+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin® kapsule, tvrde 200 mg, 20 kapsula, tvrdih FORMTEXT |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lek Pharmaceuticals d.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Verovškova 57, Ljubljana, Slovenia |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Vojislavljevića br 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+--------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin® |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | pipemidinska kisjelina |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin® 200 mg kapsule, tvrde |
| |
| Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg pipemidinske kisjeline u obliku trihidrata. |
| |
| Za pomoćne materije vidjeti Odjeljak 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin® 200 mg kapsule, tvrde |
| |
| Kapsule, tvrde (glava kapsule je zelene boje, a tijelo svijetlobež boje, sadrži žućkasti higroskopni prašak). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin® je urinarmi antiseptik namijenjen za liječenje infekcija izazvanih mikroorganizmima koji su osjetljivi na pipemidinsku |
| kisjelinu: |
| |
| - akutne i hronične infekcije donjeg urinarnog trakta, |
| |
| - prevencija ponovljenih infekcija donjeg urinarnog trakta, |
| |
| - vaginalne infekcije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prosječna doza za odrasle je 400 mg dva puta dnevno. Liječenje uobičajeno traje 10 dana, ali može i duže potrajati u zavisnosti |
| od kliničkog toka bolesti. U kliničkim studijama pipemidinska kisjelina je korišćena za prevenciju ponovljenih infekcija donjeg |
| urinarnog trakta i do 6 mjeseci. Tokom terapije pacijenti bi trebalo da piju puno tečnosti čime se povećava količina izlučenog |
| urina (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Podešavanje doza nije neophodno kod pacijentata s oštećenjem jetre i starijih pacijenata s normalnom funkcijom bubrega. |
| Upotreba Palin® kapsula je kontraindikovana kod djece (vidjeti Odjeljak 4.3). |
| |
| Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (kada je vrijednost klirensa kreatinina 0,5 ml/s ili veća) nije potrebno |
| podešavanje doza. Iako ne postoje posebna uputstva za pacijente sa velikim oštećenjem bubrega, smanjenje doza se preporučuje za |
| lijekove koji se izlučuju preko bubrega. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Upotreba Palin® kapsula je kontraindikovana kod pacijenata sa istorijom preosjetljivosti na pipemidinsku kisjelinu ili bilo |
| koji drugi sastojak ovog lijeka. Takođe njegova upotreba je kontraindikovana kod pacijenata sa alergijskom reakcijom na |
| hinolonske antibiotike. |
| |
| Pipemidinska kisjelina je kontraindikovana kod djece i adolescenata tokom perioda rasta. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti bi morali da unose dovoljnu količinu tečnosti tokom terapije kako bi se omogućilo što efikasnije liječenje (vidjeti |
| odjeljak 5.2 Eliminacija). |
| |
| Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 0,17 ml/s ili manji) dozu bi trebalo smanjiti zbog mogućnosti |
| da se lijek akumulira u tijelu (vidjeti odeljak4.2) i ove pacijente je neophodno pažljivo pratiti. |
| |
| Veoma rijetko Palin® može izazvati pojavu konvulzija i zato je potrebno sa oprezom sprovoditi terapiju kod pacijenata sa |
| epilepsijom i drugim neurološkim stanjima od kojih imaju snižen prag za konvulzije. Oprez je takođe neophodan kod pacijenata |
| starijih od 70 godina, jer je incidenca neželjenih dejstava veća u tim slučajevima. |
| |
| Tokom terapije pipemidinskom kisjelinom pacijenti ne bi trebalo da se izlažu direktno prirodnoj sunčevoj ili vještačkoj UV |
| svjetlosti, jer može doći do pojave fotoosjetljivosti. |
| |
| Porfirinogeni efekat pipemidinske kisjeline je uočen tokom in vitro studija. Pacijente sa porfirijom je neophodno pažljivo |
| pratiti zbog mogućnosti rizika od pojave akutne porfirijske krize. Pažnja je potrebna i tokom terapije pacijenata s nedostatkom |
| glukoza-6-fosfat dehidrogenaze jer hinoloni mogu dovesti do pojave akutne hemolitičke krize. |
| |
| Palin® 200 mg kapsule, tvrde sadrže boju brilijant crno E 151, koja može da izazove alergijske reakcije, kao i astmu. |
| Alergijske reakcije su češće kod osoba koje su preosjetljive na acetilsalicilnu kisjelinu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poluvrijeme eliminacije teofilina se produžava tokom terapije sa pipemidinskom kisjelinom, tj klirens je smanjen, a njegova |
| serumska koncentracija se povećava za 40 do 80%. Zato se serumska koncentracija teofilina mora češće određivati kod pacijenata |
| koji uzimaju pipemidinsku kisjelinu. |
| |
| Svi hinolonski antibiotici povećavaju serumsku koncentraciju kofeina, a pipemidinska kisjelina je povećava za faktor 2 do 4. |
| |
| Antacidi (aluminijum, magnezium i jedinjenja kalcijuma) i sukralfatat značajno smanjuju resorpciju hinolona i zato ih ne treba |
| istovremeno uzimati. Između primjene ova dva lijeka preporučuje se interval od 2 do 3 sata. Ovi efekti nisu uočeni tokom |
| istovremene primjene cimetidina i ranitidina. |
| |
| Paralelna upotreba određenih hinolona i varfarina povećava njegovo antikoagulantno dejstvo. |
| |
| Istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih lijekova i hinolona povećava rizik od konvulzija. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Teratogeni efekti nisu uočeni u studijama kod nosećih životinja, odnosno trudnica tokom kliničkih ispitivanja. Međutim, kako |
| nisu sprovodene odgovarajuće dobro kontrolisane kliničke studije bezbjednosti upotrebe pipemidinske kisjeline tokom trudnoće, |
| upotreba lijeka Palin® kapsula tokom trudnoće se ne preporučuje. |
| |
| Dojenje |
| |
| Pipemidinska kisjelina prelazi u humano mlijeko u malim količinama i zato se upotreba Palin® kapsula ne preporučuje kod |
| dojilja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kako se kod pojedinaca mogu javiti vertigo i poremjećaji vida ovaj lijek može smanjiti sposobnost pacijenata da upravljaju |
| motornim vozilima i mašinama. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin® se dobro toleriše kod pacijenata i njegova neželjena dejstva vrlo rijetko dovode do potrebe da se prekine terapija. |
| Neželjena dejstva su najčešće blaga i prolazna. Incidenca svih neželjenih dejstava je do 15%. Najčešća neželjena dejstva su |
| gastrointestinani poremećaji, koja se javljaju u 3 do 13% slučajeva a najčešće su blaga do umjerena i prolazna. |
| |
| Ako se jave znaci reakcija preosjetljivosti, anafilaktičkog šoka, toksične epidermalne nekroze ili konvulzije terapija se mora |
| odmah prekinuti. |
| |
| Neželjena dejstva po organskim sistemima: |
| |
| Poremjećaji krvi i limnog sistema |
| |
| Eozinofilija se može rijetko javiti, dok je reverzibilna trombocitopenija uočena kod starijih i pacijenata s oštećenom |
| funkcijom bubrega. Hemolitička anemija se može javiti kod osoba s nedostatkom glukozaa-6-fosfat-dehidrogenaze (vidjeti odjeljak |
| 4.4.). |
| |
| Psihijatrijski poremjećaji |
| |
| Agitacija, depresija, konfuzija i halucinacije su prijavljivane. |
| |
| Poremjećaji nervnog sistema |
| |
| Poremjećaji nervnog sistema su rijetki. Tremor, poremjećaji spavanja i senzorni poremjećaji su prijavljeni, a u teškim |
| slučajevima konvulzije. |
| |
| Poremjećaji čula vida |
| |
| Vizuelni poremjećaji mogu da se jave. |
| |
| Poremjećaji čula sluha i ravnoteže |
| |
| Rijetko se može javiti vertigo. |
| |
| Poremjećaji digestivnog trakta |
| |
| Najčešća neželjena dejstva Palin® kapsula; koja se javljaju se u 3 do 13% slučajeva i uobičajeno nisu posebno ozbiljna. Mogu se |
| javiti anoreksjia, epigastrični bol, gorušica, mučnina, povraćanje, gasovi ili abdominalni bol, zatvor. |
| |
| Poremjećaji kože i subkutanog tkiva |
| |
| Reakcije preosjetljivosti se mogu manifestovati kao svrab, pruritus, egzantem, eritem i urtikarija.Moguća je pojava |
| fotoosjetljivosti. Kožne reakcije su reverzibilne. Zabjeleženi su i slučajevi toksične epidermalne nekrolize (Lyellow sindrom) |
| i eksudativnog multiformnog eritema (Stevens-Johnsonov sindrom). Anafilaktičke reakcije su takođe prijavljivane. Ukrštena |
| preosjetljivost s drugim hinolonima je moguća. |
| |
| Poremjećaji mišićnoskeletnog sistema; vezivnog tkiva i koštanog sistema |
| |
| Razvoj artropatije je uočen u studijama kod malih životinja. Akutna artropatija i tendinitis su se rijetko javljali kod djece |
| tokom terapije s drugim hinolonima (na primjer nalidiksinskom kisjelinom, ciprofloksacinom). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ingestija prekomjerne doze Palin® kapsula može dovesti do simptoma koji su navedeni u delu koji se odnosi na neželjena dejstva |
| lijeka. Mogući su simptomi kao što su mučnina, povraćanje, vrtoglavica, glavobolja, konfuzija, tremor i konvulzije. |
| |
| Ako se unesu velike količine lijeka i pacijent je svjestan treba izazvati povraćanje ili se preporučuje lavaža želuca, kao i |
| upotreba aktivnog uglja. Pipemidinska kisjelina se može eliminsati iz tijela hemodijalizom (90% u toku 6 sati). Njena neželjena |
| dejstva na centralni nervni sistema, kao i epileptiformne napade treba tretirati simptomatski (diazepam). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Urinarni antiseptici i antibakterijski lijekovi |
| | |
| | Derivati hinolona, pipemidinska kisjelina |
+--------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | J01MB04 |
+--------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Pipemidinska kisjelina je urinarni antiseptik koji pripada hinolonskoj grupi. Hinoloni su veoma efikasni antibiotici s širokim |
| spektrom dejstva. Pipemidinska kisjelina je bakteriostatik ili baktericid u zavisnosti od koncentracije koja se postiže na |
| mjestu infekcije. Ona inhibira bakterijsku DNK topoizomerazu II (takođe poznate kao DNK giraza), koja učestvuje u replikaciji, |
| transkripciji, popravci, rekombinaciji i translokaciji bakterijske DNK. Ovo ima za posledicu raspadanje bakterjske DNK. |
| |
| Spektar dejstva pipemidinske kisjeline uključuje prvenstveno gramnegativne bakterije, a posebno je efikasna protiv |
| enterobakterija. Ispoljava baktericidno dejstvo protiv većine sojeva bakterija Proteus vrsta (s umjerenom aktivnošću protiv |
| Proteus mirabilis), Escherichia coli, Citrobacter sp., Haemophilus influenzae, Morganella morganii i Serratia sp. |
| |
| Pipemidinska kisjelina je umjereno efikasna protiv Klebsiella sp., Alcaligenes sp., Acinetobacter sp. i Providencia stuartii. |
| |
| Inaktivna je protiv Pseudomonas sp., Chlamydia trachomatis, Mycobacterium marinum i protiv gram-pozitivnih bakterija. |
| Rezistentnost bakterija na pipemidinsku kisjelinu se sporo razvija. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Pipemidinska kisjelina dobro resorbuje (93%) i dostiže maksimalnu serumsku koncentraciju u toku 1 do 2 sata poslije primjene. |
| Poslije primjene 500 mg pipemidinske kisjeline, izmjerena serumska koncentracija je bila 4,4 mg/l. Poluvrijeme eliminacije |
| pipemidinske kisjeline je 3,1 sata. |
| |
| Distribucija |
| |
| Pipemidinska kisjelina se vezuje za proteine plazme oko 30% i to zavisi od plazmatskih koncentracija. Njen volumen raspodjele |
| je 1,7 l/kg. Poslije oralne primjene, pipemidinska kisjelina doseže niske koncentracije u serumu i visoke koncentracije u |
| urinu, i zbog toga ne nalazi primjenu u terapiji sistemskih infekcija, ali je zato veoma efikasna za liječenje infekcija donjeg |
| urinarnog trakta. Poslije primjene 500 mg pipemidinske kisjeline, koncentracija u urinu mjerena poslije 2 do 6 sata je bila |
| 1116 mg/l i nije padala ispod 100 mg/l do 12 sati poslije primjene. Poslije primjene 1000 mg pipemidinske kisjeline njena |
| koncentracija nije bila niža od 100 mg/l i do 24 sata po primjeni. Pipemidinska kisjelina pokazuje dobru penetraciju u tkiva i |
| i doseže iste ili više koncentracije nego u serumu. Posle uobičajenih terapijskih doza ona dostiže koncentracije od 5 do 7 mg/l |
| u žuči i 31,8 mg/l u bubrezima. Izuzetak je centralni nervni sistem gde je koncentracija zanemarljiva. U pljuvačci pipemidinska |
| kisjelina dostiže jednu trećinu serumske koncentracije. Pipemidinska kisjelina prolazi kroz placentu (njena koncentracija u |
| amniotskoj tečnosti je 2 do 7 mg/l) a manje količine prelaze u mlijeko dojilja. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Samo male količine pipemidinske kisjeline se metabolizuju. Urinom se izlučuje uglavnom u nepromijenjenom obliku, a samo 6% u |
| obliku metabolita. Njeni metaboliti (formilpipemidinska kisjelina, acetilpipemidinska kisjelina, oksopipemidinska kisjelina) |
| imaju sličan spektar aktivnosti kao i pipemidinska kisjelina, ali je njihova aktivnost 10 puta slabija. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Pipemidinska kisjelina se uglavnom izlučuje urinom i to glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Što je veća diureza |
| veće su i koncentracije pipemidinske kisjeline u urinu. Između 50% i 85% oralne doze se izluči tokom prvih 24 sata. Do 35% |
| pipemidinske kisjeline se izlučuje fecesom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uopšte, Palin® ima malo toksičnih dejstava. |
| |
| Akutna toksičnost: |
| |
| Studije na miševima su pokazale oralnu LD₅₀ vrednost od 5 g/kg za mužjake i 6 g/kg za ženke, dok je intravenska LD₅₀ bila preko |
| 1 g/kg. Akutna toksičnost sva tri metabolita je niska (oralna LD₅₀ je preko 5 g/kg, intravenska LD₅₀ preko 0,5 g/kg). |
| |
| Toksičnost ponovljenih doza: |
| |
| Studije kod pacova i pasa su pokazale da nema značajnih promjena u histološkim, hematološkim i biohemijskim parameterima. Blago |
| povećanje koncentracije ureje u serumu nađeno je kod pacova sa unilateralnom nefrektomijom. |
| |
| Kod miševa starih 7 dana toksičnost je uočena poslije ekspozicije visokim dozama pipemidinske kisjeline tokom 2 do 7 dana. |
| Histopatološka ispitivanja zglobova (koljena, laktova, zglobova prednjih i zadnjih šapa) su pokazala gubitak hondrocita, |
| degeneracija matriksa i eroziju hrskavice zglobova. Kod miševa koji su bili izloženi lijeku tokom 14 dana incidenca |
| artropatskih promjena je manja nego nakon ekspozicije od 7 dana, što ukazuje na mogućnost da su ove promjene reverzibilne. Ovi |
| podaci su u skladu sa onima u vezi artropatije indukovane drugim hinolonima. |
| |
| Teratogeni potencijal: |
| |
| Značajni embriotoksični efekti ili uticaj na rast nisu uočeni kod tek rođenih mladunaca miševa, kunića i pacova i poslije doza |
| pipemidinske kisjeline većih za faktor 2 do 25 od terapijskih. Mogućnost razvoja gore pomenutih atropatskih promjena se mora |
| imati u vidu. |
| |
| Mutageni potencijal: |
| |
| Studije na pacovima ukazuju na oštećenja DNK izazvana stabilnim međuproizvodom pipemidinske kisjeline, koji najvjerovatnije |
| nastaje u jetri i prelazi u svoj krajnji oblik u ekstrahepatičkom tkivu, jer se mutacije uočavaju samo poslije oralne primjene, |
| a ne poslije spoljašnje primjene pipemidinske kisjeline. Veza između doze i broja mutacija nije uspostavljena. Studije |
| sprovedene s bakterijom Salmonella typhimurium, soj hisG48, pokazuju da je pipemidinska kisjelina generator slobodnih |
| kiseoničnih radikala. |
| |
| Karcinogeni potencijal: |
| |
| Pipemidinska kisjelina reverziblno sprečava rast ćelija miševa transformisanih s metilholantrenom u mekom agaru. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin® 200 mg kapsule, tvrde |
| |
| Sadržaj kapsula, tvrdih: silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; skrob, kukuruzni; magnezijum stearat. |
| |
| Tijelo kapsule,tvrde: želatin, titan dioksid (E171); boja patent plavo V E131, boja brilijant crno E151,boja hinolin žuto |
| E104,boja eritrozin E 127. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nisu poznate. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin® 200 mg kapsule, tvrde |
| |
| 5 godina |
| |
| Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka označenog na pakovanju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 25ºC. |
| |
| Čuvati u originalnoj ambalaži. |
| |
| Čuvati van domašaja djece! |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin® 200 mg kapsule, tvrde |
| |
| Blister (Alu/PVC folija), kutija sa 20 kapsula, tvrdih (2 x 10) koje sadrže 200 mg pipemidinske kisjeline u obliku trihidrata. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih uputstava i mjera opreza. Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o., Ul. Vojislavljevića br 76, Podgorica |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin®, kapsula, tvrda, 200mg, 20 kapsula, tvrdih: 2030/12/102 - 3952 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Palin®, kapsula, tvrda, 200mg, 20 kapsula, tvrdih: 15.06.2012.godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jun, 2012. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+