Pegintron uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| PEGINTRON^(®), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 50 mcg, pen |
| sa uloškom, 1 kom |
| |
| PEGINTRON^(®), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 80 mcg, pen |
| sa uloškom, 1 kom |
| |
| PEGINTRON^(®), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 100 mcg, pen |
| sa uloškom, 1 kom |
| |
| PEGINTRON^(®), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 120 mcg, pen |
| sa uloškom, 1 kom |
| |
| PEGINTRON^(®), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 150 mcg, pen |
| sa uloškom, 1 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Schering-Plough Labo N.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen |
| | B-2220, Belgija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM |
| | PROIZVODIMA "GLOSARIJ" D.O.O.- PODGORICA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Republika Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

1. NAZIV LIJEKA

PegIntron 50 mikrograma, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
penu sa uloškom

PegIntron 80 mikrograma, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
penu sa uloškom

PegIntron 100 mikrograma, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
penu sa uloškom

PegIntron 120 mikrograma, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
penu sa uloškom

PegIntron 150 mikrograma/, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u
penu sa uloškom

INN: peginterferon alfa-2b

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki pen sa uloškom sadrži 50, 80, 100, 120 ili 150 mikrograma
peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina.

Iz svakog pena sa uloškom se dobija 50, 80, 100, 120 ili 150 mikrograma
peginterferona alfa-2b u 0,5 ml kada se rekonstituiše prema uputstvima.

Aktivna supstanca je kovalentni konjugat rekombinantnog interferona
alfa-2b* sa monometoksi polietilenglikolom. Aktivnost ovog lijeka ne bi
trebalo upoređivati sa aktivnošću drugih pegilovanih ili nepegilovanih
proteina iste terapijske grupe. Za više informacija, vidjeti poglavlje
5.1.

*proizveden pomoću rDNA tehnologije u ćelijama E.coli s hibridom
plazmida proizvedenim genskim inženjeringom koji sadrži gen za
interferon alfa-2b iz humanih leukocita.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Svaki pen sa uloškom sadrži 40 mg saharoze u 0,5 ml.

Za pomoćne supstance, vidjeti poglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u penu sa uloškom.

Bijeli prašak.

Bistar i bezbojan rastvarač.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Odrasli (trojna terapija)

PegIntron, u kombinaciji sa ribavirinom i boceprevirom (trojna
terapija), je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C sa virusnim
genotipom 1 kod odraslih pacijenata (uzrasta od 18 godina i stariji) sa
kompenzovanim oboljenjem jetre koji prethodno nijesu liječeni ili kod
kojih je prethodna terapija bila neuspješna (vidjeti poglavlje 5.1).

Kada se PegIntron primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom i
boceprevirom, treba detaljno proučiti sažetak karakteristika lijeka za
ove ljekove.

Odrasli (dvojna terapija i monoterapija)

PegIntron je indikovan za liječenje odraslih pacijenata (uzrasta od 18
godina i starije) sa hroničnim hepatitisom C, koji imaju pozitivan nalaz
HCV-RNK, uključujući i pacijente sa kompenzovanom cirozom i/ili
pacijente sa klinički stabilnom HIV koinfekcijom (vidjeti poglavlje
4.4).

PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom (dvojna terapija) je indikovan za
liječenje hroničnog hepatitisa C kod odraslih pacijenata koji prethodno
nijesu bili liječeni, uključujući i pacijente sa klinički stabilnom HIV
koinfekcijom i kod odraslih pacijenata koji nijesu odgovorili na
prethodnu terapiju interferonom alfa (pegilovanim ili nepegilovanim) u
kombinaciji sa ribavirinom ili na monoterapiju interferonom alfa
(vidjeti poglavlje 5.1).

Monoterapija interferonom, uključujući PegIntron, indikovana je
prvenstveno u slučajevima nepodnošenja ribavirina ili kada je primjena
ribavirina kontraindikovana.

Kada se PegIntron primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, treba
detaljno proučiti sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Pedijatrijska populacija (dvojna terapija)

PegIntron je indikovan u kombinaciji sa ribavirinom za liječenje djece
od 3 godine i starije i adolescenata sa hroničnim hepatitisom C koji
prethodno nijesu bili liječeni, koji su bez dekompenzacije jetre, i koji
imaju pozitivan nalaz HCV-RNK.

Pri odlučivanju da se liječenje ne odloži do zrelog doba, važno je uzeti
u razmatranje da kombinovana terapija indukuje inhibiciju rasta.
Reverzibilnost indukovanja rasta je neizvjesna. Odluku o liječenju treba
donositi od slučaja do slučaja (vidjeti poglavlje 4.4).

Kada se PegIntron primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, treba
detaljno proučiti sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju smije propisati i sprovoditi samo ljekar sa iskustvom u
liječenju pacijenata sa hepatitisom C.

Doziranje

PegIntron se primjenjuje jednom nedjeljno u obliku supkutane injekcije.
Doza lijeka, koja se daje odraslim osobama, zavisi od toga da li se
PegIntron primjenjuje kao kombinovana terapija (dvojna ili trojna
terapija) ili kao monoterapija.

Kombinovana terapija sa lijekom PegIntron (dvojna ili trojna terapija)

Dvojna terapija (PegIntron sa ribavirinom): odnosi se na sve odrasle i
na pedijatrijske pacijente uzrasta od 3 godine i starije.

Trojna terapija (PegIntron sa ribavirinom i boceprevirom): odnosi se na
odrasle pacijente sa hroničnim hepatitisom C sa virusnim genotipom 1.

Odrasli - Doziranje

PegIntron 1,5 mikrograma/kg nedjeljno u kombinaciji sa ribavirinom u
kapsulama.

Potrebna doza lijeka PegIntron od 1,5 mikrograma/kg koji se primjenjuje
u kombinaciji sa ribavirinom daje se pomoću odgovarajuće jačine lijeka
PegIntron, prema tjelesnoj masi pacijenta, kako je navedeno u Tabeli 1.
Ribavirin kapsule uzimaju se oralno svakog dana u dvije odvojene doze za
vrijeme obroka (ujutru i uveče).

Tabela 1. Doziranje kod kombinovane terapije*

+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| Tjelesna | PegIntron | Ribavirin kapsule |
| masa (kg) | | |
| +--------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Jačina lijeka | Primjena | Ukupna dnevna | Broj kapsula |
| | PegIntron | jednom | doza | (200mg) |
| | (mikrograma/0,5ml) | nedjeljno | ribavirina | |
| | | (ml) | (mg) | |
+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| <40 | 50 | 0,5 | 800 | 4^(a) |
+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| 40-50 | 80 | 0,4 | 800 | 4^(a) |
+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| 51-64 | 80 | 0,5 | 800 | 4^(a) |
+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| 65-75 | 100 | 0,5 | 1.000 | 5 ^(b) |
+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| 76-80 | 120 | 0,5 | 1.000 | 5 ^(b) |
+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| 81-85 | 120 | 0,5 | 1.200 | 6^(c) |
+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| 86-105 | 150 | 0,5 | 1.200 | 6 ^(c) |
+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+
| >105 | 150 | 0,5 | 1.400 | 7 ^(d) |
+------------+--------------------+---------------+---------------+---------------+

a: 2 ujutru, 2 uveče

b: 2 ujutru, 3 uveče

c: 3 ujutru, 3 uveče

d: 3 ujutru, 4 uveče

* Proučiti sažetak karakteristika lijeka za boceprevir za dodatne
informacije u vezi doze boceprevira kod trojne terapije

Odrasli - Trajanje terapije – Pacijenti koji prethodno nijesu primali
terapiju

Trojna terapija: Proučiti sažetak karakteristika lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija:

Predviđanje stabilnog virusološkog odgovora: Pacijenti inficirani
virusom genotipa 1 koji nijesu uspjeli da postignu nemjerljive nivoe
HCV-RNK ili virusološki odgovor u 4-oj ili 12-oj nedjelji malo je
vjerovatno da će postići stabilni virusološki odgovor i trebalo bi
razmotriti mogućnost prekida terapije (vidjeti poglavlje 5.1)

- Genotip 1:

- Pacijenti koji su u 12-oj nedjelji imali nemjerljive nivoe HCV-RNK,
terapiju bi trebalo da nastave još sljedećih 9 mjeseci (ukupno 48
nedjelja).

- Pacijenti koji su u 12-oj nedjelji terapije imali mjerljive nivoe
HCV-RNK, ali sa smanjenjem ≥ 2 log u odnosu na početne vrijednosti
trebalo bi da budu ponovo procjenjivani u 24-oj nedjelji, i ukoliko je
nivo HCV-RNK nemjerljiv, treba da nastave sa terapijom do kraja (tj.
ukupno trajanje terapije je 48 nedjelja). Ipak, ukoliko se HCV-RNK i
dalje može detektovati u 24. nedjelji, treba razmotriti mogućnost
prekida terapije.

- U podgrupi pacijenata sa infekcijom genotipa 1 i niskom viremijom
(<600.000 i.j./ml) koji postaju HCV-RNK negativni u 4-oj nedjelji
terapije i ostanu HCV-RNK negativni u 24-oj nedjelji, terapija se može
ili prekinuti nakon 24 nedjelje terapije ili nastaviti tokom dodatne 24
nedjelje (tj. ukupno trajanje terapije 48 nedjelja). Međutim, terapija u
ukupnom trajanju od 24 nedjelje može biti povezana sa većim rizikom od
relapsa nego terapija u trajanju od 48 nedjelja (vidjeti poglavlje 5.1).

- Genotipovi 2 ili 3:

Preporučuje se da se ovi pacijenti liječe dvojnom terapijom 24
nedjelje, izuzev pacijenata sa HCV/HIV koinfekcijom koji treba da
primaju terapiju 48 nedjelja.

- Genotip 4:

Uopšteno, smatra se da se pacijenti inficirani genotipom 4 teže
liječe, a ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja (n=66) pokazuju
da im odgovara doziranje kod dvojne terapije kao kod genotipa 1.

Odrasli - Trajanje terapije – HCV/HIV koinfekcija

Dvojna terapija: Preporučeno trajanje terapije kod pacijenata sa HCV /
HIV koinfekcijom je 48 nedjelja kod dvojne terapije, bez obzira na
genotip virusa.

Predviđanje odgovora na terapiju i izostanka odgovora na terapiju kod
pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom: Rani virusološki odgovor, do 12
nedjelje terapije, definisan kao smanjenje koncentracije virusa za 2 log
ili kao nemjerljiva koncentracija HCV-RNK, pokazao se kao dobar
parametar za predviđanje stabilnog terapijskog odgovora. Negativna
prediktivna vrijednost za stabilan terapijski odgovor kod pacijenata sa
HCV / HIV koinfekcijom liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji sa
ribavirinom iznosila je 99% (67/68; Studija 1) (vidjeti poglavlje 5.1).
Pozitivna prediktivna vrijednost od 50% (52/104; Studija 1) je uočena
kod pacijenata sa HCV/HIV koinfekcijom liječenih navedenom dvojnom
terapijom.

Odrasli - Trajanje terapije – Ponovna terapija pacijenata kod kojih
prethodno primijenjena terapija nije bila uspješna (pacijenti kod kojih
je došlo do relapsa i pacijenti koji nijesu imali odgovor na
primijenjenu terapiju)

Trojna terapija: Proučiti sažetak karakteristika lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija:Predviđanje stabilnog virusološkog odgovora: Svi
pacijenti, nezavisno od genotipa, koji su imali nemjerljive
koncentracije HCV-RNK u serumu u 12. nedjelji liječenja, treba da prime
dvojnu terapiju u trajanju od 48 nedjelja. Kod pacijenata koji nijesu
uspjeli da postignu virusološki odgovor u 12. nedjelji liječenja (konc.
HCV-RNK u serumu ispod granica detekcije), mala je vjerovatnoća da će
postići stabilan virusološki odgovor poslije 48 nedjelja terapije
(vidjeti takođe poglavlje 5.1).

Trajanje ponovne terapije koje je duže od 48 nedjelja kod pacijenata sa
genotipom 1 koji nijesu imali odgovor na primijenjenu terapiju nije bilo
ispitivano primjenom kombinovane terapije peginterferonom alfa-2b i
ribavirinom.

Pedijatrijska populacija (samo dvojna terapija) - Doziranje

Doza lijeka kod djece od 3 godine i strarije i adolescenata je određena
površinom tijela za lijek PegIntron i tjelesnom masom za ribavirin.
Preporučena doza lijeka PegIntron je 60 mcg/m²/nedjeljno supkutano u
kombinaciji sa 15mg/kg/dnevno ribavirina oralno u dvije podijeljene doze
sa hranom (ujutru i uveče).

Pedijatrijska populacija (samo dvojna terapija) - Trajanje terapije

- Genotip 1:

Preporučeno trajanje dvojne terapije je godinu dana. Ekstrapolacijom
kliničkih podataka o kombinovanoj terapiji sa standardnim interferonom
u pedijatrijskoj populaciji (negativna prediktivna vrijednost 96% za
interferon alfa-2b/ribavirin), pacijenti koji nijesu postigli
virusološki odgovor u 12-oj nedjelji malo je vjerovatno da će postići
stabilni virusološki odgovor. Zato se preporučuje da djeca i
adolescenti koji primaju kombinaciju lijeka PegIntron sa ribavirinom
prekinu sa terapijom ukoliko je pad u nivou HCV-RNK u 12-oj nedjelji <
2log_(10,) poređeno sa predtretmanom ili ukoliko se u 24-oj nedjelji
može detektovati nivo HCV-RNK.

- Genotipovi 2 ili 3:

Preporučuje se da se ovi pacijenti liječe dvojnom terapijom 24
nedjelje.

- Genotip 4:

Samo petoro djece i adolescenata sa Genotipom 4 je liječeno u
kliničkom ispitivanju sa lijekom PegIntron i ribavirinom. Preporučeno
trajanje dvojne terapije je godinu dana. Preporučuje se da djeca i
adolescenti koji primaju kombinaciju lijeka PegIntron sa ribavirinom
prekinu sa terapijom ukoliko je pad u nivou HCV-RNK u 12-oj nedjelji <
2log_(10,) poređeno sa predtretmanom ili ukoliko se u 24-oj nedjelji
može detektovati nivo HCV-RNK.

Monoterapija lijekom PegIntron – Odrasli

Doziranje

Kod monoterapije, primjenjuje se 0,5 ili 1,0 mikrograma/kg lijeka
PegIntron nedjeljno. Najniža dostupna jačina lijeka PegIntron je 50
mikrograma/0,5 ml pa se pacijentima kojima je propisana doza 0,5
mikrograma/kg nedjeljno volumen doze mora prilagoditi kako je prikazano
u Tabeli 2. Kod doze od 1,0 mikrograma/kg, može se na sličan način
prilagoditi volumen ili se može primijeniti druga jačina kako je
prikazano u Tabeli 2. Monoterapija lijekom PegIntron nije ispitivana kod
pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom.

Tabela 2. Doziranje kod monoterapije

+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+
| | 0,5 mikrograma/kg | 1,0 mikrogram/kg |
+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+
| Tjelesna | Jačina lijeka | Primjena | Jačina lijeka | Primjena |
| masa (kg) | PegIntron | jednom | PegIntron | jednom |
| | (mikrograma/0,5ml) | nedjeljno | | nedjeljno |
| | | (ml) | (mikrograma/0,5ml) | (ml) |
+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+
| 30-35 | 50* | 0,15 | 80 | 0,2 |
+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+
| 36-45 | 50 | 0,2 | 50 | 0,4 |
+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+
| 46-56 | 50 | 0,25 | 50 | 0,5 |
+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+
| 57-72 | 80 | 0,2 | 80 | 0,4 |
+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+
| 73-88 | 50 | 0,4 | 80 | 0,5 |
+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+
| 89-106 | 50 | 0,5 | 100 | 0,5 |
+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+
| 107-120** | 80 | 0,4 | 120 | 0,5 |
+------------+--------------------+---------------+--------------------+---------------+

Minimalni volumen koji se primjenjuje penom je 0,2 ml.

* Mora se koristiti bočica.

** Za pacijente >120 kg dozu lijeka PegIntron treba preračunati na
osnovu tjelesne mase pacijenta. Ovo može da zahtijeva kombinovanje
različitih jačina i zapremina lijeka PegIntron.

Trajanje terapije

Kod pacijenata koji su pokazali virusološki odgovor u 12-oj nedjelji,
terapiju bi trebalo nastaviti najmanje još tri mjeseca (ukupno 6
mjeseci). Odluku o produžetku terapije na godinu dana trebalo bi
bazirati na prognostičkim činjenicama (genotip, godine >40, muški pol,
premošćavajuća fibroza).

Modifikacija doze za sve pacijente (monoterapija i kombinovana terapija)

Ako se tokom monoterapije lijekom PegIntron, ili tokom kombinovane
terapije, razviju teške neželjene reakcije ili poremećaj laboratorijskih
nalaza, dozu lijeka PegIntron i/ili ribavirina treba modifikovati po
potrebi sve do nestanka neželjenih reakcija. Nema preporuka za smanjenje
doze boceprevira. Boceprevir se ne smije davati bez lijeka PegIntron i
ribavirina.

Budući da pridržavanje preporučenim dozama može biti od važnosti za
ishod terapije, potrebno je davati dozu lijeka PegIntron i ribavirin što
sličniju preporučenoj standardnoj dozi. Smjernice za modifikaciju doze
utvrđene su kliničkim ispitivanjima.

Smjernice za smanjenje doze kod kombinovane terapije

Tabela 2a. Smjernice za modifikaciju doze kod kombinovane terapije na
osnovu laboratorijskih parametara

+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Laboratorijske | Smanjiti isključivo | Smanjiti isključivo | Prekinuti |
| vrijednosti | dnevnu dozu | dozu lijeka | kombinovanu |
| | ribavirina (vidjeti | PegIntron (vidjeti | terapiju, |
| | napomenu br. 1), | napomenu br. 2), | ako su: |
| | ako su: | ako su: | |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Hemoglobin | ≥8,5 g/dl i <10 | – | <8,5 g/dl |
| | g/dl | | |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Odrasli: | pad hemoglobina ≥2 g/dl tokom bilo koje 4 | <12 g/dl |
| | nedjelje trajanja terapije (trajno | nakon 4 |
| Hemoglobin kod | snižena doza) | nedjelje |
| pacijenata sa | | terapije |
| stabilnim | | sniženom |
| poremećajem srca | | dozom |
| | | |
| Dejca i | | |
| adolescenti: | | |
| nije | | |
| primjenjivo. | | |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Leukociti | – | ≥1,0x10⁹/l i | <1,0x10⁹/l |
| | | <1,5x10⁹/l | |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Neutrofili | – | ≥0,5x10⁹/l i | <0,5x10⁹/l |
| | | <0,75x10⁹/l | |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Trombociti | – | ≥25x10⁹/l i | <25x10⁹/l |
| | | <50x10⁹/l (odrasli) | (odrasli) |
| | | | |
| | | ≥50x10⁹/l i | <50x10⁹/l |
| | | <70x10⁹/l (deca i | (deca i |
| | | adolescenti) | adolescenti) |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Bilirubin – | - | - | 2,5xGGN^(**) |
| direktni | | | |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Bilirubin – | >5mg/dl | - | >4 mg/dl |
| indirektni | | | |
| | | | (tokom >4 |
| | | | nedjelje) |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Kreatinin u | - | - | >2,0 mg/dl |
| serumu | | | |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Klirens | | | Prekinuti |
| kreatinina | | | terapiju |
| | | | ribavirinom |
| | | | ukoliko je |
| | | | CrCL |
| | | | <50ml/min |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| Alanin | - | - | 2 x osnovne |
| aminotransferaza | | | vrijednosti |
| (ALT) | | | i |
| | | | >10xGGN^(**) |
| ili | | | |
| | | | 2 x osnovne |
| Aspartat | | | vrijednosti |
| aminotransferaza | | | i |
| (AST) | | | >10xGGN^(**) |
+------------------+---------------------+---------------------+--------------+

** GGN – gornja granica normalnog raspona.

Napomena br.1: Kod odraslih pacijenata prvo smanjenje doze ribavirina je
za 200 mg/dan (izuzev kod pacijenata koji primaju 1400 mg, smanjenje
doze treba da bude za 400 mg/dan). Ukoliko je potrebno, drugo smanjenje
doze ribavirina je za dodatnih 200 mg/dan. Pacijenti čija je doza
ribavirina smanjena na 600 mg na dan, primaju jednu kapsulu od 200 mg
ujutru i dvije kapsule od 200 mg uveče.

Kod djece i adolescenata prvo smanjenje doze ribavirina je na 12
mg/kg/dan, a drugo smanjenje doze ribavirina je na 8 mg/kg/dan.

Napomena br.2: Kod odraslih pacijenata prvo smanjenje doze lijeka
PegIntron je na 1 mcg/kg/nedjeljno. Ukoliko je potrebno, drugo smanjenje
doze lijeka PegIntron je na 0,5 mcg/kg/nedjeljno. Kod pacijenata koji su
na monoterapiji lijekom PegIntron: za smanjenje doze vidjeti smjernice
za smanjenje doze kod monoterapije lijekom PegIntron. Kod djece i
adolescenata prvo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 40
mcg/m²/nedjeljno, a drugo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 20
mcg/m²/nedjeljno.

Smanjenje doze lijeka PegIntron kod odraslih osoba može biti postignuto
ili redukovanjem propisanog volumena na polovinu ili primjenom doze niže
jačine kako je prikazano u Tabeli 2b. Smanjenje doze lijeka PegIntron
kod djece i adolescenata ostvaruje se modifikacijom preporučene doze u
procesu od dva koraka, od inicijalne početne doze od 60
mcg/kg/nedjeljno, na 40 mcg/kg/nedjeljno, zatim na 20 mcg/kg/nedjeljno,
ako je potrebno.

Tabela 2b Smanjenje doze lijeka PegIntron u dvije faze kod kombinovane
terapije kod odraslih

+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+
| Prvo smanjenje doze lijeka PegIntron na 1 | Drugo smanjenje doze lijeka PegIntron na 0, 5 |
| mcg/kg | mcg/kg |
+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+
| Tjelesna | Jačina | Količina | Zapremina | Tjelesna | Jačina | Količina | Zapremina |
| masa | lijeka | | | masa | lijeka | | |
| | PegIntro | lijeka | lijeka | | PegIntron | lijeka | lijeka |
| (kg) | (mcg/0,5 | PegIntron | PegIntron | (kg) | | PegIntron | PegIntron |
| | ml) | | | | (mcg/0,5 | | |
| | | koja se | koja se | | ml) | koja se | koja se |
| | | primjenjuje | primjenjuje | | | primjenjuje | primjenjuje |
| | | (mcg) | (ml) | | | (mcg) | (ml) |
+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+
| < 40 | 50 | 35 | 0,35 | < 40 | 50 | 20 | 0,2 |
+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+
| 40 – 50 | 120 | 48 | 0,2 | 40 – 50 | 50 | 25 | 0,25 |
+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+
| 51 – 64 | 80 | 56 | 0,35 | 51 – 64 | 80 | 32 | 0,2 |
+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+
| 65 – 75 | 100 | 70 | 0,35 | 65 – 75 | 50 | 35 | 0,35 |
+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+
| 76 – 85 | 80 | 80 | 0,5 | 76 – 85 | 120 | 48 | 0,2 |
+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+
| 86 - 105 | 120 | 96 | 0,4 | 86 – 105 | 50 | 50 | 0,5 |
+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+
| > 105 | 150 | 105 | 0,35 | > 105 | 80 | 64 | 0,4 |
+----------+----------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+-------------+

Smjernice za modifikaciju doze kod monoterapije kod odraslih

Smjernice za modifikaciju doze odraslim pacijentima na monoterapiji
lijekom PegIntron prikazane su u Tabeli 3a.

Tabela 3a. Smjernice za modifikaciju doze kod monoterapije lijekom
PegIntron kod odraslih pacijenata na osnovu laboratorijskih parametara

+---------------------+----------------------------+-------------------+
| Laboratorijske | Smanjiti dozu lijeka | Prekinuti |
| vrijednosti | PegIntron | liječenje lijekom |
| | | PegIntron, ako |
| | na polovinu, ako su: | su: |
+---------------------+----------------------------+-------------------+
| Neutrofili | ≥0,5x10⁹/l i <0,75x10⁹/l | <0,5x10⁹/l |
+---------------------+----------------------------+-------------------+
| Trombociti | ≥25x10⁹/l i <50x10⁹/l | <25x10⁹/l |
+---------------------+----------------------------+-------------------+

Odraslim pacijentima na monoterapiji lijekom PegIntron od 0,5
mikrograma/kg smanjenje doze može se postići smanjenjem propisanog
volumena na polovinu kako je prikazano u Tabeli 3b.

Tabela 3b – Smanjenje doze lijeka PegIntron (0,25 mikrograma /kg) kod
monoterapije u dozi od 0,5 μg/kg kod odraslih pacijenata

+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Tjelesna masa | Jačina lijeka | Količina lijeka | Zapremina |
| (kg) | PegIntron | PegIntron koju | lijeka |
| | (mikrograma/0,5ml) | treba | PegIntron koju |
| | | primijeniti | treba |
| | | | primijeniti |
| | | (mikrograma) | |
| | | | (ml) |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 30-35 | 50* | 8 | 0,08 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 36-45 | 50* | 10 | 0,1 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 46-56 | 50* | 13 | 0,13 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 57-72 | 80* | 16 | 0,1 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 73-88 | 50 | 20 | 0,2 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 89-106 | 50 | 25 | 0,25 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 107-120** | 80 | 32 | 0,2 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+

Minimalni volumen koji se primjenjuje penom je 0,2 ml.

* Mora se koristiti bočica.

** Za pacijente >120 kg dozu lijeka PegIntron treba preračunati na
osnovu tjelesne mase pacijenta. Ovo može da zahtijeva kombinovanje
različitih jačina i zapremina lijeka PegIntron.

Odraslim pacijentima na monoterapiji lijekom PegIntron od 1,0
mikrograma/kg smanjenje doze može se postići smanjenjem propisanog
volumena na polovinu ili primjenom doze niže jačine kako je prikazano u
Tabeli 3c.

Tabela 3c – Smanjenje doze lijeka PegIntron (0,5 mikrograma/kg) kod
monoterapije u dozi od 1,0 mg/kg kod odraslih pacijenata

+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Tjelesna masa | Jačina lijeka | Količina lijeka | Zapremina |
| (kg) | PegIntron | PegIntron koju | lijeka |
| | (mikrograma/0,5ml) | treba | PegIntron koju |
| | | primijeniti | treba |
| | | | primijeniti |
| | | (mikrograma) | |
| | | | (ml) |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 30-35 | 50* | 15 | 0,15 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 36-45 | 50 | 20 | 0,20 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 46-56 | 50 | 25 | 0,25 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 57-72 | 80 | 32 | 0,2 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 73-88 | 50 | 40 | 0,4 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 89-106 | 50 | 50 | 0,5 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 107-120** | 80 | 64 | 0,4 |
+----------------+--------------------+-----------------+-----------------+

Minimalni volumen koji se primjenjuje penom je 0,2 ml.

* Mora se koristiti bočica.

** Za pacijente >120 kg dozu lijeka PegIntron treba preračunati na
osnovu tjelesne mase pacijenta. Ovo može da zahtijeva kombinovanje
različitih jačina i zapremina lijeka PegIntron.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje bubrega

Monoterapija

PegIntron treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa umjereno teškim
poremećajem funkcije bubrega (klirens kretinina 30-50 ml/min) početna
doza lijeka PegIntron treba biti smanjena za 25%. Pacijentima sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kretinina 15-29 ml/min) početnu
dozu lijeka PegIntron treba smanjiti za 50%. Podaci o primjeni lijeka
PegIntron kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 ml/min nijesu
dostupni (vidi poglavlje 5.2). Pacijente sa teškim oštećenjem bubrežne
funkcije, uključujući i one na hemodijalizi, treba pažljivo nadzirati.
Ukoliko se tokom terapije lijekom PegIntron pogorša bubrežna funkcija,
terapiju treba prekinuti.

Kombinovana terapija

Pacijenti sa klirensom kreatinina <50 ml/min ne smiju biti liječeni
kombinovanom terapijom lijekom PegIntron i ribavirinom (vidjeti sažetak
karakteristika lijeka ribavirina). Pacijenti sa oštećenom bubrežnom
funkcijom kod kojih se primjenjuje kombinovana terapija trebalo bi biti
pažljivije praćeni zbog mogućnosti razvoja anemije.

Oštećenje jetre

PegIntron se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre budući da podnošljivost i efikasnost terapije lijekom
PegIntron kod takvih pacijenata nije ispitana.

Stariji pacijenati (≥ 65 godina starosti)

Nije primijećen uticaj starosnog doba pacijenta na farmakokinetiku
lijeka PegIntron. Podaci o terapiji starijih pacijenata pojedinačnom
dozom lijeka PegIntron upućuju da nije potrebno modifikovati dozu lijeka
PegIntron zbog starosnog doba pacijenta (vidjeti poglavlje 5.2.).

Pacijenata mlađi od 18 godina

PegIntron se može koristiti u kombinaciji sa ribavirinom kod djece
uzrasta od 3 godine i starije i kod adolescenata.

Način primjene

PegIntron treba davati u vidu supkutane injekcije. Za posebne
informacije u vezi rukovanja sa lijekom vidjeti poglavlje 6.6. Pacijenti
mogu sami sebi davati lijek PegIntron ukoliko njihov ljekar procijeni da
je to prikladno, i uz odgovarajući medicinski nadzor.

4.3. Kontraindikacije

- preosjetljivost na aktivnu supstancu, bilo koji interferon ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u poglavlju 6.1,

- težak srčani poremećaj u anamnezi, uključujući nestabilan ili
neliječen srčani poremećaj u prethodnih šest mjeseci (vidjeti
poglavlje 4.4.),

- teški, iscrpljujući medicinski poremećaji

- autoimuni hepatitis ili autoimuni poremećaj u anamnezi,

- teški poremećaj funkcije jetre ili dekompenzovana ciroza jetre,

- postojeći poremećaji tireoidee, osim u slučajevima kada se mogu
kontrolisati konvencionalnom terapijom,

- epilepsija i/ili poremećaj funkcije centralnog nervnog sistema,

- pacijenti sa HCV / HIV koinfekcijom koji imaju cirozu jetre i
Child-Pugh skor ≥ 6,

- PegIntron u kombinaciji sa telbivudinom.

Djeca i adolescenti:

- Postojanje ili istorija teških oblika psihijatrijskih bolesti,
naročito teškog oblika depresije, suicidalnih ideja ili pokušaja
samoubistva.

Kombinovana terapija:

Ako se pacijentima sa hroničnim hepatitisom C PegIntron primjenjuje kao
kombinovana terapija, vidjeti sažetak karakteristika lijeka za ribavirin
i za boceprevir.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji centralnog nervnog sistema (CNS)

Kod nekih pacijenata primijećeni su teški neželjeni efekti na CNS,
naročito depresija, suicidne misli i pokušaji samoubistava, i to za
vrijeme terapije lijekom PegIntron, ali i nakon prekida terapije
uglavnom tokom šestomjesečnog perioda praćenja. Drugi efekti na CNS,
uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno protiv drugih, poput
ubilačkih ideja), bipolarni poremećaji, manija, konfuzija i promjene
mentalnog statusa, primijećeni su kod pacijenata na terapiji alfa
interferonima. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave
znakova ili simptoma psihijatrijskih poremećaja. Ako se takvi simptomi
pojave, odgovorni ljekar treba imati na umu moguću ozbiljnost tih
neželjenih efekata i razmotriti potrebu za odgovarajućom terapijom. Ako
simptomi psihijatrijskih poremećaja traju ili se pogoršavaju, ili se
ustanove suicidalne misli, preporučuje se prekid terapije lijekom
PegIntron i praćenje pacijenta. Po potrebi osigurati intervenciju
psihijatra.

Pacijenti sa postojećim ili teškim psihijatrijskim poremećajima u
anamnezi:

Ako je procijenjeno da je terapija peginterferonom alfa-2b neophodna
pacijentima sa postojećim ili sa teškim psihijatrijskim poremećajima u
anamnezi, terapija se može započeti isključivo nakon što se
psihijatrijski poremećaj individualno dijagnostički i terapijski zbrine.

Upotreba lijeka PegIntron kod djece i adolescenata koji boluju ili imaju
istoriju teških psihijatrijskih poremećaja je kontraindikovana (vidjeti
poglavlje 4.3). Među djecom i adolescentima koji su primali interferon
alfa-2b u kombinaciji sa ribavirinom, suicidalne ideje ili pokušaji
samoubistva zabilježeni su mnogo češće nego kod odraslih pacijenata (2.4
% odnosu na 1 %) tokom terapije i u periodu daljeg praćenja od 6
mjeseci. Kao i kod odraslih pacijenata, i kod djece i adolescenata
javili su se i drugi psihijatrijski neželjeni događaji (npr. depresija,
emocionalna nestabilnost i pospanost).

Pacijenti sa bolestima zavisnosti:

Kod pacijenata sa HCV infekcijom koji imaju prateću bolest zavisnosti
(od alkohola, kanabisa, itd.) prilikom primjene alfa interferona postoji
povišen rizik od nastanka ili pogoršanja već postojećih psihijatriskih
poremećaja. Ako se procijeni da je terapija alfa interferonom kod ovih
pacijenata neophodna, prisustvo psihijatriskog komorbiditeta i opasnosti
od zloupotrebe drugih supstanci treba pažljivo procijeniti i zbrinuti
prije započinjanja terapije. Ukoliko je neophodno, treba razmotriti
interdisciplinarni pristup i uključiti psihijatra i specijalistu za
bolesti zavisnosti radi procjene, liječenja i praćenja pacijenta.
Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije, pa i nakon prekida
terapije. Preporučuje se rana intervencija pri ponovnoj pojavi ili
nastanku psihijatrijskih poremećaja i bolesti zavisnosti.

Rast i razvoj (djeca i adolescenti):

Tokom terapije koja traje do 48 nedjelja kod pacijenata uzrasta od 3 do
17 godina, gubitak tjelesne mase i inhibicija rasta su bili uobičajeni
(vidjeti poglavlja 4.8 i 5.1). Podaci iz dužeg vremenskog perioda koji
su dostupni o djeci koja su primala kombinovanu terapiju sa standardnim
interferonom/ribavirinom takođe ukazuju na značajnu retardaciju rasta
(smanjenje > 15 percentila u rastu u odnosu na početnu vrijednost) kod
21 % djece nezavisno od toga što su djeca prestala da primaju terapiju
prije više od 5 godina.

Procjena koristi/rizika kod djece u zavisnosti od pojedinačnog slučaja:

Očekivanu korist od terapije treba pažljivo odmjeriti u odnosu na
bezbjednosne nalaze koji su primijećeni kod djece i adolescenata u
kliničkim studijama (vidjeti poglavlja 4.8 i 5.1).

- Važno je razmotriti da je kombinovana terapija dovela do inhibicije
rasta, čija je reverzibilnost neizvjesna.

- Ovaj rizik treba odmjeriti prema karakteristikama oboljenja djeteta,
kao što su dokazi o progresiji bolesti (prije svega fibroza),
ko-morbidnosti koje mogu negativno da utiču na progresiju bolesti (kao
što je ko-infekcija HIV virusom), kao i faktori prognoze odgovora (HCV
genotip i virusno opterećenje).

Kad god je to moguće, dijete treba liječiti nakon iznenadnog rasta u
periodu puberteta, kako bi se smanjio rizik od inhibicije rasta. Ne
postoje podaci o dugoročnim efektima na seksualno sazrijevanje.

Značajnije smanjenje svijesti i koma, uključujući slučajeve
encefalopatije primijećeni su kod nekih pacijenata, obično starijih,
koji su liječeni visokim dozama kod onkoloških indikacija. Iako su ovi
efekti uopšteno reverzibilni, kod nekoliko pacijenata vrijeme do
potpunog oporavka trajalo je i do tri nedjelje. Vrlo rijetko, pri
visokim dozama interferona alfa, došlo je do epileptičkih napada.

Svim pacijentima uključenim u odabrana ispitivanja hroničnog hepatitisa
C napravljena je biopsija jetre prije uključenja, mada je u nekim
slučajevima (npr. kod pacijenata sa genotipom 2 ili 3) moguće započeti
terapiju bez histološke potvrde. Potrebno je proučiti važeće smjernice o
terapiji hroničnog hepatitisa C kako bi se procijenilo da li je potrebna
biopsija jetre prije početka terapije.

Akutna preosjetljivost

Akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem,
bronhokonstrikcija, anafilaksa) rijetko su opažene tokom terapije
interferonom alfa-2b. Ako se takva reakcija razvije tokom terapije
lijekom PegIntron, treba prekinuti davanje lijeka i odmah započeti
odgovarajuću terapiju. Prolazni osipi ne zahtijevaju prekid terapije.

Kardiovaskularni sistem

Kao i kod terapije interferonom alfa-2b, odrasle pacijente sa
kongestivnim zastojem srca, infarktom miokarda i/ili i/ili prethodnim
ili postojećim poremećajima srčanog ritma treba pažljivo pratiti tokom
terapije lijekom PegIntron. Pacijentima sa već postojećim srčanim
poremećajima preporučuje se da se uradi elektrokardiogram prije i tokom
terapije. Srčane aritmije (prvenstveno supraventrikularne) obično dobro
reaguju na konvencionalnu terapiju, ali mogu zahtijevati prekid terapije
lijekom PegIntron. Nema podataka kod djece i adolescenata sa istorijom
srčanih oboljenja.

Funkcije jetre

Kao i kod primjene drugih interferona, primjenu lijeka PegIntron treba
prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije produženo vrijeme
zgrušavanja krvi koje može ukazati na dekompenzaciju jetre.

Pireksija

Iako pireksija može biti povezana sa sindromom sličnom gripu kakav se
često razvija tokom terapije

interferonom, moraju se isključiti drugi uzroci pireksije.

Hidratacija

Pacijentima koji su na terapiji lijekom PegIntron mora se održavati
adekvatna hidratacija, jer je hipotenzija

zbog nedostatka tečnosti primijećena kod nekih pacijenata liječenih alfa
interferonima. Može biti potrebna

nadoknada tečnosti.

Promjene na plućima

Plućni infiltrati, pneumonitis i pneumonija, ponekad fatalna, rijetko su
primijećeni kod pacijenata na

terapiji interferonom alfa. Svakom pacijentu koji razvije pireksiju,
kašalj, dispneju ili druge

respiratorne simptome mora se napraviti rendgenski snimak pluća. Ako se
na rendgenskom snimku

pluća otkriju plućni infiltrati ili se dokaže oštećenje plućne funkcije,
pacijent se mora pažljivo pratiti

i po potrebi prekinuti terapija interferonom alfa. Pravovremeni prekid
terapije interferonom alfa i

primjena kortikosteroida, dovodi do povlačenja plućnih neželjenih
reakcija.

Autoimuni poremećaji

Za vrijeme terapije interferonom alfa primijećen je razvoj
autoantitijela i autoimunih poremećaja.

Pacijenti sa predispozicijom za razvoj autoimunih poremećaja mogu biti
izloženi većem riziku.

Pacijente sa znakovima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim
poremećajima trebalo bi pažljivo

posmatrati, i ponovo procijeniti rizik i korist nastavka terapije
interferonom. (vidjeti poglavlje 4.4. Poremećaji tireoidee i 4.8.)

Slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma primijećeni su kod
pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su liječeni interferonom.
Ovaj sindrom je granulomatozno zapaljensko oboljenje koje zahvata oči,
slušni aparat, meninge i kožu. Ako se sumnja na VKH sindrom, treba
obustaviti antivirusnu terapiju i razmotriti terapiju kortikosteroidima
(vidjeti poglavlje 4.8).

Poremećaji funkcije oka

U rijetkim slučajevima nakon terapije alfa interferonima primijećen je
razvoj oftalmoloških poremećaja, kao što su retinalna krvarenja,
retinalni eskudati, okluzija retinalne arterije ili vene (vidjeti
poglavlje 4.8). Svi pacijenti treba da urade osnovni oftalmološki
pregled. Svakom pacijentu koji se žali na očne simptome, uključujući
gubitak oštrine vida ili suženje vidnog polja odmah se mora uraditi
kompletan oftalmološki pregled. Za vrijeme terapije lijekom PegIntron
preporučuju se periodični pregledi vida, naročito kod pacijenata sa
poremećajima koji mogu biti povezani sa retinopatijom, kao što su
dijabetes melitus ili hipertenzija. Kod pacijenata kod kojih se razviju
novi ili dođe do pogoršanja prethodnih oftalmoloških poremećaja trebalo
bi razmotriti mogućnost prekida terapije lijekom PegIntron.

Poremećaji tireoidee:

U rijetkim slučajevima, odrasli pacijenti koji primaju interferon alfa
zbog hroničnog hepatitisa C razviju poremećaj rada tireoidee, i to
hipotireoidizam ili hipertireoidizam. Kod približno 21 % djece kod kojih
je primijenjena kombinovana terapija ljekovima PegIntron/ribavirin
pojavio se porast tireotropnog hormona (TSH). Još 2 % djece imalo je
prolazni pad ispod donje granice normalnog. Prije uvođenja terapije
lijekom PegIntron, moraju biti provjereni nivoi TSH i sve primijećene
abnormalnosti tiroidee u tom trenutku moraju biti liječene
konvencionalnom terapijom. Treba odrediti koncentraciju TSH ako se
pacijentu tokom terapije razviju simptomi koji bi mogli ukazati na
poremećaj rada tireoidee. U slučaju poremećaja rada tireoidee, terapija
lijekom PegIntron može se nastaviti ako se koncentracija TSH može
održavati unutar granica normale pomoću ljekova. Djeca i adolescenti
treba da se pregledaju svaka tri mjeseca ne bi li se otkrilo nešto što
ukazuje na disfunkciju tiroidee (npr. TSH).

Metabolički poremećaji:

Primijećena je pojava hipertrigliceridemije i njenog pogoršanja, koje
ponekad može biti teško. Stoga se

preporučuje praćenje koncentracije lipida u krvi.

HCV/HIV ko-infekcija

Mitohondrijalna toksičnost i laktoacidoza:

Pacijenti sa HIV koinfekcijom koji primaju visoko aktivnu
antiretrovirusnu terapiju (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy)
su pod povećanim rizikom za razvoj laktoacidoze. Potreban je oprez
prilikom dodavanja lijeka PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom na
visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju (Vidjeti Sažetak karakteristika
lijeka za ribavirin).

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom i
uznapredovalom cirozom:

Pacijenti sa HIV / HCV koinfekcijom i uznapredovalom cirozom koji
primaju visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju su pod povećanim
rizikom od dekompenzacije jetre i smrti. Dodavanje interferona alfa
samog ili u kombinaciji sa ribavirinom na HAART može povećati navedeni
rizik u ovoj podgrupi pacijenata. Ostali faktori koji mogu biti povezani
sa povećanim rizikom od dekompenzacije jetre kod pacijenata sa HCV / HIV
koinfekcijom uključuju liječenje didanozinom i povećanu koncentraciju
bilirubina u serumu.

Pacijente sa HCV / HIV koinfekcijom koji primaju i antiretrovirusnu
terapiju (ARV) i terapiju za liječenje hepatitisa treba pažljivo
pratiti, odnosno određivati Child-Pugh skor tokom liječenja. Kod
pacijenata kod kojih se razvije dekompenzacija jetre treba odmah
prekinuti terapiju za hepatitis, a antiretrovirusnu terapiju treba
ponovo razmotriti.

Hematološki poremećaji kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom:

Pacijenti sa HCV / HIV koinfekcijom koji primaju peginterferon alfa 2b/
ribavirin i HAART su pod povećanim rizikom od razvoja hematoloških
poremećaja (kao što su neutropenija, trombocitopenija i anemija) u
odnosu na pacijente inficirane samo HCV virusom. Iako se većina ovih
poremećaja može regulisati smanjenjem doze, hematološke parametre u ovoj
populaciji pacijenata treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2, 4.4.
"Laboratorijske analize " i dio 4.8).

Pacijenti liječeni kombinovanom terapijom PegIntron plus ribavirin i
zidovudinom su pod povećanim rizikom od razvoja anemije tako da se ne
preporučuje istovremena primjena ove kombinacije sa zidovudinom (vidjeti
poglavlje 4.5).

Pacijenti sa niskim brojem CD4:

Kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom, dostupni su ograničeni podaci
o efikasnosti i bezbjednosti (N=25) kod pacijenata sa brojem CD4 manjim
od 200 ćelija / mikrolitru. Iz tog razloga potreban je oprez pri
liječenju pacijenata sa niskim brojem CD4.

Potrebno je proučiti Sažetke karakteristika antiretrovirusnih ljekova
koji će se uzimati istovremeno sa terapijom za HCV kako bi se toksični
efekti specifični za svaki od ovih ljekova mogli umanjiti i kako bi bila
poznata mogućnost preklapanja toksičnih efekata ovih ljekova sa
toksičnim efektima kombinovane terapije ljekovima PegIntron i ribavirin.

Poremećaji na nivou zuba i paradentoza:

Poremećaji na nivou zuba i paradentoza koji mogu dovesti do gubitka zuba
prijavljeni su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju
lijeka PegIntron i ribavirina. Dodatno, i suvoća usta može imati
neželjeni efekat na zube i sluzokožu usne duplje tokom dugotrajne
kombinovane terapije lijekom PegIntron i ribavirinom. Pacijenti treba
temeljno da čiste zube dva puta dnevno i da obavljaju redovne kontrolne
preglede zuba. Neki pacijenti takođe mogu povraćati. U tom slučaju
pacijente treba savjetovati da temeljno isperu usta nakon svakog
povraćanja.

Primalac transplantata:

Nije ispitivana efikasnost i podnošljivost lijeka PegIntron samog ili u
kombinaciji sa ribavirinom za liječenje hroničnog hepatitisa C kod
primaoca transplantata jetre ili nekog drugog organa. Preliminarna
ispitivanja pokazuju da terapija interferonom alfa može biti povezana sa
čestom pojavom odbacivanja transplantata bubrega. Takođe je prijavljeno
i odbacivanje transplantata jetre.

Ostalo:

S obzirom da kod nekih pacijenata sa psorijazom i sarkoidozom dolazi do
egzacerbacije tih bolesti tokom terapije interferonom alfa, primjena
lijeka PegIntron kod takvih pacijenata se preporučuje samo ako očekivana
korist opravdava očekivani rizik.

Laboratorijske analize:

Standardna hematološka i biohemijska ispitivanja, kao i testovi za
ispitivanje funkcije tireoidne žlijezde, moraju se uraditi kod svih
pacijenata prije početka terapije lijekom PegIntron. Prihvatljive
početne vrijednosti koje se mogu koristiti kao smjernice prije početka
terapije lijekom PegIntron su sljedeće:

+------------------------+:------------------+:-----------------------+
| - trombociti | | ≥ 100 000/mm³ |
+------------------------+-------------------+------------------------+
| - neutrofili | | ≥ 1 500/mm³ |
+------------------------+-------------------+------------------------+
| - koncentracija TSH | | mora biti unutar |
| | | normalnih vrijednosti |
+------------------------+-------------------+------------------------+

Laboratorijska ispitivanja treba ponoviti u 2. i 4. nedjelji terapije, a
kasnije regularno, u određenim intervalima, prema kliničkoj potrebi.
Nivo HCV-RNK treba mjeriti periodično za vrijeme liječenja (vidjeti
poglavlje 4.2).

Dugoročna monoterapija održavanja

U kliničkom ispitivanju je dokazano da peginterferon alfa-2b u niskim
dozama (0,5 mikrograma/kg nedjeljno) nije efikasan kao dugoročna
monoterapija održavanja (sa srednjim trajanjem od 2,5 godine) za
prevenciju progresije bolesti kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom
koji nijesu odgovorili na terapiju (non-responder). Nije zabilježen
statistički značajan efekat na vrijeme pojave prvog kliničkog događaja
(dekompenzacija jetre, hepatocelularni karcinom, smrt i/ili
transplantacija jetre) u poređenju sa odsustvom terapije. Zbog toga
PegIntron ne treba koristiti kao dugoročnu monoterapiju održavanja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka PegIntron:

Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu,
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze
ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u 0,7 ml, tj. u
osnovi je bez natrijuma ("sodium-free").

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Rezultati ispitivanja višestrukog doziranja lijeka PegIntron, u kojem su
se posmatrali supstrati citohroma P450 pokazali su povećanu aktivnost
CYP2D6 i CYP2C8/9 kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su
primali PegIntron (1,5 mikrograma/kg) jednom j tokom 4 nedjelje. Nijesu
primijećene promjene u aktivnosti CYP1A2, CYP3A4 ili N-acetil
transferaze.

Potreban je oprez kod j peginterferona alfa-2b sa ljekovima koji se
metabolišu pomoću CYP2D6 i CYP2C8/9, naročito kod onih sa malom
terapijskom širinom, kao što su varfarin, fenitoin (CYP2C9) i flekainid
(CYP2D6).

Ovi rezultati mogu dijelom biti rezultat poboljšanja metaboličkog
kapaciteta zbog smanjene inflamacije jetre kod pacijenata koji su na
terapiji lijekom PegIntron. Stoga se preporučuje oprez kada se započinje
terapija hroničnog hepatitisa kod pacijenata koji su prethodno liječeni
ljekovima male terapijske širine i kod onih koji su osetljivi na blago
metaboličko oštećenje jetre.

Tokom istraživanja farmakokinetike višestrukog doziranja lijeka
PegIntron i ribavirina nijesu primijećene nikakve interakcije između
ovih ljekova.

Metadon

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su bili na metadonskoj
terapiji održavanja i koji još nijesu bili liječeni peginterferonom
alfa-2b, dodatkom supkutane primjene lijeka PegIntron 1,5
mikrograma/kg/nedjeljno, tokom 4 nedjelje, povećala se površina ispod
krive (AUC) R-metadona za približno 15% (95 % Cl za AUC iznosi 103-128
%). Kliničko značenje ovih nalaza nije poznato; međutim pacijente treba
posmatrati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma povećanog sedirajućeg
efekta, kao i respiratorne depresije. Naročito kod pacijenata koji
primaju visoke doze metadona, treba uzeti u obzir rizik produženja QTc
intervala.

HCV / HIV ko-infekcija

Analozi nukleozida: Primjena nukleozidnih analoga, samih ili u
kombinaciji sa drugim nukleozidnim analozima, dovela je do razvoja
laktoacidoze. Farmakološki, ribavirin povećava broj fosforilisanih
metabolita purinskih nukleozida in vitro. Ovakva aktivnost može povećati
rizik od razvoja laktoacidoze kada se primjenjuju analozi purinskih
nuklezida (npr. didanozin ili abakavir). Ne preporučuje se istovremena
primjena ribavirina i didanozina. Prijavljeni su slučajevi
mitohondrijalne toksičnosti, prije svega laktoacidoze i pankreatitisa,
od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti sažetak karakteristika
lijeka za ribavirin).

Pogoršanje anemije izazvano ribavirinom prijavljeno je u slučajevima
kada je zidovudin bio dio terapijskog režima za liječenje HIV infekcije;
međutim tačan mehanizam ovog neželjenog efekta istovremene primjene
ribavirina i zidovudina tek treba razjasniti. Istovremena primjena
ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika za
razvoj anemije (vidjeti poglavlje 4.4). Ukoliko je već ustanovljena
kombinovana antiretrovirusna terapija, treba razmotriti zamjenu
zidovudina drugim lijekom. Ovo je posebno važno kod pacijenata koji su
prethodno već imali anemiju izazvanu zidovudinom.

Telbivudin

Kliničko ispitivanje kombinacije telbivudina, 600 mg na dan, i
peginterferona alfa-2a, 180 mikrograma jednom nedjeljno supkutano,
pokazuje da je ova kombinacija povezana sa povećanim rizikom za nastanak
periferne neuropatije. Mehanizam ove pojave nije poznat (vidjeti
odjeljke 4.3, 4.4 i 4.5 Sažetka karakteristika lijeka telbivudin).
Štaviše, bezbjednost i efikasnost telbivudina u kombinaciji sa
interferonima za liječenje hroničnog hepatitisa B nije dokazana. Zbog
toga je kombinacija lijeka PegIntron sa telbivudinom kontraindikovana
(vidjeti odjeljak 4.3).

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u generativnom periodu/ kontracepcija kod muškaraca i žena

Primjena lijeka PegIntron kod žena u generativnom periodu preporučuje se
samo ako tokom terapije koriste efikasnu kontracepciju.

Kombinovana terapija sa ribavirinom:

Potreban je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća kod žena koje
primaju PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom ili ako njihov partner
prima PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom. Žene u generativnom
periodu moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme terapije i 4
mjeseca nakon završetka terapije. Muški pacijenti i njihove partnerke
moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme terapije i 7 mjeseci
nakon završetka terapije (vidjeti sažetak karakteristika lijeka
ribavirin).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni interferona alfa-2b kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama

pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidi poglavlje 5.3.). Interferon
alfa-2b izazivao je pobačaje u primata. Očekuje se da i da PegIntron
uzrokuje ovaj efekat. Mogući rizik kod ljudi je nepoznat.

PegIntron se koristi u trudnoći jedino ako moguća korist opravdava
mogući rizik po fetus.

Kombinovana terapija sa ribavirinom:

Ribavirin uzrokuje ozbiljne kongenitalne malformacije ako se primjenjuje
tokom trudnoće. Terapija ribavirinom kontraindikovana je kod trudnica.

Dojenje

Nije poznato da li se sastojci ovog lijeka izlučuju u majčino mlijeko.
Zbog mogućnosti razvoja neželjenih

efekata kod odojčadi, dojenje treba prekinuti prije početka terapije.

Plodnost

Nijesu dostupni podaci o mogućem uticaju terapije lijekom PegIntron na
plodnost kod muškaraca i žena.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Treba upozoriti pacijente koji tokom terapije lijekom PegIntron razviju
iscrpljenost, somnolenciju i konfuziju da izbjegavaju upravljanje
motornim vozilom ili rukovanje mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Odrasli

Trojna terapija

Proučiti sažetak karakteristika lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija i monoterapija

Pregled bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije povezane sa primjenom terapije, zabilježene
za vrijeme kliničkih studija sa lijekom PegIntron u kombinaciji sa
ribavirinom kod odraslih, koje su se javile kod više od polovine
ispitanika, bile su zamor, glavobolja i reakcija na mjestu primjene
injekcije. Dodatne neželjene reakcije, zabilježene u više od 25 %
ispitanika, uključivale su mučninu, drhtavice, nesanicu, anemiju,
pireksiju, mijalgiju, asteniju, bol, alopeciju, anoreksiju, smanjenje
tjelesne mase, depresiju, osip i razdražljivost. Najčešće prijavljivane
neželjene reakcije bile su uglavnom blage do umjerene ozbiljnosti i bilo
ih je moguće kontrolisati bez potrebe da se promijene doze ili prekine
terapija. Zamor, alopecija, svrab, mučnina, anoreksija, smanjenje
tjelesne mase, razdražljivost i nesanica pojavljuju se u malom broju
slučajeva kod pacijenata koji samo primaju monoterapiju lijekom
PegIntron, u odnosu na pacijente koji su liječeni kombinovanom terapijom
(vidjeti Tabelu 4).

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Dolje navedene neželjene reakcije, povezane sa primjenom terapije,
zabilježene su u kliničkim studijama ili kroz post-marketinško praćenje
kod pacijenata kod kojih je primijenjena terapija peginterferonom
alfa-2b, uključujući i monoterapiju lijekom PegIntron ili kombinaciju
ljekova PegIntron/ribavirin. Ove reakcije nabrojane su u Tabeli 4 prema
sistemima organa i učestalosti (veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do
< 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10,000 1/1,000), veoma rijetke (< 1/10,000) ili nepoznate (učestalost se ne
može odrediti na osnovu raspoloživih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 4 Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim studijama ili kroz
post-marketinško praćenje pacijenata kod kojih je primijenjena terapija
peginterferonom alfa-2b, uključujući i monoterapiju lijekom PegIntron
ili kombinaciju ljekova PegIntron + ribavirin.

+:-------------------------+:---------------------------+:---------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Virusna infekcija^(*), faringitis^(*) |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Bakterijska infekcija (uključujući sepsu), |
| | gljivična infekcija, influenca, infekcija |
| | gornjeg respiratornog trakta,bronhitis, herpes |
| | simpleks, sinuzitis, otitis medija, rinitis |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Infekcija na mjestu primjene injekcije, |
| | infekcija donjeg respiratornog trakta |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Anemija, neutropenija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Hemolitička anemija, leukopenija, |
| | trombocitopenija, limfadenopatija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma rijetke: | Aplastična anemija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Nepoznate učestalosti: | Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Preosjetljivost na ljekove |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Rijetke: | Sarkoidoza |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznate učestalosti: | Akutne reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem, anafilaksu |
| | |
| | i anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok, idiopatska |
| | |
| | trombocitopenična purpura, trombotska trombocitopenična purpura, |
| | |
| | sistemski eritematozni lupus |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Hipotireoidizam, hipertireoidizam |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vrlo česte: | Anoreksija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Hipokalcemija, hiperurikemija, dehidratacija, |
| | povećan apetit |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Dijabetes melitus, hipertrigliceridemija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Dijabetična ketoacidoza |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vrlo česte: | Depresija, anksioznost^(*), emocionalna |
| | labilnost^(*), smanjena koncentracija, nesanica |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Agresija, agitacija, bes, promjena raspoloženja, |
| | neuobičajeno ponašanje, |
| | |
| | nervoza, poremećaj sna, smanjenje libida, |
| | apatija, neuobičajeni snovi, plač |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Samoubistvo, pokušaj samoubistva, samoubilačke |
| | misli, psihoze, halucinacije, napadi panike |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Bipolarni poremećaji |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Nepoznate učestalosti: | Ubilačke misli, manije |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vrlo česte: | Glavobolja, vrtoglavica |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Amnezija, oslabljena sposobnost pamćenja, |
| | sinkopa, migrena, ataksija, konfuzija, |
| | neuralgija, parestezija, hipoestezija, |
| | hiperestezija, hipertonija, |
| | |
| | pospanost, smanjena pažnja, drhtavica, |
| | poremećaji ukusa |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Neuropatija, periferna neuropatija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Konvulzije |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma rijetke: | Cerebrovaskularno krvarenje, cerebrovaskularna |
| | ishemija, encefalopatija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Nepoznate: | Facijalna paraliza, mononeuropatije |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Poremećaj vida, zamućen vid, fotofobija, |
| | konjuktivitis, iritacija |
| | |
| | oka, poremećaj u lučenju suza, bol u oku, suve oči |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Retinalni eksudati |
| | |
| | |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Gubitak oštrine vida ili vidnog polja, krvarenje |
| | iz mrežnjače, retinopatija, okluzija arterije |
| | mrežnjače, okluzija vene mrežnjače, optički |
| | neuritis, papilo-edem, edem očne mrlje |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Slabljenje/gubitak sluha, tinitus, vrtoglavica |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Bol u uhu |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Palpitacije, tahikardija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Infarkt miokarda |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Kongestivna srčana insuficijencija, |
| | kardiomiopatija, aritmija, perikarditis |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma rijetke: | Srčana ishemija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Nepoznate učestalosti: | Perikardijalni izliv |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Hipotenzija, hipertenzija, crvenilo |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Vaskulitis |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vrlo česte: | Dispneja^(*), kašalj^(*) |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Disfonija, epistaksa, respiratorna oboljenja, |
| | kongestija respiratornog trakta, kongestija |
| | sinusa, nazalna kongestija, rinoreja, povećana |
| | |
| | sekrecija u gornjim disajnim putevima, |
| | farinksno-larinksni bol |
| | |
| | |
| | |
| | |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma rijetke: | Intersticijalne bolesti pluća |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Povraćanje^(*), mučnina, bol u stomaku, dijareja, |
| | suva usta* |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolest, |
| | stomatitis, |
| | |
| | ulceracija u ustima, glosodinija, krvarenje desni, |
| | zatvor, nadutost, |
| | |
| | hemoroidi, heilitis, nadutost stomaka, gingivitis, |
| | upala jezika, oboljenje zuba |
+-------------------------------------------------------+ |
| | |
+-------------------------------------------------------+ |
| | |
+-------------------------------------------------------+ |
| | |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Pankreatitis, bol u ustima |
| | |
| | |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Ishemični kolitis |
| | |
| | |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma rijetke: | Ulcerozni kolitis |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Hiperbilirubinemija, hepatomegalija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vrlo česte: | Alopecija, svrab^(*), suva koža^(*), osip^(*) |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Psorijaza, reakcija preosjetljivosti na svjetlost, |
| | makulopapularni osip, dermatitis, eritematozni |
| | osip, ekcemi, noćno znojenje, hiperhidroza, akne, |
| | čirevi, eritema, urtikarija, neuobičajena tekstura |
| | kose, oboljenje noktiju |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Kutana sarkoidoza |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma rijetke: | Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna |
| | nekroliza, eritema multiforme |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vrlo česte: | Mijalgija, artralgija, mišićno-skeletni bol |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Artritis, bol u leđima, grčevi u mišićima, bol u |
| | ekstremitetima |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Bol u kostima, slabost mišića |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Rabdomioliza, miozitis, reumatoidni artritis |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Učestalo mokrenje, poliurija, poremećaj urina |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetke: | Otkazivanje bubrega, insuficijencija bubrega |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Amenoreja, bol u dojkama, menoragija, |
| | menstrualni poremećaji, |
| | |
| | oboljenja jajnika, vaginalna oboljenja, |
| | seksualna disfunkcija, upala prostate, erektilna |
| | disfunkcija |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakije na mjestu primjene |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Vrlo česti: | Reakcija na mjestu primjene injekcije^(*), upala |
| | na mjestu primjene injekcije, zamor, astenija, |
| | razdražljivost, drhtavica, povišena tjelesna |
| | temperatura, bolesti slične gripu, bol |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česti: | Bol u grudima, osjećaj neugodnosti u predjelu |
| | grudi, bol na ubodnom mjestu, slabost, facijalni |
| | edem, periferni edem, neuobičajeno osjećanje, |
| | žeđ |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Rijetki: | Nekroza na mjestu primjene injekcije |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+

* Ove neželjene reakcije su bile česte (≥ 1/100 do < 1/10) u kliničkim
studijama kod pacijenata koji su primali monoterapiju lijekom PegIntron.

Opis odabranih neželjenih reakcija

U većini slučajeva neutropenija i trombocitopenija bile su blagog
stepena (SZO stepen 1 ili 2). Bilo je slučajeva teže neutropenije kod
pacijenata liječenih preporučenim dozama lijeka PegIntron u kombinaciji
sa ribavirinom (SZO stepen 3: 39 od 186 [21%] pacijenata; i SZO stepen
4: 13 od 186 [7%] pacijenata).

Po život opasni psihijatrijski poremećaji prijavljeni su kod približno
1,2% pacijenata na terapiji lijekom PegIntron ili interferonom alfa-2b u
kombinaciji sa ribavirinom u kliničkim ispitivanjima. Ti poremećaji
uključuju suicidalne misli i pokušaj samoubistva (vidjeti poglavlje
4.4.).

Čini se da je pojava kardiovaskularnih neželjenih reakcija, naročito
aritmija, uglavnom povezana sa već postojećim kardiovaskularnim
poremećajima i sa prethodnom terapijom kardiotoksičnim ljekovima
(vidjeti poglavlje 4.4.). Kardiomiopatija, koja može biti reverzibilna
nakon prekida davanja interferona alfa, opisana je u rijetkim
slučajevima kod pacijenata bez prethodno potvrđenog srčanog poremećaja.

Oftalmološki poremećaji koji su rijetko prijavljeni u vezi sa primjenom
alfa interferona uključuju retinopatije (uključujući makularni edem),
retinalne hemoragije, okluziju retinalne arterije ili vene, retinalne
eksudate, gubitak oštrine vida ili vidnog polja, optički neuritis i edem
papile (vidjeti poglavlje 4.4.).

Širok raspon raznih autoimunih poremećaja i poremećaji imunog sistema
opisani su uz primjenu alfa interferona, uključujući poremećaje
tireoidee, sistemski lupus eritematosus, reumatoidni artritis
(novonastali ili pogoršanje postojećeg), idiopatska i trombotična
trombocitopenijska purpura, vaskulitis, neuropatije uključujući
mononeuropatije i Vogt-Koyanagi-Harada sindrom (vidjeti takođe poglavlje
4.4).

Pacijenti sa HCV / HIV koinfekcijom

Pregled bezbjednosnog profila

Kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom koji su primali PegIntron u
kombinaciji sa ribavirinom, druga neželjena dejstva (koja nijesu
prijavljena kod pacijenata koji imaju samo HCV monoinfekciju),
prijavljena u većim studijama sa frekvencom > 5%, bila su: oralna
kandidijaza (14%), stečena lipodistrofija (13%), smanjen broj CD4
limfocita (8%), smanjen apetit (8%), povećane vrijednosti
gama-glutamiltransferaze (9%), bol u leđima (5%), povećane vrijednosti
amilaze u krvi (6%), povećane vrijednosti mliječne kisjeline u krvi
(5%), citolitički hepatitis (6%), povećane vrijednosti lipaze (6%) i bol
u udovima (6%).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Mitohondrijalna toksičnost:

Mitohondrijalna toksičnost i laktoacidoza su prijavljeni kod
HIV-pozitivnih pacijenata koji su primali NRTI (nukleozidne analoge
inhibitore reverzne transkriptaze) i ribavirin za HCV ko-infekciju
(vidjeti dio 4.4.).

Laboratorijske vrijednosti hematoloških parametara kod pacijenata sa HCV
/ HIV koinfekcijom:

Iako su se hematološki toksični efekti: neutropenija, trombocitopenija i
anemija, javljali češće kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom,
većinom su se ovi hematološki toksični efekti mogli zbrinuti
modifikacijom doze, a rijetko je trebalo ranije prekinuti liječenje
(vidjeti poglavlje 4.4.). Hematološki poremećaji zabilježeni su češće
kod pacijenata koji su primali PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom u
odnosu na pacijente koji su primali interferon alfa-2b u kombinaciji sa
ribavirinom. U Studiji 1 (vidjeti poglavlje 5.1.), smanjenje apsolutnog
broja neutrofila ispod 500 ćelija/mm³ zabilježeno je kod 4% (8/194)
pacijenata, a smanjenje broja trombocita ispod 50,000/mm³ kod 4% (8/194)
pacijenata koji su primali PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom.
Anemija (hemoglobin <9.4 g/dl) je zabilježena kod 12% (23/194)
pacijenata liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom.

Smanjen broj CD4 limfocita:

Liječenje lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom bilo je
povezano sa smanjenjem apsolutnog broja CD4⁺ limfocita unutar prve 4
nedjelje liječenja, bez smanjenja procenta CD4⁺ limfocita. Smanjenje
broja CD4⁺ limfocita bilo je reverzibilno nakon smanjenja doze ili
prekida terapije. Primjena lijeka PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom
nije imala uočljiv negativan uticaj na kontrolu viremije HIV infekcije,
tokom perioda liječenja ili praćenja pacijenata. Podaci o bezbjednosti
kod pacijenata sa koinfekcijom i brojem CD4+ limfocita <200/μl su
ograničeni, N=25 (vidjeti poglavlje 4.4.).

Pročitati sažetak karakteristika lijeka svakog od antiretrovirusnih
ljekova koji će se primjenjivati istovremeno sa terapijom HCV, kako bi
se uzeli u obzir toksični efekti specifični za pojedine ljekove, kao i
mogućnost preklapanja ovih toksičnih efekata sa toksičnim efektima
lijeka PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom.

Djeca i adolescenti

Pregled bezbjednosnog profila

U kliničkoj studiji u kojoj je 107 djece i adolescenata (uzrasta od 3 do
17 godina) liječeno kombinovanom terapijom ljekovima PegIntron i
ribavirin, prilagođavanje doze bilo je neophodno kod 25 % pacijenata,
najčešće zbog anemije, neutropenije i smanjenja tjelesne mase. Uopšteno,
profil neželjenih reakcija kod djece i adolescenata bio je sličan onom
koji je zabilježen kod odraslih, iako postoji zabrinutost zbog
inhibicije rasta kod pedijatrijske populacije pacijenta. Za vrijeme
primjene kombinovane terapije lijeka PegIntron i ribavirina u periodu od
48 nedjelja, uočena je inhibicija rasta čija reverzibilnost nije poznata
(vidjeti poglavlje 4.4). Smanjenje tjelesne mase i inhibicija rasta bili
su veoma česti za vrijeme terapije (na kraju terapije, srednje smanjenje
u odnosu na početne vrijednosti mase i stope rasta iznosilo je 15,
odnosno 8 procenata) i usporena je brzina rasta (< trećeg percentila kod
70 % pacijenata).

Na kraju 24. nedjelje praćenja nakon liječenja, srednje smanjenje u
odnosu na početne vrijednosti mase i stope rasta i dalje je iznosilo 3,
odnosno 7 procenata, i 20 % djece je i dalje imalo inhibiciju rasta
(brzina rasta < trećeg percentila). Prema prelaznim podacima iz dijela
studije koji se bavi dugoročnim praćenjem, 22 % (16/74) djece imalo
je >15 procentna smanjenja u stopi rasta, od kojih je 3 (4 %) djece
imalo > 30 procentna smanjenja uprkos tome što su završili liječenje
prije više od godinu dana. Naročito, smanjenje u srednjoj stopi rasta
u 1. godini dugoročnog praćenja nakon liječenja, bilo je najočiglednije
kod djece u doba puberteta (vidjeti poglavlje 4.4).

U ovoj studiji, preovladavajuće neželjene reakcije kod svih ispitanika
bile su pireksija (80 %), glavobolja (62 %), neutropenija (33 %), zamor
(30 %), anoreksija (29 %) i eritem na mjestu primjene injekcije (29 %).
Samo je jedan pacijent prekinuo liječenje zbog neželjene reakcije
(trombocitopenija). Većina neželjenih reakcija zabilježenih u studiji
bila je blage ili umjerene ozbiljnosti. Teške neželjene reakcije bile su
zabilježene u 7 % (8/107) slučajeva i uključivale su bol na mjestu
primjene injekcije (1 %), bol u ekstremitetima (1 %), glavobolju (1 %),
neutropeniju (1 %), i pireksiju (4 %). Važne neželjene reakcije koje su
se za vrijeme liječenja pojavile kod ovih pacijenata bile su nervoza (8
%), agresija (3 %), bijes (2 %), depresija/depresivna raspoloženja (4 %)
i hipotireoidizam (3 %), a 5 ispitanika je dobilo levotiroksin zbog
hipotireoidizma /povišenog TSH.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije povezane sa liječenjem bile su zabilježene u
studiji kod djece i adolescenata koji primaju terapiju lijekom PegIntron
u kombinaciji sa ribavirinom. Ove reakcije su navedene u Tabeli 5 prema
klasi sistema organa i učestalosti (veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100
do< 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100) ili nepoznate (učestalost se
ne može odrediti na osnovu raspoloživih podataka).

U okviru svake učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema
opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 5 Neželjene reakcije koje su veoma često, često i povremeno
zabilježene u kliničkoj studiji kod djece i adolescenata koji su primali
terapiju lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom

+:------------------------+:---------------------------+:---------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Gljivična infekcija, grip, oralni herpes, otitis medija, streptokokni |
| | faringitis, nazofaringitis, sinuzitis |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Zapaljenje pluća, askaridoza, enterobijaza, herpes zoster, celulitis, |
| | |
| | infekcija urinarnog trakta, gastroenteritis |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Anemija, leukopenija, neutropenija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Trombocitopenija, limfadenopatija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Hipotireoidizam |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Anoreksija, smanjeni apetit |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Suicidne ideje^(§), pokušaj samoubistva^(§), depresija, agresija, psihička |
| | labilnost, bijes, agitiranost, anksioznost, promjena raspoloženja, nemir, |
| | nervoza, nesanica |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeni: | Neuobičajeno ponašanje, depresivno raspoloženje, emocionalni poremećaji, |
| | strah, noćne more |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Glavobolja, nesvjestica |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Poremećaj ukusa, sinkopa, poremećaj pažnje, pospanost, loš san |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Neuralgia, letargija, parestezija, hipoestezija, psihomotorna |
| | |
| | hiperaktivnost, tremor |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Bol u oku |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Konjuktivalno krvarenje, svrab očiju, keratitis, zamućen vid, |
| | |
| | fotofobija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Vertigo |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Palpitacije, tahikardija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Crvenilo |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Hipotenzija, bljedilo |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Kašalj, epistaksa, farinksno-larinksni bol |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Otežano disanje sa šištanjem, neugodan osjećaj u nosu, rinoreja |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, povraćanje, mučnina |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Dijareja, aftozni stomatitis, heliozis, ulceracija usta, osjećaj nelagodnosti u |
| | stomaku, bol u ustima |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeni: | Dispepsija, gingivitis |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Hepatomegalija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Alopecija, suva koža |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Svrab, osip, eritematozni osip, ekcem, akne, eritema |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Fotosenzitivna reakcija, makulo-papularni osip, perutanje kože, |
| | |
| | poremećaj pigmentacije, atopijski dermatitis, gubitak boje kože |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Vrlo česte: | Mijalgija, artralgija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Bol u kostima i mišićima, bol u ekstremitetima, bol u leđima |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Kontrakcije mišića, grčenje mišića |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Proteinurija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Kod žena: Dismenoreja |
+------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Eritem na mjestu primjene injekcije, zamor, |
| | pireksija, ukočenost, bolest nalik gripu, |
| | astenija, bol, slabost, razdražljivost |
+------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Česte: | Reakcija na mjestu primjene injekcije, svrab na |
| | mjestu primjene injekcije, osip na mjestu |
| | primjene injekcije, suva koža na mjestu primjene |
| | injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, |
| | osjećaj hladnoće |
+------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Povremene: | Bol u grudima, neprijatan osjećaj u grudima, bol |
| | na licu |
+------------------------------------------------------+----------------------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma česte: | Smanjenje stope rasta (smanjenje visine i/ili tjelesne mase) |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Česte: | Povećan nivo TSH u krvi, povećan nivo tireoglobulina |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Pozitivni nalaz anti-tireoidnih antitijela |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povrede i trovanja |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+
| Povremene: | Kontuzija |
+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------------+

^(§)neželjena reakcija koja je karakteristična za klasu ljekova koji
sadrže interferon alfa – zabilježena kod standardne terapije
interferonom kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata; kod lijeka
PegInterferon zabilježena kod odraslih.

Opis odabranih neželjenih reakcija kod djece i adolescenata

Većina promjena u laboratorijskim vrijednostima u kliničkim studijama sa
ljekovima PegIntron/ribavirin bile su blage ili umjerene prirode.
Smanjenja nivoa hemoglobina, broja bijelih krvnih zrnaca, trombocita,
neutrofila i povećanje nivoa bilirubina može zahtijevati smanjenje doze
ili trajni prekid terapije (vidjeti poglavlje 4.2). Promjene u
laboratorijskim vrijednostima koje su uočene kod nekih pacijenata koji
su u kliničkim studijama primali terapiju lijekom PegIntron u
kombinaciji sa ribavirinom, vratile su se na početne vrijednosti
nekoliko nedjelja nakon završetka terapije.

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Zabilježeni su slučajevi predoziranja dozama 10.5 puta većim od
preporučene. Najveća zabilježena doza iznosila je 1200 mikrograma u
jednom danu. Neželjena dejstva zabilježena u slučajevima predoziranja
uglavnom su u skladu sa bezbjednosnim profilom lijeka PegIntron, iako se
njihova ozbiljnost može povećati. Pokazalo se da standardne mjere za
uklanjanje neapsorbovane aktivne supstance, kao npr. dijaliza, u ovom
slučaju nijesu korisne. Ne postoji specifični antidot za PegIntron, zato
je u slučaju predoziranja indikovano simptomatsko liječenje uz često
praćenje vitalnih znakova i pažljivi nadzor pacijenta. Ako je moguće,
pacijenta treba savjetovati da se u slučaju predoziranja javi u nadležnu
hitnu službu ili Centar za kontrolu trovanja.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: imunostimulans, citokini i imunomodulatori,
interferoni, peginterferon alfa-2b

ATC kod: L03AB10

Rekombinantni interferon alfa-2b je kovalentnom vezom povezan sa
monometoksi polietilenglikolom pri prosječnom stepenu supstitucije od 1
mola polimera po molu proteina. Prosječna molekularna masa iznosi oko
31300 daltona, od čega proteinski dio čini približno 19300.

Mehanizam dejstva

In vitro i in vivo ispitivanja ukazuju da je interferon alfa-2b
odgovoran za biološku aktivnost lijeka PegIntron.

Interferoni djeluju u ćeliji putem vezivanja za specifične membranske
receptore na ćelijskoj membrani. Ispitivanja sa drugim interferonima
pokazala su da su interferoni specifični za vrstu. Međutim, određene
vrste majmuna, npr. Rhesus majmuni, osjetljivi su na farmakodinamičku
stimulaciju nakon izlaganja djelovanju humanih interferona tipa 1.

Nakon što se interferon veže za ćelijsku membranu, započinju složeni
procesi unutar ćelije koji uključuju i indukciju određenih enzima.
Smatra se da je taj proces, barem djelimično, odgovoran za različite
ćelijske odgovore na interferon, uključujući inhibiciju replikacije
virusa u ćelijama inficiranim virusom, supresiju ćelijske proliferacije
i imunomodulirajuće aktivnosti poput pojačane fagocitne aktivnosti
makrofaga i pojačane specifične citotoksičnosti limfocita za ciljne
ćelije. Pojedine, ili sve ove aktivnosti mogu doprinijeti terapijskim
efektima interferona.

Rekombinantni interferon alfa-2b takođe inhibira virusnu replikaciju in
vitro i in vivo. Iako tačan način antivirusnog djelovanja rekombinantnog
interferona alfa-2b nije poznat, čini se da mijenja metabolizam ćelije
domaćina. Takvo djelovanje inhibira replikaciju virusa, ili, ako do
replikacije dođe, sprječava progeniju viriona da napusti ćeliju.

Farmakodinamska dejstva

Farmakodinamika lijeka PegIntron procijenjena je u kliničkom ispitivanju
u kojem su se primjenjivale sve veće pojedinačne doze lijeka na zdravim
ispitanicima, i to mjerenjem promjena u oralnoj temperaturi, u
koncentraciji efektornih proteina poput serumskog neopterina i
2'5'-oligoadenilat sintetaze (2'5'-OAS), i u broju bijelih krvnih zrnaca
i neutrofila. Ispitanici na terapiji lijekom PegIntron pokazali su blagi
porast tjelesne temperature povezan sa dozom. Nakon pojedinačne doze
lijeka PegIntron između 0,25 i 2,0 mikrograma/kg/nedjeljno, serumska
koncentracija neopterina povećala se proporcionalno dozi. Smanjenje
broja neutrofila i bijelih krvnih zrnaca na kraju četvrte nedjelje bilo
je povezano sa dozom lijeka PegIntron.

Klinička efikasnost i bezbjednost – Odrasli

Trojna terapija sa lijekom PegIntron, ribavirinom i boceprevirom

Proučiti Sažetak karakteristika lijeka za boceprevir.

Monoterapija lijekom PegIntron i dvojna terapija sa lijekom PegIntron i
ribavirinom

Pacijenti koji prethodno nijesu primali terapiju

Sprovedena su dva temeljna klinička ispitivanja - u jednom (C/197-010)
se primjenjivala monoterapija lijeka PegIntron, a u drugom (C/198-580)
PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom. Pogodni pacijenti za ova
ispitivanja imali su hronični hepatitis C potvrđen pozitivnim nalazom na
HCV-RNK pomoću testa lančane reakcije polimerazom (PCR) (>30 IU/ml),
nalazom biopsije jetre koji odgovara dijagnozi hroničnog hepatitisa koji
nije mogao biti izazvan nikakvim drugim uzrokom, i povišene
koncentracije serumske ALT.

U ispitivanju monoterapije lijeka PegIntron, ukupno 916 prethodno
neliječenih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C primalo je PegIntron
(0.5, 1.0 ili 1.5 mikrograma/kg/nedjeljno) tokom jedne godine. Vrijeme
praćenja iznosilo je 6 mjeseci. U kontrolnoj grupi su bila 303 pacijenta
koji su primali interferon alfa-2b (3 miliona intecionalnih RNK jedinica
[mil.i.j.]) tri puta nedjeljno. Ispitivanje je pokazalo da PegIntron ima
bolji efekat u poređenju sa interferonom alfa-2b (Tabela 6).

U ispitivanju lijeka PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom, 1530
prethodno neliječenih pacijenata liječeno je tokom jedne godine na jedan
od sljedeća tri načina:

- PegIntron (1.5 mikrograma/kg/nedjeljno) + ribavirin (800 mg dnevno),
(n=511).

- PegIntron (1.5 mikrograma/kg/nedjeljno tokom prvog mjeseca, zatim 0.5
mikrograma/kg/nedjeljno tokom preostalih 11 mjeseci terapije) +
ribavirin (1000/1200 mg dnevno), (n=514).

- Interferon alfa-2b (3 mil.i.j. tri puta nedjeljno) + ribavirin
(1000/1200 mg dnevno), (n=505).

U ovom je ispitivanju kombinacija lijeka PegIntron (1.5
mikrograma/kg/nedjeljno) i ribavirina bila značajno efikasnija od
kombinacije interferona alfa-2b i ribavirina (Tabela 6), naročito kod
pacijenata inficiranih genotipom 1 (Tabela 7). Stabilniji terapijski
odgovor određivao se na osnovu stepena odgovora na terapiju šest mjeseci
nakon završetka terapije.

HCV genotip i početne vrijednosti virusnog opterećenja prognostički su
faktori koji utiču na stepen terapijskog odgovora. Međutim, u ovom se
ispitivanju pokazalo da stepen odgovora zavisi i od doze ribavirina
primijenjenog u kombinaciji sa lijekom PegIntron ili interferonom
alfa-2b. Pacijenti koji su primali >10.6 mg/kg ribavirina (doza od 800
mg kod pacijenata tjelesne mase 75 kg), bez obzira na virusno
opterećenje ili genotip, stepen odgovora bio je značajno viši nego u
onih koji su primali ≤10.6 mg/kg ribavirina (Tabela 7), dok je stepen
odgovora kod pacijenata koji su primali >13.2 mg/kg ribavirina bio čak i
viši.

Tabela 6 Stabilni virusološki odgovor (% HCV negativnih pacijenata)

+:-------------------+:--------+:--------+:--------+:--------+:--------+:--------+:--------+
| | Monoterapija lijekom PegIntron | PegIntron + ribavirin |
+--------------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+
| Način terapije | P 1.5 | P 1.0 | P 0.5 | I | P 1.5/R | P 0.5/R | I/R |
+--------------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+
| Broj pacijenata | 304 | 297 | 315 | 303 | 511 | 514 | 505 |
+--------------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+
| Odgovor na kraju | 49% | 41% | 33% | 24% | 65% | 56% | 54% |
| terapije | | | | | | | |
+--------------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+
| - Stabilni | 23%* | 25% | 18% | 12% | 54%** | 47% | 47% |
| terapijski | | | | | | | |
| odgovor | | | | | | | |
+--------------------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+---------+

P 1.5 PegIntron u dozi od 1.5 mikrograma/kg

P 1.0 PegIntron u dozi od 1.0 mikrograma/kg

P 0.5 PegIntron u dozi od 0.5 mikrograma/kg

I Interferon alfa-2b u dozi od 3 mil.i.j.

P 1.5/R PegIntron (1.5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

P 0.5/R PegIntron (1.5-0.5 mikrograma/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

I/R Interferon alfa-2b (3 mil.i.j.) + ribavirin (1000/1200 mg)

* p<0.001 P 1.5 vs. I

** p = 0.0143 P 1.5/R vs. I/R

Tabela 7 Stepen stabilnog terapijskog odgovora kod kombinovane terapije
lijekom PegIntron i ribavirinom (prema dozi ribavirina, genotipu i
virusnom opterećenju)

+:-----------------+:-------------------+:---------+:-------+:-------+
| HCV genotip | Doza ribavirina | P 1.5/R | P | I/R |
| | (mg/kg) | | 0.5/R | |
+------------------+--------------------+----------+--------+--------+
| Svi genotipovi | Svi | 54% | 47% | 47% |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | ≤10.6 | 50% | 41% | 27% |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | >10.6 | 61% | 48% | 47% |
+------------------+--------------------+----------+--------+--------+
| Genotip 1 | Svi | 42% | 34% | 33% |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | ≤10.6 | 38% | 25% | 20% |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | >10.6 | 48% | 34% | 34% |
+------------------+--------------------+----------+--------+--------+
| Genotip 1 | Svi | 73% | 51% | 45% |
| | | | | |
| ≤ 600.000 IU/ml | | | | |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | ≤10.6 | 74% | 25% | 33% |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | >10.6 | 71% | 52% | 45% |
+------------------+--------------------+----------+--------+--------+
| Genotip 1 | Svi | 30% | 27% | 29% |
| | | | | |
| > 600.000 IU/ml | | | | |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | ≤10.6 | 27% | 25% | 17% |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | >10.6 | 37% | 27% | 29% |
+------------------+--------------------+----------+--------+--------+
| Genotip 2/3 | Svi | 82% | 80% | 79% |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | ≤10.6 | 79% | 73% | 50% |
| +--------------------+----------+--------+--------+
| | >10.6 | 88% | 80% | 80% |
+------------------+--------------------+----------+--------+--------+

P 1.5/R PegIntron (1.5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

P 0.5/R PegIntron (1.5 do 0.5 mikrograma/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

I/R Interferon alfa-2b (3 mil.i.j.) + ribavirin (1000/1200 mg)

Kliničko ispitivanje u kojem je primjenjivana monoterapija lijeka
PegIntron pokazalo je da je kvalitet života bio generalno manje narušen
kod pacijenata koji su primali PegIntron u dozi od 0.5 mikrograma/kg
nego kod pacijenata koji su primali PegIntron u dozi od 1.0
mikrograma/kg jednom nedjeljno, ili interferon alfa-2b u dozi od 3
mil.i.j. tri puta nedjeljno.

U posebnom ispitivanju, 224 pacijenta sa genotipom 2 ili 3 su primali
PegIntron u dozi od 1.5 mikrograma/kg supkutano, jednom nedjeljno, u
kombinaciji sa ribavirinom u dozi od 800 mg – 1400 mg per os tokom 6
mjeseci (samo su 3 pacijenta teža od 105 kg primila, na osnovu tjelesne
mase, dozu od 1400 mg koja još nije procijenjena) (Tabela 8). Dvadeset
četiri procenata od ukupnog broja pacijenata imalo je premošćavajuću
fibrozu ili cirozu jetre (Knodell 3/4).

Tabela 8 Virusološki odgovor na kraju terapije, stabilni virusološki
odgovor i relaps prema HCV genotipu i virusnom opterećenju*

+:---------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | PegIntron 1.5 mikrograma/kg jednom nedjeljno + ribavirin |
| | 800-1400 mg/dan |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | Odgovor na kraju | Stabilni | Relaps |
| | terapije | virusološki | |
| | | odgovor | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi ispitanici | 94% (211/224) | 81% (182/224) | 12% (27/224) |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HCV 2 | 100% (42/42) | 93% (39/42) | 7% (3/42) |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≤600.000 IU/ml | 100% (20/20) | 95% (19/20) | 5% (1/20) |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| >600.000 IU/ml | 100% (22/22) | 91% (20/22) | 9% (2/22) |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HCV 3 | 93% (169/182) | 79% (143/182) | 14% (24/166) |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≤600.000 IU/ml | 93% (92/99) | 86% (85/99) | 8% (7/91) |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| >600.000 IU/ml | 93% (77/83) | 70% (58/83) | 23% (17/75) |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+

*Za sve ispitanike sa nemjerljivim nivoom HCV-RNK u 12. nedjelji
praćenja i nedostatkom podataka u 24. nedjelji praćenja smatralo se da
imaju stabilni odgovor. Za sve ispitanike sa nepotpunim podacima tokom,
i nakon, 12. nedjelje praćenja smatralo se da nemaju odgovor u 24.
nedjelji praćenja.

Šestomjesečna terapija u ovom ispitivanju bolje se podnosila nego
jednogodišnja terapija u temeljnom ispitivanju kombinovane terapije;
prekid terapije zabilježen je u 5% u odnosu na 14%, a modifikacija doze
u 18% u odnosu na 49%.

U nekomparativnom ispitivanju, 235 pacijenta sa genotipom 1 i malim
virusnim opterećenjem (<600.000 IU/ml) supkutano je primalo PegIntron u
dozi od 1.5 mikrograma/kg jednom nedjeljno, u kombinaciji sa ribavirinom
u dozi prilagođenoj tjelesnoj masi. Ukupni stepen stabilnog terapijskog
odgovora nakon 24 nedjelje terapije bio je 50%. Od ukupnog broja
pacijenata, 41% (97/235) imalo je nemjerljiv nivo HCV-RNK u plazmi u 4.
i 24. nedjelji terapije. U toj je podgrupi stepen stabilnog terapijskog
odgovora iznosio 92% (89/97). Visoki stepen stabilnog odgovora u ovoj
podgrupi pacijenata utvrđen je preliminarnom analizom (n=49) i
potencijalno je potvrđen (n=48).

Ograničeni podaci ukazuju da bi terapija u trajanju od 48 nedjelja mogla
biti povezana sa višim stepenom stabilnog odgovora (11/11) i sa nižim
rizikom relapsa (0/11 u poređenju sa 7/96 nakon 24 nedjelje terapije).

Obimno randomizovano ispitivanje poredilo je efikasnost i bezbjednost
liječenja tokom 48 nedjelja sa dva terapijska režima lijekom PegIntron i
ribavirinom [PegIntron 1,5 µg/kg i 1 µg/kg potkožno jednom nedjeljno, u
oba slučaja u kombinaciji sa 800 do 1400 mg ribavirina, peroralno,
dnevno (u dvije podijeljene doze)] i peginterferonom alfa-2a 180 µg
potkožno jednom nedjeljno sa 1000 do 1200 mg ribavirina peroralno dnevno
(u dvije podijeljene doze) kod 3070 odraslih pacijenata koji prethodno
nijesu primali terapiju, a koji boluju od hroničnog hepatitisa C
genotipa 1. Odgovor na tretman bio je mjeren stabilnim virusološkim
odgovorom (SVR) koji je definisan kao nemjerljivi nivo HCV-RNK u 24.
nedjelji nakon liječenja (vidjeti Tabelu 9).

Tabela 9 Virusološki odgovor na liječenje u 12. nedjelji, odgovor na
kraju liječenja, stopa recidiva *i stabilan virusološki odgovor (SVR)

+:---------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Terapijska | % (broj) pacijenata |
| grupa | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | PegIntron 1,5 | PegIntron 1 µg/kg | peginterferon |
| | µg/kg | | |
| | | + ribavirin | alfa-2a 180 µg + |
| | + ribavirin | | |
| | | | ribavirin |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nemjerljivi | 40 (407/1019) | 36 (366/1016) | 45 (466/1035) |
| nivoi | | | |
| | | | |
| HCV-RNK u | | | |
| | | | |
| 12. nedjelji | | | |
| | | | |
| liječenja | | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor na | 53 (542/1019) | 49 (500/1016) | 64 (667/1035) |
| kraju | | | |
| | | | |
| liječenja | | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Recidiv | 24 (123/523) | 20 (95/475) | 32 (193/612) |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| SVR | 40 (406/1019) | 38 (386/1016) | 41 (423/1035) |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| SVR kod | 81 (328/407) | 83 (303/366) | 74 (344/466) |
| pacijenata | | | |
| | | | |
| sa | | | |
| nemjerljivim | | | |
| | | | |
| nivoima | | | |
| | | | |
| HCV-RNK u | | | |
| | | | |
| 12.nedjelji | | | |
| | | | |
| liječenja | | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+

* (HCV-RNK PCR analiza, sa donjom granicom kvantifikacije od 27
IU/ml).

Odsustvo ranog virusološkog odgovora do 12. nedjelje terapije (nivoi
HCV-RNK koji se mogu detektovati, sa < 2 log10 smanjenjem u odnosu na
početne vrijednosti) bio je kriterijum za prestanak liječenja.

U sve tri terapijske grupe, procenat stabilnog virusološkog odgovora bio
je sličan. Kod pacijenata afro-američkog porijekla (za koje se zna da je
loš prognostički faktor za eredikaciju HCV), kombinovana terapija sa
lijekom PegIntron (1,5 µg/kg) i ribavirinom imala je za posljedicu višu
stopu stabilnog virusološkog odgovora u poređenju sa dozom lijeka
PegIntron od 1 µg/kg. Pri dozi lijeka PegIntron od 1,5 µg/kg sa
ribavirinom, udio stabilnog virusološkog odgovora bio je niži kod
pacijenata sa cirozom, kod pacijenata sa normalnim ALT nivoom, kod
pacijenata sa uobičajenom količinom virusa > 600 000 i.j./ml, i kod
pacijenata starijih od 40 godina. Pacijenti bijele rase imali su viši
nivo stabilnog virusološkog odgovora od Afroamerikanaca. Među
pacijentima kod kojih su nivoi HCV-RNK bili nemjerljivi na kraju
liječenja, stopa recidiva bila je 24 %.

Predvidivost stabilnog virusološkog odgovora - Pacijenti koji prethodno
nijesu primali terapiju

Virusološki odgovor do 12. nedjelje definisan je kao smanjenje virusnog
opterećenja za 2-log ili nemjerljiv nivo HCV-RNK. Virusološki odgovor do
4. nedjelje definisan je kao smanjenje virusnog opterećenja za 1-log ili
nemjerljiv nivo HCV-RNK. Ove vremenske tačke (4. i 12. nedjelja
terapije) pokazale su se kao prediktivne za stabilan odgovor (Tabela
10).

Tabela 10 Prediktivne vrijednosti virusološkog odgovora za vrijeme
kombinovane terapije sa 1,5 µg/kg lijeka PegIntron i 800-1400 mg
ribavirina

+:------------+:------------+:------------+:------------+:------------+:------------+:------------+:------------+:--+
| | | |
+-------------+ +---+
| | | |
+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| | | | Negativna | | | Pozitivna | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| | | Bez | Bez | Negativna | Reakcija/e | Održiva | Pozitivne | |
| | | | | | | | | |
| | | reakcije | održive | prediktivna | u | reakcija | prediktivne | |
| | | | | | | | | |
| | | u | reakcije | vrijednost | nedjelji | | vrijednosti | |
| | | | | | | | | |
| | | nedjelji | | | liječenja | | | |
| | | | | | | | | |
| | | liječenja | | | | | | |
| | | | | | | | +---+
| | | | | | | | | |
| | | | | | | | +---+
| | | | | | | | | |
| | | | | | | | +---+
| | | | | | | | | |
| | | | | | | | +---+
| | | | | | | | | |
+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| Genotip 1* | |
+---------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+---+
| Do 4*** nedjelje | | | |
| | | | |
| (n=950) | | | |
| | | +---+
| | | | |
+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| HCV-RNK negativna | 834 | 539 | 65 % | 116 | 107 | 92 % | |
| | | | | | | | |
| | | | (539/834) | | | (107/116) | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| HCV-RNK negativna | 220 | 210 | 95 % | 730 | 392 | 54 % | |
| | | | | | | | |
| ili | | | (210/220) | | | (392/730) | |
| | | | | | | | |
| ≥ 1 log smanjenje | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| virusnog opterećenja | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| Do 12.*** nedjelje | | | |
+-------------+-------------+ | +---+
| (n=915) | | | | |
+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| HCV-RNK negativa | 508 | 433 | 85 % | 407 | 328 | 81 % | |
| | | | | | | | |
| | | | (433/508) | | | (328/407) | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| HCV-RNK negativan | 206 | 205 | N/A^(†) | 709 | 402 | 57 % | |
| | | | | | | | |
| ili | | | | | | (402/709) | |
| | | | | | | | |
| ≥ 2 log smanjenje | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| virusnog opterećenja | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| Genotip 2, 3** | |
| +---+
| | |
+---------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+---+
| Do 12. nedjelje | | |
| | | |
| (n= 215) | | |
| | +---+
| | | |
+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+
| HCV-RNK negativna | 2 | 1 | 50 % | 213 | 177 | 83 % | |
| | | | | | | | |
| ili | | | (1/2) | | | (177/213) | |
| | | | | | | | |
| ≥ 2 log smanjenje | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| u količini virusa | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
| | | | | | | +---+
| | | | | | | | |
+---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+

*Genotip 1 dobija terapiju od 48 nedjelja

**Genotip 2, 3 dobijaju terapiju od 24 nedjelje

*** Predstavljeni rezultatii su iz jedne vremenske tačke. Pacijentu mogu
nedostajati ili može da ima različite rezultate za 4. ili 12. nedjelju.

† Ovi kriterijumi su korišćeni u protokolu: Ako je u 12. nedjelji
HCV-RNK pozitivna i < 2log10 smanjenje od početne vrijednosti,
pacijentima se prekida terapija. Ako je u 12. nedjelji HCV-RNK pozitivna
i smanjenje ≥ 2log10 od početne vrijednosti, onda se HCV-RNK ponovo
testira u 24. nedjelji i ako je pozitivan, pacijentu se prekida
terapija.

Negativna predvidiva vrijednost za stabilni virusološki odgovor kod
pacijenata na monoterapiji lijekom PegIntron bila je 98%.

Pacijenti sa HCV / HIV koinfekcijom

Dvije kliničke studije su sprovedene na pacijentima sa HCV / HIV
koinfekcijom. Odgovor na terapiju u obje studije dat je u Tabeli 11.
Studija 1 (RIBAVIC; P01017) je bila randomizovana, multicentrična i
uključila je 412 prethodno neliječenih odraslih pacijenata sa hroničnim
hepatitisom C koji su imali HIV ko-infekciju. Pacijenti su bili
randomizovani da primaju ili PegIntron (1.5 mikrograma/kg nedjeljno) sa
ribavirinom (800 mg dnevno) ili interferon alfa-2b (3 MIU tri puta
nedjeljno) sa ribavirinom (800 mg dnevno) tokom 48 nedjelja; period
praćenja je trajao 6 mjeseci. Studija 2 (P02080) je bila randomizovana
sprovedena u jednom centru, i uključila je 95 prethodno neliječenih
odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su imali HIV
koinfekciju. Pacijenti su bili randomizovani da primaju ili PegIntron
(100 ili 150 mikrograma nedjeljno zavisno od tjelesne mase) sa
ribavirinom (800-1200 mg dnevno zavisno od tjelesne mase) ili interferon
alfa-2b (3 MIU tri puta nedjeljno) sa ribavirinom (800-1200 mg dnevno
zavisno od tjelesne mase). Liječenje je trajalo 48 nedjelja, a period
praćenja nakon završetka terapije 6 mjeseci, osim kod pacijenata
inficiranih genotipovima 2 ili 3 virusa i koncentracijom virusa <800.000
IU/ml (Amplicor), koji su bili liječeni 24 nedjelje, period praćenja je
trajao 6 mjeseci.

Tabela 11 Stabilan virusološki odgovor u zavisnosti od genotipa, nakon
terapije lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata
sa HCV / HIV koinfekcijom

+:-----------+:-------------+:-------------+:-------------+:---------+:---------+:-------------+:---------------+
| | Studija 1¹ | Studija 2² |
+------------+--------------+--------------+--------------+----------+----------+--------------+----------------+
| | PegIntron | Interferon | P | PegIntron (100 ili | Interferon | P |
| | (1.5 µg/kg | alfa-2b (3 | vrednost^(a) | 150^(c) µg | alfa-2b (3 | vrijednost^(b) |
| | nedjeljno) + | MIU tri puta | | nedjeljno) + | MIU tri puta | |
| | ribavirin | nedjeljno) + | | ribavirin (800-1200 | nedjeljno) + | |
| | (800 mg) | ribavirin | | mg)^(d) | ribavirin | |
| | | (800 mg) | | | (800-1200 | |
| | | | | | mg)^(d) | |
+------------+--------------+--------------+--------------+---------------------+--------------+----------------+
| Svi | 27% (56/205) | 20% (41/205) | 0.047 | 44% (23/52) | 21% (9/43) | 0.017 |
+------------+--------------+--------------+--------------+---------------------+--------------+----------------+
| Genotipovi | 17% (21/125) | 6% (8/129) | 0.006 | 38% (12/32) | 7% (2/27) | 0.007 |
| 1, 4 | | | | | | |
+------------+--------------+--------------+--------------+---------------------+--------------+----------------+
| Genotipovi | 44% (35/80) | 43% (33/76) | 0.88 | 53% (10/19) | 47% (7/15) | 0.730 |
| 2, 3 | | | | | | |
+------------+--------------+--------------+--------------+---------------------+--------------+----------------+

MIU = milion međunarodnih jedinica;

a: P vrijednost dobijena Cochran-Mantel Haenszelovim hi-kvadrat testom;

b: P vrijednost dobijena hi-kvadrat testom.

c: ispitanici sa <75 kg primali su 100 mikrograma lijeka PegIntron
nedjeljno, a ispitanici sa ≥75 kg primali su 150 mikrograma lijeka
PegIntron nedjeljno.

d: doza ribavirina iznosila je 800 mg za pacijente sa <60 kg, 1000 mg za
pacijente od 60-75 kg, i 1200 mg za pacijente sa > 75 kg.

¹Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histološki odgovor: Biopsija jetre je urađena prije i poslije liječenja
u Studiji 1, a rezultati biopsije su bili dostupni za 210 od 412
ispitanika (51%). I Metavir skor i Ishak skor su smanjeni kod pacijenata
liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom. Ovo smanjenje
je bilo značajno u grupi pacijenata koji su odgovorili na terapiju
(risponderi) (-0.3 za Metavir i -1.2 za Ishak) i nepromijenjeno (-0.1 za
Metavir i -0.2 za Ishak) u grupi pacijenata koji nijesu odgovorili na
terapiju (non-responder). Što se tiče aktivnosti (stepen inflamacije,
naročito intenzitet nekro-inflamatornih lezija), oko jedna trećina
pacijenata sa stabilnim terapijskim odgovorom je pokazala poboljšanje
aktivnosti, dok do pogoršanja aktivnosti nije došlo ni kod jednog od
ovih pacijenata. Što se tiče fibroze, nije uočeno poboljšanje stanja u
ovoj studiji. Steatoza je značajno poboljšana kod pacijenata inficiranih
genotipom 3 HCV virusa.

Klinička studija ponovne kombinovane terapije lijekom PegIntron i
ribavirinom kod pacijenata kod kojih prethodno primijenjena terapija
nije bila uspješna

U nekomparativnoj kliničkoj studiji, 2293 pacijenata sa umjerenom do
teškom fibrozom koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju
kombinacijom alpha interferon/ribavirin, ponovno su liječeni lijekom
PegIntron u dozi 1,5 mikrogram/kg supkutano, jednom nedjeljno, u
kombinaciji sa ribavirinom u dozi podešenoj prema tjelesnoj masi
pacijenta. Neuspjeh prethodne terapije se definiše kao recidiv ili
odsustvo odgovora (pacijenti koji su bili HCV-RNK pozitivni nakon
najmanje 12 nedjelja terapije).

Pacijenti koji su bili HCV-RNK negativni u 12. nedjelji terapije
nastavili su sa terapijom tokom 48 nedjelja, a zatim su praćeni 24
nedjelje nakon završetka terapije. Odgovor na terapiju u 12. nedjelji
liječenja definisan je kao nemjerljiva koncentracija HCV-RNK u plazmi u
12. nedjelji terapije. Stabilni virusološki odgovor (SVR - sustained
virological response) definisan je kao nemjerljiva koncentracija HCV-RNK
u plazmi u 24. nedjelji nakon završetka terapije. (Tabela 12).

Table 12 Stopa odgovora na ponovnu terapiju kod pacijenata kod kojih
prethodna primjena ove terapije nije bila uspješna

+:-----------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+:------------+
| | Pacijenti sa nemjerljivom koncentracija HCV-RNK u 12. | |
| | nedjelji terapije i stabilni virusološki odgovor nakon | |
| | ponovne terapije | |
+------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------+
| | interferon alfa/ribavirin | peginterferon alfa/ribavirin | Ukupna |
| | | | populacija* |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| | Odgovor u 12. | SVR % (n/N) | Odgovor u 12. | SVR % (n/N) | SVR % (n/N) |
| | nedjelji % | 99 % interval | nedjelji % | 99 % interval | 99 % |
| | (n/N) | povjerenja | (n/N) | povjerenja | interval |
| | | | | | povjerenja |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Ukupno | 38,6 | 59,4 | 31,5 | 50,4 | 21,7 |
| | (549/1423) | (326/549) | (272/863) | (137/272) | (497/2293) |
| | | | | | |
| | | 54,0; 64.8 | | 42,6; 58. 2 | 19.5, 23.9 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Raniji | | | | | |
| odgovori | | | | | |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Recidiv | 67,7 | 59,6 | 58,1 | 52,5 | 37,7 |
| | (203/300) | (121/203) | (200/344) | (105/200) | (243/645) |
| | | | | | |
| | | 50,7; 68,5 | | 43,4; 61,6 | 32,8, 42,6 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Genotip | 59,7 | 51,2 (66/129) | 48,6 | 44,3 (54/122) | 28,6 |
| 1/4 | (129/216) | | (122/251) | | (134/468) |
| | | 39,8; 62,5 | | 32,7; 55,8 | |
| | | | | | 23,3, 34,0 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Genotip | 88,9 (72/81) | 73,6 (53/72) | 83,7 (77/92) | 64,9 (50/77) | 61,3 |
| 2/3 | | | | | (106/173) |
| | | (60,2, 87,0) | | 50,9; 78,9 | |
| | | | | | 51,7, 70,8 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| NR | 28,6 | 57,0 | 12,4 (59/476) | 44,1 (26/59) | 13,6 |
| | (258/903) | (147/258) | | | (188/1385) |
| | | | | 27,4; 60,7 | |
| | | 49,0; 64,9 | | | 11,2, 15,9 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Genotip | 23,0 | 51,6 (94/182) | 9,9 (44/446) | 38,6 (17/44) | 9,9 |
| 1/4 | (182/790) | | | | (123/1242) |
| | | 42,1; 61.2 | | 19,7; 57,5 | |
| | | | | | 7,7, 12,1 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Genotip | 67,9 (74/109) | 70,3 (52/74) | 53,6 (15/28) | 60,0 (9/15) | 46,0 |
| 2/3 | | | | | (63/137) |
| | | 56,6; 84,0 | | 27,4; 92,6 | |
| | | | | | 35,0, 57,0 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Genotip | | | | | |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| 1 | 30,2 | 51,3 | 23,0 | 42,6 (69/162) | 14,6 |
| | (343/1135) | (176/343) | (162/704) | | (270/1846) |
| | | | | 32,6; 52,6 | |
| | | 44,4; 58,3 | | | 12,5, 16,7 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| 2/3 | 77,1 | 73,0 | 75,6 (96/127) | 63,5 (61/96) | 55,3 |
| | (185/240) | (135/185) | | | (203/367) |
| | | | | 50,9; 76,2 | |
| | | 64,6; 81,4 | | | 48,6, 62,0 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| 4 | 42,5 (17/40) | 70,6 (12/17) | 44,4 (12/27) | 50,0 (6/12) | 28,4 |
| | | | | | (19/67) |
| | | 42,1; 99,1 | | 12,8; 87,2 | |
| | | | | | 14,2, 42,5 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| METAVIR | | | | | |
| | | | | | |
| rezultat | | | | | |
| fibroze | | | | | |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| F2 | 46,0 | 66,8 | 33,6 (78/232) | 57,7 (45/78) | 29,2 |
| | (193/420) | (129/193) | | | (191/653) |
| | | | | 43,3; 72,1 | |
| | | 58,1; 75,6 | | | 24,7, 33,8 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| F3 | 38,0 | 62,6 | 32,4 (78/241) | 51,3 (40/78) | 21,9 |
| | (163/429) | (102/163) | | | (147/672) |
| | | | | 36,7; 65,9 | |
| | | 52,8; 72,3 | | | 17.8, 26.0 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| F4 | 33,6 | 49,5 (95/192) | 29,7 | 44,8 (52/116) | 16,5 |
| | (192/572) | | (116/390) | | (159/966) |
| | | 40,2; 58,8 | | 32,9; 56,7 | |
| | | | | | 13,4, 19,5 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Početna | | | | | |
| količina | | | | | |
| | | | | | |
| virusa | | | | | |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| HVL | 32,4 | 56,1 | 26,5 | 41,4 (63/152) | 16,6 |
| (> 600.000 | (280/864) | (157/280) | (152/573) | | (239/1,441) |
| IJ/ml) | | | | 31,2; 51,7 | |
| | | 48,4; 63,7 | | | 14,1, 19,1 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| LVL | 48,3 | 62,8 | 41,0 | 61,0 (72/118) | 30,2 |
| | (269/557) | (169/269) | (118/288) | | (256/848) |
| (≤ 600.000 | | | | 49,5; 72,6 | |
| IJ/ml) | | 55,2; 70.4 | | | 26,1, 34,2 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------+

NR (non-responder): Pacijenti koji nijesu imali odgovor na primijenjenu
terapiju definisani su pozitivnim nalazom na HCV-RNK u serumu ili u
plazmi na kraju terapije u trajanju od najmanje 12 nedjelja.

HCV-RNK u plazmi se mjeri pomoću, za istraživanje namijenjenog,
kvantitativnog testa lančane reakcije polimerazom (PCR) u centralnoj
laboratoriji.

Populacija koju treba liječiti obuhvata 7 pacijenata kod kojih nije bilo
moguće potvrditi najmanje 12 nedjelja prethodno primijenjene terapije.

Približno 36 % (821/2286) pacijenata imalo je nemjerljive nivoe HCV-RNK
u plazmi u 12. nedjelji terapije, mjereno testom korišćenim za
istraživanje (limit detekcije125 I.J./ml). U ovoj podgrupi, stopa
stabilnog virusološkog odgovora iznosila je 56 % (463/823). Za pacijente
kod kojih prethodna primjena terapije nepegilovanim interferonom ili
peginterferonom nije bila uspješna, a koji su sa negativnim rezultatom u
12. nedjelji, stope stabilnog odgovora bili su, redom, 59 % i 50 %. Od
480 pacijenata sa smanjenjem virusa > 2 log u 12. nedjelji, ukupno je
188 pacijenata nastavilo terapiju. Kod tih pacijenata stabilni
virusološki odgovor je bio 12 %.

Pacijenti koji nijesu imali odgovor na primijenjenu terapiju
interferonom/ribavirinom imali su manju vjerovatnoću da će imati odgovor
na ponovnu terapiju nego pacijenti koji nijesu imali odgovor na
primijenjenu terapiju nepegilovanim interferonom alfa/ribavirinom (12,4%
u odnosu na 28,6%). Međutim, ukoliko je postignut odgovor u 12.
nedjelji, mala je razlika u stabilnom virusološkom odgovoru bez obzira
da li se radi o prethodno primijenjenoj terapiji ili ranijem odgovoru.

Dugoročni podaci o efikasnosti

Obimno dugoročno ispitivanje uključilo je 567 pacijenata nakon liječenja
u ranijem ispitivanju sa lijekom PegIntron (sa ili bez ribavirina).
Svrha studije bila je da se procijeni trajnost stabilnog virusološkog
odgovora (SVR) i da se procijeni uticaj kontinuiranog negativnog
virusološkog odgovora na klinički ishod. 327 pacijenata praćeno je barem
5 godina nakon liječenja, a samo su 3 od 366 pacijenata sa stabilnim
odgovorom, imala recidiv tokom studije.

Kaplan-Meier-ova procjena trajnog stabilnog odgovora tokom 5 godina za
sve pacijente iznosi 99% (95 % CI: 98-100 %). Stabilan virusološki
odgovor nakon liječenja hroničnog HCV lijekom PegIntron (sa ili bez
ribavirina) ima za posljedicu dugoročni klirens virusa obezbjeđujući
rezoluciju infekcije jetre i kliničko “izlječenje” od hroničnog HCV.
Ipak, ovo ne isključuje pojavu problema sa jetrom kod pacijenata sa
cirozom (uključujući karcinom jetre).

Klinička efikasnost i bezbjednost – pedijatrijska populacija –

Djeca i adolescenti od 3 do 17 godina starosti sa kompenzovanim
hroničnim hepatitisom C i mjerljivim nivoima HCV-RNK uključeni su u
multicentričnu kliničku studiju i liječeni su terapijom sa ribavirinom
,15 mg/kg dnevno uz dodatak lijeka PegIntron, 60 mcg/m² jednom
nedjeljno, tokom 24 ili 48 nedjelja, prema HCV genotipu i početnoj
količini virusa. Svi pacijenti praćeni su 24 nedjelje nakon liječenja.
Ukupno 107 pacijenata primilo je terapiju od kojih je 52 % bilo
ženskog pola, 89 % bijele rase, 67 % sa HCV genotipom 1 i 63 % imalo
je manje od 12 godina. Populaciju koja je uključena u studiju uglavnom
su činila djeca sa blagim do umjerenim oblikom hepatitisa C. Zbog
nedostatka podataka kod djece sa teškom progresijom bolesti, i
potencijala za izazivanje neželjenih dejstava, odnos koristi i rizika
kombinacije lijeka PegIntron sa ribavirinom mora da bude pažljivo
razmotren kod ove populacije (vidjeti poglavlja 4.1, 4.4 i 4.8).
Rezultati studije su prikazani u Tabeli 13.

Tabela 13 Udio stabilnih virusoloških odgovora (n^(a,b) (%)) kod
prethodno neliječene djece i adolescenata prema genotipu i trajanju
liječenja – Svi ispitanici n = 107

+:-----------------+:------------------------+:-----------------------+
| | 24 nedjelja | 48 nedjelje |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| Svi genotipovi | 26/27 (96 %) | 44/80 (55 %) |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| Genotip 1 | - | 38/72 (53 %) |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| Genotip 2 | 14/15 (93 %) | - |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| Genotip 3^(c) | 12/12 (100 %) | 2/3 (67 %) |
+------------------+-------------------------+------------------------+
| Genotip 4 | - | 4/5 (80 %) |
+------------------+-------------------------+------------------------+

a. Odgovor na liječenje je definisan kao nedetektovan HCV-RNK 24
nedjelje nakon liječenja donji nivo detekcije=125 IJ/ml

a. n = broj ispitanika/broj sa određenim genotipom, i procijenjeno
trajanje liječenja.

b. Pacijenti sa genotipom 3 niskom količinom virusa (< 600 000 IJ/ml)
liječeni su 24 nedjelje dok su oni sa genotipom 3 i visokom
količinom (≥ 600 000 IJ/ml) dobijali 48 nedjelja tretmana.

5.2. Farmakokinetički podaci

PegIntron je polietilenglikol-modifikovani („pegilovani“) derivat
interferona alfa-2b, pretežno sastavljen od monopegilovanih vrsta. U
poređenju sa nepegilovanim interferonom alfa-2b, PegIntron ima duže
poluvrijeme eliminacije u plazmi. PegIntron se može depegilovati u
slobodni inerferon alfa-2b. Biološka aktivnost pegilovanih izomera je
kvalitativno slična, ali slabija od aktivnosti slobodnog interferona
alfa-2b.

Maksimalna koncentracija lijeka PegIntron u serumu postiže se 15-44 sati
nakon supkutane primjene, a održava se tokom 48-72 sati nakon primjene.

Vrijednosti maksimalne koncentracije lijeka PegIntron (C_(max)) i
površine ispod krive (PIK) povećavaju se zavisno od doze. Srednji
volumen distribucije iznosi 0,99 l/kg.

Nakon višestrukog doziranja, dolazi do akumulacije imunoreaktivnih
interferona. Međutim, mjerenja su pokazala da se njihova biološka
aktivnost time samo blago povećava.

Srednje (SD) poluvrijeme eliminacije lijeka PegIntron iznosi oko 40 sati
(13.3 sata), uz klirens od 22 ml/h x kg. Mehanizam klirensa interferona
kod ljudi još nije u potpunosti poznat. Međutim, čini se da se samo
manji dio (oko 30%) lijeka PegIntron eliminiše putem bubrega.

Oštećenje bubrega:

Čini se da je klirens putem bubrega odgovoran za 30% ukupnog klirensa
lijeka PegIntron. U ispitivanju davanjem pojedinačne doze (1.0
mikrogram/kg) kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, C_(max),
PIK i poluvrijeme eliminacije povećavali su se u zavisnosti od stepena
oštećenja bubrega.

Nakon višestrukog doziranja lijeka PegIntron (1.0 mikrogram/kg
supkutano, svake nedjelje tokom četiri nedjelje), klirens lijeka
PegIntron kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega bio je manji u
prosjeku za 17% (klirens kreatinina, 30-49 ml/min), a kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega u prosjeku za 44% (klirens kreatinina, 15-29
ml/min), u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Na
osnovu podataka iz ispitivanja primjene pojedinačne doze, klirens kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nijesu bili na dijalizi bio
je sličan klirensu kod pacijenata koji su bili hemodijalizirani. Doza
lijeka PegIntron se mora smanjiti za monoterapiju kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (vidjeti poglavlje 4.2 i 4.4).
Pacijenti sa klirensom kreatinina <50 ml/min ne smiju se liječiti
lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom (dvojna i trojna
terapija) (vidjeti poglavlje 4.3).

Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
tokom terapije lijekom PegIntron, zbog značajno promijenjene
farmakokinetike interferona kod različitih ispitanika (vidi poglavlje
4.2).

Oštećenje jetre:

Farmakokinetika lijeka PegIntron nije ispitivana kod pacijenata sa teško
oštećenom funkcijom jetre.

Pacijenti stariji od 65 godina:

Farmakokinetika lijeka PegIntron nakon pojedinačne supkutane doze od 1.0
mikrogram/kg nije se promijenila kod pacijenata ove starosne grupe.
Podaci pokazuju da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka PegIntron kod
pacijenata ove starosne grupe.

Djeca i adolescenti:

Farmakokinetičke osobine višestrukih doza lijeka PegIntron i ribavirina
(kapsule i oralni rastvor) kod djece i adolescenata sa hroničnim
hepatitisom C procijenjene su za vrijeme kliničke studije. Kod djece i
adolescenata koja su primala dozu lijeka PegIntron od 60
mcg/m²/nedjeljno koja je prilagođavana površini tijela, log
transformisana stopa procjene izloženosti tokom perioda doziranja
predviđena je da bude 58 % (90 % CI: 141-177 %) viša od one koja je
zabilježena kod odraslih koji primaju 1.5 mcg/kg/nedjeljno.

Faktori koji neutrališu interferon:

Ispitivanja faktora koji neutrališu interferon vršena su na uzorcima
seruma pacijenata koji su u kliničkom ispitivanju primali PegIntron.
Faktori koji neutrališu interferon su antitijela koja neutrališu
antivirusnu aktivnost interferona. Klinička incidenca neutrališućih
faktora kod pacijenata koji su primali PegIntron od 0.5 mikrograma/kg
iznosi 1.1%.

Prelazak u sjemenu tečnost:

Prelazak ribavirina u sjemenu tečnost je ispitivan. Koncentacija
ribavirina u sjemenoj tečnosti je približno dva puta viša nego u
poređenju sa serumom. Ipak, sistemsko izlaganje partnerke ribavirinu
nakon seksualnog odnosa sa pacijentom koji uzima ovaj lijek je određeno,
i veoma je ograničeno u poređenju sa terapijskim koncentacijama
ribavirina u u plazmi.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

PegIntron:

Neželjene reakcije koje nijesu bile primijećene tokom kliničkih
ispitivanja nijesu primijećene ni tokom pretkliničkih istraživanja
toksičnosti lijeka na majmunima. Zbog pojave anti-interferonskih
antitijela kod većine majmuna, trajanje tih istraživanja bilo je
ograničeno na četiri nedjelje.

Nijesu vršena ispitivanja uticaja lijeka PegIntron na reprodukciju.
Pokazalo se da interferon alfa-2b izaziva pobačaje kod primata.
PegIntron bi vrlo vjerovatno imao isti efekat. Efekti na plodnost nijesu
još utvrđeni. Nije poznato da li se sastojci ovog lijeka izlučuju u
mlijeko eksperimentalnih životinja ili čovjeka (vidjeti poglavlje 4.6 za
relevantne podatke o trudnoći i dojenju). PegIntron nije pokazao
genotoksični potencijal.

Relativna netoksičnost monometoksi polietilenglikola (mPEG), koji se
oslobađa iz lijeka PegIntron metabolizmom (in vivo), dokazana je u
pretkliničkim istraživanjima akutne i hronične toksičnosti kod glodara i
majmuna, u standardnim embrio-fetalnim razvojnim istraživanjima i in
vitro istraživanjima mutagenosti.

PegIntron i ribavirin: Kada se primjenjivao u kombinaciji sa
ribavirinom, PegIntron nije prouzrokovao nikakve efekte koji već nijesu
bili viđeni uz primjenu svakog od ova dva lijeka posebno. Najveća
promjena vezana za ovu terapiju bila je blaga do umjerena reverzibilna
anemija, koja je bila teža od anemija prouzrokovanih samo jednim ili
drugim lijekom.

Nijesu bile rađene studije sa mladuncima životinja kako bi se ispitali
efekti terapije lijekom PegIntron na rast, razvoj, seksualno sazrevanje,
i ponašanje. Rezultati prekliničkog ispitivanja toksičnosti kod
mladunaca pokazali su mali pad, u korelaciji sa primljenom dozom, u
cijelom rastu neonatalnih pacova kojima je davan ribavirin (vidjeti
poglavlje 5.3 Sažetka karakteristika lijeka Rebetol ako lijek PegIntron
treba da se primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Prašak:

Dinatrijum hidrogenfosfat, bezvodni;

Natrijum dihidrogenfosfat, dihidrat;

Saharoza;

Polisorbat 80.

Rastvarač:

Voda za injekcije.

6.2. Inkompatibilnosti

Budući da nijesu vršena ispitivanja kompatibilnosti, ne smije se
miješati sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

Prije rekonstitucije:

3 godine.

Nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi
2°C – 8°C.

Sa mikrobiološkog gledišta, lijek se mora primijeniti odmah po pripremi.
Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog
lijeka odgovornost su korisnika i ne bi smjeli iznositi više od 24 sata
na 2°C - 8°C.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru). Ne zamrzavati.

Čuvati van vidokruga i domašaja djece.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog lijeka vidjeti poglavlje 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač nalaze se u ulošku od kristalnog stakla tipa I, sa
dvije komore odvojene klipom od bromobutil gume. Uložak je na jednom
kraju zatvoren polipropilenskom kapicom sa graničnikom od bromobutil
gume, a na drugom klipom od bromobutil gume.

PegIntron od 50, 80, 100, 120 ili 150 mikrograma dostupan je u pakovanju
koje sadrži:

1 pen sa uloškom („CLEARCLICK”) koji sadrži prašak i rastvarač za
rastvor za injekciju, 1 injekcionu iglu („push-on” igla), 2 tupfera za
čišćenje.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Treba izvaditi PegIntron pen sa uloškom iz frižidera prije davanja, da
se rastvor ugrije na sobnu temperaturu (do 25°C).

Svaki pen sa uloškom („CLEARCLICK”) se rekonstituiše rastvaračem (voda
za injekcije) koji se nalazi u ulošku sa dvije komore za primjenu
najviše 0.5 ml rastvora. Tokom pripreme lijeka PegIntron izgubi se mali
dio volumena pri mjerenju doze i davanju injekcije. Zato svaki pen sa
uloškom sadrži nešto veću količinu rastvarača i praška kako bi se
osigurala primjena naznačene doze u 0.5 ml lijeka PegIntron, rastvora za
injekcije. Koncentracija pripremljenog rastvora je 50, 80, 100, 120 ili
150 mikrograma u 0.5 ml.

Nakon rekonstitucije praška prema uputstvima, stavljanja igle i
određivanja propisane doze, PegIntron se daje supkutano. Tekst uputstva
sa slikama nalazi se u Uputsvu za pacijenta.

Kao i kod drugih ljekova za parenteralnu primjenu, prije primjene mora
se provjeriti izgled pripremljenog rastvora. Pripremljen rastvor treba
biti bistar i bezbojan. Rastvor se ne smije primijeniti ako je došlo do
promene boje ili ako su prisutne čestice.

Neupotrijebljeni lijek i ostaci lijeka se uništavaju u skladu sa važećim
propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi;
Izuzetno na recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA "GLOSARIJ"
D.O.O.- PODGORICA

Vojislavljevića 76, Podgorica, Republika Crna Gora

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

PegIntron, 50 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom:

2030/13/429 – 1556

PegIntron, 80 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom

2030/13/430 – 1557

PegIntron, 100 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom

2030/13/431 - 1558

PegIntron, 120 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom

2030/13/432 - 1559

PegIntron, 150 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom

2030/13/433 - 1560

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

PegIntron, 50 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom:

04.10.2013. godine

PegIntron, 80 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom:

04.10.2013. godine

PegIntron, 100 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom:

04.10.2013. godine

PegIntron, 120 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom:

04.10.2013. godine

PegIntron, 150 mikrograma/0.5ml, prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju u penu sa uloškom:

04.10.2013. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Oktobar, 2013. godine