Paliperidon uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Paliperidon Teva, 50 mg/0,5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
Paliperidon Teva, 75 mg/0,75ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
Paliperidon Teva, 100 mg/ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
Paliperidon Teva, 150 mg/1,5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
INN: paliperidon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
50 mg/0,5ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 78 mg paliperidon palmitata što
odgovara 50 mg paliperidona.
75 mg/0,75ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 117 mg paliperidon palmitata što
odgovara 75 mg paliperidona.
100 mg/ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 156 mg paliperidon palmitata što
odgovara 100 mg paliperidona.
150 mg/1,5ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 234 mg paliperidon palmitata što
odgovara 150 mg paliperidona.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem (injekcija sa
produženim oslobađanjem).
Suspenzija je bijele do skoro bijele boje. Suspenzija je pH neutralna
(približno 7,0).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Paliperidon Teva je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih
pacijenata sa šizofrenijom čija je bolest stabilizovana paliperidonom
ili risperidonom.
Kod određenih odraslih pacijenata sa šizofrenijom koji su prethodno
odgovorili na terapiju oralnim paliperidonom ili risperidonom,
paliperidon se može koristiti bez prethodne stabilizacije oralnom
terapijom ako su psihotični simptomi blagi do umjereni, a potrebna je
terapija dugodjelujućim parenteralnim lijekom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena početna doza lijeka Paliperidon Teva je 150 mg prvog dana
terapije i 100 mg nedjelju dana kasnije (8. dan), a obje doze se daju u
deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije
(vidjeti dio 5.2). Treću dozu treba primijeniti mjesec dana nakon druge
početne doze. Preporučena mjesečna doza održavanja je 75 mg dok neki
pacijenti mogu imati koristi i od manjih ili većih doza u preporučenom
rasponu od 25 do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili
efikasnosti. Pacijentima sa prekomjernom tjelesnom masom ili gojaznim
pacijentima može biti potrebna doza u gornjem dijelu raspona (vidjeti
dio 5.2). Nkon druge početne doze, mjesečne doze održavanja se mogu
davati ili u deltoidni ili u glutealni mišić.
Prilagođavanje doze održavanja može se obavljati mjesečno. Pri
prilagođavanju doze treba uzeti u obzir karakteristiku lijeka
Paliperidon Teva da se produženo oslobađa (vidjeti dio 5.2), jer puni
efekat doza održavanja možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci.
Prelazak sa oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem ili oralnog
risperidona na lijek Paliperidon Teva
Lijek Paliperidon Teva treba uvesti u terapiju kako je opisano na
početku dijela 4.2. Tokom mjesečne terapije održavanja lijekom
Paliperidon Teva, pacijenti koji su prethodno stabilizovani na
različitim dozama paliperidon tableta sa produženim oslobađanjem mogu da
postignu sličnu izloženost paliperidonu u obliku injekcija u stanju
dinamičke ravnoteže. Doze održavanja lijeka Paliperidon Teva potrebne da
se postigne slična izloženost u stanju ravnoteže su sljedeće:
+---------------------------------------------------------------------------+
| Doze paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem i lijeka |
| Paliperidon Teva koje su potrebne da bi se postigla slična izloženost |
| paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže tokom terapije održavanja |
| liječenja |
+:===================================:+:===================================:+
| Prethodna doza paliperidon tableta | Paliperidon Teva injekcija |
| sa produženim oslobađanjem | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 3mg dnevno | 25-50mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 6mg dnevno | 75mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 9mg dnevno | 100mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 12mg dnevno | 150mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prethodna oralna primjena paliperidona ili oralna primjena risperidona
se može prekinuti u vrijeme započinjanja terapije lijekom Paliperidon
Teva. Neki pacijenti mogu imati korist od postepenog prekidanja
primjene. Kod nekih pacijenata koji su prebačeni sa viših oralnih doza
paliperidona (npr. 9-12 mg dnevno) na glutealne injekcije lijeka
Paliperidon Teva može se javiti niža izloženost u plazmi tokom prvih 6
mjeseci nakonpromjene lijeka. Zbog toga se, alternativno, može
razmotriti davanje injekcija u deltoidni mišić tokom prvih 6 mjeseci.
Prelazak sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom na lijek
Paliperidon Teva
Kada se pacijent prebacije sa risperidon injekcija sa produženim
dejstvom, terapiju lijekom Paliperidon Teva treba započeti umjesto
naredne planirane injekcije. Primjenu lijeka Paliperidon Teva nakon toga
treba nastaviti u jednomjesečnim intervalima. Početni jednonedjeljni
režim doziranja uključujući i intramuskularne injekcije (1. odnosno
8.dana) koji je već opisan u dijelu 4.2 nije potreban. Pacijenti koji su
prethodno stabilizovani primjenom različitih doza injekcija risperidona
sa produženim dejstvom mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u
stanju dinamičke ravnoteže tokom terapije održavanja mjesečnim dozama
lijeka Paliperidon Teva na sljedeći način:
+---------------------------------------------------------------------------+
| Doze risperidona u obliku injekcija sa produženim dejstvom i lijeka |
| Paliperidon Teva potrebne da bi se postigla slična izloženost |
| paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže |
+:===================================:+:===================================:+
| Prethodna doza risperidon injekcija | Paliperidon Teva injekcija |
| sa produženim dejstvom | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 25mg na svake 2 nedjelje | 50mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 37.5mg na svake 2 nedjelje | 75mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 50mg na svake 2 nedjelje | 100mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prekid primjene antipsihotičnih ljekova treba obaviti u skladu sa
odgovarajućim informacijama navedenim u Uputstvu za upotrebu lijeka. Ako
se prekida terapija lijekom Paliperidon Teva, mora se uzeti u obzir da
je to lijek sa produženim oslobađanjem. Potrebno je periodično
procjenjivati potrebu za nastavkom primjene ljekova protiv postojećih
ekstrapiramidalnih simptoma (EPS).
Propuštene doze
Kako da se izbjegne propuštanje doza?
Preporučuje se da se druga početna doza lijeka Paliperidon Teva
primijeni nedjelju dana poslije prve doze. Da bi se izbjeglo propuštanje
doze, pacijentu se druga doza može dati 4 dana ranije ili 4 dana
kasnije, po isteku nedjelju dana (8. dana). Isto tako, preporučuje se da
se treća i sve naredne injekcije poslije inicijalnog režima doziranja
daju jednom mjesečno. Da bi se izbjeglo propuštanje mjesečne doze,
pacijentima se injekcija može dati do 7 dana ranije ili nakon roka od
mjesec dana. .Ako se propusti ciljni datum za drugu injekciju lijeka
Paliperidon Teva (8. dan ± 4 dana), preporučeno ponovno uvođenje lijeka
zavisi od vremenskog perioda koji je prošao od prve injekcije koju je
pacijent dobio.
Propuštanje druge početne doze (< 4 nedjelje nakon prve injekcije)
Ako je od prve injekcije proteklo manje od 4 nedjelje, pacijentu treba
dati drugu injekciju od 100 mg u
deltoidni mišić što je prije moguće. Treću injekciju lijeka Paliperidon
Teva od 75 mg bilo u deltoidni ili glutealni mišić treba dati 5 nedjelja
nakon prve injekcije (nezavisno od toga kada je data druga injekcija).
Potom treba uspostaviti uobičajeni ciklus injekcija jednom mjesečno bilo
u deltoidni, bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150mg, na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštanje druge početne doze (4-7 nedjelja nakon prve injekcije)
Ako je od prve injekcije lijeka Paliperidon Teva proteklo 4 do 7
nedjelja, doziranje treba nastaviti sa dvije injekcije od 100 mg na
sljedeći način:
1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće,
2. druga injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije,
3. uspostavljanje uobičajenog ciklusa injekcija jednom mjesečno u
deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25mg do 150 mg na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštanje druge početne doze (> 7 nedjelja nakon prve injekcije)
Ako je prošlo više od 7 nedjelja od prve injekcije lijeka Paliperidon
Teva, doziranje treba započeti kako je ranije opisano za prvo početno
uvođenje lijeka Paliperidon Teva.
Propuštanje mjesečne doze održavanja (1 mjesec do 6 nedjelja)
Nakon početnih doza lijeka, preporučuje se ciklus davanja injekcija
lijeka Paliperidon Teva jednom mjesečno. Ako je od poslednje injekcije
prošlo manje od 6 nedjelja, tada što prije treba primijeniti dozu na
kojoj je pacijent prethodno stabilizovan, a potom nastaviti sa redovnim
davanjem injekcija u mjesečnim intervalima.
Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 nedjelja do 6 mjeseci)
Ako je prošlo više od 6 nedjelja od poslednje injekcije lijeka
Paliperidon Teva, preporučuje se sljedeće:
Za pacijente koji su stabilizovani na dozama od 25 do 100 mg:
1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće, i to u istoj dozi na
kojoj je pacijent prethodno stabilizovan,
2. druga injekcija u deltoidni mišić (ista doza) nedjelju dana kasnije
(8. dan),
3. uspostavljanje normalnog ciklusa primjene injekcija jednom mjesečno
bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na
osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Za pacijente koji su stabilizovani na dozi od 150 mg:
1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće, u dozi od 100 mg,
2. druga injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije (8. dan), u
dozi od 100mg,
3. uspostavljanje normalnog ciklusa primjene injekcija jednom mjesečno
bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na
osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 mjeseci).
Ako je prošlo više od 6 mjeseci od poslednje injekcije lijeka
Paliperidon Teva, doziranje treba započeti kako je opisano za inicijalno
uvođenje lijeka Paliperidon Teva.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbjednost nisu utvrđeni kod starijih pacijenata ( > 65
godina).
Generalno, preporučene doze lijeka Paliperidon Teva za starije pacijente
sa normalnom funkcijom bubrega su iste kao i za mlađe odrasle pacijente
sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da stariji pacijenti
mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, može biti neophodno
prilagođavanje doze (vidjeti dio Oštećenje funkcije bubrega za preporuke
o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega).
Oštećenje funkcije bubrega
Paliperidon nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥50 do < 80 ml/min), preporučuje se
da se terapija lijekom Paliperidon Teva započne dozom od 100 mg prvog
dana terapije, a zatim dozom od 75 mg nedjelju dana kasnije. Obje doze
se primjenjuju u deltoidni mišić. Preporučena doza održavanja jednom
mjesečno je 50 mg, sa rasponom od 25 mg do 100 mg, zavisno od
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Lijek Paliperidon Teva se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dio
4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu iskustva sa oralnim paliperidonom, nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre, kod ovih pacijenata potreban je oprez
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka paliperidona kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Paliperidon Teva je namijenjen isključivo za intramuskularnu
primjenu. On se ne smije primjenjivati drugim putem i na bilo koji drugi
način. Treba ga ubrizgavati polako, duboko u deltoidni ili glutealni
mišić. Svaku injekciju treba da daje zdravstveni radnik. Uvijek treba
cijelu dozu dati u vidu jedne injekcije. Doza se ne smije davati
podijeljena na više injekcija.
Uvodne doze koje se daju 1. i 8. dana se moraju primijenjivati u
deltoidni mišić da bi se brzo postigle terapijske koncentracije lijeka
(vidjeti dio 5.2). Posle druge početne doze, mjesečne doze održavanja se
mogu primjenjivati ili u deltoidni ili u glutealni mišić. Prelazak sa
glutealnog na deltoidni mišić (i obrnuto) treba uzeti u obzir u slučaju
bola na mjestu injekcije, neprijatnosti na mjestu primjene koja se ne
podnosi dobro (vidjeti dio 4.8). Takođe se preporučuje da se lijek
naizmenično primjenjuje u lijevu i desnu stranu (vidjeti niže u tekstu).
Za uputstvo za upotrebu i rukovanje lijekom Paliperidon Teva, vidjeti u
Uputstvu za lijek (informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).
Primjena u deltoidni mišić
Preporučena veličina igle za inicijalne doze i potom za doze održavanja
lijeka Paliperidon Teva u deltoidni mišić određena je tjelesnom masom
pacijenta. Za pacijente tjelesne mase ≥ 90 kg, preporučuje se igla od 1
½ inča, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Za pacijente tjelesne mase <
90 kg, preporučuje se igla od 1 inča, veličine 23 G (25,4 mm x 0,64 mm).
Injekcije u deltoidni mišić treba davati naizmjenično, u lijevi I desni
deltoidni mišić.
Primjena u glutealni mišić
Preporučena igla za terapiju održavanja lijekom Paliperidon Teva u
glutealni mišić je 1 ½ inč, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Injekciju
treba dati u gornji spoljašnji kvadrant glutealne regije. Injekcije u
glutealni mišić treba davati naizmjenično, u lijevi I desni glutealni
mišić.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upotreba kod pacijenata sa akutnom agitacijom ili u stanju teške psihoze
Lijek Paliperidon Teva ne treba koristiti za liječenje akutne agitacije
ili teških psihotičnih stanja kada je neophodna momentalna kontrola
simptoma.
QT interval
Potreban je oprez kada se paliperidon propisuje pacijentima za koje se
zna da boluju od kardiovaskularnih bolesti ili kada u porodičnoj
anamnezi imaju produženje QT intervala, kao i kada se istovremeno
koriste drugi ljekovi za koje se smatra da mogu da produže QT interval.
Neuroleptički maligni sindrom
Pri primjeni paliperidona zabilježena je pojava neuroleptičkog malignog
sindroma (NMS), koji se odlikuje hipertermijom, rigidnošću mišića,
nestabilnošću autonomnog nervnog sistema, izmijenjenim stanjem svijesti
i povećanim vrijednostima kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički
znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu
insuficijenciju. Ako se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji
ukazuju na NMS, primjenu paliperidona treba prekinuti.
Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi
Ljekovi sa svojstvima antagonista dopaminskih receptora dovode se u vezu
sa indukcijom tardivne diskinezije, koja se odlikuje ritmičnim,
nevoljnim pokretima, prvenstveno jezika i/ili lica. Ako se pojave znaci
i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid primjene svih
antipsihotika, uključujući i paliperidon.
Neophodan je oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju
psihostimulanse (npr. metilfenidat) i paliperidon jer se mogu javiti
ekstrapiramidalni simptomi tokom podešavanja doze jednog ili oba lijeka.
Preporučuje se postepeno ukidanje terapije stimulansom (vidjeti dio
4.5).
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Prijavljeni su slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze pri
primjeni paliperidona.
Tokom postmarketinškog praćenja veoma rijetko je prijavljivana
agranulocitoza (< 1/10000 pacijenata). Tokom prvih nekoliko mjeseci
terapije treba pratiti pacijente sa istorijom klinički značajnog malog
broja leukocita ili lijekom izazvane leukopenije/neutropenije i
razmotriti prekid primjene lijeka Paliperidon Teva pri pojavi prvog
znaka klinički značajnog smanjenja broja leukocita u odsustvu drugih
uzročnih faktora. Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba
pažljivo pratiti zbog pojave groznice ili drugih simptoma ili znakova
infekcije, i odmah liječiti ako se jave takvi simptomi i znaci. Primjenu
lijeka Paliperidon Teva treba prekinuti kod pacijenata sa teškom
neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 10⁹/L) i kod njih treba
pratiti broj leukocita sve do oporavka.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog perioda rijetko su zabilježene anafilaktičke
reakcije kod pacijenata koji su prethodno podnosili oralni risperidon
ili oralni paliperidon. (vidjeti djelove 4.1 i 4.8).
Ukoliko se javi reakcija preosjetljivosti, primjenu lijeka Paliperidon
Teva treba prekinuti. Treba započeti opšte suportivne mjere koje su
klinički adekvatne i pratiti stanje pacijenta sve dok se ne povuku znaci
i simptomi (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Hiperglikemija i dijabetes mellitus
Tokom terapije paliperidonom zabilježeni su slučajevi hiperglikemije,
dijabetes mellitusa i pogoršanje već postojećeg dijabetesa, uključujući
dijabetesnu komu i ketoacidozu. Preporučuje se odgovarajuće kliničko
praćenje u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Pacijente
koji su na terapiji lijekom Paliperidon Teva treba pratiti zbog simptoma
hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i
slabost). Takođe, treba redovno pratiti pacijente sa dijabetes
mellitusom zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.
Povećanje tjelesne mase
Pri primjeni lijeka Paliperidon Teva zabilježeno je značajno povećanje
tjelesne mase. Tjelesnu masu treba redovno kontrolisati.
Primjena kod pacijenata sa prolaktin zavisnim tumorima
Ispitivanja tkivnih kultura ukazuju da prolaktin kod ljudi može da
stimuliše rast ćelija tumora dojke. Iako do sada u kliničkim i
epidemiološkim studijama nije utvrđena jasna veza sa primjenom
antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom
medicinskom istorijom. Paliperidon treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa prethodno prisutnim tumorima koji bi mogli biti prolaktin
zavisni.
Ortostatska hipotenzija
Paliperidon može da izazove ortostatsku hipotenziju kod nekih pacijenata
na osnovu svoje alfa-blokatorske aktivnosti.
Na osnovu objedinjenih podataka iz tri placebom kontrolisane,
šestonedjeljne studije sa fiksnim dozama oralnog paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), zabilježena je
ortostatska hipotenzija kod 2,5% ispitanika liječenih oralnim
paliperidonom u poređenju sa 0,8% onih koji su primali placebo. Lijek
Paliperidon Teva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
potvrđenim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčana insuficijencija,
infarkt miokarda ili ishemija, poremećaji provodljivosti),
cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za
hipotenziju (npr. dehidratacija i hipovolemija).
Konvulzije
Lijek Paliperidon Teva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
istorijom konvulzija ili drugim stanjima koja potencijalno snižavaju
prag za konvulzije.
Oštećenje funkcije bubrega
Koncentracije paliperidona u plazmi su povećane kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega i zato se preporučuje prilagođavanje doza
kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lijek Paliperidon
Teva se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o upotrebi ovog lijeka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klasa C). Preporučuje se oprez
ako se paliperidon koristi kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti sa demencijom
Lijek Paliperidon Teva nije ispitivan kod starijih pacijenata sa
demencijom. Lijek Paliperidon Teva treba primjenjivati oprezno kod
starijih pacijenata sa demencijom koji imaju faktore rizika za moždani
udar.
Smatra se da iskustva sa risperidonom prikazana u tekstu koji slijedi
važe i za paliperidon.
Ukupni mortalitet
Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih studija pokazala je da su
stariji pacijenti sa demencijom liječeni drugim atipičnim
antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i
kvetiapin imali povećan rizik od mortaliteta u poređenju sa placebom.
Učestalost mortaliteta iznosila je 4% kod pacijenata liječenih
risperidonom, u poređenju sa 3,1% kod pacijenata koji su primali
placebo.
Cerebrovaskularne neželjene reakcije
U randomizovanim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama na
populaciji sa demencijom zabilježen je približno tri puta veći rizik od
cerebrovaskularnih neželjenih reakcija pri primjeni nekih atipičnih
antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije
poznat mehanizam tog povećanog rizika.
Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim tijelima
Ljekari treba da procijene rizike u odnosu na koristi kada propisuju
lijek Paliperidon Teva pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili
demencijom sa Levijevim tijelima (DLB) jer obje ove grupe mogu imati
povećan rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma, kao i
povećanu osjetljivost na antipsihotike.
Osim ekstrapiramidalnih simptoma, manifestacije ove povećane
osjetljivosti mogu da uključuju konfuziju, optundaciju i posturalnu
nestabilnost sa čestim padovima.
Prijapizam
Zabilježeno je da antipsihotični ljekovi (uključujući risperidon) sa
alfa-adrenergičkim blokatorskim dejstvom mogu da izazovu prijapizam.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijapizam je takođe zabilježen pri
oralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona.
Pacijente treba uputiti da traže hitnu ljekarsku pomoć u slučaju da
prijapizam ne prođe u roku od 4 sata.
Regulacija tjelesne temperature
Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snižava
osnovnu tjelesnu temperaturu.
Savjetuje se odgovarajuća zaštita kada se lijek Paliperidon Teva
propisuje pacijentima koji će se izlagati stanjima koja mogu da
doprinesu povećanju osnovne tjelesne temperature, npr. naporna fizička
aktivnost, izlaganje velikoj vrućini, istovremeno uzimanje ljekova sa
antiholinergičkom aktivnošću ili uslovi dehidratacije.
Venska tromboembolija
Tokom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti koji uzimaju antipsihotike
često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, prije i tokom terapije
lijekom Paliperidon Teva potrebno je identifikovati sve moguće faktore
rizika za VTE i preduzeti preventivne mjere.
Antiemetičko dejstvo
U pretkliničkim studijama sa paliperidonom je zabeleženo antiemetičko
dejstvo. Ako se javi kod ljudi, ovo dejstvo može da maskira znake i
simptome predoziranja nekim ljekovima ili stanja kao što su opstrukcija
crijeva, Reye-ov sindrom i tumor mozga.
Primjena
Treba voditi računa da se izbjegne slučajna primjena lijeka Paliperidon
Teva u krvni sud.
Intraoperativni sindrom mekog irisa
Intraoperativni sindrom mekog irisa (Intraoperative Floppy Iris Sindrom
– IFIS) uočen je za vrijeme operacije katarakte ili glaukoma kod
pacijenta koji su na terapiji ljekovima sa alfa 1a-adrenergičkim
antagonističkim dejstvom, kao što je lijek Paliperidon Teva (vidjeti dio
4.8).
IFIS može da poveća rizik od očnih komplikacija tokom i posle operacije.
Oftalmološki hirurg treba da bude upoznat sa trenutnom ili ranijom
upotrebom ljekova sa 1a-adrenergičkim antagonističkim dejstvom prije
operacije. Potencijalna korist od prekida terapija 1a-adrenergičkim
blokatorima prije operacije katarakte nije ustanovljena i treba biti
procijenjena u odnosu na rizik od prekida terapije antipsihotikom.
Pomoće supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Savjetuje se oprez kada se lijek Paliperidon Teva propisuje zajedno sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, npr. klasa IA
antiaritmika (npr. kinidin, dizopiramid) i klasa III antiaritmika (npr.
amiodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i
neki antimalarici (npr. meflokin). Ova lista je samo indikativna i nije
kompletna.
Mogući uticaj lijeka Paliperidon Teva na druge ljekove
Ne očekuje se da paliperidon izazove klinički značajne farmakokinetičke
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem izoenzima citohroma
P-450.
Kako paliperidon primarno djeluje na centralni nervni sistem (CNS)
(vidjeti dio 4.8), paliperidon treba oprezno primjenjivati u kombinaciji
sa drugim ljekovima sa centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima,
većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima itd. ili alkoholom.
Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, posebno u terminalnom
stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu
efektivnu dozu svakog od ovih ljekova.
Zbog potencijala lijeka Paliperidon Teva da izazove ortostatsku
hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može doći do aditivnog dejstva kada se
lijek Paliperidon Teva primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima koji
imaju isti potencijal, npr. drugim antipsihoticima, tricikličnim
antidepresivima.
Savjetuje se oprez kada se paliperidon kombinuje sa drugim ljekovima za
koje se zna da snižavaju prag za konvulzije (tj. fenotiazini ili
butirofenoni, triciklični antidepresivi ili selektivni inhibitori
ponovnog
preuzimanja serotonina - SSRI, tramadol, meflokin itd.).
Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim
oslobađanjem u stanju dinamičke ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa
divalproeksnatrijum tabletama sa produženim oslobađanjem (500 mg do 2000
mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku valproata u stanju
dinamičke ravnoteže.
Nijesu sprovedene studije interakcije između lijeka Paliperidon Teva i
litijuma, međutim, pojava farmakokinetičke interakcije nije vjerovatna.
Mogući uticaj drugih ljekova na lijek Paliperidon Teva
In vitro studije ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu da budu minimalno
uključeni u metabolizam
paliperidona, ali nema dokaza niti in vitro, niti in vivo da ovi
izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istovremena
primjena oralnog paliperidona sa paroksetinom, snažnim CYP2D6
inhibitorom, nije pokazala klinički značajan efekat na farmakokinetiku
paliperidona.
Istovremena primjena oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem
jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno, dovodila
je do smanjenja od približno 37% srednje vrijednosti C_(max) i PIK
paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže. Ovo smanjenje je u velikoj
mjeri uzrokovano 35%-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona,
koje je vjerovatno rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina
karbamazepinom. Malo smanjenje količine aktivne supstance koja se u
nepromijenjenom obliku izluči urinom ukazuje na mali uticaj na CYP
metabolizam ili biološku raspoloživost paliperidona kada se primjenjuje
istovremeno sa karbamazepinom. Veće smanjenje koncentracije paliperidona
u plazmi može da se javi ako se primjenjuju veće doze karbamazepina.
Kada se uvodi karbamazepin, dozu lijeka Paliperidon Teva trebalo bi
ponovo procijeniti, i ako je neophodno, povećati je. Obrnuto, kada se
karbamazepin ukida, dozu lijeka Paliperidon Teva trebalo bi ponovo
procijeniti, i ako je neophodno, smanjiti je.
Istovremena primjena pojedinačne doze oralnog paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeksnatrijum
tabletama sa produženim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom
dnevno) dovodila je do povećanja od oko 50% vrijednosti C_(max) i PIK
paliperidona, što je vjerovatno rezultat povećane oralne resorpcije.
Budući da nije zabilježen nikakav uticaj na sistemski klirens, ne
očekuje se klinički značajna interakcija između divalproeksnatrijum
tableta sa produženim oslobađanjem i lijeka Paliperidon Teva
intramuskularnih injekcija. Ova interakcija nije ispitivana sa lijekom
Paliperidon Teva.
Istovremena primjena lijeka Paliperidon Teva sa risperidonom ili oralnim
paliperidonom
S obzirom na to da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona,
treba biti oprezan kada se paliperidon daje istovremeno sa risperidonom
ili oralnim paliperidonom tokom dužih vremenskih perioda. Bezbjednosni
podaci koji se odnose na istovremenu upotrebu paliperidona sa drugim
antipsihoticima su ograničeni.
Istovremena primjena lijeka Paliperidon Teva sa psihostimulansima
Istovremena primjena psihostimulanasa (npr. metilfenidat) i paliperidona
može izazvati ekstrapiramidalne simptome pri promjeni jednog ili oba
terapijska režima (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U pretkliničkim studijama nijesu zabilježena relevantna dejstva.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi paliperidona tokom trudnoće. U
studijama na životinjama intramuskularno ubrizgan paliperidon palmitat i
oralno primijenjeni paliperidon nijesu bili teratogeni, ali su
zabilježeni drugi oblici reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena
paliperidonu nakon rođenja postoji rizik od javljanja neželjenih
reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili apstinencijalne simptome,
koji mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi
agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog
distresa ili poremećaja hranjenja. Prema tome, novorođenčad treba
pažljivo nadgledati. Lijek Paliperidon Teva se ne smije koristiti tokom
trudnoće osim ako to nije apsolutno neophodno.
Dojenje
Paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko, u mjeri koja dovodi do toga
da je uticaj na odojče vjerovatan ukoliko se kod majke koja doji
primjenjuju terapijske doze. Lijek Paliperidon Teva ne treba koristiti
tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Paliperidon može da
ima mali ili umjereni uticaj na
sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama zbog potencijalnih
dejstava na nervni sistem i vid, kao što su sedacija, somnolencija,
sinkopa, zamagljen vid (vidjeti dio 4.8). Zbog toga, pacijente treba
savjetovati da za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima
i rukovanje mašinama sve dok se ne utvrdi njihova individualna
osjetljivost na lijek Paliperidon Teva.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek zabilježene u
kliničkim studijama bile su nesanica, glavobolja, anksioznost, infekcije
gornjeg respiratornog trakta, reakcije na mjestu primjene injekcije,
parkinsonizam, povećanje tjelesne mase, akatizija, agitacija,
sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, vrtoglavica,
koštanomišićni bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje,
dijareja, umor i distonija. Od navedenih neželjenih reakcija, pokazalo
se da su akatizija i sedacija/somnolencija bile dozno zavisne.
Tabelarna lista neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku teksta, navedene su sve neželjene reakcije po
učestalosti na lijek, procijenjene na osnovu primjene paliperidon
palmitata u kliničkim studijama. Učestalosti su definisane na sljedeći
način: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥
1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija na lijek |
| organa | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
| +--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznate |
| | | | | | učestalosti ^(a) |
+====================+==============+=========================+=====================+==================+===================+
| Infekcije i | | infekcija gornjeg | pneumonija, | infekcija oka | |
| | | | bronhitis, | | |
| infestacije | | respiratornog trakta, | | akarodermatitis, | |
| | | | infekcija | supkutani apsces | |
| | | infekcija urinarnog | respiratornog | | |
| | | | | | |
| | | trakta, influenca | trakta, sinuzitis, | | |
| | | | | | |
| | | | cistitis, infekcija | | |
| | | | uha, tonzilitis, | | |
| | | | | | |
| | | | onihomikoza | | |
| | | | celulitis | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | | | smanjenje broja | neutropenija, | agranulocitoza |
| | | | | | |
| limfnog sistema | | | leukocita, | povećan broj | |
| | | | | | |
| | | | trombocitopenija, | eozinofila | |
| | | | | | |
| | | | anemija | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | preosjetljivost | | anafilaktička |
| | | | | | |
| imunog | | | | | reakcija |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Endokrini | | hiperprolaktinemija^(b) | | neodgovarajuća | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | | sekrecija | |
| | | | | | |
| | | | | antidiuretskog | |
| | | | | | |
| | | | | hormona, | |
| | | | | prisutnost | |
| | | | | | |
| | | | | glukoze u urinu | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | hiperglikemija, | dijabetes | dijabetična | intoksikacija |
| | | | mellitus^(d), | | |
| metabolizma i | | povećanje tjelesne | | ketoacidoza, | vodom |
| | | mase, | hiperinsulinemija, | | |
| ishrane | | | | hipoglikemija, | |
| | | smanjenje tjelesne | povećan apetit, | | |
| | | mase, | | polidipsija | |
| | | | anoreksija, povećan | | |
| | | smanjen apetit | | | |
| | | | nivo triglicerida u | | |
| | | | krvi, povećan nivo | | |
| | | | holesterola u krvi | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | nesanica^(e) | agitacija, depresija, | poremećaj spavanja, | katatonija, | poremećaj |
| | | anksioznost | | stanje | |
| poremećaji | | | manija, smanjen | | ishrane povezan |
| | | | | konfuzije, | |
| | | | libido, nervoza, | | sa spavanjem |
| | | | noćne more | somnambulizam, | |
| | | | | efekat | |
| | | | | otupelosti, | |
| | | | | | |
| | | | | anorgazmija | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | parkinsonizam^(c), | tardivna | neuroleptički | dijabetička |
| | | | diskinezija, | | |
| nervnog sistema | | akatizija^(c), | | maligni sindrom, | koma, titubacija |
| | | | sinkopa, | | |
| | | sedacija/somnolencija, | psihomotorna | cerebralna | glave |
| | | | | | |
| | | distonija^(c), | hiperaktivnost, | ishemija, | |
| | | vrtoglavica, | | | |
| | | | posturalna | izostanak | |
| | | diskinezija ^(c), | vrtoglavica, | | |
| | | tremor, | | odgovora na | |
| | | | poremećaj pažnje, | | |
| | | glavobolja | | stimulus, | |
| | | | dizartrija, | gubitak | |
| | | | disgeuzija, | | |
| | | | | svijesti, | |
| | | | hipoestezija, | smanjen | |
| | | | | | |
| | | | parestezija | nivo svijesti, | |
| | | | | | |
| | | | | konvulzije^(e), | |
| | | | | | |
| | | | | poremećaj | |
| | | | | | |
| | | | | ravnoteže, | |
| | | | | | |
| | | | | abnormalna | |
| | | | | | |
| | | | | koordinacija | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | | zamagljen vid, | glaukom, | sindrom mekog |
| | | | | | |
| | | | konjunktivitis, | poremećaj | irisa |
| | | | suvo oko | | |
| | | | | pokretanja | (intraoperativno) |
| | | | | očiju, | |
| | | | | | |
| | | | | kolutanje očima, | |
| | | | | | |
| | | | | fotofobija, | |
| | | | | | |
| | | | | pojačana | |
| | | | | | |
| | | | | lakrimacija, | |
| | | | | | |
| | | | | okularna | |
| | | | | | |
| | | | | hiperemija | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | vertigo, tinitus, | | |
| | | | bol u uhu | | |
| lavirinta | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Kardiološki | | tahikardija | atrioventrikularni | atrijalna | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | blok, poremećaj | fibrilacija, | |
| | | | | | |
| | | | sprovođenja, | sinusna aritmija | |
| | | | | | |
| | | | produžen QT na | | |
| | | | | | |
| | | | elektrokardiogramu, | | |
| | | | sindrom posturalne | | |
| | | | | | |
| | | | ortostatske | | |
| | | | tahikardije, | | |
| | | | | | |
| | | | bradikardija, | | |
| | | | | | |
| | | | abnormalan | | |
| | | | | | |
| | | | elektrokardiogram, | | |
| | | | palpitacije | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Vaskularni | | hipertenzija | hipotenzija, | venska tromboza, | plućna embolija, |
| poremećaji | | | ortostatska | tnaleti vrućine | ishemija |
| | | | hipotenzija | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | kašalj, nazalna | dispneja, | sindrom apneje u | hiperventilacija, |
| | | | kongestija | | |
| torakalni i | | kongestija | | snu, plućna | aspiraciona |
| | | | respiratornog | | |
| medijastinalni | | | trakta, zviždanje u | kongestija, | pneumonija, |
| | | | grudima, | | |
| poremećaji | | | | krepitacije | disfonija |
| | | | faringolaringealni | | |
| | | | bol, epistaksa | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u abdomenu, | abdominalna | pankreatitis, | intestinalna |
| poremećaji | | | | otok jezika, | |
| | | povraćanje, mučnina, | nelagodnost, | fekalna | opstrukcija, |
| | | | | | ileus |
| | | konstipacija, dijareja, | gastroenteritis, | inkontinencija | |
| | | dispepsija, zubobolja | | fekalom, | |
| | | | disfagija, suva | heilitis | |
| | | | usta, | | |
| | | | | | |
| | | | flatulencija | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | povećanje transaminaza | povećanje | | žutica |
| | | | gamaglutamil | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | transferaze, | | |
| | | | | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | | | |
| | | | enzima jetre | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji kože | | | urtikarija, | erupcija na koži | Stevens- |
| | | | pruritus, | | |
| i potkožnog tkiva | | | | izazvana | Johnson-ov |
| | | | osip, alopecija, | lijekom, | |
| | | | ekcem, suva koža, | | sindrom/toksi |
| | | | eritem, | hiperkeratoza, | |
| | | | | | čna |
| | | | akne | perut | |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | |
| | | | | | nekroliza, |
| | | | | | angioedem, |
| | | | | | |
| | | | | | promjena boje |
| | | | | | kože, seboroični |
| | | | | | |
| | | | | | dermatitis |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | mišićno-koštani bol, | povećanje kreatin | rabdomioliza, | abnormalni |
| | | | | | položaj tijela |
| mišićnokoštanog | | bol u leđima, | fosfokinaze u krvi, | oticanje | |
| sistema | | artralgija | mišićni spazmi, | zglobova | |
| | | | | | |
| i vezivnog tkiva | | | ukočenost zglobova, | | |
| | | | | | |
| | | | slabost mišića, bol | | |
| | | | u vratu | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | urinarna | retencija urina | |
| | | | | | |
| bubrega i | | | inkontinencija, | | |
| | | | | | |
| urinarnog | | | polakiurija, | | |
| | | | dizurija | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Trudnoća, | | | | | neonatalni |
| | | | | | |
| puerperijum i | | | | | apstinencijalni |
| | | | | | sindrom (vidjeti |
| perinatalna | | | | | dio 4.6) |
| | | | | | |
| stanja | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | amenoreja, galaktoreja | erektilna | nelagodnost u | prijapizam |
| | | | disfunkcija, | | |
| Reproduktivnog | | | | dojkama, | |
| sistema i dojki | | | poremećaj | | |
| | | | ejakulacije, | nabrekle dojke, | |
| | | | | uvećanje dojki, | |
| | | | menstrualni | | |
| | | | | vaginalni sekret | |
| | | | poremećaji^(e), | | |
| | | | | | |
| | | | ginekomastija, | | |
| | | | | | |
| | | | seksualna | | |
| | | | disfunkcija, | | |
| | | | | | |
| | | | bol u dojkama | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji | | pireksija, astenija, | edem lica, | hipotermija, | snižena tjelesna |
| | | | edemi^(e), | jeza, žeđ, | |
| i reakcije na | | umor, reakcija na | | | temperatura, |
| | | mjestu primjene | povišena tjelesna | apstinencijalni | |
| mjestu primjene | | injekcije | | sindrom, apsces | nekroza na mjestu |
| | | | temperatura, | na mjestu | |
| | | | | injekcije, | injekcije, |
| | | | abnormalan hod, bol | cellulitis na | |
| | | | u grudima, | mjestu | ulceracija na |
| | | | nelagodnost | | |
| | | | | injekcije, cista | mjestu injekcije |
| | | | u grudima, | na mjestu | |
| | | | malaksalost, | injekcije, | |
| | | | induracija | | |
| | | | | hematom na | |
| | | | | | |
| | | | | mjestu injekcije | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Povrede, | | | pad | | |
| | | | | | |
| trovanja i | | | | | |
| | | | | | |
| proceduralne | | | | | |
| | | | | | |
| komplikacije | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
^(a)Učestalost ovih neželjenih reakcija je definisana kao „nepoznata“
zato što one nijesu zabilježene u kliničkim studijama sa paliperidon
palmitatom. One su izvedene ili iz spontanih postmarketinških izvještaja
pa se učestalost ne može odrediti ili su izvedene iz podataka dobijenih
iz kliničkih studija risperidona (bilo koja formulacija) ili oralnog
paliperidona i/ili postmarketinških izvještaja.
^(b) Pogledati niže u tekstu „Hiperprolaktinemija“.
^(c) Pogledati niže u tekstu „Ekstrapiramidalni simptomi“.
^(d) U placebo kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes melitus je
prijavljen kod 0.32% ispitanika koji su liječeni paliperidonom u
poređenju sa 0,39% u placebo grupi. Ukupna učestalost iz svih kliničkih
studija bila je 0,65% kod svih ispitanika liječenih paliperidon
palmitatom.
^(e) Nesanica uključuje: početnu nesanicu, nesanicu u toku noći;
Konvulzije uključuju: konvulzije tipa grand mal; Edem uključuje:
generalizovani edem, periferni edem, tjestasti edem; Poremećaj
menstruacije uključuje: kašnjenje menstruacije, neredovne menstruacije,
oligomenoreju.
Neželjene reakcije zabilježene sa formulacijama risperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona pa su zbog toga profili
neželjenih reakcija na ova jedinjenja
(uključujući i oralne formulacije i formulacije u vidu injekcija)
međusobno relevantni.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Anafilaktičke reakcije
Rijetko su prijavljivani slučajevi anafilaktičkih reakcija poslije
injekcije lijeka Paliperidon Teva tokom postmarketinškog praćenja kod
pacijenata koji su ranije podnosili oralni risperidon ili oralni
paliperidon (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Najčešće zabilježena neželjena reakcija povezana sa mjestom primjene
injekcije bila je bol. Većina ovih reakcija bile su blage do umjerene
težine. Procjene bola na mjestu primjene od strane ispitanika na osnovu
vizuelne analogne skale su imale tendenciju smanjivanja kako učestalosti
tako i intenziteta tokom vremena u svim studijama paliperidona faze 2 i
3. Injekcije u deltoidni mišić su se doživljavale kao neznatno bolnije
od onih u glutealni mišić. Druge reakcije na mjestu primjene uglavnom su
bile blagog intenziteta i uključivale su induraciju (često), pruritus
(povremeno) i pojavu čvorova (rijetko).
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
EPS su obuhvatili zbirnu analizu sljedećih termina: parkinsonizam
(uključujući hipersekreciju salive, koštano-mišinu ukočenost,
parkinsonizam, simptom zupčastog točka, bradikinezuju, hipokineziju,
hipomimiju, zategnutost mišića, akineziju, ukočenost vrata, ukočenost
mišića, hod karakterističan za parkinsonovu bolest, abnormalan
glabelarni refleks i tremor pri mirovanju karakterističan za
Parkinsonovu bolest), akatiziju (uključuje akatizuju, nemir,
hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskineziju (diskinezija,
mišićni trzaji, horeoatetoza, atetoza i mioklonus), distoniju (uključuje
distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije,
kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika,
spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni
spazam, pleurotonus, spazam jezika i trizmus) kao i tremor. Treba
napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju da budu
ekstrapiramidalnog porijekla.
Povećanje tjelesne mase
U jednoj 13-onedjeljnoj studiji sa početnom dozom od 150 mg, procenat
ispitanika sa abnormalnim povećanjem tjelesne mase ≥7% pokazao je dozno
zavisni trend, pri čemu je učestalost u grupi koja je primala placebo
iznosila 5%, u poređenju sa 6%, 8% i 13% kod pacijenata koji su primali
paliperidon u dozi od 25mg, 100mg, odnosno 150 mg.
Tokom 33 nedjelje otvorene studije za prelazak/održavanje dugoročne
prevencije recidiva, 12% ispitanika koji su liječeni paliperidonom
ispunilo je ovaj kriterijum (povećanje tjelesne mase ≥ 7% od dvostruko
slijepe faze do krajnje tačke); srednja (SD) promjena tjelesne mase od
početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.
Hiperprolaktinemija
U kliničkim studijama je zabilježeno srednje povećanje serumskog
prolaktina kod ispitanika oba pola koji su dobijali paliperidon.
Neželjene reakcije koje mogu da ukazuju na povećanje nivoa prolaktina
(npr. amenoreja, galaktoreja, menstrualni poremećaji, ginekomastija)
zabilježeni su kod ukupno < 1% ispitanika.
Dejstva koja se odnose na klasu ljekova
Pri primjeni antipsihotika može da dođe do produženja QT intervala,
ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne
tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog zastoja i torsade de
pointes.
Tokom terapije antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije, uključujući i slučajeve plućne embolije i duboke venske
tromboze (učestalost je nepoznata).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Generalno, očekivani znaci i simptomi su oni koji su rezultat
prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona, tj.
pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT intervala
i ekstrapiramidalni simptomi. Torsades de pointes i ventrikularna
fibrilacija su zabilježeni kod jednog pacijenta kod koga je do
predoziranja došlo oralnim paliperidonom. U slučaju akutnog
predoziranja, treba uzeti u obzir mogućnost da je do predoziranja došlo
primjenom više ljekova.
Liječenje
Kada se procjenjuju terapijske potrebe i oporavak treba uzeti u obzir
produženo oslobađanje lijeka, kao i dugo poluvrijeme eliminacije
paliperidona. Ne postoji specifičan antidot za paliperidon. Potrebno je
primijeniti opšte suportivne mjere, uspostaviti i održavati prohodnost
disajnih puteva i obezbijediti adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju.
Potrebno je odmah započeti kardiovaskularni monitoring koji treba da
uključuje i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog moguće
pojave aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti
adekvatnim mjerama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili
simpatomimetički agensi. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma,
treba primijeniti antiholinergičke agense. Pacijenta je potrebno strogo
nadgledati i pratiti sve do oporavka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici
ATC kod: N05AX13
Lijek Paliperidon Teva sadrži racemsku smješu (+) i (-) paliperidona.
Mehanizam dejstva
Paliperidon je selektivni blokator monoaminskog dejstva, čija se
farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon
se snažno vezuje za serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2- receptore.
Paliperidon blokira i alfa-1 adrenergičke receptore i u nešto manjoj
mjeri H1-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološka
aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i
kvantitativno slična.
Paliperidon se ne vezuje za holinergičke receptore. Iako je paliperidon
snažan D2-antagonist, na osnovu čega se vjeruje da uklanja pozitivne
simptome šizofrenije, on manje uzrokuje katalepsiju i manje smanjuje
motorne funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni centralni
antagonizam serotonina može da smanji tendenciju paliperidona da
uzrokuje ekstrapiramidalna neželjena dejstva.
Klinička efikasnost
Akutna terapija šizofrenije
Efikasnost paliperidona za akutno liječenje šizofrenije utvrđena je kroz
četiri kratktrajne (jedna u trajanju od 9 nedjelja i tri u trajanju od
13 nedjelja) dvostruko slijepe, randomizovane, placebom kontrolisane
studije sa fiksnom dozom lijeka, sprovedene kod odraslih
hospitalizovanih pacijenata sa akutnim recidivom koji su ispunjavali
kriterijume DSM-IV za šizofreniju. Fiksne doze paliperidona u ovim
studijama davane su 1, 8. i 36. dana studije koja je trajala 9 nedjelja,
i dodatno 64. dana u 13-nedjeljnim studijama. Tokom akutne terapije
šizofrenije paliperidonom, nije bilo potrebe za dodatnim oralnim
antipsihoticima. Primarni parameter praćenja efikasnosti definisan je
kao smanjenje ukupnih skorova na skali pozitivnih i negativnih sindroma
šizofrenije (PANSS), kao što je pokazano u tabeli u nastavku teksta.
PANSS predstavlja validirani upitnik sa više stavki koji uključuje pet
faktora za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma,
dezorganizovanih misli, nekontrolisanog neprijateljskog
ponašanja/uzbuđenja i anksioznosti/depresije. Funkcionisanje pacijenata
je procjenjivano korišćenjem skale ličnih i socijalnih performansi
(Personal and Social Performance - PSP). PSP je validirana klinički
rangirana skala kojom se mjeri lično i socijalno funkcionisanje u četiri
domena: društveno korisne aktivnosti (rad i učenje), lični i socijalni
odnosi, briga o sebi i uznemirujuće i agresivno ponašanje.
U jednoj 13-onedjeljnoj studiji (n=636) u kojoj su upoređivane tri
fiksne doze paliperidona (inicijalna injekcija od 150 mg u deltoidni
mišić posle čega su slijedile 3 injekcije u glutealni ili deltoidni
mišić od 25 mg/4 nedjelje, 100 mg/4 nedjelje ili 150 mg/4 nedjelje) sa
placebom; sve tri doze paliperidona bile su superiorne u odnosu na
placebo u poboljšanju ukupnog skora PANSS. U ovoj studiji doze od 100
mg/4 nedjelje i 150 mg /4 nedjelje, ali ne i doza od 25 mg/4 nedjelje,
pokazale su statističku superiornost u odnosu na placebo kada se radi o
skoru PSP. Ovi rezultati potvrđuju efikasnost tokom cijelog trajanja
terapije, a poboljšanje rezultata PANSS se bilježi već 4. dana, dok su
se grupe koje su primale doze paliperidona od 25 mg i 150 mg do 8. dana
značajno razlikovale od placeba.
Rezultati drugih studija su takođe pokazali statistički značajne
rezultate u korist paliperidona, osim za dozu od 50 mg u jednoj studiji
(vidjeti tabelu ispod).
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Skala pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije (PANSS) - ukupan skor - promjena od početnih |
| vrijednosti do krajnje tačke sa prijenosom zadnjeg zapažanja ( LOCF )za studije R092670-SCH-201, |
| R092670-PSY-3003, R092670-PSY- 3004 i R092670-PSY-3007: Niz primarnih analiza efikasnosti |
+:==================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Placebo | 25 mg | 50 mg | 100 mg | 150 mg |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| R092670-PSY-3007* | n = 160 | n = 155 | -- | n = 161 | n = 60 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 86,8 (10,31) | 86,9 (11,99) | | 86,2 (10,77) | 88,4 (11,70) |
| vrijednost(SD) | | | | | |
| | -2,9 (19,26) | -8,0 (19,90) | | - | -13,2 (18,48) |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) | -- | 0,034 | | -11,6 (17,63) | <0,001 |
| | | | | | |
| p-vrijednost (u | | | | <0,001 | |
| odnosu na | | | | | |
| | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| R092670-PSY-3003 | n = 132 | -- | n = 93 | n = 94 | n = 30 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 92,4 (12,55) | | 89,9 (10,78) | 90,1 (11,66) | 92,2 (11,72) |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | -4,1 (21,01) | | -7,9 (18,71) | -11,0 (19,06) | -5,5 (19,78) |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) | -- | | 0,193 | 0,019 | -- |
| | | | | | |
| p-vrijednost (u | | | | | |
| odnosu na | | | | | |
| | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| R092670-PSY-3004 | n = 125 | n = 129 | n = 128 | n = 131 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 90,7 (12,22) | 90,7 (12,25) | 91,2 (12,02) | 90,8 (11,70) | |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | -7,0 (20,07) | -13,6 (21,45) | -13,2 (20,14) | -16,1 (20,36) | |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) | -- | 0,015 | 0,017 | <0,001 | |
| | | | | | |
| p-vrijednost (u | | | | | |
| odnosu na | | | | | |
| | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| R092670-SCH-201 | n = 66 | -- | n = 63 | n = 68 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 87,8 (13,90) | | 88,0 (12,39) | 85,2 (11,09) | |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | 6,2 (18,25) | | -5,2 (21,52) | -7,8 (19,40) | |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) | -- | | 0,001 | <0,0001 | |
| | | | | | |
| p-vrijednost (u | | | | | |
| odnosu na | | | | | |
| | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
*Za studiju R092670-PSY-3007 početna doza od 150 mg davana je svim
ispitanicima u terapijskim grupama koje su primale paliperidon prvog
dana, a potom je davana dodijeljena doza
Napomena: negativna promjena skora označava poboljšanje.
Održavanje kontrole simptoma i odlaganje recidiva šizofrenije
Efikasnost lijeka paliperidon u održavanju kontrole simptoma i odlaganju
relapsa šizofrenije utvrđeno je u dugotrajnoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji sa fleksibilnom dozom lijeka, koja je
uključivala 849 odraslih (ali ne gerijatrijskih) ispitanika koji su
ispunjavali kriterijume DSM-IV za -šizofreniju. Ova studija je
obuhvatila 33-nedjeljnu otvorenu fazu akutne terapije i stabilizacije,
randomizovanu, dvostruko slijepu placebom kontrolisanu fazu praćenja
eventualne pojave relapsa i otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju od
52 nedjelje. U ovoj studiji su korišćene doze paliperidona od 25, 50, 75
i 100 mg, primijenjene jednom mjesečno; doza od 75 mg bila je dozvoljena
samo tokom 52-nedjeljnog otvorenog nastavka ispitivanja. Ispitanici su
tokom 9-nedjeljnog prelaznog perioda inicijalno primili fleksibilne doze
paliperidona (25-100 mg), poslije čega je slijedio period održavanja od
24 nedjelje, u kojem se tražilo da pacijenti imaju skor PANSS ≤ 75.
Prilagođavanje doze bilo je dozvoljeno samo u prvih 12 nedjelja perioda
održavanja. U dvostruko slijepoj fazi različitog trajanja, ukupno 410
stabilizovanih pacijenata randomizirano je da primaju ili paliperidon
(srednje trajanje 171 dan [raspon od 1 dana do 407 dana]) ili placebo
(srednje trajanje 105 dana [raspon od 8 dana do 441 dana]) sve do pojave
relapsa simptoma šizofrenije. Ova studija je rano prekinuta zbog
efikasnosti, jer je kod pacijenata koji su primali paliperidon
zabilježeno značajno duže vrijeme do pojave relapsa (p < 0,0001,
Slika 1) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (stepen
sigurnosti = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).
[C:\Users\andjela.rudovic\Desktop\Paliperidon-Teva-SPC.jpg]
Slika 1: Kaplan-Meierov grafikon vremena do ponovnog relapsa -
među-analiza (niz među-analiza za pacijente sa namjerom da se liječe)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultati
studija sa referentnim lijekom koji sadrži paliperidon kod svih podgrupa
pedijatrijske populacije sa šizofrenijom. Vidjeti dio 4.2 za informacije
u vezi sa pedijatrijskom upotrebom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Paliperidon palmitat je estar palmitinske kisjeline i paliperidona pa je
prolijek paliperidona. Zbog izuzetno slabe rastvorljivosti u vodi,
paliperidon palmitat se sporo rastvara posle intramuskularne injekcije
prije nego što se hidrolizuje u paliperidon i resorbuje u sistemsku
cirkulaciju. Poslije pojedinačne intramuskularne doze, koncentracije
paliperidona u plazmi postepeno rastu kako bi dostigle maksimalne
koncentracije u plazmi sa srednjim T_(max) od 13 dana. Oslobađanje
aktivne supstance počinje već prvog dana i traje najmanje 4 mjeseca.
Nakon intramuskularne injekcije pojedinačne doze (25-150 mg) u deltoidni
mišić, bilježi se u prosjeku 28% veća vrijednost C_(max) nego kada se
injekcija daje u glutealni mišić. Dvije inicijalne intramuskularne
injekcije u deltoidni mišić (150 mg prvog dana i 100 mg 8. dana) pomažu
da se brzo dostignu terapijske koncentracije. Profil oslobađanja i režim
doziranja paliperidona dovode do održivih terapijskih koncentracija.
Ukupna izloženost paliperidonu poslije intramuskularne injekcije
paliperidona proporcionalna je dozi u rasponu doza od 25-150 mg, a manje
dozno srazmjerna kada se radi o vrijednosti C_(max) za doze preko 50 mg.
Srednji odnos, u stanju ravnoteže, maksimalne i minimalne (pred narednu
dozu) koncentracije paliperidona posle doze od 100 mg bio je 1,8 poslije
primjene injekcije u glutealni mišić i 2,2 poslije primjene injekcije u
deltoidni mišić. Srednje poluvrijeme eliminacije paliperidona nakon
primjene intramuskularne injekcije paliperidona u rasponu doza od 25-150
mg kretalo se od 25 do 49 dana.
Apsolutna biološka raspoloživost paliperidon palmitata poslije
intramuskularne injekcije paliperidona iznosi 100%.
Nakon primjene paliperidon palmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona
se uzajamno konvertuju i dostižu odnos PIK između (+) i (-) enantiomera
od približno 1,6-1,8.
Vezivanje racemskog paliperidona za proteine plazme iznosi 74%.
Biotransformacija i eliminacija
Nedjelju dana nakon primjene jedne oralne doze od 1 mg ¹⁴C-paliperidona
sa trenutnim oslobađanjem, 59% doze se izluči urinom u neizmijenjenom
obliku, što govori da se paliperidon ne metaboliše u jetri u velikoj
mjeri. Približno 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u
urinu, a 11% u fecesu. In vivo su identifikovana četiri metabolička
puta, od kojih ni na jedan ne otpada više od 6,5% doze: dealkilacija,
hidroksilacija, dehidrogenacija i benzisoksazolno cijepanje. Iako in
vitro studije ukazuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u metabolizmu
paliperidona, nema in vivo dokaza da ovi izoenzimi igraju značajnu ulogu
u metabolizmu paliperidona. Analizama populacione farmakokinetike nijesu
pokazane nikakve primjetne razlike u klirensu paliperidona poslije
davanja oralnog paliperidona između pacijenata koji dobro i onih koji
loše metabolišu supstrate CYP2D6. In vitro studije na mikrozomima humane
jetre pokazale su da paliperidon ne inhibira značajno ljekove koji se
metabolišu izoenzimima citohroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.
In vitro studije su pokazale da je paliperidon supstrat P-glikoproteina
i u visokim koncentracijama slab inhibitor P-glikoproteina. Nema
nikakvih podataka in vivo o ovome, pa klinička relevantnost nije
poznata.
Injekcije paliperidon palmitata dugog dejstva u poređenju sa oralnim
paliperidonom sa produženim oslobađanjem
Lijek Paliperidon Teva je osmišljen tako da oslobađa paliperidon tokom
perioda od mjesec dana, dok se oralni paliperidon sa produženim
oslobađanjem uzima jednom dnevno. Režim uvođenja paliperidona (150
mg/100mg u deltoidni mišić 1. i 8. dana) osmišljen je za brzo postizanje
koncentracija paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže, bez dodatne
primjene oralnih ljekova.
Generalno, ukupni nivoi paliperidona u plazmi u početnom periodu bili su
unutar granica izloženosti koje se postižu sa dozama od 6-12 mg oralnog
oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem. Primjena početnog režima
doziranja paliperidona omogućila je da pacijenti ostanu u ovom rasponu
izloženosti koji se postiže sa dozama od 6-12 mg oralnog oblika
paliperidona sa produženim oslobađanjem čak i na dan neposredno pred
narednu injekciju kada su najniže koncentracije lijeka u krvi (8. dan i
36. dan). Zbog razlika u srednjem farmakokinetičkom profilu ova dva
lijeka, treba biti oprezan kada se direktno porede njihova
farmakokinetička svojstva.
Oštećenje funkcije jetre
Paliperidon se u jetri ne metaboliše u velikoj mjeri. Iako paliperidon
nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. U jednoj studiji sa oralnim paliperidonom kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B),
koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične kao kod
zdravih ispitanika. Paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Izlučivanje pojedinačne oralne doze paliperidona od 3 mg date u vidu
tablete sa produženim oslobađanjem ispitivano je kod pacijenata sa
različitim stepenima bubrežne funkcije. Eliminacija paliperidona se
smanjivala sa smanjenjem procijenjenog klirensa kreatinina. Ukupni
klirens paliperidona bio je smanjen za 32% kod blagog (CrCl = 50 do < 80
ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% kod teškog
(CrCl = 10 to < 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega, što odgovara
prosječnom povećanju izloženosti (PIK_(inf)) od 1,5 puta kod blagog, 2,6
puta kod umjerenog i 4,8 puta kod teškog oštećenja funkcije bubrega, u
poređenju sa zdravim ispitanicima. Na osnovu ograničenog broja podataka
o lijeku paliperidon kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega i farmakokinetičkim simulacijama, preporučuje se smanjenje doze
(vidjeti dio 4.2).
Stariji pacijenti
Analiza populacione farmakokinetike nije pokazala bilo kakve dokaze o
farmakokinetičkim razlikama koje bi bile u vezi sa godinama života.
Indeks tjelesne mase (Body Mass Index, BMI) / tjelesna masa
Farmakokinetičke studije sa paliperidon palmitatom pokazale su nešto
niže (10-20%) koncentracije paliperidona u plazmi pacijenata sa
prekomjernom tjelesnom masom i gojaznih pacijenata u poređenju sa
pacijentima normalne tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).
Rasa
Analize podataka populacione farmakokinetike dobijenih iz studija sa
oralnim paliperidonom nijesu otkrile razlike koje bi se mogle pripisati
rasi kada se radi o farmakokinetici paliperidona poslije primjene
paliperidon palmitata.
Pol
Nijesu primijećene klinički značajne razlike između muškaraca i žena.
Pušački status
Na osnovu in vitro studija u kojima su korišćeni enzimi humane jetre,
paliperidon nije supstrat za CYP1A2; zbog toga pušenje ne bi trebalo da
ima uticaj na farmakokinetiku paliperidona. Uticaj pušenja na
farmakokinetiku paliperidona nije ispitivan sa paliperidon injekcijama
sa produženim oslobađanjem. Analize populacione farmakokinetike
zasnovane na podacima dobijenim sa tabletama oralnog paliperidona sa
produženim oslobađanjem pokazale su neznatno nižu izloženost pušača
paliperidonu nego što je to slučaj sa nepušačima. Nije vjerovatno da ova
razlika može da bude klinički relevantna.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije toksičnosti ponovljenih doza intramuskularno ubrizganog
paliperidon palmitata (u obliku jednomjesečne formulacije) i oralno
primijenjenog paliperidona kod pacova i pasa pokazale su uglavnom
farmakološka dejstva, kao što su sedacija i prolaktinom posredovana
dejstva na mliječne žlijezde i genitalije. Kod životinja tretiranih
paliperidon palmitatom javljala se inflamatorna reakcija na mjestu
ubrizgavanja intramuskularne injekcije. Povremeno je dolazilo do
nastanka apscesa.
U reproduktivnim studijama oralnog risperidona na pacovima, koji se i
kod pacova i kod ljudi ekstenzivno konvertuje u paliperidon, zabilježena
su neželjena dejstva na tjelesnu masu na rođenju i preživljavanje
potomstva. Nijesu zabilježene embriotoksičnost ili malformacije nakon
intramuskularne primjene paliperidon palmitata gravidnim ženkama pacova
sve do najveće doze (160 mg/kg/dan) što odgovara izlaganju većem 4,1
puta od nivoa izloženosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene
doze od 150 mg. Drugi dopaminski antagonisti, kada su primjenjivani
gravidnim životinjama, dovodili su do negativnih dejstava na učenje i
motorni razvoj potomstva.
Paliperidon palmitat i paliperidon nijesu bili genotoksični. U studijama
karcinogenosti oralnog risperidona kod pacova i miševa, primijećeni su
povećana učestalost adenoma hipofize (kod miševa), endokrinih adenoma
pankreasa (kod pacova) i adenoma mliječnih žlijezda (kod obje vrste).
Karcinogeni potencijal intramuskularno primijenjenog paliperidon
palmitata procjenjivan je kod pacova. Zabilježeno je statistički
značajno povećanje adenokarcinoma mliječnih žlijezda kod ženki pacova
pri dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/mjesečno. Mužjaci pacova pokazali su
statistički značajno povećanje adenoma i karcinoma mamarnih žlijezda pri
dozama od 30 i 60 mg/kg/mjesečno, što je nivo izloženosti veći 1,2
odnosno 2,2 puta od nivoa izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi
za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu da budu povezani i sa produženim
dopaminskim D2 antagonizmom i sa hiperprolaktinemijom. Relevantnost ovih
tumorskih nalaza kod glodara u smislu rizika po ljude nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Polisorbat 20;
Makrogol 4000;
Limunska kisjelina, monohidrat;
Dinatrijum hidrogenfosfat, bezvodni;
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat;
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric (ciklični
olefin kopolimer) sa čepom klipa, graničnikom i zatvaračem vrha
(bromobutil guma) sa jednom sigurnosnom iglom dimenzija 0,72 mm x 38,1
mm (1½ inča, veličina 22G) i jednom sigurnosnom iglom dimenzija 0,64 mm
x 25,4 mm (1 inč, veličina 23G).
Jedno pakovanje sadrži 1 napunjeni injekcioni špric i 2 igle.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim nacionalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 50
mg/0,5ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,5 ml: 2030/23/400 - 4928
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 75
mg/0,75ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,75 ml: 2030/23/402 - 4929
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
100 mg/ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1 ml: 2030/23/403 - 4930
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
150 mg/1,5ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,5 ml: 2030/23/404 - 4931
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 50
mg/0,5ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,5 ml: 13.02.2023. godine
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 75
mg/0,75ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,75 ml: 13.02.2023. godine
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
100 mg/ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1 ml: 13.02.2023. godine
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
150 mg/1,5ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,5 ml: 13.02.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Paliperidon Teva, 50 mg/0,5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
Paliperidon Teva, 75 mg/0,75ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
Paliperidon Teva, 100 mg/ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
Paliperidon Teva, 150 mg/1,5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
INN: paliperidon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
50 mg/0,5ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 78 mg paliperidon palmitata što
odgovara 50 mg paliperidona.
75 mg/0,75ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 117 mg paliperidon palmitata što
odgovara 75 mg paliperidona.
100 mg/ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 156 mg paliperidon palmitata što
odgovara 100 mg paliperidona.
150 mg/1,5ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 234 mg paliperidon palmitata što
odgovara 150 mg paliperidona.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem (injekcija sa
produženim oslobađanjem).
Suspenzija je bijele do skoro bijele boje. Suspenzija je pH neutralna
(približno 7,0).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Paliperidon Teva je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih
pacijenata sa šizofrenijom čija je bolest stabilizovana paliperidonom
ili risperidonom.
Kod određenih odraslih pacijenata sa šizofrenijom koji su prethodno
odgovorili na terapiju oralnim paliperidonom ili risperidonom,
paliperidon se može koristiti bez prethodne stabilizacije oralnom
terapijom ako su psihotični simptomi blagi do umjereni, a potrebna je
terapija dugodjelujućim parenteralnim lijekom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena početna doza lijeka Paliperidon Teva je 150 mg prvog dana
terapije i 100 mg nedjelju dana kasnije (8. dan), a obje doze se daju u
deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije
(vidjeti dio 5.2). Treću dozu treba primijeniti mjesec dana nakon druge
početne doze. Preporučena mjesečna doza održavanja je 75 mg dok neki
pacijenti mogu imati koristi i od manjih ili većih doza u preporučenom
rasponu od 25 do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili
efikasnosti. Pacijentima sa prekomjernom tjelesnom masom ili gojaznim
pacijentima može biti potrebna doza u gornjem dijelu raspona (vidjeti
dio 5.2). Nkon druge početne doze, mjesečne doze održavanja se mogu
davati ili u deltoidni ili u glutealni mišić.
Prilagođavanje doze održavanja može se obavljati mjesečno. Pri
prilagođavanju doze treba uzeti u obzir karakteristiku lijeka
Paliperidon Teva da se produženo oslobađa (vidjeti dio 5.2), jer puni
efekat doza održavanja možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci.
Prelazak sa oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem ili oralnog
risperidona na lijek Paliperidon Teva
Lijek Paliperidon Teva treba uvesti u terapiju kako je opisano na
početku dijela 4.2. Tokom mjesečne terapije održavanja lijekom
Paliperidon Teva, pacijenti koji su prethodno stabilizovani na
različitim dozama paliperidon tableta sa produženim oslobađanjem mogu da
postignu sličnu izloženost paliperidonu u obliku injekcija u stanju
dinamičke ravnoteže. Doze održavanja lijeka Paliperidon Teva potrebne da
se postigne slična izloženost u stanju ravnoteže su sljedeće:
+---------------------------------------------------------------------------+
| Doze paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem i lijeka |
| Paliperidon Teva koje su potrebne da bi se postigla slična izloženost |
| paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže tokom terapije održavanja |
| liječenja |
+:===================================:+:===================================:+
| Prethodna doza paliperidon tableta | Paliperidon Teva injekcija |
| sa produženim oslobađanjem | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 3mg dnevno | 25-50mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 6mg dnevno | 75mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 9mg dnevno | 100mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 12mg dnevno | 150mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prethodna oralna primjena paliperidona ili oralna primjena risperidona
se može prekinuti u vrijeme započinjanja terapije lijekom Paliperidon
Teva. Neki pacijenti mogu imati korist od postepenog prekidanja
primjene. Kod nekih pacijenata koji su prebačeni sa viših oralnih doza
paliperidona (npr. 9-12 mg dnevno) na glutealne injekcije lijeka
Paliperidon Teva može se javiti niža izloženost u plazmi tokom prvih 6
mjeseci nakonpromjene lijeka. Zbog toga se, alternativno, može
razmotriti davanje injekcija u deltoidni mišić tokom prvih 6 mjeseci.
Prelazak sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom na lijek
Paliperidon Teva
Kada se pacijent prebacije sa risperidon injekcija sa produženim
dejstvom, terapiju lijekom Paliperidon Teva treba započeti umjesto
naredne planirane injekcije. Primjenu lijeka Paliperidon Teva nakon toga
treba nastaviti u jednomjesečnim intervalima. Početni jednonedjeljni
režim doziranja uključujući i intramuskularne injekcije (1. odnosno
8.dana) koji je već opisan u dijelu 4.2 nije potreban. Pacijenti koji su
prethodno stabilizovani primjenom različitih doza injekcija risperidona
sa produženim dejstvom mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u
stanju dinamičke ravnoteže tokom terapije održavanja mjesečnim dozama
lijeka Paliperidon Teva na sljedeći način:
+---------------------------------------------------------------------------+
| Doze risperidona u obliku injekcija sa produženim dejstvom i lijeka |
| Paliperidon Teva potrebne da bi se postigla slična izloženost |
| paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže |
+:===================================:+:===================================:+
| Prethodna doza risperidon injekcija | Paliperidon Teva injekcija |
| sa produženim dejstvom | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 25mg na svake 2 nedjelje | 50mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 37.5mg na svake 2 nedjelje | 75mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 50mg na svake 2 nedjelje | 100mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prekid primjene antipsihotičnih ljekova treba obaviti u skladu sa
odgovarajućim informacijama navedenim u Uputstvu za upotrebu lijeka. Ako
se prekida terapija lijekom Paliperidon Teva, mora se uzeti u obzir da
je to lijek sa produženim oslobađanjem. Potrebno je periodično
procjenjivati potrebu za nastavkom primjene ljekova protiv postojećih
ekstrapiramidalnih simptoma (EPS).
Propuštene doze
Kako da se izbjegne propuštanje doza?
Preporučuje se da se druga početna doza lijeka Paliperidon Teva
primijeni nedjelju dana poslije prve doze. Da bi se izbjeglo propuštanje
doze, pacijentu se druga doza može dati 4 dana ranije ili 4 dana
kasnije, po isteku nedjelju dana (8. dana). Isto tako, preporučuje se da
se treća i sve naredne injekcije poslije inicijalnog režima doziranja
daju jednom mjesečno. Da bi se izbjeglo propuštanje mjesečne doze,
pacijentima se injekcija može dati do 7 dana ranije ili nakon roka od
mjesec dana. .Ako se propusti ciljni datum za drugu injekciju lijeka
Paliperidon Teva (8. dan ± 4 dana), preporučeno ponovno uvođenje lijeka
zavisi od vremenskog perioda koji je prošao od prve injekcije koju je
pacijent dobio.
Propuštanje druge početne doze (< 4 nedjelje nakon prve injekcije)
Ako je od prve injekcije proteklo manje od 4 nedjelje, pacijentu treba
dati drugu injekciju od 100 mg u
deltoidni mišić što je prije moguće. Treću injekciju lijeka Paliperidon
Teva od 75 mg bilo u deltoidni ili glutealni mišić treba dati 5 nedjelja
nakon prve injekcije (nezavisno od toga kada je data druga injekcija).
Potom treba uspostaviti uobičajeni ciklus injekcija jednom mjesečno bilo
u deltoidni, bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150mg, na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštanje druge početne doze (4-7 nedjelja nakon prve injekcije)
Ako je od prve injekcije lijeka Paliperidon Teva proteklo 4 do 7
nedjelja, doziranje treba nastaviti sa dvije injekcije od 100 mg na
sljedeći način:
1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće,
2. druga injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije,
3. uspostavljanje uobičajenog ciklusa injekcija jednom mjesečno u
deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25mg do 150 mg na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštanje druge početne doze (> 7 nedjelja nakon prve injekcije)
Ako je prošlo više od 7 nedjelja od prve injekcije lijeka Paliperidon
Teva, doziranje treba započeti kako je ranije opisano za prvo početno
uvođenje lijeka Paliperidon Teva.
Propuštanje mjesečne doze održavanja (1 mjesec do 6 nedjelja)
Nakon početnih doza lijeka, preporučuje se ciklus davanja injekcija
lijeka Paliperidon Teva jednom mjesečno. Ako je od poslednje injekcije
prošlo manje od 6 nedjelja, tada što prije treba primijeniti dozu na
kojoj je pacijent prethodno stabilizovan, a potom nastaviti sa redovnim
davanjem injekcija u mjesečnim intervalima.
Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 nedjelja do 6 mjeseci)
Ako je prošlo više od 6 nedjelja od poslednje injekcije lijeka
Paliperidon Teva, preporučuje se sljedeće:
Za pacijente koji su stabilizovani na dozama od 25 do 100 mg:
1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće, i to u istoj dozi na
kojoj je pacijent prethodno stabilizovan,
2. druga injekcija u deltoidni mišić (ista doza) nedjelju dana kasnije
(8. dan),
3. uspostavljanje normalnog ciklusa primjene injekcija jednom mjesečno
bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na
osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Za pacijente koji su stabilizovani na dozi od 150 mg:
1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće, u dozi od 100 mg,
2. druga injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije (8. dan), u
dozi od 100mg,
3. uspostavljanje normalnog ciklusa primjene injekcija jednom mjesečno
bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na
osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 mjeseci).
Ako je prošlo više od 6 mjeseci od poslednje injekcije lijeka
Paliperidon Teva, doziranje treba započeti kako je opisano za inicijalno
uvođenje lijeka Paliperidon Teva.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbjednost nisu utvrđeni kod starijih pacijenata ( > 65
godina).
Generalno, preporučene doze lijeka Paliperidon Teva za starije pacijente
sa normalnom funkcijom bubrega su iste kao i za mlađe odrasle pacijente
sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da stariji pacijenti
mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, može biti neophodno
prilagođavanje doze (vidjeti dio Oštećenje funkcije bubrega za preporuke
o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega).
Oštećenje funkcije bubrega
Paliperidon nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥50 do < 80 ml/min), preporučuje se
da se terapija lijekom Paliperidon Teva započne dozom od 100 mg prvog
dana terapije, a zatim dozom od 75 mg nedjelju dana kasnije. Obje doze
se primjenjuju u deltoidni mišić. Preporučena doza održavanja jednom
mjesečno je 50 mg, sa rasponom od 25 mg do 100 mg, zavisno od
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Lijek Paliperidon Teva se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dio
4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu iskustva sa oralnim paliperidonom, nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre, kod ovih pacijenata potreban je oprez
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka paliperidona kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Paliperidon Teva je namijenjen isključivo za intramuskularnu
primjenu. On se ne smije primjenjivati drugim putem i na bilo koji drugi
način. Treba ga ubrizgavati polako, duboko u deltoidni ili glutealni
mišić. Svaku injekciju treba da daje zdravstveni radnik. Uvijek treba
cijelu dozu dati u vidu jedne injekcije. Doza se ne smije davati
podijeljena na više injekcija.
Uvodne doze koje se daju 1. i 8. dana se moraju primijenjivati u
deltoidni mišić da bi se brzo postigle terapijske koncentracije lijeka
(vidjeti dio 5.2). Posle druge početne doze, mjesečne doze održavanja se
mogu primjenjivati ili u deltoidni ili u glutealni mišić. Prelazak sa
glutealnog na deltoidni mišić (i obrnuto) treba uzeti u obzir u slučaju
bola na mjestu injekcije, neprijatnosti na mjestu primjene koja se ne
podnosi dobro (vidjeti dio 4.8). Takođe se preporučuje da se lijek
naizmenično primjenjuje u lijevu i desnu stranu (vidjeti niže u tekstu).
Za uputstvo za upotrebu i rukovanje lijekom Paliperidon Teva, vidjeti u
Uputstvu za lijek (informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).
Primjena u deltoidni mišić
Preporučena veličina igle za inicijalne doze i potom za doze održavanja
lijeka Paliperidon Teva u deltoidni mišić određena je tjelesnom masom
pacijenta. Za pacijente tjelesne mase ≥ 90 kg, preporučuje se igla od 1
½ inča, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Za pacijente tjelesne mase <
90 kg, preporučuje se igla od 1 inča, veličine 23 G (25,4 mm x 0,64 mm).
Injekcije u deltoidni mišić treba davati naizmjenično, u lijevi I desni
deltoidni mišić.
Primjena u glutealni mišić
Preporučena igla za terapiju održavanja lijekom Paliperidon Teva u
glutealni mišić je 1 ½ inč, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Injekciju
treba dati u gornji spoljašnji kvadrant glutealne regije. Injekcije u
glutealni mišić treba davati naizmjenično, u lijevi I desni glutealni
mišić.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upotreba kod pacijenata sa akutnom agitacijom ili u stanju teške psihoze
Lijek Paliperidon Teva ne treba koristiti za liječenje akutne agitacije
ili teških psihotičnih stanja kada je neophodna momentalna kontrola
simptoma.
QT interval
Potreban je oprez kada se paliperidon propisuje pacijentima za koje se
zna da boluju od kardiovaskularnih bolesti ili kada u porodičnoj
anamnezi imaju produženje QT intervala, kao i kada se istovremeno
koriste drugi ljekovi za koje se smatra da mogu da produže QT interval.
Neuroleptički maligni sindrom
Pri primjeni paliperidona zabilježena je pojava neuroleptičkog malignog
sindroma (NMS), koji se odlikuje hipertermijom, rigidnošću mišića,
nestabilnošću autonomnog nervnog sistema, izmijenjenim stanjem svijesti
i povećanim vrijednostima kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički
znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu
insuficijenciju. Ako se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji
ukazuju na NMS, primjenu paliperidona treba prekinuti.
Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi
Ljekovi sa svojstvima antagonista dopaminskih receptora dovode se u vezu
sa indukcijom tardivne diskinezije, koja se odlikuje ritmičnim,
nevoljnim pokretima, prvenstveno jezika i/ili lica. Ako se pojave znaci
i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid primjene svih
antipsihotika, uključujući i paliperidon.
Neophodan je oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju
psihostimulanse (npr. metilfenidat) i paliperidon jer se mogu javiti
ekstrapiramidalni simptomi tokom podešavanja doze jednog ili oba lijeka.
Preporučuje se postepeno ukidanje terapije stimulansom (vidjeti dio
4.5).
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Prijavljeni su slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze pri
primjeni paliperidona.
Tokom postmarketinškog praćenja veoma rijetko je prijavljivana
agranulocitoza (< 1/10000 pacijenata). Tokom prvih nekoliko mjeseci
terapije treba pratiti pacijente sa istorijom klinički značajnog malog
broja leukocita ili lijekom izazvane leukopenije/neutropenije i
razmotriti prekid primjene lijeka Paliperidon Teva pri pojavi prvog
znaka klinički značajnog smanjenja broja leukocita u odsustvu drugih
uzročnih faktora. Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba
pažljivo pratiti zbog pojave groznice ili drugih simptoma ili znakova
infekcije, i odmah liječiti ako se jave takvi simptomi i znaci. Primjenu
lijeka Paliperidon Teva treba prekinuti kod pacijenata sa teškom
neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 10⁹/L) i kod njih treba
pratiti broj leukocita sve do oporavka.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog perioda rijetko su zabilježene anafilaktičke
reakcije kod pacijenata koji su prethodno podnosili oralni risperidon
ili oralni paliperidon. (vidjeti djelove 4.1 i 4.8).
Ukoliko se javi reakcija preosjetljivosti, primjenu lijeka Paliperidon
Teva treba prekinuti. Treba započeti opšte suportivne mjere koje su
klinički adekvatne i pratiti stanje pacijenta sve dok se ne povuku znaci
i simptomi (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Hiperglikemija i dijabetes mellitus
Tokom terapije paliperidonom zabilježeni su slučajevi hiperglikemije,
dijabetes mellitusa i pogoršanje već postojećeg dijabetesa, uključujući
dijabetesnu komu i ketoacidozu. Preporučuje se odgovarajuće kliničko
praćenje u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Pacijente
koji su na terapiji lijekom Paliperidon Teva treba pratiti zbog simptoma
hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i
slabost). Takođe, treba redovno pratiti pacijente sa dijabetes
mellitusom zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.
Povećanje tjelesne mase
Pri primjeni lijeka Paliperidon Teva zabilježeno je značajno povećanje
tjelesne mase. Tjelesnu masu treba redovno kontrolisati.
Primjena kod pacijenata sa prolaktin zavisnim tumorima
Ispitivanja tkivnih kultura ukazuju da prolaktin kod ljudi može da
stimuliše rast ćelija tumora dojke. Iako do sada u kliničkim i
epidemiološkim studijama nije utvrđena jasna veza sa primjenom
antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom
medicinskom istorijom. Paliperidon treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa prethodno prisutnim tumorima koji bi mogli biti prolaktin
zavisni.
Ortostatska hipotenzija
Paliperidon može da izazove ortostatsku hipotenziju kod nekih pacijenata
na osnovu svoje alfa-blokatorske aktivnosti.
Na osnovu objedinjenih podataka iz tri placebom kontrolisane,
šestonedjeljne studije sa fiksnim dozama oralnog paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), zabilježena je
ortostatska hipotenzija kod 2,5% ispitanika liječenih oralnim
paliperidonom u poređenju sa 0,8% onih koji su primali placebo. Lijek
Paliperidon Teva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
potvrđenim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčana insuficijencija,
infarkt miokarda ili ishemija, poremećaji provodljivosti),
cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za
hipotenziju (npr. dehidratacija i hipovolemija).
Konvulzije
Lijek Paliperidon Teva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
istorijom konvulzija ili drugim stanjima koja potencijalno snižavaju
prag za konvulzije.
Oštećenje funkcije bubrega
Koncentracije paliperidona u plazmi su povećane kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega i zato se preporučuje prilagođavanje doza
kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lijek Paliperidon
Teva se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o upotrebi ovog lijeka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klasa C). Preporučuje se oprez
ako se paliperidon koristi kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti sa demencijom
Lijek Paliperidon Teva nije ispitivan kod starijih pacijenata sa
demencijom. Lijek Paliperidon Teva treba primjenjivati oprezno kod
starijih pacijenata sa demencijom koji imaju faktore rizika za moždani
udar.
Smatra se da iskustva sa risperidonom prikazana u tekstu koji slijedi
važe i za paliperidon.
Ukupni mortalitet
Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih studija pokazala je da su
stariji pacijenti sa demencijom liječeni drugim atipičnim
antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i
kvetiapin imali povećan rizik od mortaliteta u poređenju sa placebom.
Učestalost mortaliteta iznosila je 4% kod pacijenata liječenih
risperidonom, u poređenju sa 3,1% kod pacijenata koji su primali
placebo.
Cerebrovaskularne neželjene reakcije
U randomizovanim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama na
populaciji sa demencijom zabilježen je približno tri puta veći rizik od
cerebrovaskularnih neželjenih reakcija pri primjeni nekih atipičnih
antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije
poznat mehanizam tog povećanog rizika.
Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim tijelima
Ljekari treba da procijene rizike u odnosu na koristi kada propisuju
lijek Paliperidon Teva pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili
demencijom sa Levijevim tijelima (DLB) jer obje ove grupe mogu imati
povećan rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma, kao i
povećanu osjetljivost na antipsihotike.
Osim ekstrapiramidalnih simptoma, manifestacije ove povećane
osjetljivosti mogu da uključuju konfuziju, optundaciju i posturalnu
nestabilnost sa čestim padovima.
Prijapizam
Zabilježeno je da antipsihotični ljekovi (uključujući risperidon) sa
alfa-adrenergičkim blokatorskim dejstvom mogu da izazovu prijapizam.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijapizam je takođe zabilježen pri
oralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona.
Pacijente treba uputiti da traže hitnu ljekarsku pomoć u slučaju da
prijapizam ne prođe u roku od 4 sata.
Regulacija tjelesne temperature
Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snižava
osnovnu tjelesnu temperaturu.
Savjetuje se odgovarajuća zaštita kada se lijek Paliperidon Teva
propisuje pacijentima koji će se izlagati stanjima koja mogu da
doprinesu povećanju osnovne tjelesne temperature, npr. naporna fizička
aktivnost, izlaganje velikoj vrućini, istovremeno uzimanje ljekova sa
antiholinergičkom aktivnošću ili uslovi dehidratacije.
Venska tromboembolija
Tokom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti koji uzimaju antipsihotike
često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, prije i tokom terapije
lijekom Paliperidon Teva potrebno je identifikovati sve moguće faktore
rizika za VTE i preduzeti preventivne mjere.
Antiemetičko dejstvo
U pretkliničkim studijama sa paliperidonom je zabeleženo antiemetičko
dejstvo. Ako se javi kod ljudi, ovo dejstvo može da maskira znake i
simptome predoziranja nekim ljekovima ili stanja kao što su opstrukcija
crijeva, Reye-ov sindrom i tumor mozga.
Primjena
Treba voditi računa da se izbjegne slučajna primjena lijeka Paliperidon
Teva u krvni sud.
Intraoperativni sindrom mekog irisa
Intraoperativni sindrom mekog irisa (Intraoperative Floppy Iris Sindrom
– IFIS) uočen je za vrijeme operacije katarakte ili glaukoma kod
pacijenta koji su na terapiji ljekovima sa alfa 1a-adrenergičkim
antagonističkim dejstvom, kao što je lijek Paliperidon Teva (vidjeti dio
4.8).
IFIS može da poveća rizik od očnih komplikacija tokom i posle operacije.
Oftalmološki hirurg treba da bude upoznat sa trenutnom ili ranijom
upotrebom ljekova sa 1a-adrenergičkim antagonističkim dejstvom prije
operacije. Potencijalna korist od prekida terapija 1a-adrenergičkim
blokatorima prije operacije katarakte nije ustanovljena i treba biti
procijenjena u odnosu na rizik od prekida terapije antipsihotikom.
Pomoće supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Savjetuje se oprez kada se lijek Paliperidon Teva propisuje zajedno sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, npr. klasa IA
antiaritmika (npr. kinidin, dizopiramid) i klasa III antiaritmika (npr.
amiodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i
neki antimalarici (npr. meflokin). Ova lista je samo indikativna i nije
kompletna.
Mogući uticaj lijeka Paliperidon Teva na druge ljekove
Ne očekuje se da paliperidon izazove klinički značajne farmakokinetičke
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem izoenzima citohroma
P-450.
Kako paliperidon primarno djeluje na centralni nervni sistem (CNS)
(vidjeti dio 4.8), paliperidon treba oprezno primjenjivati u kombinaciji
sa drugim ljekovima sa centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima,
većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima itd. ili alkoholom.
Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, posebno u terminalnom
stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu
efektivnu dozu svakog od ovih ljekova.
Zbog potencijala lijeka Paliperidon Teva da izazove ortostatsku
hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može doći do aditivnog dejstva kada se
lijek Paliperidon Teva primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima koji
imaju isti potencijal, npr. drugim antipsihoticima, tricikličnim
antidepresivima.
Savjetuje se oprez kada se paliperidon kombinuje sa drugim ljekovima za
koje se zna da snižavaju prag za konvulzije (tj. fenotiazini ili
butirofenoni, triciklični antidepresivi ili selektivni inhibitori
ponovnog
preuzimanja serotonina - SSRI, tramadol, meflokin itd.).
Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim
oslobađanjem u stanju dinamičke ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa
divalproeksnatrijum tabletama sa produženim oslobađanjem (500 mg do 2000
mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku valproata u stanju
dinamičke ravnoteže.
Nijesu sprovedene studije interakcije između lijeka Paliperidon Teva i
litijuma, međutim, pojava farmakokinetičke interakcije nije vjerovatna.
Mogući uticaj drugih ljekova na lijek Paliperidon Teva
In vitro studije ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu da budu minimalno
uključeni u metabolizam
paliperidona, ali nema dokaza niti in vitro, niti in vivo da ovi
izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istovremena
primjena oralnog paliperidona sa paroksetinom, snažnim CYP2D6
inhibitorom, nije pokazala klinički značajan efekat na farmakokinetiku
paliperidona.
Istovremena primjena oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem
jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno, dovodila
je do smanjenja od približno 37% srednje vrijednosti C_(max) i PIK
paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže. Ovo smanjenje je u velikoj
mjeri uzrokovano 35%-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona,
koje je vjerovatno rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina
karbamazepinom. Malo smanjenje količine aktivne supstance koja se u
nepromijenjenom obliku izluči urinom ukazuje na mali uticaj na CYP
metabolizam ili biološku raspoloživost paliperidona kada se primjenjuje
istovremeno sa karbamazepinom. Veće smanjenje koncentracije paliperidona
u plazmi može da se javi ako se primjenjuju veće doze karbamazepina.
Kada se uvodi karbamazepin, dozu lijeka Paliperidon Teva trebalo bi
ponovo procijeniti, i ako je neophodno, povećati je. Obrnuto, kada se
karbamazepin ukida, dozu lijeka Paliperidon Teva trebalo bi ponovo
procijeniti, i ako je neophodno, smanjiti je.
Istovremena primjena pojedinačne doze oralnog paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeksnatrijum
tabletama sa produženim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom
dnevno) dovodila je do povećanja od oko 50% vrijednosti C_(max) i PIK
paliperidona, što je vjerovatno rezultat povećane oralne resorpcije.
Budući da nije zabilježen nikakav uticaj na sistemski klirens, ne
očekuje se klinički značajna interakcija između divalproeksnatrijum
tableta sa produženim oslobađanjem i lijeka Paliperidon Teva
intramuskularnih injekcija. Ova interakcija nije ispitivana sa lijekom
Paliperidon Teva.
Istovremena primjena lijeka Paliperidon Teva sa risperidonom ili oralnim
paliperidonom
S obzirom na to da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona,
treba biti oprezan kada se paliperidon daje istovremeno sa risperidonom
ili oralnim paliperidonom tokom dužih vremenskih perioda. Bezbjednosni
podaci koji se odnose na istovremenu upotrebu paliperidona sa drugim
antipsihoticima su ograničeni.
Istovremena primjena lijeka Paliperidon Teva sa psihostimulansima
Istovremena primjena psihostimulanasa (npr. metilfenidat) i paliperidona
može izazvati ekstrapiramidalne simptome pri promjeni jednog ili oba
terapijska režima (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U pretkliničkim studijama nijesu zabilježena relevantna dejstva.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi paliperidona tokom trudnoće. U
studijama na životinjama intramuskularno ubrizgan paliperidon palmitat i
oralno primijenjeni paliperidon nijesu bili teratogeni, ali su
zabilježeni drugi oblici reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena
paliperidonu nakon rođenja postoji rizik od javljanja neželjenih
reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili apstinencijalne simptome,
koji mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi
agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog
distresa ili poremećaja hranjenja. Prema tome, novorođenčad treba
pažljivo nadgledati. Lijek Paliperidon Teva se ne smije koristiti tokom
trudnoće osim ako to nije apsolutno neophodno.
Dojenje
Paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko, u mjeri koja dovodi do toga
da je uticaj na odojče vjerovatan ukoliko se kod majke koja doji
primjenjuju terapijske doze. Lijek Paliperidon Teva ne treba koristiti
tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Paliperidon može da
ima mali ili umjereni uticaj na
sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama zbog potencijalnih
dejstava na nervni sistem i vid, kao što su sedacija, somnolencija,
sinkopa, zamagljen vid (vidjeti dio 4.8). Zbog toga, pacijente treba
savjetovati da za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima
i rukovanje mašinama sve dok se ne utvrdi njihova individualna
osjetljivost na lijek Paliperidon Teva.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek zabilježene u
kliničkim studijama bile su nesanica, glavobolja, anksioznost, infekcije
gornjeg respiratornog trakta, reakcije na mjestu primjene injekcije,
parkinsonizam, povećanje tjelesne mase, akatizija, agitacija,
sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, vrtoglavica,
koštanomišićni bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje,
dijareja, umor i distonija. Od navedenih neželjenih reakcija, pokazalo
se da su akatizija i sedacija/somnolencija bile dozno zavisne.
Tabelarna lista neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku teksta, navedene su sve neželjene reakcije po
učestalosti na lijek, procijenjene na osnovu primjene paliperidon
palmitata u kliničkim studijama. Učestalosti su definisane na sljedeći
način: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥
1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija na lijek |
| organa | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
| +--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznate |
| | | | | | učestalosti ^(a) |
+====================+==============+=========================+=====================+==================+===================+
| Infekcije i | | infekcija gornjeg | pneumonija, | infekcija oka | |
| | | | bronhitis, | | |
| infestacije | | respiratornog trakta, | | akarodermatitis, | |
| | | | infekcija | supkutani apsces | |
| | | infekcija urinarnog | respiratornog | | |
| | | | | | |
| | | trakta, influenca | trakta, sinuzitis, | | |
| | | | | | |
| | | | cistitis, infekcija | | |
| | | | uha, tonzilitis, | | |
| | | | | | |
| | | | onihomikoza | | |
| | | | celulitis | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | | | smanjenje broja | neutropenija, | agranulocitoza |
| | | | | | |
| limfnog sistema | | | leukocita, | povećan broj | |
| | | | | | |
| | | | trombocitopenija, | eozinofila | |
| | | | | | |
| | | | anemija | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | preosjetljivost | | anafilaktička |
| | | | | | |
| imunog | | | | | reakcija |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Endokrini | | hiperprolaktinemija^(b) | | neodgovarajuća | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | | sekrecija | |
| | | | | | |
| | | | | antidiuretskog | |
| | | | | | |
| | | | | hormona, | |
| | | | | prisutnost | |
| | | | | | |
| | | | | glukoze u urinu | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | hiperglikemija, | dijabetes | dijabetična | intoksikacija |
| | | | mellitus^(d), | | |
| metabolizma i | | povećanje tjelesne | | ketoacidoza, | vodom |
| | | mase, | hiperinsulinemija, | | |
| ishrane | | | | hipoglikemija, | |
| | | smanjenje tjelesne | povećan apetit, | | |
| | | mase, | | polidipsija | |
| | | | anoreksija, povećan | | |
| | | smanjen apetit | | | |
| | | | nivo triglicerida u | | |
| | | | krvi, povećan nivo | | |
| | | | holesterola u krvi | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | nesanica^(e) | agitacija, depresija, | poremećaj spavanja, | katatonija, | poremećaj |
| | | anksioznost | | stanje | |
| poremećaji | | | manija, smanjen | | ishrane povezan |
| | | | | konfuzije, | |
| | | | libido, nervoza, | | sa spavanjem |
| | | | noćne more | somnambulizam, | |
| | | | | efekat | |
| | | | | otupelosti, | |
| | | | | | |
| | | | | anorgazmija | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | parkinsonizam^(c), | tardivna | neuroleptički | dijabetička |
| | | | diskinezija, | | |
| nervnog sistema | | akatizija^(c), | | maligni sindrom, | koma, titubacija |
| | | | sinkopa, | | |
| | | sedacija/somnolencija, | psihomotorna | cerebralna | glave |
| | | | | | |
| | | distonija^(c), | hiperaktivnost, | ishemija, | |
| | | vrtoglavica, | | | |
| | | | posturalna | izostanak | |
| | | diskinezija ^(c), | vrtoglavica, | | |
| | | tremor, | | odgovora na | |
| | | | poremećaj pažnje, | | |
| | | glavobolja | | stimulus, | |
| | | | dizartrija, | gubitak | |
| | | | disgeuzija, | | |
| | | | | svijesti, | |
| | | | hipoestezija, | smanjen | |
| | | | | | |
| | | | parestezija | nivo svijesti, | |
| | | | | | |
| | | | | konvulzije^(e), | |
| | | | | | |
| | | | | poremećaj | |
| | | | | | |
| | | | | ravnoteže, | |
| | | | | | |
| | | | | abnormalna | |
| | | | | | |
| | | | | koordinacija | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | | zamagljen vid, | glaukom, | sindrom mekog |
| | | | | | |
| | | | konjunktivitis, | poremećaj | irisa |
| | | | suvo oko | | |
| | | | | pokretanja | (intraoperativno) |
| | | | | očiju, | |
| | | | | | |
| | | | | kolutanje očima, | |
| | | | | | |
| | | | | fotofobija, | |
| | | | | | |
| | | | | pojačana | |
| | | | | | |
| | | | | lakrimacija, | |
| | | | | | |
| | | | | okularna | |
| | | | | | |
| | | | | hiperemija | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | vertigo, tinitus, | | |
| | | | bol u uhu | | |
| lavirinta | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Kardiološki | | tahikardija | atrioventrikularni | atrijalna | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | blok, poremećaj | fibrilacija, | |
| | | | | | |
| | | | sprovođenja, | sinusna aritmija | |
| | | | | | |
| | | | produžen QT na | | |
| | | | | | |
| | | | elektrokardiogramu, | | |
| | | | sindrom posturalne | | |
| | | | | | |
| | | | ortostatske | | |
| | | | tahikardije, | | |
| | | | | | |
| | | | bradikardija, | | |
| | | | | | |
| | | | abnormalan | | |
| | | | | | |
| | | | elektrokardiogram, | | |
| | | | palpitacije | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Vaskularni | | hipertenzija | hipotenzija, | venska tromboza, | plućna embolija, |
| poremećaji | | | ortostatska | tnaleti vrućine | ishemija |
| | | | hipotenzija | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | kašalj, nazalna | dispneja, | sindrom apneje u | hiperventilacija, |
| | | | kongestija | | |
| torakalni i | | kongestija | | snu, plućna | aspiraciona |
| | | | respiratornog | | |
| medijastinalni | | | trakta, zviždanje u | kongestija, | pneumonija, |
| | | | grudima, | | |
| poremećaji | | | | krepitacije | disfonija |
| | | | faringolaringealni | | |
| | | | bol, epistaksa | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u abdomenu, | abdominalna | pankreatitis, | intestinalna |
| poremećaji | | | | otok jezika, | |
| | | povraćanje, mučnina, | nelagodnost, | fekalna | opstrukcija, |
| | | | | | ileus |
| | | konstipacija, dijareja, | gastroenteritis, | inkontinencija | |
| | | dispepsija, zubobolja | | fekalom, | |
| | | | disfagija, suva | heilitis | |
| | | | usta, | | |
| | | | | | |
| | | | flatulencija | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | povećanje transaminaza | povećanje | | žutica |
| | | | gamaglutamil | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | transferaze, | | |
| | | | | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | | | |
| | | | enzima jetre | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji kože | | | urtikarija, | erupcija na koži | Stevens- |
| | | | pruritus, | | |
| i potkožnog tkiva | | | | izazvana | Johnson-ov |
| | | | osip, alopecija, | lijekom, | |
| | | | ekcem, suva koža, | | sindrom/toksi |
| | | | eritem, | hiperkeratoza, | |
| | | | | | čna |
| | | | akne | perut | |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | |
| | | | | | nekroliza, |
| | | | | | angioedem, |
| | | | | | |
| | | | | | promjena boje |
| | | | | | kože, seboroični |
| | | | | | |
| | | | | | dermatitis |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | mišićno-koštani bol, | povećanje kreatin | rabdomioliza, | abnormalni |
| | | | | | položaj tijela |
| mišićnokoštanog | | bol u leđima, | fosfokinaze u krvi, | oticanje | |
| sistema | | artralgija | mišićni spazmi, | zglobova | |
| | | | | | |
| i vezivnog tkiva | | | ukočenost zglobova, | | |
| | | | | | |
| | | | slabost mišića, bol | | |
| | | | u vratu | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | urinarna | retencija urina | |
| | | | | | |
| bubrega i | | | inkontinencija, | | |
| | | | | | |
| urinarnog | | | polakiurija, | | |
| | | | dizurija | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Trudnoća, | | | | | neonatalni |
| | | | | | |
| puerperijum i | | | | | apstinencijalni |
| | | | | | sindrom (vidjeti |
| perinatalna | | | | | dio 4.6) |
| | | | | | |
| stanja | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | | amenoreja, galaktoreja | erektilna | nelagodnost u | prijapizam |
| | | | disfunkcija, | | |
| Reproduktivnog | | | | dojkama, | |
| sistema i dojki | | | poremećaj | | |
| | | | ejakulacije, | nabrekle dojke, | |
| | | | | uvećanje dojki, | |
| | | | menstrualni | | |
| | | | | vaginalni sekret | |
| | | | poremećaji^(e), | | |
| | | | | | |
| | | | ginekomastija, | | |
| | | | | | |
| | | | seksualna | | |
| | | | disfunkcija, | | |
| | | | | | |
| | | | bol u dojkama | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji | | pireksija, astenija, | edem lica, | hipotermija, | snižena tjelesna |
| | | | edemi^(e), | jeza, žeđ, | |
| i reakcije na | | umor, reakcija na | | | temperatura, |
| | | mjestu primjene | povišena tjelesna | apstinencijalni | |
| mjestu primjene | | injekcije | | sindrom, apsces | nekroza na mjestu |
| | | | temperatura, | na mjestu | |
| | | | | injekcije, | injekcije, |
| | | | abnormalan hod, bol | cellulitis na | |
| | | | u grudima, | mjestu | ulceracija na |
| | | | nelagodnost | | |
| | | | | injekcije, cista | mjestu injekcije |
| | | | u grudima, | na mjestu | |
| | | | malaksalost, | injekcije, | |
| | | | induracija | | |
| | | | | hematom na | |
| | | | | | |
| | | | | mjestu injekcije | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
| Povrede, | | | pad | | |
| | | | | | |
| trovanja i | | | | | |
| | | | | | |
| proceduralne | | | | | |
| | | | | | |
| komplikacije | | | | | |
+--------------------+--------------+-------------------------+---------------------+------------------+-------------------+
^(a)Učestalost ovih neželjenih reakcija je definisana kao „nepoznata“
zato što one nijesu zabilježene u kliničkim studijama sa paliperidon
palmitatom. One su izvedene ili iz spontanih postmarketinških izvještaja
pa se učestalost ne može odrediti ili su izvedene iz podataka dobijenih
iz kliničkih studija risperidona (bilo koja formulacija) ili oralnog
paliperidona i/ili postmarketinških izvještaja.
^(b) Pogledati niže u tekstu „Hiperprolaktinemija“.
^(c) Pogledati niže u tekstu „Ekstrapiramidalni simptomi“.
^(d) U placebo kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes melitus je
prijavljen kod 0.32% ispitanika koji su liječeni paliperidonom u
poređenju sa 0,39% u placebo grupi. Ukupna učestalost iz svih kliničkih
studija bila je 0,65% kod svih ispitanika liječenih paliperidon
palmitatom.
^(e) Nesanica uključuje: početnu nesanicu, nesanicu u toku noći;
Konvulzije uključuju: konvulzije tipa grand mal; Edem uključuje:
generalizovani edem, periferni edem, tjestasti edem; Poremećaj
menstruacije uključuje: kašnjenje menstruacije, neredovne menstruacije,
oligomenoreju.
Neželjene reakcije zabilježene sa formulacijama risperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona pa su zbog toga profili
neželjenih reakcija na ova jedinjenja
(uključujući i oralne formulacije i formulacije u vidu injekcija)
međusobno relevantni.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Anafilaktičke reakcije
Rijetko su prijavljivani slučajevi anafilaktičkih reakcija poslije
injekcije lijeka Paliperidon Teva tokom postmarketinškog praćenja kod
pacijenata koji su ranije podnosili oralni risperidon ili oralni
paliperidon (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Najčešće zabilježena neželjena reakcija povezana sa mjestom primjene
injekcije bila je bol. Većina ovih reakcija bile su blage do umjerene
težine. Procjene bola na mjestu primjene od strane ispitanika na osnovu
vizuelne analogne skale su imale tendenciju smanjivanja kako učestalosti
tako i intenziteta tokom vremena u svim studijama paliperidona faze 2 i
3. Injekcije u deltoidni mišić su se doživljavale kao neznatno bolnije
od onih u glutealni mišić. Druge reakcije na mjestu primjene uglavnom su
bile blagog intenziteta i uključivale su induraciju (često), pruritus
(povremeno) i pojavu čvorova (rijetko).
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
EPS su obuhvatili zbirnu analizu sljedećih termina: parkinsonizam
(uključujući hipersekreciju salive, koštano-mišinu ukočenost,
parkinsonizam, simptom zupčastog točka, bradikinezuju, hipokineziju,
hipomimiju, zategnutost mišića, akineziju, ukočenost vrata, ukočenost
mišića, hod karakterističan za parkinsonovu bolest, abnormalan
glabelarni refleks i tremor pri mirovanju karakterističan za
Parkinsonovu bolest), akatiziju (uključuje akatizuju, nemir,
hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskineziju (diskinezija,
mišićni trzaji, horeoatetoza, atetoza i mioklonus), distoniju (uključuje
distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije,
kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika,
spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni
spazam, pleurotonus, spazam jezika i trizmus) kao i tremor. Treba
napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju da budu
ekstrapiramidalnog porijekla.
Povećanje tjelesne mase
U jednoj 13-onedjeljnoj studiji sa početnom dozom od 150 mg, procenat
ispitanika sa abnormalnim povećanjem tjelesne mase ≥7% pokazao je dozno
zavisni trend, pri čemu je učestalost u grupi koja je primala placebo
iznosila 5%, u poređenju sa 6%, 8% i 13% kod pacijenata koji su primali
paliperidon u dozi od 25mg, 100mg, odnosno 150 mg.
Tokom 33 nedjelje otvorene studije za prelazak/održavanje dugoročne
prevencije recidiva, 12% ispitanika koji su liječeni paliperidonom
ispunilo je ovaj kriterijum (povećanje tjelesne mase ≥ 7% od dvostruko
slijepe faze do krajnje tačke); srednja (SD) promjena tjelesne mase od
početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.
Hiperprolaktinemija
U kliničkim studijama je zabilježeno srednje povećanje serumskog
prolaktina kod ispitanika oba pola koji su dobijali paliperidon.
Neželjene reakcije koje mogu da ukazuju na povećanje nivoa prolaktina
(npr. amenoreja, galaktoreja, menstrualni poremećaji, ginekomastija)
zabilježeni su kod ukupno < 1% ispitanika.
Dejstva koja se odnose na klasu ljekova
Pri primjeni antipsihotika može da dođe do produženja QT intervala,
ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne
tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog zastoja i torsade de
pointes.
Tokom terapije antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije, uključujući i slučajeve plućne embolije i duboke venske
tromboze (učestalost je nepoznata).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Generalno, očekivani znaci i simptomi su oni koji su rezultat
prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona, tj.
pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT intervala
i ekstrapiramidalni simptomi. Torsades de pointes i ventrikularna
fibrilacija su zabilježeni kod jednog pacijenta kod koga je do
predoziranja došlo oralnim paliperidonom. U slučaju akutnog
predoziranja, treba uzeti u obzir mogućnost da je do predoziranja došlo
primjenom više ljekova.
Liječenje
Kada se procjenjuju terapijske potrebe i oporavak treba uzeti u obzir
produženo oslobađanje lijeka, kao i dugo poluvrijeme eliminacije
paliperidona. Ne postoji specifičan antidot za paliperidon. Potrebno je
primijeniti opšte suportivne mjere, uspostaviti i održavati prohodnost
disajnih puteva i obezbijediti adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju.
Potrebno je odmah započeti kardiovaskularni monitoring koji treba da
uključuje i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog moguće
pojave aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti
adekvatnim mjerama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili
simpatomimetički agensi. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma,
treba primijeniti antiholinergičke agense. Pacijenta je potrebno strogo
nadgledati i pratiti sve do oporavka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici
ATC kod: N05AX13
Lijek Paliperidon Teva sadrži racemsku smješu (+) i (-) paliperidona.
Mehanizam dejstva
Paliperidon je selektivni blokator monoaminskog dejstva, čija se
farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon
se snažno vezuje za serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2- receptore.
Paliperidon blokira i alfa-1 adrenergičke receptore i u nešto manjoj
mjeri H1-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološka
aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i
kvantitativno slična.
Paliperidon se ne vezuje za holinergičke receptore. Iako je paliperidon
snažan D2-antagonist, na osnovu čega se vjeruje da uklanja pozitivne
simptome šizofrenije, on manje uzrokuje katalepsiju i manje smanjuje
motorne funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni centralni
antagonizam serotonina može da smanji tendenciju paliperidona da
uzrokuje ekstrapiramidalna neželjena dejstva.
Klinička efikasnost
Akutna terapija šizofrenije
Efikasnost paliperidona za akutno liječenje šizofrenije utvrđena je kroz
četiri kratktrajne (jedna u trajanju od 9 nedjelja i tri u trajanju od
13 nedjelja) dvostruko slijepe, randomizovane, placebom kontrolisane
studije sa fiksnom dozom lijeka, sprovedene kod odraslih
hospitalizovanih pacijenata sa akutnim recidivom koji su ispunjavali
kriterijume DSM-IV za šizofreniju. Fiksne doze paliperidona u ovim
studijama davane su 1, 8. i 36. dana studije koja je trajala 9 nedjelja,
i dodatno 64. dana u 13-nedjeljnim studijama. Tokom akutne terapije
šizofrenije paliperidonom, nije bilo potrebe za dodatnim oralnim
antipsihoticima. Primarni parameter praćenja efikasnosti definisan je
kao smanjenje ukupnih skorova na skali pozitivnih i negativnih sindroma
šizofrenije (PANSS), kao što je pokazano u tabeli u nastavku teksta.
PANSS predstavlja validirani upitnik sa više stavki koji uključuje pet
faktora za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma,
dezorganizovanih misli, nekontrolisanog neprijateljskog
ponašanja/uzbuđenja i anksioznosti/depresije. Funkcionisanje pacijenata
je procjenjivano korišćenjem skale ličnih i socijalnih performansi
(Personal and Social Performance - PSP). PSP je validirana klinički
rangirana skala kojom se mjeri lično i socijalno funkcionisanje u četiri
domena: društveno korisne aktivnosti (rad i učenje), lični i socijalni
odnosi, briga o sebi i uznemirujuće i agresivno ponašanje.
U jednoj 13-onedjeljnoj studiji (n=636) u kojoj su upoređivane tri
fiksne doze paliperidona (inicijalna injekcija od 150 mg u deltoidni
mišić posle čega su slijedile 3 injekcije u glutealni ili deltoidni
mišić od 25 mg/4 nedjelje, 100 mg/4 nedjelje ili 150 mg/4 nedjelje) sa
placebom; sve tri doze paliperidona bile su superiorne u odnosu na
placebo u poboljšanju ukupnog skora PANSS. U ovoj studiji doze od 100
mg/4 nedjelje i 150 mg /4 nedjelje, ali ne i doza od 25 mg/4 nedjelje,
pokazale su statističku superiornost u odnosu na placebo kada se radi o
skoru PSP. Ovi rezultati potvrđuju efikasnost tokom cijelog trajanja
terapije, a poboljšanje rezultata PANSS se bilježi već 4. dana, dok su
se grupe koje su primale doze paliperidona od 25 mg i 150 mg do 8. dana
značajno razlikovale od placeba.
Rezultati drugih studija su takođe pokazali statistički značajne
rezultate u korist paliperidona, osim za dozu od 50 mg u jednoj studiji
(vidjeti tabelu ispod).
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Skala pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije (PANSS) - ukupan skor - promjena od početnih |
| vrijednosti do krajnje tačke sa prijenosom zadnjeg zapažanja ( LOCF )za studije R092670-SCH-201, |
| R092670-PSY-3003, R092670-PSY- 3004 i R092670-PSY-3007: Niz primarnih analiza efikasnosti |
+:==================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Placebo | 25 mg | 50 mg | 100 mg | 150 mg |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| R092670-PSY-3007* | n = 160 | n = 155 | -- | n = 161 | n = 60 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 86,8 (10,31) | 86,9 (11,99) | | 86,2 (10,77) | 88,4 (11,70) |
| vrijednost(SD) | | | | | |
| | -2,9 (19,26) | -8,0 (19,90) | | - | -13,2 (18,48) |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) | -- | 0,034 | | -11,6 (17,63) | <0,001 |
| | | | | | |
| p-vrijednost (u | | | | <0,001 | |
| odnosu na | | | | | |
| | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| R092670-PSY-3003 | n = 132 | -- | n = 93 | n = 94 | n = 30 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 92,4 (12,55) | | 89,9 (10,78) | 90,1 (11,66) | 92,2 (11,72) |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | -4,1 (21,01) | | -7,9 (18,71) | -11,0 (19,06) | -5,5 (19,78) |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) | -- | | 0,193 | 0,019 | -- |
| | | | | | |
| p-vrijednost (u | | | | | |
| odnosu na | | | | | |
| | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| R092670-PSY-3004 | n = 125 | n = 129 | n = 128 | n = 131 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 90,7 (12,22) | 90,7 (12,25) | 91,2 (12,02) | 90,8 (11,70) | |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | -7,0 (20,07) | -13,6 (21,45) | -13,2 (20,14) | -16,1 (20,36) | |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) | -- | 0,015 | 0,017 | <0,001 | |
| | | | | | |
| p-vrijednost (u | | | | | |
| odnosu na | | | | | |
| | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| R092670-SCH-201 | n = 66 | -- | n = 63 | n = 68 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 87,8 (13,90) | | 88,0 (12,39) | 85,2 (11,09) | |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | 6,2 (18,25) | | -5,2 (21,52) | -7,8 (19,40) | |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) | -- | | 0,001 | <0,0001 | |
| | | | | | |
| p-vrijednost (u | | | | | |
| odnosu na | | | | | |
| | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
*Za studiju R092670-PSY-3007 početna doza od 150 mg davana je svim
ispitanicima u terapijskim grupama koje su primale paliperidon prvog
dana, a potom je davana dodijeljena doza
Napomena: negativna promjena skora označava poboljšanje.
Održavanje kontrole simptoma i odlaganje recidiva šizofrenije
Efikasnost lijeka paliperidon u održavanju kontrole simptoma i odlaganju
relapsa šizofrenije utvrđeno je u dugotrajnoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji sa fleksibilnom dozom lijeka, koja je
uključivala 849 odraslih (ali ne gerijatrijskih) ispitanika koji su
ispunjavali kriterijume DSM-IV za -šizofreniju. Ova studija je
obuhvatila 33-nedjeljnu otvorenu fazu akutne terapije i stabilizacije,
randomizovanu, dvostruko slijepu placebom kontrolisanu fazu praćenja
eventualne pojave relapsa i otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju od
52 nedjelje. U ovoj studiji su korišćene doze paliperidona od 25, 50, 75
i 100 mg, primijenjene jednom mjesečno; doza od 75 mg bila je dozvoljena
samo tokom 52-nedjeljnog otvorenog nastavka ispitivanja. Ispitanici su
tokom 9-nedjeljnog prelaznog perioda inicijalno primili fleksibilne doze
paliperidona (25-100 mg), poslije čega je slijedio period održavanja od
24 nedjelje, u kojem se tražilo da pacijenti imaju skor PANSS ≤ 75.
Prilagođavanje doze bilo je dozvoljeno samo u prvih 12 nedjelja perioda
održavanja. U dvostruko slijepoj fazi različitog trajanja, ukupno 410
stabilizovanih pacijenata randomizirano je da primaju ili paliperidon
(srednje trajanje 171 dan [raspon od 1 dana do 407 dana]) ili placebo
(srednje trajanje 105 dana [raspon od 8 dana do 441 dana]) sve do pojave
relapsa simptoma šizofrenije. Ova studija je rano prekinuta zbog
efikasnosti, jer je kod pacijenata koji su primali paliperidon
zabilježeno značajno duže vrijeme do pojave relapsa (p < 0,0001,
Slika 1) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (stepen
sigurnosti = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).
[C:\Users\andjela.rudovic\Desktop\Paliperidon-Teva-SPC.jpg]
Slika 1: Kaplan-Meierov grafikon vremena do ponovnog relapsa -
među-analiza (niz među-analiza za pacijente sa namjerom da se liječe)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultati
studija sa referentnim lijekom koji sadrži paliperidon kod svih podgrupa
pedijatrijske populacije sa šizofrenijom. Vidjeti dio 4.2 za informacije
u vezi sa pedijatrijskom upotrebom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Paliperidon palmitat je estar palmitinske kisjeline i paliperidona pa je
prolijek paliperidona. Zbog izuzetno slabe rastvorljivosti u vodi,
paliperidon palmitat se sporo rastvara posle intramuskularne injekcije
prije nego što se hidrolizuje u paliperidon i resorbuje u sistemsku
cirkulaciju. Poslije pojedinačne intramuskularne doze, koncentracije
paliperidona u plazmi postepeno rastu kako bi dostigle maksimalne
koncentracije u plazmi sa srednjim T_(max) od 13 dana. Oslobađanje
aktivne supstance počinje već prvog dana i traje najmanje 4 mjeseca.
Nakon intramuskularne injekcije pojedinačne doze (25-150 mg) u deltoidni
mišić, bilježi se u prosjeku 28% veća vrijednost C_(max) nego kada se
injekcija daje u glutealni mišić. Dvije inicijalne intramuskularne
injekcije u deltoidni mišić (150 mg prvog dana i 100 mg 8. dana) pomažu
da se brzo dostignu terapijske koncentracije. Profil oslobađanja i režim
doziranja paliperidona dovode do održivih terapijskih koncentracija.
Ukupna izloženost paliperidonu poslije intramuskularne injekcije
paliperidona proporcionalna je dozi u rasponu doza od 25-150 mg, a manje
dozno srazmjerna kada se radi o vrijednosti C_(max) za doze preko 50 mg.
Srednji odnos, u stanju ravnoteže, maksimalne i minimalne (pred narednu
dozu) koncentracije paliperidona posle doze od 100 mg bio je 1,8 poslije
primjene injekcije u glutealni mišić i 2,2 poslije primjene injekcije u
deltoidni mišić. Srednje poluvrijeme eliminacije paliperidona nakon
primjene intramuskularne injekcije paliperidona u rasponu doza od 25-150
mg kretalo se od 25 do 49 dana.
Apsolutna biološka raspoloživost paliperidon palmitata poslije
intramuskularne injekcije paliperidona iznosi 100%.
Nakon primjene paliperidon palmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona
se uzajamno konvertuju i dostižu odnos PIK između (+) i (-) enantiomera
od približno 1,6-1,8.
Vezivanje racemskog paliperidona za proteine plazme iznosi 74%.
Biotransformacija i eliminacija
Nedjelju dana nakon primjene jedne oralne doze od 1 mg ¹⁴C-paliperidona
sa trenutnim oslobađanjem, 59% doze se izluči urinom u neizmijenjenom
obliku, što govori da se paliperidon ne metaboliše u jetri u velikoj
mjeri. Približno 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u
urinu, a 11% u fecesu. In vivo su identifikovana četiri metabolička
puta, od kojih ni na jedan ne otpada više od 6,5% doze: dealkilacija,
hidroksilacija, dehidrogenacija i benzisoksazolno cijepanje. Iako in
vitro studije ukazuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u metabolizmu
paliperidona, nema in vivo dokaza da ovi izoenzimi igraju značajnu ulogu
u metabolizmu paliperidona. Analizama populacione farmakokinetike nijesu
pokazane nikakve primjetne razlike u klirensu paliperidona poslije
davanja oralnog paliperidona između pacijenata koji dobro i onih koji
loše metabolišu supstrate CYP2D6. In vitro studije na mikrozomima humane
jetre pokazale su da paliperidon ne inhibira značajno ljekove koji se
metabolišu izoenzimima citohroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.
In vitro studije su pokazale da je paliperidon supstrat P-glikoproteina
i u visokim koncentracijama slab inhibitor P-glikoproteina. Nema
nikakvih podataka in vivo o ovome, pa klinička relevantnost nije
poznata.
Injekcije paliperidon palmitata dugog dejstva u poređenju sa oralnim
paliperidonom sa produženim oslobađanjem
Lijek Paliperidon Teva je osmišljen tako da oslobađa paliperidon tokom
perioda od mjesec dana, dok se oralni paliperidon sa produženim
oslobađanjem uzima jednom dnevno. Režim uvođenja paliperidona (150
mg/100mg u deltoidni mišić 1. i 8. dana) osmišljen je za brzo postizanje
koncentracija paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže, bez dodatne
primjene oralnih ljekova.
Generalno, ukupni nivoi paliperidona u plazmi u početnom periodu bili su
unutar granica izloženosti koje se postižu sa dozama od 6-12 mg oralnog
oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem. Primjena početnog režima
doziranja paliperidona omogućila je da pacijenti ostanu u ovom rasponu
izloženosti koji se postiže sa dozama od 6-12 mg oralnog oblika
paliperidona sa produženim oslobađanjem čak i na dan neposredno pred
narednu injekciju kada su najniže koncentracije lijeka u krvi (8. dan i
36. dan). Zbog razlika u srednjem farmakokinetičkom profilu ova dva
lijeka, treba biti oprezan kada se direktno porede njihova
farmakokinetička svojstva.
Oštećenje funkcije jetre
Paliperidon se u jetri ne metaboliše u velikoj mjeri. Iako paliperidon
nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. U jednoj studiji sa oralnim paliperidonom kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B),
koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične kao kod
zdravih ispitanika. Paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Izlučivanje pojedinačne oralne doze paliperidona od 3 mg date u vidu
tablete sa produženim oslobađanjem ispitivano je kod pacijenata sa
različitim stepenima bubrežne funkcije. Eliminacija paliperidona se
smanjivala sa smanjenjem procijenjenog klirensa kreatinina. Ukupni
klirens paliperidona bio je smanjen za 32% kod blagog (CrCl = 50 do < 80
ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% kod teškog
(CrCl = 10 to < 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega, što odgovara
prosječnom povećanju izloženosti (PIK_(inf)) od 1,5 puta kod blagog, 2,6
puta kod umjerenog i 4,8 puta kod teškog oštećenja funkcije bubrega, u
poređenju sa zdravim ispitanicima. Na osnovu ograničenog broja podataka
o lijeku paliperidon kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega i farmakokinetičkim simulacijama, preporučuje se smanjenje doze
(vidjeti dio 4.2).
Stariji pacijenti
Analiza populacione farmakokinetike nije pokazala bilo kakve dokaze o
farmakokinetičkim razlikama koje bi bile u vezi sa godinama života.
Indeks tjelesne mase (Body Mass Index, BMI) / tjelesna masa
Farmakokinetičke studije sa paliperidon palmitatom pokazale su nešto
niže (10-20%) koncentracije paliperidona u plazmi pacijenata sa
prekomjernom tjelesnom masom i gojaznih pacijenata u poređenju sa
pacijentima normalne tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).
Rasa
Analize podataka populacione farmakokinetike dobijenih iz studija sa
oralnim paliperidonom nijesu otkrile razlike koje bi se mogle pripisati
rasi kada se radi o farmakokinetici paliperidona poslije primjene
paliperidon palmitata.
Pol
Nijesu primijećene klinički značajne razlike između muškaraca i žena.
Pušački status
Na osnovu in vitro studija u kojima su korišćeni enzimi humane jetre,
paliperidon nije supstrat za CYP1A2; zbog toga pušenje ne bi trebalo da
ima uticaj na farmakokinetiku paliperidona. Uticaj pušenja na
farmakokinetiku paliperidona nije ispitivan sa paliperidon injekcijama
sa produženim oslobađanjem. Analize populacione farmakokinetike
zasnovane na podacima dobijenim sa tabletama oralnog paliperidona sa
produženim oslobađanjem pokazale su neznatno nižu izloženost pušača
paliperidonu nego što je to slučaj sa nepušačima. Nije vjerovatno da ova
razlika može da bude klinički relevantna.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije toksičnosti ponovljenih doza intramuskularno ubrizganog
paliperidon palmitata (u obliku jednomjesečne formulacije) i oralno
primijenjenog paliperidona kod pacova i pasa pokazale su uglavnom
farmakološka dejstva, kao što su sedacija i prolaktinom posredovana
dejstva na mliječne žlijezde i genitalije. Kod životinja tretiranih
paliperidon palmitatom javljala se inflamatorna reakcija na mjestu
ubrizgavanja intramuskularne injekcije. Povremeno je dolazilo do
nastanka apscesa.
U reproduktivnim studijama oralnog risperidona na pacovima, koji se i
kod pacova i kod ljudi ekstenzivno konvertuje u paliperidon, zabilježena
su neželjena dejstva na tjelesnu masu na rođenju i preživljavanje
potomstva. Nijesu zabilježene embriotoksičnost ili malformacije nakon
intramuskularne primjene paliperidon palmitata gravidnim ženkama pacova
sve do najveće doze (160 mg/kg/dan) što odgovara izlaganju većem 4,1
puta od nivoa izloženosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene
doze od 150 mg. Drugi dopaminski antagonisti, kada su primjenjivani
gravidnim životinjama, dovodili su do negativnih dejstava na učenje i
motorni razvoj potomstva.
Paliperidon palmitat i paliperidon nijesu bili genotoksični. U studijama
karcinogenosti oralnog risperidona kod pacova i miševa, primijećeni su
povećana učestalost adenoma hipofize (kod miševa), endokrinih adenoma
pankreasa (kod pacova) i adenoma mliječnih žlijezda (kod obje vrste).
Karcinogeni potencijal intramuskularno primijenjenog paliperidon
palmitata procjenjivan je kod pacova. Zabilježeno je statistički
značajno povećanje adenokarcinoma mliječnih žlijezda kod ženki pacova
pri dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/mjesečno. Mužjaci pacova pokazali su
statistički značajno povećanje adenoma i karcinoma mamarnih žlijezda pri
dozama od 30 i 60 mg/kg/mjesečno, što je nivo izloženosti veći 1,2
odnosno 2,2 puta od nivoa izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi
za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu da budu povezani i sa produženim
dopaminskim D2 antagonizmom i sa hiperprolaktinemijom. Relevantnost ovih
tumorskih nalaza kod glodara u smislu rizika po ljude nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Polisorbat 20;
Makrogol 4000;
Limunska kisjelina, monohidrat;
Dinatrijum hidrogenfosfat, bezvodni;
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat;
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric (ciklični
olefin kopolimer) sa čepom klipa, graničnikom i zatvaračem vrha
(bromobutil guma) sa jednom sigurnosnom iglom dimenzija 0,72 mm x 38,1
mm (1½ inča, veličina 22G) i jednom sigurnosnom iglom dimenzija 0,64 mm
x 25,4 mm (1 inč, veličina 23G).
Jedno pakovanje sadrži 1 napunjeni injekcioni špric i 2 igle.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim nacionalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 50
mg/0,5ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,5 ml: 2030/23/400 - 4928
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 75
mg/0,75ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,75 ml: 2030/23/402 - 4929
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
100 mg/ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1 ml: 2030/23/403 - 4930
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
150 mg/1,5ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,5 ml: 2030/23/404 - 4931
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 50
mg/0,5ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,5 ml: 13.02.2023. godine
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 75
mg/0,75ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 0,75 ml: 13.02.2023. godine
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
100 mg/ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1 ml: 13.02.2023. godine
Paliperidon Teva, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
150 mg/1,5ml,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1,5 ml: 13.02.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2023. godine