Pataxel uputstvo za upotrebu
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30mg/5ml |
| |
| Pakovanje: bočica staklena,1x5ml |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 100mg/16,7ml |
| |
| Pakovanje: bočica staklena, 1x16,7ml |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 300mg/50ml |
| |
| Pakovanje: bočica staklena, 1x50ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | VIANEX S.A. - PLANT C |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 16th km Marathonos Ave, Pallini Attiki, 15351, Grčka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | "OSMI RED-D " d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Vojvode Stanka Radonjića bb, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------+-----------------------+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pataxel, 30mg/5ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Pataxel, 100mg/16,7ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Pataxel, 300mg/50ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
+----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | paklitaksel |
+----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela. |
| |
| Jedna bočica od 5 ml sadrži 30 mg paklitaksela. |
| |
| Jedna bočica od 16,7 ml sadrži 100 mg paklitaksela. |
| |
| Jedna bočica od 50 ml sadrži 300 mg paklitaksela. |
| |
| Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: |
| |
| Etanol, bezvodni |
| |
| Makrogolglicerol ricinoleat |
| |
| Detaljnu listu pomoćnih supstanci vidjeti u odjeljku 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Koncentrat za rastvor za infuziju. |
| |
| Bistar rastvor, blago žute boje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacijе |
| |
| Karcinom ovarijuma |
| |
| U prvoj liniji hemioterapije karcinom ovarijuma, paklitaksel je indikovan za liječenje pacijentkinja sa uznapredovalim karcinoma |
| ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (> 1cm) poslije incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom. |
| |
| U drugoj liniji hemioterapije karcinom ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinom ovarijuma nakon |
| neuspjele standardne terapije ljekovima koji sadrže platinu. |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa nodus – pozitivnim karcinom dojke nakon prethodne |
| terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije. |
| |
| Paklitaksel je indikovan kao inicijalna terapija lokalno uznapredovanog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa |
| antraciklinom, kod pacijenata kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod |
| pacijenata sa prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija |
| antraciklinima nije odgovarajuća (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). |
| |
| Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za liječenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijenata kod kojih je standardna |
| terapija antraciklinom bila neuspješna ili kod pacijenata kod kojih terapija antraciklinom ne bi bila odgovarajuća. |
| |
| Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC): |
| |
| Lijek Pataxel je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata |
| koji nijesu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem. |
| |
| Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om: |
| |
| Paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih |
| prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspješna. Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a |
| pregled relevantnih studija je prikazan u odjeljku 5.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Premedikacija: Prije primjene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i |
| H2 antagonistima, u cilju prevencije ozbiljne hipersenzitivne reakcije. Ova premedikacija može biti sačinjena od: |
| |
| Tabela 1. Shema premedikacije |
| |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| | Lijek | Doza | Primjena prije | |
| | | | paklitaksela | |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| | Deksametazon | 20 mg oralno* ili | Za oralnu primjenu: | |
| | | I.V. ** | | |
| | | | približno 12 i 6 sati | |
| | | | ili | |
| | | | | |
| | | | kod I.V. približno: 30 | |
| | | | do 60 minuta | |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| | Difenhidramin*** | 50 mg I.V. | 30 do 60 minuta | |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| | Cimetidin ili | 300 mg I.V. | 30 do 60 minuta | |
| | | | | |
| | Ranitidin | 50 mg I.V. | | |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| |
| * 8-20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom |
| |
| **I.V.- intravenski |
| |
| *** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hloramfeniramin 10 mg IV, primijenjen 30-60 min prije paklitaksela |
| |
| Paklitaksel treba primijeniti kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom, veličine pora ≤0,22 mikrometra. |
| |
| Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje infuzionog mjesta zbog moguće infiltracije tokom davanja lijeka. |
| |
| Prva linija hemioterapije za liječenje karcinoma ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se |
| kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina. |
| |
| Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m² koji se daje intravenski u trajanju |
| od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m² i terapija se ponavlja svake treće nedjelje, ili paklitaksel od 135 |
| mg/m², koji se daje infuzijom u trajanju od 24 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri |
| nedjelje između ciklusa (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa |
| pauzom od tri nedjelje između ciklusa. |
| |
| Adjuvantna hemioterapija karcinom dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² putem infuzije u trajanju od 3 sata, svake |
| treće nedjelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije. |
| |
| Prva linija hemioterapije karcinom dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba |
| primijeniti 24 sata poslije doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenski u trajanju od 3 |
| sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedjelje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1). |
| |
| Kada se primjenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje intravenski u |
| trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa. Infuzija paklitaksela može se započeti jedan dan poslije prve doze |
| trastuzumaba ili neposredno poslije primjene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijent prethodnu dozu dobro podnio. |
| |
| Druga linija hemoterapije karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje u trajanju od 3 sata, |
| sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa. |
| |
| Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje |
| u trajanju od 3 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin 80 mg/m², sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa. |
| |
| Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m² koja se primjenjuje intravenskom |
| infuzijom tokom 3 sata svake dvije nedjelje. |
| |
| Prilagođavanje doze: |
| |
| Naredne doze paklitaksela treba da se primjenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. Ponovna primjena |
| paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5x10⁹ /l (≥1x10⁹/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i |
| dok broj trombocita ne bude ≥ 100x10⁹/l (≥75x10⁹/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). |
| |
| Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 0,5x10⁹/l tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da |
| prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijenate sa Kapošijevim sarkomom) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem jetre: |
| |
| Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.4 i |
| 5.2). Paklitaksel ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti: |
| |
| Primjena paklitaksela se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Pataxel je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške reakcije preosjetljivosti na paklitaksel, |
| makrogolglicerol ricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) (vidjeti odjeljak 4.4) ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u |
| odjeljku 6.1. |
| |
| Primjena lijeka Pataxel je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.6). |
| |
| Paklitaksel se ne smije primjenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila prije početka terapije < 1,5 x 10⁹/l (< 1x 10⁹/l |
| kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) ili broj trombocita <100 x 10⁹/l (<75 x 10⁹/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). |
| |
| Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, sa istovremeno prisutnim teškim, nekontrolisanim infekcijama lijek Pataxel je takođe |
| kontraindikovan . |
| |
| Paklitaksel ne treba primjenjivati kod pacijentata sa teškim oštećenjem jetre. |
| |
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Pataxel treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne |
| reakcije preosjetljivosti na lijek, treba da bude dostupna i odgovarajuća oprema za reagovanje u tim situacijama. |
| |
| Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje mjesta primjene infuzije zbog moguće infiltracije tokom davanja |
| lijeka. |
| |
| Prije upotrebe paklitaksela kod svih pacijenata mora da se sprovede premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i |
| H₂-receptor antagonistima (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Paklitaksel treba primijeniti prije cisplatina kada se koristi u kombinovanoj terapiji (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Značajne reakcije preosetljivosti na lijek, koje se karakterišu dispneom i hipotenzijom koje zahtijevaju liječenje, angioedemom |
| i generalizovanom urtikarijom, javile su se kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do |
| ovih reakcija vjerovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, infuziju paklitaksela treba |
| odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati lijek. Makrogolglicerol ricinoleat |
| (polioksilno ricinusovo ulje), pomoćna supstanca u lijeku Pataxel, može da izazove navedene reakcije. |
| |
| Supresija kostne srži, primarno neutropenija, predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Tokom primjene treba često pratiti |
| krvnu sliku pacijenta. Kod pacijenata ne treba ponovo započinjati primjenu lijeka Pataxel sve dok se broj neutrofila ne vrati na |
| ≥ 1,5x10⁹/l (≥ 1,0x10⁹/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100x10⁹/l (≥ 75x10⁹/l |
| kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je |
| primala faktor stimulacije granulocitne loze (G-CSF). |
| |
| Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabilježeni su rijetko kod monoterapije paklitakselom. |
| |
| Ukoliko se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u sprovodljivosti srca u toku primjene paklitaksela, treba primijeniti |
| odgovarajuću terapiju i neprekidno pratiti rad srca tokom dalje primjene paklitaksela. |
| |
| Tokom primjene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne |
| zahtijevaju liječenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih znakova, posebno tokom prvog sata primjene infuzije paklitaksela. |
| Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nego kod pacijenata |
| sa karcinomom dojke ili jajnika. Samo jedan slučaj srčane insuficijencije je zabilježen kao posljedica davanja paklitaksela u |
| AIDS-KS kliničkoj studiji. |
| |
| Kada se paklitaksel primjenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom ili trastuzumabom u inicijalnoj terapiji metastatskog |
| karcinoma dojke, treba obratiti pažnju na praćenje funkcija srca. Kod kandidata za terapiju paklitakselom u navedenim |
| kombinovanim terapijama, prije početka terapije mora se izvršiti kardiološki pregled, uključujuću anamnezu, fizikalni pregled, |
| elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram, i/ili MUGA skeniranje (Multiple Gated Acquisition scan). Srčanu funkciju treba dalje |
| pratiti tokom terapije (npr. svaka tri mjeseca). Praćenje može pomoći da se pravovremeno otkriju pacijenti kod kojih je nastala |
| srčana disfunkcija. Ordinirajući ljekar na osnovu pažljive procjene kumulativne doze primljenog (mg/m²) antraciklina, donosi |
| odluku o učestalosti procjene ventrikularne funkcije. Kada testovi pokazuju pogoršanje srčane funkcije, čak iako je to |
| pogoršanje asimptomatsko, ljekar mora pažljivo da razmotri kliničku korist dalje terapije u odnosu na mogući rizik od oštećenja |
| srca uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se sa terapijom nastavlja, kontrola srčane funkcije treba da bude |
| češće (npr. na svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije pogledati Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab ili |
| doksorubicina. |
| |
| Periferna neuropatija: Mada se periferna neuropatija često javlja, teški simptomi se rijetko razvijaju. U teškim slučajevima, |
| preporučuje se smanjenje doze za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) kod svih narednih ciklusa terapije |
| paklitakselom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća primjena paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom češće je |
| dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primjena paklitaksela kao monoterapije. Kod pacijenta sa karcinomom ovarijuma, u |
| prvoj liniji hemioterapije primjena tročasovne infuzije paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom, češće je dovodila do pojave |
| teške neurotoksičnosti nego primjena kombinacije ciklofosfamida i cisplatina. |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu da budu izloženi većem riziku od pojave toksičnosti, posebno mijelosupresije stepen III-IV. |
| Nema podataka da je toksičnost paklitaksela povećana kada se primjenjuje kao 3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim |
| poremećajem funkcije jetre. Nema podataka o primjeni paklitaksela kod pacijenata sa teškom holestazom. Kada se paklitaksel |
| primjenjuje kao infuzija koja traje duže, može se uočiti povećana mijelosupresija kod pacijenata sa umjerenim do teškim |
| oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja teške mijelosupresije (vidjeti odjeljak 4.2). Ne postoje |
| adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre |
| (vidjeti odjeljak 5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne treba primjenjivati paklitaksel. |
| |
| Etanol: S obzirom na to da ovaj lijek sadrži 49,7% vol etil alkohola (396 mg/ml), npr. čak do 21 g po prosječnoj dozi, što |
| odgovara 740 ml 3,5% piva ili 190 ml 14% vina. Ovo može biti štetno za pacijente koji boluju od alkoholizma.Treba obratiti |
| pažnju na ovo kada se razmatra mogućnost primjene ovog lijeka kod djece, trudnica i dojilja ili visosko rizičnih grupa sa |
| oboljenjem jetre ili sa epilepsijom. Količina alkohola u ovom lijeku može da utiče na druge ljekove. |
| |
| Intraarterijska primjena lijeka: Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primjena paklitaksela, pošto su u |
| studijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva poslije intraarterijske |
| primjene. |
| |
| Pseudomembranozni kolitis je zabilježen rijetko, uključujući slučajeve kod pacijenata koji nijesu istovremeno bili lijčeni |
| antibioticima. Ovo neželjeno dejstvo treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili uporne dijareje koja se javlja |
| tokom ili ubrzo poslije liječenja paklitakselom. |
| |
| Lijek Pataxel u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki slijed, može doprinijeti razvoju |
| intersticijalnog pneumonitisa. |
| |
| Paklitaksel se pokazao kao teratogen, embriotoksičan i mutagen u mnogim eksperimentima. Žene i muškarci u reproduktivnoj dobi, |
| kao i njihovi partneri, bi trebalo da primjenjuju kontraceptivna sredstva najmanje 6 mjeseci nakon prestanka primjene |
| paklitaksela (vidjeti odjeljak 4.6). Pacijentima muškog pola se savjetuje da zatraže savjet o kriokonzervaciji sperme prije |
| terapije, zbog mogućeg irevezibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom paklitaksela. |
| |
| Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se rijetko javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba |
| smanjiti za 25%. |
| |
| Ovaj lijek sadrži polioksilno ricinusovo ulje koje može izazvati teške alergijske reakcije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Cimetidin primjenjen u okviru premedikacije ne utiče na klirens paklitaksela. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cisplatin: Preporučuje se da se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina. Kada se paklitaksel primijeni prije cisplatina, |
| bezbjednosni profil paklitaksela odgovara zabiljeleženom bezbjednosnu profilu kada se lijek primjenjuje kao monoterapija. |
| Primjena paklitaksela poslije cisplatina dovodi do veće mijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaksela oko 20%. Pacijenti |
| koji se liječe paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od razvoja bubrežne insuficijencije u odnosu na |
| primjenu samo cisplatina kod ginekoloških karcinoma. |
| |
| Doksorubicin: S obzirom da se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se paklitaksel i |
| doksorubicin daju u kraćem vremenskom razmaku, kod započinjanja liječenja metastatskog karcinoma dojke, paklitaksel treba |
| primijeniti 24 sata poslije doksorubicina (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Aktivne supstance koje se metabolišu u jetri: Potreban je oprez prilikom istovremene primjene ljekova koji se metabolišu u |
| jetri, jer ove supstance mogu da inhibiraju metabolizam paklitaksela. Citohrom P450 (CYP450) izoenzimi CYP2C8 i 3A4 katabolišu, |
| djelimično, metabolizam paklitaksela (vidjeti odjeljak 5.2). Kliničke studije su pokazale da je metabolizam paklitaksela |
| posredstvom CYP2C8, (na 6α-hidroksipaklitaksel), glavni metabolički put kod ljudi. Na osnovu sadašnjih saznanja, klinički |
| relevantne interakcije između paklitaksela i drugih supstrata CYP2C8 nijesu očekivane. Istovremena primjena ketokonazola, |
| poznati (potentni inhibitor enzima CYP3A4), ne inhibira eliminaciju paklitaksela kod pacijenata, te se oba lijeka mogu |
| primjenjivati zajedno bez podešavanja doze. Dalji podaci o mogućim interakcijama između paklitaksela i drugih CYP3A4 |
| supstrata/inhibitora su ograničeni. Zbog toga treba biti oprezan kod primjene paklitaksela istovremeno sa ljekovima za koje se |
| zna da inhibiraju (npr. eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, |
| fenobarbiton, efavirenz, nevirapin) bilo CYP2C8 ili 3A4. |
| |
| Studije kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji su primali više ljekova istovremeno, pokazuju da je sistemski klirens |
| paklitaksela bio znatno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisustvu indinavira. Nema dovoljno podataka o |
| interakcijama sa drugim proteaznim inhibitorima. Zbog toga paklitaksel treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji |
| istovremeno primaju inhibitore proteaza. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Trudnoća |
| |
| Paklitaksel se pokazao kao embriotoksičan i fetotoksičnost kod kunića (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Nema podataka o primjeni paklitaksela kod trudnica. Ako se primjenjuje kod trudnica, paklitaksel kao i ostali citotoksični |
| ljekovi može dovesti do oštećenja fetusa. |
| |
| Paklitaksel ne treba primjenjivati u trudnoći, osim ako klinička slika ne zahtijeva liječenje paklitakselom. |
| |
| Ženama treba savjetovati da tokom terapije paklitakselom izbjegavaju da zatrudne, a ukoliko pacijentkinja |
| |
| zatrudni za vrijeme terapije paklitakselom treba odmah obavijestiti ljekara. Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu, |
| kao i njihovi partneri, treba da koriste kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje 6 mjeseci nakon terapije |
| paklitakselom. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mlijeko. Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja. Za |
| vrijeme terapije lijekom Pataxel, dojenje treba prekinuti (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Fertilitet |
| |
| Paklitaksel je kod pacova uzrokovao smanjenje fertiliteta (vidjeti odjeljak 5.3). Muškarcima treba preporučiti da potraže savjet |
| u vezi sa kriokonzervacijom sperme prije započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnosti infertiliteta. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Potrebno je napomenuti da Pataxel sadrži alkohol što može smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja |
| mašinama, posebno ako osjećate vrtoglavicu ili nesigurnost. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Osim ukoliko drugačije nije navedeno, sljedeća razmatranja odnose se na sveukupnu bazu bezbjednosnih |
| |
| podataka za 812 pacijenata sa solidnim tumorom koji su dobijali monoterapiju paklitaksela u kliničkim |
| |
| studijama. Pošto je populacija oboljelih od Kapošijevog sarkoma vrlo specifična, na kraju ovog odjeljka |
| |
| predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 |
| |
| pacijenata. |
| |
| Učestalost i težina neželjenih dejstava, osim ako drugačije nije navedeno, generalno je slična kod pacijenata |
| |
| koji primaju paklitaksel u liječenju karcinoma ovarijuma, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). |
| Starosna dob nije imala jasan uticaj ni na jednu uočenu toksičnost. |
| |
| Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija kostne srži. Teška neutropenija (< 0,5 x 10⁹/L) javila se kod 28% |
| pacijenata, ali nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je tešku neutropeniju, ≥ 7 dana. |
| Trombocitopenija je zabilježena kod 11% pacijenata. 3% pacijenata imalo je najniži broj trombocita <50000 ćelija/mm³ barem |
| jednom u toku studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku (Hb <8,1 g/dL) javila samo kod 6% |
| pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrijednostima hemoglobina prije početka studije. |
| |
| Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u težem obliku kod 3-časovne infuzije od 175 mg/m² (85% |
| neurotoksičnost, 15% teška) nego kod 24-časovne infuzije od 135 mg/m² (25% periferna neuropatija, 3% teška) kada se paklitaksel |
| primjenjivao u kombinaciji sa cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa |
| karcinomom ovarijuma koji su liječeni paklitakselom u trajanju od 3 sata, poslije koga je primijenjen cisplatin, došlo je do |
| očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi poslije prvog ciklusa terapije i može da |
| se pogorša sa povećanjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primjene paklitaksela u |
| nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli u roku od nekoliko mjeseci poslije prekida primjene |
| paklitaksela. Prethodno postojanje neuropatija koje su bile rezultat prethodnih terapija nije kontraindikacija za terapiju |
| paklitakselom. |
| |
| Artralgija ili mijalgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata. |
| |
| Teška reakcija preosjetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (koja se definiše kao hipotenzija koja zahtijeva terapiju, |
| angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahtijeva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javila se kod |
| dva (< 1%) pacijenta. 34% pacijenata (17% u svim ciklusima terapije) imalo je blage reakcije preosjetljivosti. Ove blage |
| reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtijevale terapijsku intervenciju niti su spriječile nastavak terapije paklitakselom. |
| |
| Reakcije na mjestu primjene injekcije - prilikom intravenske primjene može doći do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i |
| induracije, a ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabilježeno je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, |
| ponekad povezano sa ekstravazacijom. Može doći i do promjene boje kože. Ponovna pojava kožnih reakcija na mjestu prethodne |
| ekstravazacije poslije primjene paklitaksela na različitim mjestima, tj. ponovljena reakcija, rijetko je zabilježena. Specifično |
| liječenje reakcija ekstravazacije za sada nije poznato. |
| |
| U nekim slučajevima se reakcija na mjestu primjene ispoljila tokom produžene infuzije, ili je pojava te reakcije bila odložena |
| za nedjelju, odnosno 10 dana. |
| |
| U daljem tekstu navode se neželjena dejstva, bez obzira na težinu, povezana sa primjenom samo paklitaksela koji se daje kao |
| tročasovna infuzija u terapiji metastaza (812 pacijenata iz kliničkih studija) i neželjena dejstva koja su zabilježena u |
| postmarketinškom praćenju lijeka, koja su označena zvjezdicom*. |
| |
| Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu utvrđena je korišćenjem sljedeće konvencije: |
| |
| veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetka (≥1/10000 i < 1/1000); veoma rijetka (< |
| 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka). |
| |
| Infekcije i infestacije |
| Veoma česta: infekcije (uglavnom urinarnog trakta i infekcije gornjih disajnih puteva), sa zabilježenim slučajevima smrtnog |
| ishoda. |
| |
| Povremena: septički šok. |
| |
| Rijetka*: pneumonija, peritonitis, sepsa. |
| |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
| |
| Veoma česta: mijelosupresija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, leukopenija, krvarenje. |
| |
| Rijetka*: febrilna neutropenija. |
| |
| Veoma rijetka*: akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom. |
| |
| Nepoznata: diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK). |
| |
| Imunološki poremećaji |
| |
| Veoma česta: manje reakcije preosjetljivosti (uglavnom crvenilo i osip). |
| |
| Povremena: značajne reakcije preosjetljivosti koje zahtijevaju terapiju (npr. hipotenzija, angioedem, zastoj u disanju, |
| generalizovana koprivnjača, groznica, bolovi u leđima, bolovi u grudima, tahikardija, bolovi u stomaku, bolovi u ekstremitetima, |
| znojenje i hipertenzija). |
| |
| Rijetka*: anafilaktičke reakcije. |
| |
| Veoma rijetka*: anafilaktički šok. |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma rijetka*: anoreksija. |
| |
| Nepoznata: sindrom lize tumora (TLS). |
| |
| Psihijatrijski poremećaji |
| |
| Veoma rijetka*: pometenost (konfuzija). |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma česta: neurotoksičnost (uglavnom: periferna neuropatija). |
| |
| Rijetka*: motorna neuropatija (sa posljedičnom manjom distalnom slabošću). |
| |
| Veoma rijetka*: autonomna neuropatija (rezultira paralitičkim ileusom i ortostatskom hipotenzijom), grand-mal epileptički |
| napadi, konvulzije, encefalopatije, vrtoglavica, glavobolja, ataksija. |
| |
| Poremećaji na nivou oka |
| |
| Veoma rijetka*: optički nerv i/ili poremećaji vida (scintilirajući skotom), naročito kod pacijenata koji uzimaju veće doze od |
| preporučenih. |
| |
| Nepoznata: makularni edem, fotopsija, mrlje staklastog tijela. |
| |
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
| |
| Veoma rijetka*: ototoksičnost, gubitak sluha, tinitus, vertigo. |
| |
| Kardiološki poremećaji |
| |
| Česta: bradikardija. |
| |
| Povremena: kardiomiopatija, asimptomatska ventrikularna tahikardija, tahikardija sa bigeminijom, AV blok i sinkopa, infarkt |
| miokarda. |
| |
| Rijetko: srčana insuficijencija. |
| |
| Veoma rijetka*: atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija. |
| |
| Vaskularni poremećaji |
| |
| Veoma česta: hipotenzija. |
| |
| Povremena: hipertenzija, tromboza, tromboflebitis. |
| |
| Veoma rijetka*: šok. |
| |
| Nepoznata: flebitis. |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Rijetka*: dispneja, pleuralna efuzija, intersticijalna pneumonija, fibroza pluća, plućna embolija, respiratorna insuficijencija. |
| Veoma rijetka*: kašalj. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Veoma česta: mučnina, povraćanje, proliv, mukozne upale. |
| |
| Rijetka*: opstrukcija crijeva, perforacije crijeva, ishemijski kolitis, pankreatitis. |
| |
| Veoma rijetka*: mezenterijska tromboza, pseudomembranozni kolitis, ezofagitis, konstipacija, ascit, neutropenijski kolitis. |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Veoma rijetka*: nekroza jetre, hepatička encefalopatija (oba sa zabilježenim slučajevima smrtnog ishoda). |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
| |
| Veoma česta: alopecija. |
| |
| Česta: blage i prolazne promjene na koži i noktima. |
| |
| Rijetka*: svrab, osip, eritem. |
| |
| Veoma rijetka*: Stevens-Johnson sindrom, epidermalna nekroliza, multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, |
| oniholiza (pacijenti na terapiji treba da nose zaštitu od sunca za ruke i noge). |
| |
| Nepoznata: skleroderma. |
| |
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva |
| |
| Veoma česta: artralgija, mijalgija. |
| |
| Nepoznata: sistemski lupus eritematozus. |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Česta: reakcije na mjestu primjene lijeka (uključujući lokalizovani edem, bol, eritem, induraciju, ponekad ekstravazacija može |
| uzrokovati celulitis, fibrozu i nekrozu kože). |
| |
| Rijetka*: astenija, pireksija, dehidratacija, edemi, malaksalost. |
| |
| Laboratorijska ispitivanja |
| |
| Česta: izraziti porast AST (SGOT) i alkalne fosfataze. |
| |
| Povremena: izraziti porast bilirubina. |
| |
| Rijetka*: porast kreatinina u krvi. |
| |
| Pacijenti oboljeli od karcinoma dojke koji primaju paklitaksel kao adjuvantnu terapiju poslije AC terapije imaju veću učestalost |
| neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mijalgija, anemije, infekcija, groznice, mučnine/povraćanja i |
| proliva u odnosu na pacijente koje primaju samo AC terapiju. Ipak, učestalost ovih neželjenh dejstava odgovara učestalosti |
| neželjenih dejstava kod primjene monoterapije paklitakselom, a koja su navedena ranije. |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Sljedeći tekst se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije kod karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: |
| preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog karcinoma dojke: u jednom se |
| ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom kombinovana terapija sa |
| trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za |
| liječenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (vidjeti odjeljak |
| 5.1). |
| |
| Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, neurotoksičnost, artralgija/mijalgija i |
| preosjetljivost zabilježene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su liječene paklitakselom posle kog je primijenjena |
| terapija cisplatinom, nego kod pacijentkinja koje su liječene ciklofosfamidom nakon kojeg je primijenjena terapija cisplatinom. |
| Mijelosupresija je bila rjeđa i blaža kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija nakon koje je primijenjena terapija |
| cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom posle koga je slijedila terapija cisplatinom. |
| |
| Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, |
| astenija, groznica i dijareja su bile češće i u težem obliku kada je paklitaksel (220 mg/m²) primjenjivan u vidu 3 časovne |
| infuzije 24 sata nakon primjene doksorubicina (50mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m², doksorubicin |
| 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²). Mučnina i povraćanje su se javljali rjeđe i u blažem obliku kod terapijskog režima |
| paklitaksel (220 mg/m²)/doksorubicin (50 mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primjena |
| kortikosteroida doprinijela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju |
| paklitaksel /doksorubicin. |
| |
| Kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijenata sa |
| metastatskim karcinomom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) |
| zabilježeni su češće nego kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na 1%), infekcije (46% u odnosu |
| na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%), visoka temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42% u odnosu na 22%), osip (39% u |
| odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%), tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%), hipertonija |
| (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na 4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks (12% u odnosu na 3%), |
| slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%), rinitis (22% u odnosu na 5%), sinuzitis (21% u odnosu na |
| 7%) i reakcije na mjestu injekcije (7% u odnosu na 1%). Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja |
| kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Teški oblici neželjenih dejstava |
| zabilježeni su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom. |
| |
| Kada se primjenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog karcinoma dojke, poremećaj kontraktilnosti |
| srca (≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore) uočena je kod 15% pacijenata u odnosu na 10% pacijenata liječenih |
| standradnim FAC režimom. Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je primala kombinovanu terapiju |
| paklitaksel/doksorubicin i u grupi na standardnoj FAC terapiji. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod |
| pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane disfunkcije u |
| odnosu na pacijente koji su liječeni samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2% u odnosu na |
| 1%), a rijetko je bila povezana sa smrtnim ishodom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab). U svim ovim, ali |
| rijetkim slučajevima, pacijenti su reagovali na odgovarajuću medicinsku terapiju. |
| |
| Radijacioni pneumonitis zabilježen je kod pacijenata koji su istovremeno primali radioterapiju. |
| |
| Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om |
| |
| Sa izuzetkom hematoloških i hepatičnih neželjenih dejstava (vidjeti dalje), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno |
| bile slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su liječeni |
| monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata. |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija kostne srži je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. |
| |
| Neutropenija je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Tokom prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< |
| 0,5x10⁹ ćelija/L) kod 20% pacijenata. U toku cijelog perioda terapije, uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. |
| Neutropenija je trajala > 7 dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 35 dana kod svih |
| pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%. |
| |
| Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa paklitakselom zabilježena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. |
| Zabilježene su 3 septičke epizode (2,8%) tokom terapije paklitakselom, povezane sa primjenom lijeka koje su imale fatalan ishod. |
| |
| Trombocitopenija je bila zabilježena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku (<50x10⁹ ćelija/L). Kod samo 14% |
| pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75x10⁹ ćelija/L, najmanje jednom u toku terapije. Epizode krvarenja povezane |
| sa paklitakselom zabilježene su kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične epizode bile lokalizovane. |
| |
| Anemija (Hb < 11 g/dL) je bila zabilježena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku (Hb < 8 g/dL) kod 10% pacijenata. Kod |
| 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca. |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji: među pacijentima (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa normalnom |
| |
| funkcijom jetre, 28%, 43% i 44% imalo je povišen bilirubin, alkalnu fosfatazu, odnosno AST (SGOT). Kod svakog od ovih |
| parametara, do velikog povećanja došlo je u 1% slučajeva |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za |
| ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
| |
| Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota. |
| |
| U slučaju predoziranja, stanje pacijenata treba pažljivo pratiti. Terapiju bi trebalo usmjeriti na prve očekivane komplikacije |
| predoziranja kao što su supresija kostne srži, periferna neuropatija i mukozitis. |
| |
| Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antineoplastici/taksani |
+----------------------------------------------+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01CD01 |
+----------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja |
| |
| Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji podstiče spajanje (polimerizaciju) mikrotubula iz dimera tubulina i stabilzuje |
| mikrotubule čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže |
| mikrotubula, koja je neophodna za vitalnu međufazu i mitotsku ćelijsku funkciju. Dodatno, paklitaksel indukuje abnormalne redove |
| ili snopove mikrotubula tokom ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula tokom mitoze. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Kod primjene u prvoj liniji hemioterapije kod karcinoma ovarijuma, bezbjednost i efikasnost paklitaksela su ocjenjivani u dvije |
| velike randomizovane kontrolisane kliničke studije (u poređenju sa ciklofosfamid 750 mg/m²+ cisplatin 75 mg/m²). |
| |
| Tokom studija (BMS CA139-209) preko 650 pacijentkinja sa stadijumom IIb-c, III ili IV primarnog karcinoma ovarijuma je primilo |
| najviše 9 ciklusa terapije paklitaksela (175 mg/m² u trajanju od 3 sata), nakon koga je uslijedila terapija cisplatinom (75 |
| mg/m²) ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA139-022), ocjenjivano je maksimalno 6 ciklusa terapije ili |
| paklitakselom (135 mg/m² u trajanju od 24 sata) nakon koga je primijenjena terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrola, kod |
| preko 400 pacijentkinja sa stadijumom III/IV primarnog karcinoma ovarijuma sa >1 cm rezidualnog oboljenja nakon izvođenja |
| laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako dva različita režima doziranja paklitaksela nijesu poređeni jedan sa drugim |
| direktno, u obje studije pacijentkinje liječene paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imale su značajno veći stepen |
| odgovora, duže vrijeme do progresije bolesti i duže vrijeme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale |
| standardnu terapiju. Povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija su uočeni kod pacijentkinja sa |
| uznapredovalim karcinomom ovarijuma, koji su liječeni 3-časovnom infuzijom paklitaksel/cisplatin u poređenju sa pacijentkinjama |
| koje su primale ciklofosfamid/cisplatin. |
| |
| Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijent sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke bili su liječeni adjuvantnom |
| terapijom paklitakselom ili su bili bez hemioterapije, nakon davanja četiri ciklusa terapije doksorubicinom i ciklofosfamidom |
| (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja pacijenata bila je 69 mjeseci. Uopšte, pacijenti liječeni paklitakselom su imali |
| značajno smanjenje od 18% rizika od povratka bolesti u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju (p = 0,0014) i |
| značajno smanjenje od 19% rizika od smrti (p = 0,0044) u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju. Retrospektivne |
| analize pokazuju korist kod svih podgrupa pacijenata. Kod pacijenata sa hormon-receptor negativnim/ nepoznatim tumorima, |
| smanjenje rizika od povratka bolesti iznosilo je 28% (95% CI:0,59-0,86). Kod pacijenata sa hormon- receptor pozitivnim tumorima, |
| rizik od ponovne pojave bolesti smanjen je za 9% (95%CI: 0,78-1,07). Međutim, studija nije bila dizajnirana za ispitivanje |
| efekata AC terapije duže od 4 ciklusa. Ne može se samo na osnovu ove studije isključiti mogućnost da su se uočeni efekti mogli |
| javiti djelimično zbog razlike u trajanju hemioterapije između ove dvije grupe (AC - 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). |
| Prema tome, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati kao alternativu produženoj AC terapiji. |
| |
| U drugoj velikoj studiji, slično dizajniranoj, kod adjuvantnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke 3060 pacijenata su nasumično |
| primali ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi od 225 mg/m² koga su pratila 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). |
| Prilikom medijane praćenja od 64 mjeseca, pacijenti liječeni sa paklitakselom su imali značajno smanjenje od 17% rizika od |
| recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su liječeni samo sa AC (p=0,006). Liječenje sa paklitakselom je povezano sa |
| smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0,78- 1,12). Sve analize podgrupa su favorizovali grupu sa paklitakselom. U |
| ovoj studiji pacijenti sa karcinomom sa pozitivnim hormonskim receptorima su imali smanjenje od rizika od povratka bolesti od |
| 23% (95%CI: 0,6-0,92). U podgrupi pacijenata sa hormonskim receptor negativnim karcinomom smanjenje rizika od povratka bolesti |
| je bilo 10% (95%CI: 0,7-1,11). |
| |
| U prvoj liniji terapije metastatskog karcinoma dojke, evaluacija efikasnosti i bezbjednosti paklitaksela izvršena je u dvije |
| pivotalne, randomizovane, kontrolisane, otvorene studije III faze kliničkog ispitivanja. |
| |
| U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus primjene doksorubicina (50 mg/m²) nakon čega je poslije 24 sata primjenjena |
| terapija paklitakselom (220 mg/m² kao 3-časovna infuzija) (AT), upoređena je sa standardnim FAC režimom terapije (5-FU 500 |
| mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), gde su obje terapije bile primjenjene svake tri nedjelje u osam ciklusa. |
| U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke od kojih nijedan nije primio |
| prethodnu hemioterapiju ili je primio samo adjuvatnu hemioterapiju bez antraciklina. Rezultati su pokazali značajnu razliku u |
| vremenu progresije bolesti kod pacijenata koji su primali AT terapiju u odnosu na pacijente koji su primali FAC terapiju (8,2 u |
| odnosu na 6,2 mjeseci; p= 0,029). Medijana preživljavanja bila je u korist terapije paklitakselom/doksorubicinom u odnosu na FAC |
| terapiju (23,0 u odnosu na 18,3 mjeseci; p=0,004). U grupi na AT i FAC terapiji, 44%, odnosno 48% pacijenata kasnije je primilo |
| hemioterapiju koja je uključivala taksane kod 7%, odnosno 50% pacijenata. U cjelini, stepen odgovora bio je znatno veći kod |
| grupe koja je primala AT terapiju u odnosu na grupu koja je primila FAC terapiju (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori viđeni |
| su kod 19% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel/doksorubicin u odnosu na 8% pacijenata u grupi koja je primila FAC |
| terapiju. Svi rezultati efikasnosti bili su kasnije potvđeni u nezavisnoj slijepoj studiji. |
| |
| U drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji, efikasnosti i bezbjednosti kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je bila ocjenjivana na |
| osnovu analize planirane podgrupe (pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke koji su ranije primili adjuvantnu terapiju |
| antraciklinom) iz studije HO648g. Efikasnost lijeka trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nijesu |
| primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinom nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (početna doza 4mg/kg, potom 2 mg/kg |
| nedjeljno) i paklitaksela (175 mg/m²) koja je data kao 3-časovna infuzija, svake tri sedmice, upoređena je sa terapijom samo |
| paklitakselom (175 mg/m²) koji je dat kao 3-časovna infuzija, svake tri nedjelje kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom |
| dojke sa prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora (2+ ili 3+ izmjereni putem imunohistohemije), koji su prethodno bili liječeni |
| antraciklinima. Paklitaksel je bio primijenjen svake tri nedejlje u najmanje šest ciklusa, dok je terapija trastuzumabom |
| primjenjena nedjeljno sve do progresije bolesti. Studija je pokazala znatne koristi kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab u |
| pogledu vremena do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 mjeseca), stepena odgovora (41% u odnosu na 17%) i trajanja odgovora (10,5 u |
| odnosu na 4,5 mjeseca) u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Najznačajnija toksičnost koja je uočena kod kombinacije |
| paklitaksel/trastuzumab bila je srčana disfunkcija (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su dva klinička ispitivanja III faze u kojima su pacijenti |
| primali paklitaksel u dozi od 175 mg/m², a nakon njega cisplatin u dozi od 80 mg/m² (367 pacijenata su primali terapijski režim |
| koji je uključivao paklitaksel). Obje studije bile su randomizovane, u jednoj od studija kontrolna grupa je liječena cisplatinom |
| 100 mg/m², a u drugoj tenipozidom 100 mg/m² praćen cisplatinom 80 mg/m² kao komparatora (367 pacijenata na terapiji |
| komparatorom). Rezultati obje studije bili su slični. Kod primarnog ishoda smrtnosti nije bilo značajne razlike između režima |
| terapije koji je sadržao paklitaksel i kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja bila je 8,1 i 9,5 mjeseci na režimu |
| terapije koji je sadržao paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na režimu terapije komparatorom). Slično tome, kod preživljavanja bez |
| progresije bolesti, nije bilo značajne razlike između terapija. Bilo je značajnih prednosti u pogledu stepena kliničkog |
| odgovora. Rezultati kvaliteta života sugerišu da postoje prednosti kod primjene režima terapije koji je sadržao paklitaksel u |
| pogledu gubitka apetita, a ovi rezultati pružaju jasan dokaz o inferiornosti režima terapije koji je sadržao paklitaksel u |
| pogledu periferne neuropatije (p < 0,008). |
| |
| Kod liječenja Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om, ispitivane su efikasnost i bezbjednost paklitaksela u nekomparativnim |
| studijama kod pacijenata sa uznapredovanim Kapošijevim sarkomom, koji su prethodno bili liječeni sistemskom hemioterapijom. |
| Glavni ishod bio je bolji odgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, za 63 se smatralo da su otporni na lipozomske antracikline. |
| Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Sveukupan stepen uspjeha (potpun/djelimičan |
| odgovor) poslije 15 ciklusa terapije bio je 57% (CI 44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50% ovih |
| odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline, mogli su da se uporede |
| stepeni odgovora kod pacijenata koji nikada nijesu primili proteazni inhibitor (55,6%) i stepeni odgovora kod pacijenata koji su |
| primili jedan proteazni inhibitor najmanje 2 mjeseca prije terapije paklitakselom (60,9%). Medijana vremena do progresije u |
| ključnoj populaciji bilo je 468 dana (95% CI257-nije procjenjivo). Medijana vremena preživljavanja nije se mogla izračunati, ali |
| najniža granica od 95% bila je 617 dana kod ključne populacije pacijenata. |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Nakon intravenske primjene, paklitaksel pokazuje bifazno smanjenje koncentracije u plazmi. |
| |
| Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je nakon infuzija tokom 3 i 24 sata u dozama od 135 i 175 m g/m². Srednja vrijednost |
| poluvremena eliminacije kretala se između 3,0 i 52,7 sati, a srednje vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa iznosile su od 11,6 |
| do 24,0 l/sat/m². Ukupni tjelesni klirens se smanjuje sa povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrijednost |
| volumena distribucije u stanju ravnoteže (steady state) je u opsegu od 198 do 688 l/m², što ukazuje na ekstenzivnu |
| ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje paklitaksela za tkivo. Kod 3-časovne infuzije, povećanje doze ima za posljedicu |
| nelinearnu farmakokinetiku. Povećanje doze za 30%, sa 135 mg/m² na 175 mg/m², prati odgovarajuće povećanje Cmax za 75% i PIK₀→∞ |
| vrijednosti za 81%. |
| |
| Varijabilnost među pacijentima u sistemskom izlaganju paklitakselu je minimalna. Nema podataka o akumulaciji paklitaksela kod |
| višestruke primjene. |
| |
| Distribucija |
| |
| In vitro studije o vezivanju za ljudske serumske proteine ukazuju da je, prosječno, 89-98% lijeka vezano. Prisustvo cimetidina, |
| ranitidina, deksametazona ili difenhidramina ne utiče na vezivanje paklitaksela. |
| |
| Biotransformacija i eliminacija |
| |
| Distribucija i metabolizam paklitaksela kod ljudi nije u potpunosti objašnjena. Srednje kumulative vrijednosti nepromijenjenog |
| lijeka u urinu kreću se od 1,3 do 12,6% doze, što ukazuje o intenzivnom nebubrežnom klirensu. |
| |
| Metabolizam putem jetre i žučni klirens mogu biti glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se kako se čini |
| uglavnom metaboliše preko enzima citohroma P450. Prateći primjenu radioaktivno-obilježenenog paklitaksela, prosječno se 26,2 i |
| 6% radioaktivnosti izlučuje fecesom kao 6α-hidroksipaklitaksel, 3’-p-hidroksipaklitaksel i 6α-3’-p-dihidroksi-paklitaksel. |
| Formiranje ovih hidroksilisanih metabolita je katalizovano sa CYP2C8, -3A4, i oba -2C8 i -3A4. Efekti poremećaja bubrežne |
| funkcije ili poremećaja funkcije jetre na eliminaciju paklitaksela poslije 3-časovne infuzije nijesu zvanično ispitivani. |
| Farmakokinetički parametri dobijeni od jednog pacijenta, koji je bio na hemodijalizi i primio je 3-časovnu infuziju paklitaksela |
| od 135 mg/m², su bili u opsegu parametara dobijenih kod pacijenata koji nijesu na dijalizi. |
| |
| Posmatrajući intrevensku dozu od 100 mg/m², primijenjenu kao 3-časovna infuzija kod 19 pacijenata sa KS, srednja vrijednost |
| C_(max) je 1530 ng/ml (u opsegu od 761-2860 ng/ml) i srednja vrijednost AUC_(0→∞) je 5619 ng.hr/ml (u opsegu od |
| 2609-9428 ng.hr/ml). Klirens je bio 20.6 l/h/m² (u opsegu od 11-38) i volumen distribucije je bio 291 l/m² (u opsegu od |
| 121-638). Terminalno poluvrijeme eliminacije je prosječno 23.7 časova (u opsegu od 12-33). |
| |
| U kliničkim studijama gdje su paklitaksel i doksorubicin primjenjivani prateći jedan drugog, distribucija i eliminacija |
| doksorubicina i njegovih metabolita je bila produžena. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu je bila 30% veća kada se |
| paklitaksel davao odmah nakon doksorubicina, nego kad je postojala 24-časovna pauza između davanja ovih ljekova. |
| |
| Za primjenu paklitaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima, molimo pogledajte Sažetak karakteristika lijeka cisplatina, |
| doksorubicina ili trastuzumaba za podatke o primjeni ovih ljekova. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena prije ili tokom faze parenja dovodi do smanjenja fertiliteta kod ženki i mužjaka pacova. Dodatno, paklitaksel izaziva |
| smanjenje fertiliteta i reproduktivnosti i povećava embrio i fetotoksičnost. |
| |
| Kancerogeni potencijal paklitaksela nije izučavan. Međutim, paklitaksel je potencijalno kancerogen i genotoksični agens, prema |
| svom farmakodinamskom mehanizmu dejstva. Paklitaksel se pokazao kao mutagen u oba testa, i u in vitro i u in vivo uslovima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Makrogolglicerol ricinoleat; |
| |
| Etanol, bezvodni; |
| |
| Limunska kiselina, bezvodna. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Polioksietilovano ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat), koje se nalazi u sastavu leka, može da uzrokuje izdvajanje DEHP |
| (di-(2-etilheksil) ftalat) iz plastične polivinil hlorid (PVC) posude, i to u nivoima koji su direktno srazmjerni koncentraciji |
| i proteklom vremenu. Posljedično, rastvor lijeka Pataxel treba da se priprema, čuva i primjenjuje u opremi i bočicama koje ne |
| sadrže PVC. |
| |
| Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa ljekovima navedenim u odjeljku 6.6. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe lijeka prije otvaranja
2 godine, na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja, a prije razblaživanja:
28 dana na temperaturi do 25ºC (uz višestruko uvlačenje igle i
izvlačenje sadržaja).
Rok upotrebe lijeka nakon razblaženja: Upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja razblaženog rastvora lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena
čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim
prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
staklena bočica sa Uputstvom za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rukovanje: Kao što je slučaj sa svim antineoplastičnim agensima, kod
rukovanja lijekom Pataxel potreban je oprez. Pataxel treba da razblažuje
za to obučeno osoblje, u aseptičnim uslovima i u za to određenom
prostoru. Pri tome osoblje treba da upotrebljava odgovarajuće zaštitne
rukavice. Potrebno je preduzeti mjere opreza kako bi se izbjegao dodir
sa kožom i sluznicama. Ukoliko rastvor paklitaksela dođe u dodir sa
kožom, treba je odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do
površinskog kontakta sa kožom, mogu se javiti peckanje, pečenje i
crvenilo. Ukoliko paklitaksel dođe u dodir sa sluznicama, treba ih dobro
isprati pod mlazom vode. Prijavljeni su slučajevi dispnee, bolova u
grudima, pečenja u grlu i mučnine prilikom udisanja lijeka.
Ukoliko su neotvarane bočice stajale u frižideru, može doći do stvaranja
taloga koji se na sobnoj temperaturi rastvori uz lagano protresanje ili
bez protresanja. Ovo ne utiče na kvalitet proizvoda. Ukoliko je rastvor
i dalje zamućen ili se primijeti talog koji se ne može rastvoriti,
bočicu treba odbaciti.
Lijek Pataxel ostaje mikrobiološki, hemijski i fizički stabilan do 28
dana na 25°C, bez obzira na višestruke ubode iglom i ponovljenog
izvlačenja rastvora iz bočice. Za drugačije vrijeme i uslove čuvanja
lijeka je odgovoran korisnik.
Nastavak za davanje (“Chemo-Dispensing Pin”) ili slične šiljate nastavke
ne treba koristiti jer mogu oštetiti zatvarač bočice i prouzrokovati
gubitak sterilnosti.
Priprema rastvora za intravensku primjenu: prije primjene infuzije,
lijek Pataxel treba razblažiti koristeći aseptičnu tehniku u: 0,9%
rastvoru natrijum hlorida za injekcije, ili u 5% rastvoru glukoze za
injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze i 0,9% natrijum hlorida za
injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze u Ringerovom rastvoru za injekcije,
sve do konačne koncentracije koja bi trebala biti 0,3 do 1,2 mg/ml.
Hemijska i fizička stabilnost tokom primjene, rastvora pripremnjenog za
infuziju, je dokazana na 2° do 8°C i na 25°C u trajanju od 7 dana ako je
rastvarač 5% -ni rastvor glukoze, i tokom 14 dana ako je rastvarač
0.9%-ni rastvor natrijum hlorida za injekcije. Sa mikrobiološke tačke
gledišta proizvod se nakon razblaživanja mora odmah upotrijebiti. Ako se
ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja razblaženog proizvoda su
odgovornost korisnika, i ne bi tebalo da budu duži od 24 časa na 2° do
8°C, osim ukoliko je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima.
Nakon razblaženja proizvod se može koristiti samo za jednu upotrebu.
Nakon pripreme rastvori mogu biti mutni. Ovo zamućenje se pripisuje
vehikulumu (podlozi formulacije) i nije ga moguće odstraniti
filtriranjem. Lijek Pataxel treba primjenjivati kroz infuzioni sistem sa
ugrađenim filterom sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara. Nakon
simulacije primjene I.V. rastvora kroz sistem sa 0,22 mikronskim filtrom
nijesu zabilježeni značajani gubici u jačini lijeka.
Postoje rijetki slučajevi taloženja tokom infuzije paklitaksela, obično
pred kraj 24-časovnog perioda davanja infuzije. Iako uzrok ovog
taloženja nije poznat, najvjerovatnije je povezan sa prezasićenjem
razblaženog rastvora. Paklitaksel treba primijeniti što je ranije moguće
nakon razblaženja radi smanjivanja rizika od taloženja, a treba i
izbjegavati pretjerano miješanje, mućkanje ili vibracije. Setove za
infuziju treba temeljno isprati vodom prije upotrebe. Tokom infuzije
treba redovno provjeravati izgled rastvora i treba zaustaviti infuziju
ukoliko se uoči prisustvo taloga.
Kako bi se smanjilo izlaganje pacijenta DEHP-u
(di-(2-etilheksil)ftalat), koga oslobađaju plastificirane PVC kese za
infuziju, setovi ili drugi medicinski instrumenti, razblaženi rastvor
paklitaksela treba čuvati u bočicama koje ne sadrže PVC (od stakla ili
polipropilena) ili u plastičnim kesicama (od polipropilena ili
poliolefina) i primjenjivati ga pomoću setova presvučenih polietilenom.
Upotreba filtera (npr. IVEX-2) koji imaju kratku uzlaznu i/ili ispusnu
plastificiranu PVC cjevčicu, nije rezultirala značajnim otpuštanjem
DEHP-a.
Odlaganje: Svu neiskorišćenu količinu lijeka i svu opremu koja je
korišćena za pripremu i primjenu, ili koja je na drugi način došla u
dodir sa paklitaksel rastvorom za infuziju treba da se ukloni u skladu
sa važećim propisima za rukovanje sa citotoksičnim jedinjenjima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| "OSMI RED-D" d.o.o. Podgorica |
| |
| Bulevar Vojvode Stanka Radonjića bb, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30 mg/5ml, bočica |
| staklena,1x5ml: 2030/17/261-3067 |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/16,7 ml, bočica |
| staklena, 1x16,7ml: 2030/17/259-3066 |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 300mg/50 ml, bočica |
| staklena, 1x50ml: 2030/17/258-3068 |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30mg/5ml, bočica |
| staklena,1x5ml: 15.05.2017. godine |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 100mg/16,7ml, bočica |
| staklena, 1x16,7ml: 15.05.2017. godine |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 300mg/50ml, bočica |
| staklena, 1x50ml: 15.05.2017. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA |
| LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Maj, 2017. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30mg/5ml |
| |
| Pakovanje: bočica staklena,1x5ml |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 100mg/16,7ml |
| |
| Pakovanje: bočica staklena, 1x16,7ml |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 300mg/50ml |
| |
| Pakovanje: bočica staklena, 1x50ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | VIANEX S.A. - PLANT C |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 16th km Marathonos Ave, Pallini Attiki, 15351, Grčka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | "OSMI RED-D " d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Vojvode Stanka Radonjića bb, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------+-----------------------+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pataxel, 30mg/5ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Pataxel, 100mg/16,7ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Pataxel, 300mg/50ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
+----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | paklitaksel |
+----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela. |
| |
| Jedna bočica od 5 ml sadrži 30 mg paklitaksela. |
| |
| Jedna bočica od 16,7 ml sadrži 100 mg paklitaksela. |
| |
| Jedna bočica od 50 ml sadrži 300 mg paklitaksela. |
| |
| Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: |
| |
| Etanol, bezvodni |
| |
| Makrogolglicerol ricinoleat |
| |
| Detaljnu listu pomoćnih supstanci vidjeti u odjeljku 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Koncentrat za rastvor za infuziju. |
| |
| Bistar rastvor, blago žute boje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacijе |
| |
| Karcinom ovarijuma |
| |
| U prvoj liniji hemioterapije karcinom ovarijuma, paklitaksel je indikovan za liječenje pacijentkinja sa uznapredovalim karcinoma |
| ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (> 1cm) poslije incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom. |
| |
| U drugoj liniji hemioterapije karcinom ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinom ovarijuma nakon |
| neuspjele standardne terapije ljekovima koji sadrže platinu. |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa nodus – pozitivnim karcinom dojke nakon prethodne |
| terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije. |
| |
| Paklitaksel je indikovan kao inicijalna terapija lokalno uznapredovanog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa |
| antraciklinom, kod pacijenata kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod |
| pacijenata sa prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija |
| antraciklinima nije odgovarajuća (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). |
| |
| Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za liječenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijenata kod kojih je standardna |
| terapija antraciklinom bila neuspješna ili kod pacijenata kod kojih terapija antraciklinom ne bi bila odgovarajuća. |
| |
| Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC): |
| |
| Lijek Pataxel je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata |
| koji nijesu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem. |
| |
| Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om: |
| |
| Paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih |
| prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspješna. Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a |
| pregled relevantnih studija je prikazan u odjeljku 5.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Premedikacija: Prije primjene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i |
| H2 antagonistima, u cilju prevencije ozbiljne hipersenzitivne reakcije. Ova premedikacija može biti sačinjena od: |
| |
| Tabela 1. Shema premedikacije |
| |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| | Lijek | Doza | Primjena prije | |
| | | | paklitaksela | |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| | Deksametazon | 20 mg oralno* ili | Za oralnu primjenu: | |
| | | I.V. ** | | |
| | | | približno 12 i 6 sati | |
| | | | ili | |
| | | | | |
| | | | kod I.V. približno: 30 | |
| | | | do 60 minuta | |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| | Difenhidramin*** | 50 mg I.V. | 30 do 60 minuta | |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| | Cimetidin ili | 300 mg I.V. | 30 do 60 minuta | |
| | | | | |
| | Ranitidin | 50 mg I.V. | | |
| +--------------------+-----------------------+------------------------+ |
| |
| * 8-20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom |
| |
| **I.V.- intravenski |
| |
| *** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hloramfeniramin 10 mg IV, primijenjen 30-60 min prije paklitaksela |
| |
| Paklitaksel treba primijeniti kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom, veličine pora ≤0,22 mikrometra. |
| |
| Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje infuzionog mjesta zbog moguće infiltracije tokom davanja lijeka. |
| |
| Prva linija hemioterapije za liječenje karcinoma ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se |
| kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina. |
| |
| Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m² koji se daje intravenski u trajanju |
| od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m² i terapija se ponavlja svake treće nedjelje, ili paklitaksel od 135 |
| mg/m², koji se daje infuzijom u trajanju od 24 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri |
| nedjelje između ciklusa (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa |
| pauzom od tri nedjelje između ciklusa. |
| |
| Adjuvantna hemioterapija karcinom dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² putem infuzije u trajanju od 3 sata, svake |
| treće nedjelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije. |
| |
| Prva linija hemioterapije karcinom dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba |
| primijeniti 24 sata poslije doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenski u trajanju od 3 |
| sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedjelje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1). |
| |
| Kada se primjenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje intravenski u |
| trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa. Infuzija paklitaksela može se započeti jedan dan poslije prve doze |
| trastuzumaba ili neposredno poslije primjene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijent prethodnu dozu dobro podnio. |
| |
| Druga linija hemoterapije karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje u trajanju od 3 sata, |
| sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa. |
| |
| Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje |
| u trajanju od 3 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin 80 mg/m², sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa. |
| |
| Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m² koja se primjenjuje intravenskom |
| infuzijom tokom 3 sata svake dvije nedjelje. |
| |
| Prilagođavanje doze: |
| |
| Naredne doze paklitaksela treba da se primjenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. Ponovna primjena |
| paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5x10⁹ /l (≥1x10⁹/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i |
| dok broj trombocita ne bude ≥ 100x10⁹/l (≥75x10⁹/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). |
| |
| Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 0,5x10⁹/l tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da |
| prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijenate sa Kapošijevim sarkomom) (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem jetre: |
| |
| Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.4 i |
| 5.2). Paklitaksel ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti: |
| |
| Primjena paklitaksela se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Pataxel je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške reakcije preosjetljivosti na paklitaksel, |
| makrogolglicerol ricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) (vidjeti odjeljak 4.4) ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u |
| odjeljku 6.1. |
| |
| Primjena lijeka Pataxel je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.6). |
| |
| Paklitaksel se ne smije primjenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila prije početka terapije < 1,5 x 10⁹/l (< 1x 10⁹/l |
| kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) ili broj trombocita <100 x 10⁹/l (<75 x 10⁹/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). |
| |
| Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, sa istovremeno prisutnim teškim, nekontrolisanim infekcijama lijek Pataxel je takođe |
| kontraindikovan . |
| |
| Paklitaksel ne treba primjenjivati kod pacijentata sa teškim oštećenjem jetre. |
| |
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Pataxel treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne |
| reakcije preosjetljivosti na lijek, treba da bude dostupna i odgovarajuća oprema za reagovanje u tim situacijama. |
| |
| Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje mjesta primjene infuzije zbog moguće infiltracije tokom davanja |
| lijeka. |
| |
| Prije upotrebe paklitaksela kod svih pacijenata mora da se sprovede premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i |
| H₂-receptor antagonistima (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Paklitaksel treba primijeniti prije cisplatina kada se koristi u kombinovanoj terapiji (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Značajne reakcije preosetljivosti na lijek, koje se karakterišu dispneom i hipotenzijom koje zahtijevaju liječenje, angioedemom |
| i generalizovanom urtikarijom, javile su se kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do |
| ovih reakcija vjerovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, infuziju paklitaksela treba |
| odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati lijek. Makrogolglicerol ricinoleat |
| (polioksilno ricinusovo ulje), pomoćna supstanca u lijeku Pataxel, može da izazove navedene reakcije. |
| |
| Supresija kostne srži, primarno neutropenija, predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Tokom primjene treba često pratiti |
| krvnu sliku pacijenta. Kod pacijenata ne treba ponovo započinjati primjenu lijeka Pataxel sve dok se broj neutrofila ne vrati na |
| ≥ 1,5x10⁹/l (≥ 1,0x10⁹/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100x10⁹/l (≥ 75x10⁹/l |
| kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je |
| primala faktor stimulacije granulocitne loze (G-CSF). |
| |
| Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabilježeni su rijetko kod monoterapije paklitakselom. |
| |
| Ukoliko se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u sprovodljivosti srca u toku primjene paklitaksela, treba primijeniti |
| odgovarajuću terapiju i neprekidno pratiti rad srca tokom dalje primjene paklitaksela. |
| |
| Tokom primjene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne |
| zahtijevaju liječenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih znakova, posebno tokom prvog sata primjene infuzije paklitaksela. |
| Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nego kod pacijenata |
| sa karcinomom dojke ili jajnika. Samo jedan slučaj srčane insuficijencije je zabilježen kao posljedica davanja paklitaksela u |
| AIDS-KS kliničkoj studiji. |
| |
| Kada se paklitaksel primjenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom ili trastuzumabom u inicijalnoj terapiji metastatskog |
| karcinoma dojke, treba obratiti pažnju na praćenje funkcija srca. Kod kandidata za terapiju paklitakselom u navedenim |
| kombinovanim terapijama, prije početka terapije mora se izvršiti kardiološki pregled, uključujuću anamnezu, fizikalni pregled, |
| elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram, i/ili MUGA skeniranje (Multiple Gated Acquisition scan). Srčanu funkciju treba dalje |
| pratiti tokom terapije (npr. svaka tri mjeseca). Praćenje može pomoći da se pravovremeno otkriju pacijenti kod kojih je nastala |
| srčana disfunkcija. Ordinirajući ljekar na osnovu pažljive procjene kumulativne doze primljenog (mg/m²) antraciklina, donosi |
| odluku o učestalosti procjene ventrikularne funkcije. Kada testovi pokazuju pogoršanje srčane funkcije, čak iako je to |
| pogoršanje asimptomatsko, ljekar mora pažljivo da razmotri kliničku korist dalje terapije u odnosu na mogući rizik od oštećenja |
| srca uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se sa terapijom nastavlja, kontrola srčane funkcije treba da bude |
| češće (npr. na svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije pogledati Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab ili |
| doksorubicina. |
| |
| Periferna neuropatija: Mada se periferna neuropatija često javlja, teški simptomi se rijetko razvijaju. U teškim slučajevima, |
| preporučuje se smanjenje doze za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) kod svih narednih ciklusa terapije |
| paklitakselom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća primjena paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom češće je |
| dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primjena paklitaksela kao monoterapije. Kod pacijenta sa karcinomom ovarijuma, u |
| prvoj liniji hemioterapije primjena tročasovne infuzije paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom, češće je dovodila do pojave |
| teške neurotoksičnosti nego primjena kombinacije ciklofosfamida i cisplatina. |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu da budu izloženi većem riziku od pojave toksičnosti, posebno mijelosupresije stepen III-IV. |
| Nema podataka da je toksičnost paklitaksela povećana kada se primjenjuje kao 3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim |
| poremećajem funkcije jetre. Nema podataka o primjeni paklitaksela kod pacijenata sa teškom holestazom. Kada se paklitaksel |
| primjenjuje kao infuzija koja traje duže, može se uočiti povećana mijelosupresija kod pacijenata sa umjerenim do teškim |
| oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja teške mijelosupresije (vidjeti odjeljak 4.2). Ne postoje |
| adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre |
| (vidjeti odjeljak 5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne treba primjenjivati paklitaksel. |
| |
| Etanol: S obzirom na to da ovaj lijek sadrži 49,7% vol etil alkohola (396 mg/ml), npr. čak do 21 g po prosječnoj dozi, što |
| odgovara 740 ml 3,5% piva ili 190 ml 14% vina. Ovo može biti štetno za pacijente koji boluju od alkoholizma.Treba obratiti |
| pažnju na ovo kada se razmatra mogućnost primjene ovog lijeka kod djece, trudnica i dojilja ili visosko rizičnih grupa sa |
| oboljenjem jetre ili sa epilepsijom. Količina alkohola u ovom lijeku može da utiče na druge ljekove. |
| |
| Intraarterijska primjena lijeka: Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primjena paklitaksela, pošto su u |
| studijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva poslije intraarterijske |
| primjene. |
| |
| Pseudomembranozni kolitis je zabilježen rijetko, uključujući slučajeve kod pacijenata koji nijesu istovremeno bili lijčeni |
| antibioticima. Ovo neželjeno dejstvo treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili uporne dijareje koja se javlja |
| tokom ili ubrzo poslije liječenja paklitakselom. |
| |
| Lijek Pataxel u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki slijed, može doprinijeti razvoju |
| intersticijalnog pneumonitisa. |
| |
| Paklitaksel se pokazao kao teratogen, embriotoksičan i mutagen u mnogim eksperimentima. Žene i muškarci u reproduktivnoj dobi, |
| kao i njihovi partneri, bi trebalo da primjenjuju kontraceptivna sredstva najmanje 6 mjeseci nakon prestanka primjene |
| paklitaksela (vidjeti odjeljak 4.6). Pacijentima muškog pola se savjetuje da zatraže savjet o kriokonzervaciji sperme prije |
| terapije, zbog mogućeg irevezibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom paklitaksela. |
| |
| Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se rijetko javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba |
| smanjiti za 25%. |
| |
| Ovaj lijek sadrži polioksilno ricinusovo ulje koje može izazvati teške alergijske reakcije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Cimetidin primjenjen u okviru premedikacije ne utiče na klirens paklitaksela. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cisplatin: Preporučuje se da se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina. Kada se paklitaksel primijeni prije cisplatina, |
| bezbjednosni profil paklitaksela odgovara zabiljeleženom bezbjednosnu profilu kada se lijek primjenjuje kao monoterapija. |
| Primjena paklitaksela poslije cisplatina dovodi do veće mijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaksela oko 20%. Pacijenti |
| koji se liječe paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od razvoja bubrežne insuficijencije u odnosu na |
| primjenu samo cisplatina kod ginekoloških karcinoma. |
| |
| Doksorubicin: S obzirom da se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se paklitaksel i |
| doksorubicin daju u kraćem vremenskom razmaku, kod započinjanja liječenja metastatskog karcinoma dojke, paklitaksel treba |
| primijeniti 24 sata poslije doksorubicina (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Aktivne supstance koje se metabolišu u jetri: Potreban je oprez prilikom istovremene primjene ljekova koji se metabolišu u |
| jetri, jer ove supstance mogu da inhibiraju metabolizam paklitaksela. Citohrom P450 (CYP450) izoenzimi CYP2C8 i 3A4 katabolišu, |
| djelimično, metabolizam paklitaksela (vidjeti odjeljak 5.2). Kliničke studije su pokazale da je metabolizam paklitaksela |
| posredstvom CYP2C8, (na 6α-hidroksipaklitaksel), glavni metabolički put kod ljudi. Na osnovu sadašnjih saznanja, klinički |
| relevantne interakcije između paklitaksela i drugih supstrata CYP2C8 nijesu očekivane. Istovremena primjena ketokonazola, |
| poznati (potentni inhibitor enzima CYP3A4), ne inhibira eliminaciju paklitaksela kod pacijenata, te se oba lijeka mogu |
| primjenjivati zajedno bez podešavanja doze. Dalji podaci o mogućim interakcijama između paklitaksela i drugih CYP3A4 |
| supstrata/inhibitora su ograničeni. Zbog toga treba biti oprezan kod primjene paklitaksela istovremeno sa ljekovima za koje se |
| zna da inhibiraju (npr. eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, |
| fenobarbiton, efavirenz, nevirapin) bilo CYP2C8 ili 3A4. |
| |
| Studije kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji su primali više ljekova istovremeno, pokazuju da je sistemski klirens |
| paklitaksela bio znatno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisustvu indinavira. Nema dovoljno podataka o |
| interakcijama sa drugim proteaznim inhibitorima. Zbog toga paklitaksel treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji |
| istovremeno primaju inhibitore proteaza. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Trudnoća |
| |
| Paklitaksel se pokazao kao embriotoksičan i fetotoksičnost kod kunića (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Nema podataka o primjeni paklitaksela kod trudnica. Ako se primjenjuje kod trudnica, paklitaksel kao i ostali citotoksični |
| ljekovi može dovesti do oštećenja fetusa. |
| |
| Paklitaksel ne treba primjenjivati u trudnoći, osim ako klinička slika ne zahtijeva liječenje paklitakselom. |
| |
| Ženama treba savjetovati da tokom terapije paklitakselom izbjegavaju da zatrudne, a ukoliko pacijentkinja |
| |
| zatrudni za vrijeme terapije paklitakselom treba odmah obavijestiti ljekara. Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu, |
| kao i njihovi partneri, treba da koriste kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje 6 mjeseci nakon terapije |
| paklitakselom. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mlijeko. Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja. Za |
| vrijeme terapije lijekom Pataxel, dojenje treba prekinuti (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Fertilitet |
| |
| Paklitaksel je kod pacova uzrokovao smanjenje fertiliteta (vidjeti odjeljak 5.3). Muškarcima treba preporučiti da potraže savjet |
| u vezi sa kriokonzervacijom sperme prije započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnosti infertiliteta. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Potrebno je napomenuti da Pataxel sadrži alkohol što može smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja |
| mašinama, posebno ako osjećate vrtoglavicu ili nesigurnost. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Osim ukoliko drugačije nije navedeno, sljedeća razmatranja odnose se na sveukupnu bazu bezbjednosnih |
| |
| podataka za 812 pacijenata sa solidnim tumorom koji su dobijali monoterapiju paklitaksela u kliničkim |
| |
| studijama. Pošto je populacija oboljelih od Kapošijevog sarkoma vrlo specifična, na kraju ovog odjeljka |
| |
| predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 |
| |
| pacijenata. |
| |
| Učestalost i težina neželjenih dejstava, osim ako drugačije nije navedeno, generalno je slična kod pacijenata |
| |
| koji primaju paklitaksel u liječenju karcinoma ovarijuma, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). |
| Starosna dob nije imala jasan uticaj ni na jednu uočenu toksičnost. |
| |
| Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija kostne srži. Teška neutropenija (< 0,5 x 10⁹/L) javila se kod 28% |
| pacijenata, ali nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je tešku neutropeniju, ≥ 7 dana. |
| Trombocitopenija je zabilježena kod 11% pacijenata. 3% pacijenata imalo je najniži broj trombocita <50000 ćelija/mm³ barem |
| jednom u toku studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku (Hb <8,1 g/dL) javila samo kod 6% |
| pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrijednostima hemoglobina prije početka studije. |
| |
| Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u težem obliku kod 3-časovne infuzije od 175 mg/m² (85% |
| neurotoksičnost, 15% teška) nego kod 24-časovne infuzije od 135 mg/m² (25% periferna neuropatija, 3% teška) kada se paklitaksel |
| primjenjivao u kombinaciji sa cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa |
| karcinomom ovarijuma koji su liječeni paklitakselom u trajanju od 3 sata, poslije koga je primijenjen cisplatin, došlo je do |
| očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi poslije prvog ciklusa terapije i može da |
| se pogorša sa povećanjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primjene paklitaksela u |
| nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli u roku od nekoliko mjeseci poslije prekida primjene |
| paklitaksela. Prethodno postojanje neuropatija koje su bile rezultat prethodnih terapija nije kontraindikacija za terapiju |
| paklitakselom. |
| |
| Artralgija ili mijalgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata. |
| |
| Teška reakcija preosjetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (koja se definiše kao hipotenzija koja zahtijeva terapiju, |
| angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahtijeva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javila se kod |
| dva (< 1%) pacijenta. 34% pacijenata (17% u svim ciklusima terapije) imalo je blage reakcije preosjetljivosti. Ove blage |
| reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtijevale terapijsku intervenciju niti su spriječile nastavak terapije paklitakselom. |
| |
| Reakcije na mjestu primjene injekcije - prilikom intravenske primjene može doći do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i |
| induracije, a ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabilježeno je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, |
| ponekad povezano sa ekstravazacijom. Može doći i do promjene boje kože. Ponovna pojava kožnih reakcija na mjestu prethodne |
| ekstravazacije poslije primjene paklitaksela na različitim mjestima, tj. ponovljena reakcija, rijetko je zabilježena. Specifično |
| liječenje reakcija ekstravazacije za sada nije poznato. |
| |
| U nekim slučajevima se reakcija na mjestu primjene ispoljila tokom produžene infuzije, ili je pojava te reakcije bila odložena |
| za nedjelju, odnosno 10 dana. |
| |
| U daljem tekstu navode se neželjena dejstva, bez obzira na težinu, povezana sa primjenom samo paklitaksela koji se daje kao |
| tročasovna infuzija u terapiji metastaza (812 pacijenata iz kliničkih studija) i neželjena dejstva koja su zabilježena u |
| postmarketinškom praćenju lijeka, koja su označena zvjezdicom*. |
| |
| Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu utvrđena je korišćenjem sljedeće konvencije: |
| |
| veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetka (≥1/10000 i < 1/1000); veoma rijetka (< |
| 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka). |
| |
| Infekcije i infestacije |
| Veoma česta: infekcije (uglavnom urinarnog trakta i infekcije gornjih disajnih puteva), sa zabilježenim slučajevima smrtnog |
| ishoda. |
| |
| Povremena: septički šok. |
| |
| Rijetka*: pneumonija, peritonitis, sepsa. |
| |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
| |
| Veoma česta: mijelosupresija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, leukopenija, krvarenje. |
| |
| Rijetka*: febrilna neutropenija. |
| |
| Veoma rijetka*: akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom. |
| |
| Nepoznata: diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK). |
| |
| Imunološki poremećaji |
| |
| Veoma česta: manje reakcije preosjetljivosti (uglavnom crvenilo i osip). |
| |
| Povremena: značajne reakcije preosjetljivosti koje zahtijevaju terapiju (npr. hipotenzija, angioedem, zastoj u disanju, |
| generalizovana koprivnjača, groznica, bolovi u leđima, bolovi u grudima, tahikardija, bolovi u stomaku, bolovi u ekstremitetima, |
| znojenje i hipertenzija). |
| |
| Rijetka*: anafilaktičke reakcije. |
| |
| Veoma rijetka*: anafilaktički šok. |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma rijetka*: anoreksija. |
| |
| Nepoznata: sindrom lize tumora (TLS). |
| |
| Psihijatrijski poremećaji |
| |
| Veoma rijetka*: pometenost (konfuzija). |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma česta: neurotoksičnost (uglavnom: periferna neuropatija). |
| |
| Rijetka*: motorna neuropatija (sa posljedičnom manjom distalnom slabošću). |
| |
| Veoma rijetka*: autonomna neuropatija (rezultira paralitičkim ileusom i ortostatskom hipotenzijom), grand-mal epileptički |
| napadi, konvulzije, encefalopatije, vrtoglavica, glavobolja, ataksija. |
| |
| Poremećaji na nivou oka |
| |
| Veoma rijetka*: optički nerv i/ili poremećaji vida (scintilirajući skotom), naročito kod pacijenata koji uzimaju veće doze od |
| preporučenih. |
| |
| Nepoznata: makularni edem, fotopsija, mrlje staklastog tijela. |
| |
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
| |
| Veoma rijetka*: ototoksičnost, gubitak sluha, tinitus, vertigo. |
| |
| Kardiološki poremećaji |
| |
| Česta: bradikardija. |
| |
| Povremena: kardiomiopatija, asimptomatska ventrikularna tahikardija, tahikardija sa bigeminijom, AV blok i sinkopa, infarkt |
| miokarda. |
| |
| Rijetko: srčana insuficijencija. |
| |
| Veoma rijetka*: atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija. |
| |
| Vaskularni poremećaji |
| |
| Veoma česta: hipotenzija. |
| |
| Povremena: hipertenzija, tromboza, tromboflebitis. |
| |
| Veoma rijetka*: šok. |
| |
| Nepoznata: flebitis. |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Rijetka*: dispneja, pleuralna efuzija, intersticijalna pneumonija, fibroza pluća, plućna embolija, respiratorna insuficijencija. |
| Veoma rijetka*: kašalj. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Veoma česta: mučnina, povraćanje, proliv, mukozne upale. |
| |
| Rijetka*: opstrukcija crijeva, perforacije crijeva, ishemijski kolitis, pankreatitis. |
| |
| Veoma rijetka*: mezenterijska tromboza, pseudomembranozni kolitis, ezofagitis, konstipacija, ascit, neutropenijski kolitis. |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Veoma rijetka*: nekroza jetre, hepatička encefalopatija (oba sa zabilježenim slučajevima smrtnog ishoda). |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
| |
| Veoma česta: alopecija. |
| |
| Česta: blage i prolazne promjene na koži i noktima. |
| |
| Rijetka*: svrab, osip, eritem. |
| |
| Veoma rijetka*: Stevens-Johnson sindrom, epidermalna nekroliza, multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, |
| oniholiza (pacijenti na terapiji treba da nose zaštitu od sunca za ruke i noge). |
| |
| Nepoznata: skleroderma. |
| |
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva |
| |
| Veoma česta: artralgija, mijalgija. |
| |
| Nepoznata: sistemski lupus eritematozus. |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Česta: reakcije na mjestu primjene lijeka (uključujući lokalizovani edem, bol, eritem, induraciju, ponekad ekstravazacija može |
| uzrokovati celulitis, fibrozu i nekrozu kože). |
| |
| Rijetka*: astenija, pireksija, dehidratacija, edemi, malaksalost. |
| |
| Laboratorijska ispitivanja |
| |
| Česta: izraziti porast AST (SGOT) i alkalne fosfataze. |
| |
| Povremena: izraziti porast bilirubina. |
| |
| Rijetka*: porast kreatinina u krvi. |
| |
| Pacijenti oboljeli od karcinoma dojke koji primaju paklitaksel kao adjuvantnu terapiju poslije AC terapije imaju veću učestalost |
| neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mijalgija, anemije, infekcija, groznice, mučnine/povraćanja i |
| proliva u odnosu na pacijente koje primaju samo AC terapiju. Ipak, učestalost ovih neželjenh dejstava odgovara učestalosti |
| neželjenih dejstava kod primjene monoterapije paklitakselom, a koja su navedena ranije. |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Sljedeći tekst se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije kod karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: |
| preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog karcinoma dojke: u jednom se |
| ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom kombinovana terapija sa |
| trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za |
| liječenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (vidjeti odjeljak |
| 5.1). |
| |
| Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, neurotoksičnost, artralgija/mijalgija i |
| preosjetljivost zabilježene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su liječene paklitakselom posle kog je primijenjena |
| terapija cisplatinom, nego kod pacijentkinja koje su liječene ciklofosfamidom nakon kojeg je primijenjena terapija cisplatinom. |
| Mijelosupresija je bila rjeđa i blaža kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija nakon koje je primijenjena terapija |
| cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom posle koga je slijedila terapija cisplatinom. |
| |
| Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, |
| astenija, groznica i dijareja su bile češće i u težem obliku kada je paklitaksel (220 mg/m²) primjenjivan u vidu 3 časovne |
| infuzije 24 sata nakon primjene doksorubicina (50mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m², doksorubicin |
| 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²). Mučnina i povraćanje su se javljali rjeđe i u blažem obliku kod terapijskog režima |
| paklitaksel (220 mg/m²)/doksorubicin (50 mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primjena |
| kortikosteroida doprinijela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju |
| paklitaksel /doksorubicin. |
| |
| Kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijenata sa |
| metastatskim karcinomom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) |
| zabilježeni su češće nego kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na 1%), infekcije (46% u odnosu |
| na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%), visoka temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42% u odnosu na 22%), osip (39% u |
| odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%), tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%), hipertonija |
| (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na 4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks (12% u odnosu na 3%), |
| slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%), rinitis (22% u odnosu na 5%), sinuzitis (21% u odnosu na |
| 7%) i reakcije na mjestu injekcije (7% u odnosu na 1%). Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja |
| kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Teški oblici neželjenih dejstava |
| zabilježeni su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom. |
| |
| Kada se primjenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog karcinoma dojke, poremećaj kontraktilnosti |
| srca (≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore) uočena je kod 15% pacijenata u odnosu na 10% pacijenata liječenih |
| standradnim FAC režimom. Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je primala kombinovanu terapiju |
| paklitaksel/doksorubicin i u grupi na standardnoj FAC terapiji. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod |
| pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane disfunkcije u |
| odnosu na pacijente koji su liječeni samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2% u odnosu na |
| 1%), a rijetko je bila povezana sa smrtnim ishodom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab). U svim ovim, ali |
| rijetkim slučajevima, pacijenti su reagovali na odgovarajuću medicinsku terapiju. |
| |
| Radijacioni pneumonitis zabilježen je kod pacijenata koji su istovremeno primali radioterapiju. |
| |
| Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om |
| |
| Sa izuzetkom hematoloških i hepatičnih neželjenih dejstava (vidjeti dalje), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno |
| bile slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su liječeni |
| monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata. |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija kostne srži je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. |
| |
| Neutropenija je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Tokom prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< |
| 0,5x10⁹ ćelija/L) kod 20% pacijenata. U toku cijelog perioda terapije, uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. |
| Neutropenija je trajala > 7 dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 35 dana kod svih |
| pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%. |
| |
| Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa paklitakselom zabilježena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. |
| Zabilježene su 3 septičke epizode (2,8%) tokom terapije paklitakselom, povezane sa primjenom lijeka koje su imale fatalan ishod. |
| |
| Trombocitopenija je bila zabilježena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku (<50x10⁹ ćelija/L). Kod samo 14% |
| pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75x10⁹ ćelija/L, najmanje jednom u toku terapije. Epizode krvarenja povezane |
| sa paklitakselom zabilježene su kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične epizode bile lokalizovane. |
| |
| Anemija (Hb < 11 g/dL) je bila zabilježena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku (Hb < 8 g/dL) kod 10% pacijenata. Kod |
| 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca. |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji: među pacijentima (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa normalnom |
| |
| funkcijom jetre, 28%, 43% i 44% imalo je povišen bilirubin, alkalnu fosfatazu, odnosno AST (SGOT). Kod svakog od ovih |
| parametara, do velikog povećanja došlo je u 1% slučajeva |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za |
| ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
| |
| Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota. |
| |
| U slučaju predoziranja, stanje pacijenata treba pažljivo pratiti. Terapiju bi trebalo usmjeriti na prve očekivane komplikacije |
| predoziranja kao što su supresija kostne srži, periferna neuropatija i mukozitis. |
| |
| Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antineoplastici/taksani |
+----------------------------------------------+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01CD01 |
+----------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja |
| |
| Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji podstiče spajanje (polimerizaciju) mikrotubula iz dimera tubulina i stabilzuje |
| mikrotubule čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže |
| mikrotubula, koja je neophodna za vitalnu međufazu i mitotsku ćelijsku funkciju. Dodatno, paklitaksel indukuje abnormalne redove |
| ili snopove mikrotubula tokom ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula tokom mitoze. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Kod primjene u prvoj liniji hemioterapije kod karcinoma ovarijuma, bezbjednost i efikasnost paklitaksela su ocjenjivani u dvije |
| velike randomizovane kontrolisane kliničke studije (u poređenju sa ciklofosfamid 750 mg/m²+ cisplatin 75 mg/m²). |
| |
| Tokom studija (BMS CA139-209) preko 650 pacijentkinja sa stadijumom IIb-c, III ili IV primarnog karcinoma ovarijuma je primilo |
| najviše 9 ciklusa terapije paklitaksela (175 mg/m² u trajanju od 3 sata), nakon koga je uslijedila terapija cisplatinom (75 |
| mg/m²) ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA139-022), ocjenjivano je maksimalno 6 ciklusa terapije ili |
| paklitakselom (135 mg/m² u trajanju od 24 sata) nakon koga je primijenjena terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrola, kod |
| preko 400 pacijentkinja sa stadijumom III/IV primarnog karcinoma ovarijuma sa >1 cm rezidualnog oboljenja nakon izvođenja |
| laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako dva različita režima doziranja paklitaksela nijesu poređeni jedan sa drugim |
| direktno, u obje studije pacijentkinje liječene paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imale su značajno veći stepen |
| odgovora, duže vrijeme do progresije bolesti i duže vrijeme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale |
| standardnu terapiju. Povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija su uočeni kod pacijentkinja sa |
| uznapredovalim karcinomom ovarijuma, koji su liječeni 3-časovnom infuzijom paklitaksel/cisplatin u poređenju sa pacijentkinjama |
| koje su primale ciklofosfamid/cisplatin. |
| |
| Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijent sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke bili su liječeni adjuvantnom |
| terapijom paklitakselom ili su bili bez hemioterapije, nakon davanja četiri ciklusa terapije doksorubicinom i ciklofosfamidom |
| (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja pacijenata bila je 69 mjeseci. Uopšte, pacijenti liječeni paklitakselom su imali |
| značajno smanjenje od 18% rizika od povratka bolesti u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju (p = 0,0014) i |
| značajno smanjenje od 19% rizika od smrti (p = 0,0044) u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju. Retrospektivne |
| analize pokazuju korist kod svih podgrupa pacijenata. Kod pacijenata sa hormon-receptor negativnim/ nepoznatim tumorima, |
| smanjenje rizika od povratka bolesti iznosilo je 28% (95% CI:0,59-0,86). Kod pacijenata sa hormon- receptor pozitivnim tumorima, |
| rizik od ponovne pojave bolesti smanjen je za 9% (95%CI: 0,78-1,07). Međutim, studija nije bila dizajnirana za ispitivanje |
| efekata AC terapije duže od 4 ciklusa. Ne može se samo na osnovu ove studije isključiti mogućnost da su se uočeni efekti mogli |
| javiti djelimično zbog razlike u trajanju hemioterapije između ove dvije grupe (AC - 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). |
| Prema tome, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati kao alternativu produženoj AC terapiji. |
| |
| U drugoj velikoj studiji, slično dizajniranoj, kod adjuvantnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke 3060 pacijenata su nasumično |
| primali ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi od 225 mg/m² koga su pratila 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). |
| Prilikom medijane praćenja od 64 mjeseca, pacijenti liječeni sa paklitakselom su imali značajno smanjenje od 17% rizika od |
| recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su liječeni samo sa AC (p=0,006). Liječenje sa paklitakselom je povezano sa |
| smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0,78- 1,12). Sve analize podgrupa su favorizovali grupu sa paklitakselom. U |
| ovoj studiji pacijenti sa karcinomom sa pozitivnim hormonskim receptorima su imali smanjenje od rizika od povratka bolesti od |
| 23% (95%CI: 0,6-0,92). U podgrupi pacijenata sa hormonskim receptor negativnim karcinomom smanjenje rizika od povratka bolesti |
| je bilo 10% (95%CI: 0,7-1,11). |
| |
| U prvoj liniji terapije metastatskog karcinoma dojke, evaluacija efikasnosti i bezbjednosti paklitaksela izvršena je u dvije |
| pivotalne, randomizovane, kontrolisane, otvorene studije III faze kliničkog ispitivanja. |
| |
| U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus primjene doksorubicina (50 mg/m²) nakon čega je poslije 24 sata primjenjena |
| terapija paklitakselom (220 mg/m² kao 3-časovna infuzija) (AT), upoređena je sa standardnim FAC režimom terapije (5-FU 500 |
| mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), gde su obje terapije bile primjenjene svake tri nedjelje u osam ciklusa. |
| U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke od kojih nijedan nije primio |
| prethodnu hemioterapiju ili je primio samo adjuvatnu hemioterapiju bez antraciklina. Rezultati su pokazali značajnu razliku u |
| vremenu progresije bolesti kod pacijenata koji su primali AT terapiju u odnosu na pacijente koji su primali FAC terapiju (8,2 u |
| odnosu na 6,2 mjeseci; p= 0,029). Medijana preživljavanja bila je u korist terapije paklitakselom/doksorubicinom u odnosu na FAC |
| terapiju (23,0 u odnosu na 18,3 mjeseci; p=0,004). U grupi na AT i FAC terapiji, 44%, odnosno 48% pacijenata kasnije je primilo |
| hemioterapiju koja je uključivala taksane kod 7%, odnosno 50% pacijenata. U cjelini, stepen odgovora bio je znatno veći kod |
| grupe koja je primala AT terapiju u odnosu na grupu koja je primila FAC terapiju (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori viđeni |
| su kod 19% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel/doksorubicin u odnosu na 8% pacijenata u grupi koja je primila FAC |
| terapiju. Svi rezultati efikasnosti bili su kasnije potvđeni u nezavisnoj slijepoj studiji. |
| |
| U drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji, efikasnosti i bezbjednosti kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je bila ocjenjivana na |
| osnovu analize planirane podgrupe (pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke koji su ranije primili adjuvantnu terapiju |
| antraciklinom) iz studije HO648g. Efikasnost lijeka trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nijesu |
| primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinom nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (početna doza 4mg/kg, potom 2 mg/kg |
| nedjeljno) i paklitaksela (175 mg/m²) koja je data kao 3-časovna infuzija, svake tri sedmice, upoređena je sa terapijom samo |
| paklitakselom (175 mg/m²) koji je dat kao 3-časovna infuzija, svake tri nedjelje kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom |
| dojke sa prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora (2+ ili 3+ izmjereni putem imunohistohemije), koji su prethodno bili liječeni |
| antraciklinima. Paklitaksel je bio primijenjen svake tri nedejlje u najmanje šest ciklusa, dok je terapija trastuzumabom |
| primjenjena nedjeljno sve do progresije bolesti. Studija je pokazala znatne koristi kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab u |
| pogledu vremena do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 mjeseca), stepena odgovora (41% u odnosu na 17%) i trajanja odgovora (10,5 u |
| odnosu na 4,5 mjeseca) u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Najznačajnija toksičnost koja je uočena kod kombinacije |
| paklitaksel/trastuzumab bila je srčana disfunkcija (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su dva klinička ispitivanja III faze u kojima su pacijenti |
| primali paklitaksel u dozi od 175 mg/m², a nakon njega cisplatin u dozi od 80 mg/m² (367 pacijenata su primali terapijski režim |
| koji je uključivao paklitaksel). Obje studije bile su randomizovane, u jednoj od studija kontrolna grupa je liječena cisplatinom |
| 100 mg/m², a u drugoj tenipozidom 100 mg/m² praćen cisplatinom 80 mg/m² kao komparatora (367 pacijenata na terapiji |
| komparatorom). Rezultati obje studije bili su slični. Kod primarnog ishoda smrtnosti nije bilo značajne razlike između režima |
| terapije koji je sadržao paklitaksel i kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja bila je 8,1 i 9,5 mjeseci na režimu |
| terapije koji je sadržao paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na režimu terapije komparatorom). Slično tome, kod preživljavanja bez |
| progresije bolesti, nije bilo značajne razlike između terapija. Bilo je značajnih prednosti u pogledu stepena kliničkog |
| odgovora. Rezultati kvaliteta života sugerišu da postoje prednosti kod primjene režima terapije koji je sadržao paklitaksel u |
| pogledu gubitka apetita, a ovi rezultati pružaju jasan dokaz o inferiornosti režima terapije koji je sadržao paklitaksel u |
| pogledu periferne neuropatije (p < 0,008). |
| |
| Kod liječenja Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om, ispitivane su efikasnost i bezbjednost paklitaksela u nekomparativnim |
| studijama kod pacijenata sa uznapredovanim Kapošijevim sarkomom, koji su prethodno bili liječeni sistemskom hemioterapijom. |
| Glavni ishod bio je bolji odgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, za 63 se smatralo da su otporni na lipozomske antracikline. |
| Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Sveukupan stepen uspjeha (potpun/djelimičan |
| odgovor) poslije 15 ciklusa terapije bio je 57% (CI 44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50% ovih |
| odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline, mogli su da se uporede |
| stepeni odgovora kod pacijenata koji nikada nijesu primili proteazni inhibitor (55,6%) i stepeni odgovora kod pacijenata koji su |
| primili jedan proteazni inhibitor najmanje 2 mjeseca prije terapije paklitakselom (60,9%). Medijana vremena do progresije u |
| ključnoj populaciji bilo je 468 dana (95% CI257-nije procjenjivo). Medijana vremena preživljavanja nije se mogla izračunati, ali |
| najniža granica od 95% bila je 617 dana kod ključne populacije pacijenata. |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Nakon intravenske primjene, paklitaksel pokazuje bifazno smanjenje koncentracije u plazmi. |
| |
| Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je nakon infuzija tokom 3 i 24 sata u dozama od 135 i 175 m g/m². Srednja vrijednost |
| poluvremena eliminacije kretala se između 3,0 i 52,7 sati, a srednje vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa iznosile su od 11,6 |
| do 24,0 l/sat/m². Ukupni tjelesni klirens se smanjuje sa povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrijednost |
| volumena distribucije u stanju ravnoteže (steady state) je u opsegu od 198 do 688 l/m², što ukazuje na ekstenzivnu |
| ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje paklitaksela za tkivo. Kod 3-časovne infuzije, povećanje doze ima za posljedicu |
| nelinearnu farmakokinetiku. Povećanje doze za 30%, sa 135 mg/m² na 175 mg/m², prati odgovarajuće povećanje Cmax za 75% i PIK₀→∞ |
| vrijednosti za 81%. |
| |
| Varijabilnost među pacijentima u sistemskom izlaganju paklitakselu je minimalna. Nema podataka o akumulaciji paklitaksela kod |
| višestruke primjene. |
| |
| Distribucija |
| |
| In vitro studije o vezivanju za ljudske serumske proteine ukazuju da je, prosječno, 89-98% lijeka vezano. Prisustvo cimetidina, |
| ranitidina, deksametazona ili difenhidramina ne utiče na vezivanje paklitaksela. |
| |
| Biotransformacija i eliminacija |
| |
| Distribucija i metabolizam paklitaksela kod ljudi nije u potpunosti objašnjena. Srednje kumulative vrijednosti nepromijenjenog |
| lijeka u urinu kreću se od 1,3 do 12,6% doze, što ukazuje o intenzivnom nebubrežnom klirensu. |
| |
| Metabolizam putem jetre i žučni klirens mogu biti glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se kako se čini |
| uglavnom metaboliše preko enzima citohroma P450. Prateći primjenu radioaktivno-obilježenenog paklitaksela, prosječno se 26,2 i |
| 6% radioaktivnosti izlučuje fecesom kao 6α-hidroksipaklitaksel, 3’-p-hidroksipaklitaksel i 6α-3’-p-dihidroksi-paklitaksel. |
| Formiranje ovih hidroksilisanih metabolita je katalizovano sa CYP2C8, -3A4, i oba -2C8 i -3A4. Efekti poremećaja bubrežne |
| funkcije ili poremećaja funkcije jetre na eliminaciju paklitaksela poslije 3-časovne infuzije nijesu zvanično ispitivani. |
| Farmakokinetički parametri dobijeni od jednog pacijenta, koji je bio na hemodijalizi i primio je 3-časovnu infuziju paklitaksela |
| od 135 mg/m², su bili u opsegu parametara dobijenih kod pacijenata koji nijesu na dijalizi. |
| |
| Posmatrajući intrevensku dozu od 100 mg/m², primijenjenu kao 3-časovna infuzija kod 19 pacijenata sa KS, srednja vrijednost |
| C_(max) je 1530 ng/ml (u opsegu od 761-2860 ng/ml) i srednja vrijednost AUC_(0→∞) je 5619 ng.hr/ml (u opsegu od |
| 2609-9428 ng.hr/ml). Klirens je bio 20.6 l/h/m² (u opsegu od 11-38) i volumen distribucije je bio 291 l/m² (u opsegu od |
| 121-638). Terminalno poluvrijeme eliminacije je prosječno 23.7 časova (u opsegu od 12-33). |
| |
| U kliničkim studijama gdje su paklitaksel i doksorubicin primjenjivani prateći jedan drugog, distribucija i eliminacija |
| doksorubicina i njegovih metabolita je bila produžena. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu je bila 30% veća kada se |
| paklitaksel davao odmah nakon doksorubicina, nego kad je postojala 24-časovna pauza između davanja ovih ljekova. |
| |
| Za primjenu paklitaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima, molimo pogledajte Sažetak karakteristika lijeka cisplatina, |
| doksorubicina ili trastuzumaba za podatke o primjeni ovih ljekova. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena prije ili tokom faze parenja dovodi do smanjenja fertiliteta kod ženki i mužjaka pacova. Dodatno, paklitaksel izaziva |
| smanjenje fertiliteta i reproduktivnosti i povećava embrio i fetotoksičnost. |
| |
| Kancerogeni potencijal paklitaksela nije izučavan. Međutim, paklitaksel je potencijalno kancerogen i genotoksični agens, prema |
| svom farmakodinamskom mehanizmu dejstva. Paklitaksel se pokazao kao mutagen u oba testa, i u in vitro i u in vivo uslovima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Makrogolglicerol ricinoleat; |
| |
| Etanol, bezvodni; |
| |
| Limunska kiselina, bezvodna. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Polioksietilovano ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat), koje se nalazi u sastavu leka, može da uzrokuje izdvajanje DEHP |
| (di-(2-etilheksil) ftalat) iz plastične polivinil hlorid (PVC) posude, i to u nivoima koji su direktno srazmjerni koncentraciji |
| i proteklom vremenu. Posljedično, rastvor lijeka Pataxel treba da se priprema, čuva i primjenjuje u opremi i bočicama koje ne |
| sadrže PVC. |
| |
| Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa ljekovima navedenim u odjeljku 6.6. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe lijeka prije otvaranja
2 godine, na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja, a prije razblaživanja:
28 dana na temperaturi do 25ºC (uz višestruko uvlačenje igle i
izvlačenje sadržaja).
Rok upotrebe lijeka nakon razblaženja: Upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja razblaženog rastvora lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena
čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim
prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
staklena bočica sa Uputstvom za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rukovanje: Kao što je slučaj sa svim antineoplastičnim agensima, kod
rukovanja lijekom Pataxel potreban je oprez. Pataxel treba da razblažuje
za to obučeno osoblje, u aseptičnim uslovima i u za to određenom
prostoru. Pri tome osoblje treba da upotrebljava odgovarajuće zaštitne
rukavice. Potrebno je preduzeti mjere opreza kako bi se izbjegao dodir
sa kožom i sluznicama. Ukoliko rastvor paklitaksela dođe u dodir sa
kožom, treba je odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do
površinskog kontakta sa kožom, mogu se javiti peckanje, pečenje i
crvenilo. Ukoliko paklitaksel dođe u dodir sa sluznicama, treba ih dobro
isprati pod mlazom vode. Prijavljeni su slučajevi dispnee, bolova u
grudima, pečenja u grlu i mučnine prilikom udisanja lijeka.
Ukoliko su neotvarane bočice stajale u frižideru, može doći do stvaranja
taloga koji se na sobnoj temperaturi rastvori uz lagano protresanje ili
bez protresanja. Ovo ne utiče na kvalitet proizvoda. Ukoliko je rastvor
i dalje zamućen ili se primijeti talog koji se ne može rastvoriti,
bočicu treba odbaciti.
Lijek Pataxel ostaje mikrobiološki, hemijski i fizički stabilan do 28
dana na 25°C, bez obzira na višestruke ubode iglom i ponovljenog
izvlačenja rastvora iz bočice. Za drugačije vrijeme i uslove čuvanja
lijeka je odgovoran korisnik.
Nastavak za davanje (“Chemo-Dispensing Pin”) ili slične šiljate nastavke
ne treba koristiti jer mogu oštetiti zatvarač bočice i prouzrokovati
gubitak sterilnosti.
Priprema rastvora za intravensku primjenu: prije primjene infuzije,
lijek Pataxel treba razblažiti koristeći aseptičnu tehniku u: 0,9%
rastvoru natrijum hlorida za injekcije, ili u 5% rastvoru glukoze za
injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze i 0,9% natrijum hlorida za
injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze u Ringerovom rastvoru za injekcije,
sve do konačne koncentracije koja bi trebala biti 0,3 do 1,2 mg/ml.
Hemijska i fizička stabilnost tokom primjene, rastvora pripremnjenog za
infuziju, je dokazana na 2° do 8°C i na 25°C u trajanju od 7 dana ako je
rastvarač 5% -ni rastvor glukoze, i tokom 14 dana ako je rastvarač
0.9%-ni rastvor natrijum hlorida za injekcije. Sa mikrobiološke tačke
gledišta proizvod se nakon razblaživanja mora odmah upotrijebiti. Ako se
ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja razblaženog proizvoda su
odgovornost korisnika, i ne bi tebalo da budu duži od 24 časa na 2° do
8°C, osim ukoliko je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima.
Nakon razblaženja proizvod se može koristiti samo za jednu upotrebu.
Nakon pripreme rastvori mogu biti mutni. Ovo zamućenje se pripisuje
vehikulumu (podlozi formulacije) i nije ga moguće odstraniti
filtriranjem. Lijek Pataxel treba primjenjivati kroz infuzioni sistem sa
ugrađenim filterom sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara. Nakon
simulacije primjene I.V. rastvora kroz sistem sa 0,22 mikronskim filtrom
nijesu zabilježeni značajani gubici u jačini lijeka.
Postoje rijetki slučajevi taloženja tokom infuzije paklitaksela, obično
pred kraj 24-časovnog perioda davanja infuzije. Iako uzrok ovog
taloženja nije poznat, najvjerovatnije je povezan sa prezasićenjem
razblaženog rastvora. Paklitaksel treba primijeniti što je ranije moguće
nakon razblaženja radi smanjivanja rizika od taloženja, a treba i
izbjegavati pretjerano miješanje, mućkanje ili vibracije. Setove za
infuziju treba temeljno isprati vodom prije upotrebe. Tokom infuzije
treba redovno provjeravati izgled rastvora i treba zaustaviti infuziju
ukoliko se uoči prisustvo taloga.
Kako bi se smanjilo izlaganje pacijenta DEHP-u
(di-(2-etilheksil)ftalat), koga oslobađaju plastificirane PVC kese za
infuziju, setovi ili drugi medicinski instrumenti, razblaženi rastvor
paklitaksela treba čuvati u bočicama koje ne sadrže PVC (od stakla ili
polipropilena) ili u plastičnim kesicama (od polipropilena ili
poliolefina) i primjenjivati ga pomoću setova presvučenih polietilenom.
Upotreba filtera (npr. IVEX-2) koji imaju kratku uzlaznu i/ili ispusnu
plastificiranu PVC cjevčicu, nije rezultirala značajnim otpuštanjem
DEHP-a.
Odlaganje: Svu neiskorišćenu količinu lijeka i svu opremu koja je
korišćena za pripremu i primjenu, ili koja je na drugi način došla u
dodir sa paklitaksel rastvorom za infuziju treba da se ukloni u skladu
sa važećim propisima za rukovanje sa citotoksičnim jedinjenjima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| "OSMI RED-D" d.o.o. Podgorica |
| |
| Bulevar Vojvode Stanka Radonjića bb, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30 mg/5ml, bočica |
| staklena,1x5ml: 2030/17/261-3067 |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/16,7 ml, bočica |
| staklena, 1x16,7ml: 2030/17/259-3066 |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 300mg/50 ml, bočica |
| staklena, 1x50ml: 2030/17/258-3068 |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30mg/5ml, bočica |
| staklena,1x5ml: 15.05.2017. godine |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 100mg/16,7ml, bočica |
| staklena, 1x16,7ml: 15.05.2017. godine |
| |
| Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 300mg/50ml, bočica |
| staklena, 1x50ml: 15.05.2017. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA |
| LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Maj, 2017. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+