Pemetreksed uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pemetreksed Pliva, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg, |
| |
| bočica, staklena, 1x100 mg |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Pharmachemie B.V. |
| | |
| | 2. Teva Gyógyszergyár Zrt. |
| | |
| | 3. Pliva Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandija |
| | |
| | 2. Táncsics Mihály út 82., Gödöllő, 2100, Mađarska |
| | |
| | 3. Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, |
| | Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

1. NAZIV LIJEKA

Pemetreksed Pliva, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg

INN: pemetreksed

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 100 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed
dinatrijuma).

Nakon rekonstitucije (vidjeti odjeljak 6.6), svaka bočica sadrži 25
mg/ml pemetrekseda.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna bočica sadrži manje od 1 mmol natrijuma (približno 11 mg
natrijuma).

Za listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Bijeli do svijetložuti ili zeleno-žuti liofilizovani prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Maligni pleuralni mezoteliom

U kombinaciji sa cisplatinom Pemetreksed Pliva je indikovan za liječenje
pacijenata sa neoperabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom, koji
ranije nijesu primali hemoterapiju.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Pemetreksed Pliva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan kao terapija
pvog izbora kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno prisutna
skvamozna ćelijska histologija (vidjeti odjeljak 5.1).

Lijek Pemetreksed Pliva je indikovan kao monoterapija za terapiju
održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog
karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije
kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene
hemioterapije na bazi preparata platine (vidjeti odjeljak 5.1).

U obliku monoterapije, lijek Pemetreksed Pliva je indikovan kao terapija
drugog izbora za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije
predominantno skvamozne ćelijske histologije (vidjeti odjeljak 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Primjena lijeka Pemetreksed Pliva mora da se odvija pod strogim nadzorom
ljekara kvalifikovanog za terapijsko sprovođenje antikancerske
hemoterapije.

Pemetreksed Pliva u kombinaciji sa cisplatinom:

Preporučena doza lijeka Pemetreksed Pliva je 500 mg/m² površine tijela,
primijenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta,
prvog dana svakog ciklusa od po 21 dan. Preporučena doza cisplatina je
75 mg/m² površine tijela, primijenjena infuzijom u trajanju od 2 sata,
približno 30 minuta po završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana
svakog ciklusa od po 21 dan. Pacijentu se mora dati odgovarajuća
antiemetička terapija i obezbijediti odgovarajuća hidratacija prije
i/ili poslije primjene cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za
doziranje cisplatina vidjeti u Sažetku karakteristika lijeka za
cisplatin).

Pemetreksed Pliva kao pojedinačna terapija:

Za liječenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon
prethodno sprovedene hemoterapije, preporučena doza lijeka Pemetreksed
Pliva je 500 mg/m² tjelesne površine, primijenjena u obliku intravenske
infuzije u trajanju od 10 minuta, prvog dana svakog terapijskog ciklusa
od po 21 dan.

Protokol premedikacije:

Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan prije
primjene lijeka, na sam dan primjene infuzije i dan poslije infuzije
pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je
ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primijenjena oralno dva puta na
dan (vidjeti odjeljak 4.4).

Pacijenti liječeni pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti,
da primaju dopunsku terapiju vitaminima (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti moraju svakodnevno peroralno da uzimaju folnu kiselinu ili
multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000
mikrograma). U periodu od sedam dana prije prve doze pemetrekseda,
pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne
kiseline mora da se nastavi tokom cjelokupnog trajanja terapije, kao i
21 dan poslije posljednje primljene doze pemetrekseda.

U periodu od nedjelju dana prije prve doze pemetrekseda, pacijenti
moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B₁₂ (1000
mikrograma), a potom po jednu i.m. injekciju na svaka tri terapijska
ciklusa. Sve kasnije injekcije vitamina B₁₂ mogu se davati istog dana
kad i pemetreksed.

Kontrola:

Prije svake doze pemetrekseda, kod pacijenata na terapiji pemetreksedom
trebalo bi provjeriti kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu
krvnu sliku (DKS) i broj trombocita. Prije svake primjene hemoterapije
moraju se obavezno uraditi laboratorijske analize krvi, radi procjene
funkcije bubrega i jetre. Osim toga, prije početka svakog
hemoterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sljedeće vrijednosti
laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) mora da bude
≥ 1.500 ćelija/mm³, dok broj trombocita treba da iznosi ≥ 100.000
ćelija/mm³.

Klirens kreatinina bi trebalo da bude ≥ 45 ml/min.

Vrijednost ukupnog bilirubina treba da je ≤ 1,5 puta iznad gornje
granice normalne vrijednosti. Vrijednosti za alkalnu fosfatazu (AP),
aspartat aminotransferazu (AST ili SGOT) i alanin aminotransferazu (ALT
ili SGPT) moraju biti ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih
vrijednosti. Vrijednosti za alkalnu fosfatazu, AST i ALT ≤ 5 puta iznad
gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom
zahvaćena i jetra.

Podešavanje doze

Sva podešavanja doze na početku narednog ciklusa treba da se vrše na
osnovu najnižeg broja krvnih ćelija ili na osnovu maksimalne
nehematološke toksičnosti iz prethodnog ciklusa hemoterapije. Ciklus se
može odložiti da bi se pacijentu ostavilo dovoljno vremena za oporavak.
Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti na terapiju, prema
smjernicama za primjenu lijeka Pemetreksed Pliva u monoterapiji ili u
kombinaciji sa cisplatinom, prikazanim u tabelama 1, 2 i 3.

+:-----------------------------------:+:-----------------------------------:+
| Tabela 1 - Tabela modifikovanja doze lijeka Pemetreksed Pliva (u |
| monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - hematološka toksičnost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Najmanji ABN < 500/mm³ i najmanji | 75% prethodne doze (i Pemetreksed |
| broj trombocita ≥ 50.000/mm³ | Pliva i cisplatina) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Najmanji broj trombocita < | 75% prethodne doze (i Pemetreksed |
| 50.000/mm³, nezavisno od najmanjeg | Pliva i cisplatina) |
| ABN | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Najmanji broj trombocita < | 50% prethodne doze (i Pemetreksed |
| 50.000/mm³ sa krvarenjem^(a)), | Pliva i cisplatina) |
| nezavisno od najmanjeg ABN | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

^(a) Ovi kriterijimi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2 prema
opštim kriterijumima toksičnosti (National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998)

Ukoliko se kod pacijenta razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3.
stepena (osim neurotoksičnosti), primjenu lijeka Pemetreksed Pliva treba
obustaviti dok se vrijednosti ne vrate na nivo manji ili jednak
pacijentovim vrijednostima prije početka terapije. Nakon toga se
terapija nastavlja prema smjernicama iz tabele 2.

+:------------------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Tabela 2 - Tabela modifikovanja doze lijeka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili |
| u kombinaciji) i cisplatina - nehematološka toksičnost ^(a,b) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Doza lijeka Pemetreksed | Doza cisplatina (mg/m²) |
| | Pliva (mg/m²) | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sve toksičnosti 3. ili 4. | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze |
| stepena, izuzev mukozitisa | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sve dijareje zbog kojih je | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze |
| neophodna hospitalizacija | | |
| (nezavisno od stepena) ili | | |
| dijareja 3. ili 4. stepena | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mukozitis 3. ili 4. stepena | 50% prethodne doze | 100% prethodne doze |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za karcinom(CTC
v2.0; NCI 1998)

b. Izuzev neurotoksičnosti

U tabeli 3. date su preporuke za podešavanje doze lijeka Pemetreksed
Pliva i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje
neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.

+:-----------------------:+:-----------------------:+:----------------------------:+
| Tabela 3 - Tabela modifikovanja doze lijeka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji |
| ili u kombinaciji) i cisplatina – neurotoksičnost |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Stepen po CTC^(a) | Doza Pemetreksed Pliva | Doza cisplatina (mg/m²) |
| | (mg/m²) | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 0-1 | 100% prethodne doze | 100% prethodne doze |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 2 | 100% prethodne doze | 50% prethodne doze |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za karcinom(CTC
v2.0; NCI 1998)

Terapiju preparatom Pemetreksed Pliva treba prekinuti ukoliko se kod
pacijenta ispolje znaci hematološke ili nehematološke toksičnosti 3. ili
4. stepena poslije 2 smanjenja doze, ili odmah ako se uoči
neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.

Starije osobe: Klinička ispitivanja nijesu ukazala na to da je kod
pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja
povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nijesu potrebne
redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Pemetreksed Pliva kod pedijatrijske
populacije u indikaciji malignog pleuralnog mezotelioma i
nemikrocelularnog karcinoma pluća.

Pacijenti sa poremećajem bubrega (standardna CockCroftova i Gaultova
formula ili brzina glomerularne filtracije mjerena metodom serumskog
klirensa Tc99m-DPTA): pemetreksed se prvenstveno eliminiše u
nepromijenjenom obliku putem bubrega. U kliničkim ispitivanjima, kod
pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 ml/min nije bilo potrebno
posebno podešavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na
sve pacijente. O primjeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom
kreatinina manjim od 45 ml/min nema dovoljno podataka; stoga se primjena
pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).

Pacijenti sa poremećajem jetre: Nije identifikovana veza između
vrijednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i
farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nijesu posebno ispitivani
pacijenti sa poremećajem funkcije jetre, npr. bilirubin 1,5 puta veći od
gornje granice normalne vrijednosti i/ili transaminaze više od trostruke
vrijednosti gornje granice normale (u odsustvu hepatičkih metastaza) ili
više od petostruke gornje granice normale (prisutne hepatičke
metastaze).

Način primjene:

Za mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom ili
primjene lijeka Pemetreksed Pliva, vidjeti odjeljak 6.6.

Lijek Pemetreksed Pliva treba primijeniti putem intravenske infuzije u
trajanju od 10 minuta prvog dana svakog ciklusa od 21 dan. Za
instrukcije o rekonstituciji i rastvaranju lijeka Pemetreksed Pliva
prije primjene, vidjeti odjeljak 6.6.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetijivost na pemetreksed ili neke od pomoćnih supstanci lijeka
iz odjeljka 6.1.

- Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).

- Istovremena primjena vakcine protiv žute groznice (vidjeti odjeljak
4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Pemetreksed može da suprimira funkciju kostne srži što se manifestuje
neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom)
(vidjeti odjeljak 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja
obično ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba
pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a pemetreksed se ne smije davati
sve dok se apsolutni broj neutrofila (ANC) ne vrati na nivo ≥ 1.500
ćelija/mm³, a broj trombocita na ≥ 100.000 ćelija/mm³. Redukcije doze za
naredne cikluse zasnivaju se na najnižim vrijednostima apsolutnog broja
neutrofila, broju trombocita i najvišoj nehematološkoj toksičnosti iz
prethodnog ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).

Registrovana je manja toksičnost i manji broj hematoloških i
nehematoloških toksičnih pojava 3. i 4. stepena, npr. neutropenije,
febrilne neutropenije i infekcije sa neutopenijom 3. ili 4. stepena ako
je sprovedena primjena folne kiseline i vitamina B₁₂ prije početka
terapije. Stoga svi pacijenti na terapiji pemetreksedom moraju uzimati
folnu kiselinu i vitamin B₁₂, kao profilaktičku mjeru u cilju
redukovanja toksičnosti terapije (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata koji prije terapije nijesu primili kortikosteroid
javljale su se reakcije na koži. Prethodna terapija deksametazonom (ili
njegovim ekvivalentom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine
kožnih reakcija (vidjeti odjeljak 4.2).

S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina
manjim od 45 ml/min obuhvaćen ispitivanjima, primjena pemetrekseda kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 ml/min se ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.2).

Pacijenti sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina 45-79 ml/min) treba da izbjegavaju uzimanje nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova-NSAIL, npr. ibuprofena i acetilsalicilne
kiseline (>1,3 g dnevno), 2 dana prije, na sam dan i tokom 2 dana nakon
primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.5).

Kod svih pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom
kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom treba prekinuti
primjenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana prije,
na sam dan i bar 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak
4.5).

Ozbiljne bubrežne promjene, uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju
su prijavljivane kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji
sa drugim hemoterapeutskim agensima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo
javilo su imali postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih
komplikacija uključujući dehidrataciju ili preegzistirajuću hipertenziju
ili dijabetes. Nefrogeni dijabetes insipidus i renalna tubularna nekroza
su takođe prijavljene u post-marketinškom praćenju samo sa pemetreksedom
ili sa drugim hemoterapeuticima. Većina ovih događaja se riješila nakon
povlačenja pemetrekseda. Potrebno je pratiti pacijente zbog akutne
tubularne nekroze i smanjene bubrežne funkcije i znaka i simptoma
nefrogenog dijabetesa insipidusa (npr. hipernatrijemija).

Efekat pojave tečnosti u trećem prostoru, npr. pleuralni izlivi ili
ascites, na pemetreksed nije u potpunosti definisan. Studija faze 2 sa
pemetreksedom kod 31 pacijenta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom
tečnosti u trećem prostoru nije pokazala razliku ravnotežne plazma
koncentracije ili klirensa pemetreksed doze u odnosu na pacijente kod
kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u trećem prostoru. Stoga, bi
trebalo razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz trećeg prostora prije
primjene pemetrekseda, ali to ne mora biti neophodno.

Težak oblik dehidratacije je registrovan kao posljedica
gastrointestinalne toksičnosti nastale upotrebom kombinacije
pemetrekseda i cisplatina. Stoga prije i/ili poslije primjene terapije
pacijentima treba obezbijediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i
pravilnu hidrataciju.

U kliničkim ispitivanjima primjene pemetrekseda, i to obično kada je
primijenjen u kombinaciji sa drugim citotoksičnim preparatom, povremeno
su se javljali ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt
miokarda i cerebrovaskularni događaji. Većina pacijenata kod kojih su
uočeni ovi događaji je već imala prisutne kardiovaskularne faktore
rizika (vidjeti odjeljak 4.8).

S obzirom na to da je kod onkoloških pacijenata imunosuprimiran status
česta pojava, ne preporučuje se istovremena primjena živih atenuisanih
vakcina (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može da izazove oštećenja gena. Seksualno zrelim muškarcima
se savjetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu od
bar 6 mjeseci poslije terapije. Preporučuje se korišćenje
kontraceptivnih mjera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da
terapija pemetreksedom dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima
se preporučuje da, prije početka terapije, potraže stručni savjet u
pogledu deponovanja sperme.

Žene u generativnom dobu moraju, u toku terapije pemetreksedom, da
koriste efikasne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6).

Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata na
terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom.
Posebnu pažnju treba primijeniti i biti oprezan prilikom upotrebe drugih
ljekova koji povećavaju osjetljivost na zračenje. Prijavljeni su
slučajevi “radiation recall” kod pacijenata koji su primali
radioterapiju prije više nedjelja ili godina.

Ovaj preparat sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg ) po bočici, tj. u
suštini „bez natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku
i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj mjeri glomerularnom filtracijom.
Istovremena primjena nefrotoksičnih ljekova (npr. aminoglikozida,
diuretika Henleove petlje, jedinjenja platine, ciklosporina) može da
dovede do usporavanja klirensa pemetrekseda. Ovakve kombinacije se
moraju koristiti uz veliki oprez. Ukoliko je neophodno, treba pažljivo
pratiti klirens kreatinina.

Istovremena primjena supstanci koje se, takođe, eliminišu tubularnom
sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens
pemetrekseda, te je neophodan oprez kada se ovi ljekovi kombinuju sa
pemetreksedom. Ako je potrebno, klirens kreatinina treba pažljivo
pratiti.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 80
ml/min), visoke doze NSAIL (npr. ibuprofena u dozi > 1600 mg/dnevno) i
veće doze acetilsalicilne kiseline (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje
eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način učestalost pojave
neželjenih događaja vezanih za primjenu pemetrekseda. Oprez je stoga
neophodan kad se više doze NSAIL-a ili acetilsalicilne kiseline
primjenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min).

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens
kreatinina 45-79 ml/min), istovremenu primjenu pemetrekseda sa NSAIL
(npr. ibuprofenom) ili višim dozama acetilsalicilne kiseline treba
izbjegavati bar 2 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije
primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.4).

U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL
sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom,
njihovu istovremenu primjenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagom
do umjerenom bubrežnom insuficijencijom treba prekinuti bar 5 dana
prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije primjene pemetrekseda
(vidjeti odjeljak 4.4). Ako je istovremena primjena NSAIL-a neophodna,
pacijenti se moraju pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci
toksičnosti, naročito mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.

Pemetreksed se u ograničenoj mjeri metaboliše u jetri. Rezultati in
vitro studija sa mikrozomima humane jetre ukazuju na to da pemetreksed
ne bi trebalo da izaziva klinički značajnu inhibiciju klirensa ljekova
koje metabolišu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije zajedničke za sve citotoksične ljekove:

Zbog povećanog rizika za trombozu kod onkoloških pacijenata, često se
primjenjuje antikoagulantna terapija. Visok stepen intraindividualne
varijabilnosti koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnost
interakcije između oralnih antikoagulanasa i antikancerske hemoterapije
insistiraju na povećanju frekvencije INR (eng. International Normalised
Ratio: odnos pacijentovog protrombinskog vremena (PT) u poređenju sa
srednjom vrijednošću PT zdravih davalaca) praćenja ukoliko se donese
odluka da se pacijentu ordiniraju oralni antikoagulansi.

Kontraindikovana je istovremena primjena vakcine protiv žute groznice
zbog rizika za razvoj fatalne generalozovane vakcinske bolesti (vidjeti
odjeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primjena živih atenuisanih vakcina (izuzev
vakcine protiv žute groznice kod koje je istovremena primjena
kontraindikovana), zbog rizika za razvoj sistemske, potencijalno fatalne
bolesti. Rizik je povećan kod osoba sa imunosupresijom kao posljedicom
postojeće bolesti. Kad god je moguće, preporučuje se korišćenje
inaktivisane vakcine (poliomijelitis) (vidjeti odjeljak 4.4).

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u generativnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom
terapije pemetreksedom. Pemetreksed može da izazove oštećenja gena.
Seksualno zrelim muškarcima se savjetuje da ne začinju potomstvo tokom
terapije i 6 mjeseci nakon završetka terapije. Preporučuje se primjena
kontraceptivnih mjera ili apstinencija.

Trudnoća

Iako podataka o primjeni pemetrekseda kod trudnica nema, postoji sumnja
da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, ako se koristi u trudnoći
izaziva ozbiljne urođene defekte. Istraživanja na životinjama su
pokazala reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti odjeljak 5.3).
Pemetreksed se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ukoliko to zaista
neophodno, a i tada tek pošto se pažljivo razmotre potrebe majke i
mogući rizik po fetus (vidjeti odejljak 4.4).

Dojenje

Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi u majčino mlijeko, ne mogu
se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom
dojenje se mora obavezno prekinuti (vidjeti odjeljak 4.3).

Fertilitet

Zbog mogućnosti da primjena pemetrekseda izazove trajnu neplodnost,
muškarcima se preporučuje da, prije početka terapije, potraže savjet o
načinu deponovanja sperme.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Ispitivanja efekata pemetrekseda na sposobnost upravljanja motornim
vozilom ili rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Ipak, prijavljeno je
da pemetreksed može da izazove umor, zbog čega pacijente treba upozoriti
da u tom slučaju ne upravljaju vozilima, niti rukuju mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on
primjenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji, su supresija kostne
srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija,
trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava
kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, konstipacija, faringitis,
mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu
toksičnost, povišene vrijednosti aminotransferaza, alopeciju, umor,
dehidraciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Rijetki slučajevi
uključuju Stivens-Johsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Donja tabela pruža podatke o učestalosti i težini neželjenih dejstava
zabilježenih kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom, randomizovanih u
grupu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163 pacijenta sa
mezoteliomom, randomizovanih u grupu koja je primala samo cisplatin. U
obje terapijske grupe su pacijenti, koji prethodno nijesu nikad primali
hemoterapiju, dobijali adekvatnu dopunsku terapiju folnom kiselinom i
vitaminom B₁₂.

Procjena učestalosti ispoljavanja: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i
< 1/10), povremeno (≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10.000 i < 1/1000),
veoma rijetko (< 1/10.000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po
opadajućoj ozbiljnosti.

+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Organski | Učestalost | Događaj* | Pemetreksed /cisplatin | Cisplatin |
| | | | | |
| sistem | | | (N=168) | (N=163) |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | toksičnosti | | toksičnosti | |
| | | | (%) | 3-4. | (%) | 3-4. |
| | | | | stepena | | |
| | | | | (%) | | stepena |
| | | | | | | (%) |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjenje | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
| limfnog sistema | često | broja | | | | |
| | | | | | | |
| | | neutrofila | | | | |
| | | | | | | |
| | | /granulocita | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjenje | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 |
| | | broja | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjene | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | hemoglobina | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjenje | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 |
| | | broja | | | | |
| | | trombocita | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji | Često | Dehidratacija | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 |
| metabolizma | | | | | | |
| | | | | | | |
| i ishrane | | | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Senzorna | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 |
| sistema | često | neuropatija | | | | |
| +------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Poremećaj | 7,7 | 0,0*** | 6,1 | 0,0*** |
| | | ukusa | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 |
| poremećaji | često | | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povraćanje | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Stomatitis/ | 23,2 | 3,0 | 6.1 | 0,0 |
| | | faringitis | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Mučnina | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Opstipacija | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 |
| +------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Dispepsija | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Osip | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 |
| potkožnog tkiva | često | | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Alopecija | 11,3 | 0,0*** | 5,5 | 0,0*** |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji bubrega | Veoma | Povišene | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 |
| i urinarnog | često | vrijednosti | | | | |
| sistema | | kreatinina | | | | |
| | +----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 |
| | | | | | | |
| | | klirens | | | | |
| | | | | | | |
| | | kreatinina** | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 |
| reakcije na mjestu | često | | | | | |
| primjene | | | | | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------+------------+-------------+------------+

* Za svaki stepen toksičnosti vidjeti CTC NCI, verziju 2, osim za termin
"smanjenje klirensa kreatinina"

** Izveden iz termina "ostali renalni/urogenitalni poremećaji".

*** Prema CTC NCI (v2.0; NCI 1998), poremećaj čula ukusa i alopeciju
treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.

Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi
događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti
sa pemetreksedom i cisplatinom.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, zabilježeni
kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih na terapiju cisplatinom i
pemetreksedom, obuhvataju: bubrežnu insuficijenciju, infekcije,
pireksiju, febrilnu neutropeniju, povišene vrijednosti AST, ALT i GGT,
urtikariju i bol u grudima.

Klinički značajni oblici toksičnosti prema CTC kriterijumima,
registrovani kod < 1% pacijenata randomizovanih na terapiju cisplatinom
i pemetreksedom, obuhvataju aritmiju i motornu neuropatiju.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava koja
su prijavljena kod > 5% od ukupno 265 pacijenata randomizovanih na
monoterapiju pemetreksedom uz dodatak folne kiseline i vitamina B₁₂, i
276 pacijenata randomizovanih na monoterapiju docetakselom. Kod svih
pacijenata je potvrđena dijagnoza lokalno uznapredovalog ili
metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno
primali hemoterapiju.

+--------------------+------------+--------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Organski | Učestalost | Događaj* | Pemetreksed N=265 | Docetaksel N= 276 |
| | | | | |
| sistem | | | | |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | toksičnosti | 3-4. | taksičnosti | |
| | | | (%) | stepena | (%) | 3-4. |
| | | | | (%) | | stepena |
| | | | | | | (%) |
+--------------------+------------+-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjenje broja | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 |
| limfnog sistema | često | | | | | |
| | | neutrofila | | | | |
| | | | | | | |
| | | /granulocita | | | | |
| | +-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjenje broja | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 |
| | | leukocita | | | | |
| | +-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjene vrijednosti | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 |
| | | hemoglobina | | | | |
| +------------+-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Smanjenje broja | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 |
| | | trombocita | | | | |
+--------------------+------------+-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 |
| poremećaji | Često | | | | | |
| | +-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povraćanje | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 |
| | +-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Stomatitis/ | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 |
| | | faringitis | | | | |
| | +-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Mučnina | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 |
| | +-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 |
| +------------+-----------------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Opstipacija | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 |
+--------------------+------------+--------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Hepatobilijarni | Često | Porast | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
| poremećaji | | | | | | |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | ALT (SGPT) | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Porast | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 |
| | | | | | | |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | | | | | |
| | | AST (SGOT) | | | | |
+--------------------+---------------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Osip/ | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 |
| potkožnog tkiva | | deskvamacija | | | | |
| +---------------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Pruritus | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Alopecija | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** |
+--------------------+---------------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Umor | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
| +---------------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Groznica | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 |
+--------------------+---------------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+

* Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen
toksičnosti

** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za
rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), alopeciju treba prijavljivati samo kao
Stepen 1 ili 2.

Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi
događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti
sa pemetreksedom.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, zabilježeni
kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom,
obuhvataju: infekcije bez neutropenije, febrilnu neutropeniju,
alergijske reakcije/preosjetljivost, povišene vrijednosti kreatinina,
motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni eritem i bol u
abdomenu.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC, zabilježeni kod < 1%
pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju
supraventrikularne aritmije.

Klinički značajnih razlika laboratorijskih toksičnih efekata 3. i 4.
stepena, između integrisanih rezultata tri ispitivanja monoterapije
pemetreksedom Faze 2 (n = 164) i prethodno navedenog ispitivanja
monoterapije pemetreksedom Faze 3, nije bilo, osim u pogledu
neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povišenih vrijednosti alanin
aminotransferaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su, najvjerovatnije,
posljedica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u
ispitivanja Faze 2 bile uključene pacijentkinje sa karcinomom dojke, sa
već prisutnim metastazama na jetri i/ili abnormalnim polaznim
vrijednostima testova funkcije jetre, kako one koje nikada do tada
nijesu primale hemoterapiju, tako i pacijentkinje koje su prethodno
liječene intenzivnom hemoterapijom.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za
koja se smatra da je moguće da su povezana sa ispitivanim lijekom i koja
su prijavljena kod > 5% od ukupno 839 pacijenata sa nemikrocelularnim
karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizovani da primaju cisplatin
i pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizovani da
primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu
terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili
metastatski NSCLC i svi pacijenti u obje ispitivane grupe su bili u
potpunosti suplementirani folnom kiselinom i vitaminom B₁₂.

+--------------------+------------+--------------+--------------------------+--------------------------+
| Organski | Učestalost | Događaj** | Pemetreksed / | Gemcitabin/ |
| | | | | |
| sistem | | | cisplatin | cisplatin |
| | | | | |
| | | | (N = 839) | (N = 830) |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | toksičnosti | 3-4. | taksičnosti | |
| | | | (%) | stepena | (%) | 3-4. |
| | | | | (%) | | stepena |
| | | | | | | (%) |
+====================+============+==============+=============+============+=============+============+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Smanjen | 33.0* | 5.6* | 45.7* | 9.9* |
| limfnog sistema | često | hemoglobin | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjenje | 29.0* | 15.1* | 38.4* | 26.7* |
| | | | | | | |
| | | broja | | | | |
| | | neutrofila | | | | |
| | | | | | | |
| | | /granulocita | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjenje | 17.8 | 4.8* | 20.6 | 7.6* |
| | | broja | | | | |
| | | leukocita | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjenje | 10.1* | 4.1* | 26.6* | 12.7* |
| | | broja | | | | |
| | | trombocita | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Senzorna | 8.5* | 0.0* | 12.4* | 0.6* |
| sistema | | neuropatija | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Poremećaj | 8.1 | 0.0*** | 8.9 | 0.0*** |
| | | ukusa | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina | 56.1 | 7.2* | 53.4 | 3.9* |
| poremećaji | često | | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Povraćanje | 39.7 | 6.1 | 35.5 | 6.1 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 26.6 | 2.4* | 24.2 | 0.7* |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Opstipacija | 21.0 | 0.8 | 19.5 | 0.4 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Stomatitis/ | 13.5 | 0.8 | 12.4 | 0.1 |
| | | | | | | |
| | | faringitis | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Dijareja bez | 12.4 | 1.3 | 12.8 | 1.6 |
| | | kolostome | | | | |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Dispepsija/ | 5.2 | 0.1 | 5.9 | 0.0 |
| | | | | | | |
| | | gorušica | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Alopecija | 11.9* | 0*** | 21.4* | 0.5*** |
| potkožnog tkiva | često | | | | | |
| +------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Osip/ | 6.6 | 0.1 | 8.0 | 0.5 |
| | | | | | | |
| | | deskvamacija | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji na | Veoma | Povećanje | 10.1* | 0.8 | 6.9* | 0.5 |
| nivou bubrega i | često | vrijednosti | | | | |
| urinarnog sistema | | kreatinina | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor | 42.7 | 6.7 | 44.9 | 4.9 |
| reakcije na mjestu | često | | | | | |
| primjene | | | | | | |
+--------------------+------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+

* P-vrijednost <0.05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na
gemcitabin/cisplatin, pomoću Fisher Exact testa.

** Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen
toksičnosti (v2.0; NCI 1998).

*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta
za rak (CTC v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba
prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.

Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi
događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti
sa pemetreksedom i cisplatinom.

Klinički značajni toksični efekti, zabilježeni kod ≥ l% i ≤ 5%
pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom i cisplatinom,
obuhvataju: povećanje vrijednosti AST, povećanje vrijednosti ALT,
infekciju, febrilnu neutropeniju, bubrežnu insuficijenciju, pireksiju,
dehidrataciju, konjuktivitis i samanjen klirens kreatinina.

Klinički značajni toksični efekti, zabilježeni kod < 1% pacijenata,
randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju:
povećanje vrijednosti GGT (gama-glutamil-transferaze), bol u grudima,
aritmiju i motornu neuropatiju.

Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol je bila slična ukupnoj
populaciji kod pacijenata koji su primali pemetreksed sa cisplatinom.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za
koje se smatra da je moguće da su povezana sa ispitivanim lijekom i koja
su prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizovani da
primaju pojedinačno pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili
randomizovani da primaju placebo u studiji održavanja pemetreksedom kao
monoterapijom (JMEN:N=663) i studiji nastavka terapije odražavanja
pemetreksedom (PARAMOUNT:N=539). Svim pacijentima je dijagnostikovan
stadijum IIIB ili IV NSCLC i prethodno su primali hemoterapiju na bazi
preparata platine. Pacijenti u obje terapijske grupe su primali
suplementaciju sa folnom kiselinom i vitaminom B12.

+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Organski sistem | Učestalost* | Događaj** | Pemetreksed*** | Placebo*** |
| | | | | |
| | | | (N = 800) | (N = 402) |
| | | +-------------+------------+-------------+------------+
| | | | Svi stepeni | Toksičnost | Svi stepeni | Toksičnost |
| | | | toksičnosti | 3-4. | taksičnosti | |
| | | | (%) | stepena | (%) | 3-4. |
| | | | | (%) | | stepena |
| | | | | | | (%) |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Smanjen | 18.0 | 4.5 | 5.2 | 0.5 |
| limfnog sistema | | hemoglobin | | | | |
| +-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Smanjen broj | 5.8 | 1.9 | 0.7 | 0.2 |
| | | leukocita | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Smanjen broj | 8.4 | 4.4 | 0.2 | 0.0 |
| | | neutrofila | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Senzorna | 7.4 | 0.6 | 5.0 | 0.2 |
| sistema | | neuropatija | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina | 17.3 | 0.8 | 4.0 | 0.2 |
| poremećaji | | | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Anoreksija | 12.8 | 1.1 | 3.2 | 0.0 |
| +-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Povraćanje | 8.4 | 0.3 | 1.5 | 0.0 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Mukozitis/ | 6.8 | 0.8 | 1.7 | 0.0 |
| | | | | | | |
| | | stomatitis | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Hepatobilijarni | Često | Porast | 6.5 | 0.1 | 2.2 | 0.0 |
| poremećaji | | vrijednosti | | | | |
| | | ALT (SGPT) | | | | |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Porast | 5.9 | 0.0 | 1.7 | 0.0 |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | AST (SGOT) | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip/ | 8.1 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
| potkožnog tkiva | | | | | | |
| | | deskvamacija | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Umor | 24.1 | 5.3 | 10.9 | 0.7 |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
| +-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | Često | Bol | 7.6 | 0.9 | 4.5 | 0.0 |
| | +--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| | | Edem | 5.6 | 0.0 | 1.5 | 0.0 |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+
| Poremećaji bubrega | Često | Poremećaji | 7.6 | 0.9 | 1.7 | 0.0 |
| | | bubrega**** | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-------------+------------+-------------+------------+

Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat
aminotransferaza; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event
(Zajednička terminologija za neželjeni događaj); NCI = National Cancer
Institute (Nacionalni institut za rak); SGOT = serumska glutamin
oxaloacetil aminotransferaza; SGPT = serumska glutamin piruvat
aminotransferaza.

* Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. Za
potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi
događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti
sa pemetreksedom

** Vidjeti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0; NCI 2003) za svaki stepen
toksičnosti. Učestalost prijava je prikazana u skladu sa CTCAE, verzijom
3.0.

*** Integrisana tabela neželjenih reakcija kombinuje rezultate JMEN
studije održavanja (N=663) i PARAMOUNT studije nastavke terapije
održavanja (N=539)

**** Združeni termin obuhvata povišene vrijednosti kreatinina u
serumu/krvi, smanjenu brzinu glomerularne filtracije, insuficijenciju
bubrega i ostale poremećaje bubrega/urogenitalnog sistema.

Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC,
zabilježeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih na terapiju
pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju, smanjenje
broja trombocita, dijareju, opstipaciju, alopeciju, pruritus/svrab,
groznicu (u odsustvu neutropenije), oboljenja okularne površine
(uključujući konjunktivitis), pojačano suzenje oka, vrtoglavicu i
motornu neuropatiju.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod <1%
pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju:
alergijsku reakciju/hiperosjetljivost, multiformni eritem,
supraventrikularne aritmije i plućnu emboliju.

Bezbjednost je ispitana kod pacijenata koji su bili randomizovani da
primaju pemetreksed (N=800). Incidenca neželjenih reakcija je
procjenjivana kod pacijenata koji su primili ≤ 6 terapijskih ciklusa
terapije održavanja pemetreksedom (N=519), i upoređivana sa pacijentima
koji su primili > 6 terapijskih ciklusa pemetrekseda (N=281). Praćeno je
povećanje incidence neželjenih reakcija (svih stepena) pri dugoročnoj
izloženosti pemetreksedu; Zabilježeno je značajno povećanje incidence
neutropenije stepena 3/4, koja je mogla biti povezana sa lijekom, pri
dužoj izloženosti pemetreksedu (≤ 6 ciklusa: 3,3%, > 6 ciklusa: 6,4%; p
= 0,046). Nisu uočene statistički značajne razlike između grupa za bilo
koju drugu pojedinačnu neželjenu reakciju stepena 3/4/5.

Ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, tj. infarkt
miokarda, angina pektoris, cerebrovaskularni događaj i tranzitorni
ishemijski napad, registrovani su povremeno u toku kliničkih ispitivanja
primjene pemetrekseda, a obično su se javljali pri primjeni pemetrekseda
u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekom. Većina pacijenata kod
kojih su registrovani ovi događaji već je imala prisutne
kardiovaskularne faktore rizika.

U toku kliničkih ispitivanja pemetrekseda registrovani su i rijetki
slučajevi potencijalno ozbiljnog hepatitisa.

Pancitopenija je povremeno primijećena tokom kliničkih studija sa
pemetreksedom.

Tokom kliničkih studija, slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i
rektalno krvarenje, ponekad fatalno, intestinalnu perforaciju,
intestinalnu nekrozu i tiflitis) su povremeno prijavljeni kod pacijenata
liječenih pemetreksedom.

Tokom kliničkih studija, slučajevi intersticijalnog pneumonitisa sa
respiratornom insuficijencijom, ponekad fatalni, su povremeno
prijavljivani kod pacijenata liječenih pemetreksedom.

Povremeno su se javljali slučajevi pojave edema kod pacijenata liječenih
pemetreksedom.

Ezofagitis/radijacioni ezofagitis se povremeno javljao tokom kliničkih
ispitivanja sa pemetreksedom.

Tokom kliničkih ispitivanja sa pemetreksedom često su prijavljivani
slučajevi sepse, ponekad sa fatalnim ishodom.

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena su sljedeća neželjena
dejstva kod pacijenata na terapiji pemetreksedom:

Povremeno su se javljali slučajevi akutne renalne insuficijencije kada
je pemetreksed primjenjivan sam, ili u kombinaciji sa drugim
hemoterapeutskim agensima (vidjeti odjeljak 4.4). Nefrogeni dijabetes
inspidus i renalna tubularna nekroza su prijavljivani tokom
postmarketinškog praćenja, pri čemu učestalost ispoljavanja nije
poznata.

Povremeno su se javljali slučajevi radijacionog pneumonitisa kod
pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije
pemetreksedom (vidjeti odjeljak 4.4).

Rijetko su prijavljivani slučajevi “radiation recall” kod pacijenata
koji su prethodno primali radijacionu terapiju (vidjeti odjeljak 4.4).

Povremeno su se javljali slučajevi periferne ishemije koja je ponekad
dovodila do nekroze ekstremiteta.

Bulozne kožne promjene su se rijetko javljale, uključujući
Stivens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu koja je u
nekim slučajevima bila fatalna.

Rijetko je prijavljivana imunski posredovana hemolitička anemija kod
pacijenata liječenih pemetreksedom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi anafilaktičkog šoka.

Prijavljivani su slučajevi eritematoznog edema donjih ekstremiteta, pri
čemu je nepoznata učestalost ispoljavanja.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju,
trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip. Predvidive
komplikacije predoziranja su supresija kostne srži koja se manifestuje
neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Mogu se javiti i infekcije
sa ili bez temperature, dijareja i/ili mukozitis. U slučaju da se sumnja
na predoziranje, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom uz obavezno
praćenje krvne slike, a treba primijeniti adekvatnu suportivnu terapiju.
Takođe, prilikom predoziranja pemetreksedom treba uzeti u obzir i
mogućnost primjene kalcijum folinata/folne kiseline.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Analozi folne kiseline

ATC kod: L01BA04

Pemetreksed Pliva (pemetreksed) je antikancerski antifolatni agens
višestruke ciljne aktivnosti, koji svoje dejstvo ispoljava tako što
ometa ključne metaboličke procese zavisne od folata, od suštinskog
značaja za ćelijsku replikaciju.

Istraživanja in vitro su pokazala da se pemetreksed ponaša kao antifolat
višestruke ciljne aktivnosti tako što inhibiše timidilat sintetazu (TS),
dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotidnu
formiltransferazu (GARFT), koje su ključni folat-zavisni enzimi za de
novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida.

Pemetreksed se u ćelije transportuje transportnim sistemima redukovanog
folatnog nosača i membranskog proteina koji vezuje folat. Kad dospije u
ćeliju, pemetreksed se, pomoću enzima folilpoliglutamat sintetaze, brzo
i efikasno konvertuje u poliglutamatne oblike.

Poliglutamatne forme se zadržavaju u ćelijama i predstavljaju još
snažnije inhibitore TS i GARFT. Poliglutamacija je proces, koji zavisi
od vremena i koncentracije, a odvija se u tumorskim ćelijama kao i,
istina u manjoj mjeri, u zdravim tkivima. Poliglutamatni metaboliti
imaju produženo poluvrijeme eliinacije u ćeliji, što za posljedicu ima
produženo dejstvo lijeka u malignim ćelijama.

Evropska agencija za ljekove se odrekla obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja pemetrekseda u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
odobrenim indikacijama (vidjeti odjeljak 4.2).

Klinička efikasnost

Mezoteliom:

Multicentrično, randomizovano jednostruko-slijepo ispitivanje faze 3,
koje je poredilo efikasnost ljekova pemetrekseda i cisplatina sa
monoterapijom cisplatinom kod pacijenata sa malignim pleuralnim
mezoteliomom, koji prethodno nijesu nikad primali hemoterapiju,
(EMPHACIS), pokazalo je da su pacijenti liječeni pemetreksedom i
cisplatinom imali klinički značajnu prednost u srednjem vremenu
preživljavalja od 2,8 mjeseci u odnosu na pacijente koji su dobijali
samo cisplatin.

Pacijenti su, u toku ispitivanja u cilju redukovanja toksičnih efekata,
primali male doze folne kiseline i vitamin B₁₂. Primarna analiza ovog
ispitivanja izvršena je na populaciji svih pacijenata raspoređenih
metodom slučajnog izbora u terapijske grupe, koji su primali ispitivane
ljekove (randomizovani i liječeni pacijenti). Analizom podgrupe
obuhvaćeni su pacijenti koji su, tokom čitavog ispitivanja dobijali
nadoknadu folne kiseline i vitamin B₁₂ (potpuna nadoknada). Rezultati
tih analiza su predstavljeni u sljedećoj tabeli:

Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u poređenju sa
cisplatinom

kod pacijenata sa malignim pleuralnim mezoteliomom

+:-----------------------+:------------+:------------:+:-----------:+:-----------:+:-------:+:----------:+
| | Randomizovani i liječeni | Pacijenti sa potpunom nadoknadom |
| | pacijenti | |
+--------------------------------------+--------------+-------------+-----------------------+------------+
| Parametar efikasnosti | Pemetreksed/ | Cisplatin | Pemetreksed / | Cisplatin |
| | Cisplatin | | cisplatin (N=168) | |
| | (N=226) | (N=222) | | (N=163) |
+--------------------------------------+--------------+-------------+-----------------------+------------+
| Srednja vrijednost ukupnog | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| preživljavanja (u mjesecima) (95% | | | | |
| CI) | (10,0–14,4) | (7,8-10,7) | (11,4-14,9) | (8,4-11,9) |
+--------------------------------------+--------------+-------------+-----------------------+------------+
| p-vrijednost* log ranga | 0,020 | 0,051 |
+------------------------+-------------+--------------+-------------+-----------------------+------------+
| Srednje vrijeme do | 5,7 | 3,9 | 6.1 | 3.9 |
| progresije tumora (u | | | | |
| mjesecima) (95% CI) | (4,9-6,5) | (2,8-4,4) | (5,3-7,0) | (2,8-4,5) |
+------------------------+----------------------------+-------------+-----------------------+------------+
| p-vrijednost* log | 0,001 | 0,008 |
| ranga | | |
+------------------------+----------------------------+-------------+-------------+----------------------+
| Vrijeme do prestanka | 4,5 | 2,7 | 4.7 | 2,7 |
| odgovora na terapije ( | | | | |
| mjeseci) (95% CI) | (3,9-4,9) | (2,1-2,9) | (4,3-5,6) | (2,2-3,1) |
+------------------------+----------------------------+-------------+-------------+----------------------+
| p-vrijednost* loq | 0,001 | 0,001 |
| ranga | | |
+------------------------+----------------------------+-------------+-------------+----------------------+
| Ukupan odgovor** | 41.3% | 16,7% | 45,5% | 19.6% |
| | | | | |
| (95% CI) | (34,8-48,1) | (12,0-22,2) | (37,8-53,4) | (13,8-26,6) |
+------------------------+----------------------------+-------------+-------------+----------------------+
| Fišerova tačna | <0,001 | <0,001 |
| p-vrijednost* | | |
+------------------------+------------------------------------------+------------------------------------+

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti

*p-vrijednost se odnosi na poređenje između ispitivanih grupa

**Grupa liječena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizovani i
liječeni pacijenti (N=225) i pacijenti sa potpunom suplementacijom
(N=167)

Statistički značajno poboljšanje simptoma od kliničke važnosti (bol i
dispneja), povezanih sa malignim pleuralnim mezoteliomom, u grupi koja
je primala pemetreksed/cisplatin (212 pacijenata) u poređenju sa grupom
koja je primala samo cisplatin (218 pacijenata), utvrđeno je pomoću
skale za ocjenu simptoma karcinoma pluća (Lung Cancer Symptom Scale).
Zapažene su, takođe, i statistički značajne razlike u pogledu testova
ispitivanja funkcije pluća. Poboljšanje funkcije pluća tokom vremena u
pemetreksed/cisplatin grupi, a pogoršanja funkcije pluća u cisplatin
grupi.

Podaci o efikasnosti pemetrekseda kao monoterapije kod pacijenata sa
malignim mezoteliomom pleure su ograničeni. U dozi od 500 mg/m²,
pemetreksed je ispitivan u vidu monoterapije na 64 pacijenta sa malignim
mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nijesu bili na hemoterapiji.
Ukupni terapijski odgovor bio je 14,1%.

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer,
NSCLC), terapija drugog izbora :

Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze 3, koje je
poredilo preparat pemetreksed sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća
(NSCLC) nakon ranije hemoterapije, pokazalo je da je srednje vrijeme
preživljavanja kod pacijenata koji su primali pemetreksed (populacija
predviđena za liječenje n=283) 8,3 mjeseca, a kod pacijenata liječenih
docetakselom (populacija predvidena za liječenje n=288) 7,9 mjeseci.
Prethodna hemoterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza uticaja
histologije NSCLC na terapijski efekat i ukupno preživljavanje je bila u
korist pemetrekseda u odnosu na docetaksel, ukoliko se nije radilo o
predominantno skvamoznoj histologiji (n=399: 9,3 u odnosu na 8,0
mjeseci, sa podešenim HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bio je u
korist docetaksela kod karcinoma sa skvamoznom ćelijskom histologijom
(n=172: 6,2 u odnosu na 7,4 mjeseca, sa podešenim HR=1,56; 95%
CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički relevantnih razlika
posmatranih u bezbjednosnom profilu pemetrekseda u okviru histoloških
podgrupa.

Ograničeni klinički podaci iz odvojenih randomizovanih, kontrolisanih
studija, faze 3, sugerišu da su podaci o efikasnosti (ukupno
preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed
slični kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji docetakselom
(n=41) i pacijenata koji prethodno nijesu primali terapiju decetakselom
(n=540).

Efikasnost pemetrekseda u odnosu na docetaksel kod NSCLC – ITT
populacija

+:-------------------------------------+:---------------:+:---------------:+
| | Pemetreksed | Docetaksel |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Vrijeme preživljavanja ( mjeseci) | (n=283) | (n=288) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| • Medijana ( mjesecima) | 8,3 | 7,9 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| • 95% CI za srednju vrijednost | (7,0-9,4) | (6,3-9,2) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| • HR (odnos rizika) | 0,99 |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| • 95% CI za HR | (0,82-l,20) |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| • p-vrijednost ne-inferiornosti (HR) | 0,226 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Preživljavanje bez progresije | (n=283) | (n=288) |
| bolesti ( mjeseci) | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| • Medijana | 2,9 | 2,9 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| • HR (95% CI) | 0,97 (0,82 -1,16) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Vrijeme do prestanka odgovora na | (n=283) | (n=288) |
| terapiju (mjeseci) | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| • Medijana | 2,3 | 2,1 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| • HR (95% CI) | 0,84 (0,71-0,997) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Odgovor (n: broj pacijenata kod | (n=264) | (n=274) |
| kojih se mogao ocijeniti odgovor) | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| • stopa odgovora (%) (95% CI) | 9,1 (5,9-13,2) | 8,8 (5,7-12,8) |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| • Stabilna bolest | 45,8 | 46,4 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; HR (hazard
ratio) - odnos rizika;

ITT (intent to treat) – populacija svih uključenih pacijenata; n -
veličina ukupne populacije

Nemikrocelularni karcinom pluća, prva terapijska linija:

Multicentrična, randomizovana, otvorena studija, faze 3 za pemetreksed u
kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa
cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
(stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji
prethodno nijesu primali hemoterapiju, je pokazala da pemetreksed u
kombinaciji sa cisplatinom (u populaciji predviđenoj za terapiju
(ITT-Intent-To-Treat) n=862) odgovara primarnom terapijskom cilju i
pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao gemcitabin u kombinaciji sa
cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom preživljavanju (sa podešenim odnosom
rizika 0,94; 95% CI=0,84-1.05). Svi pacijenti uključeni u ovu studiju su
imali ECOG performans status 0 do 1.

Primarna analiza efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Analiza
osjetljivosti glavnih ciljnih načela efikasnosti je takođe ispitivana na
osnovu populacije koja je kvalifikovana prema protokolu (Protocol
Qualified –PQ). Analize efikasnosti na PQ populaciji su konzistentne sa
analizama ITT populacije i idu u prilog ne-inferiornosti kombinacije
(pemetreksed+cisplatin) u odnosu na kombinaciju (gemcitabin+cisplatin).

Preživljavanje bez dalje progresije bolesti (PFS) i ukupni stepen
terapijskog odgovora su bili slični među terapijskim grupama: medijana
PFS je iznosila 4,8 mjeseci za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u
odnosu na 5,1 mjeseci za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (prilagođen
odnosu rizika 1,04; 95% CI=0,94-1,15), a stopa ukupnog terapijskog
odgovora bila je 30,6% (95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju pemetreksed
+cisplatin u odnosu na 28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju
gemcitabin+cisplatin. PFS podaci su djelimično potvrđeni nezavisnim
pregledom (400/1725 pacijenata je bilo nasumično izabrano za pregled).

Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazalo je
klinički značajnu razliku u preživljavanju u skladu sa histologijom,
vidjeti sljedeću tabelu:

Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u odnosu na kombinaciju
gemcitabin + cisplatin

kao prva terpijska linija za nemikrocelularni karcinom pluća- ITT
populacija i histološke podgrupe

+---------------+-------------------------------------------------------+-------------+---------------+
| ITT | Srednje ukupno preživljavanje u mjesecima | Podešeni | p-vrijednosti |
| populacija i | (95% CI) | odnos | |
| histološke | | rizika (HR) | za |
| podgrupe | | (95% CI) | superiornost |
| +---------------------------+---------------------------+ | |
| | pemetreksed | gemcitabin + cisplatin | | |
| | | | | |
| | + cisplatin | | | |
+===============+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:=============:+
| ITT | 10.3 | N=862 | 10.3 | N=863 | 0.94^(a) | 0.259 |
| populacija | (9.8 – | | (9.6 – | | (0.84 – | |
| (N = 1725) | 11.2) | | 10.9) | | 1.05) | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+
| Adenokarcinom | 12.6 | N=436 | 10.9 | N=411 | 0.84 | 0.033 |
| (N=847) | (10.7 – | | (10.2 – | | (0.71–0.99) | |
| | 13.6) | | 11.9) | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+
| Velike ćelije | 10.4 | N=76 | 6.7 | N=77 | 0.67 | 0.027 |
| (N=153) | (8.6 – | | (5.5 – 9.0) | | (0.48–0.96) | |
| | 14.1) | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+
| Ostali | 8.6 | N=106 | 9.2 | N=146 | 1.08 | 0.586 |
| (N=252) | (6.8 – | | (8.1 – | | (0.81–1.45) | |
| | 10.2) | | 10.6) | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+
| Skvamozne | 9.4 | N=244 | 10.8 | N=229 | 1.23 | 0.050 |
| ćelije | (8.4 – | | (9.5 – | | (1.00–1.51) | |
| (N=473) | 10.2) | | 12.1) | | | |
+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---------------+

Skraćenice:

*CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; ITT (intent to treat)
– populacija svih uključenih pacijenata; N – ukupan broj pacijenata

^(a) Statistički značajno za neinferiornost, sa cijelim intervalom
pouzdanosti za HR daleko ispod margine neinferiornost od 1.17645 (p
<0.001).

Kaplan Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja prema histologiji

[]

Adenokarcinom

Karcinom velikih ćelija

Vrijeme preživljavanja ( mjeseci)

Vrijeme preživljavanja ( mjeseci)

Vjerovatnoća preživljavanja

Vjerovatnoća preživljavanja

Nije bilo klinički relevantnih razlika posmatranih u bezbjednosnom
profilu kombinacije pemetreksed+cisplatin u okviru histoloških podgrupa.

Pacijentima liječenim kombinacijom pemetreksed+cisplatin su ređe bile
potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije
eritrocita (16,1% u odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita
(1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Pacijentima je takođe manje bila
potrebna primjena eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%,
p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata
gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, p=0,021

Nemikrocelularni karcinom pluća, terapija održavanja:

JMEN

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisano
ispitivanje Faze 3 (JMEN), poredilo je efikasnost i bezbjednost terapije
održavanja pemetreksedom u kombinaciji sa najboljom suportivnom njegom
(BSC- best supportive care) (n = 441) u odnosu na placebo plus BSC (n=
222) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili
metastatskim (stadijum IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC)
koji nije napredovao nakon 4 ciklusa prve terapijske linije koja sadrži
cisplatin ili carboplatin u kombinaciji sa gemcitabinom, paklitakselom,
ili docetakselom. Prva terapijska linija sa kombinacijom koja sadrži
pemetreksed nije bila uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo
ispitivanje su imali ECOG performans status 0 ili 1. Pacijenti su
primali terapiju održavanja do progresije bolesti. Efikasnost i
bezbjednost su bili mjereni od vremena randomizacije nakon završetka
indukcione terapije prve linije. Pacijenti su prosječno primili 5
ciklusa terapije održavanja pemetreksedom i 3,5 ciklusa placebom. Ukupno
213 pacijenata (48,3%) je završilo ≥ 6 ciklusa i ukupno 103 pacijenta
(23.4%) je završilo ≥ 10 ciklusa terapije sa pemetreksedom.

Studija je ispunila primarni cilj i pokazala statistički značajno
poboljšanje preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) u grupi
koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno
procijenjena populacija; prosječno 4.0 mjeseca i 2.0 mjeseca, ) (odnos
rizika = 0.60, 95% CI: 0.49-0.73, p < 0.00001). Nezavisan pregled
pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se odnosili na procjenu
PFS. Prosječno ukupno preživljavanje (OS) za ukupnu populaciju (n = 663)
je bilo 13,4 u grupi koja je primala pemetreksed i 10,6 mjeseci u grupi
na placebu, sa odnosom rizika = 0.79 (95% CI: 0.65-0.95; p = 0.01192).

U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan pemetreksed i u JMEN
studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije
NSCLC. Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna
predominantno skvamozna ćelijska histologija (n= 430, nezavisno
posmatrana populacija) medijana PFS je bila 4,4 mjeseca u grupi koja je
primala pemetreksed i 1,8 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika
= 0.47, 95% CI: 0.37-0.60, p= 0.00001. Prosječno ukupno preživljavanje
(OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno
skvamozna ćelijska histologija (n = 481) je bilo 15,5 mjeseci u grupi
koja je primala pemetreksed i 10,3 mjeseci u grupi na placebu (sa
odnosom rizika = 0.70, 95% CI: 0.56-0.88, p=0.002). Uključujći fazu
indukcije, prosječan OS kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila
prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija je bio 18,6
mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 13,6 mjeseci u grupi na
placebu (sa odnosom rizika = 0.71, 95% CI: 0.56-0.88, p=0.002).

Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa skvamoznom ćelijskom histologijom
pokazuju da pemetreksed nema prednosti u odnosu na placebo.

Nije bilo statistički značajnih razlika u bezbjednosnom profilu
pemetrekseda u okviru histoloških podgrupa.

JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez dalje progresije bolesti
(PFS) i ukupnog preživljavanja kod pemetrekseda u odnosu na placebo kod
pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna
ćelijska histologija:

Preživljavanje bez dalje progresije bolesti Ukupno preživljavanje

[][]

PFS Vjerovatnoća

OS vrijeme ( mjeseci) ((mjesec(umjesecima)

PFS vrijeme ( mjeseci)

Vjerovatnoća preživljavanja

PARAMOUNT

Multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa, placebom kontrolisana
studija Faze 3 (PARAMOUNT), poredila je efikasnost i bezbjednost
nastavka terapije održavanja pemetreksedom u kombinaciji sa BSC
(n = 359) u odnosu na placebo u kombinaciji sa BSC (n = 180), kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim
(stadijum IV) NSCLC koji nije predominantno skvamozne ćelijske
histologije, kod kojih bolest nije napredovala nakon 4 ciklusa dvojne
terapije pemetreksedom kao prva terapijska linija u kombinaciji sa
cisplatinom. Od 939 pacijenata kod kojih je započeta terapija
pemetreksedom plus cisplatin, 539 pacijenata je randomizovano na
terapiju održavanja pemetreksedom ili placebom. 44,9% randomizovanih
pacijenata je imalo kompletan/parcijalan odgovor na uvodno liječenje
pemetreksedom u kombinaciji sa cisplatinom, a kod njih 51,9% odgovor je
bio stabilizacija bolesti. Pacijenti randomizovani na terapiju
održavanja su morali da imaju ECOG status 0 ili 1. Srednje vrijeme od
početka terapije pemetreksed plus cisplatin do početka terapije
održavanja je bilo 2,96 mjeseci kako u grupi sa pemetreksedom tako i u
grupi koja je primala placebo. Randomizovani pacijenti su primali
terapiju održavanja do dalje progresije bolesti. Efikasnosti i
bezbjednost su mjereni od momenta randomizacije nakon završetka
inicijane terapije prve linije. Pacijenti su prosječno primili 4 ciklusa
terapije održavanja pemetreksedom kao i 4 ciklusa placebom. Ukupno 169
pacijenata (47,1%) je završilo ≥ 6 ciklusa terapije održavanja
pemetreksedom, što predstavlja ukupno najmanje 10 cijelih ciklusa.

Studija je ostvarila primarni cilj i pokazala statistički značajno
poboljšanje PFS u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo
(n=472, nezavisno pregledana populacija; srednja vrijednost 3,9 mjeseci
u odnosu na 2,6 mjeseci, datim redosljedom) (odnos rizika = 0.64, 95%
CI=0.51-0.81, p=0.0002). Nezavisan pregled rezultata skenera kod
pacijenata je potvrdio zaključke istraživača o procjeni PFS. Kod
randomizovanih pacijenata, mjereno od početka inicijalne terapije prve
linije pemetreksedom plus cisplatin, medijana vremena PFS je, prema
procjeni istraživača, bila 6,9 mjeseci u grupi koja je primala
pemetreksed a 5,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo (odnos rizika
= 0.59, 95% CI = 0.47-0.74).

Preliminarna analiza preživljavanja je pokazala da srednje
preživljavanje u grupi koja je primala pemetreksed u terapiji održavanja
nakon inicijalne terapije kombinacijom pemetreksed/cisplatin (4 ciklusa)
je bilo 13,9 mjeseci u odnosu na 11,0 mjeseci koliko je iznosilo u grupi
koja je primala placebo (odnos rizika = 0.78, 95% CI = 0.64-0.96,
p = 0.0195). U vrijeme kada je urađena ova preliminarna analiza, 28.7 %
pacijenata su bili živi ili izgubljeni iz praćenja iz grupe koja je
primala pemetreksed u odnosu na 21,7% iz grupe pacijenata koja je
primala placebo. Relativan efekat liječenja pemetreksedom bio je
konzistentan u svim podgrupama (uključujući podgrupe prema stadijumu
bolesti, odgovoru na uvodno liječenje, ECOG PS, pušački status, pol,
histološki tip tumora i godine), i sličan onom koji je zabilježen u
nekorigovanim analizama ukupnog preživljavanja (OS) i preživljavanja bez
progresije bolesti (PFS). Za pacijente liječene pemetreksedom stopa
jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 58%, a stopa dvogodišnjeg
preživljenja 32%, u odnosu na 45% odnosno 21% za pacijente koji su
primali placebo. Medijana OS od početka prve linije uvodnog liječenja
pemetreksedom i cisplatinom iznosila je 16,9 mjeseci u grupi koja je
primala pemetreksed i 14,0 mjeseci u grupi koja je primala placebo
(odnos rizika = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Procenat pacijenata koji su
liječeni nakon završetka ispitivanja iznosio je 64,3% u grupi koja je
primala pemetreksed i 71,7% u grupi koja je primala placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez dalje progresije
bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) za nastavak terapije
održavanja pemetreksedom u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod
kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija
(nezavistan pregled, mjereno kroz randomizaciju)

Preživljenje bez progresije bolesti Ukupno preživljenje

[]

Bezbjednosni profili lijeka pemetreksed u terapiji održavanja u
studijama JMEN i PARAMOUNT su bili slični.

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetička svojstva pemetrekseda kao monoterapije su procjenjivana
kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim tumorima;
ispitivane su doze u rasponu od 0,2 do 838 mg/m², primijenjene u obliku
infuzije u trajanju od 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u
ravnotežnom stanju je 9 l/m². In vitro ispitivanja su ukazala na to da
se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne
utiču značajno različiti stepeni oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed
podliježe ograničenom metabolizmu u jetri. Pemetreksed se eliminiše
primarno urinom, pri čemu se 70% do 90% primijenjene doze izluči urinom
u nepromijenjenom obliku obliku tokom prva 24 sata nakon primjene. In
vitro studije pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3
(organskog anjonskog transportera). Ukupni sistemski klirens
pemetrekseda je 91,8 ml/min, a poluvrijeme eliminacije iz plazme je 3,5
sata kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
90 ml/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih pacijenata je
umjerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (PIK)
i maksimalna koncentracija u plazmi se povećavaju proporcionalno
povećanju doze. Farmakokinetika pemetrekseda je konzistentna u
višestrukim ciklusima liječenja.

Na farmakokinetička svojstva pemetrekseda ne utiče istovremena primjena
cisplatina. Oralna primjena folne kiseline, kao i intramuskulama
nadoknada vitamina B₁₂ ne utiču na farmakokinetiku pemetrekseda.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Posljedica primjene pemetrekseda kod gravidnih ženki miševa bila je
smanjeno preživljavanja fetusa i smanjenje tjelesne mase fetusa,
nepotpuno okoštavanje nekih skeletnih struktura i pojava rascjepa nepca.

U mužjaka miševa pemetreksed je izazvao reproduktivnu toksičnost
karakterisanu smanjenom stopom plodnosti i atrofijom testisa. U
ispitivanjima sprovedenom na beagle psima kojima su davane intravenske
bolus injekcije tokom 9 mjeseci, zapažene su promjene na testisima
(degeneracija/nekroza sjemenog epitela). To upućuje na pretpostavku da
pemetreksed može smanjiti plodnost kod muškarca. Uticaj na plodnost u
žena nije ispitivana.

Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu
aberacije hromozoma na ćelijama ovarijuma kineskog hrčka, tako ni u Ames
testu. In vivo mikronukleusni test kod miševa je pokazao klastogeno
dejstvo pemetrekseda.

Ispitivanja u cilju procjene kancerogenog potencijala pemetrekseda
nijesu sprovođena.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

- Manitol

- Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

- Natrijum hidroksid

6.2. Inkompatibilnosti

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa sredstvima za razblaživanje
koja sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije
i Ringerov rastvor za injekcije. S obzirom na to da ispitivanja
kompatibilnosti (sa drugim ljekovima i sredstvima za razblaživanje) nisu
rađena, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica

2 godine.

Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora
pemetrekseda i rastvora pemetrekseda za infuziju u primjeni je 24 sata
na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološkog aspekta lijek se mora
odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebalo da budu
duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Neotvorena bočica: Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zatvorena hlorobutilnim gumenim
čepom i aluminijumskom kapicom (sa polipropilenskim zatvaračem), koja
sadrži 100 mg pemetrekseda. Bočica je omotana prozirnom folijom i
spakovana u kartonsku kutiju.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

1. Tokom rekonstitucije i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primjenu
intravenskom infuzijom koristite aseptični metod.

2. Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica lijeka. Svaka bočica sadrži
malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina
lijeka.

3. Rekonstituišite sadržaj bočice od 100 mg sa 4,2 ml rastvora natrijum
hlorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa, čime se
dobija rastvor koji sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Kružnim pokretom
blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno.
Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili
žuto-zelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda.
Vrijednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 -7,8. Dalje
razblaživanje je neophodno.

4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora
dalje razblažiti do ukupne zapremine od 100 ml, dodavanjem rastvora
natrijum hlorida za injekcije 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, i
primjeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta.

5. Infuzioni rastvori pemetrekseda, pripremljeni na opisani način,
kompatibilni su sa infuzionim priborom i infuzionim vrećicama od
poliolefina.

6. Parenteralni ljekovi se moraju vizuelno prekontrolisati prije
primjene na prisutvo čestica i promjenu boje. Ukoliko se uoče
čestice, rastvor se ne smije primjeniti.

7. Rastvori pemetrekseda su predviđeni isključivo za jednokratnu
primjenu. Eventualno preostali, neiskorišćen proizvod ili otpadni
materijal moraju se ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Mjere predostrožnosti pri pripremanju i primjeni: Kao i kod drugih,
potencijalno toksičnih antikancerskih ljekova, pri pripremi i rukovanju
infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja.
Preporučuje se da se koriste rukavice. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe
u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i temeljno oprati sapunom i vodom.
Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu
temeljno isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. Za
ekstravazaciju pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima
o primjeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije
pemetrekseda, koje ispitivači nijesu ocijenili kao ozbiljne. U slučaju
ekstravazacije primjenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi
na ostale preparate koji ne izazivaju plikove.

Odlaganje materijala koji treba odbaciti se obavlja u skladu sa važećim
propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

Pemetreksed Pliva, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg,
bočica, staklena, 1x100 mg: 2030/18/189 - 446

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

Pemetreksed Pliva, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg,
bočica, staklena, 1x100 mg: 01.03.2018. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Mart, 2018. godine