+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pegasys^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 135 mcg, jedan napunjen |
| injekcioni špric sadrži 135 mcg peginterferona alfa-2a u 0.5ml rastvora |
| |
| Pegasys^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 180 mcg, jedan napunjen |
| špric sadrži 180 mcg peginterferona alfa-2a u 0.5ml rastvora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | F.Hoffmann-La Roche Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Hoffmann – La Roche Ltd. dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1a, 81000 Podgorica, |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------------+----------------------------------+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pegasys^(®) |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Peginterferon alfa-2a |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedan prethodno napunjen špric sadrži: |
| |
| Peginterferon alfa-2a* ..................................................135 mikrograma |
| |
| Peginterferon alfa-2a* ………………………………..180 mikrograma |
| |
| Svaki špric od 0,5 ml rastvora sadrži 135 mikrograma peginterferona alfa-2a*. Ova jačina pokazuje količinu samog interferona alfa-2a u peginterferonu |
| alfa-2a ne uzimajući u obzir pegilaciju. |
| |
| Svaki špric od 0,5 ml rastvora sadrži180 mikrograma peginterferona alfa-2a*. Ova jačina pokazuje količinu samog interferona alfa-2a u peginterferonu |
| alfa-2a ne uzimajući u obzir pegilaciju. |
| |
| * Aktivna supstanca, peginterferon alfa-2a, predstavlja kovalentni konjugat proteina interferon alfa-2a proizveden tehnologijom rekombinacije DNK u |
| Escherichiae coli sa bis-[monometoksi polietilen glikolom] |
| |
| Jačina ovog proizvoda ne može se porediti sa drugim pegiliranim ili nepegiliranim proteinima iste terapijske klase. Za dodatne informacije, vidjeti |
| odjeljak 5.1. |
| |
| Za potpunu listu pomoćnih materija, vidjeti odjeljak 6.1. |
| |
| Ekscipijens: |
| |
| Benzil alkohol (10 mg/1ml). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekcije u napunjenom injekcionom špricu. |
| |
| Ovaj rastvor je bistar i bezbojan do blijedožut. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hronični hepatitis B: |
| |
| Pegasys je indikovan za liječenje HBeAg-pozitivnog i HBeAg-negativnog hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre i |
| dokazima virusne replikacije, povećanim nivoom ALT i histološki potvrđenom upalom jetre i/ili fibrozom (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). |
| |
| Hronični hepatitis C: |
| |
| Pegasys je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C kod odraslih pacijenata koji su pozitivni na HCV-RNK u serumu, uključujući i pacijente sa |
| kompenzovanom cirozom jetre i/ili ko-infekcijom klinički stabilnim HIV (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Optimalni način da se Pegasys koristi kod pacijenata oboljelih od hroničnog hepatitisa C jeste u kombinaciji sa ribavirinom. Kombinacija lijeka Pegasys sa |
| ribavirinom indikovana je kod prethodno neliječenih pacijenata i kod pacijenata koji prethodno nisu reagovali na terapiju interferonom alfa (pegilovanim |
| ili non-pegilovanim), samim, ili u kombinaciji sa ribavirinom. |
| |
| Monoterapija je indikovana uglavnom u slučaju nepodnošenja ili kontraindikacija za davanje ribavirina. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju Pegasysom treba da započinje ljekar koji ima iskustva sa liječenjem pacijenata oboljelih od hepatitisa B ili C. |
| |
| Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin kada ćete Pegasys da koristite u kombinaciji sa ribavirinom. |
| |
| Doze koje treba davati i trajanje terapije |
| |
| Hronični hepatitis B: |
| |
| Preporučena doza i trajanje terapije Pegasysom kako za HBeAg-pozitivni, tako za i HBeAg-negativni hronični hepatitis B iznosi 180 mikrograma jednom |
| nedeljno, 48 nedelja supkutanom injekcijom u stomak ili bedro. |
| |
| Hronični hepatitis C – prethodno neliječeni pacijenti: |
| |
| Preporučena doza Pegasysa je 180 mikrograma jednom nedeljno, supkutanom injekcijom u stomak ili bedro u kombinaciji sa oralnim ribavirinom ili kao |
| monoterapija. |
| |
| Doza ribavirina koja se koristi u kombinaciji sa Pegasysom data je u Tabeli 1. |
| |
| Dozu ribavirina treba davati uz hranu. |
| |
| Trajanje terapije |
| |
| Trajanje kombinovane terapije ribavirinom za hronični hepatitis C zavisi od virusnog genotipa. Pacijenti inficirani HCV genotipom 1 koji imaju mjerljivi |
| HCV RNK poslije 4 nedelje, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 48 nedelja. Terapiju u trajanju od 24 |
| nedelje treba uzeti u obzir kod pacijenata inficiranih |
| |
| - genotipim 1 s niskim virusnim opterećenjem (NVO) (≤800.000 IJ/mL) prije uvođenja terapije ili sa |
| |
| - genotipom 4 |
| |
| koji postanu HCV RNK negativni četvrte nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje. |
| |
| Međutim, ukupno liječenje u trajanju od 24 nedelje može da bude povezano sa većim rizikom od relapsa nego što je to slučaj sa terapijom u trajanju od 48 |
| nedelja (vidjeti odjeljak 5.1). Kada se odlučuje o trajanju terapije kod ovih pacijenata, treba da se uzmu u obzir podnošenje kombinovane terapije i |
| dodatni prognostički faktori kao što je stepen fibroze. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata sa genotipom 1 i visokim virusnim opterećenjem (VVO) |
| (>800.00 IJ/mL) prije uvođenja terapije koji postanu HCV RNK negativni četvrte nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje treba uzimati u obzir još |
| opreznije, jer ograničeni raspoloživi podaci govore da to može da ima značajan negativni uticaj na održani virološki odgovor. |
| |
| Pacijenti inficirani HCV genotipom 2 ili 3 koji imaju mjerljivi HCV RNK poslije 4 nedelje, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da |
| primaju terapiju u trajanju od 24 nedelja. Trajanje terapije od samo 16 nedelja se može razmotriti kod određenih pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 |
| sa NVO (≤800.000 IJ/mL) ) prije uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje liječenja i ostanu HCV negativni do 16. nedelje. Uopšteno trajanje |
| terapije od 16 nedelja može biti povezano sa manjom šansom odgovora i povezano je sa većim rizikom od relapsa nego trajanje terapije od 24 nedelje |
| (vidjeti dio 5.1). Kod ovih pacijenata, podnošljivost kombinovane terapije i prisustvo dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stepen |
| fibroze treba uzeti u obzir pri razmatranju odstupanja u trajanju terapije od standardnih 24 nedelje. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata |
| inficiranih genotipom 2 ili 3 sa VVO (>800.00 IJ/mL) prije uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje treba razmotriti uz oprez jer to može |
| da ima značajno negativan uticaj na održivost virusološkog odgovora (vidjeti Tabelu 1). |
| |
| Raspoloživi podaci za pacijente inficirane genotipovima 5 ili 6 su ograničeni. Prema tome, preporučuje se kombinovana terapija sa 1000/1200 mg ribavirina |
| u trajanju od 48 nedelja. |
| |
| Tabela 1. Preporuke za doziranje kombinovante terapije za pacijente oboljele od HCV |
| |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip | Doza | egasysa | Doza ribavirina | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | GenotipTrajanj | 1 NVO sa BVO* | 180 mikrograma | <75 kg = 1000 | |
| | | | | mg | |
| | | | | | |
| | | | | ≥75 kg = 1200 | |
| | | | | mg | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip 1 VVO | 180 mikrograma | <75 kg = 1000 | 48 nedelja | |
| | sa BVO*24 | | mg | | |
| | nedelje ili | | | | |
| | | | ≥75 kg = 1200 | | |
| | 48 nedelja | | mg | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip 4 sa | 180 mikrograma | <75 kg = 1000 | 24 nedelje ili | |
| | BVO* | | mg | | |
| | | | | | |
| | | | ≥75 kg = 1200 | | |
| | | | mg | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 8 | 180 mikrograma | <75 kg = 1000 | 48 nedelja | |
| | nedeljaGenotip | | mg | | |
| | 1 ili 4 bez | | | | |
| | BVO* | | ≥75 kg = 1200 | | |
| | | | mg | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip 2 ili 3 | 180 mikrograma | 800 mg | 24 nedelje | |
| | bez BVO** | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip 2 ili 3 | 180 mikrograma | 800 mg^((a)) | 16 | |
| | NVO sa BVO** | | | nedelja^((a)) | |
| | | | | ili 24 nedelje | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip 2 ili 3 | 180 mikrograma | 800 mg | 24 nedelje | |
| | VVO sa BVO** | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| |
| *BVO = brzi virusni odgovor (nemjerljivi HCV RNK) četvrte nedelje, i nemjerljivi HCV RNK 24. nedelje; |
| |
| **BVO = brzi virusni odgovor (nemjerljivi HCV RNK) četvrte nedelje |
| |
| Nisko virusno opterećenje (NVO) = ≤800.000 IJ/mL; Visoko virusno opterećenje (VVO) = >800.000 IJ/mL. |
| |
| ^((a)) Za sada, nije jasno da li veća doza ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan u zavisnosti od tjelesne težine) rezultira većom stopom stabilnog |
| virusološkog odgovora u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada se trajanje terapije skrati na 16 nedjelja. |
| |
| Krajnji klinički značaj skraćenja inicijalne terapije na 16 nedelja umjesto 24 nedelje je nepoznat, uzimajući u obzir potrebu za retretmanom onih koji |
| nisu odgovorili na terapiju i pacijenata sa relapsom. |
| |
| Preporučeno trajanje Pegasys monoterapije je 48 nedelja. |
| |
| Hronični hepatits C – prethodno liječeni pacijenti: |
| |
| Preporučena doza lijeka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom je 180 mcg jednom nedeljno primijenjen supkutano. Kod pacijenata sa tjelesnom masom <75 kg i |
| ≥75 kg, treba primijeniti redom 1000mg, odnosno 1200 mg ribavirina. |
| |
| Pacijentima kod kojih je nakon 12 nedelja virus detektabilan, treba obustaviti terapiju. Preporučeno ukupno trajanje terapije je 48 nedelja. Ukoliko se |
| razmatra liječenje pacijenata inficiranih virusom genotipa 1 koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju sa PEG-IFN i ribavirinom, preporučeno trajanje |
| terapije je 72 nedelje (vidjeti dio 5.1). |
| |
| Ko-infekcija HIV-HCV |
| |
| Preporučena doza za Pegasys, sam ili u kombinaciji sa ribavirinom jeste 180 mikrograma jednom nedeljno supkutano u trajanju od 48 nedelja, nezavisno od |
| genotipa. Za pacijente <75 kg i ≥75kg treba primijeniti redom 1000mg, odnosno 1200 mg ribavirina. Pacijenti koji nisu inficirani genotipom 1, treba da |
| primaju 800mg dnevno ribavirina. |
| |
| Trajanje terapije kraće od 48 nedelja nije adekvatno ispitano. |
| |
| Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora – prethodno neliječeni pacijenti |
| |
| Rani virološki odgovor do 12. nedelje koji se definiše kao opadanje 2 log virusnog opterećenja ili je pokazano da nemjerljivi nivoi HCV RNK predviđaju |
| održani odgovor (vidjeti Tabele 2 i 6). |
| |
| Tabela 2: Prediktivne vrijednosti virološkog odgovora na kraju 12. nedelje pri preporučenom režimu doziranja dok se prima kombinovana terapija Pegasysom |
| |
| +---------+:---------:+:---------:+:-----------:+:---------:+:---------:+:-----------:+ |
| | | Negativan | Pozitivan | |
| +---------+-----------+-----------+-------------+-----------+-----------+-------------+ |
| | Genotip | Bez | Nema | Prediktivna | Odgovor | Održani | Prediktivna | |
| | | odgovora | održanog | vrijednost | do kraja | odgovor | vrijednost | |
| | | do kraja | odgovora | | 12. | | | |
| | | 12. | | | nedelje | | | |
| | | nedelje | | | | | | |
| +---------+-----------+-----------+-------------+-----------+-----------+-------------+ |
| | Genotip | 102 | 97 | 95% | 467 | 271 | 58% | |
| | 1 | | | (97/102) | | | (271/467) | |
| | | | | | | | | |
| | (N=569) | | | | | | | |
| +---------+-----------+-----------+-------------+-----------+-----------+-------------+ |
| | Genotip | 3 | 3 | 100% (3/3) | | 3 | 81 | |
| | 2/3 | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | (N=96) | | | | | | | |
| +---------+-----------+-----------+-------------+-----------+-----------+-------------+ |
| |
| 87% (81/93) |
| |
| Negativna prediktivna vrijednost za održani odgovor kod pacijenata koji primaju Pegasys monoterapiju iznosi 98%. |
| |
| Slična negativna prediktivna vrijednost zabilježena je kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom koji su primali Pegasys monoterapiju (100% (130/130) ili |
| kombinaciju sa ribavirinom (98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrijednosti od 45% (50/110) zabilježene su kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom |
| genotipa 1, odnosno 70% (59/84) sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 2/3 koji su primali kombinovanu terapiju. |
| |
| Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora – prethodno liječeni pacijenti |
| |
| Kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, ponovno liječenih tokom 48 ili 72 nedelje, pokazalo se da je supresija virusa u 12. nedelji |
| (nedetektabilna HCV RNA definisana kao <50 IU/mL) prediktor stabilnog virusološkog odgovora. Vjerovatnoće da se ne postigne stabilan virusološki odgovor |
| nakon 48 ili 72 nedelje terapije ukoliko supresija virusa nije postignuta u 12. nedelji iznosile su redom 96% (363 od 380) i 96% (324 od 339). |
| Vjerovatnoće postizanja stabilnog virusološkog odgovora nakon 48 ili 72 nedlje terapije, ukoliko je postignuta supresija virusa u 12. nedelji, iznosile su |
| redom 35% (20 od 57) i 57% (57 od 100). |
| |
| Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija |
| |
| Opšte |
| |
| Tamo gdje je potrebno podešavanje doze zbog umjerenih do teških neželjenih reakcija (kliničkih i/ili laboratorijskih) inicijalno smanjenje doze na 135 |
| mikrograma je obično dovoljno. Međutim, u nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze na 90 mikrograma ili 45 mikrograma. Povećanje doze do |
| prvobitne doze ili u pravcu iste može da se uzme u obzir kada se neželjene reakcije povuku (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). |
| |
| Hematološke (vidjeti i Tabelu 3) |
| |
| Smanjenje doze se preporučuje kada je broj neutrofila <750/mm³. Kod pacijenata kod kojih je apsolutni broj neutrofila (ANC) <500/mm³ terapiju treba |
| obustaviti dok se vrijednosti ne vrate do > 1000/mm³. Terapiju treba inicijalno ponovo uvoditi u dozi od 90 mikrograma Pegasysa i pratiti broj neutrofila. |
| |
| Smanjenje doze do 90 mikrograma se preporučuje i ako je broj trombocita <50.000 /mm³. Obustavljanje terapije se preporučuje kada broj trombocita padne na |
| nivoe <25.000 /mm³. |
| |
| Specifične preporuke za regulisanje anemije koja se pojavljuje sa terapijom su sledeće: ribavirin treba smanjiti na 600 miligrama na dan (200 miligrama |
| ujutru i 400 miligrama uveče) ako važi ma šta od sledećeg: (1) ako kod pacijenta bez značajnijeg kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne do <10g/dl i |
| ≥8,5 g/dl, ili (2) pacijent sa stabilizovanim kardiovaskularnim oboljenjem manifestuje pad hemoglobina za ≥2 g/dl u toku ma koje 4 nedelje terapije. Ne |
| preporučuje se povratak na prvobitnu dozu. Ribavirin treba obustaviti ako dođe do ma čega od sledećeg: (1) ako kod pacijenta bez značajnijeg |
| kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne do <8,5 g/dl; (2) ako pacijent sa stabilizovanim kardiovaskularnim oboljenjem održava vrijednost hemoglobina |
| na <12 g/dl uprkos 4 nedelje na smanjenoj dozi. Ako se ovaj poremećaj koriguje, ribavirin se može ponovo uvesti u dozi od 600 miligrama dnevno, i dalje |
| povećati do 800 miligrama dnevno po procjeni nadležnog ljekara. Ne preporučuje se vraćanje na prvobitnu dozu. |
| |
| Tabela 3: Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija (za dodatne smjernice vidjeti i tekst gore) |
| |
| +-----------------------+-----------+------------+------------+-------------+-------------+ |
| | | Smanjiti | Obustaviti | Smanjiti | Obustaviti | Obustaviti | |
| | | Ribavirin | Ribavirin | Pegasys do | Pegasys | cijelu | |
| | | na 600 mg | | 135/90/45 | | kombinaciju | |
| | | | | mikrograma | | | |
| +-----------------------+-----------+------------+------------+-------------+-------------+ |
| | Apsolutni broj neutro | ila | | | <750/mm³ | <500/mm³ | |
| +-----------------------+-----------+------------+------------+-------------+-------------+ |
| | Broj | rombocita | | | <50.000/mm³ | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | >25.000/mm³ | | |
| +-----------------------+-----------+------------+------------+-------------+-------------+ |
| | <25.000/mm³Hemoglobin | <10 g/dl | <8,5 g/dl | | | | |
| | | i | | | | | |
| | - bez kardiološkog | | | | | | |
| | oboljenja | ≥8,5 g/dl | | | | | |
| +-----------------------+-----------+------------+------------+-------------+-------------+ |
| | Hemoglobin | Smanjenje | < 12 g/dl | jenoj dozi | | | |
| | | od ≥2 | | | | | |
| | - sa stabilnim | g/dl u | uprkos 4 | | | | |
| | kardiološkim | toku ma | nedelje na | | | | |
| | oboljenjem | koje 4 | sma | | | | |
| | | nedelje | | | | | |
| +-----------------------+-----------+------------+------------+-------------+-------------+ |
| |
| U slučaju netolerancije na ribavirin, treba nastaviti sa Pegasys monoterapijom. |
| |
| Funkcija jetre |
| |
| Fluktuacije poremećaja funkcionalnih parametara jetre su uobičajene kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C. Kao i sa drugim alfa-interferonima |
| zabilježeno je povećanje ALT nivoa iznad nivoa prije početka terapije (BL), kod pacijenata liječenih Pegasysom, uključujući i bolesnike sa virološkim |
| odgovorom. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa hroničnim hepatitisom C, izolovana povećanja ALT (≥10 x ULN, ili ≥ 2x BL za pacijente sa BL ALT≥ 10x ULN) koje se rješava bez |
| modifikacije doze zabilježeno je kod 8 od 451 pacijenata liječenih kombinovanom terapijom. Ako je povećanje ALT progresivno ili perzistentno, dozu treba |
| inicijalno smanjiti na 135 mikrograma. Kada je povećanje nivoa ALT progresivno uprkos smanjenju doze, ili je praćeno povećanim bilirubinom ili dokazima o |
| hepatičkoj dekompenzaciji, terapiju treba prekinuti (vidjeti odeljak 4.4). |
| |
| Za pacijente koji imaju hronični hepatitis B; prolazni skokovi nivoa ALT, ponekad i preko 10 puta većim vrijednostima od gornje granice normale nisu |
| rijetki, i mogu da odražavaju imuni klirens. Terapiju normalno ne treba započinjati ako je vrijednost ALT >10 puta veća od gornje granice normale. Treba |
| razmisliti o nastavku terapije sa češćim praćenjem funkcije jetre tokom skokova ALT. Ako se doza Pegasysa smanji ili obustavi, terapija se može ponovo |
| započeti čim ovi skokovi počnu da se povlače (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Pacijenti starijeg životnog doba |
| |
| Podešavanje preporučene doze od 180 mikrograma jednom nedeljno nije neophodno kada se Pegasys uvodi kod pacijenata starijeg životnog doba (vidjeti |
| odjeljak 5.2). |
| |
| Djeca i adolescenti |
| |
| Postoje samo ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka Pegasys kod djece i adolescenata (6-18 godina) (vidjeti odjeljak 5.1). Pegasys je |
| kontraindikovan kod novorođenčadi i male djece do 3 godine starosti zbog sadržaja benzil alkohola kao ekscipijensa (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). |
| |
| Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom |
| |
| Kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije, treba koristiti početnu dozu od 135 mikrograma (vidjeti odjeljak 5.2). nezavisno od početne |
| doze ili stepena bubrežne insuficijencije, pacijente treba pratiti, a u slučaju neželjenih reakcija pristupiti odgovarajućem smanjenju doze Pegasysa. |
| |
| Pacijenti sa hepatičkom insuficijencijom |
| |
| Kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom (na pr. Čajld-Pu A), pokazalo se da je Pegasys djelotvoran i bezbjedan. Pegasys nije procjenjivan kod pacijenata |
| sa dekompenzovanom cirozom (na pr. Čajld-Pu B ili C, ili krvarenje ezofagealnih vena) (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Klasifikacija Čajld-Pu dijeli pacijente u grupe A, B i C, odnosno „Blagu“, „Umjerenu“ i „Tešku“, što odgovara ukupnom zbiru bodova od 5-6 (A), 7-0 (B) i |
| 10-15 (C). |
| |
| Modifikovana procjena |
| |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Procjena | Stepen poremećaja | Broj bodova | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Encefalopatija | Nema | 1 | |
| | | | | |
| | | Gradus 1-2 | 2 | |
| | | | | |
| | | Gradus 3-4* | 3 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Ascites | Nema | 1 | |
| | | | | |
| | | Blagi | 2 | |
| | | | | |
| | | Umjereni | 3 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | S-bilirubin (mg/dl) | <2 | 1 | |
| | | | | |
| | SI jedinica =μmol/l | 2,0-3 | 2 | |
| | | | | |
| | | >3 | 3 | |
| | | | | |
| | | <34 | 1 | |
| | | | | |
| | | 34-51 | 2 | |
| | | | | |
| | | >51 | 3 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | S-A | bumin (g/dl) | >3,5 | |
| | | | | |
| | | | 3,5-2,8 | |
| | | | | |
| | | | <2,8 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | INR1 | <1,7 | 1 | |
| | | | | |
| | 2 | 1,7-2,3 | 2 | |
| | | | | |
| | 3 | >2,3 | 3 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| |
| *Bodovanje po autorima Tray, Burns i Saunders (1966) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu, alfa interferone, ili ma koju od pomoćnih supstanci |
| |
| - Autoimuni hepatitis |
| |
| - Teška hepatička disfunkcija ili dekompenzovana ciroza jetre |
| |
| - Novorođenčad i mala djeca do 3 godine starosti, zbog sadržaja benzil alkohola kao pomoćne materije (vidjeti odjeljak 4.4 za benzil alkohol) |
| |
| - Istorija već postojećeg težeg kardiološkog oboljenja, uključujući nestabilno ili nekontrolisano kardiološko oboljenje u prethodnih šest mjeseci (vidjeti |
| odjeljak 4.4) |
| |
| - Uvođenje Pegasysa je kontraindikovano kod pacijenata HVC-HIV sa cirozom i Čajld-Pu skorom ≥6, osim u slučaju indirektne hiperbilirubinemije uzrokovane |
| lijekovima kao što su atazanavir i indinavir |
| |
| - Kombinovana terapija Pegasysom i telbivudinom (vidi dio 4.5) |
| |
| Za kontraindikacije za ribavirin molimo pročitajte i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin kada će se Pegasys koristiti u kombinaciji sa ribavirinom. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijska dejstva i centralni nervni sistem (CNS): Teška dejstva | |
| | na CNS, posebno depresija, suicidalne ideacije i pokušaji samoubistva | |
| | zabilježeni su kod nekih pacijenata tokom terapije Pegasysom, čak i | |
| | poslije obustavljanja terapije uglavnom tokom šestomjesečnog perioda | |
| | praćenja. U ostala dejstva na CNS, koja su zabilježena sa alfa | |
| | interferonima, spadaju agresivno ponašanje (ponekad usmjereno protiv | |
| | drugih kao npr. homicidalne ideacije), bipolarni poremećaji, manija, | |
| | konfuzija i izmjene mentalnog statusa. Pacijente treba pažljivo | |
| | pratiti da se uoče svi znaci ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. | |
| | Ako se takvi simptomi pojave, ordinirajući ljekar mora da ima u vidu | |
| | potencijalnu težinu tih neželjenih dejstava, kao i potrebu za | |
| | odgovarajućim terapijskim djelovanjem. Ako se psihijatrijski simptomi | |
| | uporno nastave, ili pogoršaju, ili se prepozna pojava samoubilačkih | |
| | ideja, preporučuje se da se terapija Pegasysom prekine, a pacijent | |
| | prati uz primjerenu psihijatrijsku intervenciju. | |
| | | |
| | Pacijenti koji imaju ili su imali teža psihijatrijska stanja: Ako se | |
| | smatra da je terapija Pegasysom neophodna kod pacijenata sa tekućim | |
| | ili ranijim teškim psihijatrijskim stanjima, treba je započeti samo | |
| | pošto se obezbjedi individualizovano dijagnostičko i terapijsko | |
| | zbrinjavanje tog psihijatrijskog stanja. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin kada će se Pegasys koristiti u kombinaciji sa ribavirinom. |
| |
| Svim ispitivanim pacijentima sa hroničnim hepatitisom C rađena je biopsija jetre prije uključivanja u ispitivanje, ali u nekim slučajevima (t.j. pacijenti |
| genotipa 2 ili 3), terapija može biti moguća i bez histološke potvrde. Treba konsultovati smjernice za tekuću terapiju da se vidi da li je prije |
| započinjanja terapije potrebno raditi biopsiju jetre. |
| |
| Kod pacijenata sa normalnim ALT, progesija fibroze jetre je u prosjeku sporija nego kod pacijenata sa povišenim ALT. Ovo treba imati na umu u vezi sa |
| drugim faktorima, kao što su genotip HCV, godine starosti, ekstrahepatičke manifestacije, rizik od prenošenja, itd., što sve utiče na odluku da li da se |
| liječi ili ne. |
| |
| Ekscipijens: Benzil alkohol. Pegasys je kontraindikovan kod odojčadi ili male djece ispod 3 godine starosti zbog sadržaja benzil alkohola kao pomoćne |
| materije. |
| |
| Laboratorijski testovi prije i tokom terapije |
| |
| Prije započinjanja terapije Pegasysom, za sve pacijente se preporučuju standardni hematološki i biohemijski testovi. |
| |
| Za započinjanje terapije, sledeće vrijednosti se mogu smatrati bazalnim: |
| |
| - Broj trombocita ≥90.000/mm³ |
| |
| - Apsolutni broj neutrofila ≥1500/mm³ |
| |
| - Adekvatno kontrolisana funkcija tiroideje (TSH i T4). |
| |
| Hematološke testove treba ponavljati poslije 2 i 4 nedelje, a biohemijske testove treba raditi na 4 nedelje. Tokom terapije, periodično treba raditi i |
| druge testove. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima, terapija Pegasysom je bila povezana sa padom broja bijelih krvnih zrnaca (WBC) i apsolutnim brojem neutrofila (ANC), što je |
| obično počinjalo u prve dvije nedelje terapije (vidjeti odjeljak 4.8). Progresivno opadanje poslije 8 nedelja terapije je bilo rijetko. Opadanje ANC je |
| bilo reverzibilno po smanjenju doze ili prekidu terapije (vidjeti odjeljak 4.2) i kod većine pacijenata je dostizalo vrijednosti prije početka terapije |
| već poslije 8 nedelja, a kod svih poslije 16 nedelja. |
| |
| Terapija Pegasysom je bila praćena smanjenim brojem trombocita, koji se vraćao na vrijednosti od prije terapije tokom post-terapijskog perioda posmatranja |
| (vidjeti odjeljak 4.8). U nekim slučajevima, može biti neophodna modifikacija doze (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Pojava anemije (hemoglobin <10g/dl) zabilježena je kod do 15% pacijenata oboljelih od hroničnog hepatitisa C u kliničkim ispitivanjima kombinovane |
| terapije Pegasysa i ribavirina. Učestalost zavisi od trajanja terapije i doze ribavirina (vidjeti odjeljak 4.8). Rizik od razvoja anemije je nešto veći |
| kod žena. |
| |
| Kao i sa drugim interferonima, treba biti oprezan kada se Pegasys daje u kombinaciji sa drugim potencijalno mijelosupresivnim agensima. |
| |
| U literaturi, postoje podaci o pancitopeniji i supresiji kostne srži, koje su se javile nakon 3 do 7 nedjelja kada su se peginterferon i ribavirin |
| istovremeno primjenjivali sa azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila reverzibilna. Povukla se 4 do 6 nedjelja nakon prestanka istovremene primjene HCV |
| antivirusne terapije i azatioprina, i nije se ponovo javila kada se bilo koja od ovih terapija (ili samo peginterferon sa ribavirinom ili samo azatioprin) |
| ponovo uvela. (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Primjena kombinovane terapije Pegasys i ribavirin kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju nije adekvatno |
| proučena kod pacijenata koji su obustavili prethodnu terapiju zbod hematoloških neželjenih događaja. Ljekari koji razmatraju liječenje ovih pacijenata |
| treba pažljivo da procijene potencijalne rizike u odnosu na benefite ponovnog liječenja. |
| |
| Endokrini sistem |
| |
| Poremećaji funkcije tiroideje ili pogoršanje već postojećeg poremećaja tiroideje zabilježeni su sa upotrebom alfa interferona, uključujući i Pegasys. |
| Prije započinjanja terapije Pegasysom, treba procijeniti nivoe TSH i T4. Terapiju Pegasysom treba započeti ili nastaviti ako se nivoi TSH mogu održati u |
| normalnom rasponu lijekovima. Nivoe TSH treba određivati tokom terapije ako pacijent razvije kliničke simptome koji odgovaraju mogućoj disfunkciji |
| tiroideje (vidjeti odjeljak 4.8). Kao i sa drugim interferonima, i sa Pegasysom je primijećena pojava hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetes melitusa |
| (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijentima sa ovim stanjima koji se ne mogu efikasno kontrolisati lijekovima i ne treba uvoditi monoterapiju Pegasysom, niti |
| kombinaciju Pegasysa i ribavirina. Pacijenti koji razviju ova stanja tokom terapije i ne mogu se kontrolisati lijekovima treba obustaviti Pegasys ili |
| kombinaciju Pegasysa i ribavirina. |
| |
| Kardiovaskularni sistem |
| |
| Sa terapijom alfa interferonom, uključujući i Pegasys povezivana je i pojava hipertenzije, supraventrikularnih aritmija, kongestivne srčane |
| insuficijencije, bola u grudima i infarkta miokarda. Preporučuje se da se kod pacijenata koji imaju već postojeće srčane poremećaje radi elektrokardiogram |
| prije započinjanja terapije Pegasysom. Ako dođe do pogoršanja kardiovaskularnog statusa, ovu terapiju treba privremeno ili trajno obustaviti. Kod |
| pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima, anemija može da iziskuje smanjenje doze ili obustavu ribavirina (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Funkcija jetre |
| |
| Kod pacijenata koji razviju dokaze o hepatičkoj dekompenzaciji tokom terapije Pegasys treba obustaviti. Kao i sa drugim alfa interferonima, povećanje |
| nivoa ALT iznad vrijednosti prije početka terapije primijećeno je kod pacijenata liječenih Pegasysom, uključujući i pacijente s virusnim odgovorom. Kada |
| je povećanje nivoa ALT progresivno i klinički signifikantno, uprkos smanjenju doze, ili je praćeno povećanjem direktnog bilirubina, terapiju treba |
| obustaviti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). |
| |
| Kod hroničnog hepatitisa B, za razliku od hroničnog hepatitisa C, egzacerbacije tokom terapije nisu rijetke, i odlikuju se prolaznim i potencijalno |
| signifikantnim porastom serumskog ALT. U kliničkim ispitivanjima sa Pegasysom kod HBV, izraziti skokovi transaminaza praćeni su blagim promjenama ostalih |
| indikatora funkcije jetre i bez znakova su hepatičke dekompenzacije. Kod približno polovine slučajeva ovih skokova koji 10 puta prelaze gornju granicu |
| normale doza Pegasysa je smanjena ili obustavljena dok se povišenje transaminaza ne povuče, dok je tokom preostale terapije nastavljena neizmijenjena. U |
| svim slučajevima se preporučuje češće praćenje hepatičke funkcije. |
| |
| Preosjetljivost |
| |
| Teže, akutne reakcije preosjetljivosti (na pr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa) rijetko su primijećene tokom terapije alfa |
| interferonom. Ako do ovoga dođe, terapija se mora obustaviti i odmah se moraju uvesti odgovarajuće medicinske mjere. Prolazna ospa ne iziskuje prekid |
| terapije. |
| |
| Autoimune bolesti |
| |
| Razvoj auto-antitijela i autoimunih poremećaja zabilježen je tokom terapije alfa interferonima. Pacijenti koji imaju predispozicije za razvoj autoimunih |
| poremećaja mogu biti izloženi povećanom riziku. Pacijente sa znacima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim poremećajima treba pažljivo procjenjivati i |
| ponovo procijeniti koje su koristi, a koji rizici povezani sa nastavkom terapije interferonom (vidjeti podnaslove Endokrini sistem i u odjeljcima 4.4 i |
| 4.8). |
| |
| Slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma su zabilješeni kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su liječeni interferonom. Ovaj sindrom je |
| granulomatozni inflamatorni poremećaj koji zahvata oči, auditorni sistem, meninge i kožu. Ako se sumnja na VKH sindrom, antivirusnu terapiju treba |
| obustaviti i razmotriti terapiju kortikosteroidima (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Povišena temperatura/ infekcije |
| |
| Iako povišena temperatura može biti povezana sa sindromom sličnim gripu koji se često pojavljuje tokom terapije interferonom, moraju se isključiti drugi |
| uzroci perzistentno povišene temperature, posebno teže infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), posebno kod pacijenata sa neutropenijom. Tokom |
| terapije alfa-interferonima, uključujući i Pegasys, zabilježena je pojava teških infekcija (bakterijskih, virusnih, gljivičnih). Odgovarajuću |
| anti-infektivnu terapiju treba započeti odmah, i razmisliti o eventualnom obustavljanju terapije. |
| |
| Promjene na očima |
| |
| Kao i sa drugim interferonima, i sa Pegasysom je u rijetkim slučajevima zabilježena pojava retinopatije uključujući i retinalne hemoragije, opalescentne |
| tačke, papiloedem, optičku neuropatiju i opstrukcije retinalne arterije ili vene, što može da dovede do gubitka vida. Prije početka terapije sve pacijente |
| treba podvrgnuti oftalmološkom pregledu. Sve pacijente koji se žale na slabljenje ili gubitak vida treba hitno podvrgnuti detaljnom pregledu očiju. |
| Pacijente sa već postojećim oftalmološkim poremećajima (na pr. dijabetična ili hipertenzivna retinopatija) treba periodično podvrgavati oftalmološkom |
| pregledu tokom terapije Pegasysom. Terapiju Pegasysom treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se pojave novi ili dođe do pogoršanja starih oftalmoloških |
| poremećaja. |
| |
| Plućni poremećaji |
| |
| Kao i sa drugim alfa interferonima, i tokom terapije Pegasysom zabilježene su pojave plućnih simptoma, uključujući dispneju, plućne infiltrate, pneumoniju |
| i pneumonitis. U slučaju perzistentnih ili neobjašnjivih plućnih infiltrata ili slabljenja plućne funkcije, terapiju treba obustaviti. |
| |
| Poremećaji kože |
| |
| Korišćenje alfa interferona povezivano je sa pogoršanjem ili provokacijom psorijaze i sarkoidoze. Pegasys se mora koristiti oprezno kod pacijenata sa |
| psorijazom, a u slučaju pojave ili pogoršanje psorijatičnih lezija, treba razmisliti o prekidu terapije. |
| |
| Transplantacija |
| |
| Bezbjednost i efikasnost terapije Pegasysom nisu utvrđeni kod pacijenata sa transplantiranom jetrom. Tokom terapije Pegasysom, samog ili u kombinaciji sa |
| ribavirinom, zabilježeni su slučajevi odbacivanja presadjene jetre ili bubrega. |
| |
| HIV-HCV ko-infekcija |
| |
| Molimo da pročitate Sažetke karakteristika lijeka za sve antiretrovirusne proizvode koji će se koristiti paralelno sa terapijom HCV u cilju budnosti i |
| zbrinjavanja toksičnosti specifičnih za svaki proizvod i potencijal za preklapanje toksičnosti Pegasysa sa ribavirinom ili bez njega. U studiji NR15961 |
| incidencija pankreatitisa i/ili laktoacidoze kod pacijenata koji su paralelno primali stavudin i interferonsku terapiju sa ribavirinom ili bez njega |
| iznosila je 3% (12/398). |
| |
| Pacijenti sa HIV ko-infekcijom koji primaju visoko-aktivnu anti-retrovirusnu terapiju (HAART) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja laktoacidoze. |
| Prema tome, treba biti posebno oprezan kada se Pegasys dodaje ribavirinu u terapiji HAART (vidjeti i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin). |
| |
| Pacijenti sa ko-infekcijom i uznapredovalom cirozom koji primaju HAART mogu biti izloženi povećanom riziku od hepatičke dekompenzacije i moguće smrti ako |
| se liječe ribavirinom u kombinaciji sa interferonima, uključujući i Pegasys. U promjenljive bazalne parametre kod ko-inficiranih pacijenata sa cirozom |
| jetre, koji mogu biti povezani s hepatičkom dekompenzacijom spadaju: povećani bilirubin u serumu, smanjeni hemoglobin, povišena alkalna fosfataza ili |
| smanjeni broj trombocita, i terapija didanozinom (ddI). |
| |
| Istovremena primjena ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika za nastanak anemije (vidi odjeljak 4.5). |
| |
| Tokom terapije pacijenata sa ko-infekcijom, treba pažljivo pratiti pojavu znaka i simptoma dekompenzacije jetre (uključujući ascites, encefalopatiju, |
| krvarenja iz variksa, ugrožene sintetske funkcije jetre npr Čajld-Pu skor 7 ili veći). Na Čajld-Pu skor mogu uticati faktori koji se odnose na terapiju |
| (npr. indirektna hiperbilirubinemija, smanjen nivo albumina) i ne mora se uvijek prepisati dekompenzaciji jetre. |
| |
| Kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti kod ispitanika sa brojem CD4 ispod 200 ćelija/uL. Prema |
| tome, neophodna je posebna pažnja kod terapije pacijenata s niskim brojem CD4. |
| |
| Dentalni i periodentalni poremećaji |
| |
| Dentalni i periodentalni poremećaji koji mogu da vode do gubitka zuba zabilježeni su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju Pegasys plus |
| ribavirin. Uz to, suva usta mogu da imaju štetno dejstvo na zube i sluznicu usta tokom dugoročne terapije kombinacijom Pegasysa i ribavirina. Pacijenti |
| treba da temeljno peru zube dva puta na dan i da se podvrgavaju redovnom stomatološkom pregledu. Uz to, neki pacijenti mogu da budu skloni povraćanju. Ako |
| do ove reakcije dođe, treba im savjetovati da poslije toga usta temeljno isperu. |
| |
| Primjena peginterferona kao dugotrajne monoterapije održavanja (neodobrena primjena) |
| |
| U randomizovanoj kontrolisanoj studiji sprovedenoj u SAD (HALT-C) na pacijentima sa HCV infekcijom koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, sa |
| različitim stepenom fibroze, u kojoj je ispitivana primjena Pegasys monoterapije u dozi od 90 mcg nedeljno tokom 3.5 godine, nije primijećeno značajno |
| smanjenje stepena progresije fibroze ili sličnih kliničkih događaja. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima. |
| |
| Davanje Pegasys 180 mikrograma jednom nedeljno u trajanju od 4 nedelje zdravim dobrovoljcima muškog pola nije dovelo do dejstva na farmakokinetički profil |
| mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što govori da Pegasys nema dejstva na in vivo metaboličku aktivnost izoenzima citohroma P450 3A4, 2C9, |
| 2C19 i 2D6. |
| |
| U istoj studiji, zabilježeno je 25% povećanje AUC teofilina (marker aktivnosti citohroma P450 1A2), što pokazuje da je Pegasys inhibitor aktivnosti |
| citohroma P450 1A2. Koncentracije teofilina u serumu treba pažljivo pratiti i izvršiti odgovarajuće podešavanje doze teofilina za pacijente koji |
| istovremeno uzimaju teofilin i Pegasys. Interakcija između teofilina i Pegasysa vjerovatno dostiže maksimalni nivo poslije više od 4 nedelje terapije |
| Pegasysom. |
| |
| Pacijenti inficirani samo sa HCV I pacijenti inficirani samo sa HBV |
| |
| U jednoj farmakokinetičkoj studiji na 24 pacijenta sa HCV koji su istovremeno primali terapiju održavanja metadonom (srednja doza 95 mg; raspon 30 mg do |
| 150 mg), terapija Pegasys 180 mikrograma sc jednom nedeljno tokom 4 nedelje bila je povezana sa srednjim nivoima metadona koji su bili 10% do 15% veći |
| nego prije početka ove terapije. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Ipak, pacijente treba pratiti na znakove i simptome metadonske toksičnosti. |
| Rizik od produžetka QTc treba posebno uzeti u obzir kod pacijenata koji primaju visoke doze metadona. |
| |
| Ribavirin, zahvaljujući svom inhibitornom efektu na inozin monofosfat dehidrogenazu, može da utiče na metabolizam azatioprina, vjerovatno dovodeći do |
| akumulacije 6-metilthioinozin monofosfata (6-MTIMP), koji se povezuje sa mijelotoksičnošću kod pacijenata liječenih azatioprinom. Upotrebu peginterferona |
| alfa-2a i ribavirina uporedo sa azatioprinom treba izbjegavati. U pojedinačnim slučajevima, gdje korist, u odnosu na potencijalni rizik, opravdava |
| istovremenu primjenu ribavarina sa azatioprinom, preporučuje se pažljivo praćenje hematoloških parametara tokom konkomitantne upotrebe azatioprina, kako |
| bi se identifikovali znaci koji ukazuju na pojavu mijelotoksičnosti, kada, terapiju ovim lijekovima, treba prekinuti (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Rezultati farmakokinetičkih ispitivanja probne faze III ispitivanja pokazali su odsustvo farmakokinetičkih interakcija lamivudina i Pegasysa kod HBV |
| pacijenata ili između Pegasysa i ribavirina kod HCV pacijenata. |
| |
| U jednoj kliničkoj studiji koja je ispitivala kombinaciju telbivudina 600 mg dnevno, sa pegilovanim interferonom alfa-2a, 180 mikrograma jednom nedjeljno, |
| subkutanom primjenom za liječenje HBV, pokazano je da je kombinacija povezana sa povećanim rizikom od razvoja periferne neuropatije. Nije poznat mehanizam |
| koji dovodi do ovog dogadjaja; stoga, kombinacija telbivudina i drugih interferona (pegilovanih ili standardnih), može povlačiti dodatni rizik. Štaviše, |
| korist kombinacije telbivudina sa interferonom alfa 2a (pegilovanim ili standardnim) nije utvrdjena do sada. Stoga, kombinovana primjena Pegasysa i |
| telbivudina je kontraindikovana (vidi dio 4.3). |
| |
| Pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom |
| |
| Nisu primijećeni vidljivi dokazi interakcije lijekova kod 47 pacijenata sa ko-infekcijom HIV-HCV koji su završili 12-nedeljnu farmakokinetičku studiju da |
| se ispita dejstvo ribavirina na intraćelijsku fosforilaciju nekih inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (lamivudin i zidovudin ili stavudin). |
| Međutim, zbog visoke varijabilnosti, intervali pouzdanosti su bili veoma široki. Izlaganje plazme ribavirinu nije bilo pod dejstvom paralelnog davanja |
| inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (NRTI). |
| |
| Ne preporučuje se paralelno davanje ribavirina i didanozina. Izlaganje didanozinu ili njegovom aktivnom metabolitu (dideoksiadenozin 5'-trifosfat) |
| povećava se in vitro kada se didanozin davao paralelno sa ribavirinom. Zabilježeni su i slučajevi u kojima je upotreba ribavirina bila praćena fatalnom |
| hepatičkom disfunkcijom kao i perifernom neuropatijom, pankreatitisom i simptomatskom hiperlaktemijom/laktoacidozom. |
| |
| Pogoršanje anemije zbog primjene ribavirina zabilježeno je kada je zidovudin primjenjivan u terapiji HIV, ali tačan mehanizam nije utvrđen. Istovremena |
| primjena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanja rizika za nastanak anemije (vidi odjeljak 4.4.). Treba razmotriti zamjenu zidovudina u |
| kombinaciji ART režima ukoliko se već primjenjivao. Ovo je posebno značajno kod pacijenata kod kojih se već javljala zidovudinom indukovana anemija. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema odgovarajućih podataka o upotrebi peginterferona alfa-2a kod trudnica. Ispitivanja interferona alfa-2a na životinjama pokazala su reproduktivnu |
| toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3), a potencijalni rizik za ljude nije poznat. Pegasys se smije koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist |
| opravdava potencijalni rizik po fetus. |
| |
| Nije poznato da li se komponente ovog lijeka izlučuju u mlijeku žena. Zbog potencijala za neželjene reakcije kod odojčadi prije započinjanja terapije |
| Pegasysom treba obustaviti dojenje. |
| |
| Korišćenje sa ribavirinom |
| |
| Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu pokazana su značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva. Terapija ribavirinom je kontraindikovana kod |
| trudnica. Posebna pažnja se mora voditi da se izbjegne trudnoća kod žena ili kod partnerki muškaraca koji uzimaju ribavirin. Pacijentkinje koje mogu da |
| rađaju i njihovi partneri moraju da koriste dva oblika kontracepcije istovremeno, tokom terapije i 4 mjeseca po okončanju ove terapije. Muškarci koji |
| primaju terapiju i njihove partnerke moraju da koriste dva oblika kontracepcije istovremeno, tokom terapije i 7 mjeseca po okončanju ove terapije. Molimo |
| da pročitate i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pegasys ima neznatni ili umjereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Pacijente kod kojih se razviju omaglice, konfuzija, pospanost |
| ili zamor treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje vozilima i mašinama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Iskustvo iz kliničkih ispitivanja |
| |
| Hronični hepatitis C: |
| |
| Učestalost i težina najčešće zabilježenih neželjenih reakcija sa Pegasysom slični su onima koji se bilježe sa interferonom alfa-2a (Vidjeti tabelu 4). |
| Najčešće zabilježene neželjene reakcije sa Pegasys 180 mikrograma uglavnom su bile blage do umjerene jačine, i mogle su se riješiti bez potrebe za |
| izmjenom doze ili prekidom terapije. |
| |
| Hronični hepatitis B: |
| |
| U kliničkim ispitivanjima u trajanju od 48 nedelja sa 24 nedelje praćenja, profil bezbjednosti Pegasysa u hroničnom hepatitisu B bio je sličan onome što |
| se viđa kod hroničnog hepatitisa C. Sa izuzetkom pireksije, učestalost neželjenih reakcija bila primjetno manja kod pacijenata sa HHB liječenih Pegasys |
| monoterapijom u poređenju sa pacijentima sa HCV liječenim Pegasys monoterapijom (vidjeti Tabelu 4). Osamdeset osam (88%) procenata pacijenata liječenih |
| Pegasysom ispoljilo je neželjene reakcije u poređenju sa 53% pacijenata u grupi koja je primala lamivudin sa kojom je upoređena. Tokom ovih ispitivanja 6% |
| bolesnika koji su primali Pegasys i 4% onih koji su primali lamivudin imalo je teže neželjene događaje. Iz terapije Pegasysom povučeno je 5% bolesnika |
| zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja, dok je manje od 1% povučeno iz grupe koja je primala lamivudin iz istih razloga. Stope povlačenja |
| iz terapije za pacijente sa cirozom bile su slične za ukupne populacije u obje terapijske grupe. |
| |
| Hronični hepatitis C kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju |
| |
| Uopšte, bezbjednosni profil lijeka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju bio je sličan kao kod |
| prethodno neliječenih pacijenata. U kliničkoj studiji sa pacijentima koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju pegilovanim interferonom |
| alfa-2b/ribavirinom, a koji su tokom 48 ili 72 nedelje bili na terapiji lijekom Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom, učestalost prekida terapije |
| Pegasys/ribavirin zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja bila je redom 6% i 7%, u grupi koja je primala terapiju 48 nedelja, i redom 12% |
| i 13%, u grupi koja je primala terapiju 72 nedelja. Slično, za pacijente sa cirozom ili prolaznom cirozom, učestalosti prekida terapije Pegasys/ribavirin |
| bile su više kod pacijenata koji su bili na terapiji tokom 72 nedelje (13% i 15%), nego kod pacijenata koji su terapiju primali tokom 48 nedelja (6% i |
| 6%). Pacijenti kojima je obustavljena prethodna terapija pegilovanim interferonom alfa-2b/ribavirinom zbog hematološke toksičnosti, nisu usključeni u ovu |
| studiju. |
| |
| U drugoj kliničkoj studiji, pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom (Ishak skor od 3 do 6) i nivoom |
| trombocita na uključenju od 50,000/mm³ liječeni su tokom 48 nedelja. Hematološke laboratorijske abnormalnosti primijećene tokom prvih 20 nedelja terapije |
| uključivale su anemiju (26% pacijenata imalo je nivoe hemoglobina <10 g/dL), neutropeniju (30% imalo je ANC <750/mm³), i trombocitopeniju (13% pacijenata |
| imalo je broj trombocita <50,000/ mm³) (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Pacijenti s ko-infekcijom hroničnim hepatitisom C i virusom HIV: |
| |
| Kod pacijenata s HIV-HCV ko-infekcijom profil kliničkih neželjenih dejstava zabilježenih za Pegasys sam ili u kombinaciji sa ribavirinom, bio je sličan sa |
| onima zabilježenim kod pacijenata sa HCV monoinfekcijom. Kod pacijenata koji su primali Pegasys i ribavirin kombinovanu terapiju druga neželjena dejstva |
| zabilježena su kod ≥1% do ≤2% pacijenata: hiperlaktacidemija/laktoacidoza, grip, pneumonija, afektivna labilnost, apatija, zujanje u ušima, |
| faringolaringealni bol, heilitis, stečena lipodistrofija i hromaturija. Terapija Pegasysom bila je praćena padom apsolutnog broja CD4+ ćelija u prve 4 |
| nedelje bez smanjenja procenta CD4+ ćelija. Pad broja CD4+ ćelija bio je reverzibilan po smanjenju doze ili prekidu terapije. Upotreba Pegasysa nije imala |
| primjetnog negativnog dejstva na kontrolu HIV viremije tokom terapije ili perioda praćenja. Postoje samo ograničeni podaci o bezbjednosti kod pacijenata |
| sa ko-infekcijom i brojem CD4+ ćelija <200/μl. |
| |
| U Tabeli 4 ukratko je iznijet pregled neželjenih dejstava zabilježenih sa Pegasys monoterapijom kod HHB ili HHC kao i za Pegasys u kombinaciji sa |
| ribavirinom za pacijente sa HHC. |
| |
| Tabela 4: Neželjena dejstva zabilježena sa Pegasys monoterapijom kod HHB ili HHC kao i za Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom za pacijente sa HHC |
| |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Sistem organa | Veoma česta | Česta | Neuobičajena | Rijetka | Veoma rijetka | |
| | | ≥1/10 | | | | | |
| | | | ≥1/100 do < 1/10 | ≥1/1000 do <1/100 | ≥1/10,000 do < | <1/10,000 | |
| | | | | | 1/1000 | | |
| +====================+================+===================+====================+====================+====================+ |
| | Infekcije i | | Infekcije gornjeg | Pneumonija, | Endokarditis, | | |
| | infestacije | | respiratornog | infekcije kože | zapaljenje | | |
| | | | trakta, | | spoljašnjeg uha | | |
| | | | bronhitis, oralna | | | | |
| | | | kandidijaza, | | | | |
| | | | herpes simplex, | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | glivične, virusne | | | | |
| | | | i bakterijske | | | | |
| | | | infekcije | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Benigne i maligne | | | Neoplazma jetre | | | |
| | neoplazme | | | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | | Trombocitopenija, | | Pancitopenija | Aplastična anemija | |
| | limfatičkog | | anemija, | | | | |
| | sistema | | limfadenopatija | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji imunog | | | Sarkoidoza, | Anafilaksa, | Idiopatska ili | |
| | sistema | | | tiroiditis | sistemski lupus | trombotična, | |
| | | | | | eritematozus, | trombocitopenijska | |
| | | | | | | purpura | |
| | | | | | reumatoidni | | |
| | | | | | artritis | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Endokrini | | Hipotiroidizam, | Dijabetes | Dijabetička | | |
| | poremećaji | | hipertiroidizam | | ketoacidoza | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Metabolizam i | Anoreksija | | Dehidratacija | | | |
| | poremećaji ishrane | | | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Psihijatrijski | Depresija*, | Emocionalni | Samoubilačke | Suicid, psihotični | | |
| | poremećaji | anksioznost, | poremećaji, | ideje, | poremećaji | | |
| | | nesanica* | promjene | | | | |
| | | | raspoloženja, | halucinacije | | | |
| | | | agresija, | | | | |
| | | | nervoza, | | | | |
| | | | oslabljeni libido | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Oslabljeno | Periferna | Koma, konvulzije, | | |
| | sistema | vrtoglavica*, | pamćenje, | neuropatija | facijalna paraliza | | |
| | | oslabljena | sinkopa, slabost, | | | | |
| | | koncentracija | migrena, | | | | |
| | | | hipoestezija, | | | | |
| | | | hiperestezija, | | | | |
| | | | parestezija, | | | | |
| | | | tremor, poremećaj | | | | |
| | | | čula ukusa, noćne | | | | |
| | | | more, | | | | |
| | | | somnolencija | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji očiju | | Zamagljeni vid, | Retinalna | Optička | Gubitak vida | |
| | | | bol u oku, upala | hemoragija | neuropatija, | | |
| | | | oka, | | papiloedem, | | |
| | | | kseroftalmija | | retinalni | | |
| | | | | | vaskularni | | |
| | | | | | poremećaj, | | |
| | | | | | retinopatija, | | |
| | | | | | ulkus rožnjače | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji uha i | | Vertigo, ušobolja | Gubitak sluha | | | |
| | lavirinta | | | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Kardiološki | | Tahikardija, | | Infarkt miokarda, | | |
| | poremećaji | | palpitacije, | | kongestivna srčana | | |
| | | | periferni edem | | insuficijencija, | | |
| | | | | | angina pektoris, | | |
| | | | | | supraventrikularna | | |
| | | | | | tahikardija, | | |
| | | | | | aritmija, | | |
| | | | | | atrijalna | | |
| | | | | | fibrilacija, | | |
| | | | | | perikarditis, | | |
| | | | | | kardiomiopatija | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Vaskularni | | Crvenilo | Hipertenzija | Cerebralna | | |
| | poremećaji | | | | hemoragija, | | |
| | | | | | vaskulitis | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Respiratorni, | Dispneja, | Dispneja pri | Vizing | Intersticijalni | | |
| | torakalni i | kašalj | naporu, | | pneumonitis | | |
| | medijastinalni | | epistaksis, | | uključujući | | |
| | poremećaji | | nazofaringitis, | | fatalni ishod, | | |
| | | | kongestija | | plućna embolija | | |
| | | | sinusa, zapušen | | | | |
| | | | nos, rinitis, | | | | |
| | | | suvoća grla | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Dijareja*, | Povraćanje, | Gastrointestinalno | Peptički ulkus, | | |
| | poremećaji | mučnina*, bol | dispepsija, | krvarenje | pankreatitis | | |
| | | u stomaku* | disfagija, oralni | | | | |
| | | | ulkusi, | | | | |
| | | | gingivalno | | | | |
| | | | krvarenje, | | | | |
| | | | glositis, | | | | |
| | | | stomatitis, | | | | |
| | | | flatulencija, | | | | |
| | | | suva usta | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Hepato-bilijarni | | | Disfunkcija jetre | Prestanak rada | | |
| | poremećaji | | | | jetre, holangitis, | | |
| | | | | | masna jetra | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Alopecija, | Ospa, pojačano | | | Toksična | |
| | potkožnog tkiva | dermatitis, | znojenje, | | | epidermalna | |
| | | pruritus, suva | psorijaza, | | | nekroliza, | |
| | | koža | urtikarija, | | | Stivens-Džonsonov | |
| | | | ekcem, poremećaji | | | sindrom, | |
| | | | kože, reakcija | | | angioedem, | |
| | | | preosjetljivosti | | | erythema | |
| | | | na svjetlo, noćno | | | multiforme | |
| | | | znojenje | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji | Mijalgija, | Bol u leđima, | | Miozitis | | |
| | koštanomišićnog i | artralgija | artritis, mišićna | | | | |
| | vezivnog tkiva, | | slabost, bol u | | | | |
| | poremećaji kostiju | | kostima, bol u | | | | |
| | | | vratu, | | | | |
| | | | mišićnokoštani | | | | |
| | | | bol, grčevi u | | | | |
| | | | mišićima | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji bubrega | | | | Renalna | | |
| | i urinarnog | | | | insuficijencija | | |
| | sistema | | | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji | | Impotencija | | | | |
| | reproduktivnog | | | | | | |
| | sistema i dojki | | | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Pireksija, | Bol u grudima, | | | | |
| | stanja na mjestu | drhtavica*, | bolest slična | | | | |
| | davanja | bol*, | gripu, opšta | | | | |
| | | astenija, | slabost, | | | | |
| | | umor, reakcija | letargija, | | | | |
| | | na mjestu | valunzi, žeđ | | | | |
| | | ubrizgavanja*, | | | | | |
| | | iritacija* | | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Analize | | Gubitak tjelesne | | | | |
| | | | težine | | | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Povrede i trovanja | | | | Predoziranje | | |
| +--------------------+----------------+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| *Ove neželjene reakcije bile su česte (≥1/100 to < 1/10) kod pacijenata sa HHB liječenih Pegasys monoterapijom |
| |
| Laboratorijske vrijednosti |
| |
| Terapija Pegasysom bila je povezana sa poremećajima laboratorijskih vrijednosti: povećanje ALT, povećanje bilirubina, poremećaji elektrolita |
| (hipokalemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (vidjeti odjeljak 4.4). i sa Pegasys monoterapijom i |
| u kombinaciji sa ribavirinom, do 2% pacijenata je pokazalo povećanje nivoa ALT koje je dovelo do izmjene doze ili prekida terapije. |
| |
| Terapija Pegasysom bila je povezana sa smanjenjem hematoloških vrijednosti (leukopenija, neutropenija, limfopenija, trombocitopenija i hemoglobin) što se |
| po pravilu koriguje sa izmjenom doze i vraća na predterapijske nivoe u roku od 4-8 nedelja po prekidu terapije (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| Umjerena neutropenija (ANC: 0,749-0,5 x 10⁹/l) zabilježena je kod 24% (216/887), a teška (ANC: <0,5x 10⁹/l) kod 5% (41/887) bolesnika koji su primali |
| Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 miligrama u trajanju od 48 nedelja. |
| |
| Anti-interferon antitijela |
| |
| 1-5% pacijenata liječenih Pegasysom razvilo je neutralizujuća anti-interferon antitijela. Kao i sa drugim interferonima, veća incidencija neutralizujućih |
| antitijela zabilježena je kod hroničnog hepatitisa B. Međutim, ni kod jedne od bolesti ovo nije bilo u korelaciji sa odsustvom terapijskog odgovora. |
| |
| Funkcija tiroideje |
| |
| Terapija Pegasysom bila je povezana sa klinički signifikantnim abnormalnostima laboratorijskih vrijednosti tiroidne funkcije koje su iziskivale kliničku |
| intervenciju (vidjeti odjeljak 4.4). Učestalosti (4,9%) koje su zabilježene kod pacijenata koji su primali Pegasys /ribavirin (NV15801) slične su onima |
| zabilježenim sa drugim interferonima. |
| |
| Laboratorijske vrijednosti za pacijente sa HIV-HCV ko-infekcijom |
| |
| Iako su se hematološke toksičnosti neutropenije, trombocitopenije i anemije javljale češće kod pacijenata oboljelih od HIV-HCV, većina se mogla riješiti |
| izmjenom doze i upotrebom faktora rasta, a rijetko je bilo neophodno prerano prekidati terapiju. Smanjenje nivoa ANC na ispod 500 ćelija/mm³ zabilježeno |
| je do 13% pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju i 11% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Smanjenje trombocita na nivo 50.000/mm³ |
| zabilježeno je do 10% pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju i 8% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Anemija (hemoglobin <10g/dL) je |
| zabilježena kod 7% pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju i 14% onih koji su primali kombinovanu terapiju. |
| |
| Iskustvo po puštanju lijeka u promet |
| |
| Infekcije i infestacije: |
| |
| Sepsa: učestalost nepoznata. |
| |
| Kao i sa drugim alfa interferonima, sepsa je prijavljena i sa lijekom Pegasys. |
| |
| Poremećaji krvi i limfatičkog sistema: |
| |
| Aplazija crvene krvne loze: učestalost nepoznata. |
| |
| Kao i sa drugim alfa interferonima, aplazija crvenih krvnih zrnaca je prijavljena i sa lijekom Pegasys. |
| |
| Poremećaji imunog sistema: |
| |
| Odbacivanje presađene jetre bubrega: učestalost nepoznata |
| |
| Odbacivanje presađene jetre i bubrega bilo je zabilježeno tokom terapije Pegasysom, samim ili u kombinaciji sa ribavirinom. |
| |
| Širok spektar autoimunih i imuno-posredovanih poremećaja je prijavljen sa alfa interferonima uključujući poremećaje tiroideje, sistemski lupus |
| eritematosus, reumatoidni artritis (novonastali ili pogoršanje), idiopatska i trombotička trombocitopenijska purpura, vaskulitis, neuropatije uključujući |
| mononeuropatije i Vogt-Koyanagi-Harada oboljenje (vidjeti takodje odjeljak 4.4. autoimune bolesti). |
| |
| Psihijatrijski poremaćaji: |
| |
| Manija, bipolarni poremećaji: učestalost nepoznata. |
| |
| Kao i sa drugim alfa interferonima, manija i bipolarni poremećaji su prijavljeni i sa lijekom Pegasys. |
| |
| Homicidalne ideacije: učestalost nepoznata. |
| |
| Poremećaji nervnog sistema: |
| |
| Moždana ishemija: učestalost nepoznata. |
| |
| Poremećaji oka: |
| |
| Ozbiljno odlubljivanje retine: učestalost nepoznata. |
| |
| Kao i sa drugim alfa interferonima, ozbiljno razdvajanje retine prijavljeno je sa lijekom Pegasys. |
| |
| Vaskularni poremećaji: |
| |
| Periferna ishemija: učestalost nepoznata. |
| |
| Kao i sa drugim alfa interferonima, periferna ishemija prijavljena je sa lijekom Pegasys. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| Ishemijski kolitis: učestalost nepoznata. |
| |
| Kao i sa drugim alfa interferonima, ishemijski kolitis prijavljen je sa lijekom Pegasys. |
| |
| Poremećaji koštano-mišićnog vezivnog tkiva i kostiju: |
| |
| Rabdomioliza: učestalost nepoznata. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zabilježeni su slučajevi predoziranja koje se kreće između dvije injekcije uzastopnih dana (umjesto u razmaku od nedelju dana) do svakodnevnih injekcija |
| tokom cijelih nedelju dana (t.j. 1260 mikrograma nedeljno). Nijedan od ovih bolesnika nije imao neuobičajena ili teža dejstva koja bi mogla ugroziti |
| terapiju. Nedeljne doze do 540 i 630 mikrograma davane su u kliničkim studijama kod karcinoma bubrežnih ćelija, odnosno kod hronične mijelogene leukemije. |
| Toksičnosti koje su ograničavale dozu uključivale su umor, povišene enzime jetre, neutropeniju i trombocitopeniju, u skladu sa terapijom interferonom. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | imunostimulirajući agens/citokin |
+---------------------------------------------------------------------+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L03AB11 |
+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Konjugacija PEG reagensa (bis-monometiloksipolietilen glikol) za interferon alfa-2a stvara pegilirani interferon alfa-2a (Pegasys). Pegasys posjeduje in |
| vitro antivirusna i antiproliferativna svojstva koja su karakteristična za interferon alfa-2a. |
| |
| Interferon alfa-2a je konjugovan sa bis-[monometoksi polietilen glikolom] u stepenu supstitucije od jednog mola polimera po molu proteina. Prosječna |
| molekulska masa iznosi približno 60.000 od čega proteinski dio čini približno 20.000. |
| |
| Nivoi HCV RNK opadaju na bifazni način kod pacijenata sa hepatitisom C koji reaguju na terapiju Pegasys 180 mikrograma. Prva faza opadanja nastaje 24 do |
| 36 časova poslije prve doze Pegasysa poslije koje slijedi druga faza opadanja koja se nastavlja tokom narednih 4 do 16 nedelja kod pacijenata koji |
| postignu održani odgovor. Ribavirin nema značajnijeg dejstva na inicijalnu virusnu kinetiku tokom prvih 4 do 6 nedelja kod pacijenata liječenih |
| kombinacijom ribavirina i pegiliranog interferona alfa-2a. |
| |
| Hronični hepatitis B: |
| |
| Rezultati kliničkih ispitivanja |
| |
| Za sva klinička ispitivanja regrutovani su pacijenti sa hroničnim hepatitisom B koji su imali aktivnu virusnu replikaciju mjereno HBV DNK, povišene nivoe |
| ALT i biopsiju jetre koja je odgovarala hroničnom hepatitisu. Studija WV16240 regrutovala je pacijente koji su bili pozitivni na HBeAg, dok su za studiju |
| WV16241 regrutovani pacijenti koji su bili negativni na HBeAg, a pozitivni na anti-HBe. U obje ove studije, trajanje terapije iznosilo je 48 nedelja, sa |
| praćenjem od 24 nedelje bez terapije. U obje studije upoređen je Pegasys plus placebo prema Pegasys plus lamivudin prema samo lamivudinu. U ova klinička |
| ispitivanja nisu uključeni pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom. |
| |
| Stope odgovora na kraju perioda praćenja za ove dvije sudije prikazane su na Tabeli 5. U studiji WV16240, primarne krajnje tačke efikasnosti su bile HBeAg |
| serokonverzija i HBV-DNK ispod 10⁵ kopija/ml. U studiji WV16241 primarne tačke efikasnosti bile su normalizacija ALT i HBV DNK ispod 2 x 10⁴ kopija/ml. |
| HBV-DNK mjereno je COBAS AMPLICATOR^(TM) HBV monitor testom (granica detekcije 200 kopija/ml). |
| |
| Ukupno 283/1351 (21%) pacijenata je imalo uznapredovalu fibrozu ili cirozu, 85/1351 (6%) imali su cirozu. Nije bilo razlike u stopi odgovora između ovih |
| pacijenata i onih koji nisu imali uznapredovalu fibrozu ili cirozu. |
| |
| Tabela 5: Serološki, virološki i biohemijski odgovori kod hroničnog hepatitisa B |
| |
| +----------------+:---------:+:---------:+:---------:+:----------:+:----------:+:----------:+ |
| | | HBeAg pozitivni | HBeAg negativni / anti-HBe pozitivni | |
| | | | | |
| | | Studija WV16240 | Studija WV16241 | |
| +----------------+-----------+-----------+-----------+------------+------------+------------+ |
| | Parametar | Pegasys | Pegasys | Lamivudin | Pegasys | Pegasys | Lamivudin | |
| | odgovora | | | 100 mg | | | 100 mg | |
| | | 180 mcg | 180 mcg | (N=272) | 180 mcg | 180 mcg | (N=181) | |
| | | | | | | | | |
| | | & Placebo | & | | & Placebo | & | | |
| | | (N=271) | Lamivudin | | (N=177) | Lamivudin | | |
| | | | 100 mg | | | 100 mg | | |
| | | | (N=271) | | | (N=179) | | |
| +----------------+-----------+-----------+-----------+------------+------------+------------+ |
| | HBeAg | 32%^(#) | 27% | 19% | Nije | Nije | Nije | |
| | serokonverzija | | | | relevantno | relevantno | relevantno | |
| +----------------+-----------+-----------+-----------+------------+------------+------------+ |
| | HBV DNK | 32%^(#) | 34% | 22% | 43%^(#) | 44% | 29% | |
| | odgovor* | | | | | | | |
| +----------------+-----------+-----------+-----------+------------+------------+------------+ |
| | Normalizacija | 41%^(#) | 39% | 28% | 59%^(#) | 60% | 44% | |
| | ALT | | | | | | | |
| +----------------+-----------+-----------+-----------+------------+------------+------------+ |
| | HBsAg | 3%^(#) | 3% | 0% | 3% | 2% | 0% | |
| | serokonverzija | | | | | | | |
| +----------------+-----------+-----------+-----------+------------+------------+------------+ |
| |
| *Za HBeAg-pozitivne pacijente: HBv DNK < 10⁵ kopija/ml |
| |
| Za HBeAg-negativne/ anti-HBe-pozitivne pacijente: HBv DNK < 2 x10⁴ kopija/ml |
| |
| #vrijednost p (u poređenju sa lamivudinom) ≤0,01 (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) |
| |
| Histološki odgovor bio je sličan za sve tri terapijske grupe u svim studijama. Međutim, |
| |
| bilo je značajno vjerovatnije da će pacijenti koji pokazuju održani odgovor 24 nedelje po završetku terapije pokazati i histološko poboljšanje. |
| |
| Svi pacijenti koji su završili ispitivanja faze III ispunjavali su uslove za ulazak u studije za dugotrajno praćenje (WV16866). Među pacijentima iz |
| studije WV16240 koji su primali Pegasys monoterapiju stopa održane HBeAg serokonverzije 12 mjeseci po završetku terapije iznosila je 48% (73/153). Kod |
| pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju u studiji WV16241 dvanaest mjeseci po završetku terapije stopa HBV DNK odgovora iznosila je 42% (41/97), a |
| stopa normalizacije ALT 59% (58/99). |
| |
| Hronični hepatitis C: |
| |
| Predvidljivost odgovora |
| |
| Molimo vidite odjeljak 4.2 i Tabelu 2. |
| |
| Odgovor na dozu u monoterapiji |
| |
| U direktnom poređenju sa 90 mikrograma, doza od 180 mikrograma je pokazala superiorno održani virološki odgovor kod pacijenata sa cirozom, ali u |
| ispitivanju necirotičnih bolesnika dobijeni su vrlo slični rezultati sa dozama od 135 mikrograma i 180 mikrograma. |
| |
| Kliničke studije za potvrđivanje kod prethodno neliječenih pacijenata |
| |
| Za sve kliničke studije regrutovani su pacijenti koji ranije nisu izlagani interferonu sa hroničnim hepatitisom C potvrđenim mjerljivim nivoima serumskog |
| HCV RNK, povišenim nivoima ALT (s izuzetkom studije NR16071) i biopsijom jetre koja odgovara hroničnom hepatitisu. Za studiju NV15495 specifično su |
| regrutovani pacijenti s histološkom dijagnozom ciroze (oko 80%) ili prelaskom ka cirozi (oko 20%). Jedini pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom bili su |
| uključeni u studiju NR15961 (vidjeti Tabelu 14). Ovi pacijenti su imali stabilno oboljenje HIV, a srednji broj CD4 T-ćelija iznosio je oko 500 ćelija/μl. |
| |
| Za pacijente sa HCV monoinfekcijom i HIV-HCV ko-infekcijom, terapijske režime, trajanje terapije i ishod studije vidite redom Tabele 6, 7, 8 odnosno |
| tabelu 14. Virološki odgovor bio je definisan kao nemjerljivi HCV RNK mjereno COBAS AMPLICOR^(TM) HCV Testom, verzija 2.0 (granica detekcije 100 kopija/ml |
| što odgovara 50 internacionalnih jedinica/ml), a održani odgovor kao jedan negativni uzorak približno 6 mjeseci po završetku terapije. |
| |
| Tabela 6: Virološki odgovor kod HCV pacijenata |
| |
| +----------+:---------:+:----------:+:---------:+:----------:+:---------:+:---------:+:----------:+ |
| | | Pegasys monoterapija | Pegasys kombinovana terapija | |
| +----------+------------------------+------------------------+------------------------------------+ |
| | | Ne-cirotični i | cirotični | Ne-cirotični i cirotični | |
| | | cirotični | | | |
| +----------+------------------------+------------------------+-----------+------------------------+ |
| | | Studija NV15496 + NV | Studija NV15495 | Studija | Studija NV15801 | |
| | | 15497 + NV15801 | | NV15942 | | |
| +----------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+-----------+------------+ |
| | | Pegasys | Interferon | Pegasys | Interferon | Pegasys | Pegasys | Interferon | |
| | | 180 mcg | alfa-2a | 180 mcg | alfa-2a | 180 mcg & | 180 mcg & | alfa-2b | |
| | | | | | | | | | |
| | | (N=701) | 6MIU/3MIU | (N=87) | 3 MIU | Ribavirin | Ribavirin | 3MIU | |
| | | | | | | 1000/1200 | 1000/1200 | | |
| | | 48 | &3 MIU | 48 | (N=88) | mg | mg | & | |
| | | nedelja | | nedelja | | | | Ribavirin | |
| | | | (N=478) | | 48 nedelja | (N=436) | (N=453) | 1000/1200 | |
| | | | | | | | | mg | |
| | | | 48 nedelja | | | 48 | 48 | | |
| | | | | | | nedelja | nedelja | (N=444) | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | 48 nedelja | |
| +----------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+-----------+------------+ |
| | Odgovor | 55-69% | 22-28% | 44% | 14% | 68% | 69% | 52% | |
| | na kraju | | | | | | | | |
| | terapije | | | | | | | | |
| +----------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+-----------+------------+ |
| | Ukupno | 28-39% | 11-19% | 30%* | 8%* | 63% | 54%** | 45%** | |
| | održani | | | | | | | | |
| | odgovor | | | | | | | | |
| +----------+-----------+------------+-----------+------------+-----------+-----------+------------+ |
| |
| *Interval pouzdanosti 95% za razliku: 11% do 33%; vrijednost p (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,001 |
| |
| ** Interval pouzdanosti 95% za razliku: 3% do 16%; vrijednost p (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,003 |
| |
| Virološki odgovor pacijenata sa HCV monoinfekcijom koji su tretirani Pegasys monoterapijom odnosno kombinacijom Pegasysa i ribavirina u odnosu na genotip |
| i predterapijsko virusno opterećenje rezimiran je na Tabeli 7, a i u odnosu na genotip, predterapijsko virusno opterećenje i brzi virološki odgovor u 4. |
| nedelji rezimiran je na Tabeli 8. Rezultati studije NV15942 daju razloge za preporučivanje terapijskih režima koji se baziraju na genotipu, virusnom |
| opterećenju prije uvođenja terapije (bazalne vrijednosti) i virološkom odgovoru četvrte nedelje terapije (vidjeti Tabele 1, 7 i 8). |
| |
| Razlika između terapijskih režima po pravilu nije bila pod uticajem prisustva/odsustva ciroze. Prema tome terapijske preporuke za genotip 1,2 ili 3 |
| nezavisne su od ovih bazalnih karakteristika. |
| |
| Tabela 7: Održani virološki odgovor baziran na genotipu i predterapijskom virusnom opterećenju po terapiji kombinacijom Pegasysa i ribavirina kod HCV |
| pacijenata |
| |
| +:-----------:+:----------:+:----------:+:----------:+:----------:+:---------:+:----------:+ |
| | | Studija NV15942 | Studija NV15801 | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+-----------+------------+ |
| | | Pegasys | Pegasys | Pegasys | Pegasys | Pegasys | Interferon | |
| | | 180 mcg & | 180 mcg & | 180 mcg & | 180 mcg & | 180 mcg & | alfa-2b | |
| | | | | | | | 3MIU | |
| | | Ribavirin | Ribavirin | Ribavirin | Ribavirin | Ribavirin | &Ribavirin | |
| | | 800 mg | 1000/1200 | 800 mg | 1000/1200 | 1000/1200 | 1000/1200 | |
| | | | mg | | mg | mg | mg | |
| | | 24 nedelje | | 48 nedelja | | | | |
| | | | 24 nedelje | | 48 nedelja | 48 | 48 nedelja | |
| | | | | | | nedelja | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+-----------+------------+ |
| | Genotip 1 | 29% | 42% | 41% | 52% | 45% | 36% | |
| | | (29/101) | (49/118)* | (102/250)* | (142/271)* | (134/298) | (103/285) | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+-----------+------------+ |
| | Nisko | 41% | 52% | 55% | 65% | 53 | 44% | |
| | virusno | (21/51) | (37/71) | (33/60) | (55/85) | (61/115) | (41/94) | |
| | opterećenje | | | | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+-----------+------------+ |
| | Visoko | 16% (8/50) | 26% | 36% | 47% | 40% | 33% | |
| | virusno | | (12/47) | (69/190) | (87/186) | (73/182) | (62/189) | |
| | opterećenje | | | | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+-----------+------------+ |
| | Genotip 2/3 | 84% | 81% | 79% | 80% | 71% | 61% | |
| | | (81/96) | (117/144) | (78/99) | (123/153) | (100/140) | (88/145) | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+-----------+------------+ |
| | Nisko | 85% | 83% | 88% | 77% | 76% | 65% | |
| | virusno | (29/34) | (39/47) | (29/33) | (37/48) | (28/37) | (34/52) | |
| | opterećenje | | | | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+-----------+------------+ |
| | Visoko | 84% | 80% | 74% | 82% | 70% | 58% | |
| | virusno | (52/62) | (78/97) | (49/66) | (86/105) | (72/103) | (54/93) | |
| | opterećenje | | | | | | | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+-----------+------------+ |
| | Genotip 4 | (0/5) | (8/12) | (5/8) | (9/11) | (10/13) | (5/11) | |
| +-------------+------------+------------+------------+------------+-----------+------------+ |
| |
| Nisko virusno opterećenje =≤800.000 IJ/mL; visoko virusno opterećenje =>800.000 IJ/mL |
| |
| *Pegasys 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja u poređenju sa Pegasys 180 mcg ribavirin 800 mg 48 nedelja: Unakrsni odnos (IP95%) = 1,52 (1,07 do |
| 2,17); vrijednost p (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,020 |
| |
| * Pegasys 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja u poređenju sa Pegasys 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 24 nedelje: Unakrsni odnos (IP95%) = 2,12 (1,30 |
| do 3,46); vrijednost p (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,002 |
| |
| Mogućnost razmatranja skraćivanja trajanja terapije na 24 nedelje kada se radi o pacijentima koji imaju genotip 1 i 4 ispitivana je na osnovu održanog |
| brzog virološkog odgovora koji je zabilježen kod pacijenata sa brzim virološkim odgovorom u 4. nedelji u studijama NV15942 i ML17131 (vidjeti Tabelu 8) |
| |
| Tabela 8. Održani virološki odgovor na osnovu brzog virološkog odgovora četvrte nedelje za genotip 1 i 4 po kombinovanoj terapiji Pegasys plus ribavirin |
| kod pacijenata sa HCV |
| |
| +:----------------:+:----------------:+:----------------:+:-----------------:+ |
| | Studija NV15942 | Studija ML17131 | |
| +------------------+------------------+------------------+-------------------+ |
| | | Pegasys | Pegasys | Pegasys | |
| | | | | | |
| | | 180 mcg | 180 mcg | 180 mcg | |
| | | | | | |
| | | & | & | & | |
| | | | | | |
| | | Ribavirin | Ribavirin | Ribavirin | |
| | | | | | |
| | | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| | | | | | |
| | | 24. nedelje | 48. nedelje | 24. nedelje | |
| +------------------+------------------+------------------+-------------------+ |
| | Genotip 1 BVO | 90% (28/31) | 92% (47/51) | 77% (59/77) | |
| | | | | | |
| | Nisko virusno | 93% (25/27) | 96% (26/27) | 80% (52/65) | |
| | opterećenje | | | | |
| | | 75% (3/4) | 88% (21/24) | 58% (7/12) | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+-------------------+ |
| | Genotip 1 ne BVO | 24% (21/87) | 43% (95/220) | - | |
| | | | | | |
| | Nisko virusno | 27% (12/44) | 50% (31/62) | - | |
| | opterećenje | | | | |
| | | 21% (9/43) | 41% (64/158) | - | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +------------------+------------------+------------------+-------------------+ |
| | Genotip 4 BVO | (5/6) | (5/5) | 92% (22/24) | |
| +------------------+------------------+------------------+-------------------+ |
| | Genotip 4 ne BVO | (3/6) | (4/6) | - | |
| +------------------+------------------+------------------+-------------------+ |
| |
| Nisko virusno opterećenje= ≤ 800.000 IJ/mL; Visoko virusno opterećenje = > 800.000 IJ/mL |
| |
| BVO = brzi virološki odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje i nemjerljivi HCV RNK 24. nedelje |
| |
| Iako ograničeni, podaci ukazuju da skraćivanje terapije na 24 nedelje može da bude povezano sa većim rizikom od relapsa (vidjeti Tabelu 9): |
| |
| Tabela 9. Relaps virološkog odgovora na kraju terapije za populaciju sa brzim virološkim odgovorom |
| |
| +:---------------:+:----------------:+:----------------:+:---------------:+ |
| | | Studija NV15942 | Studija NV15801 | |
| +-----------------+------------------+------------------+-----------------+ |
| | | Pegasys | Pegasys | Pegasys | |
| | | | | | |
| | | 180 mcg | 180 mcg | 180 mcg | |
| | | | | | |
| | | & | & | & | |
| | | | | | |
| | | Ribavirin | Ribavirin | Ribavirin | |
| | | | | | |
| | | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| | | | | | |
| | | 24 nedelje | 48 nedelja | 48 nedelja | |
| +-----------------+------------------+------------------+-----------------+ |
| | Genotip 1 BVO | 6.7% (2/30) | 4.3% (2/47) | 0% (0/24) | |
| | | | | | |
| | Nisko virusno | 3.8% (1/26) | 0% (0/25) | 0% (0/17) | |
| | opterećenje | | | | |
| | | 25% (1/4) | 9.1% (2/22) | 0% (0/7) | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +-----------------+------------------+------------------+-----------------+ |
| | Genotip 4 BVO | (0/5) | (0/5) | 0% (0/4) | |
| +-----------------+------------------+------------------+-----------------+ |
| |
| Mogućnost skraćenja trajanja terapije na 16 nedelja kod pacijenata sa genotipom 2 i 3 ispitivana je na osnovu stabilnog virusološkog odgovora zabilježenog |
| kod pacijenata sa rapidnim virusološkim odgovorom do 4. nedelje u studiji NV17317 (vidjeti Tabelu 10). |
| |
| U studiji NV17317 kod pacijenata inficiranih virusom genotipa 2 ili 3, svi pacijenti dobijali su Pegasys 180 μg sc qw i ribavirin u dozi od 800 mg i bili |
| su randomizovani tako da je trajanje terapije ili 16 ili 24 nedelje. Uopšte, terapija u trajanju 16 nedelja rezultirala je u nižoj stopi stabilnog |
| virusološkog odgovora (65%) u odnosu na liječenje tokom 24 nedelje (76%) (p < 0.0001). |
| |
| Stabilan virusološki odgovor postignut pri liječenju tokom 16 i tokom 24 nedelje takođe je ispitivan iu retrospektivnoj analizi podgrupa pacijenata koji |
| su bili HCV RNA negativni do 4. nedelje i koji su imali nizak nivo virusa u krvi na početku terapije (vidjeti Tabelu 10) |
| |
| Tabela 10. Stabilan virusološki odgovor ukupno i na osnovu rapidnog virusološkog odgovora do 4. nedelje za genotipove 2 ili 3 nakon primjene kombinovane |
| terapije lijekom Pegasys i ribavirinom kod pacijenata sa HCV infekcijom |
| |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Studija NV17317 | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Pegasys 180 mcg | Pegasys 180 mcg | Razlika u | p vrijednost | |
| | | & | | terapiji | | |
| | | Ribavirin 800 mg | & Ribavirin | | | |
| | | | 800 mg | _(95%)CI | | |
| | | 16 weeks | | | | |
| | | | 24 nedelje | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Genotip 2 ili 3 | 65% (443/679) | 76% (478/630) | -10.6% [-15.5% ; | P<0.0001 | |
| | | | | -0.06%] | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Genotip 2 ili | 82% (378/461) | 90% (370/410) | -8.2% [-12.8% ; | P=0.0006 | |
| | 3RVR | | | -3.7%] | | |
| | | 89% (147/166) | 94% (141/150) | | P=0.11 | |
| | Nisko opterećenje | | | -5.4% [-12% ; | | |
| | virusom | 78% (231/295) | 88% (229/260) | 0.9%] | P=0.002 | |
| | | | | | | |
| | Visoko | | | -9.7% [-15.9% | | |
| | opterećenje | | | ;-3.6%] | | |
| | virusom | | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| Nisko opterećenje virusom = ≤ 800,000 IU/mL na uključenju; Visoko opterećenje virusom = > 800,000 IU/mL na uključenju, RVR = rapidni virusološki odgovor |
| (HCV RNA negativna) u 4. nedelji |
| |
| Za sada nije jasno da li veća doza ribavirina (npr. 100/1200 mg/dan u zavisnosti od tjelesna težine= rezultira većom stopom stabilonog virusološkog |
| odgovora u odnosu na dozu od 800mg/dan, kada se trajanje terapije skrati na 16 nedjelja. |
| |
| Podaci koji ukazuju na to da je skraćenje terapije na 16 nedelja povezano sa višim rizikom od relapsa (vidjeti Tabelu 11). |
| |
| Tabela 11: Relaps virusološkog odgovora nakon završetka liječenja genotipova 2 i 3 |
| |
| Pacijenti sa rapidnim virusološkim odgovorom |
| |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | Studija NV17317 | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | Pegasys 180 mcg | Pegasys 180 mcg | Razlika u | p vrijednost | |
| | | | | terapiji | | |
| | | & | & Ribavirin | | | |
| | | | 800 mg | _(95%)CI | | |
| | | Ribavirin | | | | |
| | | 800 mg | 24 nedelja | | | |
| | | | | | | |
| | | 16 nedelja | | | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip 2 ili | 15% (67/439) | 6% (23/386) | 9.3% [5.2% ; | P<0.0001 | |
| | 3 RVR | | | 13.6%] | | |
| | | 6% (10/155) | 1% (2/141) | | P=0.04 | |
| | Nisko | | | 5% [0.6% ; | | |
| | opterećenje | 20% (57/284) | 9% (21/245) | 10.3%] | P=0.0002 | |
| | virusom | | | | | |
| | | | | 11.5% [5.6% ; | | |
| | Visoko | | | 17.4%] | | |
| | opterećenje | | | | | |
| | virusom | | | | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| |
| Nisko opterećenje virusom = ≤ 800,000 IU/mL; Visoko opterećenje virusom = > 800,000 IU/mL |
| |
| RVR = rapidni virusološki odgovor (HCV RNA negativna) u 4. nedelji |
| |
| Superiorna efikasnost Pegasysa u poređenju sa interferonom alfa-2a pokazana je i u smislu histološkog odgovora, uključujući i pacijente sa cirozom i/ili |
| ko-infekcijom HIV-HCV. |
| |
| Hronični hepatitis C- pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju |
| |
| U studiji MV17150, pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju pegilovanim interferonom alfa-2b sa ribavirinom randomizovani su u četiri grupe sa |
| različitim terapijskim režimima: |
| |
| - Pegasys 360 mcg/nedeljno tokom 12 nedelja, a potom 180 mcg/nedeljno tokom narednih 60 nedelja |
| |
| - Pegasys 360 mcg/ nedeljno tokom 12 nedelja, a potom 180 mcg/nedeljno tokom narednih 36 nedelja |
| |
| - Pegasys 180 mcg/nedeljno tokom 72 nedelje |
| |
| - Pegasys 180 mcg/ nedeljno tokom 48 nedelja |
| |
| Svi pacijenti dobijali su ribavirin (1000 ili 1200 mg/dnevno) u kombinaciji sa lijekom Pegasys. Sve grupe praćene su i tokom 24 nedelje nakon prestanka |
| terapije. |
| |
| Multipla regresija i analize udruženih grupa, koje su procjenjivale uticaj trajanja terapije i primjene indukcione doze, jasno su pokazale da je terapija |
| u trajanju od 72 nedelje osnovni preduslov za postizanje stabilnog virusološkog odgovora. Razlike u stabilnom virusološkom odgovoru (SVR) koje se |
| zasnivaju na trajanju terapije, demografskim karakteristikama i najboljim odgovorima na prethodnu terapiju prikazane su u Tabeli 12. |
| |
| Tabela 12: Virusološki odgovor (VO) i Stabilan virusološki odgovor (SVO) u 12. nedelji kod pacijenata sa virusološkim odgovorom u 12. nedelji kombinovane |
| terapije lijekom Pegasys i ribavirinom, koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju peginterferonom alfa-2b i ribavirinom. |
| |
| +------------------------+--------------+--------------+---------------+ |
| | | Pegasys | Pegasys | Pegasys | |
| | | 360/180 ili | 360/180 ili | 360/180 ili | |
| | | 180 μg | 180 μg | 180 μg | |
| | | & | & | & | |
| | | | | | |
| | | Ribavirin | Ribavirin | Ribavirin | |
| | | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| | | | | | |
| | | 72 ili 48 | 72 nedelje | 48 nedelja | |
| | | nedelja | (N = 473) | (N = 469) | |
| | | (N = 942) | | | |
| | | | SVO kod | SVO kod | |
| | | Pacijenti sa | pacijenata | pacijenata sa | |
| | | | sa VO u | VO u nedelji | |
| | | VO u nedelji | nedelji 12 | 12 ^(b) | |
| | | 12 ^(a) | ^(b) | | |
| | | (N = 876) | (N = 100) | (N = 57) | |
| +------------------------+--------------+--------------+---------------+ |
| | Ukupno | 18% | 57% (57/100) | 35% (20/57) | |
| | | (157/876) | | | |
| | Nisko virusno | | 63% (22/35) | 38% (8/21) | |
| | opterećenje | 35% (56/159) | | | |
| | | | 54% (34/63) | 32% (11/34) | |
| | Visoko virusno | 14% (97/686) | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +------------------------+--------------+--------------+---------------+ |
| | Genotip 1/4 | 17% | 55% (52/94) | 35% (16/46) | |
| | | (140/846) | | | |
| | Nisko virusno | | 63% (22/35) | 37% (7/19) | |
| | opterećenje | 35% (54/154) | | | |
| | | | 52% (30/58) | 35% (9/26) | |
| | Visoko virusno | 13% (84/663) | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +------------------------+--------------+--------------+---------------+ |
| | Genotip 2/3 | 58% (15/26) | (4/5) | (3/10) | |
| | | | | | |
| | Nisko virusno | (2/5) | — | (1/2) | |
| | opterećenje | | | | |
| | | (11/19) | (3/4) | (1/7) | |
| | Visoko virusno | | | | |
| | opterećenje | | | | |
| +------------------------+--------------+--------------+---------------+ |
| | Status ciroze | 8% (19/239) | (6/13) | (3/6) | |
| | | | | | |
| | Ciroza | 22% | 59% (51/87) | 34% (17/50) | |
| | | (137/633) | | | |
| | Bez ciroze | | | | |
| +------------------------+--------------+--------------+---------------+ |
| | Najbolji odgovor tokom | 28% (34/121) | 68% (15/22) | (6/12) | |
| | prethodne terapije | | | | |
| | | 12% (39/323) | 64% (16/25) | (5/14) | |
| | ≥2log₁₀ smanjenje HCV | | | | |
| | RNA | 19% (84/432) | 49% (26/53) | 29% (9/31) | |
| | | | | | |
| | <2log₁₀ smanjenje HCV | | | | |
| | RNA | | | | |
| | | | | | |
| | Nedostaje najbolji | | | | |
| | odgovor tokom | | | | |
| | prethodne terapije | | | | |
| +------------------------+--------------+--------------+---------------+ |
| |
| Visoko virusno opterećenje = >800,000 IU/mL, Nisko virusno opterećenje = ≤ 800,000 IU/mL. |
| |
| a Za pacijente koji su postigli supresiju virusa (nedetektabilna HCV RNA, <50 IU/mL) u 12. nedelji smatra se da imaju virusološki odgovor u 12. nedelji. |
| Pacijenti koji nemaju rezultate HCV RNA u 12. nedelji isključeni su iz analize. |
| |
| b Za pacijente koji su postigli supresiju virusa u 12. nedelji ali im nedostaju HCV RNA rezultati na kraju perioda praćenja smatra se da nisu odgovorili |
| na terapiju |
| |
| U studiji HALT-C, pacijenti sa hroničnim hepatitisom C i uznapredovalom fibrozom ili cirozom koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju sa interferonom |
| alfa ili pegilovanim interferonom alfa monoterapijom ili u kombinaciji sa ribavirinom liječeni su lijekom Pegasys u dozi od 180 mcg/nedeljno i ribavirinom |
| 1000/1200 mg dnevno. Pacijenti koji su postigli nedetektabilne nivoe HCV RNA nakon 20 nedelja liječenja ostali su na kombinovanoj terapiji lijekom Pegasys |
| sa ribavirinom tokom ukupno 48 nedelja terapije i nakon toga praćeni su još 24 nedelje nakon završetka terapije. Vjerovatnoća postizanja stabilnog |
| virusološkog odgovora varirala je u zavisnosti od prethodnog terapijskog režima; vidjeti Tabelu 13. |
| |
| Tabela 13 Stabilan virusološki odgovor u studiji HALT-C na osnovu prethodnih terapijskih režima kod pacijenata koji na njih nisu odgovorili |
| |
| +--------------------------------------+:-----------------------------:+ |
| | Prethodna terapija | Pegasys 180 mcg | |
| | | | |
| | | & | |
| | | | |
| | | Ribavirin 1000/1200 mg | |
| | | | |
| | | 48 nedelja | |
| +--------------------------------------+-------------------------------+ |
| | Interferon | 27% (70/255) | |
| +--------------------------------------+-------------------------------+ |
| | Pegilovani interferon | 34% (13/38) | |
| +--------------------------------------+-------------------------------+ |
| | Interferon plus ribavirin | 13% (90/692) | |
| +--------------------------------------+-------------------------------+ |
| | Pegilovani interferon plus ribavirin | 11% (7/61) | |
| +--------------------------------------+-------------------------------+ |
| |
| Pacijenti sa ko-infekcijom HIV-HCV |
| |
| Viurološki odgovori pacijenata liječenih Pegasys monoterapijom i kombinacijom Pegasys plus ribavirin u odnosu na genotip i predterapijsko virusno |
| opterećenje za pacijente sa HIV-HCV koinfekcijom rezimirani su u Tabeli 14. |
| |
| Tabela 14: Održani virološki odgovor baziran na genotipu i predterapijskom virusnom opterećenju kod pacijenata sa ko-infekcijom HIV-HCV liječenih |
| kombinacijom Pegasysa i ribavirina |
| |
| +:----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+ |
| | | Studija NR15961 | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | | Interferon | Pegasys 180 mcg & | Pegasys 180 mcg & | |
| | | alfa-2a 3MIU & | Placebo 48 | | |
| | | | nedelja | Ribavirin 800 mg | |
| | | Ribavirin 800 mg | | | |
| | | | | 48 nedelja | |
| | | 48 nedelja | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Svi pacijenti | 12% (33/285)* | 20% (58/286)* | 40% (116/289)* | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Genotip 1 | 7% (12/171) | 14% (24/175) | 29% (51/176) | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Nisko virusno | 19% (8/42) | 38% (17/45) | 61% (28/46) | |
| | opterećenje | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Visoko virusno | 3% (4/129) | 5% (7/13) | 18% (23/130) | |
| | opterećenje | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Genotip 2/3 | 20% (18/89) | 36% (32/90) | 62% (59/95) | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Nisko virusno | 27% (8/30) | 38% (9/24) | 61% (17/28) | |
| | opterećenje | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Visoko virusno | 17% (10/59) | 35% (23/66) | 63% (42/67) | |
| | opterećenje | | | | |
| +------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| |
| Nisko virusno opterećenje= ≤ 800.000 IJ/mL; Visoko virusno opterećenje = > 800.000 IJ/mL |
| |
| * Pegasys 180 mcg ribavirin 800 mg u poređenju sa Interferon alfa 21 3 MIU ribavirin 800 mg: Unakrsni odnos (IP95%) = 5,40 (3,42 do 8,54); vrijednost p |
| (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =<0,0001 |
| |
| * Pegasys 180 mcg ribavirin 800 mg u poređenju sa Pegasys 180 mcg: Unakrsni odnos (IP95%) = 2,89 (1,93 do 4,32); vrijednost p (stratifikovani |
| Kohran-Mantel-Hencelov test) =<0,0001 |
| |
| *Interferon alfa-2a 3MIU ribavirin 800 mg u poređenju sa Pegasys 180 mcg: Unakrsni odnos (IP95%) = 0,53 (0,33 do 0,85); vrijednost p (stratifikovani |
| Kohran-Mantel-Hencelov test) =<0,0084 |
| |
| U sledećoj studiji (NV18209) kod pacijenata sa ko-infekcijom sa HCV genotip 1 i HIV, upoređena je terapija Pegasysom 180mcg nedeljno i ribavirinom 800mg |
| ili 1000mg (<75kg) / 1200mg (≥75kg) dnevno, tokom 48 nedelja. U studiji se nije procijenjivala efikasnost. Bezbjednosni profil u obje ribavirin grupe je |
| bio konzistentan sa poznatim bezbjednosnim profilom kombinovane terapije Pegasysa i ribavirina i nisu pokazane značajne razlike, osim blagog povećanja |
| anemije u grupi koja je primala veću dozu ribavirina. |
| |
| HCV pacijenti sa normalnim ALT |
| |
| U studiji NR16071, pacijenti s HCV i normalnim vrijednostima ALT nasumično su raspodijeljeni u terapijske grupe da primaju Pegasys 180 mikrograma nedeljno |
| i ribavirin 800 miligrama dnevno u trajanju od 24 ili 48 nedelja posle čega je slijedio period praćenja od 24 nedelje bez terapije ili 72 nedelje bez |
| terapije. Održani virološki odgovori zabilježeni u terapijskim grupama u ovoj studiji bili su slični odgovarajućim terapijskim grupama iz studije NV15942. |
| |
| Djeca i adolescenti |
| |
| U studiji istraživača CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 |
| |
| Djece i adolescenata (6-18 godina) sa hroničnom HCV infekcijom liječeno je pegilovanim interferonom alfa-2a u dozi od 100 mcg/m² supkutano jednom nedeljno |
| i ribavirinom u dozi od 15 mg/kg/dan tokom 24 nedelje (genotipovi 2 i 3) ili 48 nedelja (svi ostali genotipovi). Preliminarni i ograničeni podaci o |
| bezbjednosti pokazali su da ne postoji značajno odstupanje od poznatog bezbjednosnog profila ove terapijske kombinacije kod odraslih pacijenata sa |
| hroničnom HCV infekcijom, ali i, što je značajno, potencijalni uticaj na rast nije prijavljen. Rezultati efikasnosti bili su slični onima prijavljenim kod |
| odraslih pacijenata. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Po pojedinačnoj supkutanoj injekciji Pegasys 180 mikrograma zdravim dobrovoljcima, serumske koncentracije peginterferona alfa-2a mjerljive su u roku od 3 |
| do 6 časova. U roku od 24 časa postiže se oko 80% vršne koncentracije u serumu. Apsorpcija Pegasysa održava se sa najvišim koncentracijama u serumu 72 do |
| 96 časova po doziranju. Apsolutna biološka raspoloživost Pegasysa iznosi 84% i slična je onome što postiže interferon alfa-2a. |
| |
| peginterferon alfa-2a se nalazi predominantno u krvotoku i ekstraćelijskoj tečnosti što se vidi po volumenu distribucije u stanju ravnoteže (V_(d)) od 6 |
| do 14 litara kod ljudi po intravenskoj primjeni. Ispitivanjima bilansa mase, distribucije u tkivima i autoradioluminografije cijelog tijela koje su rađene |
| na pacovima pokazano je da se peginterferon alfa-2a distribuira u jetri, bubrezima i kostnoj srži, uz visoke koncentracije u krvi. |
| |
| Metabolizam Pegasysa nije u potpunosti određen. Međutim, ispitivanja na pacovima govore da je bubreg glavni organ izlučivanja radioaktivno obilježenog |
| materijala. Kod ljudi sistemski klirens peginterferona alfa-2a je oko 100 puta manji od nativnog interferona alfa-2a. Po intravenskoj primjeni, terminalno |
| poluvrijeme eliminacije peginterferona alfa-2a u zdravih dobrovoljaca je približno 60 do 80 časova u poređenju sa vrijednostima od 3-4 časa što je |
| standard za interferon. terminalno poluvrijeme eliminacije po supkutanom ubrizgavanju je duže sa srednjom vrijednošću od 160 časova (84 do 353 časova). |
| terminalno poluvrijeme eliminacije ne mora da oslikava samo fazu eliminacije ovog jedinjenja, već i stalnu (kontinuiranu) apsorpciju Pegasysa. |
| |
| Dozno-proporcionalno povećanje izlaganja Pegasysu zabilježeno je kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C poslije doziranja |
| po režimu jednom nedeljno. |
| |
| Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C, koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu nagomilavaju se dvostruko do trostruko poslije 6 do 8 |
| nedelja davanja jednom nedeljno u poređenju sa vrijednostima poslije samo jedne doze. Poslije 8 nedelja davanja jednom nedeljno nema dodatnog |
| nagomilavanja. Odnos vršne i minimalne vrijednosti poslije 48 nedelja terapije je 1,5 do 2. Koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu se održavaju |
| tokom jedne cijele nedelje (168 časova). |
| |
| Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom |
| |
| Bubrežna insuficijencija je praćena neznatno smanjenim CL/F i produženim poluvremenom eliminacije. Kod pacijenata (n=3) sa klirensom kreatinina između 20 |
| i 40 ml/min, prosječni odnos CL/F je smanjen za 25% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa terminalnom fazom |
| oboljenja bubrega koji su na hemodijalizi, dolazi do smanjenja klirensa od 25% do 45% pa doza od 135 mikrograma dovodi do sličnog izlaganja kao doza od |
| 180 mikrograma kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Molimo, vidjeti sažetak karakteristika lijeka za ribavirin kada se Pegasys koristi u kombinaciji sa ribavirinom. |
| |
| Pol |
| |
| Farmakokinetika Pegasysa poslije pojedinačne supkutane injekcije bila je slična između zdravih dobrovoljaca muškog i ženskog pola. |
| |
| Pacijenti starijeg životnog doba |
| |
| Kod pacijenata starijih od 62 godine apsorpcija Pegasysa poslije pojedinačne supkutane injekcije 180 mikrograma bila je usporena, ali i dalje održana u |
| poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima (t_(max) od 115 časova kod starijih od 62 godine u poređenju sa 82 časa kod mlađih). AUC je bila neznatno |
| povećana (1663 prema 1295 ng·h/ml) ali vršne koncentracije (9,1 prema 10,3 ng/ml) bile slične kod pacijenata starijih od 62 godine. Na osnovu izlaganja |
| lijeku, farmakodinamičkog odgovora i podnošenja, nije potrebno koristiti niže doze Pegasysa kod gerijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Farmakokinetika Pegasysa bila je slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa hepatitisom B ili C. I kod cirotičnih (Child-Pugh gradus A) i necirotičnih |
| pacijenata su izlaganje i farmakokinetički profili i bili slični. |
| |
| Mjesto ubrizgavanja |
| |
| Supkutano davanje Pegasysa treba ograničiti na abdomen i bedro, budući da je obim apsorpcije na bazi AUC iznosio oko 20% do 30% više po ubrizgavanju u |
| abdomen i bedro. Izlaganje Pegasysu je smanjeno u ispitivanjima po davanju Pegasysa u ruku u poređenju sa davanjem Pegasysa u abdomen i bedro. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preklinička ispitivanja toksičnosti obavljena sa Pegasysom bila su ograničena zbog specifičnosti djelovanja interferona na različite vrste. Ispitivanja |
| akutne i hronične toksičnosti obavljana su na cinomolgus majmunima, a nalazi dobijeni kod životinja kojima je davan peginterferon bili su slični onima |
| koji su dobijeni sa interferonom alfa-2a. |
| |
| Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu rađena sa Pegasysom. Kao i sa drugim alfa interferonima, po davanju peginterferona alfa-2a ženkama majmuna |
| zabilježeno je produženje menstrualnog ciklusa. Terapija interferonom alfa-2a dovela je do statistički značajnog povećanja pobačaja kod rezus majmuna. |
| Iako kod mladunaca donesenih u terminu nisu zabilježena teratogena dejstva, ne mogu se isključiti neželjena dejstva kod ljudi. |
| |
| Pegasys plus ribavirin |
| |
| Kada se koristi u kombinaciji sa ribavirinom, Pegasys nije kod majmuna davao nikakve efekte koji nisu viđani sa pojedinačnim aktivnim supstancama. Najveća |
| promjena vezana za terapiju bila je reverzibilna blaga do umjerena anemija, čija intenzitet je bio nešto veći nego kada je izazvana pojedinačnim aktivnim |
| supstancama. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Natrijum-hlorid |
| |
| Polisorbat 80 |
| |
| Benzilalkohol (10 mg/1 ml) |
| |
| Natrijum-acetat |
| |
| sirćetna kiselina |
| |
| voda za injekcije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, Pegasys se ne smije miješati sa drugim medicinskim proizvodima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi od 2^(o)C do 8^(o)C (u frižideru). Ne zamrzavati. |
| |
| Čuvati već napunjeni špric u originalnom pakovanju da se zaštiti od svjetla. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 0,5 ml rastvora za injekcije u napunjenom injekcionom špricu (silikonizovano staklo tipa I) sa klipom i kapicom (butil guma laminirana na strani |
| proizvoda, a druga strana sa fluoresceinom) sa iglom. |
| |
| Jedan napunjen injekcioni špric i 1 sterilna igla. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj rastvor za injekcije je samo za jednokratnu upotrebu. Vizuelno ga treba pregledati da se vidi eventualno prisustvo čestica ili prebojavanja prije |
| upotrebe. |
| |
| Sva neiskorišćena količina proizvoda ili otpadni materijal moraju se ukloniti u skladu sa lokalnim propisima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hoffmann – La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica |
| |
| Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1a, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pegasys®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 135 mcg/0.5ml : 2030/11/66 - 606 |
| |
| Pegasys®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 180 mcg/0.5ml: 2030/11/67 - 607 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pegasys®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 135 mcg/0.5ml: 03.10.2011 |
| |
| Pegasys®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 180 mcg/0.5ml: 03.10.2011 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktobar, 2011. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+