Paxlovid uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Paxlovid, 150 mg + 100 mg, film tableta
INN: nirmatrelvir, ritonavir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna roza film tableta sadrži 150 mg nirmatrelvira.
Jedna bijela film tableta sadrži 100 mg ritonavira.
Ekscipijens sa poznatim dejstvom:
Jedna roza film tableta nirmatrelvira od 150 mg sadrži 176 mg laktoze (u
obliku laktoza monohidrata)
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Nirmatrelvir
Film tableta (tableta).
Roza, ovalna, film tableta sa dimenzijom od približno 17,6 mm dužine i
8,6 mm širine, sa utisnutom oznakom „PFE“ na jednoj strani i „3CL“ na
drugoj strani.
Ritonavir
Film tableta (tableta).
Bijele do gotovo bijele, film tablete u obliku kapsule, sa dimenzijom od
približno 17,1 mm dužine i 9,1 mm širine, sa utisnutom oznakom „H“ na
jednoj strani i „R9“ na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Paxlovid je indikovan za liječenje bolesti izazvane korona virusom
2019 (COVID-19) kod odraslih osoba koje ne zahtijevaju dodatnu
kiseoničnu potporu i koje su pod povećanim rizikom od razvoja težeg
oblika bolesti COVID‑19 (vidjeti dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 300 mg nirmatrelvira (dvije tablete od 150 mg)
zajedno sa 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg) koje se uzimaju
zajedno oralno svakih 12 sati tokom 5 dana. Lijek Paxlovid treba
primijeniti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze bolesti
COVID-19 i u roku od 5 dana od pojave simptoma. Završavanje cijelog
petodnevnog ciklusa liječenja se preporučuje čak i ako je pacijentu
potrebna hospitalizacija zbog teškog ili kritičnog oblika bolesti
COVID-19 nakon početka liječenja lijekom Paxlovid.
Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Paxlovid u roku od 8 sati od
vremena kada je obično uzima, pacijent treba da uzme dozu što je prije
moguće i da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent
propusti da uzme dozu za više od 8 sati, pacijent ne bi trebalo da uzima
propuštenu dozu, već da uzme sljedeću dozu u redovno vrijeme, prema
rasporedu doziranja. Pacijent ne bi trebalo da uzme duplu dozu da bi
nadoknadio propuštenu dozu lijeka.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min), dozu lijeka
Paxlovid treba smanjiti na 150 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira svakih
12 sati tokom 5 dana kako bi se izbjeglo prekomjerno izlaganje (navedeno
prilagođavanje doze nije klinički ispitano). Lijek Paxlovid se ne smije
koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega [eGFR < 30 ml/min,
uključujući pacijente sa završnom stadijumom bubrežne bolesti (ESRD –
eng. End Stage Renal Disease) na hemodijalizi] (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
Posebno upozorenje za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
Dnevni blister sadrži dva odvojena dijela od kojih svaki sadrži dvije
tablete nirmatrelvira i jednu tabletu ritonavira koja odgovara dnevnoj
primjeni pri standardnoj dozi.
Stoga, pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega treba
upozoriti na činjenicu da treba da uzmu samo jednu tabletu nirmatrelvira
sa tabletom ritonavira svakih 12 sati.
Oštećenje funkcije jetre
Za pacijente sa blagim (Child‑Pugh Class A) ili umjerenim (Child‑Pugh
Class B) oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze
lijeka Paxlovid. Lijek Paxlovid se ne smije primjenjivati kod pacijenata
sa teškim (Child-Pugh Class C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Istovremena terapija sa režimom koji sadrži ritonavir ili kobicistat
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Paxlovid. Pacijenti sa
dijagnozom virusa humane imunodeficijencije (HIV) ili infekcije virusom
hepatitisa C (HCV) koji primaju režim koji sadrži ritonavir ili
kobicistat treba da nastave sa liječenjem prema indikacijama.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Paxlovid nijesu utvrđene kod pacijenata
mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Nirmatrelvir se mora primjenjivati istovremeno sa ritonavirom. Ako se
nirmatrelvir ne primijeni pravilno, istovremeno sa ritonavirom, to će
dovesti do nivoa ove aktivne supstance u plazmi koji će biti nedovoljni
za postizanje željenog terapijskog efekta.
Lijek Paxlovid se može uzimati sa hranom ili bez hrane (vidjeti dio
5.2). Tablete treba da se progutaju cijele i ne smiju da se žvaću, lome
ili drobe, jer trenutno nema dostupnih podataka o takvom načinu
primjene.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Ljekovi koji su navedeni u nastavku predstavljaju samo smjernicu i ne
smatraju se konačnom listom svih mogućih ljekova koji su
kontraindikovani za istovremenu primjenu sa lijekom Paxlovid.
Ljekovi čiji klirens u velikoj mjeri zavisi od CYP3A i čije su povišene
koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili po život opasnim
reakcijama.
- Alfa₁-adrenoreceptor antagonist: alfuzosin
- Antianginalni ljekovi: ranolazin
- Antiaritmici: dronedaron, propafenon, kinidin
- Ljekovi protiv raka: neratinib, venetoklaks
- Ljekovi protiv gihta: kolhicin
- Antihistaminici: terfenadin
- Antipsihotici/neuroleptici: lurasidon, pimozid, kvetiapin
- Ljekovi za benignu hiperplaziju prostate: silodosin
- Kardiovaskularni ljekovi: eplerenon, ivabradin
- Derivati ergota: dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin,
metilergonovin
- Ljekovi koji djeluju na gastrointestinalnu pokretljivost: cisaprid
- Imunosupresanti: voklosporin
- Hipolipemici:
- Inhibitori HMG Co-A reduktaze: lovastatin, simvastatin
- Inhibitor mikrozomalnog proteina za prenos triglicerida (MTTP – eng.
Microsomal triglyceride transfer protein): lomitapid
- Ljekovi za migrenu: eletriptan
- Antagonisti mineralokortikoidnih receptora: finerenon
- Neuropsihijatrijski ljekovi: kariprazin
- Antagonisti opioidnih receptora: naloksegol
- Inhibitori enzima PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
- Sedativi/hipnotici: hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam,
oralni midazolam i triazolam
- Antagonisti vazopresinskih receptora: tolvaptan
Ljekovi koji su potentni induktori CYP3A, jer značajno smanjena
koncentracija nirmatrelvira/ritonavira u plazmi može biti povezana sa
mogućim gubitkom virološkog odgovora i mogućom rezistencijom.
- Antibiotici: rifampicin, rifapentin
- Ljekovi za liječenje raka: apalutamid, enzalutamid
- Antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon
- Potencijatori transmembranskog regulatora provodljivosti u cističnoj
fibrozi: lumakaftor/ivakaftor
- Biljni proizvodi: kantarion (Hypericum perforatum)
S primjenom lijeka Paxlovid ne može se započeti odmah nakon prestanka
uzimanja induktora CYP3A4 zbog odloženog prestanka djelovanja nedavno
ukinutog induktora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje
ljekare i specijaliste kliničke farmakologije) kako bi se odredio
adekvatan trenutak za početak liječenja lijekom Paxlovid uzimajući u
obzir odloženi prestanak djelovanja nedavno ukinutog induktora CYP3A i
potrebu da se započne primjena lijeka Paxlovid unutar 5 dana od pojave
simptoma.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava zbog interakcije sa drugim
ljekovima
Upravljanje interakcijama ljekova kod visokorizičnih pacijenata
oboljelih od bolesti COVID-19 koji istovremeno primaju veći broj ljekova
može biti složeno i zahtijevati potpuno razumijevanje prirode i obima
interakcije sa svim ljekovima koje pacijent istovremeno koristi. Kod
određenih pacijenata potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup
(npr. koji uključuje ljekare i specijaliste kliničke farmakologije) za
upravljanje interakcijama ljekova, posebno ako se obustavi istovremena
primjena pojedinih ljekova, ako se njihova doza smanji ili ako je
potrebno praćenje neželjenih dejstava.
Uticaj lijeka Paxlovid na druge ljekove
Uvođenje lijeka Paxlovid, inhibitora CYP3A, kod pacijenata koji primaju
ljekove koji se metabolišu putem CYP3A ili uvođenje ljekova koji se
metabolišu putem CYP3A kod pacijenata koji već primaju lijek Paxlovid,
može povećati koncentraciju ljekova koji se metabolišu pomoću CYP3A u
plazmi (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena lijeka Paxlovid sa inhibitorima kalcineurina i mTOR
inhibitorima
Potrebno je konsultovati se sa multidisciplinarnom grupom (npr. koja
uključuje ljekare, specijaliste za imunosupresivnu terapiju i/ili
specijaliste kliničke farmakologije) da bi se riješila složenost ove
istovremene primjene pažljivim i redovnim praćenjem koncentracije
imunosupresiva u krvi i prilagođavanjem doze imunosupresiva u skladu sa
najnovijim smjernicama (vidjeti dio 4.5).
Uticaj drugih ljekova na lijek Paxlovid
Uvođenje ljekova koji inhibiraju ili indukuju CYP3A može povećati ili
smanjiti koncentraciju lijeka Paxlovid.
Ove interakcije mogu dovesti do:
- Klinički značajnih neželjenih dejstava, sa teškim, po život opasnim
ili fatalnim događajima usljed veće izloženosti istovremeno
primijenjenim ljekovima.
- Klinički značajnih neželjenih dejstava zbog veće izloženosti lijeku
Paxlovid.
- Gubitka terapijskog efekta lijeka Paxlovid i mogućeg razvoja virusne
rezistencije.
Vidjeti Tabelu 1 za ljekove koji su kontraindikovani za istovremenu
primjenu sa nirmatrelvirom/ritonavirom i za potencijalno značajne
interakcije sa drugim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti
mogućnost interakcije sa drugim ljekovima prije i tokom terapije lijekom
Paxlovid; istovremenu primjenu ljekova treba procijeniti tokom terapije
lijekom Paxlovid, a pacijenta treba pratiti u pogledu neželjenih
dejstava povezanih sa istovremeno primjenjivanim ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Kod primjene lijeka Paxlovid zabilježene su reakcije anafilakse,
preosjetljivosti i ozbiljne kožne reakcije (uključujući toksičnu
epidermalnu nekrolizu i Stevens-Johnsonov sindrom (vidjeti dio 4.8). Ako
se jave znaci i simptomi klinički značajne reakcije preosjetljivosti ili
anafilakse, odmah prekinite liječenje lijekom Paxlovid i uvedite
odgovarajuće ljekove i/ili potpornu terapiju.
Teško oštećenje funkcije bubrega
Nijesu dostupni klinički podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (uključujući pacijente sa ESRD). Na osnovu
farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2), primjena lijeka Paxlovid
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može dovesti do
prekomjernog izlaganja sa mogućom toksičnošću. Ne mogu se dati preporuke
u vezi sa prilagođavanjem doze u ovoj fazi dok se čekaju dodatna
ispitivanja. Stoga, lijek Paxlovid se ne smije koristiti kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min, uključujući
pacijente sa ESRD na hemodijalizi).
Teško oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih farmakokinetičkih i kliničkih podataka kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre. Stoga, lijek Paxlovid se ne smije primjenjivati
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Hepatotoksičnost
Porast transaminaza jetre, klinički hepatitis i žutica javili su se kod
pacijenata koji su primali ritonavir. Zbog toga treba biti oprezan kada
se lijek Paxlovid daje pacijentima sa već postojećim oboljenjima jetre,
abnormalnostima enzima jetre ili hepatitisom.
Povećanje krvnog pritiska
Tokom terapije lijekom Paxlovid zabeleženi su slučajevi hipertenzije,
koji generalno nijesu bili ozbiljni i bili su prolaznog karaktera.
Posebnu pažnju, koja uključuje redovno praćenje krvnog pritiska, treba
obratiti pre svega kod starijih pacijenata, jer kod njih postoji povećan
rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija usled hipertenzije.
Rizik od razvoja HIV-1 rezistencije
Pošto se nirmatrelvir primjenjuje istovremeno sa ritonavirom, može
postojati rizik da HIV-1 razvije rezistenciju na inhibitore HIV proteaze
kod osoba sa nekontrolisanom ili nedijagnostikovanom HIV-1 infekcijom.
Pomoćne supstance
Nirmatrelvir tableta sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem netolerancije na galaktozu, potpunim deficitom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Jedna tableta nirmatrelvira, kao i jedna tableta ritonavira, sadrži
manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez
natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na lijek Paxlovid
Nirmatrelvir i ritonavir su supstrati CYP3A.
Istovremena primjena lijeka Paxlovid s ljekovima koji indukuju CYP3A
može smanjiti koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi i
smanjiti terapijski učinak lijeka Paxlovid.
Istovremena primjena lijeka Paxlovid sa lijekom koji inhibira CYP3A4
može povećati koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi.
Uticaj lijeka Paxlovid na druge ljekove
Ljekovi supstrati CYP3A4
Lijek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je snažan inhibitor CYP3A i
povećava koncentraciju ljekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A u
plazmi. Stoga je kontraindikovana istovremena primjena
nirmatrelvira/ritonavira sa ljekovima čiji klirens u velikoj mjeri
zavisi od CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane sa
ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (vidjeti Tabelu 1).
Istovremenu primjenu drugih supstrata CYP3A4 koji mogu dovesti do
potencijalno značajnih interakcija (vidjeti Tabelu 1) treba razmotriti
samo ako su koristi veće od rizika.
Ljekovi supstrati CYP2D6
Na osnovu in vitro studija, ritonavir ima visok afinitet za nekoliko
izoforma citohroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju sljedećim
redoslijedom: CYP3A4 > CYP2D6. Istovremena primjena lijeka Paxlovid sa
supstratima CYP2D6 može povećati koncentraciju supstrata CYP2D6.
Ljekovi supstrati P-glikoproteina
Lijek Paxlovid takođe ima visok afinitet za P glikoprotein (P - gp) i
inhibira ovaj transporter; stoga je potrebno biti oprezan u slučaju
istovremenog liječenja. Potrebno je pažljivo pratiti bezbjednost i
efikasnost lijeka, a smanjenje doze se može prilagoditi u skladu s tim.
U suprotnom, potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu.
Lijek Paxlovid može indukovati glukuronidaciju i oksidaciju CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 čime se povećava biotransformacija
pojedinih ljekova koji se metabolišu ovim putevima i može dovesti do
smanjene sistemske izloženosti tim ljekovima, što bi moglo smanjiti ili
skratiti njihov terapijski učinak.
Na osnovu in vitro studija postoji potencijal da nirmatrelvir inhibira
MDR1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.
Namjenske studije interakcija ljekova sprovedene sa lijekom Paxlovid
pokazuju da do interakcija ljekova dolazi prije svega zbog primjena
ritonavira. Stoga su interakcije ljekova koje se odnose na primjenu
ritonavira primjenjive i na lijek Paxlovid.
Ljekovi navedeni u Tabeli 1 predstavljaju smjernicu i ne smatraju se
sveobuhvatnom listom svih mogućih ljekova koji su kontraindikovani ili
mogu imati interakciju sa nirmatrelvirom/ritonavirom.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Terapijska grupa | Lijek u terapijskoj grupi | Klinički komentari |
| | | |
| | (promjena vrijednosti PIK, promjena | |
| | vrijednosti C_(max)) | |
+:========================+:====================================+========================================+
| Antagonist | ↑Alfuzosin | Povećane koncentracije alfuzosina u |
| alfa₁‑adrenoreceptora | | plazmi mogu dovesti do teške |
| | | hipotenzije i zbog toga je |
| | | kontraindikovan (vidjeti dio 4.3). |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Tamsulosin | Tamsulosin se obimno metabolizuje, |
| | | uglavnom putem CYP3A4 i CYP2D6, koji |
| | | su inhibirani ritonavirom. |
| | | Izbjegavajte istovremenu upotrebu sa |
| | | lijekom Paxlovidom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Derivati amfetamina | ↑Amfetamin | Ritonavir primijenen u visokim dozama |
| | | u skladu sa njegovom prethodnom |
| | | upotrebom kao antiretrovirusni lijek |
| | | vjerovatno će inhibirati CYP2D6 i kao |
| | | rezultat toga se očekuje povećanje |
| | | koncentracije amfetamina i njegovih |
| | | derivata. Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje neželjenih dejstava kada se |
| | | ovi ljekovi primjenjuju zajedno sa |
| | | lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Analgetici | ↑Buprenorfin (57%, 77%), | Povećanje nivoa buprenorfina i |
| | | njegovog aktivnog metabolita u plazmi |
| | ↑Fentanil, | nije dovelo do klinički značajnih |
| | | farmakodinamskih promjena u populaciji |
| | ↑Oksikodon | pacijenata koji podnose opioide. |
| | | Prilagođavanje doze buprenorfina zbog |
| | ↓Metadon (36%, 38%) | toga možda neće biti potrebno kada se |
| | | ova dva lijeka primjenjuju zajedno. |
| | ↓Morfin | |
| | | Ritonavir inhibira CYP3A4 i kao |
| | ↑Petidin | rezultat se očekuje povećanje |
| | | koncentracija ovih narkotičkih |
| | ↓ Piroksikam | analgetika u plazmi. Ako je |
| | | istovremena upotreba sa lijekom |
| | | Paxlovid neophodna, razmotrite |
| | | smanjenje doze ovih narkotičkih |
| | | analgetika i pažljivo pratite |
| | | terapijska i neželjena dejstva |
| | | (uključujući respiratornu depresiju). |
| | | Za više informacija pogledajte |
| | | pojedinačne sažetke karakteristika |
| | | lijeka. |
| | | |
| | | Povećana doza metadona može biti |
| | | neophodna prilikom istovremene |
| | | primjene sa ritonavirom koji se dozira |
| | | kao farmakokinetički pojačivač zbog |
| | | indukcije glukuronidacije. |
| | | Prilagođavanje doze treba razmotriti |
| | | na osnovu kliničkog odgovora pacijenta |
| | | na terapiju metadonom. |
| | | |
| | | Nivo morfina može biti smanjen zbog |
| | | indukcije glukuronidacije usled |
| | | istovremeno primijenjenog ritonavira |
| | | koji se dozira kao farmakokinetički |
| | | pojačivač. |
| | | |
| | | Istovremena primjena može rezultirati |
| | | pojačanim ili produženim djelovanjem |
| | | opioida. Ako je istovremena primjena |
| | | neophodna, razmotrite smanjenje doze |
| | | petidina. Potrebno je praćenje u |
| | | smislu depresije disanja i sedacije. |
| | | |
| | | Smanjenje izloženosti piroksikamu |
| | | usljed CYP2C9 indukcije uzrokovane |
| | | lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antianginalni ljekovi | ↑Ranolazin | Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, |
| | | očekuje se povećanje koncentracije |
| | | ranolazina. Istovremena primjena |
| | | ranolazina je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antiaritmici | ↑Amiodaron, | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| | | izloženosti lijeku amiodaron ili |
| | ↑Flekainid | lijeku flekainid, te time povezanih |
| | | neželjenih događaja, istovremena |
| | | primjena ne bi trebalo da se koristi |
| | | osim ako se dobije multidisciplinarna |
| | | konsultacija o bezbjednoj primjeni. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Digoksin | Ova interakcija može biti posljedica |
| | | modifikacije P-gp posredovanog efluksa |
| | | digoksina ritonavirom koji se daje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač. Očekuje se |
| | | povećanje koncentracije digoksina. |
| | | Potrebno je pratiti nivoe digoksina |
| | | ako je moguće, kao i bezbjednost i |
| | | efikasnost primjene digoksina. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Dizopiramid | Ritonavir može povećati koncentracije |
| | | u plazmi lijeka dizopiramid što može |
| | | za rezultat imati povećani rizik od |
| | | neželjenih događaja poput srčanih |
| | | aritmija. Potrebno je biti oprezan i |
| | | preporučuje se terapijsko praćenje |
| | | koncentracije dizopiramida ako je |
| | | dostupno. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Dronedaron, | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno dovesti do povećanja |
| | ↑Propafenon, | koncentracije dronedarona, propafenona |
| | | i kinidina u plazmi i zbog toga je |
| | ↑Hinidin | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antiastmatik | ↓Teofilin (43%, 32%) | Zbog indukcije CYP1A2, povećana doza |
| | | teofilina može biti potrebna kada se |
| | | istovremeno primjenjuje sa |
| | | ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi protiv raka | ↑Abemaciklib | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije CYP3A4 |
| | ↑Afatinib | ritonavirom. Treba izbjegavati |
| | | istovremenu primjenu abemacikliba sa |
| | ↑Apalutamid | lijekom Paxlovid. Ako se procjeni da |
| | | je ova istovremena primjena neizbježna |
| | ↑Ceritinib | vidjeti Sažetak karakteristika lijeka |
| | | za abemaciklib za preporuke za |
| | ↑Dasatinib, | prilagođavanje doze. Potrebno je |
| | | praćenje zbog mogućih neželjenih |
| | ↑Nilotinib, | dejstava povezanih sa abemaciklibom. |
| | | |
| | ↑Vinblastin, | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije BCRP (eng. |
| | ↑Vinkristin | Breast Cancer Resistance Protein) i |
| | | akutne inhibicije P-gp ritonavirom. |
| | ↑Enkorafenib | Stepen povećanja PIK i C_(max) zavisi |
| | | od vremena primjene ritonavira. Treba |
| | ↑Ivosidenib | biti oprezan pri primjeni afatiniba sa |
| | | lijekom Paxlovid (pogledati Sažetak |
| | Enzalutamid | karakteristika lijeka za afatinib). |
| | | Potrebno je praćenje zbog mogućih |
| | ↑Fostamatinib | neželjenih dejstava povezanih sa |
| | | afatinibom. |
| | ↑Ibrutinib | |
| | | Apalutamid je umjeren do jak CYP3A4 |
| | ↑Neratinib | induktor i to može dovesti do smanjene |
| | | izloženosti nirmatrelviru/ritonaviru i |
| | ↑Venetoklaks | mogućeg gubitka virološkog odgovora. |
| | | Pored toga, koncentracije apalutamida |
| | | u serumu mogu biti povećane kada se |
| | | istovremeno primjenjuje sa |
| | | ritonavirom, što dovodi do |
| | | potencijalnih ozbiljnih neželjenih |
| | | događaja, uključujući napade. |
| | | Istovremena primjena lijeka Paxlovid |
| | | sa apalutamidom je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Koncentracije ceritiniba u serumu mogu |
| | | biti povećane zbog inhibicije CYP3A i |
| | | P-gp ritonavirom. Treba biti oprezan |
| | | pri primjeni ceritiniba sa lijekom |
| | | Paxlovid. Pogledajte Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za ceritinib za |
| | | preporuke za prilagođavanje doze. |
| | | Praćenje neželjenih dejstava povezanih |
| | | sa ceritinibom. Potrebno je praćenje |
| | | zbog mogućih neželjenih dejstava |
| | | povezanih sa ceritinibom. |
| | | |
| | | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane kada se istovremeno |
| | | primjenjuju sa ritonavirom, što dovodi |
| | | do mogućeg povećanja incidencije |
| | | neželjenih događaja. |
| | | |
| | | Koncentracije enkorafeniba ili |
| | | ivosideniba u serumu mogu biti |
| | | povećane kada se primjenjuje |
| | | istovremeno sa ritonavirom, što može |
| | | povećati rizik od toksičnosti, |
| | | uključujući rizik od ozbiljnih |
| | | neželjenih događaja kao što je |
| | | produženje QT intervala. Izbjegavajte |
| | | istovremenu primjenu enkorafeniba ili |
| | | ivosideniba. Pacijente treba pažljivo |
| | | pratiti radi bezbjednosti ako se |
| | | smatra da je korist veća od rizika i |
| | | da se mora koristiti ritonavir. |
| | | |
| | | Enzalutamid je snažan induktor CYP3A4, |
| | | a to može dovesti do smanjene |
| | | izloženosti lijeku Paxlovid, |
| | | potencijalnog gubitka virološkog |
| | | odgovora i moguće rezistencije. |
| | | Istovremena primjena enzalutamida sa |
| | | lijekom Paxlovid je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Istovremena primjena fostamatiniba sa |
| | | ritonavirom može povećati izloženost |
| | | metabolitu fostamatiniba R406 što |
| | | dovodi do neželjenih dejstava |
| | | povezanih sa dozom kao što su |
| | | hepatotoksičnost, neutropenija, |
| | | hipertenzija ili dijareja. Vidjeti |
| | | Sažetak karakteristika lijeka za |
| | | fostamatinib za preporuke za smanjenje |
| | | doze ako se takvi događaji pojave. |
| | | |
| | | Koncentracije ibrutiniba u serumu mogu |
| | | biti povećane zbog inhibicije CYP3A |
| | | ritonavirom, što dovodi do povećanog |
| | | rizika od toksičnosti uključujući |
| | | rizik od sindroma tumorske lize. Treba |
| | | izbjegavati istovremenu primjenu |
| | | ibrutiniba i ritonavira. Smanjite dozu |
| | | ibrutiniba na 140 mg i pažljivo |
| | | pratite pacijenta zbog toksičnosti, |
| | | ako se smatra da je korist veća od |
| | | rizika i mora se koristiti ritonavir. |
| | | |
| | | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije CYP3A4 |
| | | ritonavirom. |
| | | |
| | | Istovremena upotreba neratiniba sa |
| | | lijekom Paxlovid je kontraindikovana |
| | | zbog ozbiljnih i/ili mogućih reakcija |
| | | opasnih po život, uključujući |
| | | hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije CYP3A |
| | | ritonavirom, što dovodi do povećanog |
| | | rizika od sindroma tumorske lize na |
| | | početku liječenja i tokom faze |
| | | povećanja doze i zbog toga je |
| | | kontraindikovan (vidjeti dio 4.3 i |
| | | Sažetak karakteristika lijeka za |
| | | venetoklaks). Za pacijente koji su |
| | | završili fazu povećanja doze i primaju |
| | | stalnu dnevnu dozu venetoklaksa, |
| | | smanjite dozu venetoklaksa na 100 mg |
| | | ili manje (ili za najmanje 75% ako je |
| | | već modifikovana iz drugih razloga) |
| | | kada se koristi sa jakim inhibitorima |
| | | CYP3A. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antikoagulansi | ↑Apiksaban | Kombinovani inhibitori P-gp-a i snažni |
| | | CYP3A4 povećavaju nivoe apiksabana u |
| | ↑Dabigatran (94%, 133%)* | krvi i povećavaju rizik od krvarenja. |
| | | Preporuke doziranja za istovremenu |
| | ↑Rivaroksaban (153%, 53%) | primjenu apiksabana sa lijekom |
| | | Paxlovid zavise od doze apiksabana. Za |
| | Varfarin, | doze apiksabana od 5 mg ili 10 mg dva |
| | | puta dnevno, dozu apiksabana treba |
| | ↑↓S-Varfarin (9%, 9%), | smanjiti za 50%. Kod pacijenata koji |
| | | već uzimaju apiksaban 2,5 mg dva puta |
| | ↓↔R-Varfarin (33%) | dnevno trebaizbjegavati istovremenu |
| | | primjenu sa lijekom Paxlovid. |
| | | |
| | | Očekuje se da će istovremena primjena |
| | | lijeka Paxlovid povećati koncentraciju |
| | | dabigatrana što dovodi do povećanog |
| | | rizika od krvarenja. Smanjite dozu |
| | | dabigatrana ili izbjegavajte |
| | | istovremenu primjenu. |
| | | |
| | | Inhibicija CYP3A i P-gp dovodi do |
| | | povećanja nivoa u plazmi i |
| | | farmakodinamskih efekata rivaroksabana |
| | | što može dovesti do povećanog rizika |
| | | od krvarenja. Stoga se ne preporučuje |
| | | upotreba lijeka Paxlovid kod |
| | | pacijenata koji primaju rivaroksaban. |
| | | |
| | | Indukcija CYP1A2 i CYP2C9 dovodi do |
| | | smanjenja nivoa R-varfarina, dok je |
| | | slab farmakokinetički efekat |
| | | zabilježen sa S‑varfarinom kada se |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. Smanjenje nivoa |
| | | R-varfarina može dovesti do smanjenja |
| | | antikoagulacije, te se zbog toga |
| | | preporučuje praćenje parametara |
| | | antikoagulacije kada se varfarin |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antikonvulzivi | Karbamazepin*, | Karbamazepin smanjuje PIK i C_(max) |
| | | nirmatrelvira za 55%, odnosno 43%. |
| | Fenobarbital, | Fenobarbital, fenitoin i primidon su |
| | | snažni CYP3A4 induktori i to može |
| | Fenitoin, | dovesti do smanjene izloženosti |
| | | nirmatrelviru i ritonaviru i mogućeg |
| | Primidon | gubitka virološkog odgovora. |
| | | Istovremena upotreba karbamazepina, |
| | ↑Klonazepam | fenobarbitala, fenitoina i primidona |
| | | sa lijekom Paxlovid je |
| | ↓Divalproeks, | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | Lamotrigin | Možda će biti potrebno smanjenje doze |
| | | klonazepama kada se istovremeno |
| | | primjenjuje sa lijekom Paxlovid, i |
| | | preporučuje se kliničko praćenje. |
| | | |
| | | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač indukuje |
| | | oksidaciju putem CYP2C9 i |
| | | glukuronidaciju i kao rezultat se |
| | | očekuje da će smanjiti koncentracije |
| | | antikonvulziva u plazmi. Preporučuje |
| | | se pažljivo praćenje nivoa u serumu |
| | | ili terapijskih efekata kada se ovi |
| | | ljekovi primjenjuju zajedno sa |
| | | ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Anti-kortikosteroidi | ↑Ketokonazol (3,4 puta, 55%) | Ritonavir inhibira metabolizam |
| | | ketokonazola posredovan CYP3A. Zbog |
| | | povećane incidencije |
| | | gastrointestinalnih i hepatičkih |
| | | neželjenih dejstava, potrebno je |
| | | razmotriti smanjenje doze ketokonazola |
| | | kada se primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antidepresivi | ↑Amitriptilin, | Ritonavir koji se primjenjuje u |
| | | visokim dozama u skladu sa njegovom |
| | Fluoksetin, | prethodnom upotrebom kao |
| | | antiretrovirusni lijek vjerovatno će |
| | Imipramin, | inhibirati CYP2D6 i kao rezultat toga |
| | | se očekuje povećanje koncentracije |
| | Nortriptilin, | imipramina, amitriptilina, |
| | | nortriptilina, fluoksetina, |
| | Paroksetin, | paroksetina ili sertralina. |
| | | Preporučuje se pažljivo praćenje |
| | Sertralin | terapijskih i neželjenih dejstava kada |
| | | se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno |
| | | sa antiretrovirusnim dozama |
| | | ritonavira. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi protiv gihta | ↑Kolhicin | Očekuje se da će koncentracije |
| | | kolhicina porasti kada se primjenjuje |
| | | istovremeno sa ritonavirom. |
| | | Prijavljene su po život opasne i |
| | | fatalne interakcije ljekova kod |
| | | pacijenata liječenih kolhicinom i |
| | | ritonavirom (inhibicija CYP3A4 i |
| | | P-gp). |
| | | |
| | | Istovremena upotreba kolhicina sa |
| | | lijekom Paxlovid je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Anti-HCV ljekovi | ↑Glekaprevir/pibrentasvir | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije P-gp, BCRP i |
| | ↑Sofosbuvir/velpatasvir/ | OATP1B ritonavirom. Ne preporučuje se |
| | | istovremena primjena |
| | voxilaprevir | glekaprevira/pibrentasvira i lijeka |
| | | Paxlovid zbog povećanog rizika od |
| | | povećanja ALT povezanog s povećanom |
| | | izloženošću glekapreviru. |
| | | |
| | | Serumske koncentracije mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije OATP1B koju |
| | | izaziva ritonavir. Istovremena |
| | | primjena |
| | | sofosbuvira/velpatasvira/voxilaprevira |
| | | i lijeka Paxlovid nije preporučena. Za |
| | | dodatne informacije pogledajte Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za |
| | | sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antihistaminici | ↑Feksofenadin | Ritonavir može da modifikuje efluks |
| | | feksofenadina posredovan P-gp kada se |
| | ↑Loratadin | dozira kao farmakokinetički pojačivač, |
| | | što dovodi do povećanja koncentracije |
| | ↑Terfenadin | feksofenadina. |
| | | |
| | | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač inhibira |
| | | CYP3A i kao rezultat se očekuje da će |
| | | povećati koncentracije loratadina u |
| | | plazmi. Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje terapijskih i neželjenih |
| | | dejstava kada se loratadin primjenjuje |
| | | istovremeno sa ritonavirom. |
| | | |
| | | Povećane koncentracije terfenadina u |
| | | plazmi dovode do povećanog rizika od |
| | | ozbiljnih aritmija zbog ovog lijeka i |
| | | stoga je istovremena primjena sa |
| | | lijekom Paxlovid kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Anti-HIV ljekovi | ↑ Biktegravir/ | Ritonavir može značajno povećati |
| | | koncentracije u plazmi biktegravira |
| | ↔ Emtricitabin/ | putem inhibicije CYP3A. Očekuje se da |
| | | će ritonavir povećati apsorpciju |
| | ↑ Tenofovir | tenofovira alafenamida inhibicijom |
| | | P-gp-a, time povećavajući sistemsku |
| | ↑Efavirenz (21%) | koncentraciju tenofovira. |
| | | |
| | ↑Maravirok (161%, 28%) | Uočena je veća učestalost neželjenih |
| | | dejstava (npr. vrtoglavica, mučnina, |
| | ↓Raltegravir (16%, 1%) | parestezije) i laboratorijskih |
| | | abnormalnosti (povišeni enzimi jetre) |
| | ↓Zidovudin (25%, nije | kada se efavirenz primjenjuje |
| | | istovremeno sa ritonavirom. |
| | određeno) | |
| | | Za više informacija pogledajte Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za efavirenz. |
| | | |
| | | Ritonavir povećava nivoe lijeka |
| | | maravirok u serumu kao rezultat |
| | | inhibicije CYP3A. Maravirok se može |
| | | primijeniti sa ritonavirom kako bi se |
| | | povećala izloženost maraviroku. Za |
| | | dodatne informacije pogledajte Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za maravirok. |
| | | |
| | | Istovremena primjena ritonavira i |
| | | raltegravira dovodi do neznatnog |
| | | smanjenja nivoa raltegravira. |
| | | |
| | | Ritonavir može indukovati |
| | | glukuronidaciju zidovudina, što dovodi |
| | | do blago sniženih nivoa zidovudina. |
| | | Promjene doze obično nijesu potrebne. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antiinfektivni ljekovi | ↓Atovakvon | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač indukuje |
| | ↑Bedakvilin | glukuronidaciju i kao rezultat se |
| | | očekuje smanjenje koncentracije |
| | ↑Klaritromicin (77%, 31%), | atovakvona u plazmi. Preporučuje se |
| | | pažljivo praćenje nivoa u serumu ili |
| | ↓14-OH klaritromicin metabolit | terapijskih efekata kada se atovakvon |
| | (100%, 99%) | primjenjuje zajedno sa ritonavirom. |
| | | |
| | Delamanid | Nijesu dostupna posebna inspitivanja |
| | | interakcije sa ritonavirom. Treba |
| | ↑Eritromicin, | izbjegavati istovremenu primjenu zbog |
| | | rizika od neželjenih događaja |
| | ↑Itrakonazol^(*) | povezanih sa bedakvilinom. Istovremena |
| | | primjena bedakvilina sa ritonavirom, |
| | ↑Fusidinska kiselina (sistemska | ukoliko je korist veća od rizika, mora |
| | primjena) | se sprovesti sa oprezom. Preporučuje |
| | | se češće praćenje elektrokardiograma i |
| | ↑Rifabutin (4 puta, 2,5 puta), | praćenje transaminaza (vidjeti Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za bedakvilin). |
| | ↑25-O-desacetil rifabutin metabolit | |
| | (38 puta, 16 puta) | Zbog velike terapijske širine |
| | | klaritromicina nije potrebno smanjenje |
| | Rifampicin, | doze kod pacijenata sa normalnom |
| | | funkcijom bubrega. Doze klaritromicina |
| | Rifapentin | veće od 1 g dnevno ne treba |
| | | primjenjivati istovremeno sa |
| | Sulfametoksazol/trimetoprim | ritonavirom koji se dozira kao |
| | | farmakokinetički pojačivač. Za |
| | ↓Vorikonazol (39%, 24%) | pacijente sa oštećenjem funkcije |
| | | bubrega, treba razmotriti smanjenje |
| | | doze klaritromicina: za pacijente sa |
| | | klirensom kreatinina od 30 do |
| | | 60 ml/min doza treba da se smanji za |
| | | 50% (vidjeti dio 4.2 za pacijente sa |
| | | teškim oštećenjem bubrega). |
| | | |
| | | Nijesu dostupna posebna ispitivanja |
| | | studija interakcije sa ritonavirom. U |
| | | ispitivanju interakcije kod zdravih |
| | | dobrovoljaca za delamanid 100 mg dva |
| | | puta dnevno i lopinavir/ritonavir |
| | | 400/100 mg dva puta dnevno tokom |
| | | 14 dana, izloženost metabolitu |
| | | delamanida DM‑6705 je povećana za 30%. |
| | | Zbog rizika od produženja QTc |
| | | intervala povezanog sa DM-6705, ako se |
| | | istovremena primjena delamanida sa |
| | | ritonavirom smatra neophodnom, |
| | | preporučuje se veoma često praćenje |
| | | EKG-a tokom cijelog perioda liječenja |
| | | lijekom Paxlovid (vidjeti dio 4.4 i |
| | | Sažetak karakteristika lijeka za |
| | | delamanid). |
| | | |
| | | Itrakonazol povećava PIK i C_(max) |
| | | nirmatrelvira za 39%, odnosno 19%. |
| | | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač inhibira |
| | | CYP3A4 i kao rezultat se očekuje |
| | | povećanje koncentracije itrakonazola i |
| | | eritromicina u plazmi. Preporučuje se |
| | | pažljivo praćenje terapijskih i |
| | | neželjenih dejstava kada se |
| | | eritromicin ili itrakonazol |
| | | primjenjuju istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
| | | |
| | | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| | | izloženosti fusidinskoj kiselini |
| | | (sistemska primjena) i time povezanih |
| | | neželjenih događaja, istovremenu |
| | | primjenu bi trebalo izbjegavati osim |
| | | ako se ne dobije multidisciplinarna |
| | | konsultacija o bezbjednoj primjeni. |
| | | |
| | | Očekuje se povećanje izloženosti |
| | | rifabutinu zbog inhibicije CYP3A4 |
| | | ritonavirom. Preporučuje se |
| | | konsultacija s multidisciplinarnom |
| | | grupom kako bi se na siguran način |
| | | vodila istovremena primjena i po |
| | | potrebi smanjila doza rifabutina. |
| | | |
| | | Rifampicin i rifapentin su snažni |
| | | CYP3A4 induktori i to može dovesti do |
| | | smanjene izloženosti |
| | | nirmatrelviru/ritonaviru i mogućeg |
| | | gubitka virološkog odgovora i moguće |
| | | rezistencije. Istovremena upotreba |
| | | rifampicina ili rifapentina sa lijekom |
| | | Paxlovid je kontraindikovana (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
| | | |
| | | Promjena doze sulfametoksazola/ |
| | | trimetoprima tokom istovremene |
| | | terapije ritonavirom ne bi trebalo da |
| | | bude neophodna. |
| | | |
| | | Treba izbjegavati istovremenu primjenu |
| | | vorikonazola i ritonavira doziranih |
| | | kao farmakokinetičkih pojačivača, osim |
| | | ako procjena koristi/rizika za |
| | | pacijenta opravdava upotrebu |
| | | vorikonazola. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antipsihotici | ↑Klozapin | S obzirom na rizik povećanja |
| | | izloženosti klozapinu i time povezanih |
| | ↑Haloperidol, | neželjenih događaja, istovremena |
| | | primjena ne bi trebalo da se koristi |
| | ↑Risperidon, | osim ako se ne dobije |
| | | multidisciplinarna konsultacija o |
| | ↑Tioridazin | bezbjednoj primjeni. |
| | | |
| | ↑Lurasidon | Ritonavir će vjerovatno inhibirati |
| | | CYP2D6 i kao rezultat toga se očekuje |
| | ↑Pimozid | povećanje koncentracije haloperidola, |
| | | risperidona i tioridazina. Preporučuje |
| | ↑Kvetiapin | se pažljivo praćenje terapijskih i |
| | | neželjenih dejstava kada se ovi |
| | | ljekovi primjenjuju istovremeno sa |
| | | antiretrovirusnim dozama ritonavira. |
| | | |
| | | Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, |
| | | očekuje se povećanje koncentracije |
| | | lurasidona. Istovremena primjena |
| | | lurasidona je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno da dovede do povećanja |
| | | koncentracije pimozida u plazmi i zbog |
| | | toga je kontraindikovana (vidjeti dio |
| | | 4.3). |
| | | |
| | | Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, |
| | | očekuje se povećanje koncentracije |
| | | kvetiapina. Istovremena primjena |
| | | lijeka Paxlovid sa kvetiapinom je |
| | | kontraindikovana jer može povećati |
| | | toksičnost kvetiapina (vidjeti dio |
| | | 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi za benignu | ↑Silodosin | Istovremena primjena je |
| hiperplaziju prostate | | kontraindikovana zbog moguće |
| | | posturalne hipotenzije (vidjeti dio |
| | | 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| β2-agonisti (dugo | ↑Salmeterol | Ritonavir inhibira CYP3A4 i kao |
| dejstvo) | | rezultat toga se očekuje naglašeno |
| | | povećanje koncentracije salmeterola u |
| | | plazmi, što dovodi do povećanog rizika |
| | | od kardiovaskularnih neželjenih |
| | | događaja povezanih sa salmeterolom, |
| | | uključujući produženje QT intervala, |
| | | palpitacije i sinusnu tahikardiju. |
| | | Zbog toga izbjegavajte istovremenu |
| | | upotrebu sa lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti | ↑Amlodipin, | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| kalcijumovih kanala | | farmakokinetički pojačivač ili kao |
| | ↑Diltiazem, | antiretroviralni lijek inhibira CYP3A4 |
| | | i kao rezultat se očekuje da će |
| | ↑Felodipin, | povećati koncentracije antagonista |
| | | kalcijumovih kanala u plazmi. |
| | ↑Nikardipin, | Preporučuje se pažljivo praćenje |
| | | terapijskih i neželjenih dejstava kada |
| | ↑Nifedipin, | se amlodipin, diltiazem, felodipin, |
| | | nikardipin, nifedipin ili verapamil |
| | ↑Verapamil | primjenjuju istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
| | ↑Lerkanidipin | |
| | | S obzirom na rizik od značajnog |
| | | povećanja izloženosti lerkanidipinu, a |
| | | time i neželjenih dejstava povezanih |
| | | sa njegovom primjenom, treba |
| | | izbjegavati istovremenu primjenu osim |
| | | ako se ne može dobiti |
| | | multidisciplinaran savjet o bezbjednoj |
| | | primjeni. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Kardiovaskularni | ↑ Aliskiren | Izbjegavajte istovremenu upotrebu sa |
| ljekovi | | lijekom Paxlovid. |
| | ↑ Cilostazol | |
| | | Preporučuje se prilagođavanje doze |
| | Klopidogrel | cilostazola. Za više informacija |
| | | pogledajte Sažetak karakteristika |
| | ↑Eplerenon | lijeka za cilostazol. |
| | | |
| | ↑Ivabradin | Istovremena primjena sa klopidogrelom |
| | | može smanjiti nivoe aktivnog |
| | ↑Tikagrelor | metabolita klopidogrela. Izbjegavajte |
| | | istovremenu primjenu sa lijekom |
| | | Paxlovid. |
| | | |
| | | Istovremena primjena sa eplerenonom je |
| | | kontraindikovana zbog moguće |
| | | hiperkalijemije (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Istovremena primjena sa ivabradinom je |
| | | kontraindikovana zbog moguće |
| | | bradikardije ili poremećaja |
| | | provodljivosti (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| | | izloženosti tikagreloru i time |
| | | povezanih neželjenih događaja, |
| | | istovremena primjena ne bi trebalo da |
| | | se koristi osim ako se ne dobije |
| | | multidisciplinarna konsultacija o |
| | | bezbjednoj primjeni. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Potencijatori | ↑Eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor, | Smanjite dozu kada se koristi zajedno |
| transmembranskog | | sa lijekom Paxlovid. Za više |
| regulatora | ↑Ivakaftor, | informacija pogledajte pojedinačne |
| provodljivosti kod | | Sažetke karakteristika lijeka. |
| cistične fibroze | ↑Tezakaftor/ivakaftor | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | Lumakaftor/ivakaftor | Istovremena primjena kontraindikovana |
| | | zbog potencijalnog gubitka virološkog |
| | | odgovora i moguće rezistencije |
| | | (vidjeti dio 4.3.). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Inhibitori dipeptidil | ↑Saksagliptin | Preporučuje se prilagođavanje doze |
| peptidaze 4 (DPP4) | | saksagliptina na 2,5 mg jednom |
| | | dnevno.. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti endotelina | ↑Bosentan | Istovremena primjena bosentana i |
| | | ritonavira rezultirala je povećanjem |
| | ↑Riocigvat | maksimalne koncentracije bosentana |
| | | (C_(max)) i AUC bosentana u stanju |
| | | dinamičke ravnoteže. Izbjegavajte |
| | | istovremenu primjenu sa lijekom |
| | | Paxlovid. Za više informacija |
| | | pogledajte Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za bosentan. |
| | | |
| | | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije CYP3A i P-gp |
| | | ritonavirom. Ne preporučuje se |
| | | istovremena primjena riocigvata i |
| | | lijeka Paxlovid (vidjeti Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za riocigvat). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Derivati ergota | ↑Dihidroergotamin, | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno dovesti do povećanja |
| | ↑Ergonovin, | koncentracije derivata ergota u plazmi |
| | | i zbog toga je kontraindikovana |
| | ↑Ergotamin, | (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | ↑Metilergonovin | |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi za | ↑Cisaprid | Povećane koncentracije cisaprida u |
| gastrointestinalnu | | plazmi. Zbog toga se povećava rizik od |
| pokretljivost | | ozbiljnih aritmija od ovog lijeka i |
| | | stoga je istovremena primjena lijeka |
| | | sa lijekom Paxlovid kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Biljni proizvodi | Kantarion | Kontraindikovana je istovremena |
| | | upotreba sa lijekom Paxlovid biljnih |
| | | preparata koji sadrže kantarion |
| | | (Hypericum perforatum) zbog rizika od |
| | | sniženih koncentracija u plazmi i |
| | | smanjenih kliničkih efekata |
| | | nirmatrelvira i ritonavira (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Inhibitori HMG Co-A | ↑ | Očekuje se da inhibitori HMG-CoA, |
| reduktaze | | reduktaze koji u velikoj mjeri zavise |
| | Lovastatin, | od metabolizma CYP3A, kao što su |
| | | lovastatin i simvastatin, imaju |
| | Simvastatin | značajno povećane koncentracije u |
| | | plazmi kada se primjenjuju zajedno s |
| | | ritonavirom u visokim dozama u skladu |
| | | sa njegovom prethodnom upotrebom kao |
| | | antiretrovirusni lijek ili kao |
| | | farmakokinetički pojačivač. Pošto |
| | | povećane koncentracije lovastatina i |
| | | simvastatina mogu učiniti pacijente |
| | | predisponiranim za miopatije, |
| | | uključujući rabdomiolizu, kombinacija |
| | | ovih ljekova sa ritonavirom je |
| | | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Atorvastatin, | Metabolizam atorvastatina manje zavisi |
| | | od CYP3A. Iako eliminacija |
| | Rosuvastatin (31%, 112%)* | rosuvastatina ne zavisi od CYP3A, |
| | | zabilježeno je povećanje izloženosti |
| | | rosuvastatinu uz istovremenu primjenu |
| | | ritonavira. Mehanizam ove interakcije |
| | | nije jasan, ali može biti rezultat |
| | | inhibicije transportera. Kada se |
| | | koristi sa ritonavirom koji se dozira |
| | | kao farmakokinetički pojačivač ili kao |
| | | antiretrovirusni lijek, treba |
| | | primijeniti najniže moguće doze |
| | | atorvastatina ili rosuvastatina. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Fluvastatin, | Iako metabolizam ne zavisi od CYP3A, |
| | | izloženost pravastatinu i fluvastatinu |
| | Pravastatin | može biti povećana zbog inhibicije |
| | | transportera. Treba razmotriti |
| | | privremeni prekid primjene |
| | | pravastatina i fluvastatina tokom |
| | | liječenja lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Hormonska kontracepcija | ↓Etinil estradiol (40%, 32%) | Zbog smanjenja koncentracije etinil |
| | | estradiola, treba razmotriti mehaničke |
| | | ili druge nehormonske metode |
| | | kontracepcije uz istovremenu upotrebu |
| | | ritonavira kada se primjenjuje u |
| | | visokim dozama u skladu sa prethodnom |
| | | upotrebom kao antiretrovirusni lijek |
| | | ili kao farmakokinetički pojačivač. |
| | | Ritonavir će vjerovatno promijeniti |
| | | profil krvarenja iz materice i |
| | | smanjiti efikasnost kontracepcija koje |
| | | sadrže estradiol. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Imunosupresivi | ↑Voklosporin | Istovremena primjena je |
| | | kontraindikovana zbog moguće akutne |
| | | i/ili hronične nefrotoksičnosti |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Imunosupresivi | Inhibitori kalcineurina: | Ritonavir koji se dozira kao |
| | | farmakokinetički pojačivač inhibira |
| | ↑Ciklosporin, | CYP3A4 i kao rezultat se očekuje da će |
| | | povećati koncentracije ciklosporina, |
| | ↑Takrolimus | everolimusa, sirolimusa i takrolimusa |
| | | u plazmi. Istovremenu primjenu treba |
| | mTOR inhibitori: | razmotriti samo uz pažljivo i redovno |
| | | praćenje koncentracija imunosupresiva |
| | ↑Everolimus, | u krvi, kako bi se smanjila doza |
| | | imunosupresiva u skladu sa najnovijim |
| | ↑Sirolimus | smjernicama i radi izbjegavanja |
| | | prekomjernog izlaganja i posledičnog |
| | | povećanja ozbiljnih neželjenih |
| | | dejstava imunosupresiva. Važno je da |
| | | se pažljivo i redovno praćenje vrši ne |
| | | samo tokom istovremene primjene sa |
| | | lijekom Paxlovid, već da se ono |
| | | nastavi i nakon terapije lijekom |
| | | Paxlovid. Kao što se obično |
| | | preporučuje u slučaju upravljanja |
| | | interakcijama između ljekova, potrebna |
| | | je konsultacija multidisciplinarne |
| | | grupe kako bi se riješila složenost |
| | | ove istovremene primjene (vidjeti dio |
| | | 4.4). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Inhibitori Janus kinaze | ↑Tofacitinib | Preporučuje se prilagođavanje doze |
| (JAK): | | tofacitiniba. Za više informacija |
| | | pogledajte Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za tofacitinib. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Upadacitinib | Preporuke za doziranje za istovremenu |
| | | primjenu upadacitiniba sa lijekom |
| | | Paxlovid zavise od indikacije za |
| | | upadacitinib. Za više informacija |
| | | pogledajte Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za upadacitinib. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Hipolipemici | ↑Lomitapid | Inhibitori CYP3A4 povećavaju |
| | | izloženost lomitapidu, dok snažni |
| | | inhibitori povećavaju izloženost |
| | | približno 27 puta. Zbog inhibicije |
| | | ritonavira na enzim CYP3A, očekuje se |
| | | povećanje koncentracije lomitapida. |
| | | Istovremena upotreba lijeka Paxlovid |
| | | sa lomitapidom je kontraindikovana |
| | | (pogledajte informacije o propisivanju |
| | | lomitapida) (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi za liječenje | ↑Eletriptan | Istovremena primjena eletriptana |
| migrene | | unutar najmanje 72 sata od primjene |
| | | lijeka Paxlovid je kontraindikovana |
| | | zbog mogućnih ozbiljnih neželjenih |
| | | dejstava, uključujući kardiovaskularne |
| | | i cerebrovaskularne događaje (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Rimegepant | Izbegavajte istovremenu upotrebu sa |
| | | lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti | ↑Finerenon | Istovremena primjena kontraindikovana |
| mineralokortikoidnih | | zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih |
| receptora | | događaja, uključujući hiperkalijemiju, |
| | | hipotenziju i hiponatrijemiju (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti | ↑Darifenacin | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| muskarinskih receptora | | izloženosti darifenacinu i time |
| | | povezanih neželjenih događaja, |
| | | istovremena primjena ne bi trebalo da |
| | | se koristi osim ako se ne dobije |
| | | multidisciplinarna konsultacija o |
| | | bezbjednoj primjeni. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Solifenacin | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| | | izloženosti solifenacinu i time |
| | | povezanih neželjenih događaja, |
| | | istovremena primjena ne bi trebalo da |
| | | se koristi osim ako se ne dobije |
| | | multidisciplinarna konsultacija o |
| | | bezbjednoj primjeni. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Neuropsihijatrijski | ↑Aripiprazol, | Preporučuje se prilagođavanje doze |
| agensi | | aripiprazola i brekspiprazola. Za više |
| | ↑Brekspiprazol, | informacija pogledajte Sažetke |
| | | karakteristika lijeka za aripiprazol i |
| | | brekspiprazol. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Kariprazin | Istovremena primjena je |
| | | kontraindikovana zbog povećane |
| | | izloženosti kariprazinu i njegovim |
| | | aktivnim metabolitima u plazmi |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti opioida | ↑Naloksegol | Istovremena primjena kontraindikovana |
| | | zbog mogućnosti pojave simptoma |
| | | povlačenja zbog prekida terapije |
| | | opioidima (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Inhibitori | ↑Avanafil (13 puta, 2,4 puta) | Istovremena upotreba avanafila, |
| fosfodiesteraze (PDE5) | | sildenafila, tadalafila i vardenafila |
| | ↑Sildenafil (11 puta, 4 puta) | sa lijekom Paxlovid je |
| | | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | ↑Tadalafil (124%, ↔) | |
| | | |
| | ↑Vardenafil (49 puta, 13 puta) | |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Sedativi/hipnotici | ↑Alprazolam (2,5 puta, ↔) | Metabolizam alprazolama se inhibira |
| | | nakon uvođenja ritonavira. Neophodno |
| | ↑Buspiron | je biti oprezan tokom prvih nekoliko |
| | | dana kada se alprazolam istovremeno |
| | ↑Hlorazepat, | primjenjuje sa ritonavirom u visokoj |
| | | dozi u skladu sa njegovom prethodnom |
| | ↑Diazepam, | upotrebom kao antiretrovirusni lijek |
| | | ili kao farmakokinetički pojačivač, |
| | ↑Estazolam, | prije nego što se razvije indukcija |
| | | metabolizma alprazolama. |
| | ↑Flurazepam | |
| | | Ritonavir koji se dozira kao |
| | ↑ Oralni midazolam (1330%, 268%)* i | farmakokinetički pojačivač ili kao |
| | parenteralni midazolam | antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A |
| | | i kao rezultat se očekuje da će |
| | ↑Triazolam (> 20 puta, 87%) | povećati koncentracije buspirona u |
| | | plazmi. Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje terapijskih efekata i |
| | | neželjenih dejstava kada se buspiron |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
| | | |
| | | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno da dovede do povećanja |
| | | koncentracije hlorazepata, diazepama, |
| | | estazolama i flurazepama u plazmi i |
| | | zbog toga je kontraindikovana (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
| | | |
| | | Midazolam se u velikoj mjeri |
| | | metaboliše pomoću CYP3A4. Istovremena |
| | | primjena sa lijekom Paxlovid može |
| | | izazvati veliko povećanje |
| | | koncentracije midazolama. Očekuje se |
| | | da će koncentracije midazolama u |
| | | plazmi biti značajno veće kada se |
| | | midazolam daje oralno. Zbog toga je |
| | | istovremena primjena lijeka Paxlovid |
| | | sa midazolamom koji se daje oralno |
| | | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), |
| | | dok treba biti oprezan sa istovremenom |
| | | primjenom lijeka Paxlovid i |
| | | parenteralnog midazolama. Podaci o |
| | | istovremenoj upotrebi parenteralnog |
| | | midazolama sa drugim inhibitorima |
| | | proteaze ukazuju na moguće povećanje |
| | | nivoa midazolama u plazmi od 3 do 4 |
| | | puta. Ako se lijek Paxlovid |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | parenteralnim midazolamom, to treba da |
| | | se uradi u jedinici intenzivne njege |
| | | (ICU) ili sličnom okruženju koje |
| | | obezbjeđuje pažljivo kliničko praćenje |
| | | i odgovarajući medicinski tretman u |
| | | slučaju depresije disanja i/ili |
| | | produžene sedacije. Treba razmotriti |
| | | prilagođavanje doze midazolama, |
| | | posebno ako se primjenjuje više od |
| | | jedne doze midazolama. |
| | | |
| | | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno dovest do povećanja |
| | | koncentracije triazolama u plazmi i |
| | | zbog toga je kontraindikovana (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Sredstva za spavanje | ↑Zolpidem (28%, 22%) | Zolpidem i ritonavir se mogu |
| | | primjenjivati istovremeno uz pažljivo |
| | | praćenje zbog pretjeranog sedativnog |
| | | dejstva. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Prestanak pušenja | ↓Bupropion (22%, 21%) | Bupropion se primarno metaboliše putem |
| | | CYP2B6. Očekuje se da će istovremena |
| | | primjena bupropiona sa ponovljenim |
| | | dozama ritonavira smanjiti nivoe |
| | | bupropiona. Smatra se da ovi efekti |
| | | odražavaju indukciju metabolizma |
| | | bupropiona. Međutim, pošto se pokazalo |
| | | da ritonavir inhibira CYP2B6 in vitro, |
| | | preporučenu dozu bupropiona ne treba |
| | | prekoračiti. Za razliku od dugotrajne |
| | | primjene ritonavira, nije bilo |
| | | značajne interakcije sa bupropionom |
| | | nakon kratkotrajne primjene niskih |
| | | doza ritonavira (200 mg dva puta |
| | | dnevno tokom 2 dana), što sugeriše da |
| | | smanjenje koncentracije bupropiona |
| | | može da počne nekoliko dana nakon |
| | | početka istovremene primjena |
| | | ritonavira. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Steroidi | Budesonid, | Sistemski efekti kortikosteroida |
| | | uključujući Kušingov sindrom i |
| | Inhalacioni, injekcioni ili | supresiju nadbubrežne žlijezde |
| | intranazalni flutikazon propionat, | (primijećeno je da su nivoi kortizola |
| | | u plazmi smanjeni za 86%) prijavljeni |
| | Triamcinolon | su kod pacijenata koji su primali |
| | | ritonavir i inhalacioni ili |
| | ↑Deksametazon | intranazalni flutikazon propionat; |
| | | slični efekti se takođe mogu javiti sa |
| | ↑Prednizolon (28%, 9%) | drugim kortikosteroidima koji se |
| | | metabolišu putem CYP3A, na primjer, |
| | | budesonid i triamcinolon. Prema tome, |
| | | ne preporučuje se istovremena primjena |
| | | ritonavira u visokoj dozi u skladu sa |
| | | prethodnom upotrebom kao |
| | | antiretrovirusni lijek ili kao |
| | | farmakokinetički pojačivač i ovih |
| | | glukokortikoida osim ako potencijalna |
| | | korist liječenja prevazilazi rizik od |
| | | sistemskih efekata kortikosteroida. |
| | | Treba razmotriti smanjenje doze |
| | | glukokortikoida uz pažljivo praćenje |
| | | lokalnih i sistemskih efekata ili |
| | | prelazak na glukokortikoid koji nije |
| | | supstrat za CYP3A4 (npr. |
| | | beklometazon). Osim toga, u slučaju |
| | | prekida primjene glukokortikoida može |
| | | biti potrebno progresivno smanjenje |
| | | doze tokom dužeg perioda. |
| | | |
| | | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač ili kao |
| | | antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A |
| | | i kao rezultat se očekuje da će |
| | | povećati koncentracije deksametazona u |
| | | plazmi. Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje terapijskih i neželjenih |
| | | dejstava kada se deksametazon |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
| | | |
| | | Preporučuje se pažljivo praćenje |
| | | terapijskih i neželjenih dejstava kada |
| | | se prednizolon primjenjuje istovremeno |
| | | sa ritonavirom. PIK metabolita |
| | | prednizolona se povećala za 37% i 28% |
| | | poslije 4, odnosno 14 dana primjene |
| | | ritonavira. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Terapija zamjene | Levotiroksin | Prijavljeni su slučajevi nakon |
| hormona štitaste | | stavljanja lijeka u promet, koji |
| žlijezde | | ukazuju na potencijalnu interakciju |
| | | između ljekova koji sadrže ritonavir i |
| | | levotiroksina. Tireostimulišući hormon |
| | | (TSH) treba da se prati kod pacijenata |
| | | koji se liječe levotiroksinom najmanje |
| | | prvog mjeseca nakon početka i/ili |
| | | završetka liječenja ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti | ↑Tolvaptan | Istovremena primjena je |
| vazopresinskih | | kontraindikovana zbog moguće |
| receptora | | dehidratacije, hipovolemije i |
| | | hiperkalijemije (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Skraćenice: ALT=alanin aminotransferaza; PIK=površina ispod krive. |
| |
| * Rezultati studija interakcije ljekova sprovedenih sa lijekom Paxlovid (vidjeti dio 5.2). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Postoje ograničeni podaci o upotrebi lijeka Paxlovid kod trudnica na
osnovu kojih bi se procijenio rizik od neželjenih razvojnih ishoda
povezanih sa lijekom. Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju
trudnoću tokom terapije lijekom Paxlovid i kao mjeru predostrožnosti 7
dana nakon završetka terapije lijekom Paxlovid.
Upotreba ritonavira može smanjiti efikasnost kombinovanih hormonskih
kontraceptiva. Pacijentkinje koje koriste kombinovane hormonske
kontracepcije treba savjetovati da koriste efikasnu alternativnu metodu
kontracepcije ili dodatni mehanički metod kontracepcije tokom terapije
lijekom Paxlovid i dok ne prođe jedan menstrualni ciklus nakon prestanka
liječenja lijekom Paxlovid (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Paxlovid kod trudnica.
Podaci u vezi sa primjenom nirmatrelvira kod životinja su pokazali
razvojnu toksičnost kod kunića (niža tjelesna masa fetusa), ali ne i kod
pacova (vidjeti dio 5.3).
Podaci dobijeni kod velikog broja žena izloženih ritonaviru tokom
trudnoće ne ukazuju na povećanje stope urođenih mana u poređenju sa
stopama uočenim u sistemima za nadzor urođenih mana na nivou populacije.
Podaci o primjeni ritonavira kod životinja su pokazali reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Lijek Paxlovid se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju osim ako kliničko
stanje ne zahtjeva terapiju lijekom Paxlovid.
Dojenje
Nirmatrelvir i ritonavir se izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio
5.2).
Nema dostupnih podataka o efektima nirmatrelvira i ritonavira na
novorođenče/odojče koje se doji ili na stvaranje mlijeka. Ne može se
isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom
liječenja i kao mjeru predostrožnosti tokom 48 sati nakon završetka
terapije lijekom Paxlovid.
Plodnost
Nema podataka o efektu lijeka Paxlovid (nirmatrelvir i ritonavir) ili
samog ritonavira na plodnost ljudi. Pojedinačnim ispitivanjem
nirmatrelvira i ritonavira, nije otkriven uticaj na plodnost kod pacova
(vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ne očekuje se da lijek Paxlovid ima uticaj na upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom liječenja lijekom Paxlovid
(nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) bile su disgeuzija (4,6%),
dijareja (3,0%), glavobolja (1,2%) i povraćanje (1,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednosni profil lijeka zasnovan je na neželjenim dejstvima
prijavljenim u kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama.
Neželjena dejstva su navedena ispod u Tabeli 2 prema klasifikaciji
sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane na sljedeći
način: Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), nepoznato
(učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Neželjena dejstva lijeka Paxlovid |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija sistema | Kategorija učestalosti | Neželjene reakcije |
| organa | | |
+:===========================+:========================+:========================+
| Poremećaji imunološkog | Povremeno | Preosjetljivost |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Anafilaksa |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Disgeuzija, glavobolja |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | Hipertenzija |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Dijareja, povraćanje, |
| poremećaji | | mučnina |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Bol u abdomenu |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Osip* |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Toksična epidermalna |
| | | nekroliza, |
| | | Stevens-Johnsonov |
| | | sindrom, |
| | | |
| | | Pruritus* |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Mijalgija |
| mišićno-koštanog sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Rijetko | Malaksalost |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
*Ova neželjena dejstva su takođe manifestacije reakcije
preosjetljivosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih desjtava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska
sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9 Predoziranje
Liječenje predoziranja lijekom Paxlovid treba da se sastoji od opštih
mjera podrške uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje
kliničkog statusa pacijenta. Ne postoji specifični antidot kod
predoziranja lijekom Paxlovid.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu,
inhibitori proteaze
ATC kod: J05AE30
Mehanizam djelovanja
Nirmatrelvir je peptidomimetički inhibitor virusne SARS-CoV-2 glavne
proteaze (Mpro), koja se takođe naziva i proteaza slična 3C proteazi
(engl. 3C-like protease, 3CLpro) ili nsp5 proteaza. Inhibicija Mpro
proteaze virusa SARS-CoV-2 čini protein nesposobnim za obradu
poliproteinskih prekursora, što dovodi do prevencije virusne
replikacije.
Ritonavir inhibira metabolizam nirmatrelvira posredovan enzimom CYP3A,
čime se obezbjeđuju povećane koncentracije nirmatrelvira u plazmi.
Antivirusna aktivnost
Nirmatrelvir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv SARS-CoV-2
infekcije diferenciranih normalnih ljudskih bronhijalnih epitelnih
(dNHBE) ćelija, primarne humane alveolarne epitelne ćelijske linije kod
ljudi (EC₅₀ vrijednost od 61,8 nM i EC₉₀ vrijednost od 181 nM) poslije
3 dana izloženosti lijeku.
Antivirusna aktivnost nirmatrelvira protiv podvarijanti Omikrona BA.2,
BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I),
BQ.1.11, BQ.1 i XBB.1.5 procijenjena je u Vero E6-TMPRSS2 ćelijama u
prisustvu inhibitora P-gp. Nirmatrelvir je imao srednju vrijednost EC₅₀
od 73 nM (opseg: 39-146 nM) protiv podvarijanti Omikrona, što odražava
promjene u EC₅₀ vrijednostima ≤ 1,5 u odnosu na izolat USA-WA1/2020.
Takođe, aktivnost nirmatrelvira protiv SARS-CoV-2 varijanti Alfa, Beta,
Gama, Delta, Lambda, Mu i Omikron BA.1 procijenjena je na Vero E6 P-gp
oslabljenim ćelijama. Nirmatrelvir je imao srednju vrijednost EC₅₀ od 25
nM (opseg: 16-141 nM). Beta varijanta je bila najmanje osjetljiva
testirana varijanta, sa promjenom EC₅₀ vrijednosti od 3,7 u odnosu na
USA WA1/2020. Ostale varijante su imale promjene EC₅₀ vrijednosti ≤ 1,1
u odnosu na USA-WA1/2020.
Antivirusna rezistencija u ćelijskim kulturama i biohemijskim testovima
Rezidue glavne protease (M^(pro)) virusa SARS-CoV-2 koje su potencijalno
povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir identifikovane su korišćenjem
različitih metoda, uključujući selekciju rezistencije na SARS-CoV-2,
testiranje rekombinantnih SARS-CoV-2 virusa supstitucijama na M^(pro) i
biohemijske testove sa rekombinantnim M^(pro) virusa SARS-CoV-2 koji
sadrži supstitucije aminokiselina. U Tabeli 3 prikazane su supstitucije
na M^(pro) i kombinacije supstitucija na M^(pro) koje su primijećene kod
nirmatrelvir-selektovanih virusa SARS-CoV-2 u ćelijskoj kulturi.
Pojedinačne supstitucije na M^(pro) su navedene bez obzira da li se
javljaju samostalno ili u kombinaciji sa drugim M^(pro) supstitucijama.
Treba napomenuti da se supstitucije na M^(pro) S301P i T304I preklapaju
sa P6 i P3 pozicijama na mjestu cijepanja nsp5/nsp6 koje se nalazi na
C-terminusu M^(pro). Supstitucije na drugim mjestima cijepanja M^(pro)
nisu bile povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir u ćelijskoj kulturi.
Klinički značaj ovih supstitucija nije poznat.
-----------------------------------------------------------------------
Tabela 3: Supstitucije aminokiselina na M^(pro)
nirmatrelvir-selektovanih virusa SARS-CoV-2 u ćelijskoj kulturi (sa
promjenom EC₅₀ >5 puta)
-----------------------------------------------------------------------
S144A (2,2‑5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5),
T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V
(34-175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2),
T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8),
T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15),
L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
-----------------------------------------------------------------------
Većina identifikovanih pojedinačnih i nekih dvostrukih M^(pro)
supstitucija aminokiselina koje su smanjile osjetljivost SARS-CoV-2 na
nirmatrelvir dovele su do promjene EC₅₀ od <5 puta u odnosu na divlji
tip (wild type) SARS-CoV-2. Generalno, trostruke i neke dvostruke
M^(pro) supstitucije aminokiselina dovele su do promjena EC₅₀ od > 5
puta u odnosu na divlji tip. Klinički značaj ovih supstitucija potrebno
je dalje razjasniti.
Povratno virusno opterećenje
Povrat virusne RNK u nazalnom prostoru primijećen je 10. i/ili 14. dana
posle liječenja u podskupini pacijenata koji su primali lijek Paxlovid i
placebo u EPIC-HR studiji, bez obzira na simptome COVID-19. Incidenca
povratnog virusnog opterećenja u EPIC-HR studiji postojala je i kod
ispitanika koji su primali lijek Paxlovid i kod neliječenih (placebo)
ispitanika, ali sa brojčano većom incidencom u grupi koja je primala
lijek Paxlovid (6,3% naspram 4,2%). Slučajevi povratnog virusnog
opterećenja i recidivi simptoma COVID-19 nisu bili povezani sa
progresijom u teški oblik bolesti uključujući hospitalizaciju, smrt ili
pojavu rezistencije.
Klinička efikasnost
Efikasnost lijeka Paxlovid zasniva se na privremenoj analizi i pratećoj
finalnoj analizi EPIC‑HR, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo
kontrolisanoj studiji faze 2/3 sprovedenoj na nehospitalizovanim,
simptomatskim odraslim ispitanicima sa laboratorijski potvrđenom
dijagnozom SARS-CoV-2 infekcije. Ispitanici koji su ispunjavali uslove
imali su 18 godina i više sa najmanje jednim od sljedećih faktora rizika
za napredovanje u teški oblik bolesti: dijabetes, prekomjerna tjelesna
masa (BMI > 25 kg/m²), hronična bolest pluća (uključujući astmu),
hronična bolest bubrega, trenutno je pušač, imunosupresivna bolest ili
imunosupresivno liječenje, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija,
bolest srpastih ćelija, neurorazvojni poremećaji, aktivni rak,
medicinski povezana tehnološka zavisnost ili su imali 60 godina i više
bez obzira na komorbiditete. U studiju su uključeni ispitanici kod kojih
su se simptomi bolesti COVID-19 pojavili u roku od ≤ 5 dana. Studija je
isključila osobe sa istorijom ranije infekcije bolešću COVID-19 ili
vakcinacije protiv bolesti COVID-19.
Ispitanici su randomizovani (1:1) da primaju oralno lijek Paxlovid
(nirmatrelvir 300 mg/ritonavir 100 mg) ili placebo svakih 12 sati tokom
5 dana. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio ispitanika
sa hospitalizacijom u vezi sa COVID‑19 ili smrću od bilo kog uzroka
do 28. dana. Analiza je sprovedena na modifikovanoj populaciji
predviđenoj za liječenje (mITT – eng. modified intent-to-treat) (svi
liječeni ispitanici sa početkom simptoma ≤ 3 dana koji na početku nijesu
primali niti se očekivalo da će primati terapiju mAb-om protiv
COVID-19), uključujući mITT1 populaciju (svi liječeni ispitanici sa
početkom simptoma ≤ 5 dana koji na početku nijesu primali niti se
očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima (mAb) protiv
COVID-19) i mITT2 populaciju (svi liječeni ispitanici sa početkom
simptoma ≤ 5 dana).
Ukupno je 2113 ispitanika randomizovano da primaju lijek Paxlovid ili
placebo. Na početku ispitivanja je srednje životno doba bilo 45 godina
sa 12% ispitanika starosti od 65 godina i više (3% je imalo 75 godina i
više); 51% su bili muškarci; 71% su bili pripadnici bijele rase, 4% su
bili pripadnici crne rase ili Afro-amerikanci, 15% su bile osobe
azijskog porijekla; 41% hispanskog ili latinoameričkog porijeka; 67%
ispitanika imalo je početak simptoma ≤ 3 dana od početka primjene
ispitivane terapije; 80% je imalo BMI > 25 kg/m² (36% je imalo BMI
> 30 kg/m²); 11% je imalo dijabetes melitus; manje od 1% ispitivane
populacije imalo je imunodeficijenciju, 49% ispitanika bilo je serološki
negativno na početku i 49% je bilo serološki pozitivno. Srednja
vrijednost (SD) početnog virusnog opterećenja bila je 4,71 log₁₀
kopija/ml (2,89); 27% ispitanika je imalo početno virusno
opterećenje > 10^7 (kopija/ml); 6,0% ispitanika je ili primilo ili se
očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima protiv
COVID-19 u vrijeme randomizacije zbog čega su isključeni iz mITT i mITT1
analiza. Primarna varijanta SARS-CoV-2 u obje terapijske grupe bio je
Delta soj (99%), uglavnom kladus 21J (na osnovu privremene analize).
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su
izbalansirane između grupa koje su primale lijek Paxlovid i placebo.
Određivanje primarne efikasnosti zasnovano je na planiranoj privremenoj
analizi 754 ispitanika u mITT populaciji. Procijenjeno smanjenje rizika
bilo je ‑6,5% za 95% CI bez podešavanja od (‑9,3%; ‑3,7%) i 95% CI
podešen za višestrukost od (‑10,92%; ‑2,09%). Dvostrana p-vrijednost
bila je < 0,0001 sa dvostranim nivoom značajnosti od 0,002.
U Tabeli 4 prikazani su rezultati primarnog parametra praćenja
efikasnosti u mITT1populaciji za kompletan set podataka na završetku
studije.
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4: Rezultati efikasnosti kod odraslih osoba koje nijesu hospitalizovane zbog |
| bolesti COVID-19 koje su primale doze u roku od 5 dana od pojave simptoma, a koje |
| nijesu primale mAb terapiju protiv COVID-19 na početku ispitivanja (mITT1 populacija |
| za analizu^(b)) |
+:===================================+:=======================:+:=======================:+
| | Lijek Paxlovid | Placebo |
| | | |
| | (N=977) | (N=989) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hospitalizacija zbog bolesti COVID-19 ili smrt zbog bilo kojeg uzroka do 28. dana |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| n (%) | 9 (0,9%) | 64 (6,5%) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje u odnosu na placebo^(a) | -5,64 (-7,31 -3,97) | |
| (95% CI), % | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtnost usled svih uzroka do 28. | 0 | 12 (1,2%) |
| dana, % | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval), COVID-19 = bolest |
| koronavirusa iz 2019.; mAb = monoklonsko antitijelo; mITT1 = modifikovana populacija |
| kod koje je predviđeno liječenje 1 (svi učesnici su nasumično raspoređeni za |
| učestvovanje u studiji, pod uslovom da su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka, |
| sa najmanje 1 posjetom od početka studije do 28. dana, da prije uključivanja u studiju |
| nijesu primali niti se očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima |
| protiv COVID‑19 i da su bili liječeni ≤ 5 dana nakon pojave simptoma bolesti |
| COVID-19). |
| |
| a. Procijenjeni kumulativni procenat ispitanika koji su hospitalizovani ili umrli |
| do 28. dana izračunat je za svaku ispitivanu grupu korišćenjem Kaplan-Meier |
| metode, gdje su ispitanici bez statusa hospitalizacije i smrti do 28. dana bili |
| isključeni u vrijeme prekida studije. |
| |
| b. Skup podataka za analizu je ažuriran nakon post hoc uklanjanja podataka za 133 |
| učesnika zbog problema sa kvalitetom Dobre kliničke prakse. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Procijenjeno smanjenje rizika bilo je -6,1% za 95% CI od (‑8,2%, ‑4,1%)
kod ispitanika koji su primali doze u roku od 3 dana od pojave simptoma,
i -4,6% za 95% CI od (-7,4%, -1,8%) u mITT1 grupi ispitanika koji su
primali doze > 3 dana od pojave simptoma.
Rezultati između mITT i mITT2 populacija u konačnoj analizi su bili
konzistentni. Ukupno 1318 ispitanika uključeno je u populaciju mITT
analize. Stope događaja bile su 5/671 (0,75%) u grupi koja je primala
lijek Paxlovid i 44/647 (6,80%) u placebo grupi.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Progresija bolesti COVID-19 (hospitalizacija ili smrt) do 28. dana kod |
| odraslih sa simptomima i povećanim rizikom od napredovanja do teškog oblika |
| bolesti; mITT1 populacija za analizu |
+:==============================+:=======================:+:=======================:+
| | Paxlovid 300 mg/100 mg | Placebo |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | N=977 | N=989 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Serološki negativni | n=475 | n=497 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hospitalizovani ili umrli | 8 (1,7%) | 56 (11,3%) |
| pacijenti^(a) (%) | | |
| | 1,72 (0,86; 3,40) | 11,50 (8,97; 14,68) |
| Procijenjeni udio tokom | | |
| 28 dana [95% CI], % | -9,79 (-12,86, -6,72) | |
| | | |
| Procijenjeno smanjenje u | | |
| odnosu na placebo (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Serološki pozitivni | n=490 | n=479 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hospitalizovani ili umrli | 1 (0,2%) | 8 (1,7%) |
| pacijenti^(a) (%) | | |
| | 0,20 (0,03; 1,44) | 1,68 (0,84; 3,33) |
| Procijenjeni udio tokom | | |
| 28 dana [95% CI], % | -1,5 (-2,70; -0,25) | |
| | | |
| Procijenjeno smanjenje u | | |
| odnosu na placebo (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; COVID-19= bolest koronavirusa iz 2019.; |
| mITT1 = modifikovana populacija kod koje je predviđeno liječenje 1 (svi |
| ispitanici su nasumično raspoređeni za učestvovanje u studiji, pod uslovom da su |
| primili najmanje 1 dozu lijeka, da prije uključivanja u studiju nijesu primali |
| niti se očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima protiv |
| COVID‑19 i da su bili liječeni ≤ 5 dana nakon pojave simptoma bolesti COVID-19). |
| |
| Seropozitivnost je definisana ako su rezultati bili pozitivni u serološkom |
| imunološkom testu specifičnom za antitijela domaćina na S ili N virusne proteine. |
| |
| Prikazana je razlika između udjela u 2 ispitivane grupe i njen 95% interval |
| pouzdanosti zasnovan na normalnoj aproksimaciji podataka. |
| |
| a. Hospitalizacija zbog bolesti COVID-19 ili smrt od bilo kog uzroka. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Rezultati efikasnosti za mITT1 bili su konzistentni u svim podgrupama
ispitanika, uključujući starost (≥ 65 godina) i BMI (BMI > 25 i
BMI > 30) i dijabetes.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Paxlovid u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod liječenja bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira je proučavana kod zdravih
ispitanika i ispitanika sa blagom do umjerenom bolešću COVID-19.
Ritonavir se primjenjuje sa nirmatrelvirom kao farmakokinetički
pojačivač što dovodi do viših sistemskih koncentracija i dužeg
poluvremena eliminacije nirmatrelvira.
Nakon ponovljene primjene nirmatrelvira/ritonavira u dozama od
75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg i 500 mg/100 mg dva puta dnevno, povećanje
sistemske izloženosti u stanju ravnoteže izgleda da je manje u odnosu na
povećanje doze. Višestruko doziranje tokom 10 dana dovelo je do stanja
dinamičke ravnoteže drugog dana sa približno dvostrukom akumulacijom.
Sistemska izloženost 5. dana bila je slična sistemskoj izloženosti 10.
dana, bez obzira na dozu.
Resorpcija
Nakon oralne primjene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od
300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrijednost u stanju dinamičke
ravnoteže C_(max) i PIK_(inf) nirmatrelvira bila je 2,21 µg/ml odnosno
23,01 µg*hr/ml. Medijana vremena do C_(max) (T_(max)) bilo je 3,00 sata.
Aritmetička srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije bila
je 6,1 sat.
Nakon oralne primjene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od
300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrijednost C_(max) i PIK_(inf)
ritonavira bila je 0,36 µg/ml odnosno 3,60 µg*hr/ml. Medijana vremena do
C_(max) (T_(max)) bilo je 3,98 sati. Aritmetička srednja vrijednost
terminalnog poluvremena eliminacije bila je 6,1 sat.
Dejstvo hrane na oralnu resorpciju
Primjena uz obrok sa visokim sadržajem masti je povećala izloženost
nirmatrelviru (približno 61% povećanja srednje vrijednosti C_(max) i 20%
povećanja srednje vrijednost PIK_(last)) u odnosu na primjenu
nirmatrelvira od 300 mg (2 × 150 mg) istovremeno sa primjenom tablete
ritonavira od 100 mg, bez hrane.
Distribucija
Vezivanje nirmatrelvira za proteine ljudske plazme iznosi približno 69%.
Vezivanje ritonavira za proteine ljudske plazme iznosi približno 98-99%.
Biotransformacija
In vitro studije koje procjenjuju nirmatrelvir bez istovremene primjene
ritonavira ukazuju na to da se nirmatrelvir primarno metaboliše pomoću
citohroma P450 (CYP) 3A4. Međutim, primjena nirmatrelvira sa ritonavirom
inhibira metabolizam nirmatrelvira. U plazmi, jedini uočeni entitet u
vezi sa lijekom bio je nepromijenjen nirmatrelvir. U fecesu i urinu
primijećeni su manji oksidativni metaboliti.
In vitro studije koje su koristile mikrozome ljudske jetre su pokazale
da je CYP3A glavna izoforma uključena u metabolizam ritonavira, iako
CYP2D6 takođe doprinosi formiranju oksidacionog metabolita M–2.
Eliminacija
Primarni put eliminacije nirmatrelvira kada se primjenjuje sa
ritonavirom je izlučivanje intaktnog lijeka putem bubrega. Približno
49,6% i 35,3% primijenjene doze nirmatrelvira od 300 mg pronađeno je u
urinu, odnosno fecesu. Nirmatrelvir je bio dominantna supstanca
porijeklom od lijeka u izlučevinama sa malim količinama metabolita koji
su nastali reakcijama hidrolize. U plazmi, jedina mjerljiva supstanca
porijeklom od lijeka bila je nepromijenjen nirmatrelvir.
Studije na ljudima sa radioaktivno obilježenim ritonavirom su pokazale
da se eliminacija ritonavira prvenstveno odvija preko hepatobilijarnog
sistema; približno 86% radioaktivnosti je detektovano u stolici, od
čega se očekuje da je dio neresorbovani ritonavir.
Specifične populacije
Starosna dob i pol
Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira na osnovu starosti i pola nije
procijenjena.
Rasne ili etničke grupe
Sistemska izloženost kod japanskih ispitanika bila je brojčano niža, ali
ne i klinički značajno različita od one kod ispitanika sa Zapada.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima bez oštećenja funkcije
bubrega, vrijednosti C_(max) i PIK nirmatrelvira kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije bubrega bile su 30% odnosno 24% veće, kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega bile su 38% odnosno 87% veće,
a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega bile su 48%
odnosno 204% veće.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima bez oštećenja funkcije
jetre, farmakokinetika nirmatrelvira kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem jetre nije se značajno razlikovala. Prilagođeni odnos
geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) PIK_(inf) i C_(max)
nirmatrelvira upoređujući umjereno oštećenje funkcije jetre (test) sa
normalnom funkcijom jetre (referentni) bio je 98,78% (70,65%; 138,12%)
odnosno 101,96% (74,20%; 140,11%).
Nirmatrelvir/ritonavir nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Majke koje doje
Nakon 3 doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg primijenjene dva
puta dnevno kod 8 zdravih dojilja, uz visokokaloričan obrok sa visokim
sadržajem masti i nirmatrelvir i ritonavir se izlučuju u majčino
mlijeko. Procijenjeni odnos mlijeka i plazme za C_(max) i AUC bio je
0,27 odnosno 0,26 za nirmatrelvir i 0,06 odnosno 0,07 za ritonavir.
Studije interakcije sprovedene sa nirmatrelvirom/ritonavirom
CYP3A4 je najviše doprinio oksidativnom metabolizmu nirmatrelvira, kada
je nirmatrelvir ispitan sam u mikrozomima ljudske jetre. Ritonavir je
inhibitor CYP3A i povećava koncentraciju nirmatrelvira i drugih ljekova
u plazmi koji se primarno metabolišu putem CYP3A. Uprkos tome što se
istovremeno primjenjuje sa ritonavirom kao farmakokinetičkim
pojačivačem, postoji potencijal da jaki inhibitori i induktori promijene
farmakokinetiku nirmatrelvira.
Nirmatrelvir ne inhibira reverzibilno CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2C8 ili CYP1A2 in vitro u klinički relevantnim koncentracijama.
Rezultati in vitro studije su pokazali da nirmatrelvir može biti
induktor CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Klinički značaj navedenog nije
poznat. Na osnovu in vitro podataka, nirmatrelvir ima nizak potencijal
da inhibira BCRP (engl. breast cancer resistance protein), MATE1, MATE2K
(engl. multidrug and toxin compound extrusion protein 2K), OAT1 (engl.
organic anion transporter 1), OAT3,OATP1B3, OCT1 i OCT2 (engl. organic
cation transporter 2). Postoji potencijal za nirmatrelvir da inhibira
MDR1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.
Uticaj na farmakokinetiku nirmatrelvira/ritonavira je procijenjen sa
itrakonazolom (inhibitor CYP3A) i karbamazepinom (induktor CYP3A). Odnos
ispitivanih i referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih
vrijednosti za PIK_(inf) nirmatrelvira i C_(max) bio je 44,50% odnosno
56,82%, nakon istovremene primjene nirmatrelvira od 300 mg i ritonavira
od 100 mg sa višestrukim oralnim dozama karbamazepina. Odnos ispitivanih
i referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti PIK_(tau)
i C_(max) nirmatrelvira bio je 138,82% odnosno 118,57%, kada su
nirmatrelvir i ritonavir primijenjeni istovremeno sa višestrukim dozama
itrakonazola u poređenju sa pojedinačnom primjenom nirmatrelvira i
ritonavira.
Uticaj istovremene primjene nirmatrelvira i ritonavira na druge ljekove
je procijenjen u odnosu na midazolam (supstrat CYP3A) i dabigatran
(supstrat P-gp) i rosuvastatin (supstrat OATP1B1). Odnos ispitivanih i
referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za PIK_(inf)
midazolama i C_(max) bio je 1430,02% odnosno 368,33%, kada je midazolam
primijenjen sa višestrukim dozama nirmatrelvira i ritonavira istovremeno
u poređenju sa midazolamom kada je primijenjen sam. Odnos ispitivanih i
referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za PIK_(inf)
i C_(max) dabigatrana bili su 194,47% odnosno 233,06%, nakon primjene
dabigatrana sa višestrukim dozama nirmatrelvira i ritonavira istovremeno
u poređenju sa dabigatranom kada je primijenjen sam. Odnosi
testnih/referentnih prilagođenih geometrijskih sredina za AUC_(inf) i
C_(max) rosuvastatina bili su 131,18% odnosno 212,44%, nakon primjene
rosuvastatina uz višestruke doze nirmatrelvira/ritonavira u poređenju sa
primjenom samog rosuvastatina.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedene nekliničke studije bezbjednosti primjene nirmatrelvira
u kombinaciji sa ritonavirom.
Nirmatrelvir
Studije toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nijesu otkrile
rizik od primjene nirmatrelvira. Nijesu primijećena neželjena dejstva u
studijama plodnosti, embrio-fetalnog ili prenatalnog i postnatalog
razvoja kod pacova. Studija na gravidnim kunićima pokazala je nepovoljno
smanjenje tjelesne mase fetusa, u odsustvu značajne toksičnosti za
majku. Procijenjeno je da je sistemska izloženost (PIK₂₄) kod kunića pri
maksimalnoj dozi bez neželjenih dejstava na tjelesnu masu fetusa
približno 3 puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj
terapijskoj dozi lijeka Paxlovid.
Ispitivanja kancerogenosti nijesu sprovedena sa nirmatrelvirom.
Ritonavir
Studije toksičnosti ponovljenih doza ritonavira kod životinja
identifikovale su glavne ciljne organe: jetra, retina, štitasta žlijezda
i bubrezi. Hepatične promjene su uključivale hepatocelularne, bilijarne
i fagocitne elemente i bile su praćene povećanjem hepatičkih enzima.
Hiperplazija pigmentnog epitela retine i degeneracija mrežnjače
primijećene su u svim studijama na glodarima sprovedenim sa ritonavirom,
ali nijesu primijećene kod pasa. Ultrastrukturni dokazi ukazuju da ove
promjene na mrežnjači mogu biti sekundarne zbog fosfolipidoze. Međutim,
klinička ispitivanja nijesu otkrila nikakve dokaze o promjenama oka
izazvanim ljekovima kod ljudi. Sve promjene na štitastoj žlijezdi bile
su reverzibilne po prestanku uzimanja ritonavira. Klinička ispitivanja
kod ljudi nijesu otkrila klinički značajne promjene u testovima funkcije
štitaste žlijezde.
Promjene na bubrezima, uključujući tubulnu degeneraciju, hroničnu upalu
i proteinureju, primijećene su kod pacova i smatra se da se mogu
pripisati spontanoj bolesti specifičnoj za vrstu. Štaviše, u kliničkim
ispitivanjima nijesu zabilježene klinički značajne abnormalnosti
bubrega.
Studije genotoksičnosti nijesu otkrile rizik od primjene ritonavira.
Dugoročne studije kancerogenosti ritonavira kod miševa i pacova otkrile
su tumorski potencijal specifičan za ove vrste, ali se smatra da nijesu
relevantne za ljude. Ritonavir nije imao uticaja na plodnost kod pacova.
Razvojna toksičnost primijećena kod pacova (embrioletalitet, smanjena
tjelesna masa fetusa i kašnjenje okoštavanja te visceralne promjene,
uključujući odloženo spuštanje testisa) se uglavnom javljala pri dozama
toksičnim za majku. Razvojna toksičnost kod kunića (letalitet embriona,
smanjena veličina legla i smanjena masa fetusa) se javila pri dozama
toksičnim za majku.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Nirmatrelvir film tableta
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Laktoza, monohidrat
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni
Natrijum stearil fumarat
Film obloga:
Hidroksipropilmetilceluloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol/polietilen glikol (E1521)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Ritonavir film tableta
Jezgro tablete:
Kopovidon
Sorbitan laurat
Siliciijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
Kalcijum hidrogenfosfat
Natrijum stearil fumarat
Film obloga:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol/polietilen glikol (E1521)
Hidroksipropil celuloza (E463)
Talk (E553b)
Siliciijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
Polisorbat 80 (E433)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
Dvije (2) godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister.
Lijek Paxlovid je upakovan u kartonske kutije koje sadrže 5 blistera sa
dnevnim dozama, ukupno 30 film tableta.
Jedan blister s dnevnom dozom sadrži 4 tablete nirmatrelvira i 2 tablete
ritonavira, za jutarnju i večernju dozu.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne postoje posebni zahtjevi za odlaganje u otpad.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1609 - 6357
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.12.2022. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Paxlovid, 150 mg + 100 mg, film tableta
INN: nirmatrelvir, ritonavir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna roza film tableta sadrži 150 mg nirmatrelvira.
Jedna bijela film tableta sadrži 100 mg ritonavira.
Ekscipijens sa poznatim dejstvom:
Jedna roza film tableta nirmatrelvira od 150 mg sadrži 176 mg laktoze (u
obliku laktoza monohidrata)
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Nirmatrelvir
Film tableta (tableta).
Roza, ovalna, film tableta sa dimenzijom od približno 17,6 mm dužine i
8,6 mm širine, sa utisnutom oznakom „PFE“ na jednoj strani i „3CL“ na
drugoj strani.
Ritonavir
Film tableta (tableta).
Bijele do gotovo bijele, film tablete u obliku kapsule, sa dimenzijom od
približno 17,1 mm dužine i 9,1 mm širine, sa utisnutom oznakom „H“ na
jednoj strani i „R9“ na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Paxlovid je indikovan za liječenje bolesti izazvane korona virusom
2019 (COVID-19) kod odraslih osoba koje ne zahtijevaju dodatnu
kiseoničnu potporu i koje su pod povećanim rizikom od razvoja težeg
oblika bolesti COVID‑19 (vidjeti dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 300 mg nirmatrelvira (dvije tablete od 150 mg)
zajedno sa 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg) koje se uzimaju
zajedno oralno svakih 12 sati tokom 5 dana. Lijek Paxlovid treba
primijeniti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze bolesti
COVID-19 i u roku od 5 dana od pojave simptoma. Završavanje cijelog
petodnevnog ciklusa liječenja se preporučuje čak i ako je pacijentu
potrebna hospitalizacija zbog teškog ili kritičnog oblika bolesti
COVID-19 nakon početka liječenja lijekom Paxlovid.
Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Paxlovid u roku od 8 sati od
vremena kada je obično uzima, pacijent treba da uzme dozu što je prije
moguće i da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent
propusti da uzme dozu za više od 8 sati, pacijent ne bi trebalo da uzima
propuštenu dozu, već da uzme sljedeću dozu u redovno vrijeme, prema
rasporedu doziranja. Pacijent ne bi trebalo da uzme duplu dozu da bi
nadoknadio propuštenu dozu lijeka.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min), dozu lijeka
Paxlovid treba smanjiti na 150 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira svakih
12 sati tokom 5 dana kako bi se izbjeglo prekomjerno izlaganje (navedeno
prilagođavanje doze nije klinički ispitano). Lijek Paxlovid se ne smije
koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega [eGFR < 30 ml/min,
uključujući pacijente sa završnom stadijumom bubrežne bolesti (ESRD –
eng. End Stage Renal Disease) na hemodijalizi] (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
Posebno upozorenje za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
Dnevni blister sadrži dva odvojena dijela od kojih svaki sadrži dvije
tablete nirmatrelvira i jednu tabletu ritonavira koja odgovara dnevnoj
primjeni pri standardnoj dozi.
Stoga, pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega treba
upozoriti na činjenicu da treba da uzmu samo jednu tabletu nirmatrelvira
sa tabletom ritonavira svakih 12 sati.
Oštećenje funkcije jetre
Za pacijente sa blagim (Child‑Pugh Class A) ili umjerenim (Child‑Pugh
Class B) oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze
lijeka Paxlovid. Lijek Paxlovid se ne smije primjenjivati kod pacijenata
sa teškim (Child-Pugh Class C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Istovremena terapija sa režimom koji sadrži ritonavir ili kobicistat
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Paxlovid. Pacijenti sa
dijagnozom virusa humane imunodeficijencije (HIV) ili infekcije virusom
hepatitisa C (HCV) koji primaju režim koji sadrži ritonavir ili
kobicistat treba da nastave sa liječenjem prema indikacijama.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Paxlovid nijesu utvrđene kod pacijenata
mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Nirmatrelvir se mora primjenjivati istovremeno sa ritonavirom. Ako se
nirmatrelvir ne primijeni pravilno, istovremeno sa ritonavirom, to će
dovesti do nivoa ove aktivne supstance u plazmi koji će biti nedovoljni
za postizanje željenog terapijskog efekta.
Lijek Paxlovid se može uzimati sa hranom ili bez hrane (vidjeti dio
5.2). Tablete treba da se progutaju cijele i ne smiju da se žvaću, lome
ili drobe, jer trenutno nema dostupnih podataka o takvom načinu
primjene.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Ljekovi koji su navedeni u nastavku predstavljaju samo smjernicu i ne
smatraju se konačnom listom svih mogućih ljekova koji su
kontraindikovani za istovremenu primjenu sa lijekom Paxlovid.
Ljekovi čiji klirens u velikoj mjeri zavisi od CYP3A i čije su povišene
koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili po život opasnim
reakcijama.
- Alfa₁-adrenoreceptor antagonist: alfuzosin
- Antianginalni ljekovi: ranolazin
- Antiaritmici: dronedaron, propafenon, kinidin
- Ljekovi protiv raka: neratinib, venetoklaks
- Ljekovi protiv gihta: kolhicin
- Antihistaminici: terfenadin
- Antipsihotici/neuroleptici: lurasidon, pimozid, kvetiapin
- Ljekovi za benignu hiperplaziju prostate: silodosin
- Kardiovaskularni ljekovi: eplerenon, ivabradin
- Derivati ergota: dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin,
metilergonovin
- Ljekovi koji djeluju na gastrointestinalnu pokretljivost: cisaprid
- Imunosupresanti: voklosporin
- Hipolipemici:
- Inhibitori HMG Co-A reduktaze: lovastatin, simvastatin
- Inhibitor mikrozomalnog proteina za prenos triglicerida (MTTP – eng.
Microsomal triglyceride transfer protein): lomitapid
- Ljekovi za migrenu: eletriptan
- Antagonisti mineralokortikoidnih receptora: finerenon
- Neuropsihijatrijski ljekovi: kariprazin
- Antagonisti opioidnih receptora: naloksegol
- Inhibitori enzima PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
- Sedativi/hipnotici: hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam,
oralni midazolam i triazolam
- Antagonisti vazopresinskih receptora: tolvaptan
Ljekovi koji su potentni induktori CYP3A, jer značajno smanjena
koncentracija nirmatrelvira/ritonavira u plazmi može biti povezana sa
mogućim gubitkom virološkog odgovora i mogućom rezistencijom.
- Antibiotici: rifampicin, rifapentin
- Ljekovi za liječenje raka: apalutamid, enzalutamid
- Antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon
- Potencijatori transmembranskog regulatora provodljivosti u cističnoj
fibrozi: lumakaftor/ivakaftor
- Biljni proizvodi: kantarion (Hypericum perforatum)
S primjenom lijeka Paxlovid ne može se započeti odmah nakon prestanka
uzimanja induktora CYP3A4 zbog odloženog prestanka djelovanja nedavno
ukinutog induktora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje
ljekare i specijaliste kliničke farmakologije) kako bi se odredio
adekvatan trenutak za početak liječenja lijekom Paxlovid uzimajući u
obzir odloženi prestanak djelovanja nedavno ukinutog induktora CYP3A i
potrebu da se započne primjena lijeka Paxlovid unutar 5 dana od pojave
simptoma.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava zbog interakcije sa drugim
ljekovima
Upravljanje interakcijama ljekova kod visokorizičnih pacijenata
oboljelih od bolesti COVID-19 koji istovremeno primaju veći broj ljekova
može biti složeno i zahtijevati potpuno razumijevanje prirode i obima
interakcije sa svim ljekovima koje pacijent istovremeno koristi. Kod
određenih pacijenata potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup
(npr. koji uključuje ljekare i specijaliste kliničke farmakologije) za
upravljanje interakcijama ljekova, posebno ako se obustavi istovremena
primjena pojedinih ljekova, ako se njihova doza smanji ili ako je
potrebno praćenje neželjenih dejstava.
Uticaj lijeka Paxlovid na druge ljekove
Uvođenje lijeka Paxlovid, inhibitora CYP3A, kod pacijenata koji primaju
ljekove koji se metabolišu putem CYP3A ili uvođenje ljekova koji se
metabolišu putem CYP3A kod pacijenata koji već primaju lijek Paxlovid,
može povećati koncentraciju ljekova koji se metabolišu pomoću CYP3A u
plazmi (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena lijeka Paxlovid sa inhibitorima kalcineurina i mTOR
inhibitorima
Potrebno je konsultovati se sa multidisciplinarnom grupom (npr. koja
uključuje ljekare, specijaliste za imunosupresivnu terapiju i/ili
specijaliste kliničke farmakologije) da bi se riješila složenost ove
istovremene primjene pažljivim i redovnim praćenjem koncentracije
imunosupresiva u krvi i prilagođavanjem doze imunosupresiva u skladu sa
najnovijim smjernicama (vidjeti dio 4.5).
Uticaj drugih ljekova na lijek Paxlovid
Uvođenje ljekova koji inhibiraju ili indukuju CYP3A može povećati ili
smanjiti koncentraciju lijeka Paxlovid.
Ove interakcije mogu dovesti do:
- Klinički značajnih neželjenih dejstava, sa teškim, po život opasnim
ili fatalnim događajima usljed veće izloženosti istovremeno
primijenjenim ljekovima.
- Klinički značajnih neželjenih dejstava zbog veće izloženosti lijeku
Paxlovid.
- Gubitka terapijskog efekta lijeka Paxlovid i mogućeg razvoja virusne
rezistencije.
Vidjeti Tabelu 1 za ljekove koji su kontraindikovani za istovremenu
primjenu sa nirmatrelvirom/ritonavirom i za potencijalno značajne
interakcije sa drugim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti
mogućnost interakcije sa drugim ljekovima prije i tokom terapije lijekom
Paxlovid; istovremenu primjenu ljekova treba procijeniti tokom terapije
lijekom Paxlovid, a pacijenta treba pratiti u pogledu neželjenih
dejstava povezanih sa istovremeno primjenjivanim ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Kod primjene lijeka Paxlovid zabilježene su reakcije anafilakse,
preosjetljivosti i ozbiljne kožne reakcije (uključujući toksičnu
epidermalnu nekrolizu i Stevens-Johnsonov sindrom (vidjeti dio 4.8). Ako
se jave znaci i simptomi klinički značajne reakcije preosjetljivosti ili
anafilakse, odmah prekinite liječenje lijekom Paxlovid i uvedite
odgovarajuće ljekove i/ili potpornu terapiju.
Teško oštećenje funkcije bubrega
Nijesu dostupni klinički podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (uključujući pacijente sa ESRD). Na osnovu
farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2), primjena lijeka Paxlovid
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može dovesti do
prekomjernog izlaganja sa mogućom toksičnošću. Ne mogu se dati preporuke
u vezi sa prilagođavanjem doze u ovoj fazi dok se čekaju dodatna
ispitivanja. Stoga, lijek Paxlovid se ne smije koristiti kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min, uključujući
pacijente sa ESRD na hemodijalizi).
Teško oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih farmakokinetičkih i kliničkih podataka kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre. Stoga, lijek Paxlovid se ne smije primjenjivati
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Hepatotoksičnost
Porast transaminaza jetre, klinički hepatitis i žutica javili su se kod
pacijenata koji su primali ritonavir. Zbog toga treba biti oprezan kada
se lijek Paxlovid daje pacijentima sa već postojećim oboljenjima jetre,
abnormalnostima enzima jetre ili hepatitisom.
Povećanje krvnog pritiska
Tokom terapije lijekom Paxlovid zabeleženi su slučajevi hipertenzije,
koji generalno nijesu bili ozbiljni i bili su prolaznog karaktera.
Posebnu pažnju, koja uključuje redovno praćenje krvnog pritiska, treba
obratiti pre svega kod starijih pacijenata, jer kod njih postoji povećan
rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija usled hipertenzije.
Rizik od razvoja HIV-1 rezistencije
Pošto se nirmatrelvir primjenjuje istovremeno sa ritonavirom, može
postojati rizik da HIV-1 razvije rezistenciju na inhibitore HIV proteaze
kod osoba sa nekontrolisanom ili nedijagnostikovanom HIV-1 infekcijom.
Pomoćne supstance
Nirmatrelvir tableta sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem netolerancije na galaktozu, potpunim deficitom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Jedna tableta nirmatrelvira, kao i jedna tableta ritonavira, sadrži
manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez
natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na lijek Paxlovid
Nirmatrelvir i ritonavir su supstrati CYP3A.
Istovremena primjena lijeka Paxlovid s ljekovima koji indukuju CYP3A
može smanjiti koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi i
smanjiti terapijski učinak lijeka Paxlovid.
Istovremena primjena lijeka Paxlovid sa lijekom koji inhibira CYP3A4
može povećati koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi.
Uticaj lijeka Paxlovid na druge ljekove
Ljekovi supstrati CYP3A4
Lijek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je snažan inhibitor CYP3A i
povećava koncentraciju ljekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A u
plazmi. Stoga je kontraindikovana istovremena primjena
nirmatrelvira/ritonavira sa ljekovima čiji klirens u velikoj mjeri
zavisi od CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane sa
ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (vidjeti Tabelu 1).
Istovremenu primjenu drugih supstrata CYP3A4 koji mogu dovesti do
potencijalno značajnih interakcija (vidjeti Tabelu 1) treba razmotriti
samo ako su koristi veće od rizika.
Ljekovi supstrati CYP2D6
Na osnovu in vitro studija, ritonavir ima visok afinitet za nekoliko
izoforma citohroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju sljedećim
redoslijedom: CYP3A4 > CYP2D6. Istovremena primjena lijeka Paxlovid sa
supstratima CYP2D6 može povećati koncentraciju supstrata CYP2D6.
Ljekovi supstrati P-glikoproteina
Lijek Paxlovid takođe ima visok afinitet za P glikoprotein (P - gp) i
inhibira ovaj transporter; stoga je potrebno biti oprezan u slučaju
istovremenog liječenja. Potrebno je pažljivo pratiti bezbjednost i
efikasnost lijeka, a smanjenje doze se može prilagoditi u skladu s tim.
U suprotnom, potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu.
Lijek Paxlovid može indukovati glukuronidaciju i oksidaciju CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 čime se povećava biotransformacija
pojedinih ljekova koji se metabolišu ovim putevima i može dovesti do
smanjene sistemske izloženosti tim ljekovima, što bi moglo smanjiti ili
skratiti njihov terapijski učinak.
Na osnovu in vitro studija postoji potencijal da nirmatrelvir inhibira
MDR1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.
Namjenske studije interakcija ljekova sprovedene sa lijekom Paxlovid
pokazuju da do interakcija ljekova dolazi prije svega zbog primjena
ritonavira. Stoga su interakcije ljekova koje se odnose na primjenu
ritonavira primjenjive i na lijek Paxlovid.
Ljekovi navedeni u Tabeli 1 predstavljaju smjernicu i ne smatraju se
sveobuhvatnom listom svih mogućih ljekova koji su kontraindikovani ili
mogu imati interakciju sa nirmatrelvirom/ritonavirom.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Terapijska grupa | Lijek u terapijskoj grupi | Klinički komentari |
| | | |
| | (promjena vrijednosti PIK, promjena | |
| | vrijednosti C_(max)) | |
+:========================+:====================================+========================================+
| Antagonist | ↑Alfuzosin | Povećane koncentracije alfuzosina u |
| alfa₁‑adrenoreceptora | | plazmi mogu dovesti do teške |
| | | hipotenzije i zbog toga je |
| | | kontraindikovan (vidjeti dio 4.3). |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Tamsulosin | Tamsulosin se obimno metabolizuje, |
| | | uglavnom putem CYP3A4 i CYP2D6, koji |
| | | su inhibirani ritonavirom. |
| | | Izbjegavajte istovremenu upotrebu sa |
| | | lijekom Paxlovidom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Derivati amfetamina | ↑Amfetamin | Ritonavir primijenen u visokim dozama |
| | | u skladu sa njegovom prethodnom |
| | | upotrebom kao antiretrovirusni lijek |
| | | vjerovatno će inhibirati CYP2D6 i kao |
| | | rezultat toga se očekuje povećanje |
| | | koncentracije amfetamina i njegovih |
| | | derivata. Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje neželjenih dejstava kada se |
| | | ovi ljekovi primjenjuju zajedno sa |
| | | lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Analgetici | ↑Buprenorfin (57%, 77%), | Povećanje nivoa buprenorfina i |
| | | njegovog aktivnog metabolita u plazmi |
| | ↑Fentanil, | nije dovelo do klinički značajnih |
| | | farmakodinamskih promjena u populaciji |
| | ↑Oksikodon | pacijenata koji podnose opioide. |
| | | Prilagođavanje doze buprenorfina zbog |
| | ↓Metadon (36%, 38%) | toga možda neće biti potrebno kada se |
| | | ova dva lijeka primjenjuju zajedno. |
| | ↓Morfin | |
| | | Ritonavir inhibira CYP3A4 i kao |
| | ↑Petidin | rezultat se očekuje povećanje |
| | | koncentracija ovih narkotičkih |
| | ↓ Piroksikam | analgetika u plazmi. Ako je |
| | | istovremena upotreba sa lijekom |
| | | Paxlovid neophodna, razmotrite |
| | | smanjenje doze ovih narkotičkih |
| | | analgetika i pažljivo pratite |
| | | terapijska i neželjena dejstva |
| | | (uključujući respiratornu depresiju). |
| | | Za više informacija pogledajte |
| | | pojedinačne sažetke karakteristika |
| | | lijeka. |
| | | |
| | | Povećana doza metadona može biti |
| | | neophodna prilikom istovremene |
| | | primjene sa ritonavirom koji se dozira |
| | | kao farmakokinetički pojačivač zbog |
| | | indukcije glukuronidacije. |
| | | Prilagođavanje doze treba razmotriti |
| | | na osnovu kliničkog odgovora pacijenta |
| | | na terapiju metadonom. |
| | | |
| | | Nivo morfina može biti smanjen zbog |
| | | indukcije glukuronidacije usled |
| | | istovremeno primijenjenog ritonavira |
| | | koji se dozira kao farmakokinetički |
| | | pojačivač. |
| | | |
| | | Istovremena primjena može rezultirati |
| | | pojačanim ili produženim djelovanjem |
| | | opioida. Ako je istovremena primjena |
| | | neophodna, razmotrite smanjenje doze |
| | | petidina. Potrebno je praćenje u |
| | | smislu depresije disanja i sedacije. |
| | | |
| | | Smanjenje izloženosti piroksikamu |
| | | usljed CYP2C9 indukcije uzrokovane |
| | | lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antianginalni ljekovi | ↑Ranolazin | Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, |
| | | očekuje se povećanje koncentracije |
| | | ranolazina. Istovremena primjena |
| | | ranolazina je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antiaritmici | ↑Amiodaron, | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| | | izloženosti lijeku amiodaron ili |
| | ↑Flekainid | lijeku flekainid, te time povezanih |
| | | neželjenih događaja, istovremena |
| | | primjena ne bi trebalo da se koristi |
| | | osim ako se dobije multidisciplinarna |
| | | konsultacija o bezbjednoj primjeni. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Digoksin | Ova interakcija može biti posljedica |
| | | modifikacije P-gp posredovanog efluksa |
| | | digoksina ritonavirom koji se daje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač. Očekuje se |
| | | povećanje koncentracije digoksina. |
| | | Potrebno je pratiti nivoe digoksina |
| | | ako je moguće, kao i bezbjednost i |
| | | efikasnost primjene digoksina. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Dizopiramid | Ritonavir može povećati koncentracije |
| | | u plazmi lijeka dizopiramid što može |
| | | za rezultat imati povećani rizik od |
| | | neželjenih događaja poput srčanih |
| | | aritmija. Potrebno je biti oprezan i |
| | | preporučuje se terapijsko praćenje |
| | | koncentracije dizopiramida ako je |
| | | dostupno. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Dronedaron, | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno dovesti do povećanja |
| | ↑Propafenon, | koncentracije dronedarona, propafenona |
| | | i kinidina u plazmi i zbog toga je |
| | ↑Hinidin | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antiastmatik | ↓Teofilin (43%, 32%) | Zbog indukcije CYP1A2, povećana doza |
| | | teofilina može biti potrebna kada se |
| | | istovremeno primjenjuje sa |
| | | ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi protiv raka | ↑Abemaciklib | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije CYP3A4 |
| | ↑Afatinib | ritonavirom. Treba izbjegavati |
| | | istovremenu primjenu abemacikliba sa |
| | ↑Apalutamid | lijekom Paxlovid. Ako se procjeni da |
| | | je ova istovremena primjena neizbježna |
| | ↑Ceritinib | vidjeti Sažetak karakteristika lijeka |
| | | za abemaciklib za preporuke za |
| | ↑Dasatinib, | prilagođavanje doze. Potrebno je |
| | | praćenje zbog mogućih neželjenih |
| | ↑Nilotinib, | dejstava povezanih sa abemaciklibom. |
| | | |
| | ↑Vinblastin, | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije BCRP (eng. |
| | ↑Vinkristin | Breast Cancer Resistance Protein) i |
| | | akutne inhibicije P-gp ritonavirom. |
| | ↑Enkorafenib | Stepen povećanja PIK i C_(max) zavisi |
| | | od vremena primjene ritonavira. Treba |
| | ↑Ivosidenib | biti oprezan pri primjeni afatiniba sa |
| | | lijekom Paxlovid (pogledati Sažetak |
| | Enzalutamid | karakteristika lijeka za afatinib). |
| | | Potrebno je praćenje zbog mogućih |
| | ↑Fostamatinib | neželjenih dejstava povezanih sa |
| | | afatinibom. |
| | ↑Ibrutinib | |
| | | Apalutamid je umjeren do jak CYP3A4 |
| | ↑Neratinib | induktor i to može dovesti do smanjene |
| | | izloženosti nirmatrelviru/ritonaviru i |
| | ↑Venetoklaks | mogućeg gubitka virološkog odgovora. |
| | | Pored toga, koncentracije apalutamida |
| | | u serumu mogu biti povećane kada se |
| | | istovremeno primjenjuje sa |
| | | ritonavirom, što dovodi do |
| | | potencijalnih ozbiljnih neželjenih |
| | | događaja, uključujući napade. |
| | | Istovremena primjena lijeka Paxlovid |
| | | sa apalutamidom je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Koncentracije ceritiniba u serumu mogu |
| | | biti povećane zbog inhibicije CYP3A i |
| | | P-gp ritonavirom. Treba biti oprezan |
| | | pri primjeni ceritiniba sa lijekom |
| | | Paxlovid. Pogledajte Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za ceritinib za |
| | | preporuke za prilagođavanje doze. |
| | | Praćenje neželjenih dejstava povezanih |
| | | sa ceritinibom. Potrebno je praćenje |
| | | zbog mogućih neželjenih dejstava |
| | | povezanih sa ceritinibom. |
| | | |
| | | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane kada se istovremeno |
| | | primjenjuju sa ritonavirom, što dovodi |
| | | do mogućeg povećanja incidencije |
| | | neželjenih događaja. |
| | | |
| | | Koncentracije enkorafeniba ili |
| | | ivosideniba u serumu mogu biti |
| | | povećane kada se primjenjuje |
| | | istovremeno sa ritonavirom, što može |
| | | povećati rizik od toksičnosti, |
| | | uključujući rizik od ozbiljnih |
| | | neželjenih događaja kao što je |
| | | produženje QT intervala. Izbjegavajte |
| | | istovremenu primjenu enkorafeniba ili |
| | | ivosideniba. Pacijente treba pažljivo |
| | | pratiti radi bezbjednosti ako se |
| | | smatra da je korist veća od rizika i |
| | | da se mora koristiti ritonavir. |
| | | |
| | | Enzalutamid je snažan induktor CYP3A4, |
| | | a to može dovesti do smanjene |
| | | izloženosti lijeku Paxlovid, |
| | | potencijalnog gubitka virološkog |
| | | odgovora i moguće rezistencije. |
| | | Istovremena primjena enzalutamida sa |
| | | lijekom Paxlovid je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Istovremena primjena fostamatiniba sa |
| | | ritonavirom može povećati izloženost |
| | | metabolitu fostamatiniba R406 što |
| | | dovodi do neželjenih dejstava |
| | | povezanih sa dozom kao što su |
| | | hepatotoksičnost, neutropenija, |
| | | hipertenzija ili dijareja. Vidjeti |
| | | Sažetak karakteristika lijeka za |
| | | fostamatinib za preporuke za smanjenje |
| | | doze ako se takvi događaji pojave. |
| | | |
| | | Koncentracije ibrutiniba u serumu mogu |
| | | biti povećane zbog inhibicije CYP3A |
| | | ritonavirom, što dovodi do povećanog |
| | | rizika od toksičnosti uključujući |
| | | rizik od sindroma tumorske lize. Treba |
| | | izbjegavati istovremenu primjenu |
| | | ibrutiniba i ritonavira. Smanjite dozu |
| | | ibrutiniba na 140 mg i pažljivo |
| | | pratite pacijenta zbog toksičnosti, |
| | | ako se smatra da je korist veća od |
| | | rizika i mora se koristiti ritonavir. |
| | | |
| | | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije CYP3A4 |
| | | ritonavirom. |
| | | |
| | | Istovremena upotreba neratiniba sa |
| | | lijekom Paxlovid je kontraindikovana |
| | | zbog ozbiljnih i/ili mogućih reakcija |
| | | opasnih po život, uključujući |
| | | hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije CYP3A |
| | | ritonavirom, što dovodi do povećanog |
| | | rizika od sindroma tumorske lize na |
| | | početku liječenja i tokom faze |
| | | povećanja doze i zbog toga je |
| | | kontraindikovan (vidjeti dio 4.3 i |
| | | Sažetak karakteristika lijeka za |
| | | venetoklaks). Za pacijente koji su |
| | | završili fazu povećanja doze i primaju |
| | | stalnu dnevnu dozu venetoklaksa, |
| | | smanjite dozu venetoklaksa na 100 mg |
| | | ili manje (ili za najmanje 75% ako je |
| | | već modifikovana iz drugih razloga) |
| | | kada se koristi sa jakim inhibitorima |
| | | CYP3A. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antikoagulansi | ↑Apiksaban | Kombinovani inhibitori P-gp-a i snažni |
| | | CYP3A4 povećavaju nivoe apiksabana u |
| | ↑Dabigatran (94%, 133%)* | krvi i povećavaju rizik od krvarenja. |
| | | Preporuke doziranja za istovremenu |
| | ↑Rivaroksaban (153%, 53%) | primjenu apiksabana sa lijekom |
| | | Paxlovid zavise od doze apiksabana. Za |
| | Varfarin, | doze apiksabana od 5 mg ili 10 mg dva |
| | | puta dnevno, dozu apiksabana treba |
| | ↑↓S-Varfarin (9%, 9%), | smanjiti za 50%. Kod pacijenata koji |
| | | već uzimaju apiksaban 2,5 mg dva puta |
| | ↓↔R-Varfarin (33%) | dnevno trebaizbjegavati istovremenu |
| | | primjenu sa lijekom Paxlovid. |
| | | |
| | | Očekuje se da će istovremena primjena |
| | | lijeka Paxlovid povećati koncentraciju |
| | | dabigatrana što dovodi do povećanog |
| | | rizika od krvarenja. Smanjite dozu |
| | | dabigatrana ili izbjegavajte |
| | | istovremenu primjenu. |
| | | |
| | | Inhibicija CYP3A i P-gp dovodi do |
| | | povećanja nivoa u plazmi i |
| | | farmakodinamskih efekata rivaroksabana |
| | | što može dovesti do povećanog rizika |
| | | od krvarenja. Stoga se ne preporučuje |
| | | upotreba lijeka Paxlovid kod |
| | | pacijenata koji primaju rivaroksaban. |
| | | |
| | | Indukcija CYP1A2 i CYP2C9 dovodi do |
| | | smanjenja nivoa R-varfarina, dok je |
| | | slab farmakokinetički efekat |
| | | zabilježen sa S‑varfarinom kada se |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. Smanjenje nivoa |
| | | R-varfarina može dovesti do smanjenja |
| | | antikoagulacije, te se zbog toga |
| | | preporučuje praćenje parametara |
| | | antikoagulacije kada se varfarin |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antikonvulzivi | Karbamazepin*, | Karbamazepin smanjuje PIK i C_(max) |
| | | nirmatrelvira za 55%, odnosno 43%. |
| | Fenobarbital, | Fenobarbital, fenitoin i primidon su |
| | | snažni CYP3A4 induktori i to može |
| | Fenitoin, | dovesti do smanjene izloženosti |
| | | nirmatrelviru i ritonaviru i mogućeg |
| | Primidon | gubitka virološkog odgovora. |
| | | Istovremena upotreba karbamazepina, |
| | ↑Klonazepam | fenobarbitala, fenitoina i primidona |
| | | sa lijekom Paxlovid je |
| | ↓Divalproeks, | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | Lamotrigin | Možda će biti potrebno smanjenje doze |
| | | klonazepama kada se istovremeno |
| | | primjenjuje sa lijekom Paxlovid, i |
| | | preporučuje se kliničko praćenje. |
| | | |
| | | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač indukuje |
| | | oksidaciju putem CYP2C9 i |
| | | glukuronidaciju i kao rezultat se |
| | | očekuje da će smanjiti koncentracije |
| | | antikonvulziva u plazmi. Preporučuje |
| | | se pažljivo praćenje nivoa u serumu |
| | | ili terapijskih efekata kada se ovi |
| | | ljekovi primjenjuju zajedno sa |
| | | ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Anti-kortikosteroidi | ↑Ketokonazol (3,4 puta, 55%) | Ritonavir inhibira metabolizam |
| | | ketokonazola posredovan CYP3A. Zbog |
| | | povećane incidencije |
| | | gastrointestinalnih i hepatičkih |
| | | neželjenih dejstava, potrebno je |
| | | razmotriti smanjenje doze ketokonazola |
| | | kada se primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antidepresivi | ↑Amitriptilin, | Ritonavir koji se primjenjuje u |
| | | visokim dozama u skladu sa njegovom |
| | Fluoksetin, | prethodnom upotrebom kao |
| | | antiretrovirusni lijek vjerovatno će |
| | Imipramin, | inhibirati CYP2D6 i kao rezultat toga |
| | | se očekuje povećanje koncentracije |
| | Nortriptilin, | imipramina, amitriptilina, |
| | | nortriptilina, fluoksetina, |
| | Paroksetin, | paroksetina ili sertralina. |
| | | Preporučuje se pažljivo praćenje |
| | Sertralin | terapijskih i neželjenih dejstava kada |
| | | se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno |
| | | sa antiretrovirusnim dozama |
| | | ritonavira. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi protiv gihta | ↑Kolhicin | Očekuje se da će koncentracije |
| | | kolhicina porasti kada se primjenjuje |
| | | istovremeno sa ritonavirom. |
| | | Prijavljene su po život opasne i |
| | | fatalne interakcije ljekova kod |
| | | pacijenata liječenih kolhicinom i |
| | | ritonavirom (inhibicija CYP3A4 i |
| | | P-gp). |
| | | |
| | | Istovremena upotreba kolhicina sa |
| | | lijekom Paxlovid je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Anti-HCV ljekovi | ↑Glekaprevir/pibrentasvir | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije P-gp, BCRP i |
| | ↑Sofosbuvir/velpatasvir/ | OATP1B ritonavirom. Ne preporučuje se |
| | | istovremena primjena |
| | voxilaprevir | glekaprevira/pibrentasvira i lijeka |
| | | Paxlovid zbog povećanog rizika od |
| | | povećanja ALT povezanog s povećanom |
| | | izloženošću glekapreviru. |
| | | |
| | | Serumske koncentracije mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije OATP1B koju |
| | | izaziva ritonavir. Istovremena |
| | | primjena |
| | | sofosbuvira/velpatasvira/voxilaprevira |
| | | i lijeka Paxlovid nije preporučena. Za |
| | | dodatne informacije pogledajte Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za |
| | | sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antihistaminici | ↑Feksofenadin | Ritonavir može da modifikuje efluks |
| | | feksofenadina posredovan P-gp kada se |
| | ↑Loratadin | dozira kao farmakokinetički pojačivač, |
| | | što dovodi do povećanja koncentracije |
| | ↑Terfenadin | feksofenadina. |
| | | |
| | | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač inhibira |
| | | CYP3A i kao rezultat se očekuje da će |
| | | povećati koncentracije loratadina u |
| | | plazmi. Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje terapijskih i neželjenih |
| | | dejstava kada se loratadin primjenjuje |
| | | istovremeno sa ritonavirom. |
| | | |
| | | Povećane koncentracije terfenadina u |
| | | plazmi dovode do povećanog rizika od |
| | | ozbiljnih aritmija zbog ovog lijeka i |
| | | stoga je istovremena primjena sa |
| | | lijekom Paxlovid kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Anti-HIV ljekovi | ↑ Biktegravir/ | Ritonavir može značajno povećati |
| | | koncentracije u plazmi biktegravira |
| | ↔ Emtricitabin/ | putem inhibicije CYP3A. Očekuje se da |
| | | će ritonavir povećati apsorpciju |
| | ↑ Tenofovir | tenofovira alafenamida inhibicijom |
| | | P-gp-a, time povećavajući sistemsku |
| | ↑Efavirenz (21%) | koncentraciju tenofovira. |
| | | |
| | ↑Maravirok (161%, 28%) | Uočena je veća učestalost neželjenih |
| | | dejstava (npr. vrtoglavica, mučnina, |
| | ↓Raltegravir (16%, 1%) | parestezije) i laboratorijskih |
| | | abnormalnosti (povišeni enzimi jetre) |
| | ↓Zidovudin (25%, nije | kada se efavirenz primjenjuje |
| | | istovremeno sa ritonavirom. |
| | određeno) | |
| | | Za više informacija pogledajte Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za efavirenz. |
| | | |
| | | Ritonavir povećava nivoe lijeka |
| | | maravirok u serumu kao rezultat |
| | | inhibicije CYP3A. Maravirok se može |
| | | primijeniti sa ritonavirom kako bi se |
| | | povećala izloženost maraviroku. Za |
| | | dodatne informacije pogledajte Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za maravirok. |
| | | |
| | | Istovremena primjena ritonavira i |
| | | raltegravira dovodi do neznatnog |
| | | smanjenja nivoa raltegravira. |
| | | |
| | | Ritonavir može indukovati |
| | | glukuronidaciju zidovudina, što dovodi |
| | | do blago sniženih nivoa zidovudina. |
| | | Promjene doze obično nijesu potrebne. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antiinfektivni ljekovi | ↓Atovakvon | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač indukuje |
| | ↑Bedakvilin | glukuronidaciju i kao rezultat se |
| | | očekuje smanjenje koncentracije |
| | ↑Klaritromicin (77%, 31%), | atovakvona u plazmi. Preporučuje se |
| | | pažljivo praćenje nivoa u serumu ili |
| | ↓14-OH klaritromicin metabolit | terapijskih efekata kada se atovakvon |
| | (100%, 99%) | primjenjuje zajedno sa ritonavirom. |
| | | |
| | Delamanid | Nijesu dostupna posebna inspitivanja |
| | | interakcije sa ritonavirom. Treba |
| | ↑Eritromicin, | izbjegavati istovremenu primjenu zbog |
| | | rizika od neželjenih događaja |
| | ↑Itrakonazol^(*) | povezanih sa bedakvilinom. Istovremena |
| | | primjena bedakvilina sa ritonavirom, |
| | ↑Fusidinska kiselina (sistemska | ukoliko je korist veća od rizika, mora |
| | primjena) | se sprovesti sa oprezom. Preporučuje |
| | | se češće praćenje elektrokardiograma i |
| | ↑Rifabutin (4 puta, 2,5 puta), | praćenje transaminaza (vidjeti Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za bedakvilin). |
| | ↑25-O-desacetil rifabutin metabolit | |
| | (38 puta, 16 puta) | Zbog velike terapijske širine |
| | | klaritromicina nije potrebno smanjenje |
| | Rifampicin, | doze kod pacijenata sa normalnom |
| | | funkcijom bubrega. Doze klaritromicina |
| | Rifapentin | veće od 1 g dnevno ne treba |
| | | primjenjivati istovremeno sa |
| | Sulfametoksazol/trimetoprim | ritonavirom koji se dozira kao |
| | | farmakokinetički pojačivač. Za |
| | ↓Vorikonazol (39%, 24%) | pacijente sa oštećenjem funkcije |
| | | bubrega, treba razmotriti smanjenje |
| | | doze klaritromicina: za pacijente sa |
| | | klirensom kreatinina od 30 do |
| | | 60 ml/min doza treba da se smanji za |
| | | 50% (vidjeti dio 4.2 za pacijente sa |
| | | teškim oštećenjem bubrega). |
| | | |
| | | Nijesu dostupna posebna ispitivanja |
| | | studija interakcije sa ritonavirom. U |
| | | ispitivanju interakcije kod zdravih |
| | | dobrovoljaca za delamanid 100 mg dva |
| | | puta dnevno i lopinavir/ritonavir |
| | | 400/100 mg dva puta dnevno tokom |
| | | 14 dana, izloženost metabolitu |
| | | delamanida DM‑6705 je povećana za 30%. |
| | | Zbog rizika od produženja QTc |
| | | intervala povezanog sa DM-6705, ako se |
| | | istovremena primjena delamanida sa |
| | | ritonavirom smatra neophodnom, |
| | | preporučuje se veoma često praćenje |
| | | EKG-a tokom cijelog perioda liječenja |
| | | lijekom Paxlovid (vidjeti dio 4.4 i |
| | | Sažetak karakteristika lijeka za |
| | | delamanid). |
| | | |
| | | Itrakonazol povećava PIK i C_(max) |
| | | nirmatrelvira za 39%, odnosno 19%. |
| | | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač inhibira |
| | | CYP3A4 i kao rezultat se očekuje |
| | | povećanje koncentracije itrakonazola i |
| | | eritromicina u plazmi. Preporučuje se |
| | | pažljivo praćenje terapijskih i |
| | | neželjenih dejstava kada se |
| | | eritromicin ili itrakonazol |
| | | primjenjuju istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
| | | |
| | | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| | | izloženosti fusidinskoj kiselini |
| | | (sistemska primjena) i time povezanih |
| | | neželjenih događaja, istovremenu |
| | | primjenu bi trebalo izbjegavati osim |
| | | ako se ne dobije multidisciplinarna |
| | | konsultacija o bezbjednoj primjeni. |
| | | |
| | | Očekuje se povećanje izloženosti |
| | | rifabutinu zbog inhibicije CYP3A4 |
| | | ritonavirom. Preporučuje se |
| | | konsultacija s multidisciplinarnom |
| | | grupom kako bi se na siguran način |
| | | vodila istovremena primjena i po |
| | | potrebi smanjila doza rifabutina. |
| | | |
| | | Rifampicin i rifapentin su snažni |
| | | CYP3A4 induktori i to može dovesti do |
| | | smanjene izloženosti |
| | | nirmatrelviru/ritonaviru i mogućeg |
| | | gubitka virološkog odgovora i moguće |
| | | rezistencije. Istovremena upotreba |
| | | rifampicina ili rifapentina sa lijekom |
| | | Paxlovid je kontraindikovana (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
| | | |
| | | Promjena doze sulfametoksazola/ |
| | | trimetoprima tokom istovremene |
| | | terapije ritonavirom ne bi trebalo da |
| | | bude neophodna. |
| | | |
| | | Treba izbjegavati istovremenu primjenu |
| | | vorikonazola i ritonavira doziranih |
| | | kao farmakokinetičkih pojačivača, osim |
| | | ako procjena koristi/rizika za |
| | | pacijenta opravdava upotrebu |
| | | vorikonazola. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antipsihotici | ↑Klozapin | S obzirom na rizik povećanja |
| | | izloženosti klozapinu i time povezanih |
| | ↑Haloperidol, | neželjenih događaja, istovremena |
| | | primjena ne bi trebalo da se koristi |
| | ↑Risperidon, | osim ako se ne dobije |
| | | multidisciplinarna konsultacija o |
| | ↑Tioridazin | bezbjednoj primjeni. |
| | | |
| | ↑Lurasidon | Ritonavir će vjerovatno inhibirati |
| | | CYP2D6 i kao rezultat toga se očekuje |
| | ↑Pimozid | povećanje koncentracije haloperidola, |
| | | risperidona i tioridazina. Preporučuje |
| | ↑Kvetiapin | se pažljivo praćenje terapijskih i |
| | | neželjenih dejstava kada se ovi |
| | | ljekovi primjenjuju istovremeno sa |
| | | antiretrovirusnim dozama ritonavira. |
| | | |
| | | Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, |
| | | očekuje se povećanje koncentracije |
| | | lurasidona. Istovremena primjena |
| | | lurasidona je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno da dovede do povećanja |
| | | koncentracije pimozida u plazmi i zbog |
| | | toga je kontraindikovana (vidjeti dio |
| | | 4.3). |
| | | |
| | | Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, |
| | | očekuje se povećanje koncentracije |
| | | kvetiapina. Istovremena primjena |
| | | lijeka Paxlovid sa kvetiapinom je |
| | | kontraindikovana jer može povećati |
| | | toksičnost kvetiapina (vidjeti dio |
| | | 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi za benignu | ↑Silodosin | Istovremena primjena je |
| hiperplaziju prostate | | kontraindikovana zbog moguće |
| | | posturalne hipotenzije (vidjeti dio |
| | | 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| β2-agonisti (dugo | ↑Salmeterol | Ritonavir inhibira CYP3A4 i kao |
| dejstvo) | | rezultat toga se očekuje naglašeno |
| | | povećanje koncentracije salmeterola u |
| | | plazmi, što dovodi do povećanog rizika |
| | | od kardiovaskularnih neželjenih |
| | | događaja povezanih sa salmeterolom, |
| | | uključujući produženje QT intervala, |
| | | palpitacije i sinusnu tahikardiju. |
| | | Zbog toga izbjegavajte istovremenu |
| | | upotrebu sa lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti | ↑Amlodipin, | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| kalcijumovih kanala | | farmakokinetički pojačivač ili kao |
| | ↑Diltiazem, | antiretroviralni lijek inhibira CYP3A4 |
| | | i kao rezultat se očekuje da će |
| | ↑Felodipin, | povećati koncentracije antagonista |
| | | kalcijumovih kanala u plazmi. |
| | ↑Nikardipin, | Preporučuje se pažljivo praćenje |
| | | terapijskih i neželjenih dejstava kada |
| | ↑Nifedipin, | se amlodipin, diltiazem, felodipin, |
| | | nikardipin, nifedipin ili verapamil |
| | ↑Verapamil | primjenjuju istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
| | ↑Lerkanidipin | |
| | | S obzirom na rizik od značajnog |
| | | povećanja izloženosti lerkanidipinu, a |
| | | time i neželjenih dejstava povezanih |
| | | sa njegovom primjenom, treba |
| | | izbjegavati istovremenu primjenu osim |
| | | ako se ne može dobiti |
| | | multidisciplinaran savjet o bezbjednoj |
| | | primjeni. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Kardiovaskularni | ↑ Aliskiren | Izbjegavajte istovremenu upotrebu sa |
| ljekovi | | lijekom Paxlovid. |
| | ↑ Cilostazol | |
| | | Preporučuje se prilagođavanje doze |
| | Klopidogrel | cilostazola. Za više informacija |
| | | pogledajte Sažetak karakteristika |
| | ↑Eplerenon | lijeka za cilostazol. |
| | | |
| | ↑Ivabradin | Istovremena primjena sa klopidogrelom |
| | | može smanjiti nivoe aktivnog |
| | ↑Tikagrelor | metabolita klopidogrela. Izbjegavajte |
| | | istovremenu primjenu sa lijekom |
| | | Paxlovid. |
| | | |
| | | Istovremena primjena sa eplerenonom je |
| | | kontraindikovana zbog moguće |
| | | hiperkalijemije (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | Istovremena primjena sa ivabradinom je |
| | | kontraindikovana zbog moguće |
| | | bradikardije ili poremećaja |
| | | provodljivosti (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| | | izloženosti tikagreloru i time |
| | | povezanih neželjenih događaja, |
| | | istovremena primjena ne bi trebalo da |
| | | se koristi osim ako se ne dobije |
| | | multidisciplinarna konsultacija o |
| | | bezbjednoj primjeni. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Potencijatori | ↑Eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor, | Smanjite dozu kada se koristi zajedno |
| transmembranskog | | sa lijekom Paxlovid. Za više |
| regulatora | ↑Ivakaftor, | informacija pogledajte pojedinačne |
| provodljivosti kod | | Sažetke karakteristika lijeka. |
| cistične fibroze | ↑Tezakaftor/ivakaftor | |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | Lumakaftor/ivakaftor | Istovremena primjena kontraindikovana |
| | | zbog potencijalnog gubitka virološkog |
| | | odgovora i moguće rezistencije |
| | | (vidjeti dio 4.3.). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Inhibitori dipeptidil | ↑Saksagliptin | Preporučuje se prilagođavanje doze |
| peptidaze 4 (DPP4) | | saksagliptina na 2,5 mg jednom |
| | | dnevno.. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti endotelina | ↑Bosentan | Istovremena primjena bosentana i |
| | | ritonavira rezultirala je povećanjem |
| | ↑Riocigvat | maksimalne koncentracije bosentana |
| | | (C_(max)) i AUC bosentana u stanju |
| | | dinamičke ravnoteže. Izbjegavajte |
| | | istovremenu primjenu sa lijekom |
| | | Paxlovid. Za više informacija |
| | | pogledajte Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za bosentan. |
| | | |
| | | Koncentracije u serumu mogu biti |
| | | povećane zbog inhibicije CYP3A i P-gp |
| | | ritonavirom. Ne preporučuje se |
| | | istovremena primjena riocigvata i |
| | | lijeka Paxlovid (vidjeti Sažetak |
| | | karakteristika lijeka za riocigvat). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Derivati ergota | ↑Dihidroergotamin, | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno dovesti do povećanja |
| | ↑Ergonovin, | koncentracije derivata ergota u plazmi |
| | | i zbog toga je kontraindikovana |
| | ↑Ergotamin, | (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | ↑Metilergonovin | |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi za | ↑Cisaprid | Povećane koncentracije cisaprida u |
| gastrointestinalnu | | plazmi. Zbog toga se povećava rizik od |
| pokretljivost | | ozbiljnih aritmija od ovog lijeka i |
| | | stoga je istovremena primjena lijeka |
| | | sa lijekom Paxlovid kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Biljni proizvodi | Kantarion | Kontraindikovana je istovremena |
| | | upotreba sa lijekom Paxlovid biljnih |
| | | preparata koji sadrže kantarion |
| | | (Hypericum perforatum) zbog rizika od |
| | | sniženih koncentracija u plazmi i |
| | | smanjenih kliničkih efekata |
| | | nirmatrelvira i ritonavira (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Inhibitori HMG Co-A | ↑ | Očekuje se da inhibitori HMG-CoA, |
| reduktaze | | reduktaze koji u velikoj mjeri zavise |
| | Lovastatin, | od metabolizma CYP3A, kao što su |
| | | lovastatin i simvastatin, imaju |
| | Simvastatin | značajno povećane koncentracije u |
| | | plazmi kada se primjenjuju zajedno s |
| | | ritonavirom u visokim dozama u skladu |
| | | sa njegovom prethodnom upotrebom kao |
| | | antiretrovirusni lijek ili kao |
| | | farmakokinetički pojačivač. Pošto |
| | | povećane koncentracije lovastatina i |
| | | simvastatina mogu učiniti pacijente |
| | | predisponiranim za miopatije, |
| | | uključujući rabdomiolizu, kombinacija |
| | | ovih ljekova sa ritonavirom je |
| | | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Atorvastatin, | Metabolizam atorvastatina manje zavisi |
| | | od CYP3A. Iako eliminacija |
| | Rosuvastatin (31%, 112%)* | rosuvastatina ne zavisi od CYP3A, |
| | | zabilježeno je povećanje izloženosti |
| | | rosuvastatinu uz istovremenu primjenu |
| | | ritonavira. Mehanizam ove interakcije |
| | | nije jasan, ali može biti rezultat |
| | | inhibicije transportera. Kada se |
| | | koristi sa ritonavirom koji se dozira |
| | | kao farmakokinetički pojačivač ili kao |
| | | antiretrovirusni lijek, treba |
| | | primijeniti najniže moguće doze |
| | | atorvastatina ili rosuvastatina. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Fluvastatin, | Iako metabolizam ne zavisi od CYP3A, |
| | | izloženost pravastatinu i fluvastatinu |
| | Pravastatin | može biti povećana zbog inhibicije |
| | | transportera. Treba razmotriti |
| | | privremeni prekid primjene |
| | | pravastatina i fluvastatina tokom |
| | | liječenja lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Hormonska kontracepcija | ↓Etinil estradiol (40%, 32%) | Zbog smanjenja koncentracije etinil |
| | | estradiola, treba razmotriti mehaničke |
| | | ili druge nehormonske metode |
| | | kontracepcije uz istovremenu upotrebu |
| | | ritonavira kada se primjenjuje u |
| | | visokim dozama u skladu sa prethodnom |
| | | upotrebom kao antiretrovirusni lijek |
| | | ili kao farmakokinetički pojačivač. |
| | | Ritonavir će vjerovatno promijeniti |
| | | profil krvarenja iz materice i |
| | | smanjiti efikasnost kontracepcija koje |
| | | sadrže estradiol. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Imunosupresivi | ↑Voklosporin | Istovremena primjena je |
| | | kontraindikovana zbog moguće akutne |
| | | i/ili hronične nefrotoksičnosti |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Imunosupresivi | Inhibitori kalcineurina: | Ritonavir koji se dozira kao |
| | | farmakokinetički pojačivač inhibira |
| | ↑Ciklosporin, | CYP3A4 i kao rezultat se očekuje da će |
| | | povećati koncentracije ciklosporina, |
| | ↑Takrolimus | everolimusa, sirolimusa i takrolimusa |
| | | u plazmi. Istovremenu primjenu treba |
| | mTOR inhibitori: | razmotriti samo uz pažljivo i redovno |
| | | praćenje koncentracija imunosupresiva |
| | ↑Everolimus, | u krvi, kako bi se smanjila doza |
| | | imunosupresiva u skladu sa najnovijim |
| | ↑Sirolimus | smjernicama i radi izbjegavanja |
| | | prekomjernog izlaganja i posledičnog |
| | | povećanja ozbiljnih neželjenih |
| | | dejstava imunosupresiva. Važno je da |
| | | se pažljivo i redovno praćenje vrši ne |
| | | samo tokom istovremene primjene sa |
| | | lijekom Paxlovid, već da se ono |
| | | nastavi i nakon terapije lijekom |
| | | Paxlovid. Kao što se obično |
| | | preporučuje u slučaju upravljanja |
| | | interakcijama između ljekova, potrebna |
| | | je konsultacija multidisciplinarne |
| | | grupe kako bi se riješila složenost |
| | | ove istovremene primjene (vidjeti dio |
| | | 4.4). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Inhibitori Janus kinaze | ↑Tofacitinib | Preporučuje se prilagođavanje doze |
| (JAK): | | tofacitiniba. Za više informacija |
| | | pogledajte Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za tofacitinib. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Upadacitinib | Preporuke za doziranje za istovremenu |
| | | primjenu upadacitiniba sa lijekom |
| | | Paxlovid zavise od indikacije za |
| | | upadacitinib. Za više informacija |
| | | pogledajte Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za upadacitinib. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Hipolipemici | ↑Lomitapid | Inhibitori CYP3A4 povećavaju |
| | | izloženost lomitapidu, dok snažni |
| | | inhibitori povećavaju izloženost |
| | | približno 27 puta. Zbog inhibicije |
| | | ritonavira na enzim CYP3A, očekuje se |
| | | povećanje koncentracije lomitapida. |
| | | Istovremena upotreba lijeka Paxlovid |
| | | sa lomitapidom je kontraindikovana |
| | | (pogledajte informacije o propisivanju |
| | | lomitapida) (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Ljekovi za liječenje | ↑Eletriptan | Istovremena primjena eletriptana |
| migrene | | unutar najmanje 72 sata od primjene |
| | | lijeka Paxlovid je kontraindikovana |
| | | zbog mogućnih ozbiljnih neželjenih |
| | | dejstava, uključujući kardiovaskularne |
| | | i cerebrovaskularne događaje (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Rimegepant | Izbegavajte istovremenu upotrebu sa |
| | | lijekom Paxlovid. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti | ↑Finerenon | Istovremena primjena kontraindikovana |
| mineralokortikoidnih | | zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih |
| receptora | | događaja, uključujući hiperkalijemiju, |
| | | hipotenziju i hiponatrijemiju (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti | ↑Darifenacin | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| muskarinskih receptora | | izloženosti darifenacinu i time |
| | | povezanih neželjenih događaja, |
| | | istovremena primjena ne bi trebalo da |
| | | se koristi osim ako se ne dobije |
| | | multidisciplinarna konsultacija o |
| | | bezbjednoj primjeni. |
| +-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Solifenacin | S obzirom na rizik značajnog povećanja |
| | | izloženosti solifenacinu i time |
| | | povezanih neželjenih događaja, |
| | | istovremena primjena ne bi trebalo da |
| | | se koristi osim ako se ne dobije |
| | | multidisciplinarna konsultacija o |
| | | bezbjednoj primjeni. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Neuropsihijatrijski | ↑Aripiprazol, | Preporučuje se prilagođavanje doze |
| agensi | | aripiprazola i brekspiprazola. Za više |
| | ↑Brekspiprazol, | informacija pogledajte Sažetke |
| | | karakteristika lijeka za aripiprazol i |
| | | brekspiprazol. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| | ↑Kariprazin | Istovremena primjena je |
| | | kontraindikovana zbog povećane |
| | | izloženosti kariprazinu i njegovim |
| | | aktivnim metabolitima u plazmi |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti opioida | ↑Naloksegol | Istovremena primjena kontraindikovana |
| | | zbog mogućnosti pojave simptoma |
| | | povlačenja zbog prekida terapije |
| | | opioidima (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Inhibitori | ↑Avanafil (13 puta, 2,4 puta) | Istovremena upotreba avanafila, |
| fosfodiesteraze (PDE5) | | sildenafila, tadalafila i vardenafila |
| | ↑Sildenafil (11 puta, 4 puta) | sa lijekom Paxlovid je |
| | | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | ↑Tadalafil (124%, ↔) | |
| | | |
| | ↑Vardenafil (49 puta, 13 puta) | |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Sedativi/hipnotici | ↑Alprazolam (2,5 puta, ↔) | Metabolizam alprazolama se inhibira |
| | | nakon uvođenja ritonavira. Neophodno |
| | ↑Buspiron | je biti oprezan tokom prvih nekoliko |
| | | dana kada se alprazolam istovremeno |
| | ↑Hlorazepat, | primjenjuje sa ritonavirom u visokoj |
| | | dozi u skladu sa njegovom prethodnom |
| | ↑Diazepam, | upotrebom kao antiretrovirusni lijek |
| | | ili kao farmakokinetički pojačivač, |
| | ↑Estazolam, | prije nego što se razvije indukcija |
| | | metabolizma alprazolama. |
| | ↑Flurazepam | |
| | | Ritonavir koji se dozira kao |
| | ↑ Oralni midazolam (1330%, 268%)* i | farmakokinetički pojačivač ili kao |
| | parenteralni midazolam | antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A |
| | | i kao rezultat se očekuje da će |
| | ↑Triazolam (> 20 puta, 87%) | povećati koncentracije buspirona u |
| | | plazmi. Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje terapijskih efekata i |
| | | neželjenih dejstava kada se buspiron |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
| | | |
| | | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno da dovede do povećanja |
| | | koncentracije hlorazepata, diazepama, |
| | | estazolama i flurazepama u plazmi i |
| | | zbog toga je kontraindikovana (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
| | | |
| | | Midazolam se u velikoj mjeri |
| | | metaboliše pomoću CYP3A4. Istovremena |
| | | primjena sa lijekom Paxlovid može |
| | | izazvati veliko povećanje |
| | | koncentracije midazolama. Očekuje se |
| | | da će koncentracije midazolama u |
| | | plazmi biti značajno veće kada se |
| | | midazolam daje oralno. Zbog toga je |
| | | istovremena primjena lijeka Paxlovid |
| | | sa midazolamom koji se daje oralno |
| | | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), |
| | | dok treba biti oprezan sa istovremenom |
| | | primjenom lijeka Paxlovid i |
| | | parenteralnog midazolama. Podaci o |
| | | istovremenoj upotrebi parenteralnog |
| | | midazolama sa drugim inhibitorima |
| | | proteaze ukazuju na moguće povećanje |
| | | nivoa midazolama u plazmi od 3 do 4 |
| | | puta. Ako se lijek Paxlovid |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | parenteralnim midazolamom, to treba da |
| | | se uradi u jedinici intenzivne njege |
| | | (ICU) ili sličnom okruženju koje |
| | | obezbjeđuje pažljivo kliničko praćenje |
| | | i odgovarajući medicinski tretman u |
| | | slučaju depresije disanja i/ili |
| | | produžene sedacije. Treba razmotriti |
| | | prilagođavanje doze midazolama, |
| | | posebno ako se primjenjuje više od |
| | | jedne doze midazolama. |
| | | |
| | | Istovremena primjena ritonavira će |
| | | vjerovatno dovest do povećanja |
| | | koncentracije triazolama u plazmi i |
| | | zbog toga je kontraindikovana (vidjeti |
| | | dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Sredstva za spavanje | ↑Zolpidem (28%, 22%) | Zolpidem i ritonavir se mogu |
| | | primjenjivati istovremeno uz pažljivo |
| | | praćenje zbog pretjeranog sedativnog |
| | | dejstva. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Prestanak pušenja | ↓Bupropion (22%, 21%) | Bupropion se primarno metaboliše putem |
| | | CYP2B6. Očekuje se da će istovremena |
| | | primjena bupropiona sa ponovljenim |
| | | dozama ritonavira smanjiti nivoe |
| | | bupropiona. Smatra se da ovi efekti |
| | | odražavaju indukciju metabolizma |
| | | bupropiona. Međutim, pošto se pokazalo |
| | | da ritonavir inhibira CYP2B6 in vitro, |
| | | preporučenu dozu bupropiona ne treba |
| | | prekoračiti. Za razliku od dugotrajne |
| | | primjene ritonavira, nije bilo |
| | | značajne interakcije sa bupropionom |
| | | nakon kratkotrajne primjene niskih |
| | | doza ritonavira (200 mg dva puta |
| | | dnevno tokom 2 dana), što sugeriše da |
| | | smanjenje koncentracije bupropiona |
| | | može da počne nekoliko dana nakon |
| | | početka istovremene primjena |
| | | ritonavira. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Steroidi | Budesonid, | Sistemski efekti kortikosteroida |
| | | uključujući Kušingov sindrom i |
| | Inhalacioni, injekcioni ili | supresiju nadbubrežne žlijezde |
| | intranazalni flutikazon propionat, | (primijećeno je da su nivoi kortizola |
| | | u plazmi smanjeni za 86%) prijavljeni |
| | Triamcinolon | su kod pacijenata koji su primali |
| | | ritonavir i inhalacioni ili |
| | ↑Deksametazon | intranazalni flutikazon propionat; |
| | | slični efekti se takođe mogu javiti sa |
| | ↑Prednizolon (28%, 9%) | drugim kortikosteroidima koji se |
| | | metabolišu putem CYP3A, na primjer, |
| | | budesonid i triamcinolon. Prema tome, |
| | | ne preporučuje se istovremena primjena |
| | | ritonavira u visokoj dozi u skladu sa |
| | | prethodnom upotrebom kao |
| | | antiretrovirusni lijek ili kao |
| | | farmakokinetički pojačivač i ovih |
| | | glukokortikoida osim ako potencijalna |
| | | korist liječenja prevazilazi rizik od |
| | | sistemskih efekata kortikosteroida. |
| | | Treba razmotriti smanjenje doze |
| | | glukokortikoida uz pažljivo praćenje |
| | | lokalnih i sistemskih efekata ili |
| | | prelazak na glukokortikoid koji nije |
| | | supstrat za CYP3A4 (npr. |
| | | beklometazon). Osim toga, u slučaju |
| | | prekida primjene glukokortikoida može |
| | | biti potrebno progresivno smanjenje |
| | | doze tokom dužeg perioda. |
| | | |
| | | Ritonavir koji se primjenjuje kao |
| | | farmakokinetički pojačivač ili kao |
| | | antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A |
| | | i kao rezultat se očekuje da će |
| | | povećati koncentracije deksametazona u |
| | | plazmi. Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje terapijskih i neželjenih |
| | | dejstava kada se deksametazon |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | | ritonavirom. |
| | | |
| | | Preporučuje se pažljivo praćenje |
| | | terapijskih i neželjenih dejstava kada |
| | | se prednizolon primjenjuje istovremeno |
| | | sa ritonavirom. PIK metabolita |
| | | prednizolona se povećala za 37% i 28% |
| | | poslije 4, odnosno 14 dana primjene |
| | | ritonavira. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Terapija zamjene | Levotiroksin | Prijavljeni su slučajevi nakon |
| hormona štitaste | | stavljanja lijeka u promet, koji |
| žlijezde | | ukazuju na potencijalnu interakciju |
| | | između ljekova koji sadrže ritonavir i |
| | | levotiroksina. Tireostimulišući hormon |
| | | (TSH) treba da se prati kod pacijenata |
| | | koji se liječe levotiroksinom najmanje |
| | | prvog mjeseca nakon početka i/ili |
| | | završetka liječenja ritonavirom. |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Antagonisti | ↑Tolvaptan | Istovremena primjena je |
| vazopresinskih | | kontraindikovana zbog moguće |
| receptora | | dehidratacije, hipovolemije i |
| | | hiperkalijemije (vidjeti dio 4.3). |
+-------------------------+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Skraćenice: ALT=alanin aminotransferaza; PIK=površina ispod krive. |
| |
| * Rezultati studija interakcije ljekova sprovedenih sa lijekom Paxlovid (vidjeti dio 5.2). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Postoje ograničeni podaci o upotrebi lijeka Paxlovid kod trudnica na
osnovu kojih bi se procijenio rizik od neželjenih razvojnih ishoda
povezanih sa lijekom. Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju
trudnoću tokom terapije lijekom Paxlovid i kao mjeru predostrožnosti 7
dana nakon završetka terapije lijekom Paxlovid.
Upotreba ritonavira može smanjiti efikasnost kombinovanih hormonskih
kontraceptiva. Pacijentkinje koje koriste kombinovane hormonske
kontracepcije treba savjetovati da koriste efikasnu alternativnu metodu
kontracepcije ili dodatni mehanički metod kontracepcije tokom terapije
lijekom Paxlovid i dok ne prođe jedan menstrualni ciklus nakon prestanka
liječenja lijekom Paxlovid (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Paxlovid kod trudnica.
Podaci u vezi sa primjenom nirmatrelvira kod životinja su pokazali
razvojnu toksičnost kod kunića (niža tjelesna masa fetusa), ali ne i kod
pacova (vidjeti dio 5.3).
Podaci dobijeni kod velikog broja žena izloženih ritonaviru tokom
trudnoće ne ukazuju na povećanje stope urođenih mana u poređenju sa
stopama uočenim u sistemima za nadzor urođenih mana na nivou populacije.
Podaci o primjeni ritonavira kod životinja su pokazali reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Lijek Paxlovid se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju osim ako kliničko
stanje ne zahtjeva terapiju lijekom Paxlovid.
Dojenje
Nirmatrelvir i ritonavir se izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio
5.2).
Nema dostupnih podataka o efektima nirmatrelvira i ritonavira na
novorođenče/odojče koje se doji ili na stvaranje mlijeka. Ne može se
isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom
liječenja i kao mjeru predostrožnosti tokom 48 sati nakon završetka
terapije lijekom Paxlovid.
Plodnost
Nema podataka o efektu lijeka Paxlovid (nirmatrelvir i ritonavir) ili
samog ritonavira na plodnost ljudi. Pojedinačnim ispitivanjem
nirmatrelvira i ritonavira, nije otkriven uticaj na plodnost kod pacova
(vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ne očekuje se da lijek Paxlovid ima uticaj na upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom liječenja lijekom Paxlovid
(nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) bile su disgeuzija (4,6%),
dijareja (3,0%), glavobolja (1,2%) i povraćanje (1,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednosni profil lijeka zasnovan je na neželjenim dejstvima
prijavljenim u kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama.
Neželjena dejstva su navedena ispod u Tabeli 2 prema klasifikaciji
sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane na sljedeći
način: Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), nepoznato
(učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Neželjena dejstva lijeka Paxlovid |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija sistema | Kategorija učestalosti | Neželjene reakcije |
| organa | | |
+:===========================+:========================+:========================+
| Poremećaji imunološkog | Povremeno | Preosjetljivost |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Anafilaksa |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Disgeuzija, glavobolja |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | Hipertenzija |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Dijareja, povraćanje, |
| poremećaji | | mučnina |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Bol u abdomenu |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Osip* |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Toksična epidermalna |
| | | nekroliza, |
| | | Stevens-Johnsonov |
| | | sindrom, |
| | | |
| | | Pruritus* |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Mijalgija |
| mišićno-koštanog sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Rijetko | Malaksalost |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
*Ova neželjena dejstva su takođe manifestacije reakcije
preosjetljivosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih desjtava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska
sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9 Predoziranje
Liječenje predoziranja lijekom Paxlovid treba da se sastoji od opštih
mjera podrške uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje
kliničkog statusa pacijenta. Ne postoji specifični antidot kod
predoziranja lijekom Paxlovid.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu,
inhibitori proteaze
ATC kod: J05AE30
Mehanizam djelovanja
Nirmatrelvir je peptidomimetički inhibitor virusne SARS-CoV-2 glavne
proteaze (Mpro), koja se takođe naziva i proteaza slična 3C proteazi
(engl. 3C-like protease, 3CLpro) ili nsp5 proteaza. Inhibicija Mpro
proteaze virusa SARS-CoV-2 čini protein nesposobnim za obradu
poliproteinskih prekursora, što dovodi do prevencije virusne
replikacije.
Ritonavir inhibira metabolizam nirmatrelvira posredovan enzimom CYP3A,
čime se obezbjeđuju povećane koncentracije nirmatrelvira u plazmi.
Antivirusna aktivnost
Nirmatrelvir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv SARS-CoV-2
infekcije diferenciranih normalnih ljudskih bronhijalnih epitelnih
(dNHBE) ćelija, primarne humane alveolarne epitelne ćelijske linije kod
ljudi (EC₅₀ vrijednost od 61,8 nM i EC₉₀ vrijednost od 181 nM) poslije
3 dana izloženosti lijeku.
Antivirusna aktivnost nirmatrelvira protiv podvarijanti Omikrona BA.2,
BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I),
BQ.1.11, BQ.1 i XBB.1.5 procijenjena je u Vero E6-TMPRSS2 ćelijama u
prisustvu inhibitora P-gp. Nirmatrelvir je imao srednju vrijednost EC₅₀
od 73 nM (opseg: 39-146 nM) protiv podvarijanti Omikrona, što odražava
promjene u EC₅₀ vrijednostima ≤ 1,5 u odnosu na izolat USA-WA1/2020.
Takođe, aktivnost nirmatrelvira protiv SARS-CoV-2 varijanti Alfa, Beta,
Gama, Delta, Lambda, Mu i Omikron BA.1 procijenjena je na Vero E6 P-gp
oslabljenim ćelijama. Nirmatrelvir je imao srednju vrijednost EC₅₀ od 25
nM (opseg: 16-141 nM). Beta varijanta je bila najmanje osjetljiva
testirana varijanta, sa promjenom EC₅₀ vrijednosti od 3,7 u odnosu na
USA WA1/2020. Ostale varijante su imale promjene EC₅₀ vrijednosti ≤ 1,1
u odnosu na USA-WA1/2020.
Antivirusna rezistencija u ćelijskim kulturama i biohemijskim testovima
Rezidue glavne protease (M^(pro)) virusa SARS-CoV-2 koje su potencijalno
povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir identifikovane su korišćenjem
različitih metoda, uključujući selekciju rezistencije na SARS-CoV-2,
testiranje rekombinantnih SARS-CoV-2 virusa supstitucijama na M^(pro) i
biohemijske testove sa rekombinantnim M^(pro) virusa SARS-CoV-2 koji
sadrži supstitucije aminokiselina. U Tabeli 3 prikazane su supstitucije
na M^(pro) i kombinacije supstitucija na M^(pro) koje su primijećene kod
nirmatrelvir-selektovanih virusa SARS-CoV-2 u ćelijskoj kulturi.
Pojedinačne supstitucije na M^(pro) su navedene bez obzira da li se
javljaju samostalno ili u kombinaciji sa drugim M^(pro) supstitucijama.
Treba napomenuti da se supstitucije na M^(pro) S301P i T304I preklapaju
sa P6 i P3 pozicijama na mjestu cijepanja nsp5/nsp6 koje se nalazi na
C-terminusu M^(pro). Supstitucije na drugim mjestima cijepanja M^(pro)
nisu bile povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir u ćelijskoj kulturi.
Klinički značaj ovih supstitucija nije poznat.
-----------------------------------------------------------------------
Tabela 3: Supstitucije aminokiselina na M^(pro)
nirmatrelvir-selektovanih virusa SARS-CoV-2 u ćelijskoj kulturi (sa
promjenom EC₅₀ >5 puta)
-----------------------------------------------------------------------
S144A (2,2‑5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5),
T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V
(34-175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2),
T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8),
T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15),
L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
-----------------------------------------------------------------------
Većina identifikovanih pojedinačnih i nekih dvostrukih M^(pro)
supstitucija aminokiselina koje su smanjile osjetljivost SARS-CoV-2 na
nirmatrelvir dovele su do promjene EC₅₀ od <5 puta u odnosu na divlji
tip (wild type) SARS-CoV-2. Generalno, trostruke i neke dvostruke
M^(pro) supstitucije aminokiselina dovele su do promjena EC₅₀ od > 5
puta u odnosu na divlji tip. Klinički značaj ovih supstitucija potrebno
je dalje razjasniti.
Povratno virusno opterećenje
Povrat virusne RNK u nazalnom prostoru primijećen je 10. i/ili 14. dana
posle liječenja u podskupini pacijenata koji su primali lijek Paxlovid i
placebo u EPIC-HR studiji, bez obzira na simptome COVID-19. Incidenca
povratnog virusnog opterećenja u EPIC-HR studiji postojala je i kod
ispitanika koji su primali lijek Paxlovid i kod neliječenih (placebo)
ispitanika, ali sa brojčano većom incidencom u grupi koja je primala
lijek Paxlovid (6,3% naspram 4,2%). Slučajevi povratnog virusnog
opterećenja i recidivi simptoma COVID-19 nisu bili povezani sa
progresijom u teški oblik bolesti uključujući hospitalizaciju, smrt ili
pojavu rezistencije.
Klinička efikasnost
Efikasnost lijeka Paxlovid zasniva se na privremenoj analizi i pratećoj
finalnoj analizi EPIC‑HR, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo
kontrolisanoj studiji faze 2/3 sprovedenoj na nehospitalizovanim,
simptomatskim odraslim ispitanicima sa laboratorijski potvrđenom
dijagnozom SARS-CoV-2 infekcije. Ispitanici koji su ispunjavali uslove
imali su 18 godina i više sa najmanje jednim od sljedećih faktora rizika
za napredovanje u teški oblik bolesti: dijabetes, prekomjerna tjelesna
masa (BMI > 25 kg/m²), hronična bolest pluća (uključujući astmu),
hronična bolest bubrega, trenutno je pušač, imunosupresivna bolest ili
imunosupresivno liječenje, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija,
bolest srpastih ćelija, neurorazvojni poremećaji, aktivni rak,
medicinski povezana tehnološka zavisnost ili su imali 60 godina i više
bez obzira na komorbiditete. U studiju su uključeni ispitanici kod kojih
su se simptomi bolesti COVID-19 pojavili u roku od ≤ 5 dana. Studija je
isključila osobe sa istorijom ranije infekcije bolešću COVID-19 ili
vakcinacije protiv bolesti COVID-19.
Ispitanici su randomizovani (1:1) da primaju oralno lijek Paxlovid
(nirmatrelvir 300 mg/ritonavir 100 mg) ili placebo svakih 12 sati tokom
5 dana. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio ispitanika
sa hospitalizacijom u vezi sa COVID‑19 ili smrću od bilo kog uzroka
do 28. dana. Analiza je sprovedena na modifikovanoj populaciji
predviđenoj za liječenje (mITT – eng. modified intent-to-treat) (svi
liječeni ispitanici sa početkom simptoma ≤ 3 dana koji na početku nijesu
primali niti se očekivalo da će primati terapiju mAb-om protiv
COVID-19), uključujući mITT1 populaciju (svi liječeni ispitanici sa
početkom simptoma ≤ 5 dana koji na početku nijesu primali niti se
očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima (mAb) protiv
COVID-19) i mITT2 populaciju (svi liječeni ispitanici sa početkom
simptoma ≤ 5 dana).
Ukupno je 2113 ispitanika randomizovano da primaju lijek Paxlovid ili
placebo. Na početku ispitivanja je srednje životno doba bilo 45 godina
sa 12% ispitanika starosti od 65 godina i više (3% je imalo 75 godina i
više); 51% su bili muškarci; 71% su bili pripadnici bijele rase, 4% su
bili pripadnici crne rase ili Afro-amerikanci, 15% su bile osobe
azijskog porijekla; 41% hispanskog ili latinoameričkog porijeka; 67%
ispitanika imalo je početak simptoma ≤ 3 dana od početka primjene
ispitivane terapije; 80% je imalo BMI > 25 kg/m² (36% je imalo BMI
> 30 kg/m²); 11% je imalo dijabetes melitus; manje od 1% ispitivane
populacije imalo je imunodeficijenciju, 49% ispitanika bilo je serološki
negativno na početku i 49% je bilo serološki pozitivno. Srednja
vrijednost (SD) početnog virusnog opterećenja bila je 4,71 log₁₀
kopija/ml (2,89); 27% ispitanika je imalo početno virusno
opterećenje > 10^7 (kopija/ml); 6,0% ispitanika je ili primilo ili se
očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima protiv
COVID-19 u vrijeme randomizacije zbog čega su isključeni iz mITT i mITT1
analiza. Primarna varijanta SARS-CoV-2 u obje terapijske grupe bio je
Delta soj (99%), uglavnom kladus 21J (na osnovu privremene analize).
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su
izbalansirane između grupa koje su primale lijek Paxlovid i placebo.
Određivanje primarne efikasnosti zasnovano je na planiranoj privremenoj
analizi 754 ispitanika u mITT populaciji. Procijenjeno smanjenje rizika
bilo je ‑6,5% za 95% CI bez podešavanja od (‑9,3%; ‑3,7%) i 95% CI
podešen za višestrukost od (‑10,92%; ‑2,09%). Dvostrana p-vrijednost
bila je < 0,0001 sa dvostranim nivoom značajnosti od 0,002.
U Tabeli 4 prikazani su rezultati primarnog parametra praćenja
efikasnosti u mITT1populaciji za kompletan set podataka na završetku
studije.
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4: Rezultati efikasnosti kod odraslih osoba koje nijesu hospitalizovane zbog |
| bolesti COVID-19 koje su primale doze u roku od 5 dana od pojave simptoma, a koje |
| nijesu primale mAb terapiju protiv COVID-19 na početku ispitivanja (mITT1 populacija |
| za analizu^(b)) |
+:===================================+:=======================:+:=======================:+
| | Lijek Paxlovid | Placebo |
| | | |
| | (N=977) | (N=989) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hospitalizacija zbog bolesti COVID-19 ili smrt zbog bilo kojeg uzroka do 28. dana |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| n (%) | 9 (0,9%) | 64 (6,5%) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje u odnosu na placebo^(a) | -5,64 (-7,31 -3,97) | |
| (95% CI), % | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrtnost usled svih uzroka do 28. | 0 | 12 (1,2%) |
| dana, % | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval), COVID-19 = bolest |
| koronavirusa iz 2019.; mAb = monoklonsko antitijelo; mITT1 = modifikovana populacija |
| kod koje je predviđeno liječenje 1 (svi učesnici su nasumično raspoređeni za |
| učestvovanje u studiji, pod uslovom da su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka, |
| sa najmanje 1 posjetom od početka studije do 28. dana, da prije uključivanja u studiju |
| nijesu primali niti se očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima |
| protiv COVID‑19 i da su bili liječeni ≤ 5 dana nakon pojave simptoma bolesti |
| COVID-19). |
| |
| a. Procijenjeni kumulativni procenat ispitanika koji su hospitalizovani ili umrli |
| do 28. dana izračunat je za svaku ispitivanu grupu korišćenjem Kaplan-Meier |
| metode, gdje su ispitanici bez statusa hospitalizacije i smrti do 28. dana bili |
| isključeni u vrijeme prekida studije. |
| |
| b. Skup podataka za analizu je ažuriran nakon post hoc uklanjanja podataka za 133 |
| učesnika zbog problema sa kvalitetom Dobre kliničke prakse. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Procijenjeno smanjenje rizika bilo je -6,1% za 95% CI od (‑8,2%, ‑4,1%)
kod ispitanika koji su primali doze u roku od 3 dana od pojave simptoma,
i -4,6% za 95% CI od (-7,4%, -1,8%) u mITT1 grupi ispitanika koji su
primali doze > 3 dana od pojave simptoma.
Rezultati između mITT i mITT2 populacija u konačnoj analizi su bili
konzistentni. Ukupno 1318 ispitanika uključeno je u populaciju mITT
analize. Stope događaja bile su 5/671 (0,75%) u grupi koja je primala
lijek Paxlovid i 44/647 (6,80%) u placebo grupi.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Progresija bolesti COVID-19 (hospitalizacija ili smrt) do 28. dana kod |
| odraslih sa simptomima i povećanim rizikom od napredovanja do teškog oblika |
| bolesti; mITT1 populacija za analizu |
+:==============================+:=======================:+:=======================:+
| | Paxlovid 300 mg/100 mg | Placebo |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | N=977 | N=989 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Serološki negativni | n=475 | n=497 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hospitalizovani ili umrli | 8 (1,7%) | 56 (11,3%) |
| pacijenti^(a) (%) | | |
| | 1,72 (0,86; 3,40) | 11,50 (8,97; 14,68) |
| Procijenjeni udio tokom | | |
| 28 dana [95% CI], % | -9,79 (-12,86, -6,72) | |
| | | |
| Procijenjeno smanjenje u | | |
| odnosu na placebo (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Serološki pozitivni | n=490 | n=479 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hospitalizovani ili umrli | 1 (0,2%) | 8 (1,7%) |
| pacijenti^(a) (%) | | |
| | 0,20 (0,03; 1,44) | 1,68 (0,84; 3,33) |
| Procijenjeni udio tokom | | |
| 28 dana [95% CI], % | -1,5 (-2,70; -0,25) | |
| | | |
| Procijenjeno smanjenje u | | |
| odnosu na placebo (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; COVID-19= bolest koronavirusa iz 2019.; |
| mITT1 = modifikovana populacija kod koje je predviđeno liječenje 1 (svi |
| ispitanici su nasumično raspoređeni za učestvovanje u studiji, pod uslovom da su |
| primili najmanje 1 dozu lijeka, da prije uključivanja u studiju nijesu primali |
| niti se očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima protiv |
| COVID‑19 i da su bili liječeni ≤ 5 dana nakon pojave simptoma bolesti COVID-19). |
| |
| Seropozitivnost je definisana ako su rezultati bili pozitivni u serološkom |
| imunološkom testu specifičnom za antitijela domaćina na S ili N virusne proteine. |
| |
| Prikazana je razlika između udjela u 2 ispitivane grupe i njen 95% interval |
| pouzdanosti zasnovan na normalnoj aproksimaciji podataka. |
| |
| a. Hospitalizacija zbog bolesti COVID-19 ili smrt od bilo kog uzroka. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Rezultati efikasnosti za mITT1 bili su konzistentni u svim podgrupama
ispitanika, uključujući starost (≥ 65 godina) i BMI (BMI > 25 i
BMI > 30) i dijabetes.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Paxlovid u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod liječenja bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira je proučavana kod zdravih
ispitanika i ispitanika sa blagom do umjerenom bolešću COVID-19.
Ritonavir se primjenjuje sa nirmatrelvirom kao farmakokinetički
pojačivač što dovodi do viših sistemskih koncentracija i dužeg
poluvremena eliminacije nirmatrelvira.
Nakon ponovljene primjene nirmatrelvira/ritonavira u dozama od
75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg i 500 mg/100 mg dva puta dnevno, povećanje
sistemske izloženosti u stanju ravnoteže izgleda da je manje u odnosu na
povećanje doze. Višestruko doziranje tokom 10 dana dovelo je do stanja
dinamičke ravnoteže drugog dana sa približno dvostrukom akumulacijom.
Sistemska izloženost 5. dana bila je slična sistemskoj izloženosti 10.
dana, bez obzira na dozu.
Resorpcija
Nakon oralne primjene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od
300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrijednost u stanju dinamičke
ravnoteže C_(max) i PIK_(inf) nirmatrelvira bila je 2,21 µg/ml odnosno
23,01 µg*hr/ml. Medijana vremena do C_(max) (T_(max)) bilo je 3,00 sata.
Aritmetička srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije bila
je 6,1 sat.
Nakon oralne primjene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od
300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrijednost C_(max) i PIK_(inf)
ritonavira bila je 0,36 µg/ml odnosno 3,60 µg*hr/ml. Medijana vremena do
C_(max) (T_(max)) bilo je 3,98 sati. Aritmetička srednja vrijednost
terminalnog poluvremena eliminacije bila je 6,1 sat.
Dejstvo hrane na oralnu resorpciju
Primjena uz obrok sa visokim sadržajem masti je povećala izloženost
nirmatrelviru (približno 61% povećanja srednje vrijednosti C_(max) i 20%
povećanja srednje vrijednost PIK_(last)) u odnosu na primjenu
nirmatrelvira od 300 mg (2 × 150 mg) istovremeno sa primjenom tablete
ritonavira od 100 mg, bez hrane.
Distribucija
Vezivanje nirmatrelvira za proteine ljudske plazme iznosi približno 69%.
Vezivanje ritonavira za proteine ljudske plazme iznosi približno 98-99%.
Biotransformacija
In vitro studije koje procjenjuju nirmatrelvir bez istovremene primjene
ritonavira ukazuju na to da se nirmatrelvir primarno metaboliše pomoću
citohroma P450 (CYP) 3A4. Međutim, primjena nirmatrelvira sa ritonavirom
inhibira metabolizam nirmatrelvira. U plazmi, jedini uočeni entitet u
vezi sa lijekom bio je nepromijenjen nirmatrelvir. U fecesu i urinu
primijećeni su manji oksidativni metaboliti.
In vitro studije koje su koristile mikrozome ljudske jetre su pokazale
da je CYP3A glavna izoforma uključena u metabolizam ritonavira, iako
CYP2D6 takođe doprinosi formiranju oksidacionog metabolita M–2.
Eliminacija
Primarni put eliminacije nirmatrelvira kada se primjenjuje sa
ritonavirom je izlučivanje intaktnog lijeka putem bubrega. Približno
49,6% i 35,3% primijenjene doze nirmatrelvira od 300 mg pronađeno je u
urinu, odnosno fecesu. Nirmatrelvir je bio dominantna supstanca
porijeklom od lijeka u izlučevinama sa malim količinama metabolita koji
su nastali reakcijama hidrolize. U plazmi, jedina mjerljiva supstanca
porijeklom od lijeka bila je nepromijenjen nirmatrelvir.
Studije na ljudima sa radioaktivno obilježenim ritonavirom su pokazale
da se eliminacija ritonavira prvenstveno odvija preko hepatobilijarnog
sistema; približno 86% radioaktivnosti je detektovano u stolici, od
čega se očekuje da je dio neresorbovani ritonavir.
Specifične populacije
Starosna dob i pol
Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira na osnovu starosti i pola nije
procijenjena.
Rasne ili etničke grupe
Sistemska izloženost kod japanskih ispitanika bila je brojčano niža, ali
ne i klinički značajno različita od one kod ispitanika sa Zapada.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima bez oštećenja funkcije
bubrega, vrijednosti C_(max) i PIK nirmatrelvira kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije bubrega bile su 30% odnosno 24% veće, kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega bile su 38% odnosno 87% veće,
a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega bile su 48%
odnosno 204% veće.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima bez oštećenja funkcije
jetre, farmakokinetika nirmatrelvira kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem jetre nije se značajno razlikovala. Prilagođeni odnos
geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) PIK_(inf) i C_(max)
nirmatrelvira upoređujući umjereno oštećenje funkcije jetre (test) sa
normalnom funkcijom jetre (referentni) bio je 98,78% (70,65%; 138,12%)
odnosno 101,96% (74,20%; 140,11%).
Nirmatrelvir/ritonavir nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Majke koje doje
Nakon 3 doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg primijenjene dva
puta dnevno kod 8 zdravih dojilja, uz visokokaloričan obrok sa visokim
sadržajem masti i nirmatrelvir i ritonavir se izlučuju u majčino
mlijeko. Procijenjeni odnos mlijeka i plazme za C_(max) i AUC bio je
0,27 odnosno 0,26 za nirmatrelvir i 0,06 odnosno 0,07 za ritonavir.
Studije interakcije sprovedene sa nirmatrelvirom/ritonavirom
CYP3A4 je najviše doprinio oksidativnom metabolizmu nirmatrelvira, kada
je nirmatrelvir ispitan sam u mikrozomima ljudske jetre. Ritonavir je
inhibitor CYP3A i povećava koncentraciju nirmatrelvira i drugih ljekova
u plazmi koji se primarno metabolišu putem CYP3A. Uprkos tome što se
istovremeno primjenjuje sa ritonavirom kao farmakokinetičkim
pojačivačem, postoji potencijal da jaki inhibitori i induktori promijene
farmakokinetiku nirmatrelvira.
Nirmatrelvir ne inhibira reverzibilno CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2C8 ili CYP1A2 in vitro u klinički relevantnim koncentracijama.
Rezultati in vitro studije su pokazali da nirmatrelvir može biti
induktor CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Klinički značaj navedenog nije
poznat. Na osnovu in vitro podataka, nirmatrelvir ima nizak potencijal
da inhibira BCRP (engl. breast cancer resistance protein), MATE1, MATE2K
(engl. multidrug and toxin compound extrusion protein 2K), OAT1 (engl.
organic anion transporter 1), OAT3,OATP1B3, OCT1 i OCT2 (engl. organic
cation transporter 2). Postoji potencijal za nirmatrelvir da inhibira
MDR1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.
Uticaj na farmakokinetiku nirmatrelvira/ritonavira je procijenjen sa
itrakonazolom (inhibitor CYP3A) i karbamazepinom (induktor CYP3A). Odnos
ispitivanih i referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih
vrijednosti za PIK_(inf) nirmatrelvira i C_(max) bio je 44,50% odnosno
56,82%, nakon istovremene primjene nirmatrelvira od 300 mg i ritonavira
od 100 mg sa višestrukim oralnim dozama karbamazepina. Odnos ispitivanih
i referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti PIK_(tau)
i C_(max) nirmatrelvira bio je 138,82% odnosno 118,57%, kada su
nirmatrelvir i ritonavir primijenjeni istovremeno sa višestrukim dozama
itrakonazola u poređenju sa pojedinačnom primjenom nirmatrelvira i
ritonavira.
Uticaj istovremene primjene nirmatrelvira i ritonavira na druge ljekove
je procijenjen u odnosu na midazolam (supstrat CYP3A) i dabigatran
(supstrat P-gp) i rosuvastatin (supstrat OATP1B1). Odnos ispitivanih i
referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za PIK_(inf)
midazolama i C_(max) bio je 1430,02% odnosno 368,33%, kada je midazolam
primijenjen sa višestrukim dozama nirmatrelvira i ritonavira istovremeno
u poređenju sa midazolamom kada je primijenjen sam. Odnos ispitivanih i
referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za PIK_(inf)
i C_(max) dabigatrana bili su 194,47% odnosno 233,06%, nakon primjene
dabigatrana sa višestrukim dozama nirmatrelvira i ritonavira istovremeno
u poređenju sa dabigatranom kada je primijenjen sam. Odnosi
testnih/referentnih prilagođenih geometrijskih sredina za AUC_(inf) i
C_(max) rosuvastatina bili su 131,18% odnosno 212,44%, nakon primjene
rosuvastatina uz višestruke doze nirmatrelvira/ritonavira u poređenju sa
primjenom samog rosuvastatina.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedene nekliničke studije bezbjednosti primjene nirmatrelvira
u kombinaciji sa ritonavirom.
Nirmatrelvir
Studije toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nijesu otkrile
rizik od primjene nirmatrelvira. Nijesu primijećena neželjena dejstva u
studijama plodnosti, embrio-fetalnog ili prenatalnog i postnatalog
razvoja kod pacova. Studija na gravidnim kunićima pokazala je nepovoljno
smanjenje tjelesne mase fetusa, u odsustvu značajne toksičnosti za
majku. Procijenjeno je da je sistemska izloženost (PIK₂₄) kod kunića pri
maksimalnoj dozi bez neželjenih dejstava na tjelesnu masu fetusa
približno 3 puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj
terapijskoj dozi lijeka Paxlovid.
Ispitivanja kancerogenosti nijesu sprovedena sa nirmatrelvirom.
Ritonavir
Studije toksičnosti ponovljenih doza ritonavira kod životinja
identifikovale su glavne ciljne organe: jetra, retina, štitasta žlijezda
i bubrezi. Hepatične promjene su uključivale hepatocelularne, bilijarne
i fagocitne elemente i bile su praćene povećanjem hepatičkih enzima.
Hiperplazija pigmentnog epitela retine i degeneracija mrežnjače
primijećene su u svim studijama na glodarima sprovedenim sa ritonavirom,
ali nijesu primijećene kod pasa. Ultrastrukturni dokazi ukazuju da ove
promjene na mrežnjači mogu biti sekundarne zbog fosfolipidoze. Međutim,
klinička ispitivanja nijesu otkrila nikakve dokaze o promjenama oka
izazvanim ljekovima kod ljudi. Sve promjene na štitastoj žlijezdi bile
su reverzibilne po prestanku uzimanja ritonavira. Klinička ispitivanja
kod ljudi nijesu otkrila klinički značajne promjene u testovima funkcije
štitaste žlijezde.
Promjene na bubrezima, uključujući tubulnu degeneraciju, hroničnu upalu
i proteinureju, primijećene su kod pacova i smatra se da se mogu
pripisati spontanoj bolesti specifičnoj za vrstu. Štaviše, u kliničkim
ispitivanjima nijesu zabilježene klinički značajne abnormalnosti
bubrega.
Studije genotoksičnosti nijesu otkrile rizik od primjene ritonavira.
Dugoročne studije kancerogenosti ritonavira kod miševa i pacova otkrile
su tumorski potencijal specifičan za ove vrste, ali se smatra da nijesu
relevantne za ljude. Ritonavir nije imao uticaja na plodnost kod pacova.
Razvojna toksičnost primijećena kod pacova (embrioletalitet, smanjena
tjelesna masa fetusa i kašnjenje okoštavanja te visceralne promjene,
uključujući odloženo spuštanje testisa) se uglavnom javljala pri dozama
toksičnim za majku. Razvojna toksičnost kod kunića (letalitet embriona,
smanjena veličina legla i smanjena masa fetusa) se javila pri dozama
toksičnim za majku.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Nirmatrelvir film tableta
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Laktoza, monohidrat
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni
Natrijum stearil fumarat
Film obloga:
Hidroksipropilmetilceluloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol/polietilen glikol (E1521)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Ritonavir film tableta
Jezgro tablete:
Kopovidon
Sorbitan laurat
Siliciijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
Kalcijum hidrogenfosfat
Natrijum stearil fumarat
Film obloga:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol/polietilen glikol (E1521)
Hidroksipropil celuloza (E463)
Talk (E553b)
Siliciijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
Polisorbat 80 (E433)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
Dvije (2) godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister.
Lijek Paxlovid je upakovan u kartonske kutije koje sadrže 5 blistera sa
dnevnim dozama, ukupno 30 film tableta.
Jedan blister s dnevnom dozom sadrži 4 tablete nirmatrelvira i 2 tablete
ritonavira, za jutarnju i večernju dozu.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne postoje posebni zahtjevi za odlaganje u otpad.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1609 - 6357
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.12.2022. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine