Pemetrexed uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Pemetrexed Accord 500 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: pemetreksed
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed dinatrijum
hemipentahidrata).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži približno 54 mg natrijuma.
Nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6), jedna bočica sadrži 25 mg/ml
pemetrekseda.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijele do svijetložute boje ili zelenkasto žuti liofilizovani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Maligni mezoteliom pleure
Lijek Pemetrexed Accord je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za
liječenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji
prethodno nisu primali hemoterapiju.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Lijek Pemetrexed Accord je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u
prvoj liniji liječenja pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod kojeg histološki ne
prevladavaju skvamozne ćelije (vidjeti dio 5.1).
Lijek Pemetrexed Accord je indikovan kao monoterapija u terapiji
održavanja lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog
karcinoma pluća kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne ćelije
kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala neposredno nakon
hemoterapije na bazi platine.
Lijek Pemetrexed Accord je indikovan kao monoterapija u drugoj liniji
liječenja pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
nemikrocelularnim karcinomom pluća kod kojeg histološki ne prevladavaju
skvamozne ćelije (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena lijeka Pemetrexed Accord mora da se odvija samo pod nadzorom
ljekara koji je obučen za primjenu antitumorske hemoterapije.
Doziranje:
Lijek Pemetrexed Accord u kombinaciji sa cisplatinom
Preporučena doza lijeka Pemetrexed Accord je 500 mg/m² površine tijela,
primijenjena u obliku intravenske
infuzije tokom 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m² površine tijela, primijenjena
infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku
infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijentu
se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbijediti
odgovarajuća hidratacija prije i/ili poslije primjene cisplatina
(specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina vidjeti u
Sažetku karakteristika lijeka za cisplatin).
Lijek Pemetrexed Accord u monoterapiji
Za liječenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon
prethodno sprovedene hemoterapije, preporučena doza lijeka Pemetrexed
Accord je 500 mg/m² tjelesne površine, primijenjena u obliku intravenske
infuzije tokom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog
ciklusa.
Režim premedikacije
Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan prije
primjene lijeka, na sam dan primjene infuzije i dan poslije infuzije
pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je
ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primijenjena oralno dva puta na
dan (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti liječeni pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti,
da primaju dopunsku terapiju vitaminima (vidjeti dio 4.4). Pacijenti
moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminski
preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu
od sedam dana prije prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje
5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi
tokom cjelokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon posljednje
primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedjelju dana prije prve doze
pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu
injekciju vitamina B₁₂ (1000 mikrograma), a potom po jednu
intramuskularnu injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve naredne
injekcije vitamina B₁₂ mogu se davati istog dana kad i infuzija
pemetrekseda.
Praćenje
Kod pacijenata koji primaju pemetreksed prije svake doze treba
provjeriti kompletnu krvnu sliku, uključujući
diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita. Prije svake primjene
hemoterapije moraju se obavezno izvršiiti laboratorijske analize krvi,
kako bi se procijenila funkcija bubrega i jetre. Prije početka svakog
ciklusa hemoterapije pacijenti moraju da imaju sljedeće vrijednosti
laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) mora da bude
≥ 1500 ćelija/mm³, a broj trombocita mora da bude ≥ 100 000 ćelija/mm³.
Klirens kreatinina mora da bude ≥ 45 ml/min.
Vrijednost ukupnog bilirubina mora da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti. Vrijednosti alkalne fosfataze (AP),
aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT
ili SGPT) moraju da budu ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih
vrijednosti.
Vrijednosti alkalne fosfataze, AST i ALT od ≤ 5 puta iznad gornje
granice normale smatraju se prihvatljivim ako je karcinomom zahvaćena i
jetra.
Prilagođavanje doze
Prilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši
na osnovu najnižih hematoloških vrijednosti ili na osnovu maksimalne
nehematološke toksičnosti u prethodnom ciklusu hemoterapije. Terapija se
može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta.
Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti u terapiju, prema
smjernicama prikazanim u tabelama 1, 2 i 3, koje važe za primjenu lijeka
Pemetrexed Accord u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: |
| |
| Tabela za prilagođavanje doze lijeka Pemetrexed Accord (u monoterapiji ili |
| u kombinaciji) i |
| |
| cisplatina - hematološka toksičnost |
+=====================================+:======================================+
| Najmanji ABN < 500/mm³ i najmanji | 75% prethodne doze (i Pemetrexed |
| broj trombocita ≥ 50 000/mm3 | Accord i cisplatin) |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Najmanji broj trombocita < 50 | 75% prethodne doze (i Pemetrexed |
| 000/mm³ nezavisno od najmanjeg ABN | Accord cisplatin) |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Najmanji broj trombocita < 50 | 50% prethodne doze (i Pemetrexed |
| 000/mm³ sa krvarenjima^(a), | Accord i cisplatin) |
| nezavisno od najmanjeg ABN | |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
^(a)Ovi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2. prema
Opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National
Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998)
Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3.
stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primjenu lijeka Pemetrexed
Accord treba obustaviti dok se vrijednosti ne vrate na nivo prije
početka terapije ili niži. Nakon toga terapiju treba nastaviti prema
smjernicama iz tabele 2.
+-------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: |
| |
| Tabela za prilagođavanje doze lijeka Pemetrexed Accord (u monoterapiji ili u |
| kombinaciji) i |
| |
| cisplatina - nehematološka toksičnost ^(a,b) |
+:========================+:==========================+:========================+
| | Doza lijeka Pemetrexed | Doza cisplatina (mg/m²) |
| | Accord (mg/m²) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Sve toksičnosti 3. ili | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze |
| 4. stepena, izuzev | | |
| mukozitisa | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Svaka dijareja koja | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze |
| zahtijeva | | |
| | | |
| hospitalizaciju | | |
| (nezavisno od stepena) | | |
| ili dijareja 3. ili 4. | | |
| stepena | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Mukozitis 3. ili 4. | 50% prethodne doze | 100% prethodne doze |
| stepena | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
^(a) Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC
v2.0; NCI 1998)
^(b) Izuzev neurotoksičnosti
U tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze lijeka Pemetrexed
Accord i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje
neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3: |
| |
| Tabela za prilagođavanje doze lijeka Pemetrexed Accord (u monoterapiji ili u |
| kombinaciji) i |
| |
| cisplatina – neurotoksičnost |
+:========================+:===========================+:========================+
| Stepen po CTC^(a) | Doza lijeka Pemetrexed | Doza cisplatina (mg/m²) |
| | Accord | |
| | | |
| | (mg/m²) | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 0-1 | 100% prethodne doze | 100% prethodne doze |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 2 | 100% prethodne doze | 50% prethodne doze |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
^(a) Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC
v2.0; NCI 1998)
Liječenje lijekom Pemetrexed Accord se mora obustaviti ukoliko se kod
pacijenta ispolji bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost 3.
ili 4. stepena nakon dva smanjenja doze, ili odmah kada se uoči
neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.
Starije osobe: Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod
pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja
povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne
redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.
Pedijatrijska populacija
Nije relevantna primjena lijeka Pemetrexed Accord kod pedijatrijske
populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim
karcinomom pluća.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega: (Klirens izračunat standardnom
Cockcroft-Gault-ovom formulom ili mjerenjem brzine glomerularne
filtracije serumskog klirensa Tc99m-DPTA): Pemetreksed se prvenstveno
eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku. U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 ml/min nije
bilo potrebno posebno prilagođavanje doze, osim navedenog u preporukama
koje se odnose na sve pacijente. O primjeni pemetrekseda kod pacijenata
sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min nema dovoljno podataka;
stoga se primjena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem jetre: Nije utvrđen odnos između vrijednosti AST
(SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike
pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijenti sa oštećenjem
jetre kod kojih je vrijednost bilirubina bila > 1,5 puta od gornje
granice normalne vrijednosti i/ili vrijednost aminotransferaze > 3,0
puta od gornje granice normale (bez metastaza u jetri) ili > 5,0 puta
iznad gornje granice normale (uz metastaze u jetri).
Način primjene:
Za mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije rukovanja ili
primjene lijeka Pemetrexed Accord, vidjeti dio 6.6.
Lijek Pemetrexed Accord se mora primjenjivati putem intravenske infuzije
tokom 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za instrukcije o
rekonstituciji i razblaživanju lijeka Pemetrexed Accord prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na pemetreksed ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Istovremena primjena vakcine protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pemetreksed može da suprimira funkciju kostne srži što se manifestuje
neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom)
(vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično
ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo
pratiti na mijelosupresiju, a pemetreksed se ne smije davati pacijentima
dok se apsolutni broj neutrofila (ABN) ne vrati na nivo ≥1500
ćelija/mm³, a broj trombocita na ≥100 000 ćelija/mm³. Redukcije doze u
narednim ciklusima zasnivaju se na najnižim vrijednostima ABN, broju
trombocita i najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa
(vidjeti dio 4.2).
Prijavljena je manja toksičnost, kao i smanjenje hematološke i
nehematološke toksičnosti stepena 3/4, poput neutropenije, febrilne
neutropenije i infekcija praćenih neutropenijom stepena 3/4, ako je
sprovedena preterapijska primjena folne kiseline i vitamina B₁₂. Stoga
svim pacijentima na terapiji pemetreksedom mora biti propisana folna
kiselina i vitamin B₁₂ kao profilaktička mjera u cilju redukovanja
toksičnosti terapije (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji prije terapije nisu primali kortikosteroid
prijavljene su kožne reakcije. Prethodna terapija
deksametazonom (ili ekvivalentnim lijekom) može da doprinese smanjenju
učestalosti i težine kožnih reakcija (vidjeti dio 4.2).
S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina
manjim od 45 ml/min obuhvaćen kliničkim ispitivanjima, primjena
pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 ml/min se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
45-79 ml/min) treba da izbjegavaju
uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), kao što su
ibuprofen i acetilsalicilna kiselina (>1,3
g dnevno) 2 dana prije, na sam dan i tokom 2 dana nakon primjene
pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega kod kojih je
potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom, treba prekinuti primjenu
NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana prije,
na sam dan i bar 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).
Ozbiljni bubrežni događaji, uključujući akutnu insuficijenciju bubrega,
prijavljivani su kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji
sa drugim hemioterapeuticima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo
imali su postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija
uključujući dehidrataciju, postojeću hipertenziju ili dijabetes.
Prijavljeni su nefrogeni dijabetes insipidus i bubrežna tubularna
nekroza sa pemetreksidom kao i kod drugih hemoterapijskih agenasa. Kod
pacijenata sa akutnom tubularnom nekrozom, smanjenom renalnom funkcijom
i sa znacima i simptomima nefrogenog dijabetes insipudisa (npr.
hipernatrijemija) je neophodan redovan nadzor.
Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utiče pojava tečnosti u „trećem
prostoru“, kao što su pleuralna efuzija ili ascites. Studija faze II sa
pemetreksedom kod 31 pacijenta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom
tečnosti u „trećem prostoru“ nije pokazala razliku ravnotežne
koncentracije u plazmi ili klirensa pemetrekseda u odnosu na pacijente
kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u „trećem prostoru“. Stoga,
prije primjene pemetrekseda treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti
iz „trećeg prostora“, ali to ne mora biti neophodno.
Zabilježena je pojava teške dehidratacije kao posljedica
gastrointestinalne toksičnosti kod primjene pemetrekseda u kombinaciji
sa cisplatinom. Stoga prije i/ili poslije primjene terapije, pacijentima
treba obezbijediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i odgovarajuću
hidrataciju.
U kliničkim ispitivanjima pemetrekseda, i to obično kada je primjenjivan
u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekom, povremeno su
prijavljivani ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt
miokarda, kao i cerebrovaskularni događaji. Većina pacijenata kod kojih
su uočeni ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore
rizika (vidjeti dio 4.8).
Kod pacijenata sa karcinomom imunološki status je često oslabljen. Stoga
se ne preporučuje istovremena primjena živih atenuisanih vakcina
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim
muškarcima se savjetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni
u periodu do 6 mjeseci poslije terapije. Preporučuje se korišćenje
kontraceptivnih mjera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da
terapija pemetreksedom može da dovede do ireverzibilne neplodnosti,
muškarcima se preporučuje da prije početka terapije potraže stručni
savjet o načinu deponovanja sperme.
Žene u reproduktivnom dobu moraju u toku terapije pemetreksedom da
koriste efikasne mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata koji
su prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom bili na terapiji
zračenjem. Posebnu pažnju treba obratiti na te pacijente i uz oprez
primjenjivati druge ljekove koji povećavaju osjetljivost na zračenje.
Prijavljeni su slučajevi radijacionog „recall“ dermatitisa (inflamatorna
reakcija na koži) kod pacijenata koji su primali radijacionu terapiju
prije više nedjelja ili godina.
Pomoćne supstance
Pemetrexed Accord 500 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
sadrži približno 54 mg natrijuma (2,35 mmol) po bočici. To treba uzeti u
obzir kod pacijenata čiji način ishrane zahtijeva kontrolisan unos soli.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku
i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj mjeri glomerularnom filtracijom.
Istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima (npr. aminoglikozidom,
diureticima Henleove petlje, jedinjenjima platine, ciklosporinom) može
da dovede do odloženog klirensa pemetrekseda. Kod primjene ove
kombinacije ljekova potreban je oprez. Ukoliko je potrebno, treba
pažljivo pratiti klirens kreatinina.
Istovremena primjena ljekova koji se takođe eliminišu tubularnom
sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens
pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ovi ljekovi primjenjuju u
kombinaciji sa pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo pratiti
klirens kreatinina.
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80
ml/min), visoke doze NSAIL (npr. ibuprofena > 1600 mg/dnevno) i više
doze acetilsalicilne kiseline (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje
eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način učestalost pojave
neželjenih događaja vezanih za primjenu pemetrekseda. Zato je neophodan
oprez kad se više doze NSAIL ili acetilsalicilne kiseline primjenjuju
istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min).
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina 45-79 ml/min), istovremenu primjenu pemetrekseda sa NSAIL
(npr. ibuprofenom) ili višim dozama acetilsalicilne kiseline treba
izbjegavati bar 2 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije
primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).
U nedostatku podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa
NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili
rofekoksibom, njihovu istovremenu primjenu sa pemetreksedom kod
pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega treba
prekinuti bar 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije
primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je neophodna
istovremena primjena ljekova iz grupe NSAIL, pacijente treba pažljivo
pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, pogotovo
mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.
Pemetreksed se u ograničenoj mjeri metaboliše u jetri. Rezultati in
vitro studija na mikrozomima humane jetre pokazali su da pemetreksed
vjerovatno neće izazvati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog
klirensa ljekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i
CYP1A2.
Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične ljekove:
Zbog povećanog rizika od tromboze, onkološkim pacijentima se često daje
antikoagulantna terapija. Zbog velike intraindividualne varijabilnosti
koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnosti interakcije između
oralnih antikoagulansa i antitumorske hemioterapije, neophodno je češće
praćenje INR-a (International Normalized Ratio) ukoliko se donese odluka
da se pacijent liječi oralnim antikoagulansima.
Kontraindikovana je istovremena primjena vakcine protiv žute groznice
zbog rizika od smrtonosne generalizovane vakcinalne bolesti (vidjeti dio
4.3).
Ne preporučuje se istovremena primjena živih atenuisanih vakcina (izuzev
vakcine protiv žute groznice, čija je istovremena primjena
kontraindikovana) zbog rizika od sistemske bolesti koja može biti
smrtonosna. Rizik je povećan kod pacijenata koji su već
imunokompromitovani zbog osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivisanu
vakcinu, ako postoji (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost:
Zbog mogućnosti da pemetreksed izazove ireverzibilnu neplodnost,
muškarcima se preporučuje da prije početka terapije potraže savjet o
načinu deponovanja sperme.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom terapije pemetreksedom. Pemetreksed može izazvati oštećenja
genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savjetuje da ne
planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 mjeseci
poslije terapije. Preporučuje se primjena kontraceptivnih mjera ili
apstinencija.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni pemetrekseda kod trudnica, ali se sumnja da
pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje ozbiljne urođene
defekte ako se primjenjuje tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama
su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pemetreksed se
ne smije koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to izričito neophodno, i
tek nakon pažljive procjene potreba majke i mogućih rizika po fetus
(vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi u majčino mlijeko, ne mogu
se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom
dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju pemetrekseda na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, prijavljeno je da
pemetreksed može da izazove umor. Zato pacijente treba upozoriti da, u
slučaju pojave umora, ne upravljaju vozilom niti rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on
primjenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima, su
supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija,
leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja
se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, konstipacija,
faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju
renalnu toksičnost, povišene vrijednosti aminotransferaza, alopeciju,
umor, dehidrataciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među rijetko
zabilježene događaje spadaju Stevens-Johnson sindrom i toksična
epidermalna nekroliza.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli koja slijedi navedene su učestalost i težina neželjenih
dejstava koja su prijavljena kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom,
randomizovanih u grupu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163
pacijenta sa mezoteliomom, randomizovanih u grupu koja je primala samo
cisplatin. U obje terapijske grupe pacijenti, koji prethodno nisu nikad
primali hemioterapiju, dobijali su adekvatnu dopunsku terapiju folnom
kiselinom i
vitaminom B₁₂.
Neželjene reakcije
Procjena učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i < 1/10),
povremena (≥1/1000 i < 1/100), rijetka
(≥1/10000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000) i nepoznata (ne može se
procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka-spontanih prijava).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti
+--------------------+------------+----------------+--------------------------+--------------------------+
| Klasa | Učestalost | Događaj* | Pemetreksed /cisplatin | Cisplatin |
| | | | | |
| sistema | | | | |
| | | | | |
| organa | | | | |
| | | +--------------------------+--------------------------+
| | | | (N=168) | (N=163) |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | | | | |
| | | | Toksičnosti | 3-4. | toksičnosti | 3-4. |
| | | | (%) | stepena | | stepena |
| | | | | | (%) | |
| | | | | (%) | | (%) |
+====================+:===========+:===============+:============+:===========+:============+:===========+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjen broj | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
| | | | | | | |
| limfnog sistema | često | neutrofila/ | | | | |
| | | | | | | |
| | | granulocita | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 53,0 | 14,9 | 16 | 0,6 |
| | | | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Snižene | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | hemoglobina | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 23.2 | 5.4 | 8.6 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | trombocita | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Često | Dehidratacija | 6.5 | 4.2 | 0.6 | 0.6 |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Veoma | Senzorna | 10.1 | 0.0 | 9.8 | 0.6 |
| | | neuropatija | | | | |
| nervnog sistema | često | | | | | |
| +------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Poremećaj | 7.7 | 0.0*** | 6.1 | 0.0*** |
| | | ukusa | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis | 5.4 | 0.0 | 0.6 | 0.0 |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 16.7 | 3.6 | 8.0 | 0.0 |
| | | | | | | |
| poremećaji | često | | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povraćanje | 56.5 | 10.7 | 49.7 | 4.3 |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Stomatitis / | 23.2 | 3.0 | 6.1 | 0.0 |
| | | faringitis | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Mučnina | 82.1 | 11.9 | 76.7 | 5.5 |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 20.2 | 1.2 | 14.1 | 0.6 |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Konstipacija | 11.9 | 0.6 | 7.4 | 0.6 |
| +------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Dispepsija | 5.4 | 0.6 | 0.6 | 0.0 |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Osip | 16.1 | 0.6 | 4.9 | 0.0 |
| | | | | | | |
| potkožnog tkiva | često | | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Alopecija | 11.3 | 0.0*** | 5.5 | 0.0*** |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Veoma | Povećane | 10.7 | 0.6 | 9.8 | 1.2 |
| | | vrijednosti | | | | |
| bubrega i | često | | | | | |
| | | kreatinina | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen | 16.1 | 0.6 | 17.8 | 1.8 |
| | | klirens | | | | |
| | | | | | | |
| | | kreatinina** | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti poremećaji | Veoma | Umor | 47.6 | 10.1 | 42.3 | 9.2 |
| | | | | | | |
| i reakcije na | često | | | | | |
| | | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
* Za svaki stepen toksičnosti vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog
instituta za rak, osim za termin „smanjenje klirensa kreatinina“
** izveden iz termina „ostali renalni/urogenitalni poremećaji “.
*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta
za rak CTC (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba
prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.
U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila
najmanje 5% i za koja je izvještač procijenio da bi mogla biti povezana
sa primjenom pemetrekseda i cisplatina.
Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijumima,
prijavljene kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih da primaju
cisplatin i pemetreksed, ubrajaju se: bubrežna insuficijencija,
infekcija, pireksija, febrilna neutropenija, povišene vrijednosti AST,
ALT i GGT, urtikarija i bol u grudima.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni
kod < 1% pacijenata randomizovanih da primaju cisplatin i pemetreksed,
obuhvataju aritmiju i motornu neuropatiju.
U tabeli koja slijedi, navedene su učestalost i težina neželjenih
događaja prijavljenih kod > 5% od 265 pacijenata randomizovanih u grupu
koja je primala samo pemetreksed uz dodatak folne kiseline i vitamin B₁₂
i 276 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala samo docetaksel.
Kod svih pacijenata je potvrđena dijagnoza lokalno uznapredovalog ili
metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno
primali hemoterapiju.
+-------------------+------------+--------------+--------------------------+--------------------------+
| Klasa | Učestalost | Događaj* | Pemetreksed N=265 | Docetaksel N= 276 |
| | | | | |
| organskog | | | | |
| | | | | |
| sistema | | | | |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | | 3-4. | | 3-4. |
| | | | toksičnosti | stepena | toksičnosti | stepena |
| | | | | (%) | | (%) |
| | | | (%) | | (%) | |
+:==================+:===========+:=============+:============+:===========+:============+:===========+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjen broj | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 |
| | | | | | | |
| limfnog sistema | Često | neutrofila/ | | | | |
| | | | | | | |
| | | granulocita | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 |
| | | | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Snižene | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | hemoglobina | | | | |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Smanjen broj | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 |
| | | | | | | |
| | | trombocita | | | | |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinaln | Veoma | Dijareja | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 |
| | | | | | | |
| i poremećaji | često | | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povraćanje | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Stomatitis/ | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 |
| | | Faringitis | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Mučnina | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Konstipacija | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povišene | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
| | | vrijednosti | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
| | | ALT (SGPT) | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povišene | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,7 |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | AST (SGOT) | | | | |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Osip kože/ | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 |
| | | | | | | |
| potkožnog tkiva | često | deskvamacija | | | | |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Pruritus | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Alopecija | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti poremećaji | Veoma | Umor | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
| | | | | | | |
| i reakcije na | često | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | | |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Groznica | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
* Za svaki stepen toksičnosti vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog
instituta za rak
** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za
rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), alopeciju treba prijavljivati samo kao
neželjeno dejstvo stepena 1 ili 2.
U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila
najmanje 5% i za koja je izvještač procijenio da bi mogla biti povezana
sa primjenom pemetrekseda.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni
kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
pemetreksed, obuhvataju: infekciju bez neutropenije, febrilnu
neutropeniju, alergijsku reakciju/preosjetljivost, povišene vrijednosti
kreatinina, motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni
eritem i bol u abdomenu.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni
kod < 1% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala pemetreksed,
obuhvataju supraventrikularne aritmije.
Klinički značajni oblici toksičnosti 3. i 4. stepena utvrđeni
laboratorijskim analizama bili su podjednaki u objedinjenim rezultatima
tri ispitivanja faze 2 pemetrekseda u monoterapiji (n=164) i prethodno
navedenog ispitivanja monoterapije pemetreksedom faze 3, sa izuzetkom
neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povišenih vrijednosti alanin
aminotransferaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su vjerovatno
posljedica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u
ispitivanja faze 2 bile uključene i pacijentkinje sa karcinomom dojke
koje prethodno nisu primale hemoterapiju i one koje su prethodno
liječene intenzivnom hemoterapijom sa već prisutnim metastazama u jetri
i/ili abnormalnim vrijednostima enzima jetre na početku ispitivanja.
Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za
koje se smatra da bi mogla da budu povezana sa ispitivanim lijekom, a
koja su prijavljena kod > 5% od 839 pacijenata sa nemikrocelularnim
karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizovani da primaju cisplatin
i pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizovani da
primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu
terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili
metastatski NSCLC i svi pacijenti u obje ispitivane grupe su bili u
potpunosti suplementirani folnom kiselinom i vitaminom B₁₂.
+--------------------+------------+--------------+---------------------------+--------------------------+
| Klasa | Učestalost | Događaj** | Pemetreksed/cisplatin | Gemcitabin/cisplatin |
| | | | | |
| sistema organa | | | (N = 839) | (N = 830) |
| | | +-------------+-------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | | | | |
| | | | toksičnosti | 3-4.stepena | taksičnosti | 3-4. |
| | | | | | | stepena |
| | | | (%) | (%) | (%) | |
| | | | | | | (%) |
+:===================+:===========+:=============+:============+:============+:============+:===========+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Snižen | 33,0* | 5,6* | 45,7* | 9,9* |
| | | hemoglobin | | | | |
| limfnog sistema | često | | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 29,0* | 15,1* | 38,4* | 26,7* |
| | | | | | | |
| | | neutrofila | | | | |
| | | | | | | |
| | | /granulocita | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 17,8 | 4,8* | 20,6 | 7,6* |
| | | | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 10,1* | 4,1* | 26,6* | 12,7* |
| | | | | | | |
| | | trombocita | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Često | Neuropatija | 8,5* | 0,0* | 12,4* | 0,6* |
| | | - | | | | |
| nervnog sistema | | | | | | |
| | | senzorna | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Poremećaj | 8,1 | 0,0*** | 8,9 | 0,0*** |
| | | ukusa | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina | 56,1 | 7,2* | 53,4 | 3,9* |
| poremećaji | | | | | | |
| | Često | | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Povraćanje | 39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 26,6 | 2,4* | 24,2 | 0,7* |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Konstipacija | 21,0 | 0,8 | 19,5 | 0,4 |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Stomatitis/ | 13,5 | 0,8 | 12,4 | 0,1 |
| | | | | | | |
| | | faringitis | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Dijareja bez | 12,4 | 1,3 | 12,8 | 1,6 |
| | | | | | | |
| | | kolostome | | | | |
| +------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | Često | Dispepsija/ | 5,2 | 0,1 | 5,9 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | Gorušica | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Alopecija | 11,9* | 0,0*** | 21,4* | 0,5*** |
| | | | | | | |
| potkožnog tkiva | često | | | | | |
| +------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | Često | Osip/ | 6,6 | 0,1 | 8,0 | 0,5 |
| | | | | | | |
| | | Deskvamacija | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poremećaji bubrega | Veoma | Povišene | 10,1* | 0,8 | 6,9* | 0,5 |
| i urinarnog | | vrijednosti | | | | |
| | često | | | | | |
| sistema | | kreatinina | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Opšti | Veoma | Umor | 42.7 | 6.7 | 44.9 | 4.9 |
| | | | | | | |
| poremećaji i | često | | | | | |
| | | | | | | |
| reakcije na | | | | | | |
| | | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
* P-vrijednost <0.05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na
gemcitabin/cisplatin, pomoću Fisher Exact
testa.
** Za sve stepene toksičnosti vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog
instituta za rak (v2.0; NCI 1998).
*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta
za rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba
prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.
U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila
najmanje 5% i za koja je izvještač procijenio da bi mogla biti povezana
sa primjenom pemetrekseda i cisplatina.
Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5%
pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom i cisplatinom,
obuhvataju: povećanje vrijednosti AST, povećanje vrijednosti ALT,
infekciju, febrilnu neutropeniju, bubrežnu insuficijenciju, pireksiju,
dehidrataciju, konjunktivitis i smanjen klirens kreatinina.
Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod < 1% pacijenata,
randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju:
povišene vrijednosti GGT (gama-glutamil-transferaze), bol u grudima,
aritmiju i motornu neuropatiju.
Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol bila je slična ukupnoj
populaciji pacijenata koji su primali pemetreksed i cisplatin.
Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za
koja se smatra da mogu biti povezana sa ispitivanim lijekom i koja su
prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizovani da
primaju samo pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizovani da
primaju placebo u studiji održavanja pemetreksedom kao monoterapijom
(JMEN: N=663) i studiji kontinuirane terapije odražavanja pemetreksedom
(PARAMOUNT:N=539). Svim pacijentima je dijagnostikovan stadijum IIIB ili
IV NSCLC i
prethodno su primali hemoterapiju na bazi platine. Pacijenti u obje
terapijske grupe su primali dopunsku
terapiju sa folnom kiselinom i vitaminom B₁₂.
+--------------------+-------------+--------------+--------------------------+--------------------------+
| Klasa | Učestalost* | Događaj** | Pemetreksed*** | Placebo*** |
| | | | | |
| sistema | | | (N = 800) | (N = 402) |
| | | | | |
| organa | | | | |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | | | | |
| | | | toksičnosti | 3-4. | toksičnosti | 3-4. |
| | | | | stepena | | stepena |
| | | | (%) | | (%) | |
| | | | | (%) | | (%) |
+:===================+:============+:=============+:============+:===========+:============+:===========+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Snižene | 18,0 | 4,5 | 5,2 | 0,5 |
| | | | | | | |
| limfnog | često | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | hemoglobina | | | | |
| +-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Snižen broj | 5,8 | 1,9 | 0,7 | 0,2 |
| | | | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Snižen broj | 8,4 | 4,4 | 0,2 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | neutrofila | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Često | Neuropatija | 7,4 | 0,6 | 5,0 | 0,2 |
| | | | | | | |
| nervnog | | -senzorna | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina | 17,3 | 0,8 | 4,0 | 0,2 |
| | | | | | | |
| poremećaji | često | Anoreksija | 12,8 | 1,1 | 3,2 | 0,0 |
| +-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Povraćanje | 8,4 | 0,3 | 1,5 | 0.0 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Mukozitis/ | 6,8 | 0,1 | 1,7 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | st | | | | |
| | | | | | | |
| | | omatitis | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povišene | 6,5 | 0,1 | 2,2 | 0,0 |
| poremećaji | | | | | | |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | ALT (SGPT) | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povišene | 5,9 | 0,0 | 1,7 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | AST (SGOT) | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip/ | 8,1 | 0,1 | 3,7 | 0,0 |
| potkožnog tkiva | | | | | | |
| | | deskvamacija | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti | Veoma | Malaksalost | 24,1 | 5,3 | 10,9 | 0,7 |
| | | | | | | |
| poremećaji i | često | | | | | |
| | | | | | | |
| reakcije na | | | | | | |
| | | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | | |
| +-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Bol | 7,6 | 0,9 | 4,5 | 0,0 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Edem | 5,6 | 0,0 | 1,5 | 0,0 |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji bubrega | Često | Poremećaji | 7,6 | 0,9 | 1,7 | 0,0 |
| | | | | | | |
| i urinarnog | | bubrega**** | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat
aminotransferaza; CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse
Event), Zajednička terminologija za neželjene događaje; NCI (engl.
National Cancer Institute), Nacionalni institut za rak; SGOT (engl.
serum glutamic oxaloacectic aminotransferase), serumska glutamate
oksaloacetat aminotransferaza; SGPT (engl. serum glutamic pyruvic
aminotransferase), serumska glutamat piruvična aminotransferaza.
* Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. U ovu
tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila
najmanje 5% i za koja je izveštač procijenio da bi mogla biti povezana
sa primjenom pemetrekseda.
** Za sve stepene toksičnosti vidjeti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0;
NCI 2003). Učestalost prijava je prikazana u skladu sa CTCAE verzijom
3.0.
*** Integrisana tabela neželjenih reakcija objedinjuje rezultate studija
terapije održavanja pemetreksedom (JMEN) (N=663) i kontinuirane terapije
održavanja pemetreksedom (PARAMOUNT) (N=539).
**** Kombinovani naziv obuhvata povećanje kreatinina u serumu/krvi,
smanjenu brzinu glomerularne filtracije, renalnu insuficijenciju i
ostale poremećaje bubrega/urogenitalnog sistema.
Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC
kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomizovanih na
terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju,
smanjenje broja trombocita, dijareju, opstipaciju, alopeciju,
pruritus/svrab, groznicu (bez neutropenije), površinske bolesti oka
(uključujući konjunktivitis), pojačano suzenje, vrtoglavicu i motornu
neuropatiju.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni
kod <1% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom,
obuhvataju: alergijsku reakciju/preosetljivost, multiformni eritem,
supraventrikularnu aritmiju i plućnu emboliju.
Ispitana je bezbjednost kod pacijenata koji su randomizovani da primaju
pemetreksed (N=800). Incidenca neželjenih reakcija je procjenjivana kod
pacijenata koji su primili ≤ 6 ciklusa pemetrekseda kao terapije
održavanja (N=519) i upoređivana je sa pacijentima koji su primili > 6
ciklusa pemetrekseda (N=281). Zabilježeno je povećanje broja neželjenih
reakcija (svih stepena) pri dužoj izloženosti pemetreksedu.
Zabilježeno je značajno povećanje incidence neutropenije 3/4 stepena,
koja je mogla biti povezana sa lijekom, pri dužoj izloženosti
pemetreksedu (≤6 ciklusa: 3,3%, >6 ciklusa: 6,4%; p=0,046). Nisu uočene
statistički značajne razlike između grupa za bilo koju drugu pojedinačnu
neželjenu reakciju stepena 3/4/5 pri dužoj izloženosti lijeku.
Tokom kliničkih ispitivanja premetrekseda povremeno su prijavljeni
ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, ukuljučujući
infarkt miokarda, anginu pektoris, cerebrovaskularni događaj i
tranzitorni ishemijski napad, obično kada se pemetreksed primjenjivao u
kombinaciji sa nekim drugim citotoksičnim lijekom. Većina pacijenata kod
kojih su registrovani ovi događaji već je imala prisutne
kardiovaskularne faktore rizika.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda prijavljeni su rijetki,
potencijalno ozbiljni slučajevi hepatitisa.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljena
pancitopenija.
Tokom kliničkih ispitivanja povremeno su prijavljeni slučajevi kolitisa
(uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, koje je ponekad bilo
smrtonosno, perforaciju crijeva, nekrozu crijeva i tiflitis) kod
pacijenata liječenih pemetreksedom.
Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata liječenih pemetreksedom
povremeno su prijavljivani slučajevi intersticijalne pneumonije sa
respiratornom insuficijencijom, ponekad sa smrtnim ishodom.
Kod pacijenata liječenih pemetreksedom povremeno su prijavljeni
slučajevi edema.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljen
ezofagitis/radijacioni ezofagitis.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda često su prijavljivani
slučajevi sepse, ponekad sa smrtnim
ishodom.
Tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom
prijavljena su sljedeća neželjena
dejstva:
Povremeno su prijavljeni slučajevi akutne renalne insuficijencije kada
je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim
hemoterapeuticima (vidjeti odjeljak 4.4). Nefrogeni dijabetes insipidus
i renalna tubularna nekroza su prijavljeni sa nepoznatom učestalošću
tokom postmarketinškog praćenja.
Povremeno su prijavljeni slučajevi radijacionog pneumonitisa kod
pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije
pemetreksedom (vidjeti odjeljak 4.4).
Rijetko su prijavljeni slučajevi radijacijskog „recall” dermatitisa
(inflamatorna reakcija na koži) kod pacijenata koji su prethodno primali
radijacionu terapiju (vidjeti odjeljak 4.4).
Povremeno su prijavljeni slučajevi periferne ishemije koja je ponekad
dovela do nekroze ekstremiteta.
Prijavljeni su rijetki slučajevi buloznih stanja, uključujući
Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u
nekim slučajevima bili sa smrtnim ishodom.
Kod pacijenata liječenih pemetreksedom rijetko je prijavljena imunološki
posredovana hemolitička anamija.
Prijavljeni su rijetki slučajevi anafilaktičkog šoka.
Prijavljen je eritematozni edem, uglavnom na donjim ekstremitetima, a
njegova je učestalost nepoznata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju,
trombocitopeniju, mukozitis, senzornu
polineuropatiju i osip.
Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju kostne srži koja
se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je
moguća i pojava infekcije, sa ili bez groznice, dijareja i/ili
mukozitis. U slučaju da se posumnja na predoziranje, pacijenta treba
držati pod strogim nadzorom uz obavezno praćenje krvne slike i, prema
potrebi, treba primijeniti suportivnu terapiju. U liječenju predoziranja
pemetreksedom treba razmotriti primjenu kalcijum folinata/folinske
kiseline.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimetaboliti. Analozi folne kiseline
ATC kod: L01BA04
Lijek Pemetrexed Accord (pemetreksed) je antikarcinomski lijek sa
višestrukim antifolatnim djelovanjem, koji djeluje tako što prekida
ključne metaboličke procese zavisne od folata, koji su od suštinskog
značaja za ćelijsku replikaciju.
Ispitivanja in vitro su pokazala da pemetreksed djeluje antifolatno na
više načina, tako što inhibira timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat
reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT),
koji su folat-zavisni enzimi ključni za de novo biosintezu timidinskih i
purinskih nukleotida. Pemetreksed se u ćelije transportuje transportnim
sistemima: redukovanog folatnog nosača, i membranskog proteina koji
vezuje folat. Kad uđe u ćeliju, pemetreksed se pomoću enzima
folilpoliglutamat sintetaze brzo i efikasno konvertuje u poliglutamatne
oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u ćelijama i još snažnije
inhibiraju TS i GARFT.
Stvaranje poliglutamata je proces koji zavisi od vremena i
koncentracije, koji se odvija u tumorskim ćelijama
i u manjoj mjeri, u zdravim tkivima. Poliglutamatni metaboliti imaju
produženo poluvrijeme eliminacije u ćeliji, što za posljedicu ima
produženo dejstvo lijeka u malignim ćelijama.
Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata
studija sa pemetreksedom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.2).
Klinička efikasnost
Mezoteliom
EMPHACIS, multicentrično, randomizovano, jednostruko slijepo ispitivanje
faze III pemetrekseda i cisplatina u odnosu na monoterapiju cisplatinom
kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure koji prethodno nisu
primali hemoterapiju, pokazalo je da su pacijenti liječeni kombinacijom
pemetrekseda i cisplatina imali klinički značajnu prednost u srednjem
vremenu preživljavanja od 2,8 mjeseci u odnosu na pacijente koji su
dobijali samo cisplatin.
Pacijenti su u toku ispitivanja u cilju redukovanja toksičnih efekata,
primali male doze suplemenata folne kiseline i vitamina B₁₂. Primarna
analiza ovog ispitivanja izvršena je na svim pacijentima koji su,
metodom slučajnog izbora, raspoređeni u grupe koji su primale ispitivani
lijek (randomizovani i liječeni pacijenti). Analizom podgrupe obuhvaćeni
su pacijenti koji su tokom čitavog ispitivanja dobijali nadoknadu folne
kiseline i vitamina B₁₂ (potpuna nadoknada). Rezultati tih analiza su
predstavljeni u sljedećoj tabeli:
Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u poređenju sa
cisplatinom kod malignog pleuralnog mezotelioma
+----------------------+------------------------------------------+-----------------------------------+
| | Randomizovani i liječeni pacijenti | Pacijenti sa potpunom |
| | | |
| | | nadoknadom |
+:=====================+:==========+:=======+:=======+:===========+:============+:========+:==========+
| Parametar | Pemetreksed | Cisplatin | Pemetreksed | Cisplatin |
| efikasnosti | | | / | |
| | /Cisplatin | (N=222) | | (N=163) |
| | | | Cisplatin | |
| | (N=226) | | | |
| | | | (N=168) | |
+----------------------+-----------------------------+------------+-------------+---------------------+
| Medijana vrijednosti | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| ukupnog | | | | |
| | (10,0–14,4) | (7,8-10,7) | (11,4-14,9) | (8,4-11,9) |
| preživljavanja (u | | | | |
| | | | | |
| mjesecima) (95% CI) | | | | |
+----------------------+-----------------------------+------------+-------------+---------------------+
| Log-rank | 0,020 | 0,051 |
| p-vrijednost* | | |
+----------------------+-----------------------------+------------+-----------------------+-----------+
| Medijana vremena do | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| | | | | |
| progresije karcinoma | (4,9-6,5) | (2,8-4,4) | (5,3-7,0) | (2,8-4,5) |
| (u mjesecima) (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+----------------------+-----------------------------+------------+-----------------------+-----------+
| Log-rank | 0,001 | 0,008 |
| p-vrijednost* | | |
+----------------------+-----------+------------------------------+-----------------------+-----------+
| Vrijeme do prestanka | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| odgovora na terapiju | | | | |
| | (3,9-4,9) | (2,1-2,9) | (4,3-5,6) | (2,2-3,1) |
| (u mjesecima) (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+----------------------+-----------+------------------------------+-----------------------+-----------+
| Log-rank | 0,001 | 0,001 |
| p-vrijednost* | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+-------------+---------------------+
| Stopa ukupnog | 41,3% | 16,7% | 45,5% | 19,6% |
| odgovora** | | | | |
| | (34,8-48,1) | (12,0-22,2) | (37,8-53,4) | (13,8-26,6) |
| (95% CI) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+-------------+---------------------+
| Fišerova tačna | <0,001 | <0,001 |
| p-vrijednost* | | |
+----------------------+------------------------------------------+-----------------------------------+
Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti
*p-vrijednost se odnosi na poređenje između dvije grupe pacijenata
**Grupa liječena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizovani i
liječeni pacijenti (N=225) i pacijenti sa potpunom nadoknadom (N=167)
Primjenom skale za ocjenu simptoma karcinoma pluća (eng. Lung Cancer
Symptom Scale) u grupi pacijenata liječenih kombinacijom
pemetreksed/cisplatin (212 pacijenata) uočeno je statistički značajno
poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezanih sa
malignim pleuralnim mezoteliomom u odnosu na pacijente liječene samo
cisplatinom (218 pacijenata). Uočene su i statistički značajne razlike u
nalazima testova funkcije pluća. Grupe su se razlikovale i po tome što
se kod pacijenata liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin funkcija
pluća poboljšala, dok se u kontrolnoj grupi s vremenom pogoršavala.
Podaci o pacijentima sa malignim mezoteliomom pleure koji su liječeni
samo pemetreksedom su ograničeni.
U dozi od 500 mg/m² pemetreksed je ispitivan u vidu monoterapije na 64
pacijenta sa malignim mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nisu bili
na hemoterapiji. Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je 14,1%.
Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer,
NSCLC), druga terapijska linija:
Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze III, koje je
poredilo pemetreksed sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća
(NSCLC) nakon prethodne hemoterapije, pokazalo je da je srednje vrijeme
preživljavanja kod pacijenata koji su primali pemetreksed iznosilo 8,3
mjeseca (populacija predviđena za liječenje, engl. Intent-To-Treat
[ITT], N=283), a kod pacijenata liječenih docetakselom 7,9 mjeseci
(populacija predviđena za liječenje , engl. Intent-To-Treat [ITT],
N=288). Prethodna hemoterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza
uticaja histologije NSCLC na efekat liječenja na ukupno preživljavanje
bila je u korist lijeka pemetreksed u odnosu na docetaksel, kod
karcinoma kod kojih se nije radilo o predominantno skvamoznoj
histologiji (N=399: 9,3 u odnosu na 8,0 mjeseci, sa podešenim odnosom
rizika (engl. Hazard ratio) HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bila
je u korist docetaksela kod karcinoma sa predominantno skvamoznom
ćelijskom histologijom (N=172: 6,2 u odnosu na 7,4 mjeseca, sa podešenim
odnosom rizika HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički
značajnih razlika u bezbjednosnom profilu pemetrekseda između podgrupa
sa različitim histološkim tipovima bolesti.
Ograničeni klinički podaci iz odvojenog randomizovanog, kontrolisanog
ispitivanja faze III, sugerišu da su podaci o efikasnosti (ukupno
preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed
slični među pacijentima koji su prethodno bili na terapiji docetakselom
(n=41) i pacijenata koji prethodno nisu primali docetaksel (n=540).
Efikasnost pemetrekseda u odnosu na docetaksel kod NSCLC – ITT
populacija
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| | Pemetreksed | Docetaksel |
+:============================================+:============+:============+
| Vrijeme preživljavanja (u mjesecima) | (n=283) (n=288) |
| | |
| • Medijana (u mjesecima) | 8,3 7,9 (7,0-9,4) |
| | (6,3-9,2) |
| • 95% CI za srednju vrijednost | |
| | 0,99 |
| • HR | |
| | (0,82-1,20) |
| • 95% CI za HR | |
| | 0,226 |
| • p-vrijednost za neinferiornost (HR) | |
+---------------------------------------------+---------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (u | (n=283) (n=288) 2,9 2,9 |
| mjesecima) | |
| | 0,97 (0,82 -1,16) |
| • Medijana | |
| | |
| • HR (95% CI) | |
+---------------------------------------------+---------------------------+
| Vrijeme do prestanka odgovora na terapiju | (n=283) (n=288) |
| | |
| (TTTF- u mjesecima) | 2,3 2,1 |
| | |
| • Medijana | 0,84 (0,71-0,997) |
| | |
| • HR (95% CI) | |
+---------------------------------------------+---------------------------+
| Odgovor (n: broj pacijenata kod kojih se | (n=264) (n=274) |
| mogao procijeniti odgovor) | |
| | 9,1 (5,9-13,2) 8,8 |
| • Nivo odgovora (%)(95% CI) | (5,7-12,8) |
| | |
| • Stabilna bolest | 45,8 46,4 |
+---------------------------------------------+---------------------------+
Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; HR (hazard
ratio) - odnos rizika;
ITT (engl. intent to treat) – populacija svih uključenih pacijenata; n –
ukupan broj pacijenata
Nemikrocelularni karcinom pluća, (NSCLC) prva terapijska linija:
Multicentrična, randomizovana, otvorena studija faze III pemetrekseda u
kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa
cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
(stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji
prethodno nisu primali hemoterapiju, pokazala je da pemetreksed u
kombinaciji sa cisplatinom ((ITT- populacija, n=862) odgovara primarnom
terapijskom cilju i pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao
gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom
preživljavanju (sa podešenim odnosom rizika 0,94; 95% CI=0,84-1.05). Svi
pacijeni uključeni u ovu studiju su imali ECOG performans status 0 ili
1.
Analiza primarne efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Analiza
osjetljivosti osnovnih ciljnih parametara efikasnosti obuhvatala je i
populaciju koja je ispunila kriterijume protokola za uključenje u
ispitivanje (Protocol Qualified - PQ). Analize efikasnosti na PQ
populaciji su konzistentne sa analizama ITT populacije i idu u prilog
neinferiornosti kombinacije pemetreksed+cisplatin u odnosu na
kombinaciju gemcitabin+cisplatin.
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen ukupnog terapijskog
odgovora bili su slični među terapijskim grupama: medijana PFS je bila
4,8 mjeseci za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 5,1 mjesec
za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (pri podešenom odnosu rizika 1,04;
95% CI=0,94-1,15), a stepen ukupnog terapijskog odgovora bio je 30,6%
(95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na
28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju gemcitabin+cisplatin. Podaci za
PFS delimično su potvrđeni nezavisnom procjenom (400/1725 pacijenata je
bilo nasumično izabrano za procjenu).
Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazala je
klinički značajnu razliku u preživljavanju s obzirom na histološki tip
karcinoma, vidjeti sljedeću tabelu:
Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u odnosu na kombinaciju
gemcitabin+cisplatin kao prva terapijska linija za nemikrocelularni
karcinom pluća – ITT populacija i podgrupe prema histološkom tipu
+---------------+-------------------------------------------+-------------+--------------+
| ITT | Medijana ukupnog preživljavanja u | Podešeni | p-vrijednost |
| populacija i | mjesecima | | |
| podgrupe | | HR | za |
| prema | (95% CI) | | |
| histološkom | | (95% CI) | superiorno |
| tipu | | | |
| +---------------------+---------------------+ | |
| | Pemetreksed + | Gemcitabin + | | |
| | Cisplatin | Cisplatin | | |
+:==============+:=========+:=========+:=========+:=========+:============+:=============+
| ITT | 10,3 | N=862 | 10,3 | N=863 | 0,94^(a) | 0,259 |
| populacija | | | | | | |
| | (9,8 – | | (9,6 – | | (0,84 – | |
| (N = 1725) | 11,2) | | 10,9) | | 1,05) | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
| Adenokarcinom | 12,6 | N=436 | 10,9 | N=411 | 0,84 | 0,033 |
| | | | | | | |
| (N=847) | (10,7 - | | (10,2 – | | (0,71–0,99) | |
| | 13,6) | | 11,9 | | | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
| Karcinom | 10,4 | N=76 | 6,7 | N=77 | 0,67 | 0,027 |
| velikih | | | | | | |
| ćelija | (8,6 – | | (5,5 – | | (0,48–0,96) | |
| | 14,1) | | 9,0) | | | |
| (N=153) | | | | | | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
| Ostali | 8,6 | N=106 | 9,2 | N=146 | 1,08 | 0,586 |
| | | | | | | |
| (N=252) | (6,8 – | | (8,1 – | | (0,81–1,45) | |
| | 10,2) | | 10,6) | | | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
| Karcinom | 9,4 | N=244 | 10,8 | N=229 | 1,23 | 0,050 |
| skvamoznih | | | | | | |
| | (8,4 – | | (9,5 – | | (1,00–1,51) | |
| ćelija | 10,2) | | 12,1) | | | |
| (N=473) | | | | | | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; ITT (engl.
intent to treat) – populacija svih uključenih pacijenata; n – ukupan
broj pacijenata
^(a) Statistički značajno za neinferiornost, sa cijelim intervalom
pouzdanosti za HR daleko ispod 1,17645 granice neinferiornosti (p
<0,001).
Kaplan Meier-ove krive ukupnog preživljavanja prema histološkom tipu
tumora
[]
Nisu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosnom profilu
kombinacije pemetreksed+cisplatin u okviru podgrupa prema histološkom
tipu.
Pacijentima liječenim kombinacijom pemetreksed+cisplatin su rjeđe bile
potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije
eritrocita (16,1% u odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita
(1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Tim pacijentima takođe je rjeđe bila
potrebna primjena eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%,
p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata
gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, p=0,021).
Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), terapija održavanja:
Studija JMEN
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje faze III (JMEN) upoređivalo je efikasnost i bezbjednost
terapije održavanja pemetreksedom uz najbolju suportivnu negu (BSC-
engl. best supportive care) (n = 441) u odnosu na efikasnost i
bezbjednost primjene placeba uz BSC (n= 222) kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV)
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije napredovao nakon 4
ciklusa prve terapijske linije koja sadrži cisplatin ili karboplatin u
kombinaciji sa gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Prva
terapijska linija sa kombinacijom koja sadrži pemetreksed nije bila
uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje imali su ECOG
performans status 0 ili 1. Pacijenti su primali terapiju održavanja sve
do progresije bolesti. Efikasnost i bezbjednost su bili mjereni od
vremena randomizacije nakon završetka prve linije terapije (inicijalno
liječenje). Pacijenti su prosječno primili 5 ciklusa terapije održavanja
lijekom pemetreksed i 3,5 ciklusa placeba. Ukupno 213 pacijenata (48,3%)
je završilo ≥ 6 ciklusa, dok su 103 pacijenta (23,4%) završila ≥ 10
ciklusa terapije lijekom pemetreksed.
Studija je ispunila primarni cilj i pokazala statistički značajno
poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u grupi koja je
primala pemetreksed u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno procijenjena
populacija; prosječno 4,0 mjeseca odnosno 2,0 mjeseca) (odnos rizika =
0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001).
Nezavistan pregled pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se
odnosili na procjenu PFS. Prosječno ukupno preživljavanje (OS) za ukupnu
populaciju (n=663) je bilo 13,4 u grupi koja je primala pemetreksed i
10,6 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0,79 (95% CI:
0,65-0,95; p=0,01192).
U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan pemetreksed, i u JMEN
studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije
NSCLC. Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna
predominantno skvamozna ćelijska histologija (n=430, nezavisno
procijenjena populacija) prosječno PFS je bilo 4,4 mjeseca u grupi koja
je primala pemetreksed i 1,8 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom
rizika=0,47 (95% CI=0,37-0,60, p=0,00001). Prosječno ukupno
preživljavanje (OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna
predominantno skvamozna ćelijska histologija (n=481) je bilo 15,5
mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 10,3 mjeseci u grupi na
placebu (sa odnosom rizika = 0,70 (95% CI=: 0,56-0.88, p=0,002).
Uključujući fazu inicijalnog liječenja, prosječan OS kod pacijenata sa
NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska
histologija je bio 18,6 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i
13,6
mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88,
p=0,002).
Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa skvamoznom ćelijskom histologijom
pokazuju da pemetreksed nema prednosti u odnosu na placebo.
U okviru podgrupa prema histološkom tipu nije bilo klinički značajnih
razlika u bezbjednosnom profilu pemetrekseda.
JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)
i ukupnog preživljavanja kod primjene pemetrekseda u odnosu na placebo
kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna
ćelijska histologija:
[]
Studija PARAMOUNT
Multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana
studija faze III (PARAMOUNT), upoređivala je efikasnost i bezbjednost
terapije održavanja pemetreksedom u kombinaciji sa BSC (n=359) u odnosu
na efikasnost i bezbjednost primjene placeba u kombinaciji sa BSC
(n=180) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili
metastatskim (stadijum IV) NSCLC koji nije predominantno skvamozne
ćelijske histologije, kod kojih bolest nije napredovala nakon 4 ciklusa
prve linije dvojne terapije pemetreksedom u kombinaciji sa cisplatinom.
Od 939 pacijenata kod kojih je započeta terapija pemetreksed +
cisplatin, 539 pacijenata je randomizovano na terapiju održavanja sa
pemetreksedom ili placebom. 44,9% svih randomizovanih pacijenata je
imalo kompletan/parcijalan odgovor na inicijalno liječenje pemetreksedom
u kombinaciji sa cisplatinom, a kod 51,9% odgovor je bio stabilizacija
bolesti primjenom kombinacije pemetreksed plus cisplatin. Pacijenti
randomizovani na terapiju održavanja su morali da imaju ECOG status 0
ili 1. Srednje vrijeme od početka terapije pemetreksed + cisplatin, do
početka terapije održavanja je bilo 2,96 mjeseci, kako u grupi sa
pemetreksedom, tako i u grupi koja je primala placebo.
Randomizovani pacijenti su primali terapiju održavanja do progresije
bolesti. Efikasnost i bezbjednost su mjereni od momenta randomizacije
nakon završetka prve linije terapije (inicijalnog liječenja). Pacijenti
su prosječno primili 4 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom kao i 4
ciklusa sa placebom. Ukupno 169 pacijenata (47,1%) je završilo ≥6
ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što znači da su primili
najmanje 10 ciklusa lijeka pemetreksed.
Studija je ostvarila primarni cilj i pokazala statistički značajno
poboljšanje PFS u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo
(n=472, nezavisno pregledana populacija; medijana od 3,9 mjeseci u
odnosu na 2,6 mjeseci, datim redoslijedom) (odnos rizika=0,64, 95%
CI=0,51-0,81, p=0,0002). Nezavistan pregled rezultata snimaka kod
pacijenata je potvrdio zaključke istraživača o procjeni PFS. Kod
randomizovanih pacijenata, mjereno od početka prve linije inicijalnog
liječenja kombinacijom pemetreksed plus cisplatin, srednje vrijeme PFS
je prema procjeni istraživača bilo 6,9 mjeseci u grupi koja je primala
pemetreksed, a 5,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo (odnos
rizika=0,59, 95% CI=0,47-0,74).
Nakon uvodne terapije pemetreksedom i cisplatinomom (4 ciklusa),
terapija pemetreksedom je bila statistički superiorna u odnosu na
placebo u pogledu ukupnog perioda preživljavanja (OS) (prosječno 13,9
mjeseci u odnosu na 11,0 mjeseci, odnos rizika=0,78, 95% CI=0,64-0,96,
p=0,0195).
U vrijeme kada je urađena finalna analiza preživljavanja, 28,7%
pacijenata koji su primali pemetreksed je bilo živo ili bez naknadnog
praćenja u odnosu na 21,7% pacijenata u placebo grupi.
Relativni efekat terapije pemetreksedom je bio konzistentan interno među
podgrupama (uključujući stadijum
bolesti, odgovor na indukciju, ECOG PS, pušački status, pol, histologiju
i starost) i sličan onom koji je primijećen u analizama ukupnog
preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti. Jednogodišnji i
dvogodišnji stepen preživljavanja kod pacijenata na terapiji
pemetreksedom je bio 58% i 32%, datim redoslijedom, u poređenju sa 45% i
21% kod pacijenata na placebu. Od početka prve linije uvodne terapije
pemetreksed plus cisplatin, prosječna vrijednost OS kod pacijenata je
bila 16,9 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 14,0 mjeseci u
grupi koja je primala placebo (odnos rizika=0,78, 95% CI=0,64-0,96).
Procenat pacijenata koji je dobio terapiju nakon završetka studije je
bio 64,3% u grupi koja je primala pemetreksed, a 71,7% u grupi koja je
primala placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) za nastavak terapije održavanja
lijekom pemetreksed u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod
kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija
(mjerena
od randomizacije):
[]
Bezbjednosni profili pemetrekseda u terapiji održavanja u studijama JMEN
i PARAMOUNT su bili slični.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetička svojstva pemetrekseda kao monoterapije su procjenjivana
kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim karcinomima;
ispitivane su doze u rasponu od 0,2 do 838 mg/m², primijenjene u obliku
infuzije tokom 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju
dinamičke ravnoteže je 9 l/m². Ispitivanja in vitro su ukazala na to da
se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne
utiču značajno različiti stepeni oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed
se u jetri ograničeno metaboliše. Pemetreksed se eliminiše uglavnom
urinom. Tokom prva 24 sata nakon primjene, 70% do 90% primljene doze se
izluči urinom u nepromijenjenom obliku. Ispitivanja in vitro pokazuju da
se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3 (organskog anjonskog
transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda je 91,8 ml/min, a
poluvrijeme eliminacije iz plazme je 3,5 sata kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 ml/min).
Varijabilnost klirensa između pojedinih pacijenata je umjerena i iznosi
19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (PIK) i maksimalna
koncentracija u plazmi se povećavaju proporcionalno povećanju doze.
Farmakokinetika pemetrekseda se ne mijenja tokom višestrukih ciklusa
terapije.
Istovremena primjena cisplatina ne utiče na farmakokinetička svojstva
pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda ne utiču ni peroralna
primjena folne kiseline, ni intramuskularna nadoknada vitamina B₁₂.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Posljedice primjene pemetrekseda kod skotnih ženki miševa bile su
smanjeno preživljavanje fetusa, smanjenje težine fetusa, nepotpuno
okoštavanje nekih skeletnih struktura i pojava rascjepa nepca.
Primjena pemetrekseda kod mužjaka miševa imala je za posljedicu
reproduktivnu toksičnost, koju je karakterisala smanjena plodnost i
atrofija testisa. U studiji sprovedenoj na psima rase bigl, nakon
primjene intravenske bolus injekcije tokom 9 mjeseci, primijećene su
promjene na testisima (degeneracija/nekroza epitela sjemenika). Ovi
podaci navode na zaključak da pemetreksed može da ošteti mušku plodnost.
Uticaj na plodnost ženki nije obuhvaćen ispitivanjem.
Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu
aberacije hromozoma kod jajnih ćelija kineskog hrčka, tako ni u Amesovom
testu. In vivo test na mikronukleusu miševa je pokazao klastogeno
dejstvo pemetrekseda.
Ispitivanja u cilju procjene kancerogenog potencijala pemetrekseda nisu
vršena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421)
Hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH vrijednosti);
Natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH vrijednosti).
6.2. Inkompatibilnosti
Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvaračima koji sadrže
kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov
rastvor za injekcije. Obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti nema,
ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice
3 godine
Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju
Dokazano je da su rekonstituisani rastvor pemetrekseda i rastvor
pemetrekseda za infuziju fizički i hemijski stabilni tokom 24 sata ako
se čuvaju na 25°C. Sa mikrobiološkog stanovišta lijek se mora odmah
primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka
prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebalo da budu
duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako
rekonstitucija/razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena (tip I) bočica sa sivim čepom od bromobutilne gume sa
kraljevski plavim „flip-off“ zatvaračem, koja sadrži 500 mg
pemetrekseda.
Pakovanje:1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za
primjenu intravenskom infuzijom koristiti aseptični metod.
2. Izračunati dozu i broj potrebnih bočica lijeka Pemetrexed Accord.
Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se olakšala primjena
deklarisane količine lijeka.
3. Rekonstituisati bočicu od 500 mg sa 20 ml rastvora natrijum hlorida 9
mg/ml (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25
mg/ml pemetrekseda.
Svaku bočicu nježno vrtite dok se prašak u potpunosti ne rastvori.
Dobijeni rastvor je bistar i u rasponu boja od bezbojne do žute ili
zeleno-žute, što ne utiče nepovoljno na kvalitet lijeka. pH
rekonstituisanog rastvora je između 6,6 i 7,8. Rastvor se mora dodatno
razblažiti.
4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora
dodatno razblažiti dodavanjem rastvora natrijum hlorida za injekcije 9
mg/ml (0,9%) bez konzervansa do ukupne zapremine od 100 ml i primijeniti
u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta.
5. Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način,
kompatibilni su sa infuzionim priborom i infuzionim kesama od polivinil
hlorida i poliolefina.
6. Ljekovi za parenteralnu primjenu se prije primjene moraju vizuelno
prekontrolisati na prisustvo čestica i promjenu boje. Ukoliko se uoče
čestice, rastvor se ne smije primijeniti.
7. Rastvori pemetrekseda namijenjeni su isključivo za jednokratnu
primjenu. Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal moraju se odložiti u
skladu sa lokalnim propisima.
Mjere opreza pri pripremanju i primjeni:
Kao i kod svih potencijalno toksičnih antikarcinomskih ljekova, treba
biti oprezan pri rukovanju i pripremi rastvora pemetrekseda za infuziju.
Preporučuje se upotreba rukavica. Ako rastvor pemetrekseda dođe u dodir
sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor
pemetrekseda dođe u dodir sa sluznicom, treba je temeljno isprati vodom.
Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda nema
specifičnog antidota. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije
pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili kao ozbiljne. U slučaju
ekstravazacije, primjenjuje se standardna lokalna praksa kao za ljekove
koji nisu vezikanti.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica Kritskog odreda 4/1, 81 000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pemetrexed Accord, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg,
bočica, staklena, 1 x 500 mg:
2030/19/554 – 6904
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pemetrexed Accord, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg,
bočica, staklena, 1 x 500 mg:
08.10.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
Pemetrexed Accord 500 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: pemetreksed
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed dinatrijum
hemipentahidrata).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži približno 54 mg natrijuma.
Nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6), jedna bočica sadrži 25 mg/ml
pemetrekseda.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijele do svijetložute boje ili zelenkasto žuti liofilizovani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Maligni mezoteliom pleure
Lijek Pemetrexed Accord je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za
liječenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji
prethodno nisu primali hemoterapiju.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Lijek Pemetrexed Accord je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u
prvoj liniji liječenja pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod kojeg histološki ne
prevladavaju skvamozne ćelije (vidjeti dio 5.1).
Lijek Pemetrexed Accord je indikovan kao monoterapija u terapiji
održavanja lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog
karcinoma pluća kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne ćelije
kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala neposredno nakon
hemoterapije na bazi platine.
Lijek Pemetrexed Accord je indikovan kao monoterapija u drugoj liniji
liječenja pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
nemikrocelularnim karcinomom pluća kod kojeg histološki ne prevladavaju
skvamozne ćelije (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena lijeka Pemetrexed Accord mora da se odvija samo pod nadzorom
ljekara koji je obučen za primjenu antitumorske hemoterapije.
Doziranje:
Lijek Pemetrexed Accord u kombinaciji sa cisplatinom
Preporučena doza lijeka Pemetrexed Accord je 500 mg/m² površine tijela,
primijenjena u obliku intravenske
infuzije tokom 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m² površine tijela, primijenjena
infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku
infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijentu
se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbijediti
odgovarajuća hidratacija prije i/ili poslije primjene cisplatina
(specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina vidjeti u
Sažetku karakteristika lijeka za cisplatin).
Lijek Pemetrexed Accord u monoterapiji
Za liječenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon
prethodno sprovedene hemoterapije, preporučena doza lijeka Pemetrexed
Accord je 500 mg/m² tjelesne površine, primijenjena u obliku intravenske
infuzije tokom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog
ciklusa.
Režim premedikacije
Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan prije
primjene lijeka, na sam dan primjene infuzije i dan poslije infuzije
pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je
ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primijenjena oralno dva puta na
dan (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti liječeni pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti,
da primaju dopunsku terapiju vitaminima (vidjeti dio 4.4). Pacijenti
moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminski
preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu
od sedam dana prije prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje
5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi
tokom cjelokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon posljednje
primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedjelju dana prije prve doze
pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu
injekciju vitamina B₁₂ (1000 mikrograma), a potom po jednu
intramuskularnu injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve naredne
injekcije vitamina B₁₂ mogu se davati istog dana kad i infuzija
pemetrekseda.
Praćenje
Kod pacijenata koji primaju pemetreksed prije svake doze treba
provjeriti kompletnu krvnu sliku, uključujući
diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita. Prije svake primjene
hemoterapije moraju se obavezno izvršiiti laboratorijske analize krvi,
kako bi se procijenila funkcija bubrega i jetre. Prije početka svakog
ciklusa hemoterapije pacijenti moraju da imaju sljedeće vrijednosti
laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) mora da bude
≥ 1500 ćelija/mm³, a broj trombocita mora da bude ≥ 100 000 ćelija/mm³.
Klirens kreatinina mora da bude ≥ 45 ml/min.
Vrijednost ukupnog bilirubina mora da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti. Vrijednosti alkalne fosfataze (AP),
aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT
ili SGPT) moraju da budu ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih
vrijednosti.
Vrijednosti alkalne fosfataze, AST i ALT od ≤ 5 puta iznad gornje
granice normale smatraju se prihvatljivim ako je karcinomom zahvaćena i
jetra.
Prilagođavanje doze
Prilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši
na osnovu najnižih hematoloških vrijednosti ili na osnovu maksimalne
nehematološke toksičnosti u prethodnom ciklusu hemoterapije. Terapija se
može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta.
Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti u terapiju, prema
smjernicama prikazanim u tabelama 1, 2 i 3, koje važe za primjenu lijeka
Pemetrexed Accord u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: |
| |
| Tabela za prilagođavanje doze lijeka Pemetrexed Accord (u monoterapiji ili |
| u kombinaciji) i |
| |
| cisplatina - hematološka toksičnost |
+=====================================+:======================================+
| Najmanji ABN < 500/mm³ i najmanji | 75% prethodne doze (i Pemetrexed |
| broj trombocita ≥ 50 000/mm3 | Accord i cisplatin) |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Najmanji broj trombocita < 50 | 75% prethodne doze (i Pemetrexed |
| 000/mm³ nezavisno od najmanjeg ABN | Accord cisplatin) |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Najmanji broj trombocita < 50 | 50% prethodne doze (i Pemetrexed |
| 000/mm³ sa krvarenjima^(a), | Accord i cisplatin) |
| nezavisno od najmanjeg ABN | |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
^(a)Ovi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2. prema
Opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National
Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998)
Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3.
stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primjenu lijeka Pemetrexed
Accord treba obustaviti dok se vrijednosti ne vrate na nivo prije
početka terapije ili niži. Nakon toga terapiju treba nastaviti prema
smjernicama iz tabele 2.
+-------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: |
| |
| Tabela za prilagođavanje doze lijeka Pemetrexed Accord (u monoterapiji ili u |
| kombinaciji) i |
| |
| cisplatina - nehematološka toksičnost ^(a,b) |
+:========================+:==========================+:========================+
| | Doza lijeka Pemetrexed | Doza cisplatina (mg/m²) |
| | Accord (mg/m²) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Sve toksičnosti 3. ili | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze |
| 4. stepena, izuzev | | |
| mukozitisa | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Svaka dijareja koja | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze |
| zahtijeva | | |
| | | |
| hospitalizaciju | | |
| (nezavisno od stepena) | | |
| ili dijareja 3. ili 4. | | |
| stepena | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Mukozitis 3. ili 4. | 50% prethodne doze | 100% prethodne doze |
| stepena | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
^(a) Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC
v2.0; NCI 1998)
^(b) Izuzev neurotoksičnosti
U tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze lijeka Pemetrexed
Accord i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje
neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3: |
| |
| Tabela za prilagođavanje doze lijeka Pemetrexed Accord (u monoterapiji ili u |
| kombinaciji) i |
| |
| cisplatina – neurotoksičnost |
+:========================+:===========================+:========================+
| Stepen po CTC^(a) | Doza lijeka Pemetrexed | Doza cisplatina (mg/m²) |
| | Accord | |
| | | |
| | (mg/m²) | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 0-1 | 100% prethodne doze | 100% prethodne doze |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 2 | 100% prethodne doze | 50% prethodne doze |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
^(a) Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC
v2.0; NCI 1998)
Liječenje lijekom Pemetrexed Accord se mora obustaviti ukoliko se kod
pacijenta ispolji bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost 3.
ili 4. stepena nakon dva smanjenja doze, ili odmah kada se uoči
neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.
Starije osobe: Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod
pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja
povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne
redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.
Pedijatrijska populacija
Nije relevantna primjena lijeka Pemetrexed Accord kod pedijatrijske
populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim
karcinomom pluća.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega: (Klirens izračunat standardnom
Cockcroft-Gault-ovom formulom ili mjerenjem brzine glomerularne
filtracije serumskog klirensa Tc99m-DPTA): Pemetreksed se prvenstveno
eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku. U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 ml/min nije
bilo potrebno posebno prilagođavanje doze, osim navedenog u preporukama
koje se odnose na sve pacijente. O primjeni pemetrekseda kod pacijenata
sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min nema dovoljno podataka;
stoga se primjena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem jetre: Nije utvrđen odnos između vrijednosti AST
(SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike
pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijenti sa oštećenjem
jetre kod kojih je vrijednost bilirubina bila > 1,5 puta od gornje
granice normalne vrijednosti i/ili vrijednost aminotransferaze > 3,0
puta od gornje granice normale (bez metastaza u jetri) ili > 5,0 puta
iznad gornje granice normale (uz metastaze u jetri).
Način primjene:
Za mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije rukovanja ili
primjene lijeka Pemetrexed Accord, vidjeti dio 6.6.
Lijek Pemetrexed Accord se mora primjenjivati putem intravenske infuzije
tokom 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za instrukcije o
rekonstituciji i razblaživanju lijeka Pemetrexed Accord prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na pemetreksed ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Istovremena primjena vakcine protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pemetreksed može da suprimira funkciju kostne srži što se manifestuje
neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom)
(vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično
ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo
pratiti na mijelosupresiju, a pemetreksed se ne smije davati pacijentima
dok se apsolutni broj neutrofila (ABN) ne vrati na nivo ≥1500
ćelija/mm³, a broj trombocita na ≥100 000 ćelija/mm³. Redukcije doze u
narednim ciklusima zasnivaju se na najnižim vrijednostima ABN, broju
trombocita i najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa
(vidjeti dio 4.2).
Prijavljena je manja toksičnost, kao i smanjenje hematološke i
nehematološke toksičnosti stepena 3/4, poput neutropenije, febrilne
neutropenije i infekcija praćenih neutropenijom stepena 3/4, ako je
sprovedena preterapijska primjena folne kiseline i vitamina B₁₂. Stoga
svim pacijentima na terapiji pemetreksedom mora biti propisana folna
kiselina i vitamin B₁₂ kao profilaktička mjera u cilju redukovanja
toksičnosti terapije (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji prije terapije nisu primali kortikosteroid
prijavljene su kožne reakcije. Prethodna terapija
deksametazonom (ili ekvivalentnim lijekom) može da doprinese smanjenju
učestalosti i težine kožnih reakcija (vidjeti dio 4.2).
S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina
manjim od 45 ml/min obuhvaćen kliničkim ispitivanjima, primjena
pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 ml/min se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
45-79 ml/min) treba da izbjegavaju
uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), kao što su
ibuprofen i acetilsalicilna kiselina (>1,3
g dnevno) 2 dana prije, na sam dan i tokom 2 dana nakon primjene
pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega kod kojih je
potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom, treba prekinuti primjenu
NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana prije,
na sam dan i bar 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).
Ozbiljni bubrežni događaji, uključujući akutnu insuficijenciju bubrega,
prijavljivani su kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji
sa drugim hemioterapeuticima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo
imali su postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija
uključujući dehidrataciju, postojeću hipertenziju ili dijabetes.
Prijavljeni su nefrogeni dijabetes insipidus i bubrežna tubularna
nekroza sa pemetreksidom kao i kod drugih hemoterapijskih agenasa. Kod
pacijenata sa akutnom tubularnom nekrozom, smanjenom renalnom funkcijom
i sa znacima i simptomima nefrogenog dijabetes insipudisa (npr.
hipernatrijemija) je neophodan redovan nadzor.
Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utiče pojava tečnosti u „trećem
prostoru“, kao što su pleuralna efuzija ili ascites. Studija faze II sa
pemetreksedom kod 31 pacijenta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom
tečnosti u „trećem prostoru“ nije pokazala razliku ravnotežne
koncentracije u plazmi ili klirensa pemetrekseda u odnosu na pacijente
kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u „trećem prostoru“. Stoga,
prije primjene pemetrekseda treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti
iz „trećeg prostora“, ali to ne mora biti neophodno.
Zabilježena je pojava teške dehidratacije kao posljedica
gastrointestinalne toksičnosti kod primjene pemetrekseda u kombinaciji
sa cisplatinom. Stoga prije i/ili poslije primjene terapije, pacijentima
treba obezbijediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i odgovarajuću
hidrataciju.
U kliničkim ispitivanjima pemetrekseda, i to obično kada je primjenjivan
u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekom, povremeno su
prijavljivani ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt
miokarda, kao i cerebrovaskularni događaji. Većina pacijenata kod kojih
su uočeni ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore
rizika (vidjeti dio 4.8).
Kod pacijenata sa karcinomom imunološki status je često oslabljen. Stoga
se ne preporučuje istovremena primjena živih atenuisanih vakcina
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim
muškarcima se savjetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni
u periodu do 6 mjeseci poslije terapije. Preporučuje se korišćenje
kontraceptivnih mjera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da
terapija pemetreksedom može da dovede do ireverzibilne neplodnosti,
muškarcima se preporučuje da prije početka terapije potraže stručni
savjet o načinu deponovanja sperme.
Žene u reproduktivnom dobu moraju u toku terapije pemetreksedom da
koriste efikasne mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata koji
su prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom bili na terapiji
zračenjem. Posebnu pažnju treba obratiti na te pacijente i uz oprez
primjenjivati druge ljekove koji povećavaju osjetljivost na zračenje.
Prijavljeni su slučajevi radijacionog „recall“ dermatitisa (inflamatorna
reakcija na koži) kod pacijenata koji su primali radijacionu terapiju
prije više nedjelja ili godina.
Pomoćne supstance
Pemetrexed Accord 500 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
sadrži približno 54 mg natrijuma (2,35 mmol) po bočici. To treba uzeti u
obzir kod pacijenata čiji način ishrane zahtijeva kontrolisan unos soli.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku
i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj mjeri glomerularnom filtracijom.
Istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima (npr. aminoglikozidom,
diureticima Henleove petlje, jedinjenjima platine, ciklosporinom) može
da dovede do odloženog klirensa pemetrekseda. Kod primjene ove
kombinacije ljekova potreban je oprez. Ukoliko je potrebno, treba
pažljivo pratiti klirens kreatinina.
Istovremena primjena ljekova koji se takođe eliminišu tubularnom
sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens
pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ovi ljekovi primjenjuju u
kombinaciji sa pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo pratiti
klirens kreatinina.
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80
ml/min), visoke doze NSAIL (npr. ibuprofena > 1600 mg/dnevno) i više
doze acetilsalicilne kiseline (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje
eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način učestalost pojave
neželjenih događaja vezanih za primjenu pemetrekseda. Zato je neophodan
oprez kad se više doze NSAIL ili acetilsalicilne kiseline primjenjuju
istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min).
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina 45-79 ml/min), istovremenu primjenu pemetrekseda sa NSAIL
(npr. ibuprofenom) ili višim dozama acetilsalicilne kiseline treba
izbjegavati bar 2 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije
primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).
U nedostatku podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa
NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili
rofekoksibom, njihovu istovremenu primjenu sa pemetreksedom kod
pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega treba
prekinuti bar 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije
primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je neophodna
istovremena primjena ljekova iz grupe NSAIL, pacijente treba pažljivo
pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, pogotovo
mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.
Pemetreksed se u ograničenoj mjeri metaboliše u jetri. Rezultati in
vitro studija na mikrozomima humane jetre pokazali su da pemetreksed
vjerovatno neće izazvati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog
klirensa ljekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i
CYP1A2.
Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične ljekove:
Zbog povećanog rizika od tromboze, onkološkim pacijentima se često daje
antikoagulantna terapija. Zbog velike intraindividualne varijabilnosti
koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnosti interakcije između
oralnih antikoagulansa i antitumorske hemioterapije, neophodno je češće
praćenje INR-a (International Normalized Ratio) ukoliko se donese odluka
da se pacijent liječi oralnim antikoagulansima.
Kontraindikovana je istovremena primjena vakcine protiv žute groznice
zbog rizika od smrtonosne generalizovane vakcinalne bolesti (vidjeti dio
4.3).
Ne preporučuje se istovremena primjena živih atenuisanih vakcina (izuzev
vakcine protiv žute groznice, čija je istovremena primjena
kontraindikovana) zbog rizika od sistemske bolesti koja može biti
smrtonosna. Rizik je povećan kod pacijenata koji su već
imunokompromitovani zbog osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivisanu
vakcinu, ako postoji (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost:
Zbog mogućnosti da pemetreksed izazove ireverzibilnu neplodnost,
muškarcima se preporučuje da prije početka terapije potraže savjet o
načinu deponovanja sperme.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom terapije pemetreksedom. Pemetreksed može izazvati oštećenja
genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savjetuje da ne
planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 mjeseci
poslije terapije. Preporučuje se primjena kontraceptivnih mjera ili
apstinencija.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni pemetrekseda kod trudnica, ali se sumnja da
pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje ozbiljne urođene
defekte ako se primjenjuje tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama
su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pemetreksed se
ne smije koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to izričito neophodno, i
tek nakon pažljive procjene potreba majke i mogućih rizika po fetus
(vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi u majčino mlijeko, ne mogu
se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom
dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju pemetrekseda na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, prijavljeno je da
pemetreksed može da izazove umor. Zato pacijente treba upozoriti da, u
slučaju pojave umora, ne upravljaju vozilom niti rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on
primjenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima, su
supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija,
leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja
se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, konstipacija,
faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju
renalnu toksičnost, povišene vrijednosti aminotransferaza, alopeciju,
umor, dehidrataciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među rijetko
zabilježene događaje spadaju Stevens-Johnson sindrom i toksična
epidermalna nekroliza.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli koja slijedi navedene su učestalost i težina neželjenih
dejstava koja su prijavljena kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom,
randomizovanih u grupu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163
pacijenta sa mezoteliomom, randomizovanih u grupu koja je primala samo
cisplatin. U obje terapijske grupe pacijenti, koji prethodno nisu nikad
primali hemioterapiju, dobijali su adekvatnu dopunsku terapiju folnom
kiselinom i
vitaminom B₁₂.
Neželjene reakcije
Procjena učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i < 1/10),
povremena (≥1/1000 i < 1/100), rijetka
(≥1/10000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000) i nepoznata (ne može se
procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka-spontanih prijava).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti
+--------------------+------------+----------------+--------------------------+--------------------------+
| Klasa | Učestalost | Događaj* | Pemetreksed /cisplatin | Cisplatin |
| | | | | |
| sistema | | | | |
| | | | | |
| organa | | | | |
| | | +--------------------------+--------------------------+
| | | | (N=168) | (N=163) |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | | | | |
| | | | Toksičnosti | 3-4. | toksičnosti | 3-4. |
| | | | (%) | stepena | | stepena |
| | | | | | (%) | |
| | | | | (%) | | (%) |
+====================+:===========+:===============+:============+:===========+:============+:===========+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjen broj | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
| | | | | | | |
| limfnog sistema | često | neutrofila/ | | | | |
| | | | | | | |
| | | granulocita | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 53,0 | 14,9 | 16 | 0,6 |
| | | | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Snižene | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | hemoglobina | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 23.2 | 5.4 | 8.6 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | trombocita | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Često | Dehidratacija | 6.5 | 4.2 | 0.6 | 0.6 |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Veoma | Senzorna | 10.1 | 0.0 | 9.8 | 0.6 |
| | | neuropatija | | | | |
| nervnog sistema | često | | | | | |
| +------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Poremećaj | 7.7 | 0.0*** | 6.1 | 0.0*** |
| | | ukusa | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis | 5.4 | 0.0 | 0.6 | 0.0 |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 16.7 | 3.6 | 8.0 | 0.0 |
| | | | | | | |
| poremećaji | često | | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povraćanje | 56.5 | 10.7 | 49.7 | 4.3 |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Stomatitis / | 23.2 | 3.0 | 6.1 | 0.0 |
| | | faringitis | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Mučnina | 82.1 | 11.9 | 76.7 | 5.5 |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 20.2 | 1.2 | 14.1 | 0.6 |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Konstipacija | 11.9 | 0.6 | 7.4 | 0.6 |
| +------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Dispepsija | 5.4 | 0.6 | 0.6 | 0.0 |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Osip | 16.1 | 0.6 | 4.9 | 0.0 |
| | | | | | | |
| potkožnog tkiva | često | | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Alopecija | 11.3 | 0.0*** | 5.5 | 0.0*** |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Veoma | Povećane | 10.7 | 0.6 | 9.8 | 1.2 |
| | | vrijednosti | | | | |
| bubrega i | često | | | | | |
| | | kreatinina | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen | 16.1 | 0.6 | 17.8 | 1.8 |
| | | klirens | | | | |
| | | | | | | |
| | | kreatinina** | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti poremećaji | Veoma | Umor | 47.6 | 10.1 | 42.3 | 9.2 |
| | | | | | | |
| i reakcije na | često | | | | | |
| | | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
* Za svaki stepen toksičnosti vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog
instituta za rak, osim za termin „smanjenje klirensa kreatinina“
** izveden iz termina „ostali renalni/urogenitalni poremećaji “.
*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta
za rak CTC (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba
prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.
U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila
najmanje 5% i za koja je izvještač procijenio da bi mogla biti povezana
sa primjenom pemetrekseda i cisplatina.
Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijumima,
prijavljene kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih da primaju
cisplatin i pemetreksed, ubrajaju se: bubrežna insuficijencija,
infekcija, pireksija, febrilna neutropenija, povišene vrijednosti AST,
ALT i GGT, urtikarija i bol u grudima.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni
kod < 1% pacijenata randomizovanih da primaju cisplatin i pemetreksed,
obuhvataju aritmiju i motornu neuropatiju.
U tabeli koja slijedi, navedene su učestalost i težina neželjenih
događaja prijavljenih kod > 5% od 265 pacijenata randomizovanih u grupu
koja je primala samo pemetreksed uz dodatak folne kiseline i vitamin B₁₂
i 276 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala samo docetaksel.
Kod svih pacijenata je potvrđena dijagnoza lokalno uznapredovalog ili
metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno
primali hemoterapiju.
+-------------------+------------+--------------+--------------------------+--------------------------+
| Klasa | Učestalost | Događaj* | Pemetreksed N=265 | Docetaksel N= 276 |
| | | | | |
| organskog | | | | |
| | | | | |
| sistema | | | | |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | | 3-4. | | 3-4. |
| | | | toksičnosti | stepena | toksičnosti | stepena |
| | | | | (%) | | (%) |
| | | | (%) | | (%) | |
+:==================+:===========+:=============+:============+:===========+:============+:===========+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjen broj | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 |
| | | | | | | |
| limfnog sistema | Često | neutrofila/ | | | | |
| | | | | | | |
| | | granulocita | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 |
| | | | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Snižene | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | hemoglobina | | | | |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Smanjen broj | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 |
| | | | | | | |
| | | trombocita | | | | |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinaln | Veoma | Dijareja | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 |
| | | | | | | |
| i poremećaji | često | | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povraćanje | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Stomatitis/ | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 |
| | | Faringitis | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Mučnina | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Konstipacija | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povišene | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
| | | vrijednosti | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
| | | ALT (SGPT) | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povišene | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,7 |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | AST (SGOT) | | | | |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Osip kože/ | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 |
| | | | | | | |
| potkožnog tkiva | često | deskvamacija | | | | |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Pruritus | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Alopecija | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti poremećaji | Veoma | Umor | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
| | | | | | | |
| i reakcije na | često | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | | |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Groznica | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 |
+-------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
* Za svaki stepen toksičnosti vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog
instituta za rak
** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za
rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), alopeciju treba prijavljivati samo kao
neželjeno dejstvo stepena 1 ili 2.
U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila
najmanje 5% i za koja je izvještač procijenio da bi mogla biti povezana
sa primjenom pemetrekseda.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni
kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
pemetreksed, obuhvataju: infekciju bez neutropenije, febrilnu
neutropeniju, alergijsku reakciju/preosjetljivost, povišene vrijednosti
kreatinina, motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni
eritem i bol u abdomenu.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni
kod < 1% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala pemetreksed,
obuhvataju supraventrikularne aritmije.
Klinički značajni oblici toksičnosti 3. i 4. stepena utvrđeni
laboratorijskim analizama bili su podjednaki u objedinjenim rezultatima
tri ispitivanja faze 2 pemetrekseda u monoterapiji (n=164) i prethodno
navedenog ispitivanja monoterapije pemetreksedom faze 3, sa izuzetkom
neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povišenih vrijednosti alanin
aminotransferaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su vjerovatno
posljedica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u
ispitivanja faze 2 bile uključene i pacijentkinje sa karcinomom dojke
koje prethodno nisu primale hemoterapiju i one koje su prethodno
liječene intenzivnom hemoterapijom sa već prisutnim metastazama u jetri
i/ili abnormalnim vrijednostima enzima jetre na početku ispitivanja.
Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za
koje se smatra da bi mogla da budu povezana sa ispitivanim lijekom, a
koja su prijavljena kod > 5% od 839 pacijenata sa nemikrocelularnim
karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizovani da primaju cisplatin
i pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizovani da
primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu
terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili
metastatski NSCLC i svi pacijenti u obje ispitivane grupe su bili u
potpunosti suplementirani folnom kiselinom i vitaminom B₁₂.
+--------------------+------------+--------------+---------------------------+--------------------------+
| Klasa | Učestalost | Događaj** | Pemetreksed/cisplatin | Gemcitabin/cisplatin |
| | | | | |
| sistema organa | | | (N = 839) | (N = 830) |
| | | +-------------+-------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | | | | |
| | | | toksičnosti | 3-4.stepena | taksičnosti | 3-4. |
| | | | | | | stepena |
| | | | (%) | (%) | (%) | |
| | | | | | | (%) |
+:===================+:===========+:=============+:============+:============+:============+:===========+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Snižen | 33,0* | 5,6* | 45,7* | 9,9* |
| | | hemoglobin | | | | |
| limfnog sistema | često | | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 29,0* | 15,1* | 38,4* | 26,7* |
| | | | | | | |
| | | neutrofila | | | | |
| | | | | | | |
| | | /granulocita | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 17,8 | 4,8* | 20,6 | 7,6* |
| | | | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 10,1* | 4,1* | 26,6* | 12,7* |
| | | | | | | |
| | | trombocita | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Često | Neuropatija | 8,5* | 0,0* | 12,4* | 0,6* |
| | | - | | | | |
| nervnog sistema | | | | | | |
| | | senzorna | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Poremećaj | 8,1 | 0,0*** | 8,9 | 0,0*** |
| | | ukusa | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina | 56,1 | 7,2* | 53,4 | 3,9* |
| poremećaji | | | | | | |
| | Često | | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Povraćanje | 39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 26,6 | 2,4* | 24,2 | 0,7* |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Konstipacija | 21,0 | 0,8 | 19,5 | 0,4 |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Stomatitis/ | 13,5 | 0,8 | 12,4 | 0,1 |
| | | | | | | |
| | | faringitis | | | | |
| | +--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | | Dijareja bez | 12,4 | 1,3 | 12,8 | 1,6 |
| | | | | | | |
| | | kolostome | | | | |
| +------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | Često | Dispepsija/ | 5,2 | 0,1 | 5,9 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | Gorušica | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Alopecija | 11,9* | 0,0*** | 21,4* | 0,5*** |
| | | | | | | |
| potkožnog tkiva | često | | | | | |
| +------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | Često | Osip/ | 6,6 | 0,1 | 8,0 | 0,5 |
| | | | | | | |
| | | Deskvamacija | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poremećaji bubrega | Veoma | Povišene | 10,1* | 0,8 | 6,9* | 0,5 |
| i urinarnog | | vrijednosti | | | | |
| | često | | | | | |
| sistema | | kreatinina | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Opšti | Veoma | Umor | 42.7 | 6.7 | 44.9 | 4.9 |
| | | | | | | |
| poremećaji i | često | | | | | |
| | | | | | | |
| reakcije na | | | | | | |
| | | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+-------------+-------------+------------+
* P-vrijednost <0.05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na
gemcitabin/cisplatin, pomoću Fisher Exact
testa.
** Za sve stepene toksičnosti vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog
instituta za rak (v2.0; NCI 1998).
*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta
za rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba
prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.
U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila
najmanje 5% i za koja je izvještač procijenio da bi mogla biti povezana
sa primjenom pemetrekseda i cisplatina.
Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5%
pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom i cisplatinom,
obuhvataju: povećanje vrijednosti AST, povećanje vrijednosti ALT,
infekciju, febrilnu neutropeniju, bubrežnu insuficijenciju, pireksiju,
dehidrataciju, konjunktivitis i smanjen klirens kreatinina.
Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod < 1% pacijenata,
randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju:
povišene vrijednosti GGT (gama-glutamil-transferaze), bol u grudima,
aritmiju i motornu neuropatiju.
Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol bila je slična ukupnoj
populaciji pacijenata koji su primali pemetreksed i cisplatin.
Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za
koja se smatra da mogu biti povezana sa ispitivanim lijekom i koja su
prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizovani da
primaju samo pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizovani da
primaju placebo u studiji održavanja pemetreksedom kao monoterapijom
(JMEN: N=663) i studiji kontinuirane terapije odražavanja pemetreksedom
(PARAMOUNT:N=539). Svim pacijentima je dijagnostikovan stadijum IIIB ili
IV NSCLC i
prethodno su primali hemoterapiju na bazi platine. Pacijenti u obje
terapijske grupe su primali dopunsku
terapiju sa folnom kiselinom i vitaminom B₁₂.
+--------------------+-------------+--------------+--------------------------+--------------------------+
| Klasa | Učestalost* | Događaj** | Pemetreksed*** | Placebo*** |
| | | | | |
| sistema | | | (N = 800) | (N = 402) |
| | | | | |
| organa | | | | |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | | | | |
| | | | toksičnosti | 3-4. | toksičnosti | 3-4. |
| | | | | stepena | | stepena |
| | | | (%) | | (%) | |
| | | | | (%) | | (%) |
+:===================+:============+:=============+:============+:===========+:============+:===========+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Snižene | 18,0 | 4,5 | 5,2 | 0,5 |
| | | | | | | |
| limfnog | često | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | hemoglobina | | | | |
| +-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Snižen broj | 5,8 | 1,9 | 0,7 | 0,2 |
| | | | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Snižen broj | 8,4 | 4,4 | 0,2 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | neutrofila | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Često | Neuropatija | 7,4 | 0,6 | 5,0 | 0,2 |
| | | | | | | |
| nervnog | | -senzorna | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina | 17,3 | 0,8 | 4,0 | 0,2 |
| | | | | | | |
| poremećaji | često | Anoreksija | 12,8 | 1,1 | 3,2 | 0,0 |
| +-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Povraćanje | 8,4 | 0,3 | 1,5 | 0.0 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Mukozitis/ | 6,8 | 0,1 | 1,7 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | st | | | | |
| | | | | | | |
| | | omatitis | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povišene | 6,5 | 0,1 | 2,2 | 0,0 |
| poremećaji | | | | | | |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | ALT (SGPT) | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povišene | 5,9 | 0,0 | 1,7 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | AST (SGOT) | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip/ | 8,1 | 0,1 | 3,7 | 0,0 |
| potkožnog tkiva | | | | | | |
| | | deskvamacija | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti | Veoma | Malaksalost | 24,1 | 5,3 | 10,9 | 0,7 |
| | | | | | | |
| poremećaji i | često | | | | | |
| | | | | | | |
| reakcije na | | | | | | |
| | | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | | |
| +-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Bol | 7,6 | 0,9 | 4,5 | 0,0 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Edem | 5,6 | 0,0 | 1,5 | 0,0 |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji bubrega | Često | Poremećaji | 7,6 | 0,9 | 1,7 | 0,0 |
| | | | | | | |
| i urinarnog | | bubrega**** | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat
aminotransferaza; CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse
Event), Zajednička terminologija za neželjene događaje; NCI (engl.
National Cancer Institute), Nacionalni institut za rak; SGOT (engl.
serum glutamic oxaloacectic aminotransferase), serumska glutamate
oksaloacetat aminotransferaza; SGPT (engl. serum glutamic pyruvic
aminotransferase), serumska glutamat piruvična aminotransferaza.
* Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. U ovu
tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila
najmanje 5% i za koja je izveštač procijenio da bi mogla biti povezana
sa primjenom pemetrekseda.
** Za sve stepene toksičnosti vidjeti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0;
NCI 2003). Učestalost prijava je prikazana u skladu sa CTCAE verzijom
3.0.
*** Integrisana tabela neželjenih reakcija objedinjuje rezultate studija
terapije održavanja pemetreksedom (JMEN) (N=663) i kontinuirane terapije
održavanja pemetreksedom (PARAMOUNT) (N=539).
**** Kombinovani naziv obuhvata povećanje kreatinina u serumu/krvi,
smanjenu brzinu glomerularne filtracije, renalnu insuficijenciju i
ostale poremećaje bubrega/urogenitalnog sistema.
Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC
kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomizovanih na
terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju,
smanjenje broja trombocita, dijareju, opstipaciju, alopeciju,
pruritus/svrab, groznicu (bez neutropenije), površinske bolesti oka
(uključujući konjunktivitis), pojačano suzenje, vrtoglavicu i motornu
neuropatiju.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni
kod <1% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom,
obuhvataju: alergijsku reakciju/preosetljivost, multiformni eritem,
supraventrikularnu aritmiju i plućnu emboliju.
Ispitana je bezbjednost kod pacijenata koji su randomizovani da primaju
pemetreksed (N=800). Incidenca neželjenih reakcija je procjenjivana kod
pacijenata koji su primili ≤ 6 ciklusa pemetrekseda kao terapije
održavanja (N=519) i upoređivana je sa pacijentima koji su primili > 6
ciklusa pemetrekseda (N=281). Zabilježeno je povećanje broja neželjenih
reakcija (svih stepena) pri dužoj izloženosti pemetreksedu.
Zabilježeno je značajno povećanje incidence neutropenije 3/4 stepena,
koja je mogla biti povezana sa lijekom, pri dužoj izloženosti
pemetreksedu (≤6 ciklusa: 3,3%, >6 ciklusa: 6,4%; p=0,046). Nisu uočene
statistički značajne razlike između grupa za bilo koju drugu pojedinačnu
neželjenu reakciju stepena 3/4/5 pri dužoj izloženosti lijeku.
Tokom kliničkih ispitivanja premetrekseda povremeno su prijavljeni
ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, ukuljučujući
infarkt miokarda, anginu pektoris, cerebrovaskularni događaj i
tranzitorni ishemijski napad, obično kada se pemetreksed primjenjivao u
kombinaciji sa nekim drugim citotoksičnim lijekom. Većina pacijenata kod
kojih su registrovani ovi događaji već je imala prisutne
kardiovaskularne faktore rizika.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda prijavljeni su rijetki,
potencijalno ozbiljni slučajevi hepatitisa.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljena
pancitopenija.
Tokom kliničkih ispitivanja povremeno su prijavljeni slučajevi kolitisa
(uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, koje je ponekad bilo
smrtonosno, perforaciju crijeva, nekrozu crijeva i tiflitis) kod
pacijenata liječenih pemetreksedom.
Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata liječenih pemetreksedom
povremeno su prijavljivani slučajevi intersticijalne pneumonije sa
respiratornom insuficijencijom, ponekad sa smrtnim ishodom.
Kod pacijenata liječenih pemetreksedom povremeno su prijavljeni
slučajevi edema.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljen
ezofagitis/radijacioni ezofagitis.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda često su prijavljivani
slučajevi sepse, ponekad sa smrtnim
ishodom.
Tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom
prijavljena su sljedeća neželjena
dejstva:
Povremeno su prijavljeni slučajevi akutne renalne insuficijencije kada
je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim
hemoterapeuticima (vidjeti odjeljak 4.4). Nefrogeni dijabetes insipidus
i renalna tubularna nekroza su prijavljeni sa nepoznatom učestalošću
tokom postmarketinškog praćenja.
Povremeno su prijavljeni slučajevi radijacionog pneumonitisa kod
pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije
pemetreksedom (vidjeti odjeljak 4.4).
Rijetko su prijavljeni slučajevi radijacijskog „recall” dermatitisa
(inflamatorna reakcija na koži) kod pacijenata koji su prethodno primali
radijacionu terapiju (vidjeti odjeljak 4.4).
Povremeno su prijavljeni slučajevi periferne ishemije koja je ponekad
dovela do nekroze ekstremiteta.
Prijavljeni su rijetki slučajevi buloznih stanja, uključujući
Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u
nekim slučajevima bili sa smrtnim ishodom.
Kod pacijenata liječenih pemetreksedom rijetko je prijavljena imunološki
posredovana hemolitička anamija.
Prijavljeni su rijetki slučajevi anafilaktičkog šoka.
Prijavljen je eritematozni edem, uglavnom na donjim ekstremitetima, a
njegova je učestalost nepoznata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju,
trombocitopeniju, mukozitis, senzornu
polineuropatiju i osip.
Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju kostne srži koja
se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je
moguća i pojava infekcije, sa ili bez groznice, dijareja i/ili
mukozitis. U slučaju da se posumnja na predoziranje, pacijenta treba
držati pod strogim nadzorom uz obavezno praćenje krvne slike i, prema
potrebi, treba primijeniti suportivnu terapiju. U liječenju predoziranja
pemetreksedom treba razmotriti primjenu kalcijum folinata/folinske
kiseline.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimetaboliti. Analozi folne kiseline
ATC kod: L01BA04
Lijek Pemetrexed Accord (pemetreksed) je antikarcinomski lijek sa
višestrukim antifolatnim djelovanjem, koji djeluje tako što prekida
ključne metaboličke procese zavisne od folata, koji su od suštinskog
značaja za ćelijsku replikaciju.
Ispitivanja in vitro su pokazala da pemetreksed djeluje antifolatno na
više načina, tako što inhibira timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat
reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT),
koji su folat-zavisni enzimi ključni za de novo biosintezu timidinskih i
purinskih nukleotida. Pemetreksed se u ćelije transportuje transportnim
sistemima: redukovanog folatnog nosača, i membranskog proteina koji
vezuje folat. Kad uđe u ćeliju, pemetreksed se pomoću enzima
folilpoliglutamat sintetaze brzo i efikasno konvertuje u poliglutamatne
oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u ćelijama i još snažnije
inhibiraju TS i GARFT.
Stvaranje poliglutamata je proces koji zavisi od vremena i
koncentracije, koji se odvija u tumorskim ćelijama
i u manjoj mjeri, u zdravim tkivima. Poliglutamatni metaboliti imaju
produženo poluvrijeme eliminacije u ćeliji, što za posljedicu ima
produženo dejstvo lijeka u malignim ćelijama.
Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata
studija sa pemetreksedom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.2).
Klinička efikasnost
Mezoteliom
EMPHACIS, multicentrično, randomizovano, jednostruko slijepo ispitivanje
faze III pemetrekseda i cisplatina u odnosu na monoterapiju cisplatinom
kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure koji prethodno nisu
primali hemoterapiju, pokazalo je da su pacijenti liječeni kombinacijom
pemetrekseda i cisplatina imali klinički značajnu prednost u srednjem
vremenu preživljavanja od 2,8 mjeseci u odnosu na pacijente koji su
dobijali samo cisplatin.
Pacijenti su u toku ispitivanja u cilju redukovanja toksičnih efekata,
primali male doze suplemenata folne kiseline i vitamina B₁₂. Primarna
analiza ovog ispitivanja izvršena je na svim pacijentima koji su,
metodom slučajnog izbora, raspoređeni u grupe koji su primale ispitivani
lijek (randomizovani i liječeni pacijenti). Analizom podgrupe obuhvaćeni
su pacijenti koji su tokom čitavog ispitivanja dobijali nadoknadu folne
kiseline i vitamina B₁₂ (potpuna nadoknada). Rezultati tih analiza su
predstavljeni u sljedećoj tabeli:
Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u poređenju sa
cisplatinom kod malignog pleuralnog mezotelioma
+----------------------+------------------------------------------+-----------------------------------+
| | Randomizovani i liječeni pacijenti | Pacijenti sa potpunom |
| | | |
| | | nadoknadom |
+:=====================+:==========+:=======+:=======+:===========+:============+:========+:==========+
| Parametar | Pemetreksed | Cisplatin | Pemetreksed | Cisplatin |
| efikasnosti | | | / | |
| | /Cisplatin | (N=222) | | (N=163) |
| | | | Cisplatin | |
| | (N=226) | | | |
| | | | (N=168) | |
+----------------------+-----------------------------+------------+-------------+---------------------+
| Medijana vrijednosti | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| ukupnog | | | | |
| | (10,0–14,4) | (7,8-10,7) | (11,4-14,9) | (8,4-11,9) |
| preživljavanja (u | | | | |
| | | | | |
| mjesecima) (95% CI) | | | | |
+----------------------+-----------------------------+------------+-------------+---------------------+
| Log-rank | 0,020 | 0,051 |
| p-vrijednost* | | |
+----------------------+-----------------------------+------------+-----------------------+-----------+
| Medijana vremena do | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| | | | | |
| progresije karcinoma | (4,9-6,5) | (2,8-4,4) | (5,3-7,0) | (2,8-4,5) |
| (u mjesecima) (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+----------------------+-----------------------------+------------+-----------------------+-----------+
| Log-rank | 0,001 | 0,008 |
| p-vrijednost* | | |
+----------------------+-----------+------------------------------+-----------------------+-----------+
| Vrijeme do prestanka | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| odgovora na terapiju | | | | |
| | (3,9-4,9) | (2,1-2,9) | (4,3-5,6) | (2,2-3,1) |
| (u mjesecima) (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+----------------------+-----------+------------------------------+-----------------------+-----------+
| Log-rank | 0,001 | 0,001 |
| p-vrijednost* | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+-------------+---------------------+
| Stopa ukupnog | 41,3% | 16,7% | 45,5% | 19,6% |
| odgovora** | | | | |
| | (34,8-48,1) | (12,0-22,2) | (37,8-53,4) | (13,8-26,6) |
| (95% CI) | | | | |
+----------------------+--------------------+---------------------+-------------+---------------------+
| Fišerova tačna | <0,001 | <0,001 |
| p-vrijednost* | | |
+----------------------+------------------------------------------+-----------------------------------+
Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti
*p-vrijednost se odnosi na poređenje između dvije grupe pacijenata
**Grupa liječena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizovani i
liječeni pacijenti (N=225) i pacijenti sa potpunom nadoknadom (N=167)
Primjenom skale za ocjenu simptoma karcinoma pluća (eng. Lung Cancer
Symptom Scale) u grupi pacijenata liječenih kombinacijom
pemetreksed/cisplatin (212 pacijenata) uočeno je statistički značajno
poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezanih sa
malignim pleuralnim mezoteliomom u odnosu na pacijente liječene samo
cisplatinom (218 pacijenata). Uočene su i statistički značajne razlike u
nalazima testova funkcije pluća. Grupe su se razlikovale i po tome što
se kod pacijenata liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin funkcija
pluća poboljšala, dok se u kontrolnoj grupi s vremenom pogoršavala.
Podaci o pacijentima sa malignim mezoteliomom pleure koji su liječeni
samo pemetreksedom su ograničeni.
U dozi od 500 mg/m² pemetreksed je ispitivan u vidu monoterapije na 64
pacijenta sa malignim mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nisu bili
na hemoterapiji. Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je 14,1%.
Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer,
NSCLC), druga terapijska linija:
Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze III, koje je
poredilo pemetreksed sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća
(NSCLC) nakon prethodne hemoterapije, pokazalo je da je srednje vrijeme
preživljavanja kod pacijenata koji su primali pemetreksed iznosilo 8,3
mjeseca (populacija predviđena za liječenje, engl. Intent-To-Treat
[ITT], N=283), a kod pacijenata liječenih docetakselom 7,9 mjeseci
(populacija predviđena za liječenje , engl. Intent-To-Treat [ITT],
N=288). Prethodna hemoterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza
uticaja histologije NSCLC na efekat liječenja na ukupno preživljavanje
bila je u korist lijeka pemetreksed u odnosu na docetaksel, kod
karcinoma kod kojih se nije radilo o predominantno skvamoznoj
histologiji (N=399: 9,3 u odnosu na 8,0 mjeseci, sa podešenim odnosom
rizika (engl. Hazard ratio) HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bila
je u korist docetaksela kod karcinoma sa predominantno skvamoznom
ćelijskom histologijom (N=172: 6,2 u odnosu na 7,4 mjeseca, sa podešenim
odnosom rizika HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički
značajnih razlika u bezbjednosnom profilu pemetrekseda između podgrupa
sa različitim histološkim tipovima bolesti.
Ograničeni klinički podaci iz odvojenog randomizovanog, kontrolisanog
ispitivanja faze III, sugerišu da su podaci o efikasnosti (ukupno
preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed
slični među pacijentima koji su prethodno bili na terapiji docetakselom
(n=41) i pacijenata koji prethodno nisu primali docetaksel (n=540).
Efikasnost pemetrekseda u odnosu na docetaksel kod NSCLC – ITT
populacija
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| | Pemetreksed | Docetaksel |
+:============================================+:============+:============+
| Vrijeme preživljavanja (u mjesecima) | (n=283) (n=288) |
| | |
| • Medijana (u mjesecima) | 8,3 7,9 (7,0-9,4) |
| | (6,3-9,2) |
| • 95% CI za srednju vrijednost | |
| | 0,99 |
| • HR | |
| | (0,82-1,20) |
| • 95% CI za HR | |
| | 0,226 |
| • p-vrijednost za neinferiornost (HR) | |
+---------------------------------------------+---------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (u | (n=283) (n=288) 2,9 2,9 |
| mjesecima) | |
| | 0,97 (0,82 -1,16) |
| • Medijana | |
| | |
| • HR (95% CI) | |
+---------------------------------------------+---------------------------+
| Vrijeme do prestanka odgovora na terapiju | (n=283) (n=288) |
| | |
| (TTTF- u mjesecima) | 2,3 2,1 |
| | |
| • Medijana | 0,84 (0,71-0,997) |
| | |
| • HR (95% CI) | |
+---------------------------------------------+---------------------------+
| Odgovor (n: broj pacijenata kod kojih se | (n=264) (n=274) |
| mogao procijeniti odgovor) | |
| | 9,1 (5,9-13,2) 8,8 |
| • Nivo odgovora (%)(95% CI) | (5,7-12,8) |
| | |
| • Stabilna bolest | 45,8 46,4 |
+---------------------------------------------+---------------------------+
Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; HR (hazard
ratio) - odnos rizika;
ITT (engl. intent to treat) – populacija svih uključenih pacijenata; n –
ukupan broj pacijenata
Nemikrocelularni karcinom pluća, (NSCLC) prva terapijska linija:
Multicentrična, randomizovana, otvorena studija faze III pemetrekseda u
kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa
cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
(stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji
prethodno nisu primali hemoterapiju, pokazala je da pemetreksed u
kombinaciji sa cisplatinom ((ITT- populacija, n=862) odgovara primarnom
terapijskom cilju i pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao
gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom
preživljavanju (sa podešenim odnosom rizika 0,94; 95% CI=0,84-1.05). Svi
pacijeni uključeni u ovu studiju su imali ECOG performans status 0 ili
1.
Analiza primarne efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Analiza
osjetljivosti osnovnih ciljnih parametara efikasnosti obuhvatala je i
populaciju koja je ispunila kriterijume protokola za uključenje u
ispitivanje (Protocol Qualified - PQ). Analize efikasnosti na PQ
populaciji su konzistentne sa analizama ITT populacije i idu u prilog
neinferiornosti kombinacije pemetreksed+cisplatin u odnosu na
kombinaciju gemcitabin+cisplatin.
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen ukupnog terapijskog
odgovora bili su slični među terapijskim grupama: medijana PFS je bila
4,8 mjeseci za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 5,1 mjesec
za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (pri podešenom odnosu rizika 1,04;
95% CI=0,94-1,15), a stepen ukupnog terapijskog odgovora bio je 30,6%
(95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na
28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju gemcitabin+cisplatin. Podaci za
PFS delimično su potvrđeni nezavisnom procjenom (400/1725 pacijenata je
bilo nasumično izabrano za procjenu).
Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazala je
klinički značajnu razliku u preživljavanju s obzirom na histološki tip
karcinoma, vidjeti sljedeću tabelu:
Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u odnosu na kombinaciju
gemcitabin+cisplatin kao prva terapijska linija za nemikrocelularni
karcinom pluća – ITT populacija i podgrupe prema histološkom tipu
+---------------+-------------------------------------------+-------------+--------------+
| ITT | Medijana ukupnog preživljavanja u | Podešeni | p-vrijednost |
| populacija i | mjesecima | | |
| podgrupe | | HR | za |
| prema | (95% CI) | | |
| histološkom | | (95% CI) | superiorno |
| tipu | | | |
| +---------------------+---------------------+ | |
| | Pemetreksed + | Gemcitabin + | | |
| | Cisplatin | Cisplatin | | |
+:==============+:=========+:=========+:=========+:=========+:============+:=============+
| ITT | 10,3 | N=862 | 10,3 | N=863 | 0,94^(a) | 0,259 |
| populacija | | | | | | |
| | (9,8 – | | (9,6 – | | (0,84 – | |
| (N = 1725) | 11,2) | | 10,9) | | 1,05) | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
| Adenokarcinom | 12,6 | N=436 | 10,9 | N=411 | 0,84 | 0,033 |
| | | | | | | |
| (N=847) | (10,7 - | | (10,2 – | | (0,71–0,99) | |
| | 13,6) | | 11,9 | | | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
| Karcinom | 10,4 | N=76 | 6,7 | N=77 | 0,67 | 0,027 |
| velikih | | | | | | |
| ćelija | (8,6 – | | (5,5 – | | (0,48–0,96) | |
| | 14,1) | | 9,0) | | | |
| (N=153) | | | | | | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
| Ostali | 8,6 | N=106 | 9,2 | N=146 | 1,08 | 0,586 |
| | | | | | | |
| (N=252) | (6,8 – | | (8,1 – | | (0,81–1,45) | |
| | 10,2) | | 10,6) | | | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
| Karcinom | 9,4 | N=244 | 10,8 | N=229 | 1,23 | 0,050 |
| skvamoznih | | | | | | |
| | (8,4 – | | (9,5 – | | (1,00–1,51) | |
| ćelija | 10,2) | | 12,1) | | | |
| (N=473) | | | | | | |
+---------------+----------+----------+----------+----------+-------------+--------------+
Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; ITT (engl.
intent to treat) – populacija svih uključenih pacijenata; n – ukupan
broj pacijenata
^(a) Statistički značajno za neinferiornost, sa cijelim intervalom
pouzdanosti za HR daleko ispod 1,17645 granice neinferiornosti (p
<0,001).
Kaplan Meier-ove krive ukupnog preživljavanja prema histološkom tipu
tumora
[]
Nisu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosnom profilu
kombinacije pemetreksed+cisplatin u okviru podgrupa prema histološkom
tipu.
Pacijentima liječenim kombinacijom pemetreksed+cisplatin su rjeđe bile
potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije
eritrocita (16,1% u odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita
(1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Tim pacijentima takođe je rjeđe bila
potrebna primjena eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%,
p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata
gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, p=0,021).
Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), terapija održavanja:
Studija JMEN
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje faze III (JMEN) upoređivalo je efikasnost i bezbjednost
terapije održavanja pemetreksedom uz najbolju suportivnu negu (BSC-
engl. best supportive care) (n = 441) u odnosu na efikasnost i
bezbjednost primjene placeba uz BSC (n= 222) kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV)
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije napredovao nakon 4
ciklusa prve terapijske linije koja sadrži cisplatin ili karboplatin u
kombinaciji sa gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Prva
terapijska linija sa kombinacijom koja sadrži pemetreksed nije bila
uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje imali su ECOG
performans status 0 ili 1. Pacijenti su primali terapiju održavanja sve
do progresije bolesti. Efikasnost i bezbjednost su bili mjereni od
vremena randomizacije nakon završetka prve linije terapije (inicijalno
liječenje). Pacijenti su prosječno primili 5 ciklusa terapije održavanja
lijekom pemetreksed i 3,5 ciklusa placeba. Ukupno 213 pacijenata (48,3%)
je završilo ≥ 6 ciklusa, dok su 103 pacijenta (23,4%) završila ≥ 10
ciklusa terapije lijekom pemetreksed.
Studija je ispunila primarni cilj i pokazala statistički značajno
poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u grupi koja je
primala pemetreksed u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno procijenjena
populacija; prosječno 4,0 mjeseca odnosno 2,0 mjeseca) (odnos rizika =
0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001).
Nezavistan pregled pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se
odnosili na procjenu PFS. Prosječno ukupno preživljavanje (OS) za ukupnu
populaciju (n=663) je bilo 13,4 u grupi koja je primala pemetreksed i
10,6 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0,79 (95% CI:
0,65-0,95; p=0,01192).
U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan pemetreksed, i u JMEN
studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije
NSCLC. Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna
predominantno skvamozna ćelijska histologija (n=430, nezavisno
procijenjena populacija) prosječno PFS je bilo 4,4 mjeseca u grupi koja
je primala pemetreksed i 1,8 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom
rizika=0,47 (95% CI=0,37-0,60, p=0,00001). Prosječno ukupno
preživljavanje (OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna
predominantno skvamozna ćelijska histologija (n=481) je bilo 15,5
mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 10,3 mjeseci u grupi na
placebu (sa odnosom rizika = 0,70 (95% CI=: 0,56-0.88, p=0,002).
Uključujući fazu inicijalnog liječenja, prosječan OS kod pacijenata sa
NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska
histologija je bio 18,6 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i
13,6
mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88,
p=0,002).
Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa skvamoznom ćelijskom histologijom
pokazuju da pemetreksed nema prednosti u odnosu na placebo.
U okviru podgrupa prema histološkom tipu nije bilo klinički značajnih
razlika u bezbjednosnom profilu pemetrekseda.
JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)
i ukupnog preživljavanja kod primjene pemetrekseda u odnosu na placebo
kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna
ćelijska histologija:
[]
Studija PARAMOUNT
Multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana
studija faze III (PARAMOUNT), upoređivala je efikasnost i bezbjednost
terapije održavanja pemetreksedom u kombinaciji sa BSC (n=359) u odnosu
na efikasnost i bezbjednost primjene placeba u kombinaciji sa BSC
(n=180) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili
metastatskim (stadijum IV) NSCLC koji nije predominantno skvamozne
ćelijske histologije, kod kojih bolest nije napredovala nakon 4 ciklusa
prve linije dvojne terapije pemetreksedom u kombinaciji sa cisplatinom.
Od 939 pacijenata kod kojih je započeta terapija pemetreksed +
cisplatin, 539 pacijenata je randomizovano na terapiju održavanja sa
pemetreksedom ili placebom. 44,9% svih randomizovanih pacijenata je
imalo kompletan/parcijalan odgovor na inicijalno liječenje pemetreksedom
u kombinaciji sa cisplatinom, a kod 51,9% odgovor je bio stabilizacija
bolesti primjenom kombinacije pemetreksed plus cisplatin. Pacijenti
randomizovani na terapiju održavanja su morali da imaju ECOG status 0
ili 1. Srednje vrijeme od početka terapije pemetreksed + cisplatin, do
početka terapije održavanja je bilo 2,96 mjeseci, kako u grupi sa
pemetreksedom, tako i u grupi koja je primala placebo.
Randomizovani pacijenti su primali terapiju održavanja do progresije
bolesti. Efikasnost i bezbjednost su mjereni od momenta randomizacije
nakon završetka prve linije terapije (inicijalnog liječenja). Pacijenti
su prosječno primili 4 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom kao i 4
ciklusa sa placebom. Ukupno 169 pacijenata (47,1%) je završilo ≥6
ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što znači da su primili
najmanje 10 ciklusa lijeka pemetreksed.
Studija je ostvarila primarni cilj i pokazala statistički značajno
poboljšanje PFS u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo
(n=472, nezavisno pregledana populacija; medijana od 3,9 mjeseci u
odnosu na 2,6 mjeseci, datim redoslijedom) (odnos rizika=0,64, 95%
CI=0,51-0,81, p=0,0002). Nezavistan pregled rezultata snimaka kod
pacijenata je potvrdio zaključke istraživača o procjeni PFS. Kod
randomizovanih pacijenata, mjereno od početka prve linije inicijalnog
liječenja kombinacijom pemetreksed plus cisplatin, srednje vrijeme PFS
je prema procjeni istraživača bilo 6,9 mjeseci u grupi koja je primala
pemetreksed, a 5,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo (odnos
rizika=0,59, 95% CI=0,47-0,74).
Nakon uvodne terapije pemetreksedom i cisplatinomom (4 ciklusa),
terapija pemetreksedom je bila statistički superiorna u odnosu na
placebo u pogledu ukupnog perioda preživljavanja (OS) (prosječno 13,9
mjeseci u odnosu na 11,0 mjeseci, odnos rizika=0,78, 95% CI=0,64-0,96,
p=0,0195).
U vrijeme kada je urađena finalna analiza preživljavanja, 28,7%
pacijenata koji su primali pemetreksed je bilo živo ili bez naknadnog
praćenja u odnosu na 21,7% pacijenata u placebo grupi.
Relativni efekat terapije pemetreksedom je bio konzistentan interno među
podgrupama (uključujući stadijum
bolesti, odgovor na indukciju, ECOG PS, pušački status, pol, histologiju
i starost) i sličan onom koji je primijećen u analizama ukupnog
preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti. Jednogodišnji i
dvogodišnji stepen preživljavanja kod pacijenata na terapiji
pemetreksedom je bio 58% i 32%, datim redoslijedom, u poređenju sa 45% i
21% kod pacijenata na placebu. Od početka prve linije uvodne terapije
pemetreksed plus cisplatin, prosječna vrijednost OS kod pacijenata je
bila 16,9 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 14,0 mjeseci u
grupi koja je primala placebo (odnos rizika=0,78, 95% CI=0,64-0,96).
Procenat pacijenata koji je dobio terapiju nakon završetka studije je
bio 64,3% u grupi koja je primala pemetreksed, a 71,7% u grupi koja je
primala placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) za nastavak terapije održavanja
lijekom pemetreksed u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod
kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija
(mjerena
od randomizacije):
[]
Bezbjednosni profili pemetrekseda u terapiji održavanja u studijama JMEN
i PARAMOUNT su bili slični.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetička svojstva pemetrekseda kao monoterapije su procjenjivana
kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim karcinomima;
ispitivane su doze u rasponu od 0,2 do 838 mg/m², primijenjene u obliku
infuzije tokom 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju
dinamičke ravnoteže je 9 l/m². Ispitivanja in vitro su ukazala na to da
se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne
utiču značajno različiti stepeni oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed
se u jetri ograničeno metaboliše. Pemetreksed se eliminiše uglavnom
urinom. Tokom prva 24 sata nakon primjene, 70% do 90% primljene doze se
izluči urinom u nepromijenjenom obliku. Ispitivanja in vitro pokazuju da
se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3 (organskog anjonskog
transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda je 91,8 ml/min, a
poluvrijeme eliminacije iz plazme je 3,5 sata kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 ml/min).
Varijabilnost klirensa između pojedinih pacijenata je umjerena i iznosi
19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (PIK) i maksimalna
koncentracija u plazmi se povećavaju proporcionalno povećanju doze.
Farmakokinetika pemetrekseda se ne mijenja tokom višestrukih ciklusa
terapije.
Istovremena primjena cisplatina ne utiče na farmakokinetička svojstva
pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda ne utiču ni peroralna
primjena folne kiseline, ni intramuskularna nadoknada vitamina B₁₂.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Posljedice primjene pemetrekseda kod skotnih ženki miševa bile su
smanjeno preživljavanje fetusa, smanjenje težine fetusa, nepotpuno
okoštavanje nekih skeletnih struktura i pojava rascjepa nepca.
Primjena pemetrekseda kod mužjaka miševa imala je za posljedicu
reproduktivnu toksičnost, koju je karakterisala smanjena plodnost i
atrofija testisa. U studiji sprovedenoj na psima rase bigl, nakon
primjene intravenske bolus injekcije tokom 9 mjeseci, primijećene su
promjene na testisima (degeneracija/nekroza epitela sjemenika). Ovi
podaci navode na zaključak da pemetreksed može da ošteti mušku plodnost.
Uticaj na plodnost ženki nije obuhvaćen ispitivanjem.
Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu
aberacije hromozoma kod jajnih ćelija kineskog hrčka, tako ni u Amesovom
testu. In vivo test na mikronukleusu miševa je pokazao klastogeno
dejstvo pemetrekseda.
Ispitivanja u cilju procjene kancerogenog potencijala pemetrekseda nisu
vršena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421)
Hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH vrijednosti);
Natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH vrijednosti).
6.2. Inkompatibilnosti
Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvaračima koji sadrže
kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov
rastvor za injekcije. Obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti nema,
ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice
3 godine
Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju
Dokazano je da su rekonstituisani rastvor pemetrekseda i rastvor
pemetrekseda za infuziju fizički i hemijski stabilni tokom 24 sata ako
se čuvaju na 25°C. Sa mikrobiološkog stanovišta lijek se mora odmah
primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka
prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebalo da budu
duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako
rekonstitucija/razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena (tip I) bočica sa sivim čepom od bromobutilne gume sa
kraljevski plavim „flip-off“ zatvaračem, koja sadrži 500 mg
pemetrekseda.
Pakovanje:1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za
primjenu intravenskom infuzijom koristiti aseptični metod.
2. Izračunati dozu i broj potrebnih bočica lijeka Pemetrexed Accord.
Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se olakšala primjena
deklarisane količine lijeka.
3. Rekonstituisati bočicu od 500 mg sa 20 ml rastvora natrijum hlorida 9
mg/ml (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25
mg/ml pemetrekseda.
Svaku bočicu nježno vrtite dok se prašak u potpunosti ne rastvori.
Dobijeni rastvor je bistar i u rasponu boja od bezbojne do žute ili
zeleno-žute, što ne utiče nepovoljno na kvalitet lijeka. pH
rekonstituisanog rastvora je između 6,6 i 7,8. Rastvor se mora dodatno
razblažiti.
4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora
dodatno razblažiti dodavanjem rastvora natrijum hlorida za injekcije 9
mg/ml (0,9%) bez konzervansa do ukupne zapremine od 100 ml i primijeniti
u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta.
5. Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način,
kompatibilni su sa infuzionim priborom i infuzionim kesama od polivinil
hlorida i poliolefina.
6. Ljekovi za parenteralnu primjenu se prije primjene moraju vizuelno
prekontrolisati na prisustvo čestica i promjenu boje. Ukoliko se uoče
čestice, rastvor se ne smije primijeniti.
7. Rastvori pemetrekseda namijenjeni su isključivo za jednokratnu
primjenu. Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal moraju se odložiti u
skladu sa lokalnim propisima.
Mjere opreza pri pripremanju i primjeni:
Kao i kod svih potencijalno toksičnih antikarcinomskih ljekova, treba
biti oprezan pri rukovanju i pripremi rastvora pemetrekseda za infuziju.
Preporučuje se upotreba rukavica. Ako rastvor pemetrekseda dođe u dodir
sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor
pemetrekseda dođe u dodir sa sluznicom, treba je temeljno isprati vodom.
Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda nema
specifičnog antidota. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije
pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili kao ozbiljne. U slučaju
ekstravazacije, primjenjuje se standardna lokalna praksa kao za ljekove
koji nisu vezikanti.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica Kritskog odreda 4/1, 81 000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pemetrexed Accord, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg,
bočica, staklena, 1 x 500 mg:
2030/19/554 – 6904
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pemetrexed Accord, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg,
bočica, staklena, 1 x 500 mg:
08.10.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2019. godine