mg/dan kvetiapina. Ni
niža (400 mg/dan) ni viša doza (800 mg/dan) kvetiapina nijesu pokazale
superiorniji efekat u odnosu na placebo uzimajući u obzir procenat
pacijenata koji su odgovorili na terapiju, definisano kao ≥ 30%-tno
smanjenje od početne vrijednosti ukupnog rezultata na PANSS skali.
Slabiji odgovor na terapiju višim dozama kvetiapina uočen je i kod
terapije manije i šizofrenije.
U trećoj kratkotrajnoj placebo kontrolisanoj studiji monoterapije
kvetiapinom kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa
bipolarnom depresijom, nije dokazana efikasnost.
Podaci o održavanju djelovanja ili ponavljanoj primjeni ne postoje za
ovu uzrasnu grupu.
Klinička bezbjednost
U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim studijama sa
kvetiapinom, procenat EPS događaja u grupama koje su primjenjivale lijek
naspram placebo grupa bio je 12,9% prema 5,3% u studiji sa ispitanicima
sa šizofrenijom, 3,6% prema 1,1% u studiji sa ispitanicima sa bipolarnom
manijom i 1,1% prema 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom
depresijom. Stope porasta tjelesne mase ≥ 7% u odnosu na početne
vrijednosti u grupama koje su primjenjivale lijek prema placebo grupama
iznosio je 17% u odnosu na 2,5% u studijama sa ispitanicima sa
shizofrenijom i bipolarnom manijom i 13,7% u odnosu na 6,8% u studiji sa
ispitanicima sa bipolarnom depresijom. Procenat događaja povezanih sa
suicidom u grupama koje su primjenjivale lijek u odnosu na placebo grupe
bio je: 1,4% u odnosu na 1,3% u studiji sa ispitanicima sa šizofrenijom,
1,0% u odnosu na 0% u studiji sa ispitanicima sa bipolarnom manijom,
1,1% u odnosu na 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom.
Tokom produžene faze praćenja nakon liječenja u studiji sa bipolarnom
depresijom, zabilježena su još dva dodatna događaja povezana sa suicidom
kod dva ispitanika; jedan od ovih ispitanika bio je na terapiji
kvetiapinom u vrijeme događaja.
Dugotrajna bezbjednost
U otvorenom produžetku akutnih ispitivanja (380 pacijenata), u trajanju
od 26 nedjelja, sprovedenih sa lijekom Pentiax u fleksibilnim dozama,
dobijeni su dodatni podaci o bezbjednosti ovog lijeka kod pedijatrijskih
pacijenata. Povećanje krvnog pritiska prijavljeno je kod djece i
adolescenata, a povećan apetit, ekstrapirimidalni simptomi i povećanje
koncentracije prolaktina u serumu primijećeni su sa većom frekvencijom
kod djece i adolescenata u odnosu na odrasle (vidjeti odjeljke 4.4 i
4.8). Što se tiče povećanja tjelesne mase, poslije prilagođavanja
potrebnog zbog normalnog rasta tokom dužeg vremenskog perioda, povećanje
od najmanje 0,5 standardne devijacije u indeksu tjelesne mase (BMI), u
odnosu na početne vrijednosti, uzeto je kao mjera klinički značajne
promjene: 18,3% pacijnata liječenih kvetiapinom najmanje 26 nedjelja
ispunilo je ovaj kriterijum.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kvetiapin se dobro resorbuje i ekstenzivno metaboliše nakon oralne
primjene. Uzimanje hrane ne utiče u značajnoj mjeri na bioraspoloživost
kvetiapina. Maksimalna molarna koncentracija u stanju ravnoteže,
aktivnog metabolita norkvetiapina, je 35% od one koja je zabilježena za
kvetiapin.
Farmakokinetika kvetiapina i norkvetiapina je linearna unutar odobrenog
raspona doziranja.
Distribucija
Kvetiapin se približno 83% vezuje za proteine plazme.
Metabolizam
Kvetiapin se ekstenzivno metaboliše u jetri, sa početnim jedinjenjem
koje učestvuje sa manje od 5% u nepromijenjenom obliku u materijalu koji
je bio povezan sa lijekom iz urina ili fecesa, nakon primjene
radioizotopski obilježenog kvetiapina. Istraživanjima in vitro utvrđeno
je da je CYP3A glavni enzim koji je odgovoran za metabolizam kvetiapina,
u kome posreduje citohrom P450. Norkvetiapin se prvenstveno formira i
eliminiše putem CYP3A4.
Približno 73% radioaktivno obilježenog lijeka izluči se urinom a 21%
fecesom.
Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujuči norkvetiapin)
pokazali su se slabim inhibitorima aktivnosti humanog citohroma P450
1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 u in vitro uslovima. In vitro inhibicija CYP
se bilježi samo pri koncentracijama koje su približno 5 do 50 puta veće
od onih koje se bilježe u rasponu doza od 300 do 800 mg/dnevno kod
ljudi. Na osnovu ovih rezultata dobijenih in vitro, malo je vjerovatno
da će istovremena primjena kvetiapina sa drugim ljekovima dovesti do
klinički značajne inhibicije metabolizma drugog lijeka putem citohroma
P450. Ispitivanja na životinjama ukazuju na to da kvetiapin može da
indukuje enzime citohroma P450. Međutim, u specifičnim ispitivanjima
interakcija kod psihotičnih ispitanika nije utvrđena pojačana aktivnost
citohroma P450 nakon primjene kvetiapina.
Eliminacija
Poluvremena eliminacije kvetiapina iznosi 7 sati, a norkvetiapina 12
sati.
Prosječna molarna frakcija slobodnog kvetiapina i aktivnog metabolita iz
humane plazme, norkvetiapina, izlučena u urinu je manja od <5%.
Posebne populacije
Pol
Kinetika kvetiapina se ne razlikuje između muškaraca i žena.
Stariji pacijenti
Srednja vrijednost klirensa kvetiapina kod starijih osoba je približno
30% do 50% manja nego kod odraslih osoba starosti između 18 i 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Srednja vrijednost klirensa kvetiapina iz plazme bila je smanjena za
približno 25% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina manji od 30 ml/min/1,73m²), ali individualne
vrijednosti klirensa nalaze se unutar opsega normalnih vrijednosti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Srednja vrijednost klirensa kvetiapina iz plazme smanjena je za
približno 25% kod ispitanika za koje zna da imaju oštećenje funkcije
jetre (stabilna ciroza jetre izazvana alkoholom). Pošto se kvetiapin
ekstenzivno metaboliše u jetri, očekuju se povećane koncentracije u
plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Možda će kod ovih
pacijenata biti neophodno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci dobijeni su na uzorku od devetoro djece uzrasta
10–12 godina i 12 adolescenata, koji su postigli stanje dinamičke
ravnoteže terapijom od 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U stanju
dinamičke ravnoteže koncentracija osnovnog jedinjenja u plazmi,
kvetiapina, kod djece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) bila
je uglavnom slična kao kod odraslih, mada je C_(max) kod djece bila na
gornjoj granici opsega zabilježenog kod odraslih. Za aktivni metabolit
norkvetiapin, vrijednosti PIK i C_(max) bile su približno viši 62% I 49%
kod djece (uzrasta 10 do12 godina), i za približno 28% kod adolescenata
(uzrasta od 13 do 17 godina) i Cmax je bila veća za približno 49% kod
djece (uzrasta 10 do 12 godina) i za približno 28% i 14% kod
adolescenata (uzrasta 13 do 17 godina) u poređenju sa odraslima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije bilo dokaza o genotoksičnosti u seriji in vitro i in vivo
ispitivanja. Kod laboratorijskih životinja pri klinički relevantnom
stepenu izloženosti zabilježene su sljedeće devijacije, koje još uvijek
nijesu potvrđene u dugotrajnim kliničkim istraživanjima: kod pacova,
zabilježeno je taloženje pigmenata u tireoidnoj žlijezdi; kod cinomolgus
majmuna hipertrofija tireoidnih folikularnih ćelija, smanjenje
vrijednosti T₃ hormona u plazmi, pad koncentracije hemoglobina i broja
eritrocita i leukocita; kod pasa zamućenje sočiva i katarakta (za
kataraktu/zamućenje sočiva vidjeti odjeljak 5.1)).
U studiji embriofetalne toksičnosti sprovedenoj na kunićima uočena je
povećana incidenca karpalnotarzalne fleksure kod fetusa. Ovi efekti su
se javljali u prisustvu očiglednih efekata na majku kao što je npr.
smanjen prirast tjelesne mase. Ovi efekti su bili očigledni pri
maternalnoj izloženosti sličnoj ili malo većoj u odnosu na izloženost
kod ljudi pri maksimalnoj terapijskoj dozi. Nije poznata relevantnost
ovih podataka za ljude.
U studijama ispitivanja uticaja lijeka na fertilitet, kod pacova, uočeni
su: marginalno smanjenje plodnosti mužjaka i pseudotrudnoće, produžen
period diestrusa, produžen prekoitalni interval i smanjena stopa
trudnoća. Ovi efekti su povezani sa povećanjem koncentracije prolaktina
i nijesu direktno relevantni za ljude zbog razlika u hormonskoj kontroli
reprodukcije među vrstama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pentiax, 25 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
Povidon K30;
Celuloza, mikrokristalna, tip 101;
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat;
Natrijum skrob glikolat (tip C);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
Opadry II Pink 33G34413, sastav:
Hipromeloza 6Cp;
Titan dioksid;
Laktoza, monohidrat;
Makrogol 3350;
Triacetin;
Gvožđe (III) oksid, žuti;
Gvožđe (III) oksid, crveni.
Pentiax, 100 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
Povidon K30;
Celuloza, mikrokristalna, tip 101;
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat;
Natrijum skrob glikolat (tip C);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Film (obloga) tablete:
Opadry II Yellow 33G32578, sastav:
Hipromeloza 6cP;
Titan dioksid;
Laktoza, monohidrat;
Makrogol 3350;
Triacetin;
Gvožđe (III) oksid, žuti.
Pentiax, 200 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
Povidon K30;
Celuloza, mikrokristalna, tip 101;
Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat;
Natrijum skrob glikolat (tip C);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
Opadry II White 33G28523, sastav:
Hipromeloza 6cP;
Titan dioksid;
Laktoza, monohidrat;
Makrogol 3350;
Triacetin.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Al) sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pentiax, 25 mg, film tableta: 2030/22/3703 - 3382
Pentiax, 100 mg, film tableta: 2030/22/3704 - 3384
Pentiax, 200 mg, film tableta: 2030/22/3705 - 3386
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine