Palexia uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
§▲ Palexia SR, 50 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
§▲ Palexia SR, 100 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
§▲ Palexia SR, 150 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
§▲ Palexia SR, 200 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
§▲ Palexia SR, 250 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
INN: tapentadol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Palexia SR, 50mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 50 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Palexia SR, 100mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 100 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Palexia SR, 150mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 150 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Palexia SR, 200mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 200 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Palexia SR, 250mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 250 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Palexia SR, 50 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Palexia SR, 100 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Palexia SR, 150 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Palexia SR, 200 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Palexia SR, 250 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
Palexia SR, 50 mg: Bijele, duguljaste film tablete (6,5 mm x 15 mm), sa
utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H1“ na drugoj
strani.
Palexia SR, 100 mg: Blijedo žute, duguljaste film tablete (6,5 mm x 15
mm), sa utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H2“ na
drugoj strani.
Palexia SR, 150 mg: Blijedo ružičaste, duguljaste film tablete (6,5 mm x
15 mm), sa utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H3“ na
drugoj strani.
Palexia SR, 200 mg: Blijedo narandžaste, duguljaste film tablete (7 mm x
17 mm), sa utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H4“ na
drugoj strani.
Palexia SR, 250 mg: Braonkasto crvene, duguljaste film tablete (7 mm x
17 mm), sa utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H5“
na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Palexia SR je indikovana za terapiju umjerenog do teškog hroničnog
bola kod odraslih, kada se on može adekvatno kupirati samo opioidnim
analgeticima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Režim doziranja treba individualno podesiti u skladu sa težinom bola
koji treba liječiti, na osnovu prethodnog terapijskog iskustva i
mogućnosti za praćenje pacijenta.
Lijek Palexia SR treba da se uzima dva puta na dan, približno na svakih
12 sati.
Započinjanje terapije
Započinjanje terapije kod pacijenata koji trenutno ne uzimaju opioidne
analgetike
Pacijent treba da započne terapiju pojedinačnim dozama od 50 mg
tapentadola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, dva puta na
dan.
Započinjanje terapije kod pacijenata koji trenutno uzimaju opioidne
analgetike
Kada se prelazi sa drugog opioida na lijek Palexia SR i određuje
inicijalna doza, treba uzeti u obzir prirodu prethodno primjenjivanog
lijeka, način primjene i srednju dnevnu dozu. Ovo može da iziskuje više
inicijalne doze lijeka Palexia SR za pacijente koji trenutno uzimaju
opioide nego kod onih koji opioide nisu uzimali prije započinjanja
terapije lijekom Palexia SR.
Titracija i održavanje
Poslije započinjanja terapije dozu treba, pod strogim nadzorom
ordinirajućeg ljekara, individualno titrirati do nivoa koji obezbjeđuje
adekvatnu analgeziju i neželjena dejstva svodi na najmanju mjeru.
Iskustvo iz kliničkih ispitivanja pokazalo je da je režim titracije sa
povećanjima doze tapendatola u vidu tableta sa produženim oslobađanjem
za po 50 mg dva puta na dan na svaka 3 dana bio prikladan za postizanje
adekvatne kontrole bola kod većine pacijenata.
Ukupne dnevne doze lijeka Palexia SR prijeko 500 mg tapentadola još
uvijek nisu ispitivane, pa se stoga takve doze ne preporučuju.
Obustava terapije
Nagla obustava terapije tapentadolom može da dovede do pojave
apstinencijalnih simptoma (vidjeti dio 4.8). Kada pacijentu terapija
tapentadolom više nije neophodna, savjetuje se postepeno smanjenje doze
kako bi se izbjegla pojava apstinencijalnih simptoma.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Lijek Palexia SR nije ispitivan u kontrolisanim kliničkim studijama
efikasnosti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, pa se
stoga upotreba u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Lijek Palexia SR treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Terapiju kod ovih pacijenata treba započeti
najnižom raspoloživom jačinom lijeka, tj. 50 mg tapentadola u obliku
tablete sa produženim oslobađanjem, i primjenom ne češćom od jednom na
svaka 24 sata. Na početku terapije ne preporučuje se dnevna doza veća od
50 mg tapentadola u obliku tablete sa produženim oslobađanjem. Dalja
terapija treba da omogući održavanje analgezije uz prihvatljivu
podnošljivost, što se postiže bilo skraćivanjem ili produžavanjem
intervala doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Lijek Palexia SR nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, pa se stoga upotreba u ovoj populaciji ne preporučuje
(vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti (osobe starosti 65 godina i stariji)
Uopšteno, nije potrebno korigovati dozu kod pacijenata starijeg životnog
doba. Međutim, budući da su oslabljena funkcija bubrega i jetre češće
kod gerijatrijskih pacijenata, potrebno je voditi računa da se doza
odredi prema preporukama (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost lijeka Palexia SR kod djece i adolescenata
uzrasta ispod 18 godina još uvijek nije utvrđena. Shodno tome, upotreba
lijeka Palexia SR se ne preporučuje u ovoj populaciji.
Način primjene
Lijek Palexia SR, tableta sa produženim oslobađanjem, se mora progutati
cijela, bez dijeljenja ili žvakanja, kako bi se očuvao mehanizam
produženog oslobađanja aktivne supstance iz lijeka. Tabletu Palexia SR
treba progutati sa dovoljno tečnosti.
Lijek Palexia SR se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Omotač (matriks) tablete tapentadola se ne mora u potpunosti svariti, pa
zbog toga može biti eliminisan i vidljiv u stolici pacijenta. Međutim,
ovaj nalaz nema klinički značaj, jer je aktivna supstanca iz tablete već
resorbovana.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Palexia SR je kontraindikovana:
- kod pacijenata preosjetljivih na tapentadol ili bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka navedenu u dijelu 6.1;
- u situacijama u kojima je kontraindikovana primjena aktivnih supstanci
koje su agonisti μ-opioidnih receptora, tj. kod pacijenata sa
značajnom respiratornom depresijom (u uslovima gdje nema monitoringa
ili u odsustvu opreme za reanimaciju) i kod pacijenata sa akutnom ili
teškom bronhijalnom astmom ili hiperkapnijom;
- kod svih pacijenata kod kojih postoji ili se sumnja da postoji
paralitički ileus;
- kod pacijenata sa akutnom intoksikacijom alkoholom, hipnoticima,
analgeticima sa centralnim djelovanjem ili psihotropnim aktivnim
supstancama (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tolerancija i poremećaj primjene opioida (zloupotreba i zavisnost)
Tolerancija, fizička i psihološka zavisnost i poremećaj upotrebe opioida
(engl. Opioid use disorder, OUD) se mogu razviti nakon ponovljene
primjene opioida. Zloupotreba ili namjerna pogrešna primjena opioida
mogu dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja poremećaja
upotrebe opioida je povećan kod pacijenata koji u svojoj ili u
porodičnoj (roditelji ili rođaci) istoriji imaju poremećaj upotrebe
supstanci (uključujući poremećaj primjene alkohola), kod pušača ili kod
pacijenata sa ličnom istorijom poremećaja mentalnog zdravlja (npr.
velika depresija, anksioznost i poremećaji ličnosti).
Pacijenti će zahtijevati praćenja znakova ponašanja traženja supstanci
(npr. prerani zahtjevi za dopunom). Ovo uključuje i pregled istovremeno
primijenjenih opioida i psihoaktivnih ljekova (poput benzodiazepina).
Treba razmotriti konsultaciju za specijalistom za zavisnost za pacijente
sa znacima i simptomima poremećaja upotrebe opioida.
Rizik od istovremene primjene sedativnih ljekova kao što su
benzodiazepini ili srodne supstance
Istovremena upotreba lijeka Palexia SR sa sedativnim ljekovima kao što
su benzodiazepini ili srodne supstance, može da dovede do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog ovih rizika istovremeno
propisivanje lijeka Palexia SR sa ovim sedativnim ljekovima bi trebalo
da bude rezervisano za pacijente za koje alternativni način liječenja
nije moguć. Ako se donese odluka da se lijek Palexia SR propiše
istovremeno sa sedativnim ljekovima, podešavanje doze jednog ili oba
lijeka treba uzeti u obzir, a trajanje istovremene terapije treba da
bude što je kraće moguće.
Ove pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu znakova respiratorne
depresije i sedacije. U tom smislu se preporučuje da se pacijenti i
njihovi staratelji informišu o ovim simptomima (vidjeti dio 4.5).
Respiratorna depresija
U velikim dozama ili kod pacijenata osjetljivih na agoniste µ-opioidnih
receptora, lijek Palexia SR može izazvati dozno-zavisnu respiratornu
depresiju. Iz tog razloga, lijek Palexia SR treba sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa oslabljenom respiratornom funkcijom.
Treba uzeti u obzir alternativne analgetike koji nisu agonisti
µ-opioidnih receptora, a lijek Palexia SR kod takvih pacijenata treba
koristiti samo pod pažljivim medicinskim nadzorom u najnižoj efektivnoj
dozi. Ako se javi respiratorna depresija, treba je liječiti kao i svaku
drugu respiratornu depresiju izazvanu agonistima µ-opioidnih receptora
(vidjeti dio 4.9).
Povreda glave i povišeni intrakranijalni pritisak
Lijek Palexia SR, tabletu sa produženim oslobađanjem, ne treba da se
koristi kod pacijenata koji mogu da budu posebno osjetljivi na
intrakranijalna dejstva retencije ugljen dioksida, kao što su oni sa
dokazanim povišenim intrakranijalnim pritiskom, pacijenti sa poremećajem
svijesti, ili u komi. Analgetici sa aktivnošću agonista µ-opioidnih
receptora mogu da maskiraju klinički tok kod pacijenta sa povrjedom
glave. Lijek Palexia SR, tabletu sa produženim oslobađanjem, treba
oprezno koristiti kod pacijenata sa povrjedom glave i tumorima mozga.
Konvulzije
Lijek Palexia SR nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa
konvulzijama i ti pacijenti su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja.
Međutim, kao i drugi analgetici koji imaju aktivnost agonista
µ-opioidnih receptora, i lijek Palexia SR se ne preporučuje kod
pacijenata koji u anamnezi imaju konvulzije ili bilo koje stanje koje bi
pacijenta izložilo riziku od pojave konvulzija. Dodatno, tapentadol može
povećati rizik od pojave konvulzija kod pacijenata koji uzimaju ljekove
koji snižavaju prag za pojavu konvulzija (vidjeti dio 4.5).
Bubrežna insuficijencija
Lijek Palexia SR nije ispitivan u kliničkim studijama efikasnosti kod
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Zato se upotreba lijeka
u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Insuficijencija jetre
Ispitanici sa blagom i umjerenom insuficijencijom jetre pokazali su
povećanje sistemske izloženosti 2 puta odnosno 4,5 puta, u poređenju sa
ispitanicima koji imaju normalnu funkciju jetre. Lijek Palexia SR treba
oprezno koristiti kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre
(vidjeti dijelove 4.2 i 5.2), a posebno nakon započinjanja terapije.
Lijek Palexia SR nije ispitivan kod ljudi sa teškom insuficijencijom
jetre, pa se zato upotreba lijeka u ovoj populaciji ne preporučuje
(vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Upotreba kod oboljenja pankreasa/bilijarnog trakta
Aktivne supstance koje imaju agonističko dejstvo na µ-opioidnim
receptorima mogu da izazovu spazam Odijevog sfinktera. Lijek Palexia SR
treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa oboljenjem bilijarnog
trakta, uključujući i akutni pankreatitis.
Poremećaji disanja povezani sa spavanjem
Opioidi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem,
uključujući centralnu apneju tokom spavanja (engl. Central sleep apnea,
CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Upotreba opioida povećava
rizik od CSA u zavisnosti od doze. Kod pacijenata kod kojih je prisutna
CSA, potrebno je razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.
Mješoviti opioidni agonisti/antagonisti
Potreban je oprez kada se lijek Palexia SR uzima sa mješovitim
µ-opioidnim agonistima/antagonistima (kao što su pentazocin, nalbufin)
ili parcijalnim µ-opioidnim agonistima (kao što je buprenorfin). Kod
pacijenata koji su na terapiji održavanja buprenorfinom za liječenje
zavisnosti od opioida, treba razmotriti druge terapijske opcije (kao što
je npr. privremeni prekid liječenja buprenorfinom), ako primjena punog
µ-agoniste (kao što je tapentadol) postane neophodna za kupiranje
akutnih bolnih stanja. Tokom zajedničke primjene tapentadola sa
buprenorfinom, prijavljeno je da su potrebne veće doze punih agonista
µ-opioidnih receptora i da je u ovakvim slučajevima potrebno pažljivo
praćenje neželjenih događaja, kao što je respiratorna depresija.
Lijek Palexia SR, tableta sa produženim oslobađanjem, sadrži laktozu.
Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju
koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Centralno djelujući ljekovi/depresori centralnog nervnog sistema (CNS),
uključujući alkohol i narkotičke ljekove, depresore CNS-a
Istovremena primjena lijeka Palexia SR sa sedativnim ljekovima kao što
su benzodiazepini ili drugi respiratorni ili CNS depresori (drugi
opioidi, antitusici ili supstitucione terapije, barbiturati,
antipsihotici, H1-antihistaminici, alkohol) povećava rizik od sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti, zbog aditivnog depresornog efekta
na CNS. Iz tog razloga, kada se razmatra kombinovana terapija lijekom
Palexia SR i ljekovima koji imaju depresorno dejstvo na respiratorni
sistem ili CNS, treba uzeti u obzir smanjenje doze jednog ili oba
lijeka, a trajanje istovremene terapije treba da bude ograničeno
(vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena opioida i gabapentinoida
(gabapentin i pregabalin) povećava rizik od predoziranja opioidima,
respiratorne depresije i smrti.
Mješoviti opioidni agonisti/antagonisti
Potreban je oprez kada se lijek Palexia SR uzima sa mješovitim
µ-opioidnim agonistima/antagonistima (kao što su pentazocin, nalbufin)
ili parcijalnim µ-opioidnim agonistima, kao što je buprenorfin (vidjeti
takođe dio 4.4).
Lijek Palexia SR može uzrokovati konvulzije i povećati potencijal
selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI),
inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI),
tricikličnih antidepresiva, antipsihotika i drugih ljekova koji smanjuju
prag nadražaja za pojavu konvulzija.
Prijavljeni su slučajevi pojave serotoninskog sindroma, koji je
vremenski bio povezan sa upotrebom tapentadola u kombinaciji sa
serotoninergičkim ljekovima, kao što su selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja
serotonina i noradrenalina (SNRI) i tricikličnih antidepresiva.
Serotoninski sindrom je vjerovatan, kada se javi nešto od navedenog:
- Spontani klonus
- Indukovani ili okularni klonus sa agitacijom ili dijaforezom
- Tremor ili hiperrefleksija
- Hipertonija i temperatura tela >38°C i indukovani okularni klonus.
Obustava serotoninergičkog lijeka obično dovodi do brzog oporavka.
Terapija zavisi od prirode i težine simptoma.
Glavni put eliminacije tapentadola je konjugacija sa glukuronskom
kiselinom posredovana uridin difosfat-transferazom (UGT) uglavnom
UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 izoformama. Zbog toga, istovremena primjena sa
snažnim inhibitorima ovih izoenzima (npr. ketokonazol, flukonazol,
meklofenaminska kiselina) može dovesti do povećane sistemske izloženosti
tapentadolu (vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata na terapiji tapentadolom neophodan je oprez ukoliko se
istovremeno započinje ili prekida primjena lijeka koji je snažan
induktor enzima (npr. rifampicin, fenobarbital, kantarion (Hypericum
perforatum)), jer to može da dovede do smanjenja efikasnosti u prvom,
odnosno pojačanog rizika od neželjenih dejstava u drugom slučaju.
Terapiju lijekom Palexia SR treba izbjegavati kod pacijenata koji
koriste inhibitore monoamino oksidaze (MAO) ili koji su ih koristili u
posljednjih 14 dana zbog potencijalnog aditivnog dejstva na
koncentracije sinaptičkog noradrenalina, što može da dovede do
neželjenih kardiovaskularnih događaja, kao što je hipertenzivna kriza.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o upotrebi kod trudnica su veoma ograničeni.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogena dejstva. Međutim,
usporeni razvoj i embriotoksičnost zabeleženi su pri dozama koje su
imale pojačana farmakološka dejstva (tzv. „exaggareted pharmacology”)
(µ-opioidnim receptorima posredovani efekti na CNS povezani sa dozama
koje su iznad terapijskog opsega). Dejstva na postnatalni razvoj su
uočena već pri primjeni doza koje kod majki nisu izazivale neželjena
dejstva (tzv. NOAEL) (vidjeti dio 5.3).
Lijek Palexia SR treba koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna
korist opravdava potencijalni rizik po fetus. Dugotrajna upotreba
opioida kod trudnica takođe izlaže i fetus lijeku. Novorođenče može da
doživi posljedični neonatalni sindrom obustave (engl. Neonatal
withdrawal syndrome, NOWS). Neonatalni opioidni sindrom obustave može
biti opasan po život ukoliko se ne prepozna i liječi. Antidot za
novorođenče treba biti dostupan za primjenu.
Trudovi i porođaj
Dejstvo tapentadola na trudove i porođaj kod žena nije poznato. Lijek
Palexia SR se ne preporučuje kod žena tokom i neposredno prije pojave
trudova i samog porođaja. Zbog agonističke aktivnosti tapentadola na
µ-opioidnim receptorima, novorođenčad čije su majke uzimale tapentadol
treba pratiti zbog eventualnog razvoja respiratorne depresije.
Dojenje
Nema informacija o izlučivanju tapentadola u humano mlijeko. Iz
ispitivanja na novorođenim pacovima koje je dojila ženka koja je primala
tapentadol zaključeno je da se tapentadol izlučuje u mlijeku (vidjeti
dio 5.3). Iz tog razloga, ne može se isključiti rizik po odojče. Lijek
Palexia SR ne treba koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o dejstvu lijeka Palexia SR na plodnost kod
ljudi. Nisu zabilježeni efekti na reproduktivne parametre kod mužjaka i
ženki pacova u studijama plodnosti i ranog embrionalnog razvoja (vidjeti
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Palexia SR ima jak uticaj na psihofizičke sposobnost prilikom
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, zbog činjenice da može
nepovoljno da utiče na funkcije centralnog nervnog sistema (vidjeti dio
4.8). Ovo se može očekivati posebno na početku terapije, pri svakoj
promjeni doze i kada se kombinuje sa alkoholom ili ljekovima za smirenje
(vidjeti dio 4.4). Pacijente treba upozoriti da nije dozvoljeno
upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije na lijek koje su se javile kod pacijenata u placebo
kontrolisanim ispitivanjima sprovedenim sa lijekom Palexia SR bile su
uglavnom blagog i umjerenog intenziteta. Najčešće neželjene reakcije na
lijek javile su se na nivou gastrointestinalnog trakta i centralnog
nervnog sistema (mučnina, povraćanje, somnolencija, vrtoglavica i
glavobolja).
U tabeli datoj u nastavku navedene su neželjene reakcije na lijek koje
su identifikovane u kliničkim ispitivanjima sprovedenim sa lijekom
Palexia SR. Navedene su po klasi i učestalosti. Učestalost se definiše
kao veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1,000,
<1/100); rijetka (≥1/10,000, <1/1,000); veoma rijetka (<1/10,000), i
nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost |
| | |
| organa | |
| +----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznata |
+:===================+:===============+:===============+:===================+:===============+:===============+
| Imunološki | | | Preosjetljivost na | | |
| poremećaji | | | lijek* | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | Smanjen apetit | Povećanje tjelesne | | |
| metabolizma i | | | težine | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | | Anksioznost, | Dezorijentisanost, | Zavisnost od | Delirijum** |
| poremećaji | | | stanje konfuzije, | lijeka, | |
| | | depresivno | | poremećaj | |
| | | raspoloženje, | agitiranost, | mišljenja | |
| | | | poremećaj | | |
| | | poremećaji | percepcije, | | |
| | | spavanja, | neuobičajeni | | |
| | | nervoza, nemir | snovi, | | |
| | | | | | |
| | | | euforično | | |
| | | | raspoloženje | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica, | Poremećaj | Snižen nivo | Konvulzije, | |
| | pospanost, | pažnje, | svesti, | presinkopa, | |
| sistema | | tremor, | | | |
| | glavobolja | nevoljne | poremećaj | poremećaj | |
| | | mišićne | pamćenja, mentalni | koordinacije | |
| | | kontrakcije | poremećaji, | | |
| | | | sinkopa, sedacija, | | |
| | | | poremećaj | | |
| | | | ravnoteže, | | |
| | | | dizartrija, | | |
| | | | hipoestezija, | | |
| | | | parestezija | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaj oka | | | Poremećaj vida | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | | | Ubrzan rad srca, | | |
| poremećaji | | | usporen rad srca, | | |
| | | | palpitacije | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | | Naleti | Snižen krvni | | |
| poremećaji | | crvenila | pritisak | | |
| | | (vrućine) | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | | Dispneja | | Respiratorna | |
| | | | | depresija | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, | Povraćanje, | Nelagodnost u | Poremećaj | |
| poremećaji | konstipacija | dijareja, | abdomenu | pražnjenja | |
| | | dispepsija | | želuca | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | Pruritus, | Urtikarija | | |
| potkožnog tkiva | | hiperhidroza, | | | |
| | | osip | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaju bubrega | | | Otežano | | |
| i urinarnog | | | započinjanje | | |
| sistema | | | mokrenja, | | |
| | | | | | |
| | | | polakiurija | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija, | Apstinencijalni | Osjećaj | |
| reakcije na mjestu | | zamor, osjećaj | sindrom, | opijenosti, | |
| primjene lijeka | | promjene | neuobičajeno se | osjećaj | |
| | | tjelesne | osjećati, | relaksiranosti | |
| | | temperature, | iritabilnost | | |
| | | suvoća | | | |
| | | sluzokože, | | | |
| | | edem | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| *Postmarketinški su prijavljeni rijetki događaji angioedema, anafilakse i anafilaktičkog šoka |
| |
| ** Postmarketinški su prijavljeni slučajevi delirijuma kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika kao što |
| su kancer ili kod starije populacije. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Klinička ispitivanja sprovedena sa lijekom Palexia SR u kome su
pacijenti bili izlagani do 1 godine pokazali su minimalne dokaze o
pojavi apstinencijalnih simptoma po nagloj obustavi lijeka, a po pravilu
su klasifikovani kao blagi, ukoliko ih je bilo. Ipak, neophodno je
pažljivo praćenje pacijenata kako bi se uočili eventualni simptomi
obustave (vidjeti dio 4.2) i, u slučaju da se pojave, adekvatno
liječenje pacijenta.
Poznato je da je rizik od suicida i suicidalnih ideja veći kod
pacijenata koji pate od hroničnog bola. Pored toga, supstance sa
izraženim dejstvom na monoaminergički sistem dovode se u vezu sa
pojačanim rizikom od suicida kod pacijenata koji pate od depresije,
posebno na početku terapije. U slučaju tapentadola, podaci iz kliničkih
ispitivanja i postmarketinškog praćenja lijeka ne daju dokaze o
povećanju ovog rizika.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Iskustva sa predoziranjem tapentadola kod ljudi su veoma ograničena.
Pretklinički podaci ukazuju da pri intoksikaciji tapentadolom mogu da se
očekuju simptomi slični onima koje daju analgetici sa centralnim
djelovanjem i agonističkom aktivnošću na µ-opioidnim receptorima. U
principu, ovi simptomi u kliničkom okruženju uključuju miozu,
povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svijesti do nivoa kome,
konvulzije i respiratornu depresiju do nivoa zastoja disanja.
Terapija
U slučaju predoziranja, terapiju treba usmjeriti na kontrolu simptoma
uzrokovanih agonističkim dejstvom na µ-opioidnim receptorima. Kada se
sumnja na predoziranje tapentadolom primarnu pažnju treba posvetiti
ponovnom uspostavljanju prohodnosti disajnih puteva i uvođenju
asistirane ili kontrolisane ventilacije.
Čisti antagonisti opioidnih receptora kao što je nalokson su specifični
antidoti za respiratornu depresiju koja je posljedica predoziranja.
Respiratorna depresija zbog predoziranja može da traje duže od dejstva
antagonista opioidnih receptora. Davanje antagonista opioidnih receptora
nije zamjena za kontinuirano praćenje disajnih puteva, procesa disanja i
cirkulacije nakon predoziranja opioidima. Ako je odgovor na antagoniste
opioidnih receptora suboptimalan ili po prirodi, samo kratkotrajan,
treba dati dodatnu dozu antagonista (npr. naloksona) u skladu sa
uputstvom za upotrebu proizvođača tog lijeka.
Gastrointestinalna dekontaminacija se može razmotriti u cilju
eliminacije neresorbovane aktivne supstance. Gastrointestinalna
dekontaminacija se može vršiti aktivnim ugljem ili ispiranjem želuca u
roku od 2 sata od uzimanja lijeka. Prije započinjanja gastrointestinalne
dekontaminacije važno je da se obezbijedi prohodnost disajnih puteva.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, opioidi, opioidi, ostali
ATC kod: N02AX06
Tapentadol je snažan analgetik, agonista na µ-opioidnim receptorima i
dodatnom inhibicijom ponovnog preuzimanja noradrenalina. Tapentadol
svoje analgetičko dejstvo vrši direktno, bez farmakološki aktivnog
metabolita.
Tapentadol je pokazao efikasnost u pretkliničkim modelima nociceptivnog,
neuropatskog, visceralnog i zapaljenskog bola. Efikasnost je potvrđena u
kliničkim ispitivanjima sa tapentadol tabletama sa produženim
oslobađanjem gdje su bila obuhvaćena stanja nemalignog nociceptivnog
bola i neuropatskog hroničnog bola kao i kod hroničnog bola povezanog sa
tumorima. Ispitivanja kod bola izazvanog osteoartritisom i hroničnog
bola u donjem dijelu leđa pokazala su sličnu analgetsku aktivnost
tapentadola i snažnog opioida koji je korišćen za poređenje. U jednom
ispitivanju sa bolnom dijabetičkom perifernom neuropatijom tapentadol je
bio bolji od placeba koji je korišćen za poređenje.
Dejstva na kardiovaskularni sistem: U opsežnom ispitivanju QT interval
kod ljudi, nije pokazan uticaj ponavljanih terapijskih i
supraterapijskih doza tapentadola na QT interval. Takođe, tapentadol
nije imao relevantnog uticaja na ostale parametre EKG-a (puls, PR
interval, trajanje QRS, morfologiju T-talasa ili U-talasa).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Palexia SR u svim podgrupama pedijatrijske populacije
kod teškog hroničnog bola (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Podaci iz postmarketinškog praćenja
U postmarketinškom praćenju lijeka sprovedene su dvije studije koje su
ispitivale praktičnu upotrebu tapentadola.
Efikasnost tapentadol tableta sa produženim oslobađanjem je potvrđena u
multicentričom, randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju, sa
paralelnim grupama, kod pacijenata sa bolom u donjem dijelu leđa sa
neuropatskom komponentom (KF5503/58). Smanjenje prosječnog intenziteta
bola bila su slična u grupi liječenoj tapentadolom i poredbenoj grupi
tj. grupi koja je primala kombinaciju tapentadol tableta sa produženim
oslobađanjem i pregabalin tableta sa trenutnim oslobađanjem.
U otvorenom, multicentralnom, randomizovanom ispitivanju kod pacijenata
sa teškim hroničnim bolom u donjem dijelu leđa sa neuropatskom
komponentom (KF5503/60), tapentadol tablete sa produženim oslobađanjem
su pokazale značajno smanjenje prosječnog intenziteta bola.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Srednja apsolutna biološka raspoloživost poslije davanja pojedinačne
doze (natašte) lijeka Palexia SR iznosi približno 32% zbog ekstenzivnog
metabolizma tokom prvog prolaza. Maksimalne koncentracije tapentadola u
serumu se bilježe između 3 i 6 sati poslije uzimanja tableta sa
produženim oslobađanjem.
Dozno proporcionalni porast vrijednosti PIK (površina ispod krive
koncentracije lijeka u plazmi u funkciji vrijemena) tapentadola
zabilježen je poslije davanja tableta sa produženim oslobađanjem u
rasponu terapijskih doza.
Ispitivanje sa ponavljanim dozama, uz primjenu tapentadol tableta sa
produženim oslobađanjem od 86 mg i 172 mg dva puta dnevno, pokazalo je
da odnos akumulacije iznosi oko 1,5 za osnovnu aktivnu supstancu, što je
primarno određeno intervalom između primjena doza i prividnim
poluvremenom eliminacije tapentadola. Stanje ravnoteže koncentracija
tapentadola u serumu postignuto je drugog dana terapijskog režima.
Uticaj hrane
PIK se povećava za 8%, a C_(max) za 18%, kada se tablete sa produženim
oslobađanjem uzimaju poslije visokokaloričnog doručka sa visokim
sadržajem masti. Procijenjeno je da ovo nema klinički značaj jer spada u
normalnu interindividualnu varijabilnost farmakokinetičkih parametara
tapentadola. Lijek Palexia SR se može uzimati uz obrok ili bez njega.
Distribucija
Tapentadol se obimno distribuira u organizmu. Po intravenskoj primjeni,
volumen distribucije (Vz) tapentadola iznosi 540 +/- 98 L. Vezivanje za
proteine u serumu je nisko, i iznosi približno 20%.
Metabolizam
Kod ljudi, tapentadol se ekstenzivno metaboliše. Oko 97% osnovnog
jedinjenja se metaboliše. Glavni put metabolizma tapentadola je
konjugacija sa glukuronskom kiselinom pri čemu nastaju glukuronidi.
Posle oralne primjene, približno 70% doze se izluči urinom u vidu
konjugovanih formi (55% glukuronida i 15% sulfata tapentadola). Uridin
difosfat glukuronil transferaza (UGT) je glavni enzim uključen u
glukuronidaciju (uglavnom UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 izoforme). Ukupno 3%
aktivne supstance izlučuje se urinom u neizmjenjenom obliku. Tapentadol
se dodatno metaboliše u N-desmetil tapentadol (13%) pomoću CYP2C9 i
CYP2C19 i u hidroksi tapentadol (2%) pomoću CYP2D6, koji se zatim
metaboliše konjugacijom. Prema tome, metabolizam aktivne supstance
prijeko sistema citohroma P450 je manje važan od glukuronidacije.
Nijedan od metabolita ne doprinosi analgetičkoj aktivnosti.
Eliminacija
Tapentadol i njegovi metaboliti se skoro isključivo (99%) izlučuju
prijeko bubrega. Ukupni klirens nakon intravenske primjene iznosi 1530
+/- 177 mL/min. Terminalno poluvrijeme eliminacije u prosjeku iznosi 5-6
sata posle oralne primjene.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Srednja izloženost (PIK) tapentadolu bila je slična u ispitivanjima sa
ispitanicima starijeg životnog doba (65-78 godina starosti) u poređenju
sa mladim odraslim osobama (19-43 godina), pri čemu je u grupi starijih
ispitanika zabilježena 16% niža srednja vrijednost C_(max) u poređenju
sa mladim odraslim ispitanicima.
Oštećenje funkcije bubrega
PIK i C_(max) tapentadola bili su uporedivi kod ispitanika sa različitim
stepenima bubrežne funkcije (od normalne do teško oštećene). Nasuprot
tome, povećanje izloženosti (PIK) tapentadol-O-glukuronidu zabilježeno
je sa povećavanjem stepena oštećenja funkcije bubrega. Kod ispitanika sa
blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, PIK
tapentadol-O-glukuronida je 1,5-, 2,5-, odnosno 5,5-puta veća nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Davanje tapentadola dovodilo je do veće izloženosti i nivoa tapentadola
u serumu kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Odnos farmakokinetičkih
parametara tapentadola za grupe s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije
jetre u poređenju sa grupom sa normalnom funkcijom jetre iznosio je 1,7
odnosno 4,2 za PIK; 1,4 odnosno 2,5 za C_(max); i 1,2 odnosno 1,4 za
t_(1/2). Brzina formiranja tapentadol-O-glukuronida bila je manja kod
ispitanika sa izraženijim oštećenjem funkcije jetre.
Farmakokinetičke interakcije
Tapentadol se uglavnom metaboliše glukuronidacijom i samo mala količina
se metaboliše oksidativnim putevima.
Budući da je glukuronidacija sistem velikog kapaciteta/malog afiniteta,
kod koga ne dolazi lako do zasićenja, čak ni u bolesti, a da su
terapijske koncentracije aktivnih supstanci uopšteno daleko ispod
koncentracija potrebnih za potencijalnu inhibiciju glukuronidacije, sve
klinički relevantne interakcije izazvane glukuronidacijom su malo
vjerovatne. U jednom skupu ispitivanja interakcija između ljekova u
kojima su korišćeni paracetamol, naproksen, acetilsalicilna kiselina i
probenecid, ispitivan je mogući uticaj tih aktivnih supstanci na
glukuronidaciju tapentadola. Ispitivanja u kojima su druge aktivne
supstance bile naproksen (500 mg dva puta dnevno tokom 2 dana) i
probenecid (500 mg dva puta dnevno tokom 2 dana) pokazala su povećanje
PIK tapentadola za 17% u prvom i 57% u drugom slučaju. Generalno, u ovim
ispitivanjima nisu zabilježeni klinički relevantni uticaji na
koncentracije tapentadola u serumu.
Pored toga, sprovedena su ispitivanja interakcije tapentadola sa
metoklopramidom i omeprazolom, kako bi se ispitao mogući uticaj ovih
aktivnih supstanci na resorpciju tapentadola. Ni ova ispitivanja nisu
pokazala klinički relevantne uticaje na koncentracije tapentadola u
serumu.
In vitro ispitivanja nisu pokazala nikakav potencijal tapentadola bilo
za inhibiciju bilo za indukciju enzima citohroma P450. Prema tome, nije
vjerovatno da će doći do klinički relevantnih interakcija posredovanih
sistemom citohroma P450.
Vezivanje tapentadola za proteine plazme je nisko (približno 20%). Prema
tome, niska je i vjerovatnoća farmakokinetičkih interakcija između
ljekova, zasnovanih na istiskivanju sa mjesta vezivanja na proteinu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tapentadol se nije pokazao genotoksičnim u Ames-ovom testu na
bakterijama. Kada je rađen in vitro test hromozomskih aberacija dobijeni
su dvoznačni rezultati, ali kada je test ponovljen, rezultati su bili
jasno negativni. Tapentadol nije bio genotoksičan in vivo, kada su
korišćena dva parametra praćenja hromozomskih aberacija i neplanske
sinteze DNK, i kada je testiran pri maksimalnoj podnošljivoj dozi.
Dugotrajna ispitivanja na životinjama nisu identifikovala potencijalni
karcinogeni rizik relevantan za ljude.
Tapentadol nije uticao na fertilitet mužjaka ili ženki pacova, ali je
pri višim dozama zabilježeno smanjeno in utero preživljavanje. Nije
poznato da li je ovo posredovano dejstvom na ženke ili mužjake.
Tapentadol nije pokazao teratogena dejstva kod pacova i kunića nakon
intravenske i supkutane izloženosti. Međutim, usporeni razvoj i
embriotoksičnost zabilježeni su posle davanja doza lijeka koje su
rezultirale prekomjernim farmakološkim dejstvom (CNS efekti posredovani
µ-opioidnim receptorima, povezani sa primjenom doza većih od
terapijskih). Poslije intravenskog doziranja kod pacova, zabilježeno je
smanjeno in utero preživljavanje. Kod pacova, tapentadol je doveo do
povećanog mortaliteta F1 mladunaca koji su bili direktno izloženi
prijeko majčinog mlijeka između 1. i 4. post-porođajnog dana i to već
pri dozama koje za majku nisu bile toksične. Nije bilo dejstava na
neuro-bihevioralne parametre.
Izlučivanje u majčino mlijeko ispitivano je kod onih mladunaca pacova
čije su majke primale tapentadol. Mladunci su bili dozno-zavisno
izloženi tapentadolu i tapentadol O-glukuronidu. Zaključeno je da se
tapentadol izlučuje u mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Palexia SR, 50 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171).
Palexia SR, 100 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172).
Palexia SR, 150 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).
Palexia SR, 200 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).
Palexia SR, 250 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172);
Gvožđe (III) oksid, crni (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-aluminijum/papir/PET blister djeljiv na
pojedinačne doze, koji sadrži 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera (ukupno 30 tableta sa produženim oslobađanjem).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
§▲ Palexia SR, 50 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3940 - 1996
§▲ Palexia SR, 100 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3941 - 1995
§▲ Palexia SR, 150 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3942 - 1994
§▲ Palexia SR, 200 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3943 - 1993
§▲ Palexia SR, 250 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3944 - 1992
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
§▲ Palexia SR, 50 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
§▲ Palexia SR, 100 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
§▲ Palexia SR, 150 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
§▲ Palexia SR, 200 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
§▲ Palexia SR, 250 mg, tableta sa produženim oslobađanjem
INN: tapentadol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Palexia SR, 50mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 50 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Palexia SR, 100mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 100 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Palexia SR, 150mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 150 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Palexia SR, 200mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 200 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Palexia SR, 250mg, tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 250 mg tapentadola (u
obliku tapentadol hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Palexia SR, 50 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Palexia SR, 100 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Palexia SR, 150 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Palexia SR, 200 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Palexia SR, 250 mg, sadrži 3,026 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
Palexia SR, 50 mg: Bijele, duguljaste film tablete (6,5 mm x 15 mm), sa
utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H1“ na drugoj
strani.
Palexia SR, 100 mg: Blijedo žute, duguljaste film tablete (6,5 mm x 15
mm), sa utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H2“ na
drugoj strani.
Palexia SR, 150 mg: Blijedo ružičaste, duguljaste film tablete (6,5 mm x
15 mm), sa utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H3“ na
drugoj strani.
Palexia SR, 200 mg: Blijedo narandžaste, duguljaste film tablete (7 mm x
17 mm), sa utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H4“ na
drugoj strani.
Palexia SR, 250 mg: Braonkasto crvene, duguljaste film tablete (7 mm x
17 mm), sa utisnutim Grünenthal logom na jednoj strani i oznakom „H5“
na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Palexia SR je indikovana za terapiju umjerenog do teškog hroničnog
bola kod odraslih, kada se on može adekvatno kupirati samo opioidnim
analgeticima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Režim doziranja treba individualno podesiti u skladu sa težinom bola
koji treba liječiti, na osnovu prethodnog terapijskog iskustva i
mogućnosti za praćenje pacijenta.
Lijek Palexia SR treba da se uzima dva puta na dan, približno na svakih
12 sati.
Započinjanje terapije
Započinjanje terapije kod pacijenata koji trenutno ne uzimaju opioidne
analgetike
Pacijent treba da započne terapiju pojedinačnim dozama od 50 mg
tapentadola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, dva puta na
dan.
Započinjanje terapije kod pacijenata koji trenutno uzimaju opioidne
analgetike
Kada se prelazi sa drugog opioida na lijek Palexia SR i određuje
inicijalna doza, treba uzeti u obzir prirodu prethodno primjenjivanog
lijeka, način primjene i srednju dnevnu dozu. Ovo može da iziskuje više
inicijalne doze lijeka Palexia SR za pacijente koji trenutno uzimaju
opioide nego kod onih koji opioide nisu uzimali prije započinjanja
terapije lijekom Palexia SR.
Titracija i održavanje
Poslije započinjanja terapije dozu treba, pod strogim nadzorom
ordinirajućeg ljekara, individualno titrirati do nivoa koji obezbjeđuje
adekvatnu analgeziju i neželjena dejstva svodi na najmanju mjeru.
Iskustvo iz kliničkih ispitivanja pokazalo je da je režim titracije sa
povećanjima doze tapendatola u vidu tableta sa produženim oslobađanjem
za po 50 mg dva puta na dan na svaka 3 dana bio prikladan za postizanje
adekvatne kontrole bola kod većine pacijenata.
Ukupne dnevne doze lijeka Palexia SR prijeko 500 mg tapentadola još
uvijek nisu ispitivane, pa se stoga takve doze ne preporučuju.
Obustava terapije
Nagla obustava terapije tapentadolom može da dovede do pojave
apstinencijalnih simptoma (vidjeti dio 4.8). Kada pacijentu terapija
tapentadolom više nije neophodna, savjetuje se postepeno smanjenje doze
kako bi se izbjegla pojava apstinencijalnih simptoma.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Lijek Palexia SR nije ispitivan u kontrolisanim kliničkim studijama
efikasnosti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, pa se
stoga upotreba u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Lijek Palexia SR treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Terapiju kod ovih pacijenata treba započeti
najnižom raspoloživom jačinom lijeka, tj. 50 mg tapentadola u obliku
tablete sa produženim oslobađanjem, i primjenom ne češćom od jednom na
svaka 24 sata. Na početku terapije ne preporučuje se dnevna doza veća od
50 mg tapentadola u obliku tablete sa produženim oslobađanjem. Dalja
terapija treba da omogući održavanje analgezije uz prihvatljivu
podnošljivost, što se postiže bilo skraćivanjem ili produžavanjem
intervala doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Lijek Palexia SR nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, pa se stoga upotreba u ovoj populaciji ne preporučuje
(vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti (osobe starosti 65 godina i stariji)
Uopšteno, nije potrebno korigovati dozu kod pacijenata starijeg životnog
doba. Međutim, budući da su oslabljena funkcija bubrega i jetre češće
kod gerijatrijskih pacijenata, potrebno je voditi računa da se doza
odredi prema preporukama (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost lijeka Palexia SR kod djece i adolescenata
uzrasta ispod 18 godina još uvijek nije utvrđena. Shodno tome, upotreba
lijeka Palexia SR se ne preporučuje u ovoj populaciji.
Način primjene
Lijek Palexia SR, tableta sa produženim oslobađanjem, se mora progutati
cijela, bez dijeljenja ili žvakanja, kako bi se očuvao mehanizam
produženog oslobađanja aktivne supstance iz lijeka. Tabletu Palexia SR
treba progutati sa dovoljno tečnosti.
Lijek Palexia SR se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Omotač (matriks) tablete tapentadola se ne mora u potpunosti svariti, pa
zbog toga može biti eliminisan i vidljiv u stolici pacijenta. Međutim,
ovaj nalaz nema klinički značaj, jer je aktivna supstanca iz tablete već
resorbovana.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Palexia SR je kontraindikovana:
- kod pacijenata preosjetljivih na tapentadol ili bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka navedenu u dijelu 6.1;
- u situacijama u kojima je kontraindikovana primjena aktivnih supstanci
koje su agonisti μ-opioidnih receptora, tj. kod pacijenata sa
značajnom respiratornom depresijom (u uslovima gdje nema monitoringa
ili u odsustvu opreme za reanimaciju) i kod pacijenata sa akutnom ili
teškom bronhijalnom astmom ili hiperkapnijom;
- kod svih pacijenata kod kojih postoji ili se sumnja da postoji
paralitički ileus;
- kod pacijenata sa akutnom intoksikacijom alkoholom, hipnoticima,
analgeticima sa centralnim djelovanjem ili psihotropnim aktivnim
supstancama (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tolerancija i poremećaj primjene opioida (zloupotreba i zavisnost)
Tolerancija, fizička i psihološka zavisnost i poremećaj upotrebe opioida
(engl. Opioid use disorder, OUD) se mogu razviti nakon ponovljene
primjene opioida. Zloupotreba ili namjerna pogrešna primjena opioida
mogu dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja poremećaja
upotrebe opioida je povećan kod pacijenata koji u svojoj ili u
porodičnoj (roditelji ili rođaci) istoriji imaju poremećaj upotrebe
supstanci (uključujući poremećaj primjene alkohola), kod pušača ili kod
pacijenata sa ličnom istorijom poremećaja mentalnog zdravlja (npr.
velika depresija, anksioznost i poremećaji ličnosti).
Pacijenti će zahtijevati praćenja znakova ponašanja traženja supstanci
(npr. prerani zahtjevi za dopunom). Ovo uključuje i pregled istovremeno
primijenjenih opioida i psihoaktivnih ljekova (poput benzodiazepina).
Treba razmotriti konsultaciju za specijalistom za zavisnost za pacijente
sa znacima i simptomima poremećaja upotrebe opioida.
Rizik od istovremene primjene sedativnih ljekova kao što su
benzodiazepini ili srodne supstance
Istovremena upotreba lijeka Palexia SR sa sedativnim ljekovima kao što
su benzodiazepini ili srodne supstance, može da dovede do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog ovih rizika istovremeno
propisivanje lijeka Palexia SR sa ovim sedativnim ljekovima bi trebalo
da bude rezervisano za pacijente za koje alternativni način liječenja
nije moguć. Ako se donese odluka da se lijek Palexia SR propiše
istovremeno sa sedativnim ljekovima, podešavanje doze jednog ili oba
lijeka treba uzeti u obzir, a trajanje istovremene terapije treba da
bude što je kraće moguće.
Ove pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu znakova respiratorne
depresije i sedacije. U tom smislu se preporučuje da se pacijenti i
njihovi staratelji informišu o ovim simptomima (vidjeti dio 4.5).
Respiratorna depresija
U velikim dozama ili kod pacijenata osjetljivih na agoniste µ-opioidnih
receptora, lijek Palexia SR može izazvati dozno-zavisnu respiratornu
depresiju. Iz tog razloga, lijek Palexia SR treba sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa oslabljenom respiratornom funkcijom.
Treba uzeti u obzir alternativne analgetike koji nisu agonisti
µ-opioidnih receptora, a lijek Palexia SR kod takvih pacijenata treba
koristiti samo pod pažljivim medicinskim nadzorom u najnižoj efektivnoj
dozi. Ako se javi respiratorna depresija, treba je liječiti kao i svaku
drugu respiratornu depresiju izazvanu agonistima µ-opioidnih receptora
(vidjeti dio 4.9).
Povreda glave i povišeni intrakranijalni pritisak
Lijek Palexia SR, tabletu sa produženim oslobađanjem, ne treba da se
koristi kod pacijenata koji mogu da budu posebno osjetljivi na
intrakranijalna dejstva retencije ugljen dioksida, kao što su oni sa
dokazanim povišenim intrakranijalnim pritiskom, pacijenti sa poremećajem
svijesti, ili u komi. Analgetici sa aktivnošću agonista µ-opioidnih
receptora mogu da maskiraju klinički tok kod pacijenta sa povrjedom
glave. Lijek Palexia SR, tabletu sa produženim oslobađanjem, treba
oprezno koristiti kod pacijenata sa povrjedom glave i tumorima mozga.
Konvulzije
Lijek Palexia SR nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa
konvulzijama i ti pacijenti su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja.
Međutim, kao i drugi analgetici koji imaju aktivnost agonista
µ-opioidnih receptora, i lijek Palexia SR se ne preporučuje kod
pacijenata koji u anamnezi imaju konvulzije ili bilo koje stanje koje bi
pacijenta izložilo riziku od pojave konvulzija. Dodatno, tapentadol može
povećati rizik od pojave konvulzija kod pacijenata koji uzimaju ljekove
koji snižavaju prag za pojavu konvulzija (vidjeti dio 4.5).
Bubrežna insuficijencija
Lijek Palexia SR nije ispitivan u kliničkim studijama efikasnosti kod
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Zato se upotreba lijeka
u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Insuficijencija jetre
Ispitanici sa blagom i umjerenom insuficijencijom jetre pokazali su
povećanje sistemske izloženosti 2 puta odnosno 4,5 puta, u poređenju sa
ispitanicima koji imaju normalnu funkciju jetre. Lijek Palexia SR treba
oprezno koristiti kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre
(vidjeti dijelove 4.2 i 5.2), a posebno nakon započinjanja terapije.
Lijek Palexia SR nije ispitivan kod ljudi sa teškom insuficijencijom
jetre, pa se zato upotreba lijeka u ovoj populaciji ne preporučuje
(vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Upotreba kod oboljenja pankreasa/bilijarnog trakta
Aktivne supstance koje imaju agonističko dejstvo na µ-opioidnim
receptorima mogu da izazovu spazam Odijevog sfinktera. Lijek Palexia SR
treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa oboljenjem bilijarnog
trakta, uključujući i akutni pankreatitis.
Poremećaji disanja povezani sa spavanjem
Opioidi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem,
uključujući centralnu apneju tokom spavanja (engl. Central sleep apnea,
CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Upotreba opioida povećava
rizik od CSA u zavisnosti od doze. Kod pacijenata kod kojih je prisutna
CSA, potrebno je razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.
Mješoviti opioidni agonisti/antagonisti
Potreban je oprez kada se lijek Palexia SR uzima sa mješovitim
µ-opioidnim agonistima/antagonistima (kao što su pentazocin, nalbufin)
ili parcijalnim µ-opioidnim agonistima (kao što je buprenorfin). Kod
pacijenata koji su na terapiji održavanja buprenorfinom za liječenje
zavisnosti od opioida, treba razmotriti druge terapijske opcije (kao što
je npr. privremeni prekid liječenja buprenorfinom), ako primjena punog
µ-agoniste (kao što je tapentadol) postane neophodna za kupiranje
akutnih bolnih stanja. Tokom zajedničke primjene tapentadola sa
buprenorfinom, prijavljeno je da su potrebne veće doze punih agonista
µ-opioidnih receptora i da je u ovakvim slučajevima potrebno pažljivo
praćenje neželjenih događaja, kao što je respiratorna depresija.
Lijek Palexia SR, tableta sa produženim oslobađanjem, sadrži laktozu.
Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju
koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Centralno djelujući ljekovi/depresori centralnog nervnog sistema (CNS),
uključujući alkohol i narkotičke ljekove, depresore CNS-a
Istovremena primjena lijeka Palexia SR sa sedativnim ljekovima kao što
su benzodiazepini ili drugi respiratorni ili CNS depresori (drugi
opioidi, antitusici ili supstitucione terapije, barbiturati,
antipsihotici, H1-antihistaminici, alkohol) povećava rizik od sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti, zbog aditivnog depresornog efekta
na CNS. Iz tog razloga, kada se razmatra kombinovana terapija lijekom
Palexia SR i ljekovima koji imaju depresorno dejstvo na respiratorni
sistem ili CNS, treba uzeti u obzir smanjenje doze jednog ili oba
lijeka, a trajanje istovremene terapije treba da bude ograničeno
(vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena opioida i gabapentinoida
(gabapentin i pregabalin) povećava rizik od predoziranja opioidima,
respiratorne depresije i smrti.
Mješoviti opioidni agonisti/antagonisti
Potreban je oprez kada se lijek Palexia SR uzima sa mješovitim
µ-opioidnim agonistima/antagonistima (kao što su pentazocin, nalbufin)
ili parcijalnim µ-opioidnim agonistima, kao što je buprenorfin (vidjeti
takođe dio 4.4).
Lijek Palexia SR može uzrokovati konvulzije i povećati potencijal
selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI),
inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI),
tricikličnih antidepresiva, antipsihotika i drugih ljekova koji smanjuju
prag nadražaja za pojavu konvulzija.
Prijavljeni su slučajevi pojave serotoninskog sindroma, koji je
vremenski bio povezan sa upotrebom tapentadola u kombinaciji sa
serotoninergičkim ljekovima, kao što su selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja
serotonina i noradrenalina (SNRI) i tricikličnih antidepresiva.
Serotoninski sindrom je vjerovatan, kada se javi nešto od navedenog:
- Spontani klonus
- Indukovani ili okularni klonus sa agitacijom ili dijaforezom
- Tremor ili hiperrefleksija
- Hipertonija i temperatura tela >38°C i indukovani okularni klonus.
Obustava serotoninergičkog lijeka obično dovodi do brzog oporavka.
Terapija zavisi od prirode i težine simptoma.
Glavni put eliminacije tapentadola je konjugacija sa glukuronskom
kiselinom posredovana uridin difosfat-transferazom (UGT) uglavnom
UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 izoformama. Zbog toga, istovremena primjena sa
snažnim inhibitorima ovih izoenzima (npr. ketokonazol, flukonazol,
meklofenaminska kiselina) može dovesti do povećane sistemske izloženosti
tapentadolu (vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata na terapiji tapentadolom neophodan je oprez ukoliko se
istovremeno započinje ili prekida primjena lijeka koji je snažan
induktor enzima (npr. rifampicin, fenobarbital, kantarion (Hypericum
perforatum)), jer to može da dovede do smanjenja efikasnosti u prvom,
odnosno pojačanog rizika od neželjenih dejstava u drugom slučaju.
Terapiju lijekom Palexia SR treba izbjegavati kod pacijenata koji
koriste inhibitore monoamino oksidaze (MAO) ili koji su ih koristili u
posljednjih 14 dana zbog potencijalnog aditivnog dejstva na
koncentracije sinaptičkog noradrenalina, što može da dovede do
neželjenih kardiovaskularnih događaja, kao što je hipertenzivna kriza.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o upotrebi kod trudnica su veoma ograničeni.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogena dejstva. Međutim,
usporeni razvoj i embriotoksičnost zabeleženi su pri dozama koje su
imale pojačana farmakološka dejstva (tzv. „exaggareted pharmacology”)
(µ-opioidnim receptorima posredovani efekti na CNS povezani sa dozama
koje su iznad terapijskog opsega). Dejstva na postnatalni razvoj su
uočena već pri primjeni doza koje kod majki nisu izazivale neželjena
dejstva (tzv. NOAEL) (vidjeti dio 5.3).
Lijek Palexia SR treba koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna
korist opravdava potencijalni rizik po fetus. Dugotrajna upotreba
opioida kod trudnica takođe izlaže i fetus lijeku. Novorođenče može da
doživi posljedični neonatalni sindrom obustave (engl. Neonatal
withdrawal syndrome, NOWS). Neonatalni opioidni sindrom obustave može
biti opasan po život ukoliko se ne prepozna i liječi. Antidot za
novorođenče treba biti dostupan za primjenu.
Trudovi i porođaj
Dejstvo tapentadola na trudove i porođaj kod žena nije poznato. Lijek
Palexia SR se ne preporučuje kod žena tokom i neposredno prije pojave
trudova i samog porođaja. Zbog agonističke aktivnosti tapentadola na
µ-opioidnim receptorima, novorođenčad čije su majke uzimale tapentadol
treba pratiti zbog eventualnog razvoja respiratorne depresije.
Dojenje
Nema informacija o izlučivanju tapentadola u humano mlijeko. Iz
ispitivanja na novorođenim pacovima koje je dojila ženka koja je primala
tapentadol zaključeno je da se tapentadol izlučuje u mlijeku (vidjeti
dio 5.3). Iz tog razloga, ne može se isključiti rizik po odojče. Lijek
Palexia SR ne treba koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o dejstvu lijeka Palexia SR na plodnost kod
ljudi. Nisu zabilježeni efekti na reproduktivne parametre kod mužjaka i
ženki pacova u studijama plodnosti i ranog embrionalnog razvoja (vidjeti
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Palexia SR ima jak uticaj na psihofizičke sposobnost prilikom
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, zbog činjenice da može
nepovoljno da utiče na funkcije centralnog nervnog sistema (vidjeti dio
4.8). Ovo se može očekivati posebno na početku terapije, pri svakoj
promjeni doze i kada se kombinuje sa alkoholom ili ljekovima za smirenje
(vidjeti dio 4.4). Pacijente treba upozoriti da nije dozvoljeno
upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije na lijek koje su se javile kod pacijenata u placebo
kontrolisanim ispitivanjima sprovedenim sa lijekom Palexia SR bile su
uglavnom blagog i umjerenog intenziteta. Najčešće neželjene reakcije na
lijek javile su se na nivou gastrointestinalnog trakta i centralnog
nervnog sistema (mučnina, povraćanje, somnolencija, vrtoglavica i
glavobolja).
U tabeli datoj u nastavku navedene su neželjene reakcije na lijek koje
su identifikovane u kliničkim ispitivanjima sprovedenim sa lijekom
Palexia SR. Navedene su po klasi i učestalosti. Učestalost se definiše
kao veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1,000,
<1/100); rijetka (≥1/10,000, <1/1,000); veoma rijetka (<1/10,000), i
nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost |
| | |
| organa | |
| +----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznata |
+:===================+:===============+:===============+:===================+:===============+:===============+
| Imunološki | | | Preosjetljivost na | | |
| poremećaji | | | lijek* | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | Smanjen apetit | Povećanje tjelesne | | |
| metabolizma i | | | težine | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | | Anksioznost, | Dezorijentisanost, | Zavisnost od | Delirijum** |
| poremećaji | | | stanje konfuzije, | lijeka, | |
| | | depresivno | | poremećaj | |
| | | raspoloženje, | agitiranost, | mišljenja | |
| | | | poremećaj | | |
| | | poremećaji | percepcije, | | |
| | | spavanja, | neuobičajeni | | |
| | | nervoza, nemir | snovi, | | |
| | | | | | |
| | | | euforično | | |
| | | | raspoloženje | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica, | Poremećaj | Snižen nivo | Konvulzije, | |
| | pospanost, | pažnje, | svesti, | presinkopa, | |
| sistema | | tremor, | | | |
| | glavobolja | nevoljne | poremećaj | poremećaj | |
| | | mišićne | pamćenja, mentalni | koordinacije | |
| | | kontrakcije | poremećaji, | | |
| | | | sinkopa, sedacija, | | |
| | | | poremećaj | | |
| | | | ravnoteže, | | |
| | | | dizartrija, | | |
| | | | hipoestezija, | | |
| | | | parestezija | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaj oka | | | Poremećaj vida | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | | | Ubrzan rad srca, | | |
| poremećaji | | | usporen rad srca, | | |
| | | | palpitacije | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | | Naleti | Snižen krvni | | |
| poremećaji | | crvenila | pritisak | | |
| | | (vrućine) | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | | Dispneja | | Respiratorna | |
| | | | | depresija | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, | Povraćanje, | Nelagodnost u | Poremećaj | |
| poremećaji | konstipacija | dijareja, | abdomenu | pražnjenja | |
| | | dispepsija | | želuca | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | Pruritus, | Urtikarija | | |
| potkožnog tkiva | | hiperhidroza, | | | |
| | | osip | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaju bubrega | | | Otežano | | |
| i urinarnog | | | započinjanje | | |
| sistema | | | mokrenja, | | |
| | | | | | |
| | | | polakiurija | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija, | Apstinencijalni | Osjećaj | |
| reakcije na mjestu | | zamor, osjećaj | sindrom, | opijenosti, | |
| primjene lijeka | | promjene | neuobičajeno se | osjećaj | |
| | | tjelesne | osjećati, | relaksiranosti | |
| | | temperature, | iritabilnost | | |
| | | suvoća | | | |
| | | sluzokože, | | | |
| | | edem | | | |
+--------------------+----------------+----------------+--------------------+----------------+----------------+
| *Postmarketinški su prijavljeni rijetki događaji angioedema, anafilakse i anafilaktičkog šoka |
| |
| ** Postmarketinški su prijavljeni slučajevi delirijuma kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika kao što |
| su kancer ili kod starije populacije. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Klinička ispitivanja sprovedena sa lijekom Palexia SR u kome su
pacijenti bili izlagani do 1 godine pokazali su minimalne dokaze o
pojavi apstinencijalnih simptoma po nagloj obustavi lijeka, a po pravilu
su klasifikovani kao blagi, ukoliko ih je bilo. Ipak, neophodno je
pažljivo praćenje pacijenata kako bi se uočili eventualni simptomi
obustave (vidjeti dio 4.2) i, u slučaju da se pojave, adekvatno
liječenje pacijenta.
Poznato je da je rizik od suicida i suicidalnih ideja veći kod
pacijenata koji pate od hroničnog bola. Pored toga, supstance sa
izraženim dejstvom na monoaminergički sistem dovode se u vezu sa
pojačanim rizikom od suicida kod pacijenata koji pate od depresije,
posebno na početku terapije. U slučaju tapentadola, podaci iz kliničkih
ispitivanja i postmarketinškog praćenja lijeka ne daju dokaze o
povećanju ovog rizika.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Iskustva sa predoziranjem tapentadola kod ljudi su veoma ograničena.
Pretklinički podaci ukazuju da pri intoksikaciji tapentadolom mogu da se
očekuju simptomi slični onima koje daju analgetici sa centralnim
djelovanjem i agonističkom aktivnošću na µ-opioidnim receptorima. U
principu, ovi simptomi u kliničkom okruženju uključuju miozu,
povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svijesti do nivoa kome,
konvulzije i respiratornu depresiju do nivoa zastoja disanja.
Terapija
U slučaju predoziranja, terapiju treba usmjeriti na kontrolu simptoma
uzrokovanih agonističkim dejstvom na µ-opioidnim receptorima. Kada se
sumnja na predoziranje tapentadolom primarnu pažnju treba posvetiti
ponovnom uspostavljanju prohodnosti disajnih puteva i uvođenju
asistirane ili kontrolisane ventilacije.
Čisti antagonisti opioidnih receptora kao što je nalokson su specifični
antidoti za respiratornu depresiju koja je posljedica predoziranja.
Respiratorna depresija zbog predoziranja može da traje duže od dejstva
antagonista opioidnih receptora. Davanje antagonista opioidnih receptora
nije zamjena za kontinuirano praćenje disajnih puteva, procesa disanja i
cirkulacije nakon predoziranja opioidima. Ako je odgovor na antagoniste
opioidnih receptora suboptimalan ili po prirodi, samo kratkotrajan,
treba dati dodatnu dozu antagonista (npr. naloksona) u skladu sa
uputstvom za upotrebu proizvođača tog lijeka.
Gastrointestinalna dekontaminacija se može razmotriti u cilju
eliminacije neresorbovane aktivne supstance. Gastrointestinalna
dekontaminacija se može vršiti aktivnim ugljem ili ispiranjem želuca u
roku od 2 sata od uzimanja lijeka. Prije započinjanja gastrointestinalne
dekontaminacije važno je da se obezbijedi prohodnost disajnih puteva.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, opioidi, opioidi, ostali
ATC kod: N02AX06
Tapentadol je snažan analgetik, agonista na µ-opioidnim receptorima i
dodatnom inhibicijom ponovnog preuzimanja noradrenalina. Tapentadol
svoje analgetičko dejstvo vrši direktno, bez farmakološki aktivnog
metabolita.
Tapentadol je pokazao efikasnost u pretkliničkim modelima nociceptivnog,
neuropatskog, visceralnog i zapaljenskog bola. Efikasnost je potvrđena u
kliničkim ispitivanjima sa tapentadol tabletama sa produženim
oslobađanjem gdje su bila obuhvaćena stanja nemalignog nociceptivnog
bola i neuropatskog hroničnog bola kao i kod hroničnog bola povezanog sa
tumorima. Ispitivanja kod bola izazvanog osteoartritisom i hroničnog
bola u donjem dijelu leđa pokazala su sličnu analgetsku aktivnost
tapentadola i snažnog opioida koji je korišćen za poređenje. U jednom
ispitivanju sa bolnom dijabetičkom perifernom neuropatijom tapentadol je
bio bolji od placeba koji je korišćen za poređenje.
Dejstva na kardiovaskularni sistem: U opsežnom ispitivanju QT interval
kod ljudi, nije pokazan uticaj ponavljanih terapijskih i
supraterapijskih doza tapentadola na QT interval. Takođe, tapentadol
nije imao relevantnog uticaja na ostale parametre EKG-a (puls, PR
interval, trajanje QRS, morfologiju T-talasa ili U-talasa).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Palexia SR u svim podgrupama pedijatrijske populacije
kod teškog hroničnog bola (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Podaci iz postmarketinškog praćenja
U postmarketinškom praćenju lijeka sprovedene su dvije studije koje su
ispitivale praktičnu upotrebu tapentadola.
Efikasnost tapentadol tableta sa produženim oslobađanjem je potvrđena u
multicentričom, randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju, sa
paralelnim grupama, kod pacijenata sa bolom u donjem dijelu leđa sa
neuropatskom komponentom (KF5503/58). Smanjenje prosječnog intenziteta
bola bila su slična u grupi liječenoj tapentadolom i poredbenoj grupi
tj. grupi koja je primala kombinaciju tapentadol tableta sa produženim
oslobađanjem i pregabalin tableta sa trenutnim oslobađanjem.
U otvorenom, multicentralnom, randomizovanom ispitivanju kod pacijenata
sa teškim hroničnim bolom u donjem dijelu leđa sa neuropatskom
komponentom (KF5503/60), tapentadol tablete sa produženim oslobađanjem
su pokazale značajno smanjenje prosječnog intenziteta bola.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Srednja apsolutna biološka raspoloživost poslije davanja pojedinačne
doze (natašte) lijeka Palexia SR iznosi približno 32% zbog ekstenzivnog
metabolizma tokom prvog prolaza. Maksimalne koncentracije tapentadola u
serumu se bilježe između 3 i 6 sati poslije uzimanja tableta sa
produženim oslobađanjem.
Dozno proporcionalni porast vrijednosti PIK (površina ispod krive
koncentracije lijeka u plazmi u funkciji vrijemena) tapentadola
zabilježen je poslije davanja tableta sa produženim oslobađanjem u
rasponu terapijskih doza.
Ispitivanje sa ponavljanim dozama, uz primjenu tapentadol tableta sa
produženim oslobađanjem od 86 mg i 172 mg dva puta dnevno, pokazalo je
da odnos akumulacije iznosi oko 1,5 za osnovnu aktivnu supstancu, što je
primarno određeno intervalom između primjena doza i prividnim
poluvremenom eliminacije tapentadola. Stanje ravnoteže koncentracija
tapentadola u serumu postignuto je drugog dana terapijskog režima.
Uticaj hrane
PIK se povećava za 8%, a C_(max) za 18%, kada se tablete sa produženim
oslobađanjem uzimaju poslije visokokaloričnog doručka sa visokim
sadržajem masti. Procijenjeno je da ovo nema klinički značaj jer spada u
normalnu interindividualnu varijabilnost farmakokinetičkih parametara
tapentadola. Lijek Palexia SR se može uzimati uz obrok ili bez njega.
Distribucija
Tapentadol se obimno distribuira u organizmu. Po intravenskoj primjeni,
volumen distribucije (Vz) tapentadola iznosi 540 +/- 98 L. Vezivanje za
proteine u serumu je nisko, i iznosi približno 20%.
Metabolizam
Kod ljudi, tapentadol se ekstenzivno metaboliše. Oko 97% osnovnog
jedinjenja se metaboliše. Glavni put metabolizma tapentadola je
konjugacija sa glukuronskom kiselinom pri čemu nastaju glukuronidi.
Posle oralne primjene, približno 70% doze se izluči urinom u vidu
konjugovanih formi (55% glukuronida i 15% sulfata tapentadola). Uridin
difosfat glukuronil transferaza (UGT) je glavni enzim uključen u
glukuronidaciju (uglavnom UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 izoforme). Ukupno 3%
aktivne supstance izlučuje se urinom u neizmjenjenom obliku. Tapentadol
se dodatno metaboliše u N-desmetil tapentadol (13%) pomoću CYP2C9 i
CYP2C19 i u hidroksi tapentadol (2%) pomoću CYP2D6, koji se zatim
metaboliše konjugacijom. Prema tome, metabolizam aktivne supstance
prijeko sistema citohroma P450 je manje važan od glukuronidacije.
Nijedan od metabolita ne doprinosi analgetičkoj aktivnosti.
Eliminacija
Tapentadol i njegovi metaboliti se skoro isključivo (99%) izlučuju
prijeko bubrega. Ukupni klirens nakon intravenske primjene iznosi 1530
+/- 177 mL/min. Terminalno poluvrijeme eliminacije u prosjeku iznosi 5-6
sata posle oralne primjene.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Srednja izloženost (PIK) tapentadolu bila je slična u ispitivanjima sa
ispitanicima starijeg životnog doba (65-78 godina starosti) u poređenju
sa mladim odraslim osobama (19-43 godina), pri čemu je u grupi starijih
ispitanika zabilježena 16% niža srednja vrijednost C_(max) u poređenju
sa mladim odraslim ispitanicima.
Oštećenje funkcije bubrega
PIK i C_(max) tapentadola bili su uporedivi kod ispitanika sa različitim
stepenima bubrežne funkcije (od normalne do teško oštećene). Nasuprot
tome, povećanje izloženosti (PIK) tapentadol-O-glukuronidu zabilježeno
je sa povećavanjem stepena oštećenja funkcije bubrega. Kod ispitanika sa
blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, PIK
tapentadol-O-glukuronida je 1,5-, 2,5-, odnosno 5,5-puta veća nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Davanje tapentadola dovodilo je do veće izloženosti i nivoa tapentadola
u serumu kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Odnos farmakokinetičkih
parametara tapentadola za grupe s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije
jetre u poređenju sa grupom sa normalnom funkcijom jetre iznosio je 1,7
odnosno 4,2 za PIK; 1,4 odnosno 2,5 za C_(max); i 1,2 odnosno 1,4 za
t_(1/2). Brzina formiranja tapentadol-O-glukuronida bila je manja kod
ispitanika sa izraženijim oštećenjem funkcije jetre.
Farmakokinetičke interakcije
Tapentadol se uglavnom metaboliše glukuronidacijom i samo mala količina
se metaboliše oksidativnim putevima.
Budući da je glukuronidacija sistem velikog kapaciteta/malog afiniteta,
kod koga ne dolazi lako do zasićenja, čak ni u bolesti, a da su
terapijske koncentracije aktivnih supstanci uopšteno daleko ispod
koncentracija potrebnih za potencijalnu inhibiciju glukuronidacije, sve
klinički relevantne interakcije izazvane glukuronidacijom su malo
vjerovatne. U jednom skupu ispitivanja interakcija između ljekova u
kojima su korišćeni paracetamol, naproksen, acetilsalicilna kiselina i
probenecid, ispitivan je mogući uticaj tih aktivnih supstanci na
glukuronidaciju tapentadola. Ispitivanja u kojima su druge aktivne
supstance bile naproksen (500 mg dva puta dnevno tokom 2 dana) i
probenecid (500 mg dva puta dnevno tokom 2 dana) pokazala su povećanje
PIK tapentadola za 17% u prvom i 57% u drugom slučaju. Generalno, u ovim
ispitivanjima nisu zabilježeni klinički relevantni uticaji na
koncentracije tapentadola u serumu.
Pored toga, sprovedena su ispitivanja interakcije tapentadola sa
metoklopramidom i omeprazolom, kako bi se ispitao mogući uticaj ovih
aktivnih supstanci na resorpciju tapentadola. Ni ova ispitivanja nisu
pokazala klinički relevantne uticaje na koncentracije tapentadola u
serumu.
In vitro ispitivanja nisu pokazala nikakav potencijal tapentadola bilo
za inhibiciju bilo za indukciju enzima citohroma P450. Prema tome, nije
vjerovatno da će doći do klinički relevantnih interakcija posredovanih
sistemom citohroma P450.
Vezivanje tapentadola za proteine plazme je nisko (približno 20%). Prema
tome, niska je i vjerovatnoća farmakokinetičkih interakcija između
ljekova, zasnovanih na istiskivanju sa mjesta vezivanja na proteinu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tapentadol se nije pokazao genotoksičnim u Ames-ovom testu na
bakterijama. Kada je rađen in vitro test hromozomskih aberacija dobijeni
su dvoznačni rezultati, ali kada je test ponovljen, rezultati su bili
jasno negativni. Tapentadol nije bio genotoksičan in vivo, kada su
korišćena dva parametra praćenja hromozomskih aberacija i neplanske
sinteze DNK, i kada je testiran pri maksimalnoj podnošljivoj dozi.
Dugotrajna ispitivanja na životinjama nisu identifikovala potencijalni
karcinogeni rizik relevantan za ljude.
Tapentadol nije uticao na fertilitet mužjaka ili ženki pacova, ali je
pri višim dozama zabilježeno smanjeno in utero preživljavanje. Nije
poznato da li je ovo posredovano dejstvom na ženke ili mužjake.
Tapentadol nije pokazao teratogena dejstva kod pacova i kunića nakon
intravenske i supkutane izloženosti. Međutim, usporeni razvoj i
embriotoksičnost zabilježeni su posle davanja doza lijeka koje su
rezultirale prekomjernim farmakološkim dejstvom (CNS efekti posredovani
µ-opioidnim receptorima, povezani sa primjenom doza većih od
terapijskih). Poslije intravenskog doziranja kod pacova, zabilježeno je
smanjeno in utero preživljavanje. Kod pacova, tapentadol je doveo do
povećanog mortaliteta F1 mladunaca koji su bili direktno izloženi
prijeko majčinog mlijeka između 1. i 4. post-porođajnog dana i to već
pri dozama koje za majku nisu bile toksične. Nije bilo dejstava na
neuro-bihevioralne parametre.
Izlučivanje u majčino mlijeko ispitivano je kod onih mladunaca pacova
čije su majke primale tapentadol. Mladunci su bili dozno-zavisno
izloženi tapentadolu i tapentadol O-glukuronidu. Zaključeno je da se
tapentadol izlučuje u mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Palexia SR, 50 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171).
Palexia SR, 100 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172).
Palexia SR, 150 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).
Palexia SR, 200 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).
Palexia SR, 250 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Talk;
Makrogol 6000;
Propilen glikol;
Titan dioksid (E 171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172);
Gvožđe (III) oksid, crni (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-aluminijum/papir/PET blister djeljiv na
pojedinačne doze, koji sadrži 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera (ukupno 30 tableta sa produženim oslobađanjem).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
§▲ Palexia SR, 50 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3940 - 1996
§▲ Palexia SR, 100 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3941 - 1995
§▲ Palexia SR, 150 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3942 - 1994
§▲ Palexia SR, 200 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3943 - 1993
§▲ Palexia SR, 250 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, blister, 30
film tableta:
2030/24/3944 - 1992
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine