Parizol uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Parizol, 200 mg, film tableta

Parizol, 400 mg, film tableta

INN: pazopanib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Parizol, 200 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba (u obliku pazopanib
hidrohlorida).

Parizol, 400 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba (u obliku pazopanib
hidrohlorida).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Parizol 200 mg, film tableta:

Ružičasta film tableta, duguljastog oblika, bikonveksna, sa utisnutom
oznakom „200” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Parizol 400 mg, film tableta:

Ružičasta film tableta, duguljastog oblika, bikonveksna, sa utisnutom
oznakom „400” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC-Renal Cell Carcinoma)

Lijek Parizol je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod
pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za
uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (STS-Soft Tissue Sarcoma)

Lijek Parizol je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim
podtipovima uznapredovalog sarcoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno
primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do
progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo) adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbjednost su utvrđeni samo u određenim histološkim
podtipovima STS (vidjeti dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Parizol treba da započne ljekar sa iskustvom u primjeni
ljekova za liječenje karcinoma.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800mg jednom
dnevno.

Podešavanje doze

Dozu treba podešavati (niža ili viša doza) postepeno smanjivanjem ili
povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti
pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne
smije da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz
bezbjednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa
(vidjeti djelove 4.4 i 5.3).

Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do
18 godina još uvijek nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci navedeni su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2 ali ne
mogu se dati preporuke za doziranje.

Stariji pacijenti

Podaci o primjeni lijeka pazopanib kod pacijenata starosti 65 godina i
starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima
sa karcinomom renalnih ćelija, nisu uočene klinički značajne razlike u
bezbjednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i
mlađih pacijenata. U kliničkom iskustvu nisu uočene razlike u odgovoru
između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost
veće osjetljivosti kod nekih starijih osoba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički relevantan
uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da je mala
eliminacija pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (vidjeti dio
5.2).

Zato nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom
kreatinina iznad 30 mL/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod
30 ml/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primjeni
pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa
različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Prije
započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba
sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da
li imaju oštećenje jetre (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primjenjivati uz
oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti.

Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa
blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani ili kao
normalne vrijednosti bilirubina ili kao bilo koji stepen povećanja
vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrijednostima
bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice
referentne vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT).

Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod
pacijenata sa umjereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao
povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti
dio 5.2).

Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN
bez obzira na vrijednosti ALT).

Vidjeti dio 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u
slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka.

Način primjene

Pazopanib je namijenjen za oralnu primjenu. Potrebno je uzimati bez
hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka (vidjeti dio
5.2). Film tablete, treba uzeti sa vodom, cijele, bez lomljenja ili
mrvljenja (vidjeti dio 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Dejstvo na jetru

Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre
(uključujući i fatalne ishode).

Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa
blagim poremećajem serumskih parametara jetre (bilo normalne vrijednosti
bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti ALT ili povećanje
vrijednosti bilirubina do najviše 1,5 puta ULN, bez obzira na vrijednost
ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se
primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje
vrijednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta ULN, bez obzira na vrijednost
ALT) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primjena pazopaniba
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrijednost
bilirubina > 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti djelove
4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu u ovakvih pacijenata pri primjeni doze
od 200 mg je primjetno redukovana, ali i znatno varira, uz vrijednosti
kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbijedile
klinički značajan efekat.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti
serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i
bilirubina (vidjeti dio 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi
izolovanih povećanja vrijednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja
vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60
godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3x ULN) do
teškog (>8x ULN) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57
alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti ALT a koja su
povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod
svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip i starost
(vidjeti dio 5.1).

Funkcionalne testove jetre treba sprovoditi prije započinjanja terapije
pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedjelji terapije, posle toga u
3., 4. mjesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički
indikovano.

Redovna ispitivanja treba nastaviti poslije 4 mjeseca terapije.

Vidjeti Tabelu 1 za smjernice modifikovanja doze kod pacijenata sa
početnom ukupnom vrijednošću bilirubina ≤ 1,5 puta ULN i početnim
vrijednostima AST i ALT ≤ 2 puta ULN:

Tabela 1 Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane
primjenom lijeka

+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednost testova jetre | Modifikovanje doze |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Nastaviti sa terapijom |
| transaminaza između 3 i 8 puta | pazopanibom uz nedjeljno praćenje |
| ULN | funkcije jetre, sve dok se nivo |
| | transaminaza ne vrati na Gradus 1 |
| | ili na početne vrijednosti. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Prekinuti primjenu pazopaniba sve |
| transaminaza > 8 puta ULN | dok se nivo transaminaza ne vrati |
| | na Gradus 1 ili na početne |
| | vrijednosti. |
| | |
| | Ukoliko se smatra da je |
| | potencijalna korist od ponovnog |
| | uvođenja terapije pazopanibom |
| | veća od rizika za |
| | hepatotoksičnost, treba |
| | primijeniti redukovanu dozu |
| | pazopaniba od 400 mg dnevno i |
| | jednom nedjeljno tokom 8 nedjelja |
| | određivati serumske testove |
| | funkcije jetre. Ukoliko nakon |
| | ponovnog uvođenja pazopaniba dođe |
| | do povećanja vrijednosti |
| | transaminaza > 3 puta ULN, treba |
| | trajno prekinuti terapiju |
| | pazopanibom. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Trajno prekinuti terapiju |
| transaminaza > 3 puta ULN | pazopanibom. |
| udruženo sa povećanjem | |
| vrijednosti bilirubina > 2 | Pacijente treba pratiti sve dok |
| | se vrijednosti ne vrate na Gradus |
| puta ULN | 1 ili na početne vrijednosti. |
| | Pazopanib je inhibitor UGT1A1. |
| | Kod pacijenata sa Žilberovim |
| | sindromom može doći do razvoja |
| | blage indirektne (nekonjugovane) |
| | hiperbilirubinemije. Pacijente |
| | koji imaju samo blagu indirektnu |
| | hiperbilirubinemiju, za koje se |
| | zna ili sumnja da imaju Žilberov |
| | sindrom, i koji imaju povećane |
| | vrijednosti ALT > 3 puta ULN |
| | treba liječiti u skladu sa |
| | preporukama navedenima za |
| | izolovano povećanje vrijednosti |
| | ALT. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast
vrijednosti ALT (vidjeti dio 4.5) i zato je potreban oprez i pažljivo
praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava
hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode
povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je djetaljno
kontrolisati krvni pritisak prije uvođenja pazopaniba. Kod pacijenata
treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije
(ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i
to treba često ponavljati da bi se obezbijedila dobra kontrola krvnog
pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak
≥150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju vrlo
rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i
približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja). Potrebno je
pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom
antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i
ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni)
(vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko
su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška
hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i
redukcije doze pazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)/Sindrom
posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)

Zabilježeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primjenom
pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom,
epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim
vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati fatalni ishod.
Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu
terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Zabilježena je ILD udružena sa primjenom pazopaniba koja može biti
fatalna (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih
simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju kod
pacijenata kod kojih se razvila ILD/pneumonitis.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije
započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane
funkcije. Nisu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod
pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod
pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) niža od
referentnih vrijednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi
poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana
insuficijencija i smanjena LVEF (vidjeti dio 4.8). U randomizovanom
kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u
terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je
određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom mjerenju.
Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi sa
pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi sa sutinibom.
Kongestivna srčana insuficijencija je primijećena kod 0,5% pacijenata u
obje grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabilježena je kod 3 od
240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze III u
terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno ponovno mjerenje i
praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140)
u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3% (1/39) u placebo grupi.

Faktori rizika:

Kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabilježeno smanjenje LVEF u
pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i
hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da
pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom.

99% pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III,
uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija
antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane
funkcije.

Ishod:

Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od
početnih vrijednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do djelimičnog
oporavka (u okviru normalnog opsjega, ali > 5% ispod početnih
vrijednosti).

Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni
za 5 ispitanika.

Liječenje:

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa
terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija,
pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom dijelu) kod
pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili
simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih
postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se
procjena LVEF, prije započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.

Produženje QT intervala i torsade de pointes

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi
produženja QT intervala i torsade de pointes (vidjeti dio 4.8).
Pazopanib treba uz oprez primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT
intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike
ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa
već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene pazopaniba
preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i
održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u
normalnim granicama.

Arterijska tromboza

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta
miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog
ishemijskog ataka (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtni
ishodom. Pazopanib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa
povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata
koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana
primjena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u
prethodnih 6 mjeseci. Odluku o terapiji treba donijeti na osnovu
procjene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su venski
tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i fatalnu
plućnu emboliju. Iako su zabilježeni i u RCC i u STS kliničkim
ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC
populaciji (2%).

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Pojava TMA je zabilježena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao
monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa
topotekanom (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba
trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije,
primijećeno je povlačenje efekata TMA.

Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primjenu sa drugim agensima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
hemoragijskih događaja (vidjeti dio 4.8). Zabeleženi su hemoragijski
događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata
koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptiziju, cerebralno krvarenje
ili klinički značajno gastrointestinalno (GI)

krvarenje. Pazopanib treba primijeniti uz oprez kod pacijenata koji su u
značajnoj mjeri izloženi riziku od nastanka krvarenja.

Aneurizma i arterijska disekcija

Primjena inhibitora VEGF puteva kod pacijenata sa ili bez hipertenzije
može podstaći nastanak aneurizme i/ili disekcije arterije. Prije
uvođenja pazopaniba potrebno je pažljivo procijeniti rizik kod
pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u
porodičnoj anamnezi.

Gastrointestinalne perforacije i fistula

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI
perforacija ili fistula (vidjeti dio 4.8).

Zabilježene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez
primijeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili
fistula.

Zarastanje rana

Nisu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje
rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela
(Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu negativno uticati na
zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana
prije zakazane hirurške intervencije.

Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije,
treba donijeti na osnovu kliničke procjene da li rana normalno zarasta.
Liječenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom
rane.

Hipotireoidizam

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi
hipotireoidizma (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne
žlijezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba liječiti prema
standardnoj medicinskoj praksi, prije započinjanja terapije pazopanibom.
Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na
pojavu znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlijezde. Periodično
treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i liječiti je
prema standardnoj medicinskoj praksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u
toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja
proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod
pacijenta javi nefrotski sindrom.

Sindrom lize tumora (TLS – tumor lysis syndrome)

Primjena pazopaniba može biti povezana sa pojavom TLS uključujući i
slučajeve sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa brzo
rastućim tumorima, velikim tumorskim opterećenjem, bubrežnom
disfunkcijom ili dehidratacijom su pod povećanim rizikom od razvoja TLS.
Prije uvođenja pazopaniba treba razmotriti primjenu preventivnih mjera
kao što su liječenje povišenih vrijednosti mokraćne kiseline i
intravenska hidratacija. Rizične pacijente treba pažljivo pratiti i
liječiti ukoliko je klinički indikovano.

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma
mekih tkiva, zabilježeni su događaji pneumotoraksa (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj
pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma djelovanja, pazopanib može imati teške štetne efekte
na rast i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara
(vidjeti dio 5.3), te se ne smjee primjenjivati kod pedijatrijskih
pacijenata mlađih od 2 godine.

Infekcije

Zabilježena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u
pojedinim slučajevima sa fatalnim ishodom.

Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa većim brojem drugih
antineoplastičnih ljekova (uključujući npr. pemetreksed, lapatinib ili
pembrolizumab) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane
toksičnosti i/ili mortaliteta, a bezbjedne i efikasne doze navedenih
kombinovanih terapija nisu utvrđene.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ukoliko se pazopanib primjenjuje tokom
trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primjene
pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama
koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije
pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (vidjeti dio 4.6).

Interakcije

Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati
istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina
(P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (Breast cancer
resistance protein - BCRP) (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti druge
ljekove koji se daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili
imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati
zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (vidjeti dio 4.5).

Zabileženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene sa
ketokonazolom.

Istovremenu primjenu pazopaniba sa supstratima
uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan)
treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor
UGT1A1 (vidjeti dio 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (vidjeti
dio 4.5).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Dejstvo drugih ljekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u
mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj
CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti
metabolizam pazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primjena pazopaniba (400mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4
i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5
uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti
PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, redom, u odnosu na primjenu samog
pazopaniba (400mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje
farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opsjeg srednjih
vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/mL) i PIK(0-24) (opsjeg srednjih
vrijednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/mL) nakon primjene 800 mg
pazopaniba i nakon primjene 400 mg pazopaniba primijenjenog zajedno sa
400 mg ketokonazola (srednja vrijednost Cmax 59,2 mikrograma/ml, srednja
vrijednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu da će, u
prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na
400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj
izloženosti sličnoj onoj, zabilježenoj nakon primjene 800 mg pazopaniba
jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju
veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg pazopaniba.

Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz
porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol)
može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta
sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba
u plazmi.

Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i
P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do
povećanja srednje vrijednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%,
u odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp
i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je doprinijela povećanoj izloženosti
pazopanibu.

Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao
što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi.
Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se
izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i
distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).

Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva druga terapijska opcija
snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg,
jednom dnevno, tokom istovremene primjene sa drugim ljekovima. U
navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i
ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju
redukciju doze.

Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba
izbjegavati, odnosno preporučuje se druga kombinovana medikamentna
terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja
P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba
u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp
ili BCRP može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba,
uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana
medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal
indukcije enzima ili transportera.

Dejstvo pazopaniba na druge ljekove

U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da
pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1.
Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom
PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je
pazopanib primjenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da,
kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo
na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina
(CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani
supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrijednosti PIK i
Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i
povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfan
u urinu od 33% do 64% nakon oralne primjene dekstrometorfana (CYP2D6
ispitivani supstrat). Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom
dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom
nedjeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i
njegove Cmax za 31%.

Na osnovu vrijednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti
pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti čistom inhibitornom
dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija
BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan
kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima
BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih
anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na
farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, vidjeti niže 'Efekat
istovremene primjene pazopaniba i simvastatina').

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin
difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit
irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena
primjena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i
irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti
SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju
SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim
tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvijek adekvatan prognostički
faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez
kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava incidencu
porasta ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz
različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT > 3
puta ULN zabilježen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili
statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno
koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na
istovremenoj terapiji lijekom simvastatin javi porast ALT, treba pratiti
smjernice za primjenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom
(vidjeti dio 4.4). Takođe, istovremenu primjenu pazopaniba i drugih
statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na
osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primjene na nivo ALT.
Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku
ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin,
rosuvastatin).

Dejstvo hrane na pazopanib

Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti,
dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib
treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije jela.

Ljekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje
bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da
istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu
treba izbjegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom
uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se primjena
pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je
neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora,
pazopanib treba uzeti van obroka, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10
sati poslije primjene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba
primijeniti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije primjene
kratkodjelujućih antacida. Preporuke o načinu primjene pazopaniba
istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na
fiziološkim razmatranjima.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na
plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica. U
studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko
stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib
koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku
terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije i
najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba koriste
odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbjegavaju da zatrudne dok
primaju terapiju.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da
koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i
najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla
moguća izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u
reproduktivnom periodu.

Dojenje

Nije utvrđeno da li je bezbjedno koristiti pazopanib tokom perioda
dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mlijeko. Na
osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju
pazopaniba u životinjsko mlijeko. Ne može se isključiti rizik po odojče.
U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Lijek Parizol nema ili ima neznatan uticaj na sposobnom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne
mogu se predvidjeti štetni uticaji lijeka na navedene aktivnosti.
Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji
zahtijevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati
na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava
pazopaniba. Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu, umor ili
malaksalost, treba da izbjegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje
mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192,
n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog
kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog
ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama,
faze III (VEG108844, n=557) su procjenjivani u smislu ukupne
bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika
sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti dio 5.1).

Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i
dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su
prilikom sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba
(ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (vidjeti dio 5.1)

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS
kliničkim ispitivanjima bile su:

tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda,
infarkt mozga i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije,
gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala,
torsade de pointes i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno
krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1%
liječenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva
identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske
tromboebolijske događaje, disfunkciju lijeve komore i pneumotoraks.

Fatalna neželjena dejstva za koje se smatralo da mogu biti u vezi s
pazopanibom obuhvatala su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno
krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i
ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10%
pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima
obuhvatale su: dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože,
eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor,
anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne mase,
bol, povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat
aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su
prijavljene kod RCC ili STS pacijenata ili tokom postmarketinškog
perioda, prema sistemu klasifikacije organa MedDRA, učestalosti i
gradusu težine.

Klasifikacija učestalosti je izvršena na sljedeći način: veoma često (≥
1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100);
rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na
osnovu podataka kliničkih ispitivanja.

Procjenjivani su postmarketinški podaci o bezbjednosti i podnošljivosti
iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava.
Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema
organa navedene su po opadajućoj težini.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC
kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda

+:-------------------+:-------+:-----------+:----------------------+:--------+:--------+:--------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi | Gradus | Gradus |
| | (svi | | gradusi | 3 | 4 n (%) |
| | gradusi) | | | | |
| | | | n (%) | n (%) | |
+--------------------+--------+------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Infekcije i | Često | Infekcije (sa ili bez | nije | nije | nije |
| infestacije | | | | | |
| | | neutropenije)† | poznato | poznato | poznato |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Gingivalne infekcije | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Infektivni | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | peritonitis | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Neoplazme – | Povremeno | Bol uzrokovan tumorom | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| benigne, maligne i | | | | | |
| neodređene | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji krvi i | Često | Trombocitopenija | 80 (7%) | 10 | 5 (<1%) |
| | | | | (<1%) | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Neutropenija | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (<1%) |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Leukopenija | 63 (5%) | 5 (<1%) | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Policitemija | 6 | 1 | 0 |
| | | | (0,03%) | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Rijetko | Trombotička | nije | nije | nije |
| | | | | | |
| | | mikroangiopatija | poznato | poznato | poznato |
| | | (uključujući | | | |
| | | trombotičku | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i hemolitičko | | | |
| | | | | | |
| | | uremijski sindrom) † | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Endokrini | Često | Hipotireoidizam | 83 (7%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji | Veoma često | Smanjen apetit^(e) | 317 | 14 (1%) | 0 |
| metabolizma i | | | (28%) | | |
| ishrane | | | | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Hipofosfatemija | 21 (2%) | 7 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Dehidratacija | 16 (1%) | 5 (<1%) | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Hipomagnezijemija | 10 | 0 | 0 |
| | | | (<1%) | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora* | Nije | Nije | Nije |
| | | | poznato | poznato | poznato |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | 30 (3%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Disgeuzija^(c) | 254 | 1 (<1%) | 0 |
| sistema | | | (22%) | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Glavobolja | 122 | 11 | 0 |
| | | | (11%) | (<1%) | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Vrtoglavica | 55 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Letargija | 30 (3%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Parestezija | 20 (2%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Periferna senzorna | 17 (1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | neuropatija | | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Hipoestezija | 8 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Tranzitorni | 7 (<1%) | 4 (<1%) | 0 |
| | | ishemijski | | | |
| | | | | | |
| | | atak | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Somnolencija | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Cerebrovaskularni | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | incident | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Ishemijski moždani | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | udar | | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Rijetko | Posteriorni | nije | nije | nije |
| | | reverzibilni | | | |
| | | | poznato | poznato | poznato |
| | | encefalopatski | | | |
| | | sindrom | | | |
| | | | | | |
| | | / sindrom | | | |
| | | reverzibilne | | | |
| | | posteriorne | | | |
| | | | | | |
| | | leukoencefalopatije † | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji oka | Često | Zamućenje vida | 19 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Ablacija retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Rascjep retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Diskoloracija | 4 (<1%) | 0 | 0 |
| | | trepavica | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Kardiološki | Povremeno | Bradikardija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Infarkt miokarda | 5 (<1%) | 1 (<1%) | 4 (<1%) |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Poremećaj srčane | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | funkcije^(f) | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Ishemija miokarda | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipertenzija | 473 | 115 | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | (41%) | (10%) | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Valunzi | 16 (1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Venski | 13 (1%) | 6 (<1%) | 7 (<1%) |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | događaj | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Crvenilo lica | 12 (1%) | 0 | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Hipertenzivna kriza | 6 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Krvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Rijetko | Aneurizma i disekcija | Nije | Nije | Nije |
| | | aorte † | poznato | poznato | poznato |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Respiratorni, | Često | Epistaksa | 50 (4%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Disfonija | 48 (4%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Dispneja | 42 (4%) | 8 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Hemoptizija | 15 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Rinoreja | 8 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Plućna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Pneumotoraks | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Rijetko | Intersticijalna | Nije | Nije | Nije |
| | | bolest pluća | poznato | poznato | poznato |
| | | (ILD)/pneumonitis | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja | 614 | 65 (6%) | 2 (<1%) |
| poremećaji | | | (53%) | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Mučnina | 386 | 14 (1%) | 0 |
| | | | (34%) | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povraćanje | 225 | 18 (2%) | 1 (<1%) |
| | | | (20%) | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Bol u abdomenu^(a) | 139 | 15 (1%) | 0 |
| | | | (12%) | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Stomatitis | 96 (8%) | 4 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Dispepsija | 83 (7%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Flatulencija | 43 (4%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Abdominalna | 36 (3%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | distenzija | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Ulceracije u ustima | 28 (2%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Suva usta | 27 (2%) | 0 | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Pankreatitis | 8 (<1%) | 4 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Rektalno krvarenje | 8 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Hematohezija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Gastrointestinalno | 4 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Melena | 4 (<1%) | 1(<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Učestali pokreti | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | | crijeva | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Analno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Perforacija debelog | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | crijeva | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Krvarenje u ustima | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Krvarenje iz | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | gornjih partija | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | trakta | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Enterokutana fistula | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Hematemeza | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Hemoroidalno | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Ezofagealna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | hemoragija | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Retroperitonealno | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | krvarenje | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Hepatobilijarni | Često | Hiperbilirubinemija | 38 (3%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Poremećaj funkcije | 29 (3%) | 13 (1%) | 2 (<1%) |
| | | jetre | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Hepatotoksičnost | 18 (2%) | 11(<1%) | 2 (<1%) |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Žutica | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Lezija jetre | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | uzrokovana | | | |
| | | ljekovima | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Insuficijencija | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | jetre † | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Promjena boje kose | 404 | 1 (<1%) | 0 |
| potkožnog tkiva | | | (35%) | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Sindrom | 206 | 39 (3%) | 0 |
| | | palmarno-plantarne | (18%) | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Alopecija | 130 | 0 | 0 |
| | | | (11%) | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Osip | 129 | 7 (<1%) | 0 |
| | | | (11%) | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Hipopigmentacija | 52 (5%) | 0 | 0 |
| | | kože | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Suva koža | 50 (4%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Pruritus | 29 (3%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Eritem | 25 (2%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Depigmentacija kože | 20 (2%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Hiperhidroza | 17 (1%) | 0 | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Poremećaji noktiju | 11 | 0 | 0 |
| | | | (<1%) | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Ljuštenje kože | 10 | 0 | 0 |
| | | | (<1%) | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Fotosenzitivna | 7 (<1%) | 0 | 0 |
| | | reakcija | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Eritematozni osip | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Poremećaj kože | 5 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Makulozni osip | 4 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Osip praćen svrabom | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Vezikulozni osip | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Generalizovani | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | pruritus | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Generalizovani osip | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Papulozni osip | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Plantarni eritem | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Ulkus kože † | Nije | Nije | Nije |
| | | | poznato | poznato | poznato |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji | Često | Artralgija | 48 (4%) | 8 (<1%) | 0 |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Mijalgija | 35 (3%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Grčevi mišića | 25 (2%) | 0 | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Mišićno-skeletni | 9 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | bol | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji bubrega | Veoma često | Proteinurija | 135 | 32 (3%) | 0 |
| i urinarnog | | | (12%) | | |
| sistema | | | | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Krvarenje iz | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | urinarnog | | | |
| | | | | | |
| | | trakta | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji | Povremeno | Menoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Vaginalno krvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Metroragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Umor | 415 | 65 (6%) | 1 (<1%) |
| promjene na mjestu | | | (36%) | | |
| primjene | | | | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Zapaljenje mukoze | 86 (7%) | 5 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Astenija | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (<1%) |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Edem^(b) | 72 (6%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Bol u grudima | 18 (2%) | 2 (<1%) | 0 |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Drhtavica | 4 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Poremećaj mukozne | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | membrane | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| Ispitivanja | Veoma često | Povišena vrijednost | 246 | 84 (7%) | 14 (1%) |
| | | alanin | (21%) | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišena vrijednost | 211 | 51 (4%) | 10 |
| | | aspartat | (18%) | | (<1%) |
| | | | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Gubitak tjelesne | 96 (8%) | 7 (<1%) | 0 |
| | | mase | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišena | 61 (5%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | koncentracija | | | |
| | | | | | |
| | | bilirubina u krvi | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišen kreatinin u | 55 (5%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | krvi | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišena | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (<1%) |
| | | vrijednosti | | | |
| | | | | | |
| | | lipaza | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Smanjen broj | 51 (4%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | bijelih | | | |
| | | | | | |
| | | krvnih ćelija^(d) | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišen tireoidni | 36 (3%) | 0 | 0 |
| | | stimulišući hormon | | | |
| | | u | | | |
| | | | | | |
| | | krvi | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišena vrijednost | 35 (3%) | 7 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | amilaza | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišena vrijednost | 31 (3%) | 9 (<1%) | 4 (<1%) |
| | | gama- | | | |
| | | | | | |
| | | glutamiltransferaza | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišen krvni | 15 (1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | pritisak | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišena urea u | 12 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | krvi | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Abnormalni | 12 (1%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | rezultati | | | |
| | | | | | |
| | | testova funkcije | | | |
| | | jetre | | | |
| +---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Povišene vrijednosti | 11 | 4 (<1%) | 3 (<1%) |
| | | | (<1%) | | |
| | | enzima jetre | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Snižena nivo glukoza | 7 (<1%) | 0 | 1 (< 1 |
| | | | | | %) |
| | | u krvi | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Produžen QT interval | 7 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | na | | | |
| | | elektrokardiogramu | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišene vrijednosti | 7 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | transaminaze | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Abnormalni rezultati | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | testa funkcije | | | |
| | | tireoidne žlijezde | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišen dijastolni | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | krvni pritisak | | | |
| | +-----------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišen sistolni | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | krvni | | | |
| | | | | | |
| | | pritisak | | | |
+--------------------+---------------------+-----------------------+---------+---------+---------+

† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se
mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne
neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)

* Neželjene reakcije prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja
koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom. Učestalost se ne može
proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Sljedeći termini su kombinovani:

a Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu
abdomena

b Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica

c Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija

d Smanjen broj bijelih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen
broj leukocita

e Smanjen apetit i anoreksija

f Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija lijeve komore, srčana
insuficijencija i restriktivna kardiomiopatija

g Tromboembolijski venski događaji, duboka venska tromboza, plućni
embolizam i tromboza

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.

Tabela 3 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, opisane u STS kliničkim
ispitivanjima (n=382) ili tokom postmarketinškog perioda

+:-------------------+:-----------+------------------------+---------+:--------+:--------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi | Gradus | Gradus |
| organa | (svi | | gradusi | 3 n (%) | 4 n (%) |
| | gradusi) | | | | |
| | | | n (%) | | |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Infekcije i | Često | Gingivalne infekcije | 4 (1%) | 0 | 0 |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Neoplazme – | Veoma | Bol uzrokovan | 121 | 32 (8%) | 0 |
| benigne, maligne i | često | tumorom | (32%) | | |
| neodređene | | | | | |
| | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Leukopenija | 106 | 3 (1%) | 0 |
| limfnog | često | | (44%) | | |
| sistema^(f) | | | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Trombocitopenija | 86 | 7 (3%) | 2 (<1%) |
| | | | (36%) | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Neutropenija | 79 | 10 (4%) | 0 |
| | | | (33%) | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Trombotička | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | mikroangiopatija | | | |
| | | (uključujući | | | |
| | | trombotičnu | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitički | | | |
| | | uremijski sindrom) † | | | |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Endokrini | Često | Hipotireoidizam | 18 (5%) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji | Veoma | Smanjen apetit | 108 | 12 (3%) | 0 |
| metabolizma i | | | (28%) | | |
| ishrane | često | | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Hipoalbuminemija^(f) | 81 | 2 (<1%) | 0 |
| | | | (34%) | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Dehidratacija | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Hipomagnezijemija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora | Nije | Nije | Nije |
| | | | poznato | poznato | poznato |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | 5 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Disgeuzija^(c) | 79 | 0 | 0 |
| sistema | | | (21%) | | |
| | često | | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Glavobolja | 54 | 2 (<1%) | 0 |
| | | | (14%) | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Periferna senzorna | 30 (8%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | neuropatija | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Vrtoglavica | 15 (4%) | 0 | 0 |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Somnolencija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Parestezija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Infarkt mozga | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji oka | Često | Zamućen vid | 15 (4%) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Kardiološki | Često | Poremećaj srčane | 21 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | | funkcije^(g) | | | |
+--------------------+ +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Disfunkcija lijeve | 13 (3%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | komore | | | |
+--------------------+ +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Bradikardija | 4 (1%) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Infarkt miokarda | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Vaskularni | Veoma | Hipertenzija | 152 | 26 (7%) | 0 |
| poremećaji | često | | (40%) | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Venski | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | događaj^(d) | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Valunzi | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Crvenilo | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Krvarenje | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Rijetko | Aneurizma i | Nije | Nije | Nije |
| | | disekcija arterije | poznato | poznato | poznato |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Respiratorni, | Često | Epistaksa | 22 (6%) | 0 | 0 |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Disfonija | 20 (5%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Dispneja | 14 (4%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Kašalj | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Pneumotoraks | 7 (2%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Štucanje | 4 (1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Plućna hemoragija | 4 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Orofaringealni bol | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Bronhijalna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Rinoreja | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Hemoptizija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Rijetko | Intersticijalna bolest | nije | nije | nije |
| | | pluća (ILD) | | | |
| | | /pneumonitis† | poznato | poznato | poznato |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 174 | 17 (4%) | 0 |
| poremećaji | | | (46%) | | |
| | često | | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Mučnina | 167 | 8 (2%) | 0 |
| | | | (44%) | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Povraćanje | 96 | 7 (2%) | 0 |
| | | | (25%) | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Abdominalni bol^(a) | 55 | 4 (1%) | 0 |
| | | | (14%) | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Stomatitis | 41 | 1 (<1%) | 0 |
| | | | (11%) | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Abdominalna | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | distenzija | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Suva usta | 14 (4%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Dispepsija | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Krvarenje u ustima | 5 (1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Flatulencija | 5 (1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Analno krvarenje | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Gastrointestinalno | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Rektalno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Enterokutana fistula | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Krvarenje u želucu | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Melena | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Krvarenje u jednjaku | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Retroperitonealno | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Krvarenje iz gornjih | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | partija | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | trakta | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Poremećaj funkcija | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| poremećaji | | jetre | | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Nepoznato | Insuficijencija jetre | Nije | Nije | Nije |
| | | | poznato | poznato | poznato |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Promjena boje kose | 93 | 0 | 0 |
| potkožnog tkiva | često | | (24%) | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Hipopigmentacija | 80 | 0 | 0 |
| | | | (21%) | | |
| | | kože | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Eksfolijativna ospa | 52 | 2 (<1%) | 0 |
| | | | (14%) | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Alopecija | 30 (8%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Poremećaj kože^(c) | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Suva koža | 21 (5%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Hiperhidroza | 18 (5%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Poremećaj noktiju | 13 (3%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Pruritus | 11 (3%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Eritem | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Ulkus na koži | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Osip | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Papulozni osip | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Reakcija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | fotosenzitivnosti | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Sindrom palmarno- | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | plantarne | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji | Često | Mišićno-skeletni bol | 35 (9%) | 2 (<1%) | 0 |
| mišićno- koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Mijalgija | 28 (7%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Grčevi mišića | 8 (2%) | 0 | 0 |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Artralgija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji bubrega | Povremeno | Proteinurija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Poremećaji | Povremeno | Vaginalno krvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Menoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor | 178 | 34 (9%) | 1 (<1%) |
| reakcije na mjestu | | | (47%) | | |
| primjene | često | | | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Edem^(b) | 18 (5%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Bol u grudima | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Drhtavica | 10 (3%) | 0 | 0 |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Zapaljenje | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | mukoze^(e) | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Astenija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+
| Ispitivanja^(h) | Veoma | Gubitak tjelesne | 86 | 5 (1%) | 0 |
| | | mase | (23%) | | |
| | često | | | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Često | Neuobičajen nalaz pri | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 |
| | | pregledu uha, grla i | | | |
| | | nosa^(e) | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišena vrijednost | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (<1%) |
| | | alanin | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Neubičajene | 6 (2%) | 0 | 0 |
| | | vrijednosti | | | |
| | | holesterola u krvi | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišena vrijednost | 5 (1%) | 2 (<1%) | 2 (<1%) |
| | | aspartat | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Povišena vrijednost | 4 (1%) | 0 | 3 (<1%) |
| | | gama- | | | |
| | | glutamiltransferaza | | | |
| +------------+------------------------+---------+---------+---------+
| | Povremeno | Povišen nivo | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | bilirubina u krvi | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Vrijednosti aspartat | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Vrijednosti alanin | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Smanjen broj | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | trombocita | | | |
| | +------------------------+---------+---------+---------+
| | | Produžen QT interval | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | na EKG-u | | | |
+--------------------+------------+------------------------+---------+---------+---------+

† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se
mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne
neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)

* Neželjene reakcije prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja
koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom. Učestalost se ne može
proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Sljedeći termini su kombinovani:

a Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i gastrointestinalni bol

b Edem, periferni edem, edem očnih kapaka

c Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije

d Venski tromboembolijski događaji – uključuju duboku vensku trombozu,
plućnu emboliju i trombozu

e Većina ovih slučajeva opisuje mukozitis

f Učestalost se zasniva na tabeli laboratorijskih vrijednosti iz
VEG110727 (N=240). Oni su od strane istraživača ređe opisani kao
neželjeni događaji nego što to pokazuju tablice laboratorijskih
vrijednosti.

g Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije
lijeve komore, srčanu insuficijenciju i restriktivnu kardiomiopatiju

h Učestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili
istraživači. Laboratorijski poremećaji opisani su od strane istraživača
kao neželjeni događaji ređe nego što na to ukazuju tablice
laboratorijskih vrijednosti

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom
koji je prijavljen za pazopanib kod odraslih u odobrenim indikacijama na
osnovu podataka 44 pedijatrijska pacijenta iz ispitivanja faze I
(ADVL0815) i 57 pedijatrijskih pacijenata iz ispitivanja faze II
(PZP034X2203) (vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima su procjenjivane doze pazopaniba do 2000 mg.
Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1 od
3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija
Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a liječenje
predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, ostali
antineoplastični agensi, inhibitori protein-kinaze

ATC kod: L01EX03

Mehanizam dejstva

Pazopanib, namijenjen za oralnu primjenu, je snažan inhibitor
tirozin-kinaze (TKI) koji ciljano djeluje na više vrsta receptora:
receptore faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR)-1, -2 i -3;
receptore faktora rasta porijeklom iz trombocita (PDGFR)-α i -β i
receptore faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrijednostima IC50 od 10,
30, 47, 71, 84 i 74 nM, redom. Pazopanib je u pretkliničkim
eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane
autofosforilacije VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In
vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u
plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast više
ksenograftova humanog tumora kod miševa.

Farmakogenomika

Meta-analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničke studije
pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima, ALT >5 x ULN – gornje granice referentne vrijednosti (NCI CTC
Gradus 3) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10%
ispitanika koji nisu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235
(6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti dio 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocjenjivane su u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno
uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su
randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo.
Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procjena i upoređivanje
dvije terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje (OS). Ostali
ciljevi bili su procjena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta
nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije,
koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans
status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom
(ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata
imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema
skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi
pacijenti su imali histološki svijetle ćelije (clear cell) ili
predominantno histološki svijetle ćelije. Približno polovina svih
pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a
većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze,
lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).

Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije
primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi
koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo).
Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno liječenih
citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imalo
nefrektomiju (89% u grupi na pazopanibu i 88% u grupi na placebu) i/ili
prethodnu radioterapiju (22% u grupi na pazopanibu i 15% u grupi na
placebu).

Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja
na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika
(pacijenti koji nisu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni
citokinima).

Tabela 4 Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne ocjene
(VEG105192)

+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednost |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (jednostrana) |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno* ITT | N = 290 | N = 145 | 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | 9,2 | 4,2 | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | – | <0,001 |
| | | | | |
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. |
| |
| * - populacija pacijenata koja prethodno nije primala terapiju i populacija koja je prethodno |
| liječena citokinima |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Slika 1 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za

ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i
populacija prethodno liječena

citokinima) (VEG105192).

[]

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 290) medijana 9,2 mjeseca; placebo -------- (N = 145) medijana 4,2
mjeseca; stopa rizika = 0,46, interval pouzdanosti 95 % (0,34; 0,62),

p < 0,0000001

Slika 2 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za

populaciju koja prethodno nije primala terapiju (VEG105192)

[]

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 155) medijana 11.1 mjeseci; placebo -------

- (N = 78) medijana 2,8 mjeseci; stopa rizika = 0,40, interval
pouzdanosti 95 % (0,27; 0,60), p < 0,0000001

Slika 3 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za

populaciju koja je prethodno liječena citokinima (VEG105192)

[]

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 135) medijana 7,4 mjeseca; placebo -------- (N = 67) medijana 4,2
mjeseca; stopa rizika = 0,54, interval pouzdanosti 95 % (0,35; 0,84),

p < 0,001

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do
postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedjelja, a medijana trajanja
odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedjelja (VEG105192).

Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj
analizi preživljavanja bila je 22,9 mjeseci i 20,5 mjeseci [HR = 0,91
(95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u
pazopanib odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja
pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54%
pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja
nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu
liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata
na pazopanibu.

Između terapijskih grupa nisu uočene statistički značajne razlike u
smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno
rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija, histologški
svijetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora
iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja.
Medijana PFS iznosila je 11,9 mjeseci.

Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života kod liječenja pazopanibom
naspram sunitiniba su procjenjivani u randomizovanom ispitivanju
neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III
(VEG108844).

U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim
i/ili metastazirajućim RCC, a koji nisu prethodno dobijali sistemsku
terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba
jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u
šestonedjeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedjeljno davanje
terapije nakon čega slijede dvije nedjelje bez terapije.

Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da procijeni i uporedi PFS
kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali
sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obje terapijske
grupe. Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu
(eng. screening) su bile uravnotežene između obje terapijske grupe pri
čemu je većina pacijenata imala histološki svijetle ćelije i bolest
stadijuma IV.

Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je
pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, pošto je gornja granica
intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom
definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti
su sažeto prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5 Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)

+-------------------------+--------------+---------------+------------+
| | Pazopanib | Sunitinib | HR |
+-------------------------+--------------+---------------+------------+
| Ciljevi | N = 557 | N = 553 | (95% CI) |
+-------------------------+--------------+---------------+------------+
| PFS | | | |
| | | | |
| Ukupno | | | |
+-------------------------+--------------+---------------+------------+
| Medijana (mjeseci) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
+-------------------------+--------------+---------------+------------+
| (95% CI) | (8,3, 10,9) | (8,3, 11,0) | (0,898, |
| | | | 1,220) |
+-------------------------+--------------+---------------+------------+
| Ukupno preživljavanje | 28,3 | 29,1 | 0,915^(a) |
| | | | |
| Medijana (mjeseci) | | | |
+-------------------------+--------------+---------------+------------+
| (95% CI) | (26,0, 35,5) | (25,4, 33,1) | (0,785, |
| | | | 1,065) |
+-------------------------+--------------+---------------+------------+

HR = stopa rizika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; a p
vrijednost = 0,245 (dvostrana)

Slika 4 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (VEG108844)

[]

[]

Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih
faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata stopu
rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika
bila viša od 1,25; tj.: kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186,
HR=1,403, 95% CI (0,955, 2,061)), sa početnom vrijednosti LDH > 1,5 x
ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943, 3,139)), i sa MSKCC: nepovoljan rizik
(n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937, 2,313)).

Sarkom mekih tkiva (STS)

Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjena je u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom,
multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno
369 pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg
pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo
pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da
učestvuju u kliničkom ispitivanju, zbog toga se efikasnost i bezbjednost
pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija
pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.

Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:

Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući
epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani
fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH
džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus
tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi),
vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno
diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni,
svijetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni
rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori
ovojnica perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji
nisu drugačije klasifikovani (NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nisu
navedeni kao oni koji nisu pogodni).

Sljedeći tipovi tumora nisu bili pogodni:

Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu ni
alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi
tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST,
dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni
sarkom, maligni mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.

Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni
iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom
ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedjelji)
pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani
stepen za dalja klinička testiranja. Ostali ključni kriterijumi za
prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog
ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 mjeseci
od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 mjeseci od
neo/adjuvantne terapije.

Prije uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo
doksorubicin, 70% ifosfamid a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili
više hemoterapijskih ljekova.

Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO performance
status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija
prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram
2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+
linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% u
placebo grupi i 55% u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1
linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib).
Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije
do datuma posljednje kontrole ili smrti) bila je slična u obje
ispitivane grupe: 9,36 mjeseci placebo [opsjeg od 0,69 do 23,0 mjeseca]
i 10,04 mjeseci pazopanib [opsjeg od 0,2 do 24,3 mjeseca].

Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bio je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procijenjeno od strane
nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja
uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i
dužinu trajanja odgovora.

Tabela 6 Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj procjeni
(VEG110727)

+--------------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p |
| ispitanika | | | | vrijednosti |
| | | | | (dvosmjerno) |
+====================+=============+=============+=============+==============+
| PFS | N = 246 | N = 123 | 0,35 (0,26, | < 0,001 |
| | | | 0,48) | |
| Ukupno ITT | 20,0 | 7,0 | | < 0,001 |
| | | | 0,37 (0,23, | |
| Medijana | N = 109 | N = 49 | 0,60) | 0,005 |
| (nedjelje) | | | | |
| | 20,1 | 8,1 | 0,43 (0,19, | < 0,001 |
| Lejomiosarkom | | | 0,98) | |
| | N = 25 | N = 13 | | |
| Medijana | | | 0,39 (0,25, | |
| (nedjelje) | 17,9 | 4,1 | 0,60) | |
| | | | | |
| Podgrupe | N = 112 | N = 61 | | |
| sinovijalnih | | | | |
| sarkoma | 20,1 | 4,3 | | |
| | | | | |
| Medijana | | | | |
| (nedjelje) | | | | |
| | | | | |
| ‘Druge STS’ | | | | |
| podgrupe | | | | |
| | | | | |
| Medijana | | | | |
| (nedjelje) | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| OS | N = 246 | N = 123 | 0,87 | 0,256 |
| | | | (0,67,1,12) | |
| Ukupan ITT | 12,6 | 10,7 | | 0,363 |
| | | | 0,84 (0,56, | |
| Medijana (mjeseci) | N = 109 | N = 49 | 1,26) | 0,115 |
| | | | | |
| Lejomiosarkom* | 16,7 | 14,1 | 1,62 (0,79, | 0,325 |
| | | | 3,33) | |
| Medijana (mjeseci) | N = 25 | N = 13 | | |
| | | | 0,84 (0,59, | |
| Podgrupe | 8,7 | 21,6 | 1,21) | |
| sinovijalnog | | | | |
| sarkoma* | N = 112 | N = 61 | | |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | 10,3 | 9,5 | | |
| | | | | |
| ‘Druge STS’ | | | | |
| podgrupe* | | | | |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Stopa odgovora | 4 (2,3, | 0 (0,0, | | |
| (CR+PR) | 7,9) | 3,0) | | |
| | | | | |
| % (95% CI) | 38,9 (16,7, | | | |
| | 40,0) | | | |
| Trajanje odgovora | | | | |
| | | | | |
| Medijana | | | | |
| (nedjelje) (95% | | | | |
| CI) | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+-------------+--------------+

HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS =
preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR =
parcijalni odgovor. OS = ukupno preživljavanje

* Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe
(lejomiosarkom, sinovijalni sarkom i “druge” STS) treba interpretirati
sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog intervala pouzdanosti

Slično poboljšanje u PFS zasnovano na procjeni istraživača u studiji,
uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj
ITT populaciji: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).

Slika 5 Kaplan-Meier kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj procjeni za
ukupnu populaciju

(VEG110727)

[]

[]

[]

U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja
(280/369) (HR 0,87, 95% IP 0,67, 1,12 p=0,256), nisu uočene značajne
razlike u OS između dvije terapijske grupe.

Pedijatrijska populacija

Studija Faze I (ADVL0815) sa pazopanibom sprovedena je na 44
pedijatrijska pacijenta sa različitim rekurentnim ili refraktornim
solidnim tumorima. Primarni cilj bio je određivanje maksimalne
tolerabilne doze (MTD), bezbjednosnog profila i farmakokinetičkih
karaktoristika pazopaniba kod djece. Srednji period izloženosti lijeku u
ovoj studiji bio je 3 mjeseca (1 do 23 mjeseca).

Studija Faze II (PZP034X2203) sa pazopanibom sprovedena je na 57
pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući
rabdomiosarkom (N=12), sarkom mekog tkiva (osim rabdomiosarkoma) (N=11),
Juingov sarkom/pPNET (N=10), osteosarkom (N=10), neuroblastom (N=8) i
hepatoblasom (N=6). Studija je bila otvorena, nekontrolisana, sa
primjenom jednog lijeka, sa ciljem da se utvrdi terapijsko dejstvo
pazopaniba kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do manje od 18 godina.
Pazopanib je primijenjen oralnim putem u obliku tableta u dozi od 450
mg/m2 po dozi ili u obliku oralne suspenzije 225 mg/m2 po dozi.
Maksimalna dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete odnosno 400
mg za oralnu suspenziju. Srednji period izloženosti bio je 1,8 mjeseci
(od 1 dana do 29 mjeseci).

Rezultati ove studije nisu pokazali nikakvu značajnu anti-tumorsku
aktivnost pazopaniba u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Zbog toga se
ne preporučuje primjena pazopaniba u liječenju ovih tumora kod djece
(vidjeti dio 4.2).

Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka pazopanib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije
u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih ćelija, mezoblastnog nefroma,
karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio 4.2
za informacije o pedijatrijskoj primjeni lijeka).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija:

Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod
pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna
koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/mL, za srednje
vrijeme od 3,5 časa (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od
približno 650 ± 500 mikrograma x h/mL.

Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja
PIK ili Cmax.

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima
zajedno sa hranom.

Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti,
dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Zbog toga pazopanib
treba primjenjivati najmanje dva sata poslije jela ili jedan sat prije
jela (vidjeti dio 4.2).

Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za
46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata,
u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se
bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primjene,
povećavaju, nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na primjenu
cijele tablete (vidjeti dio 4.2).

Distribucija:

Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99%
i ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od
10 do 100 mikrograma/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib
supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija:

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba
posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8.
Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeka u
plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju
VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa
sličnim potencijalom kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje
aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim dijelom zavisi od
izloženosti samom pazopanibu.

Eliminacija:

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od
30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800mg. Eliminacija se
primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4%
primijenjene doze.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega:

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba
eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati
populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika
sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 ml/min do 150
ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima
klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno
prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30
ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod
30 ml/min, s obzirom na to da nema podataka o primjeni pazopaniba u ovoj
populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija jetre:

Blaga:

Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod
pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano
bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja
vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do 1,5 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti (ULN) bez obzira na
vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slični medijani
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti Tabelu 7). 800 mg
pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa blagim
poremećajem serumskih parametara jetre (vidjeti dio 4.2).

Umjerena:

Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim
poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti
bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) bila
je 200 mg, jednom dnevno. Medijane vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju
dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod
pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre iznosile su približno
44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene 800
mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre (vidjeti
Tabelu 7).

Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa
umjerenim poremećajem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na
200 mg, jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Teška:

Medijana vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon
primjene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od
odgovarajućih vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno,
kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i
ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod
pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao ukupni
bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT (vidjeti dio 4.3).

Tabela 7 Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju
dinamičke ravnoteže kod

pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

+--------------+------------+------------------+---------------+-------------+
| Grupa | Ispitivana | C_(max)(mikrogra | PIK (0-24) | Preporučena |
| | doza | ma /ml) | | doza |
| | | | (mikrograma x | |
| | | | hr/ml) | |
+--------------+------------+------------------+---------------+-------------+
| Normalna | 800 mg | 52,0 | 888,2 | 800 mg |
| funkcija | jednom | | | jednom |
+--------------+------------+------------------+---------------+-------------+
| jetre | dnevno | (17,1 – 85,7) | (345,5 – | dnevno |
| | | | 1482) | |
+--------------+------------+------------------+---------------+-------------+
| Blag | 800 mg | 33.5 | 774.2 | 800 mg |
| poremećaj | jednom | | | jednom |
+--------------+------------+------------------+---------------+-------------+
| funkcije | dnevno | (11,3 – 104,2) | (214,7 – | dnevno |
| jetre | | | 2034,4) | |
+--------------+------------+------------------+---------------+-------------+
| Umeren | 200 mg | 22.2 | 256.8 | 200 mg |
| poremećaj | jednom | | | jednom |
+--------------+------------+------------------+---------------+-------------+
| funkcije | dnevno | (4,2 – 32,9) | (65,7 – | dnevno |
| jetre | | | 487,7) | |
+--------------+------------+------------------+---------------+-------------+
| Težak | 200 mg | 9.4 | 130.6 | Ne |
| poremećaj | jednom | | | preporučuje |
| | | | | se |
+--------------+------------+------------------+---------------+ |
| funkcije | dnevno | (2,4 – 24,3) | (46,9 – | |
| jetre | | | 473,2) | |
+--------------+------------+------------------+---------------+-------------+

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne
suspenzije) kod pedijatrijske populacije, farmakokinetički parametri
(Cmax, Tmax i AUC) bili su slični parametrima kod odraslih pacijenata
koji su primali 800 mg pazopaniba. Rezultati pokazuju da nema značajne
razlike u klirensu pazopaniba, izraženo po površini tijela, između
odraslih osoba i djece.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na
glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, nokatne ploče,
reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda
povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF
signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u
plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena
dejstva obuhvataju gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji
su bili ili posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog
velikom izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili
farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su
proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri
izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu
PIK.

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji
nisu odviknuti od dojenja počevši od 9. dana postpartalno pa sve do 14.
dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i nenormalan
rast/sazrevanje organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi 0,1 puta
u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrijednostima PIK-a kod
odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su odviknuti od dojenja davan
lijek počevši od 21. dana postpartalno do 62. dana postpartalno,
toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih pacova pri
uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su pod
povećanim rizikom od uticaja na kostima i zubima u poređenju sa
odraslima, pošto su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta
(skraćene udove), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod
mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta u
odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrijednostima PIK kod
odraslih osoba) (vidjeti dio 4.4).

Uticaj na reproduktivnost, plodnost i teratogeno dejstvo

Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se
primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta niža
od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su
obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i
postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet,
smanjenu tjelesnu masu ploda i kardiovaskularnu malformaciju. Kod
glodara je primijećeno i smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija
jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje
ili plodnost, ali je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz
smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i
koncentracije sperme u epididimisu i testisima koje je uočeno kod
izloženosti koja je 0,3 puta izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

Genotoksičnost

Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje
(Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita
periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova).
Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a
koji je u malim količinama prisutan i u finalnoj supstanci lijeka, nije
pokazao mutageno dejstvo na Ames-ovom testu, ali je pokazao
genotoksičnost prilikom ispitivanja limfoma kod miševa i kod in vivo
ispitivanja mikronukleusa kod miševa.

Kancerogenost

U dvogodišnjim studijama kancerogenosti pazopaniba primijećen je povećan
broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na
osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma za ove nalaze, ne
smatra se da predstavljaju povećanje rizika karcinogenosti za pacijente
koji uzimaju pazopanib

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Parizol 200 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Magnezium stearat

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon (K30)

Natrijum skrobglikolat (tip A)

Film obloga:

Hipromeloza;

Gvožđe (III) oksid crveni;

Polisorbat 80;

Titan dioksid (E171);

Makrogol 400.

Parizol 400 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Magnezium stearat

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon (K30)

Natrijum skrobglikolat (tip A)

Film obloga:

Hipromeloza;

Gvožđe (III) oksid crveni;

Polisorbat 80;

Titan dioksid (E171);

Makrogol 400.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3. Rok upotrebe

36 mjeseci.

6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Parizol 200 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je bijela HDPE bočica, sa HDPE sigurnosnim
zatvaračem za djecu, sa navojem, sa 30 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Parizol 400 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je bijela HDPE bočica, sa HDPE sigurnosnim
zatvaračem za djecu, sa navojem, sa 60 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa 60 film tableta i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića, br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Parizol, film tableta, 200 mg, bočica, 30 film tableta: 2030/24/1610 -
1742

Parizol, film tableta, 400 mg, bočica, 60 film tableta: 2030/24/1611 -
1743

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Parizol, film tableta, 200 mg, bočica, 30 film tableta: 01.04.2024.
godine

Parizol, film tableta, 400 mg, bočica, 60 film tableta: 01.04.2024.
godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2024. godine