Paravano uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Paravano, 5 mg, film tableta

Paravano, 10 mg, film tableta

Paravano, 20 mg, film tableta

INN: rosuvastatin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Paravano, 5 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin
kalcijuma.

Paravano, 10 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin
kalcijuma.

Paravano, 20 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin
kalcijuma.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Svaka film tableta od 5 mg sadrži 41 mg laktoze monohidrata.

Svaka film tableta od 10 mg sadrži 83 mg laktoze monohidrata.

Svaka film tableta od 20 mg sadrži 165 mg laktoze monohidrata.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Okrugle, bijele, bikonveksne film tablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Liječenje hiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 6 godina ili starije sa
primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa, uključujući heterozigotnu
porodičnu hiperholesterolemiju) ili sa mješovitom dislipidemijom (tipa
IIb) kao dodatak dijeti, u slučaju kada dijetetske i druge
nefarmakološke mjere (npr. fizička aktivnost, smanjenje tjelesne mase)
ne daju adekvatan odgovor.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija kod odraslih, adolescenata i
djece uzrasta 6 godina ili starije, kao dodatak dijeti i drugim mjerama
snižavanja lipida (npr. afereza LDL-holesterola) ili u slučajevima kad
takve terapije nijesu primjerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa visokim
rizikom za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja, kao dopuna korekciji
ostalih faktora rizika (pogledati dio pogledati dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Prije započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj
dijeti za smanjenje nivoa holesterola koja se nastavlja i tokom
terapije. Doza se prilagođava individualno, prema cilju terapije i
odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšteprihvaćenim smjernicama.

Lijek Paravano se može primjenjivati u bilo koje doba dana, uz hranu ili
bez nje.

Liječenje hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg oralno jednom dnevno kod
pacijenata koji nijesu liječeni statinima ili kod pacijenata koji su
prebačeni sa nekog drugog inhibitora HMG CoA reduktaze. Pri izboru
početne doze treba uzeti u obzir individualni nivo holesterola kod
svakog pacijenta i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni
rizik od neželjenih reakcija (vidjeti ispod). Ukoliko je potrebno,
prilagođavanje sljedećoj višoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedjelje
(pogledati dio pogledati dio5.1). S obzirom na povećanu stopu
prijavljivanja neželjenih reakcija pri dozi od 40 mg u odnosu na niže
doze (pogledati dio pogledati dio4.8), povećavanje doze do maksimalnih
40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata koji imaju tešku
hiperholesterolemiju sa visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod
onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih doza od 20 mg ne
daje očekivane rezultate i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje
(pogledati dio pogledati dio4.4). Preporučuje se poseban nadzor kada se
počinje primjenjivati doza od 40 mg.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je
doza od 20 mg dnevno (pogledati dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Lijek se u pedijatriji primjenjuje samo pod nadzorom ljekara
specijaliste.

Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (stadijum po Tanner-u <
II-V)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

- Kod djece uzrasta od 6 do 9 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 10 mg oralno
jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 10 mg nijesu
ispitivane kod ove populacije.

- Kod djece uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 20 mg oralno
jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 20 mg nijesu
ispitivane kod ove populacije.

Titriranje doze se vrši na osnovu individualnog odgovora i
podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata, kao što je preporučeno za
primjenu u pedijatriji (pogledati dio 4.4). Djeca i adolescenti treba da
budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola prije
započinjanja terapije rosuvastatinom i tu dijetu treba nastaviti i tokom
terapije.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Preporučena maksimalna doza kod djece uzrasta od 6 do 17 godina sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je 20 mg jednom dnevno.

U zavisnosti od uzrasta, težine i prethodnog uzimanja statina,
preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno. Titraciju do
maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovoditi u skladu sa
individualnim odgovorom i podnošljivošću kod pedijatrijskih pacijenata,
prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (pogledati dio
4.4). Prije početka liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti treba
da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola; ovu
dijetu treba nastaviti i tokom liječenja rosuvastatinom.

Iskustvo sa drugim dozama, osim 20 mg, u ovoj je populaciji ograničeno.

Doza od 40 mg se ne primjenjuje kod pedijatrijskih pacijenata.

Djeca mlađa od 6 godina

Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece mlađe od 6 godina nijesu
ispitivane. Stoga se primjena rosuvastatina ne preporučuje kod djece
mlađe od 6 godina.

Primjena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg
(pogledati dio 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na
godine.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blago do umjereno
oštećenom funkcijom bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod
pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
<60 ml/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa
umjereno oštećenom funkcijom bubrega. Primjena rosuvastatina u svim
dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom
bubrega (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata
sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Ipak, primijećena je veća sistemska
izloženost kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (pogledati dio
5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je uraditi procjenu bubrežne funkcije
(pogledati dio 4.4). Nema iskustva sa pacijentima kod kojih je
Child-Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod
pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti djelove 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je primijećena kod pripadnika azijskih naroda
(pogledati djelove 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za
pacijente azijskog porijekla. Doza od 40 mg je kontraindikovana kod ovih
pacijenata.

Genski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do
povećane izloženosti rosuvastatinu (pogledati dio 5.2). Za pacijente za
koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma preporučuje
se niža dnevna doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj
miopatije

Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju
predispozicije za razvoj miopatije ( pogledati dio 4.4).

Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (
pogledati dio 4.3).

Istovremena primjena ljekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada
se rosuvastatin primjenjuje istovremeno sa nekim ljekovima koji mogu
povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije sa tim
transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze,
uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili
tipranavirom; pogledati djelove 4.4 i 4.5). Kad god je to moguće, treba
razmotriti primjenu alternativnih ljekova, a po potrebi razmotriti i
privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je
istovremena primjena navedenih ljekova sa rosuvastatinom neizbježna,
mora se pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika istovremene primjene,
kao i prilagođavanje doze rosuvastatina ( pogledati dio 4.5).

4.3. Kontraindikacije

Lijek je kontraindikovan:

- kod pacijenata koji su preosjetljivi na rosuvastatin ili na neku od
pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1,

- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeni,
stalni porast transaminaza u serumu i svaki porast transaminaza u serumu
koji prelazi trostruku vrijednost gornje granice normalnih vrijednosti
(ULN),

- kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min),

- kod pacijenata sa miopatijom,

- kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju
sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (pogledati dio 4.5),

- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,

- tokom perioda trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu
koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa
faktorima predispozicije za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori
uključuju:

- umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min),

- hipotireoidizam,

- postojanje nasljednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj
anamnezi,

- ranija pojava mišićne toksičnosti pri primjeni nekog od inhibitora
HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

- zloupotreba alkohola,

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi,

- pacijenti azijskog porijekla,

- istovremena primjena fibrata.

(pogledati djelove 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Teške kožne neželjene reakcije

Zabilježene su teške kožne neželjene reakcije sa rosuvastatinom,
uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakcije na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje bi mogle biti opasne
po život ili kobne (pogledati dio 4.8). Tokom propisivanja recepta,
pacijenta treba upozoriti na znakove i simptome teških kožnih neželjenih
reakcija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji
upućuju na ovu reakciju, primjenu lijeka Paravano treba odmah prekinuti
i razmotriti alternativni način liječenja.

Ako je pacijent razvio ozbiljnu neželjenu reakciju, kao što je SJS ili
DRESS, uz upotrebu lijeka Paravano, liječenje lijekom Paravano se ne
smije ponovno započeti kod ovog pacijenta, ni u jednom trenutku.

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, detektovana „dipstick“ metodom, pretežno tubularnog
porijekla, primijećena je kod pacijenata kod kojih su primjenjivane veće
doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila
prolazna ili periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj
akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (pogledati dio 4.8). U
postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih
reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba
kontrolisati bubrežnu funkciju tokom rutinskog praćenja pacijenata koji
primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i,
rijetko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama ˃ 20 mg. Prijavljeni su
veoma rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni ezetimiba u
kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamička
interakcija se ne može isključiti, te treba biti oprezan pri
kombinovanoj primjeni ovih ljekova (pogledati dio 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom
periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa primjenom
rosuvastatina je veća pri dozi od 40 mg.

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne
fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može
dovesti do povećanja vrijednosti CK, što može dovesti do pogrešnog
tumačenja rezultata. Ako su vrijednosti CK značajno povišene na početku
(> 5x ULN), ovaj parametar treba provjeriti nakon 5-7 dana da bi se
potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrijednosti CK više od pet
puta od gornje granice normalnih vrijednosti, ne treba započinjati
terapiju.

Prije terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima
za pojavu miopatije/rabdomiolize. Ti faktori su:

- oštećena funkcija bubrega,

- hipotireoidizam,

- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,

- anamneza ranije mišićne toksičnosti pri primjeni nekih drugih
inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

- zloupotreba alkohola,

- starost preko 70 godina,

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 5.2),

- istovremena primjena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu
na moguću korist, i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti
CK značajno povišene na početku (>5 x ULN), ne treba započinjati
terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u
mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću
ili groznicom. Kod ovih pacijenata treba izmjeriti vrijednosti CK i
prekinuti terapiju ako su vrijednosti CK značajno povišene (više od pet
puta od gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako dođe do pojave
teških mišićnih simptoma koji izazivaju svakodnevnu nelagodnost (čak i
ako su vrijednosti CK povišene manje od pet puta od gornje granice
normalnih vrijednosti).

Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, može se
razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili
alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primjenom najnižih doza i
uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrijednosti
kod pacijenata bez simptoma.

Zabilježeni su vrlo rijetki izvještaji o imuno-posredovanoj
nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije
statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana
proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim nivoima kreatin kinaze u
serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće
kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa
drugom terapijom. Ipak, primijećena je povećana incidenca miozitisa i
miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA
reduktaze zajedno sa derivatima fibrične kiseline, kao što su
gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi,
inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik
od miopatije, ako se primjenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora
HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo procijeniti korist od
daljih promjena nivoa lipida usljed istovremene primjene rosuvastatina i
fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve
kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa
istovremenom upotrebom fibrata (pogledati djelove 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim oblikom
fusidinske kiseline, kao ni 7 dana nakon prestanka terapije fusidinskom
kiselinom. Kod pacijenata gdje je primjena fusidinske kiseline
neophodna, treba prekinuti liječenje statinom za vrijeme trajanja
terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize
kod pacijenata koji su istovremeno uzimali statine i fusidinsku kiselinu
(uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) (pogledati dio 4.5).
Pacijente treba savjetovati da hitno zatraže savjet ljekara u slučaju
pojave bilo kakvih simptoma slabosti mišića, bola ili osjetljivosti.

Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje
doze fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima u kojima je potrebno produžiti sistemsku primjenu
fusidinske kiseline, na primjer u terapiji teških infekcija, potrebu za
kombinovanom primjenom rosuvastatina i fusidinske kiseline treba
pojedinačno procjenjivati, od slučaja do slučaja, pod strogim nadzorom
ljekara.

Rosuvastatin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim
stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za
razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr. sepsa,
hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji
metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani
epileptični napadi).

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata koji konzumiraju pretjerane količine
alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provjera funkcije jetre prije započinjanja terapije i 3
mjeseca nakon početka terapije. Ukoliko su vrijednosti transaminaza u
serumu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti, treba
prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih
ozbiljnih hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se
uglavnom sastoje od povišenih transaminaza jetre) je veća pri dozi od 40
mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazavanom
hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba liječiti primarnu
bolest prije započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost
kod pripadnika azijskih naroda u poređenju sa pripadnicima bijele rase
(pogledati djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i inhibitora proteaze u
kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost
rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti korist od sniženja nivoa lipida
primjenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji primaju
inhibitore proteaze i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u
plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze
rosuvastatina. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo podešena, ne
preporučuje se istovremena upotreba sa inhibitorima proteaze (pogledati
djelove 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom
primjene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (pogledati dio
4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i
pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i
groznica). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila
intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju da statini kao klasa povećavaju nivo glukoze
u krvi nekih pacijenata, koji imaju visoki rizik od nastanaka dijabetesa
u budućnosti, i mogu dovesti do takvog nivoa hiperglikemije da je
potrebna odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika
primjenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne
treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom
(preprandijalni nivo glukoze u krvi ≥ 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m²,
povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i
biohemijski prema nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa
2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo
grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrijednostima glukoze natašte od 5,6
do 6,9 mmol/l.

Mijastenija gravis i očna mijastenija

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju
(pogledati dio 4.8). Upotrebu lijeka Paravano treba prekinuti u slučaju
pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugačiji
statin (ponovo) primijenjen.

Pedijatrijska populacija

Procjena linearnog rasta (visina), tjelesne mase, BMI (indeks tjelesne
mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-u kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta između 6 i 17 godina koji uzimaju
rosuvastatin je ograničena na period od dvije godine. Nakon 2 godine
terapije tokom studije, nije primijećen uticaj na rast, tjelesnu masu,
BMI ili polnu zrelost (pogledati dio 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su djeca i adolescenti primali rosuvastatin
tokom 52 nedjelje, primijećeno je da se češče javljaju povišene
vrijednosti CK (više od deset puta od gornje granice normalnih
vrijednosti >10 x ULN) i simptomi u mišićima nakon vježbanja ili
pojačane fizičke aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija
kod odraslih (pogledati dio 4.8).

Netolerancija na laktozu

Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na
galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili glukozno-galaktozne malapsorpcije
ne smiju koristiti ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko
preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena
primjena rosuvastatina sa ljekovima koji djeluju kao inhibitori ovih
transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija
rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (pogledati
djelove 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene primjene rosuvastatina i ciklosporina,
primijećeno je da su PIK vrijednosti rosuvastatina u prosjeku 7 puta
veće nego kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Primjena
rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj
terapiji ciklosporinom (pogledati dio 4.3).

Istovremena primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u
plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako nije poznat tačan mehanizam interakcije,
istovremena primjena sa inhibitorima proteaze može značajno da poveća
izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u jednoj
farmakokinetičkoj studiji, istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i
preparata koji sadrži kombinaciju dva inhibitora proteaze (300 mg
atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca, je dovedena u
vezu sa približno trostrukim povećanjem vrijednosti PIK i sedmostrukim
povećanjem vrijednosti C_(max) rosuvastatina u stanju ravnoteže. Prema
tome, istovremena primjena rosuvastatina i određenih kombinacija
inhibitora proteaze, može se razmotriti samo poslije pažljivog
podešavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja
izloženosti rosuvastatinu (pogledati djelove 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i ostali proizvodi za smanjenje vrijednosti lipida:
Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovodi do dvostrukog
porasta PIK i C_(max) vrijednosti rosuvastatina (pogledati dio 4.4).

Na osnovu podataka iz studija specifičnih interakcija, ne očekuje se
značajna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom; ipak, može doći
do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati
i niacin (nikotinska kiselina) u dozi korišćenoj za snižavanje
vrijednosti lipida (≥ 1g dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se
primjenjuju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno
zato što oni mogu da izazovu miopatiju kada se samostalno koriste. Doza
od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod istovremene primjene sa
fibratima (pogledati djelove 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju
treba započeti dozom od 5 mg rosuvastatina.

Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezitimiba
dovodi do povećanja PIK-a rosuvastatina 1, 2 puta kod osoba sa
hiperholesterolemijom (vidjeti Tabelu 1). Ne može se isključiti
farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezitimiba, u smislu
neželjenih dejstava (pogledati dio 4.4).

Antacidi: Istovremena primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja
sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50 %. Ovaj efekat je ublažen
primjenom antacida 2 sata nakon primjene rosuvastatina. Klinički značaj
ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je
do smanjenja vrijednosti PIK za 20 % i smanjenja vrijednosti Cmax
rosuvastatina za 30 %. Ova interakcija može biti izazvana povećanjem
pokretljivosti crijeva koje izaziva eritromicin.

Citohrom P450 enzimi: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da
rosuvastatin ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime. Pored
toga, rosuvastatin je slab supstrat za ove izoenzime. Zato se ne očekuju
interakcije usljed metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450.
Nijesu primijećene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i
flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitora
CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor: Tikagrelor može uzrokovati bubrežnu insuficijenciju i
uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik
od nakupljanja rosuvastatina. U nekim slučajevima su istovremeno dati
tikagrelor i rosuvastatin, doveli do smanjenja bubrežne funkcije,
povećanog nivoa CPK i rabdomiolize. Tokom istovremene primijene
tikagrelora i rosuvastatina, preporučuje se kontrola funkcije bubrega i
CPK.

Interakcije koje zahtijevaju podešavanje doze rosuvastatina (vidjeti
Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primijeniti rosuvastatin sa
drugim ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti
rosuvastatinu, treba podesiti dozu rosuvastatina.

Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva i više puta, treba
započeti liječenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu
dnevnu dozu rosuvastatina treba podesiti tako da očekivana izloženost
rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene 40 mg
rosuvastatina bez ljekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na
primjer: doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9
puta), i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa
ritonavir/atazanavirom (povećanje 3,1 puta).

Ukoliko se primijeti da lijek povećava izloženost (vrijednost PIK)
rosuvastatinu manje od 2 puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali
treba biti oprezan ako se doza lijeka Paravano poveća iznad 20 mg.

Tabela 1: Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih
studija

Dvostruko ili veće povećanje izloženosti rosuvastatinu (PIK)

+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+======================================+=========================+=========================+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir | 10 mg pojedinačna doza | 7,4 -puta ↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg) + | | |
| voksilaprevir (100 mg) jednom | | |
| dnevno, 15 dana | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, | 10 mg OD, 10 dana | 7,1 puta↑ |
| 6 mjeseci | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darolutamide 600 mg BID, 5 days | 5 mg, pojedinačna doza | 5.2-puta ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana | 5 mg, pojedinačna doza | 3,8 puta↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, | 10 mg, pojedinačna doza | 3,1 puta↑ |
| OD, 8 dana | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, pojedinačna | 2,7 puta↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 | 5 mg, pojedinačna doza | 2,6 puta↑ |
| mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 | | |
| mg BID, 14 dana | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg | 10 mg, pojedinačna doza | 2,3 puta↑ |
| OD, 11 dana | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 | 5 mg OD, 7 dana | 2,2 puta↑ |
| mg OD, 7 dana | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, | 20 mg OD, 7 dana | 2,1 puta↑ |
| BID, 17 dana | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klopidogrel 300 mg inicijalna doza, | 20 mg, pojedinačna doza | 2 puta↑ |
| i 75 mg nakon 24 sata | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana | 80 mg, pojedinačna doza | 1,9 puta↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Manje od dvostrukog povećanja PIK-a | | |
| rosuvastatina | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana | 10 mg, pojedinačna doza | 1,6 puta↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg OD, 7 dana | 1,5 puta↑ |
| BID, 7 dana | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg, | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ |
| BID, 11 dana | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dronedaron 400 mg BID | Nije dostupno | 1,4 puta↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ ** |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ezetimib 10 mg OD, 14 dana | 10 mg OD, 14 dana | 1,2 puta↑ ** |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sniženje PIK-a rosuvastatina | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eritromicin 500 mg QID, 7 dana | 80 mg, pojedinačna doza | 20 % ↓ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Baikalin 50 mg TID, 14 dana | 20 mg, pojedinačna doza | 47 % ↓ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Podaci dati u formatu x-puta promjena predstavlja jednostavan odnos između |
| koadministracije i primjene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promjena |
| predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primjenu samo rosuvastatina. |
| |
| Povećanje je označeno kao “↑“, bez promjene „↔“, smanjenje “↓“ |
| |
| ** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina; tabela |
| prikazuje najznačajniji odnos. |
| |
| OD= jednom dnevno; BID= dva puta dnevno; TID= tri puta dnevno; QID=četiri puta dnevno |
+------------------------------------------------------------------------------------------+

Sljedeći ljekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan efekat na
odnos PIK rosuvastatina pri istovremenoj primjeni: aleglitazar 0,3 mg 7
dana; fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranje; flukonazol 200 mg 11 dana
OD doziranja; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID
doziranje; ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; rifampin 450 mg 7
dana OD doziranja; silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.

Efekti rosuvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata
koji istovremeno primaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi
kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja internacionalnog
normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze
rosuvastatina može da dovede do smanjenja vrijednosti INR. U takvim
situacijama poželjno je praćenje vrijednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena
primjena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja PIK
vrijednosti etinilestradiola i norgestrela za 26 %, odn. 34 %. Ovo
povećanje vrijednosti u plazmi treba uzeti u obzir pri izboru doze
oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o
pacijentima kod kojih su istovremeno primjenjivani rosuvastatin i HST;
stoga se ne može isključiti sličan efekat. Ipak, ova kombinacija je u
velikoj mjeri korišćena kod žena u kliničkim studijama i podnošljivost
je bila dobra.

Drugi ljekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne
očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) može
biti povećan istovremenom sistemskom primjenom fusidinske kiseline sa
statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamička,
farmakokinetička, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod
pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je neophodna sistemska primjena fusidinske kiseline, treba
prekinuti terapiju rosuvastatinom tokom trajanja terapije fusidinskom
kiselinom (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija: Studije interakcija sprovedene su samo kod
odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Primjena rosuvastatina je kontraindikovana u trudnoći i tokom perioda
dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatnu kontracepciju.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni
za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je
veći od koristi od terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama
pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (pogledati dio
5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene ovog lijeka, terapiju
treba odmah prekinuti.

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o
izlučivanju lijeka u majčino mlijeko kod ljudi (pogledati dio 4.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu njegovih
farmakodinamičkih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče
na ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba
uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.

4.8. Neželjena dejstva

Neželjena dejstva koja se javljaju usljed primjene rosuvastatina su
uglavnom blaga i kratkotrajna. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
kod manje od 4% pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin,
prekinuta je terapija zbog neželjenih dejstava.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

Na osnovu podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog
postmarketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila
neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije
klasifikovane su na osnovu učestalosti ispoljavanja i klase sistema
organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sljedeći način: često
(≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥1/10000
do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu postojećih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva

+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+=====================+================+================+==================+=================+===================+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | Reakcije | | |
| sistema | | | | | |
| | | | preosjetljivosti | | |
| | | | uključujući | | |
| | | | angioedem | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Endokrini | Dijabetes | | | | |
| | melitus¹ | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | | | | Depresija |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Poremećaji | Glavobolja, | | | Polineuropatija | Periferna |
| | | | | | |
| nervnog sistema | Vrtoglavica | | | Gubitak | neuropatija, |
| | | | | pamćenja | Poremećaji |
| | | | | | spavanja |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | insomniju i noćne |
| | | | | | more) |
| | | | | | |
| | | | | | Mijastenija |
| | | | | | gravis |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | | | | Očna mijastenija |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Respiratorni, | | | | | Kašalj, |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | Dispneja |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Gastro-intestinalni | Konstipacija | | Pankreatitis | | Dijareja |
| | | | | | |
| poremećaji | Nauzeja, | | | | |
| | Abdominalni | | | | |
| | bol | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povišene | Žutica, | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | vrijednosti | Hepatitis | |
| | | | transaminaza | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | Pruritus, | | | Stevens-Johnson |
| potkožnog tkiva | | Osip, | | | |
| | | Urtikarija | | | sindrom |
| | | | | | |
| | | | | | Reakcija na lijek |
| | | | | | sa eozinofilijom |
| | | | | | i sistemskim |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | (DRESS). |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Poremećaji | Mijalgija | | Miopatija | Artralgija | Poremećaji na |
| | | | | | nivou tetiva, |
| mišično- | | | (uključujući | | ponekad |
| | | | | | |
| koštanog sistema i | | | miozitis), | | komplikovani |
| vezivnog tkiva | | | | | |
| | | | Rabdomioliza, | | rupturama, |
| | | | | | |
| | | | Sindrom sličan | | Imuno-posredovana |
| | | | lupusu, | | |
| | | | | | nekrotizirajuća |
| | | | Ruptura mišića | | miopatija |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | Hematurija | |
| i urinarnog sistema | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | Ginekomastija | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Opšti poremećaji | Astenija | | | | Edem |
| | | | | | |
| i reakcije na | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| ¹ Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze u krvi prije obroka ≥ 5,6 |
| mmol/l, ITM > 30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u istoriji bolesti). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih
reakcija na lijek zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin, primijećena je proteinurija, detektovana „dipstick“
metodom, pretežno tubularnog porijekla. Promjene vrijednosti proteina u
urinu od „nema“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više, primijećene su kod
<1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod oko 3 %
pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manji porast vrijednosti od
„nema“ ili „u tragovima“ do „+“, primijećen je pri dozi od 20 mg. U
većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom
nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog
iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili
progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin, primijećena je
pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je ova
pojava rijetka.

Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija,
miopatija (uključujući miozitis) i rijetko rabdomioliza, sa ili bez
akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri
primjeni svake doze rosuvastatina, posebno kod doza ˃ 20mg.

Porast koncentracije CK koji zavisi od doze, primijećen je kod
pacijenata koji primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta
pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrijednosti
CK povišene u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih
vrijednosti), terapiju treba prekinuti (pogledati dio 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA
reduktaze, porast transaminaza u zavisnosti od doze, primijećen je kod
malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin; ali je u većini
slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Prijavljeni su sljedeći neželjeni događaji pri primjeni nekih statina:

- Seksualna disfunkcija.

- Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno usljed
dugotrajne terapije (pogledati dio 4.4).

Stope prijavljivanja rabdomiolize, teških poremećaja bubrežne funkcije i
teških poremećaja funkcije jetre (koji se uglavnom pokazuju putem
povišenih vrijednosti transaminaza jetre) su veće pri dozi od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo
52 nedjelje, primijećeno je da se porast vrijednosti kreatin kinaze
(više od deset puta od gornje granice normalnih vrijednosti) i simptomi
u mišićima nakon vježbanja i povećane fizičke aktivnosti češće javljaju
kod djece i adolescenata nego kod odraslih (pogledati dio 4.4). Što se
tiče ostalog, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata
je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju
predoziranja, pacijente treba liječiti simptomatski i ako je potrebno
uvesti i druge suportivne mjere. Potrebno je pratiti fukciju jetre i
vrijednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA07

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima koji ograničava brzinu (engl. rate-limiting) i koji konvertuje
3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, koji je prekursor
holesterola. Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni
organ za snižavanje holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičkih LDL receptora na
površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL čestica i
inhibira hepatičku sintezu VLDL čestica, i na taj način smanjuje ukupan
broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin snižava vrijednosti povišenog LDL holesterola, ukupnog
holesterola i triglicerida i povećava vrijednosti HDL holesterola.
Rosuvastatin takođe snižava vrijednosti apolipoproteina B, ne-HDL
holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i podiže vrijednosti
apolipoproteina A-I (vidjeti Tabelu 3). Rosuvastatin smanjuje i odnose
LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, ne-HDL
holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena
srednja vrijednost promjene u procentima u odnosu na početne
vrijednosti)

-------------------------------------------------------------------------------
Doza Br. LDL-C Ukupan HDL-C TG Ne-HDL-C ApoB ApoA-I
holesterol
--------- ----- -------- ------------ -------- ----- ---------- ------ --------
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
-------------------------------------------------------------------------------

Terapijski efekat je postignut tokom prve nedjelje od započinjanja
terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedjelje.
Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedjelje i nakon toga se
održava.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa
hiperholesterolemijom, sa ili bez hipertrigliceridemije, nezavisno od
rase, pola, starosti, i kod posebnih grupa pacijanata kao što su
dijabetičari ili pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom.

Objedinjeni podaci koji su dobijeni na osnovu kliničkih ispitivanja faze
III, pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih
vrijednosti definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu
(EAS; 1998.) u liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa
IIa i IIb (sa srednjom početnom vrijednošću LDL-holesterola oko 4,8
mmol/l); oko 80% pacijenata koji su dobijali dozu od 10 mg je postiglo
EAS ciljne vrijednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/l).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435
pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su
primjenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale
povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi.
Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedjelja terapije), nivo
LDL holesterola je smanjen za 53%. 33% pacijenata je dostiglo EAS ciljne
vrijednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/l).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42
pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procjena odgovora na
rosuvastatin od 20 do 40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, prosječna
redukcija LDL holesterola je iznosila 22%.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se da
rosuvastatin ima dodatnu efikasnost u sniženju triglicerida kada se
primjenjuje u kombinaciji sa fenofibratom i povećanju vrijednosti HDL
holesterola kada se primjenjuje u kombinaciji sa niacinom (pogledati dio
4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji (METEOR), 984 pacijenta između 45 i 70 godina, sa niskim rizikom
od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik <10% za 10
godina) sa prosječnom vrijednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/l (154,5
mg/dl), ali sa subkliničkom aterosklerozom (detektovanom na osnovu
debljine karotidne intima medije (CIMT)) su randomizovani u grupu koja
je dobijala rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno i placebo grupu, tokom 2
godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne
CIMT vrijednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u odnosu na
placebo, za -0,0145 mm godišnje [95% interval povjerenja -0,0196,
-0,0093; p<0,0001]. Promjena u odnosu na početne vrijednosti je bila
-0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije značajna)) pri primjeni
rosuvastatina u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm godišnje (1,12%
godišnje (p<0,0001) kod placeba. Nije dokazana direktna povezanost
između smanjenja vrijednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave
kardiovaskularnih događaja. Populacija ispitanika iz METEOR studije ima
nizak rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu
populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza od 40 mg treba da se propisuje
samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok
kardiovaskularni rizik (pogledati dio 4.2).

U studiji Opravdanost primjene statina u primarnoj prevenciji:
intervencijska studija procjene rosuvastatina (JUPITER), vršena je
procjena uticaja rosuvastatina na pojavu većih aterosklerotskih
kardiovaskularnih događaja kod 17802 muškaraca (≥ 50 godina) i žena (≥
60godina).

Ispitanici su randomizovani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je
primala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901) i praćeni su u
prosjeku 2 godine.

Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45% (p< 0,001) kod
pacijenata koji su primali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo
grupe.

U post hoc analizi podgrupe subjekata sa visokim rizikom, sa početnom
procjenom rizika po Framingham skoru ˃20% (1558 pacijenata),
ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) pri primjeni
rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena
kao stopa događaja na 1000 pacijent/godina je bila 8,8. Ukupan
mortalitet je ostao nepromijenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,193).
U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa visokim rizikom (ukupno 9302
pacijenta) sa početnom vrijednošću SCORE rizika ≥ 5% (predviđenom da
obuhvati pacijente iznad 65 godina), nije došlo do značajnog smanjenja
kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta
miokarda (p=0,0003) pri primjeni rosuvastatina u odnosu na placebo.
Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000
pacijent/godina je bila 5,1. Ukupan mortalitet je ostao nepromijenjen u
ovoj grupi visokog rizika (p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2%
pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog
neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do
prekida terapije su bili: mijalgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo),
bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02%
rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešći neželjeni događaji čija je stopa
veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog
trakta (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6%
rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9%
placebo) i mijalgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebom
kontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji (n=176, 97 dječaka i 79 djevojčica)
praćenoj 40-nedjeljnom (n=173, 96 dječaka i 77 djevojčica) otvorenom
fazom titriranja doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta između 10 i 17
godina (stadijumi II-V po Tanner-u, djevojčice kod kojih je prošlo
najmanje godinu dana od prve menstruacije) sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, primali su doze od 5 mg, 10 mg ili 20 mg
rosuvastatina dnevno ili placebo tokom 12 nedjelja, a zatim su svi
primali rosuvastatin svaki dan tokom 40 nedjelja. Na početku studije,
oko 30% pacijenata je imalo između 10 i 13 godina i oko 17% ih je bilo
Tanner stadijum II, 18% Tanner stadijum III, 40% Tanner stadijum IV i
25% Tanner stadijum V.

Nivo LDL holesterola je snižen za 38,3% pri dozi od 5 mg rosuvastatina,
za 44,6% pri dozi od 10 mg i za 50% pri dozi od 20 mg rosuvastatina, u
poređenju sa sniženjem od 0,7% kod placeba.

Na kraju 40-nedjeljnog, otvorenog titriranja doze do postizanja ciljnih
vrijednosti, do maksimalnih 20 mg dnevno, 70 od 173 pacijenta (40,5%) je
postiglo ciljne vrijednosti LDL holesterola < 2,8 mmol/l.

Nakon 52 nedjelje terapije tokom studije, nije primijećen uticaj na
rast, tjelesnu masu, ITM ili polnu zrelost (pogledati dio 4.4). Ovo
ispitivanje (n=176) nije pogodno za poređenje rijetkih neželjenih
događaja.

Rosuvastatin je ispitivan i u dvogodišnjem, otvorenom ispitivanju
titriranja do ciljnih vrijednosti, kod 198 djece sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta između 6 i 17 godina (88
dječaka i 110 djevojčica, stadijum po Tanner-u < II-V). Početna doza za
sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata
uzrasta između 6 i 9 godina (n=64) doza se mogla titrirati do maksimalne
doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta između 10 i 17
godina (n=134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Poslije 24 mjeseca terapije rosuvastatinom, srednja vrijednost smanjenja
LDL holesterola od početne vrijednosti, izražena u procentima,
izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila je -43 % (početna
vrijednost: 236 mg/dl, 24. mjesec: 133 mg/dl). Za svaku starosnu grupu,
srednja vrijednost smanjenja LDL holesterola od početne vrijednosti,
izražena u procentima, izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila
je: -43 % u starosnoj grupi od 6 do < 10 godina (početna vrijednost: 234
mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45 % u starosnoj grupi od 10 do < 14
godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl ) i -35 % u
starosnoj grupi od 14 do < 18 godina (početna vrijednost: 241 mg/dl, 24.
mjesec: 153 mg/dl).

Primjenom 5 mg, 10 mg i 20 mg rosuvastatina postignute su statistički
značajne srednje vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost za
sljedeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable: HDL holesterol,
ukupni holesterol, ne-HDL holesterol, odnos LDL i HDL holesterola, odnos
ukupnog i HDL holesterola, odnos triglicerida i HDL holesterola, odnos
ne-HDL i HDL holesterola, ApoB, odnos ApoB i ApoA-1. Sve ove promjene su
ukazale na poboljšanje lipidnih odgovora i održale su se tokom 2 godine.

Nakon 24 mjeseca terapije nijesu primijećeni uticaji na rast, tjelesnu
masu, ITM ili polno sazrijevanje (pogledati dio 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom, multicentričnom, ispitivanju ukrštenog dizajna (engl.
cross-over) u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom, u 14
djece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom. Ispitivanje je uključivalo aktivnu
uvodnu dijetalnu fazu u trajanju od 4 nedjelje tokom koje su pacijenti
primali rosuvastatin u dozi od 10 mg, ukrštenu fazu koja se sastojala od
6-nedjeljnog perioda terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, kojoj je
prethodila ili koju je pratio 6-nedjeljni period liječenja placebom i
faza održavanja u trajanju od 12 nedjelja tokom koje su svi pacijenti
primali rosuvastatin u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su pri uključivanju
u ispitivanje bili na terapiji ezetimibom ili bili na aferezi, nastavili
su tu terapiju tokom cijelog ispitivanja.

Statistički značajna (p = 0,005) redukcija nivoa LDL holesterola (22,3
%, 85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) primijećena je nakon 6 nedjelja terapije
rosuvastatinom u dozi od 20 mg u poređenju sa placebom. Primijećene su
statistički značajne redukcije ukupnog holesterola (20,1 %, p = 0,003),
ne-HDL holesterola (22,9 %, p = 0,003) i ApoB-a (17,1 %, p = 0,024).
Takođe su primijećene redukcije TG-a, LDL holesterola/HDL holesterola,
ukupnog holesterola/HDL holesterola, ne-HDL holesterola/HDL holesterola
te ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg
u poređenju sa placebom. Redukcija LDL holesterola nakon 6 nedjelja
terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je slijedio nakon 6
nedjelja terapije placebom, održana je i tokom 12 nedjelja kontinuirane
terapije. Kod jednog pacijenta dodatno je snižen LDL-holesterol (8,0%),
ukupni holesterol (6,7%) i ne-HDL-holesterol (7,4%) nakon 6 nedjelja
tretmana sa 40 mg nakon povećanja doze (engl. up-titration).

Tokom produženog otvorenog tretmana kod 9 pacijenata sa 20 mg
rosuvastatina u trajanju do 90 nedjelja, sniženje LDL-C je održano u
rasponu od -12,1% do -21,3%.

Kod sedmoro pacijenata dječijeg i adolescentskog uzrasta podobnih za
procjenu (uzrasta od 8 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom (vidjeti gore), koji su učestvovali u otvorenom
ispitivanju po ubrzanom planu titriranja doze, procenat redukcije LDL
holesterola (21,0 %), ukupnog holesterola (19,2 %) i ne-HDL holesterola
(21,0 %) nakon 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u
odnosu na početnu vrijednost, bio je konzistentan sa onim primijećenim u
gore spomenutom ispitivanju kod djece i adolescenata sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rosuvastatina u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji homozigotne porodične hiperholesterolemije i primarne
kombinovane (miješane) dislipidemije, kao i u prevenciji
kardiovaskularnih događaja (pogledati dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu oko 5 sati
nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.

Distribucija

Rosuvastatin se u velikoj mjeri preuzima od strane jetre, koja je
primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola. Volumen
distribucije rosuvastatina je oko 134 l. Oko 90% rosuvastatina se vezuje
za proteine plazme, posebno za albumin.

Metabolizam

Rosuvastatin podliježe ograničenom metabilizmu (oko 10%). Rezultati in
vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti,
pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam preko citohroma
P450. CYP2C9 je glavni uključeni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su
uključeni u manjoj mjeri. Osnovni metaboliti su N-desmetil i laktonski
metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50% manje aktivan od
rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim.

Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti inhibicije
cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija

Oko 90% doze rosuvastatina se izlučuje nepromijenjeno u feces (u obliku
resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali dio se
izlučuje urinom. Oko 5% se izlučuje nepromijenjeno u urin. Prosječno
poluvrijeme eliminacije iz plazme je 19 sati. Poluvrijeme eliminacije se
ne povećava pri većim dozama. Geometrijska sredina plazma klirensa je
oko 50 l/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i kod ostalih
inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina
uključuje membranski transport OATP holesterola. Ovaj transport je važan
u hepatičkoj eliminaciji rosuvastatina.

Linearnost

Sistemska izloženost rosuvastatina raste proporcionalno sa dozom. Nema
promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon ponovljenih dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol

Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i
adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je
slična kao kod odraslih dobrovoljaca sa dislipidemijom (vidjeti ispod,
„Pedijatrijska populacija“).

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje srednje
vrijednosti PIK i C_(max) kod pripadnika azijskih naroda (Japanci,
Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u odnosu na pripadnike bijele
rase; Azijati-Indijci pokazuju oko 1,3 puta veće srednje vrijednosti PIK
i C_(max). Populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala klinički
značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.

Insuficijencija bubrega

U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima
oštećenja bubrega, pokazalo se da blago do umjereno oboljenje bubrega ne
utiče na koncentracije rosuvastatina i N-desmetil metabolita u plazmi.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem (CrCl < 30 ml/min) koncentracija u
plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N-desmetil metabolita 9
puta veća u odnosu na zdrave dobrovoljce. Koncentracije rosuvastatina u
plazmi u stanju ravnoteže kod pacijenata koji su podvrgnuti
hemodijalizi, su bile oko 50% veće u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Insuficijencija jetre

U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima
oštećenja jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod
pacijanata sa Child-Pugh skorom 7 i manje. Ipak, kod dva pacijenta sa
Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja
sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa nižim Child-Pugh skorom.
Nema iskustava sa pacijentima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam

Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin,
povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa
genetskim polimorfizmom SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji
rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam
SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom
izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2
c.421CC genotipovima.

Ova specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, već
se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma
preporučuje niža dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Dvije farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (date u tabletama) kod
pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, uzrasta od 10 do 17 ili od 6 do 17 godina (ukupno
214 pacijenata) pokazale su da se izloženost kod pedijatrijskih
pacijenata čini uporedivom ili nižom od one kod odraslih pacijenata.
Izloženost rosuvastatinu bila je predvidiva s obzirom na dozu i vrijeme
tokom dvogodišnjeg perioda.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu
standardnih studija bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti i
karcinogenog potencijala. Nijesu procjenjivani specifični testovi
uticaja na hERG. Neželjene reakcije nijesu uočene u kliničkim studijama,
ali su se javile kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim
uslovima, na sljedeći način: u studijama toksičnosti ponovljenih doza,
histopatološke promjene na jetri, vjerovatno zbog farmakološkog dejstva
rosuvastatina, primijećene su kod miševa i pacova, a u manjoj mjeri
primijećeni su efekti na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna.
Pored toga, primijećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa
pri višim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena
smanjenom veličinom i težinom i preživljavanjem mladunčadi pri dozama
toksičnim za majku i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većom od
terapijske izloženosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

Ladipress, sastava:

- laktoza monohidrat 93%;

- povidon 3,5%;

- krospovidon 3,5%

Celuloza;

Kopovidon;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Magnezijum stearat.

Film obloga tablete

Opadry II 85F18422, sastava:

- polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;

- makrogol;

- titan dioksid (E 171);

- talk.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

36 mjeseci.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister (oPA-Alu-PVC folija/Alu folija), koji
sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Paravano, film tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/22/2035 - 3872

Paravano, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/22/2037 - 3873

Paravano, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/22/2036 - 3874

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

07.09.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2024. godine