Paclitaxelum uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: paklitaksel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.
Bočica od 5 ml sadrži 30 mg paklitaksela.
Pomoćne supstance:
Polioksilno ricinosovo ulje 35 (makrogolglicerol ricinoleat 35) 527,0
mg/ml i bezvodni etanol
391 mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Paclitaxelum Accord 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju je bistar
bezbojno do blago žuti rastvor
bez vidljivih čestica sa pH 3,0 - 5,5 i osmolarnošću > 4000 mOsm / l.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom ovarijuma:
U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je
indikovan za liječenje pacijentkinja sa
uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (>
1cm) poslije incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.
U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je
indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspjele
standardne terapije ljekovima koji sadrže platinu.
Karcinom dojke:
Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za liječenje
pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne
terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna
terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.
Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji hemioterapije lokalno
uznapredovanog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa
antraciklinom, kod pacijentkinja kod kojih je terapija antraciklinom
odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa
prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora (receptor 2 humanog
epidermalnog faktora rasta) na osnovu rezultata imunohistohemijske
analize 3+ i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća
(vidjeti dio 4.4 i 5.1).
Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za liječenje metastatskog
karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija
antraciklinom bila neuspješna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati
za terapiju antraciklinom.
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):
Paklitaksel je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za liječenje
nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu
kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju
zračenjem.
Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:
Paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim
Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna
terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspješna.
Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a pregled
relevantnih studija je prikazan u dijelu 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Paklitaksel se smije primjenjivati isključivo pod nadzorom
kvalifikovanog onkologa u jedinicama
specijalizovanim za primjenu citotoksičnih supstanci (vidjeti dio 6.6).
Premedikacija: Prije primjene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna
je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima
u cilju sprječavanja pojave reakcija preosjetljivosti. Ova premedikacija
može biti sastavljana od sljedećeg:
Tabela 1: Šema premedikacije
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Lijek | Doza | Primjena prije |
| | | paklitaksela |
+:=====================+:=====================+:======================+
| Deksametazon | 20 mg oralno* ili | Oralno: oko 12 i 6 |
| | IV** | sati |
| | | |
| | | IV: 30-60 min |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Difenhidramin*** | 50 mg IV | 30 – 60 min |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Cimetidin ili | 300 mg IV | 30 – 60 min |
| | | |
| Ranitidin | 50 mg IV | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
*8 – 20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom
** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfeniramin
Prva linija hemioterapije za liječenje karcinoma ovarijuma: Iako se
ispituju i drugi režimi doziranja,
preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina.
Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela:
paklitaksel 175 mg/m² koji se daje intravenozno u trajanju od 3 sata,
nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m² i terapija se ponavlja
svake treće nedjelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje
infuzijom u trajnju od 24 sata, nakon čega se primjenje cisplatin u dozi
od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa (vidjeti dio 5.1).
Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: Preporučena doza
paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom
od tri nedjelje između ciklusa.
Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela
je 175 mg/m² putem infuzije u trajanju od 3 sata, svake treće nedjelje
tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.
Prva linija hemioterapije karcinoma dojke: Kada se koristi u kombinaciji
sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba primijeniti 24 sata
poslije doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja
se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa
terapije od tri nedjelje (vidjeti dio 4.5 i 5.1). Kada se primjenjuje u
kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m²
koja se primjenjuje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri
nedjelje između ciklusa (vidjeti dio 5.1). Infuzija paklitaksela može se
započeti jedan dan poslije prve doze trastuzumaba ili neposredno poslije
primjene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijentkinja prethodnu
dozu dobro podnijela (za detaljno doziranje trastuzumaba pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka Herceptin®).
Druga linija hemoterapije raka dojke: Preporučena doza paklitaksela je
175 mg/m² koja se primjenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri
nedjelje između ciklusa.
Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC):
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje u
trajanju od 3 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin 80 mg/m², sa
pauzom od tri nedjelje između ciklusa.
Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza
paklitaksela je 100mg/m² koja se primjenjuje tokom 3 sata svake dvije
nedjelje.
Prilagođavanje doze:
Naredne doze paklitaksela treba da se primjenjuju u zavisnosti od
individualne tolerancije pacijenta.
Ponovna primjena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila
ne bude ≥ 1500/mm³ (≥1000/mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i
dok broj trombocita ne bude ≥ 100 000/mm³ (≥75000/mm³ kod pacijenata sa
Kapošijevim sarkomom).
Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500/mm³ tokom
≥ 7 dana) ili tešku perifernu
neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije
(25% za pacijente sa Kapošijevim sarkomom) (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem jetre:
Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Paklitaksel ne
treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Pedijatrijska populacija:
Primjena paklitaksela se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina
zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti.
Način primjene:
Preduzeti mjere predostrožnosti prije rukovanje lijekom ili primjene
lijeka
Koncentrat za rastvor za infuziju se mora rastvoriti prije primjene
(vidjeti dio 6.6) i lijek se
primjenjuje isključivo intravenski. Paklitaksel treba primijeniti kroz
„in-line“ filter sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara (vidjeti
dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Paklitaksel je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške
reakcije preosjetljivosti na paklitaksel, polioksil 35 etilovano
ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat 35) (vidjeti dio 4.4) ili na
bilo koju pomoćnu supstancu (za kompletan spisak pomoćnih supstanci
vidjeti dio 6.1).
Ne smije se primjenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila prije
početka terapije < 1500/mm³ (< 1000/mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim
sarkomom).
Primjena paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio
4.6).
Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji imaju istovremene, teške,
nekontrolisane infekcije, paklitaksel je takođe kontraindikovan.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Paklitaksel treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u
primjeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne reakcije
preosjetljivosti na lijek, treba da bude dostupna i odgovarajuća oprema.
Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje mjesta
primjene infuzije zbog moguće infiltracije tokom davanja lijeka.
Kod pacijenata se mora prethodno sprovesti terapija kortikosteroidima,
antihistaminicima i H2 antagonistima (vidjeti dio 4.2).
Paklitaksel treba primijeniti prije cisplatina kada se koristi u
kombinovanoj terapiji (vidjeti dio 4.5).
Značajne reakcije preosjetljivosti na lijek (za koje su karakteristične
dispneja i hipotenzija koje zahtijevaju liječenje, angioedem i
generalizovana urtikarija) javile su se kod < 1% pacijenata koji su
primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do ovih reakcija
vjerovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija
preosjetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti
simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati lijek.
Supresija koštane srži (prvenstveno neutropenija) predstavlja dozno
zavisan toksični efekat. Treba često pratiti krvnu sliku pacijenta. Kod
pacijenata ne treba ponovo započinjati primjenu ovog lijeka sve dok se
broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,500/mm³ /1.5x10⁹/l (≥ 1,000/mm³/1.0x10
⁹/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne
vrati na ≥ 100,000/mm³ /100x10⁹/l (≥ 75,000/mm³ /75x10⁹/l kod pacijenata
sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa
Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije
granulocitne kolonije (G-CSF).
Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu da budu izloženi većem riziku od
pojave toksičnosti, posebno mijelosupresiji stepena III-IV. Nema dokaza
da se toksičnost izazvana paklitakselom povećala kada se lijek davao kao
3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre.
Kada se paklitaksel daje kao infuzija koja traje duže, povećana
mijelosupresija može da se vidi kod pacijenata sa umjerenim do teškim
oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja teške
mijelosupresije (vidjeti poglavlje 4.2). Ne postoje adekvatni podaci na
osnovu kojih bi se preporučile promjene u doziranju kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Nema dostupnih podataka o primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa teškom
holestazom. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre se ne smiju liječiti
paklitakselom.
Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabilježeni su rijetko kada
se paklitaksel primjenjuje samostalno.
Ukoliko se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u sprovodljivosti
srca u toku primjene paklitaksela, treba primijeniti odgovarajuću
terapiju i neprekidno pratiti rad srca tokom daljeg liječenja
paklitakselom.
U toku primjene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i
bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne zahtijevaju
liječenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih znakova, posebno u
toku prvog sata primjene infuzije. Teški kardiovaskularni događaji
uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomima pluća
(NSCLC) nego kod pacijentkinja sa rakom dojke ili jajnika. Zabilježen je
samo jedan slučaj otkazivanja srca povezan sa primjenom paklitaksela u
kliničkoj studiji Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDSom.
Kada se paklitaksel primjenjuje u kombinaciji sa doksorubucinom ili
trastuzumabom za inicijalno liječenje metastatskog raka dojke, pažnju
treba usmjeriti na praćenje funkcije srca. Kada su pacijentkinje
kandidati za liječenje paklitakselom u ovim kombinacijama, kod
pacijentkinja treba sprovesti kardiološku procjenu pre početka
liječenja, uključujući fizikalni pregled, EKG, ultrazvuk srca
(ehokardiogram) i/ili MUGA scan (Multiple Gated Acquisition scan).
Funkciju srca treba dalje pratiti u toku liječenja (npr. svaka tri
mjeseca). Monitoring može pomoći da se indentifikuju pacijentkinje kod
kojih se razvila srčana disfunkcija, a ljekar koji vrši liječenje treba
pažljivo da procijeni kumulativnu dozu (mg/m²) primijenjenog
antraciklina pri donošenju odluke o tome koliko često će vršiti procjenu
ventrikularne funkcije. Kada ispitivanja ukažu na pogoršanje funkcije
srca, čak i asimptomatsko, ljekar koji vrši liječenje treba pažljivo da
procijeni odnos kliničke koristi dalje terapije i potencijalnog rizika
od oštećenja srca, uključujući i moguće ireverzibilno oštećenje. Ako se
primjenjuje dalje liječenje, funkciju srca treba često pratiti (npr. u
svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije, vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka Herceptin ili doksorubicin.
Periferna neuropatija: Mada se periferna neuropatija često javlja, teški
simptomi se rijetko razvijaju. U teškim slučajevima, preporučuje se
smanjenje doze za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) kod
svih narednih ciklusa terapije paklitakselom. Kod pacijenata sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa
karcinomom ovarijuma koje su liječene prvom linijom hemioterapije,
primjena paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom, kao tročasovna
infuzija, rezultirala je povećanom učestalošću teške neurotoksičnosti u
odnosu na monoterapiju paklitakselom i ciklofosfamidom, nakon koje je
uslijedila primjena cisplatina.
Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primjene
paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na
lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva poslije
intraarterijske aplikacije.
Paklitaksel u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov
hronološki slijed, može doprinijeti razvoju intersticijalnog
pneumonitisa.
Pošto paklitaksel koncentrat za rastvor za za infuziju sadrži
anhidrovani etanol (391 mg/ml), treba uzeti u obzir moguće CNS i druge
efekte.
Paklitaksel koncentrat za rastvor za infuziju sadrži polioksil 35
ricinusovo ulje, koji može izazvati teške alergijske reakcije.
Pseudomembranozni kolitis je zabilježen rijetko, uključujući slučajeve
kod pacijenata koji nisu istovremeno bili liječeni antibioticima. Ovu
reakciju treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili
uporne dijareje koja se javlja u toku ili ubrzo poslije liječenja
paklitakselom.
Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se rijetko
javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za
25%.
Paklitaksel se pokazao kao teratogen, embriotoksičan i mutagen u mnogim
eksperimentalnim sistemima. Žene i muškarci u reproduktivnoj dobi i
njihovi partneri bi trebalo da primjenjuju kontraceptivna sredstva
najmanje 6 mjeseci nakon prestanka primjene paklitaksela. Hormonska
kontracepcija je kontraindikovana kod hormonreceptor pozitivnog tumora.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Preporučeni režim primjene paklitaksela za prvu liniju hemioterapije kod
raka jajnika je primjena paklitaksela prije cisplatina. Kada se
paklitaksel primijeni prije cisplatina, bezbjednosni profil paklitaksela
odgovara zabilježenom bezbjednosnu profilu kada se lijek primjenjuje
samostalno. Kada je paklitaksel bio primijenjen poslje cisplatina,
pokazalo se da je kod pacijenata došlo do teže mijelosupresije i da se
klirens paklitaksela smanjio za približno 20%. Pacijenti koji se liječe
paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od razvoja
bubrežne insuficijencije u odnosu na primjenu samo cisplatina kod
ginekoloških kancera.
Pošto se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može
smanjiti kada se paklitaksel i doksorubicin daju u kraćem vremenskom
razmaku, kod započinjanja liječenja metastatskog raka dojke, paklitaksel
treba primijeniti 24 sata poslije doksorubicina (vidjeti dio 5.2).
Metabolizam paklitaksela se kataboliše dijelom preko citohroma P450
izoenzima CYP2C8 i CYP3A4. Stoga, u nedostatku farmakokinetičkih studija
interakcija ljekova, potreban je oprez kada se paklitaksel primjenjuje
istovremeno sa inhibitorima CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. ketokonazol ili
drugi antimikotici derivati imidazola, eritromicin, fluoksetin,
gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir, i
nelfinavir) zato što toksičnost paklitasela može biti veća zbog veće
izloženosti lijeku. Primjena paklitaksela istovremeno sa ljekovima koji
indukuju CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin,
efavirenz, nevirapin) nije preporučljiva jer efikasnost može biti
kompromitovana zbog smanjene izloženosti paklitakselu.
Studije kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji su primali više
ljekova istovremeno, sugerišu da je sistemski klirens paklitaksela bio
znatno manji u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisustvu
indinavira. Nema dovoljno informacija o interakcijama sa drugim
proteaznim inhibitorima. Zbog toga paklitaksel treba primjenjivati uz
oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Paklitaksel je kod pacova uzrokovao smanjenje fertiliteta (vidjeti dio
5.3). Muškarcima treba preporučiti da potraže savjet u vezi sa
kriokonzervacijom sperme prije započinjanja terapije paklitakselom, zbog
mogućnosti infertiliteta.
Trudnoća
Podaci o primjeni paklitaksela u trudnoći su ograničeni. Sumnja se da
paklitaksel može da uzrokuje ozbiljne defekte na rođenju kada se
primjenjuje tokom trudnoće. Paklitaksel se pokazao kao embriotoksičan i
fetotoksičnost kod kunića, odnosno pokazalo se da smanjuje plodnost kod
pacova.
Ako se primjenjuje kod trudnica, paklitaksel kao i ostali citotoksični
ljekovi može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, paklitaksel ne
treba primjenjivati u trudnoći, osim u onim slučajevima kada se to
smatra apsolutno neophodnim.
Takođe, paklitaksel ne treba primjenivati kod žena u reproduktivnom
periodu koje ne koriste pouzdanu kontracepciju, sem ukoliko kliničko
stanje majke zahtijeva liječenje paklitakselom.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju
tokom i 6 mjeseci nakon liječenja paklitakselom.
Muškarci liječeni paklitakselom treba da koriste kontraceptivna sredstva
u toku terapije i najmanje 6 mjeseci nakon terapije paklitakselom.
Dojenje
Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio
4.3.). Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mlijeko. Za
vrijeme terapije lijekom paklitaksel, dojenje treba prekinuti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije dokazano da paklitaksel ometa ovu sposobnost. Međutim, treba
napomenuti da formulacija sadrži alkohol (vidjeti dio 4.4 i 6.1).
Ovaj lijek sadrži alkohol, što može smanjiti sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Osim ukoliko drugačije nije navedeno, sljedeća razmatranja odnose se na
sveukupnu bazu bezbjednosnih podataka za 812 pacijenata sa solidnim
tumorom koji su dobijali monoterapiju paklitaksela u kliničkim
studijama. Pošto je populacija obolelih od Kapošijevog sarkoma vrlo
specifična, na kraju ovog dijela predstavljeno je posebno poglavlje koje
se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107
pacijenata.
Učestalost i težina neželjenih efekata, osim ako drugačije nije
navedeno, generalno je slična kod pacijentkinja koje primaju paklitaksel
u liječenju karcinoma jajnika, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog
karcinoma pluća (NSCLC). Starosna dob nije imala jasan uticaj ni na
jednu uočenu toksičnost.
Teška reakcija preosjetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (koja se
definiše kao hipotenzija koja zahtijeva terapiju, angioedem,
respiratorni distres sindrom koji zahtijeva terapiju bronhodilatatorima
ili generalizovana urtikarija) javila se kod dva (< 1%) pacijenta.
Trideset i četiri posto pacijentata (17% u svim ciklusima terapije)
imalo je blage reakcije preosjetljivosti. Ove blage reakcije, uglavnom
crvenilo i osip, nisu zahtijevale terapijsku intervenciju niti su
sprečile nastavak terapije paklitakselom.
Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija koštane srži.
Teška neutropenija (<500 ćelija/mm³) javila se kod 28% pacijenata, ali
nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je
tešku neutropeniju ≥ 7 dana.
Trombocitopenija je zabilježena kod 11% pacijenata. Tri posto pacijenata
imalo je najniži broj trombocita <50,000 ćelija/mm barem jednom u toku
studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku
(Hb <5 mmol/l) javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije
su bile u vezi sa početnim vrednostima hemoglobina pre početka studije.
Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u
težem obliku kod 3-časovne infuzije od 175 mg/m² (85% neurotoksičnost,
15% teška) nego kod 24-časovne infuzije od 135 mg/m² (25% periferna
neuropatija, 3% teška) kada se paklitaksel primjenjivao u kombinaciji sa
cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća
(NSCLC) i kod pacijentkinja sa rakom jajnika koji su liječeni
paklitakselom u trajanju od 3 sata poslije koga je primijenjen
cisplatin, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti.
Periferna neuropatija može da se javi poslije prvog ciklusa terapije i
može da se pogorša sa povećanjem izloženosti paklitakselu. Pojava
periferne neuropatije rezultirala je prekidom primjene paklitaksela u
nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli
u roku od nekoliko mjeseci poslije prekida primjene paklitaksela.
Prethodno postojanje neuropatije koje su bile rezultat prethodnih
terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom. Pored toga,
pokazano je da periferne neuropatije mogu perzistirati duže od 6 mjeseci
nakon prekida primjene paklitaksela.
Artralgija ili mijalgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku
kod 13% pacijenata.
Reakcije na mjestu primjene injekcije prilikom intravenske primjene mogu
dovesti do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije, a
ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabilježeno je
stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa
ekstravazacijom. Može doći i do promjene boje kože. Ponovna pojava
kožnih reakcija na mjestu prethodne ekstravazacije poslije primjene
paklitaksela na različitim mjestima, tj. ponovljena reakcija, rijetko je
zabilježena. Specifično liječenje reakcija ekstravazacije za sada nije
poznato.
U nekim slučajevima se dogodi izbijanje reakcije na mjestu uboda
injekcije, odnosno na mjestu ubrizgavanja ili se reakcija pojavi tokom
produžene infuzije, ili se pojava te reakcije odloži za nedjelju ili 10
dana.
Alopecija: Alopecija koja počinje naglo je primećena kod 87% pacijenata.
Očekuje se izražen gubitak kose od ≥50%. kod većine pacijenata koji
imaju alopeciju.
Prijavljena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često
povezana sa sepsom ili otkazivanjem više organa.
U daljem tekstu navode se neželjena dejstva povezana sa primjenom samo
paklitaksela koji se daje kao tročasovna infuzija u terapiji metastaza
(812 pacijenata iz kliničkih studija). Neželjena dejstva su zabilježena
u postmarketiškom praćenju lijeka*.Poslednja se mogu pripisati
paklitakselu bez obzira na režim liječenja.
Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu definisana na
sljedeći način:
Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i< 1/10); povremena (≥ 1/1,000 i <
1/100); rijetka (≥1/10,000 i < 1/1,000); veoma rijetka (< 1/10,000).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni efekti su prikazani prema
opadajućoj ozbiljnosti.
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost/ Neželjeno dejstvo |
+:==================================+:==================================+
| Infekcije i infestacije | Veoma česta: infekcija (uglavnom |
| | urinarnog trakta i infekcije |
| | gornjeg respiratornog trakta), sa |
| | zabilježenim slučajevima fatalnog |
| | ishoda |
| | |
| | Povremena: septički šok |
| | |
| | Rijetka*: sepsa, peritonitis, |
| | pneumonija |
| | |
| | Veoma rijetka*: pseudomembranozni |
| | kolitis |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Veoma česta: mijelosupresija, |
| sistema: | neutropenija, anemija, |
| | trobocitopenija, leukopenija, |
| | krvarenje |
| | |
| | Rijetka* : febrilna neutropenija |
| | |
| | Veoma rijetka*: akutna mijeloidna |
| | leukemija, mijelodisplastični |
| | sindrom |
| | |
| | Nepoznata: diseminovana |
| | intravaskularna koagulacija |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Imunološki poremećaji: | Veoma česta: neznatne reakcije |
| | preosjetljivosti (uglavnom |
| | crvenilo i osip) |
| | |
| | Povremena: teške reakcije |
| | preosjetljivosti koje zahtijevaju |
| | terapiju (npr. hipotenzija, |
| | angioneurotski edem, respiratorni |
| | distres sindrom, generalizovana |
| | urtikarija, drhtavica, bol u |
| | leđima, bol u grudima, |
| | tahikardija, abdominalni bol, bol |
| | u ekstremitetima, diaforeza i |
| | hipertenzija) |
| | |
| | Rijetka*: anafilaktičke reakcije |
| | |
| | Veoma rijetka* : anafilatiktički |
| | šok |
| | |
| | Nepoznata*: bronhospazam |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: | Rijetka*: dehidratacija |
| | |
| | Veoma rijetka* : anoreksija |
| | |
| | Nepoznata*: sindrom lize tumora |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji: | Veoma rijetka *: konfuzno stanje |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema: | Veoma česta: neurotoksičnost |
| | (uglavnom: periferna |
| | neuropatija**) |
| | |
| | Rijetka*: motorna neuropatija** |
| | (sa rezultirajućom neznatnom |
| | distalnom slabošću) |
| | |
| | Veoma rijetka*: grand mal napadi, |
| | autonomna neuropatija** (koje je |
| | izazvala paralitički ileus i |
| | ortostatsku hipotenziju), |
| | konvulzije, encefalopatija, |
| | vrtoglavica, glavobolja, ataksija |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji oka: | Veoma rijetka*: poremećaji |
| | optičkog nerva i/ili vida |
| | (scintilirajući skotom), posebno |
| | kod pacijenata koji su primili |
| | doze veće od preporučenih |
| | |
| | Nepoznata*: makularni edem, |
| | fotopsija, nakupine u staklastom |
| | tijelu |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji uha i centra za | Veoma rijetka*: ototoksičnost, |
| ravnotežu: | gubitak sluha, tinitus, vertigo |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji: | Česta: bradikardija |
| | |
| | Povremena: infarkt miokarda, AV |
| | blok i sinkopa, kardiomiopatija, |
| | asimptomatska ventrikularna |
| | tahikardija, tahikardija sa |
| | bigeminijom |
| | |
| | Rijetka: srčana insuficijencija |
| | |
| | Veoma rijetka*: atrijalna |
| | fibrilacija, supraventrikularna |
| | tahikardija |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji: | Veoma česta : hipotenzija |
| | |
| | Povremena: tromboza, |
| | hipertenzija, tromboflebitis |
| | |
| | Veoma rijetka *: šok |
| | |
| | Nepoznata*: flebitis |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Rijetka*: otkazivanje disanja, |
| medijastinalni poremećaji: | plućna embolija, fibroza pluća, |
| | intersticijalna pneumonija, |
| | dispneja, pleuralna efuzija |
| | |
| | Veoma rijetka* : kašalj |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji: | Veoma česta : dijareja, mučnina, |
| | povraćanje |
| | |
| | Rijetka*: opstrukcija crijeva, |
| | perforacija crijeva, ishemični |
| | kolitis, pankreatitis |
| | |
| | Veoma rijetka*: mezenterična |
| | tromboza, neutropenični kolitis, |
| | ascites, ezofagitis, |
| | konstipacija. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji: | Veoma rijetka*: hepatična |
| | nekroza, hepatična encefalopatija |
| | (za obje su zabilježeni slučajevi |
| | sa fatalnim ishodom) |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Veoma česta : alopecija |
| tkiva: | |
| | Česta: prolazne i blage promjene |
| | na noktima i koži |
| | |
| | Rijetka*: pruritus, osip, eritem |
| | |
| | Veoma rijetka*: Steven-Johnson-ov |
| | sindrom, epidermalna nekroliza, |
| | eritem multiforme, eksfoliativni |
| | dermatitis, urtikarija, oniholiza |
| | (pacijenata koji su na terapiji |
| | treba da imaju zaštitu od sunca |
| | na rukama i stopalima) |
| | |
| | Nepoznata*: sklerodermija, |
| | sindrom palmarno-plantarne |
| | eritrodisestezije* |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, | Veoma česta : artralgija, |
| vezivnog i koštanog tkiva: | mialgija |
| | |
| | Nepoznata*: sistemski lupus |
| | eritematozus, sklerodermija |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Veoma česta: upala mukoze |
| mjestu primjene: | |
| | Česta: reakcije na mjestu |
| | injekcije (uključuju lokalizovani |
| | edem, bol, eritem, induraciju, |
| | ekstravazaciju koja može |
| | povremeno uzrokovati celulit, |
| | fibrozu kože i nekrozu kože) |
| | |
| | Rijetka*: pireksija, astenija, |
| | edem, slabost |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja: | Česta: ozbiljno povišen nivo |
| | aspartat aminotransferaze (AST) |
| | (serum glutamat oksaloacetat |
| | transaminaze(SGOT)), ozbiljno |
| | povišen nivo alkalne fosfataze |
| | |
| | Povremena: ozbiljno povišen nivo |
| | bilirubina |
| | |
| | Rijetka*: povećanje kreatinina u |
| | krvi |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
*: Zabilježeno tokom postmarketinškog praćenja
**: Može da traje duže od 6 mjeseci nakon prekida terapije paklitakselom
Pacijentkinje sa rakom dojke koji su primale paklitaksel u adjuvantnoj
terapiji poslije AC terapije više su imale neurosenzornu toksičnost,
reakcije preosjetljivosti, artralgiju/mialgiju, anemiju, infekciju,
groznicu, mučninu/povraćanje i dijareju od pacijentkinja koje su primale
samo AC terapiju. Međutim, učestalost ovih slučajeva odgovarala je
primjeni terapije samo paklitakselom, kao što je gore zabilježeno.
Kombinovana terapija
Sledeći tekst se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije
hemioterapije kod karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko
1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije
metastatskog karcinoma dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija
sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u
drugom kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa
paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja
faze III za liječenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća
(paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (vidjeti dio 5.1).
Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije raka
jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosjetljivost
zabilježene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su liječene
paklitakselom poslije koje je primijenjena terapija cisplatinom nego kod
pacijetkinja koje su liječene ciklofosfamidom nakon koje je primijenjena
terapija cisplatinom. Mijelosupresija je bila manje učestala i teška
kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija nakon koje je
primijenjena terapija cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom poslije
koga je slijedila terapija cisplatinom.
Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke,
neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija,
astenija, groznica i dijareja su bile češće i teže kada je paklitaksel
(220 mg/m²) primjenjivan u vidu 3-časovne infuzije 24 sata nakon
primjene doksorubicina (50mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC
terapijom (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500
mg/m²). Mučnina i povraćanje su se javljali rjeđe i u blažem obliku kod
terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m2)/doksorubicin (50 mg/m2) u
poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primjena
kortikosteroida doprinijela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i
povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel
/doksorubicin.
Kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija u kombinaciji sa
trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijentkinja sa
metastatskim rakom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na njihovu
povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) zabilježeni su češće nego
kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na
1%), infekcije (46% u odnosu na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%),
visoka temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42% u odnosu na 22%),
osip (39% u odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%),
tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%),
hipertonija (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na
4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks (12% u odnosu na 3%),
slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%),
rinitis (22% u odnosu na 5%), sinusitis (21% u odnosu na 7%) i reakcije
na mjestu injekcije (7% u odnosu na 1%).
Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja
kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju
samo paklitakselom. Teški oblici zabilježeni su sa sličnom stopom
učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo
paklitakselom.
Kada se primjenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod
metastatskog raka dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥ 20% smanjenje
ejekcione frakcije lijeve komore) uočena je kod 15% pacijentkinja u
odnosu na 10% pacijentkinja liječenih standardnim FAC režimom.
Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je
primala kombinovanu terapiju paklitaksel/doksorubicin i u grupi na
standardoj FAC terapiji. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa
paklitakselom kod pacijentkinja koje su prethodno liječene
antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane
disfunkcije u odnosu na pacijentkinje koje su liječene samo
paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2%
u odnosu na 1%), a rijetko je bila povezana sa smrću (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za trastuzumab). U svim ovim, ali rijetkim,
slučajevima, pacijentkinje su reagovale na odgovarajuću medicinsku
terapiju.
Radijacioni pneumonitis zabilježen je kod pacijentkinja koje su
istovremeno primale radioterapiju.
Kapošijev sarkom povezan na AIDS-om
Sa izuzetkom hematoloških i hepatičkih neželjenih dejstava (vidjeti
dalje), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno bile slične
kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim
solidnim tumorima, a koji su liječeni monoterapijom paklitaksela. Podaci
se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107
pacijenata.
Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija koštane srži je bila
najveća dozno zavisna toksična reakcija.
Neutropenija je bila najznačajnija hematološka toksična reakcija. U toku
prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< 500 ćelija/mm )/
< 0.5x10⁹ ćelija/L) kod 20% pacijenata. U toku cijelog perioda terapije,
uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je
trajala > 7dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona
se povukla nakon 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca
neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%.
Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa paklitakselom
zabilježena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabilježene
su 3 septičke epizode (2,8%) u toku terapije paklitakselom, povezane sa
primjenom lijeka koje su imali fatalan ishod.
Trombocitopenija je bila zabilježena kod 50% pacijenata, a kod 9% se
javila u teškom obliku (<50,000 cells/mm³ / 50x10⁹ćelija/l). Kod samo
14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75,000 ćelija/mm³
/ 75x10⁹ ćelija/l, najmanje jednom u toku terapije. Epizode krvarenja
povezane sa paklitakselom zabilježene su kod < 3% pacijenata, ali su
hemoragične epizode bile lokalizovane.
Anemija (Hb < 11 g/dl) je bila zabilježena kod 61% pacijenata i javila
se u teškom obliku (Hb < 8 g/dl) kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata
bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.
Hepatobilijarni poremećaji: Među pacijentima (>50% na terapiji
inhibitorima proteaze) sa normalnom
funkcijom jetre, 28%, 43% i 44% imalo je povišeni bilirubin, alkalnu
fosfatazu, odnosno AST (SGOT). Kod svakog od ovih parametara, do velikog
povećanja došlo je u 1% slučajeva.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.
U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti. Primarne
očekivane komplikacije predoziranja bi bile supresija koštane srži,
periferna neurotoksičnost i mukozitis.
Pedijatrijska populacija
Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom
toksičnošću koja je izazvana etanolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agens/taksani
ATC kod: L01C D01
Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji podstiče spajanje
(polimerizaciju) mikrotubula iz dimera tubulina I stabilzuje mikrotubule
čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilnost rezultira
inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula, koja je
neophodna za vitalnu međufazu i mitotsku ćelijsku funkciju. Dodatno,
paklitaksel indukuje abnormalne redove ili snopove mikrotubula tokom
ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula u toku mitoze.
Karcinom ovarijuma
Kod primjene u prvoj liniji hemioterapije kod karcinoma ovarijuma,
bezbjednost i efikasnost paklitaksela su ocjenjivani u dvije velike
randomizovane kontrolisane kliničke studije (u poređenju sa
ciklofosfamid 750 mg/m²+ cisplatin 75 mg/m²).
Tokom studija (BMS CA139-209) preko 650 pacijentkinja sa stadijumom
IIb-c, III ili IV primarnog karcinoma ovarijuma je primilo najviše 9
ciklusa terapije paklitaksela (175 mg/m² u trajanju od 3 sata), nakon
koga je uslijedila terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrola. U
drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA139-022), ocjenjivano je
maksimalno 6 ciklusa terapije ili paklitakselom (135 mg/m² u trajanju od
24sata) nakon koga je primijenjena terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili
kontrola, kod preko 400 pacijentkinja sa stadijumom III/IV primarnog
karcinoma ovarijuma sa >1 cm rezidualnog oboljenja nakon izvođenja
laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako dva različita režima
doziranja paklitaksela nisu poređeni jedan sa drugim direktno, u obje
studije pacijenti liječeni paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom
imali su značajno veći stepen odgovora, duže vrijeme do progresije
bolesti i duže vrijeme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama
koje su primale standardnu terapiju. Povećana neurotoksičnost,
artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija su uočeni kod
pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma, koji su liječeni
3-časovnom infuzijom paklitaksel/cisplatin u poređenju sa
pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.
Karcinom dojke
Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijentkinja sa
nodus-pozitivnim karcinomom dojke bile su liječene adjuvantnom terapijom
paklitakselom ili je bilo bez hemioterapije, nakon davanja četiri
ciklusa terapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA
139-223). Medijana praćenja pacijentkinja bilo je 69 mjeseci. Uopšte,
pacijentkinje liječene paklitakselom su imale značajno smanjenje od 18%
rizika od povratka bolesti u odnosu na pacijentkinje koje su primale
samo AC terapiju (p = 0,0014), i značajno smanjenje od 19% rizika od
smrti (p = 0.0044) u odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC
terapiju. Retrospektivne analize pokazuju korist kod svih podgrupa
pacijentkinja. Kod pacijentkinja sa hormon-receptor negativnim/
nepoznatim tumorima, smanjenje rizika od povratka bolesti iznosilo je
28% (95% CI: 0.59-0.86). Kod pacijentkinja sa hormon- receptor
pozitivnim tumorima, rizik od ponovne pojave bolesti smanjen je za 9%
(95%CI: 0.78-1.07).
Međutim, studija nije bila dizajnirana za ispitivanje efekata AC
terapije duže od 4 ciklusa. Ne može se samo na osnovu ove studije
isključiti mogućnost da su se uočeni efekti mogli javiti djelimično zbog
razlike u trajanju hemioterapije između ove dvije grupe (AC - 4 ciklusa;
AC + paklitaksel 8 ciklusa). Prema tome, adjuvantnu terapiju
paklitakselom treba smatrati kao alternativu produženoj AC terapiji.
U drugoj velikoj studiji, slično dizajniranoj, kod adjuvantnog
nodus-pozitivnog karcinoma dojke 3060 pacijenata je randomizovanoda
primi ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi od 225 mg/m² koga su
pratila 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Poslije medijane
vremena praćenja od 64 mjeseca, pacijenti liječeni paklitakselom su
imali značajno smanjenje od 17% rizika od recidiva bolesti u odnosu na
pacijente koji su liječeni samo sa AC (p=0.006). Liječenje paklitakselom
je povezano sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0.78-
1.12). Sve analize podgrupa su favorizovali grupu sa paklitakselom. U
ovoj studiji pacijenti sa karcinomom sa pozitivnim hormonskim
receptorima su imali smanjenje od rizika od povratka bolesti od 23%
(95%CI: 0.6-0.92). U podgrupi pacijenata sa hormonskim receptor
negativnim karcinomom smanjenje rizika od povratka bolesti je bilo 10%
(95%CI: 0.7-1.11).
U prvoj liniji terapije metastatskog raka dojke, evaluacija efikasnosti
i bezbjednosti paklitaksela izvršena je u dvije pivotalne,
randomizovane, kontrolisane, otvorene studije III faze kliničkog
ispitivanja. U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus primjene
doksorubicina (50 mg/m²) nakon čega je poslije 24 sata primijenjena
terapija paklitakselom (220 mg/m² kao 3-časovna infuzija) (AT),
upoređena je sa standardnim FAC režimom terapije (5-FU 500 mg/m²,
doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), gdje su obje terapije
bile primijenjene svake tri sedmice u osam ciklusa. U ovu randomizovanu
studiju bilo je uključeno 267 pacijentkinja sa metastatskim rakom dojke
od kojih nijedna nije primila prethodnu hemioterapiju ili je primila
samo adjuvatnu hemioterapiju bez antraciklina. Rezultati su pokazali
značajnu razliku u vremenu progresije bolesti kod pacijentkinja koje su
primale AT terapiju u odnosu na pacijentkinje koje su primale FAC
terapiju (8,2 u odnosu na 6,2 mjeseci; p= 0,029). Medijana
preživljavanja bila je u korist terapije paklitakselom/doksorubicinom u
odnosu na FAC terapiju (23,0 u odnosu na 18,3 mjeseci; p=0,004). U grupi
na AT i FAC terapiji, 44%, odnosno 48% pacijentkinja kasnije je primilo
hemioterapiju koja je uključivala taksane kod 7%, odnosno 50%
pacijentkinja. U cjelini, stepen odgovora bio je znatno veći kod grupe
koja je primala AT terapiju u odnosu na grupu koja je primila FAC
terapiju (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori viđeni su kod 19%
pacijentkinja u grupi koja je primala paklitaksel/doksorubicin u odnosu
na 8% pacijentkinja u grupi koja je primila FAC terapiju. Svi rezultati
efikasnosti bili su kasnije potvđeni u nezavisnoj slijepoj studiji.
U drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji, efikasnosti i bezbjednosti
kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je bila ocjenjivana na osnovu
analize planirane podgrupe (pacijentkinje sa metastatskim rakom dojke
koje su ranije primile adjuvantnu terapiju antraciklinom) iz studije
HO648g. Efikasnost lijeka trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom kod
pacijentkinja koje nisu primile prethodnu adjuvantnu terapiju
antraciklinom nije dokazana.
Kombinacija trastuzumaba (početna doza 4mg/kg, potom 2 mg/kg sedmično) i
paklitaksela (175 mg/m²) koja je data kao 3-časovna infuzija, svake tri
sedmice, upoređena je sa terapijom samo paklitakselom (175 mg/m²) koji
je dat kao 3-časovna infuzija, svake tri sedmice kod 188 pacijentkinja
sa metastatskim rakom dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2 receptora
(2+ ili 3+ izmereni putem imunohistohemije), koje su prethodno bile
liječene antraciklinima. Paklitaksel je bio primijenjen svake tri
sedmice u najmanje šest ciklusa, dok je terapija trastuzumabom
primjenjena sedmično sve do progresije bolesti. Studija je pokazala
znatne koristi kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab u pogledu vremena
do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 mjeseca), stepena odgovora (41% u
odnosu na 17%) i trajanja odgovora (10,5 u odnosu na 4,5 mjeseca) u
odnosu na terapiju samo paklitakselom. Najznačajnija toksičnost koja je
uočena kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab bila je srčana
disfunkcija (vidjeti dio 4.8).
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća
U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su
dva klinička ispitivanja III faze u kojima su pacijenti primali
paklitaksel u dozi od 175 mg/m², a nakon njega cisplatin u dozi od 80
mg/m² (367 pacijenata su primali terapijski režim koji je uključivao
paklitaksel). Obje studije bile su randomizovane, u jednoj od studija
kontrolna grupa je liječena cisplatinom 100mg/m², a u drugoj teniposidom
100 mg/m² praćen cisplatinom 80 mg/m² kao komparatora (367 pacijentkinja
na terapiji komparatorom). Rezultati obje studije bili su slični. Kod
primarnog ishoda smrtnosti nije bilo značajne razlike između režima
terapije koji je sadržao paklitaksel i kontrolnu terapiju (medijana
vremena preživljavanja bila je 8,1 i 9,5 mjeseci na režimu terapije koji
je sadržao paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na režimu terapije
komparatorom). Slično tome, kod preživljavanja bez progresije bolesti,
nije bilo značajne razlike između terapija. Bilo je značajnih prednosti
u pogledu stepena kliničkog odgovora. Rezultati kvaliteta života
sugerišu da postoje prednosti kod primjene režima terapije koji je
sadržao paklitaksel u pogledu gubitka apetita, a ovi rezultati pružaju
jasan dokaz o inferiornosti režima terapije koji je sadržao paklitaksel
u pogledu periferne neuropatije (p < 0,008).
Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om
Kod liječenja Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om, ispitivane su
efikasnost i bezbjednost paklitaksela u nekomparativnim studijama kod
pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom, koji su prethodno
bili liječeni sistemskom hemioterapijom. Glavni ishod bio je bolji
odgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, za 63 se smatralo da su otporni
na lipozomske antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu
populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Sveukupan stepen uspeha
(potpun/djelimičan odgovor) poslije 15 ciklusa terapije bio je 57% (CI
44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50%
ovih odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata
otpornih na lipozomske antracikline, mogli su da se uporede stepeni
odgovora kod pacijenata koji nikada nisu primili proteazni inhibitor
(55,6%) i stepeni odgovora kod pacijenata koji su primili jedan
proteazni inhibitor najmanje 2 mjeseca pre terapije paklitakselom
(60,9%).
Medijana vremena do progresije u ključnoj populaciji bila je 468 dana
(95% CI 257-nije procjenjivo). Srednje vrijeme preživljavanja nije se
moglo izračunati, ali najniža granica od 95% bila je 617 dana kod
ključne populacije pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene, paklitaksel pokazuje bifazno smanjenje
koncentracije u plazmi. Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je
nakon infuzija tokom 3 i 24 sata u dozama od 135 i175 mg/m². Srednje
terminalno poluvrijeme eliminacije kretalo se između 3,0 i 52,7 sati, a
srednje vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa iznosile su od 11,6 do
24,0 l/sat/m². Ukupni tjelesni klirens se smanjuje sa povećanjem
koncentracije paklitaksela u plazmi.
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (steady
state) je u opsegu od 198 do 688 l/m², što ukazuje naekstenzivnu
ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje paklitaksela za tkivo. Kod
3-časovne infuzije, povećanje doze ima za posledicu nelinearnu
farmakokinetiku. Povećanje doze za 30%, sa135 mg/m²na 175 mg/m², prati
odgovarajuće povećanje Cmax za 75% i PIK0→∞ vrijednosti za 81%.
Posmatrajući intravensku dozu od 100 mg/m², primjenjenu u obliku
3-časovne infuzije kod 19 pacijenata sa KS, srednja vrijednost Cmax bila
je 1530 nanogram/ml (opseg od 761-2860 ng/ml), a srednja vrijednost AUC
bila je 5619 ng·čas/ml (opseg od 2609-9428 ng·čas/ml). Klirens je bio
20,6 l/h/m² (opseg od 11-38) i volume distribucije 291 l/m² (opseg
121-638). Terminalno poluvrijeme eliminacije je prosječno 23,7 časova (u
opsegu od 12-33).
Varijabilnost u sistemskom izlaganju paklitakselu je među pacijentima
bila minimalna. Ne postoje dokazi o akumulaciji paklitaksela kod
višestrukih terapijskih ciklusa.
In vitro studije o vezivanju za ljudske serumske proteine ukazuju da je,
prosečno, 89-98% lijeka vezano. Prisustvo cimetidina, ranitidina,
deksametazona ili difenhidramina ne utiče na vezivanje paklitaksela.
Dispozicija paklitaksela kod ljudi nisu u potpunosti objašnjeni. Srednje
kumulative vrijednosti nepromijenjenog lijeka u urinu kreću se od 1,3 do
12,6% doze, što ukazuje na intenzivni nebubrežni klirens.
Metabolizam putem jetre i žučni klirens mogu biti glavni mehanizam
eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se kako se čini uglavnom
metaboliše preko enzima citohroma P450. Prosječno 26% od radioaktivno
obilježene doze paklitaksela je eliminisano fecesom kao
6α-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3’-p-hidroksipaklitakseli, a 6% kao 6α-
3’-p-dihidroksi-paklitaksel. 6α-hidroksipaklitaksel nastaje pod uticajem
CYP2C8, 3’-p-hidroksipaklitaksel pod uticajem CYP3A4 i 6% kao
6α-3’-p-dihidroksi-paklitaksel pod uticajem CYP2C8 i CYP3A4. Efekti
poremećaja bubrežne funkcije ili poremećaja funkcije jetre na
eliminaciju paklitaksela poslije 3-časovne infuzije nisu zvanično
ispitivani. Farmakokinetički parametri dobijeni od jednog pacijenta,
koji je bio na hemodijalizi i primio je 3-časovnu infuziju paklitaksela
od 135 mg/m², su bili u opsegu parametara dobijenih kod pacijenata koji
nisu na dijalizi.
U kliničkim studijama gde su paklitaksel i doksorubicin primjenjivani
prateći jedan drugog, distribucija i eliminacija doksorubicina i
njegovih metabolita je bila produžena. Ukupna izloženost plazme
doksorubicinu je bila 30% veća kada se paklitaksel davao odmah nakon
doksorubicina, nego kad je postojala 24-časovna pauza između davanja
ovih ljekova.
Primjena paklitaksela u kombinaciji sa drugim lekovima prikazana je u
Sažetku karakteristika lijeka cisplatina, doksorubicina ili
trastuzumaba, kao i podaci o primjeni ovih ljekova.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitan. Međutim, prema
podacima iz objavljene literature, na
osnovu farmakodinamičkog mehanizma djelovanja, u dozama koje se koriste
u kliničkom liječenju,
paklitaksel je potencijalno genotoksični i kancerogeni lijek.
Paklitaksel se pokazao kao mutagen i u in
vitro i u in vivo ispitivanjima kod sisara.
Paklitaksel je takođe ispoljio embriotoksični i fetotoksični efekat kod
kunića, kao i efekat smanjenja fertiliteta kod pacova.
Neželjeni efekat na reproduktivne organe mužjaka je zabilježen kod nižih
doza, smanjenje fertiliteta
kod mužjaka i ženki je zabilježeno pri toksičnim dozama. Efekat
embrio-fetalne toksičnosti je ispoljen
intrauterinom smrću, povećana resorpcija i povećana fetalna smrt je
zabilježena pri primjeni doza koje
su toksične za gravidne ženke kunića i pacova.
Kod kunića teratogeni efekti su zabilježen pri dozama nižim od toksičnih
doza za gravidne ženke.
Ograničeno izlučivanje paklitaksela je zabilježeno u mlijeku pacova u
laktaciji. Paklitaksel nije ispoljio
mutagen efekat, ali je uzročnik hromozomske aberacije u in vitro i in
vivo ispitivanjima. Karcinogeni
potencijal paklitaksela nije ispitan. Odloženi neurotoksični efekti su
zabilježeni patohistološki nakon
ponovljenog doziranja sa/bez ograničenim dokazom oporavka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
etanol, bezvodni
makrogolglicerol ricinoleat 35 (polioksilno ricinusovo ulje 35)
6.2. Inkompatibilnosti
Pomoćna supstanca makrogolglicerol ricinoleat može dovesti do
oslobađanja supstance DEHP [di-(2-
etilheksil) ftalata] iz plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja
se povećava sa vremenom i koncentracijom. Stoga za pripremu, čuvanje i
primjenu razblaženog paklitaksela treba koristiti opremu koja ne sadrži
PVC (polivinilhlorid) opremu.
Ovaj lijek ne smije se miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica:
24 mjeseca
Posle otvaranja prije razblaživanja
Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost lijeka tokom 28 dana na
temperaturi 25°C nakon višestrukog prodiranja igle i izvlačenja lijeka.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom otvoren lijek se može čuvati
maksimalno 28 dana na 25°C. Svako drugo vrijeme i uslovi čuvanja nakon
otvaranja bočice, odgovornost su korisnika.
Posle razblaživanja
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
potvrđena je tokom 7 dana na temperaturi 5°C i 25°C nakon razblaživanja
sa 5% rastvorom glukoze i 14 dana u rastvoru kada je razblažena sa 0,9%
rastvorom natrijum hlorida za injekcije.
Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah.
Ako se ne upotrijebi odmah nakon otvaranja, vrijeme i uslovi čuvanja
prije upotrebe, odgovornost su korisnika, a normalno ne bi trebalo da
bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako se razblaženje ne
vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 25°C, zaštićeno od
svjetlosti.
Zamrzavanje nema neželjenih efekata na neotvorenu bočicu.
Razblaženi lijek: pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklene bočica tipa 1 zatvorena sa gumenim
čepom Omniflex Plus i sa aluminijumskim zatvaračem sa „flip-off“
poklopcem koja sadrži 30mg/5ml rastvora paklitaksela.
Bočice se pakuju zasebno u kartonsku kutiju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rukovanje
Paklitaksel je citostatik i pri rukovanju njime treba biti veoma
oprezan. Razblaživanje bi trebalo da sprovodi obučeno osoblje pod
aseptičnim uslovima u za to predviđenoj prostoriji. Treba koristiti
odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mjere opreza da bi se
izbegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju da rastvor dođe u
kontakt sa kožom, ugroženo mjesto na koži treba odmah temeljno oprati
sapunom i isprati vodom. Uočene su sljedeće rekacije na koži: peckanje,
osećaj bockanja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa sluzokožom,
ugroženu sluzokožu treba odmah temeljno isprati vodom. Posle udisanja,
zabilježeni su dispneja, bol u grudima, osećaj peckanja u grlu i
mučnina.
Ukoliko se zatvorene staklene bočice čuvaju u frižideru može se stvoriti
talog, koji se otklanja sa ili bez
mućkanja kada bude dostignuta sobna temperatura. Time kvalitet lijeka
nije narušen. Ako rastvor ostaje zamućen ili ostaje nerastvoran talog,
rastvor se ne smije upotrebljavati.
Hemijska i fizička stabilnost nakon otvaranja bočice dokazana je za
period od 28 dana na temperaturi 25°C nakon nekoliko ulazaka igle i
izvlačenja lijeka iz bočice. Svako drugo vrijeme i uslovi čuvanja nakon
otvaranja bočice, odgovornost su korisnika. Chemo-Dispensing Pin i
slične uređaje sa šiljcima ne bi trebalo koristiti, jer mogu dovesti do
oštećenja poklopca bočice, čime može doći do gubitka sterilnosti lijeka.
Priprema rastvora za i.v. primjenu.
Prije infuzije, lijek Paklitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za
rastvor za infuziju mora da se razblaži do finalne koncentracije 0,3 do
1,2 mg/ml, korišćenjem aseptičnih tehnika dodavanjem jednog od sljedećih
rastvora:
- 0,9% rastvora natrijum hlorida za injekciju
- 5% rastvora glukoze za injekciju
- 5% rastvora glukoze i 0,9% rastvora natrijum hlorida za infuziju ili
- Ringerovog rastvora koji sadrži 5% glukoze.
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
potvrđena je tokom 7 dana na temperaturi 5°C i 25°C nakon razblaživanja
sa 5% rastvorom glukoze i 14 dana u rastvoru kada je razblažena sa 0,9%
rastvorom natrijum hlorida za injekcije.
S mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor treba upotrijebiti
odmah. Ako se ne upotrebi odmah nakon otvaranja, vrijeme i uslovi
čuvanja pre upotrebe, odgovornost su korisnika, a normalno ne bi trebalo
da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako razblaženje ne
vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Pripremljeni rastvor može se odmah primijeniti u obliku infuzije i služi
za jednokratnu primjenu.
Pripremljeni rastvor može biti zamućen, što potiče od rastvarača i ne
odstranjuje se filtracijom. Međutim, zamućenost ne utiče na aktivnost
lijeka. Lijek Paklitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za
infuziju treba primijeniti kroz „in-line“ filter sa mikroporoznom
membranom od
≤ 0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak jačine lijeka posle
simulirane primjene rastvora kroz i.v. cevčice koje u sebi sadrže filter
(0.22 mikrometara).
Rijetko je zabilježena pojava precipitacije u toku infuzije
paklitakselom, obično pri kraju 24-časovnog perioda infuzije. Mada
razlog ovakvog taloženja nije razjašnjen on je vjerovatno posljedica
prezasićenosti razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od
precipitacije, lijek Paklitaksel Accord
6 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah nakon
razblaživanja, a pretjerano miješanje, vibracije ili mućkanje treba
izbjegavati. Set za infuziju treba temeljno isprati prije upotrebe. U
toku infuzije,treba redovno kontrolisati izgled rastvora, a infuziju
treba prekinuti ukoliko je prisutno taloženje.
Da bi se na najmanju mjeru svela izloženost pacijenata DEHP koji može da
iscuri iz plastificirane PVC vrećice, seta ili drugog instrumenta za
infuziju, razlaženi rastvor lijeka Paklitaksel Accord 6 mg/ml koncentrat
za rastvor za infuziju treba čuvati u bočicama koje nisu od PVC
(staklenim, polipropilenskim) ili plastičnim vrećicama
(polipropilenskim, poliolefinskim) i primijeniti kroz set za primjenu
obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže kratke ulazne i/ili
izlazne plastificirane PVC cjevčice nije dovela do značajnijeg
otpuštanja DEHP.
Odlaganje: Svi materijali koji su korišćeni za pripremu, primjenu ili
koji na drugi način dolaze u kontakt sa paklitakselom treba da budu
odbačeni u skladu sa važećim propisima za rukovanje citotoksičnim
ljekovima.
Uputstva za zaštitu za pripremu rastvora Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml,
koncentrat za rastvor za infuziju
1. Treba koristiti zaštitnu komoru i zaštitne rukavice, kao i zaštitnu
kecelju. Ako ne postoji dostupna zaštitna komora treba koristiti
poklopac za usta i zaštitne naočare.
2. Trudnice ili žene koje su možda u drugom stanju, ne treba da rukuju
ovim lijekom.
3. Otvoreni kontejneri, poput injekcionih bočica i infuzionih boca i
upotrijebljenih kanila, špriceva, katetera, cijevi i ostatke
citostatika treba smatrati opasanim otpadom i podvrgnuti odlaganju u
skladu sa lokalnim smjernicama za rukovanje OPASNIM OTPADOM.
4. Pratite dolje navedene instrukcije u slučaju prosipanja:
- nositi zaštitnu odjeću;
- slomljeno staklo treba sakupiti i staviti u posudu za OPASNI OTPAD;
- kontaminirane površine treba pravilno isprati velikim količinama
hladne vode;
- isprane površine treba temeljno obrisati i materijale koji se koriste
za brisanje treba odlagati kao OPASAN OTPAD
5. U slučaju kontakta lijeka Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat
za rastvor za infuziju sa kožom, površina treba isprati sa puno
tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa
sluzokožom, temeljno operite površinu sa vodom. Ako osećate bilo
kakvu neugodnost, obratite se ljekaru.
6. U slučaju kontakta lijeka Paclitaxelum Accord, 6 mg/l, koncentrat za
rastvor za infuziju sa očima, temeljno ih oprati sa puno hladne
vode. Odmah se obratite oftalmologu.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/4014 - 6980
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: paklitaksel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.
Bočica od 5 ml sadrži 30 mg paklitaksela.
Pomoćne supstance:
Polioksilno ricinosovo ulje 35 (makrogolglicerol ricinoleat 35) 527,0
mg/ml i bezvodni etanol
391 mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Paclitaxelum Accord 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju je bistar
bezbojno do blago žuti rastvor
bez vidljivih čestica sa pH 3,0 - 5,5 i osmolarnošću > 4000 mOsm / l.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom ovarijuma:
U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je
indikovan za liječenje pacijentkinja sa
uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (>
1cm) poslije incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.
U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je
indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspjele
standardne terapije ljekovima koji sadrže platinu.
Karcinom dojke:
Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za liječenje
pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne
terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna
terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.
Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji hemioterapije lokalno
uznapredovanog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa
antraciklinom, kod pacijentkinja kod kojih je terapija antraciklinom
odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa
prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora (receptor 2 humanog
epidermalnog faktora rasta) na osnovu rezultata imunohistohemijske
analize 3+ i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća
(vidjeti dio 4.4 i 5.1).
Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za liječenje metastatskog
karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija
antraciklinom bila neuspješna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati
za terapiju antraciklinom.
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):
Paklitaksel je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za liječenje
nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu
kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju
zračenjem.
Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:
Paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim
Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna
terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspješna.
Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a pregled
relevantnih studija je prikazan u dijelu 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Paklitaksel se smije primjenjivati isključivo pod nadzorom
kvalifikovanog onkologa u jedinicama
specijalizovanim za primjenu citotoksičnih supstanci (vidjeti dio 6.6).
Premedikacija: Prije primjene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna
je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima
u cilju sprječavanja pojave reakcija preosjetljivosti. Ova premedikacija
može biti sastavljana od sljedećeg:
Tabela 1: Šema premedikacije
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Lijek | Doza | Primjena prije |
| | | paklitaksela |
+:=====================+:=====================+:======================+
| Deksametazon | 20 mg oralno* ili | Oralno: oko 12 i 6 |
| | IV** | sati |
| | | |
| | | IV: 30-60 min |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Difenhidramin*** | 50 mg IV | 30 – 60 min |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Cimetidin ili | 300 mg IV | 30 – 60 min |
| | | |
| Ranitidin | 50 mg IV | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
*8 – 20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom
** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfeniramin
Prva linija hemioterapije za liječenje karcinoma ovarijuma: Iako se
ispituju i drugi režimi doziranja,
preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina.
Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela:
paklitaksel 175 mg/m² koji se daje intravenozno u trajanju od 3 sata,
nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m² i terapija se ponavlja
svake treće nedjelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje
infuzijom u trajnju od 24 sata, nakon čega se primjenje cisplatin u dozi
od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa (vidjeti dio 5.1).
Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: Preporučena doza
paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom
od tri nedjelje između ciklusa.
Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela
je 175 mg/m² putem infuzije u trajanju od 3 sata, svake treće nedjelje
tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.
Prva linija hemioterapije karcinoma dojke: Kada se koristi u kombinaciji
sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba primijeniti 24 sata
poslije doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja
se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa
terapije od tri nedjelje (vidjeti dio 4.5 i 5.1). Kada se primjenjuje u
kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m²
koja se primjenjuje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri
nedjelje između ciklusa (vidjeti dio 5.1). Infuzija paklitaksela može se
započeti jedan dan poslije prve doze trastuzumaba ili neposredno poslije
primjene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijentkinja prethodnu
dozu dobro podnijela (za detaljno doziranje trastuzumaba pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka Herceptin®).
Druga linija hemoterapije raka dojke: Preporučena doza paklitaksela je
175 mg/m² koja se primjenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri
nedjelje između ciklusa.
Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC):
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje u
trajanju od 3 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin 80 mg/m², sa
pauzom od tri nedjelje između ciklusa.
Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza
paklitaksela je 100mg/m² koja se primjenjuje tokom 3 sata svake dvije
nedjelje.
Prilagođavanje doze:
Naredne doze paklitaksela treba da se primjenjuju u zavisnosti od
individualne tolerancije pacijenta.
Ponovna primjena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila
ne bude ≥ 1500/mm³ (≥1000/mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i
dok broj trombocita ne bude ≥ 100 000/mm³ (≥75000/mm³ kod pacijenata sa
Kapošijevim sarkomom).
Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500/mm³ tokom
≥ 7 dana) ili tešku perifernu
neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije
(25% za pacijente sa Kapošijevim sarkomom) (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem jetre:
Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Paklitaksel ne
treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Pedijatrijska populacija:
Primjena paklitaksela se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina
zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti.
Način primjene:
Preduzeti mjere predostrožnosti prije rukovanje lijekom ili primjene
lijeka
Koncentrat za rastvor za infuziju se mora rastvoriti prije primjene
(vidjeti dio 6.6) i lijek se
primjenjuje isključivo intravenski. Paklitaksel treba primijeniti kroz
„in-line“ filter sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara (vidjeti
dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Paklitaksel je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške
reakcije preosjetljivosti na paklitaksel, polioksil 35 etilovano
ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat 35) (vidjeti dio 4.4) ili na
bilo koju pomoćnu supstancu (za kompletan spisak pomoćnih supstanci
vidjeti dio 6.1).
Ne smije se primjenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila prije
početka terapije < 1500/mm³ (< 1000/mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim
sarkomom).
Primjena paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio
4.6).
Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji imaju istovremene, teške,
nekontrolisane infekcije, paklitaksel je takođe kontraindikovan.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Paklitaksel treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u
primjeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne reakcije
preosjetljivosti na lijek, treba da bude dostupna i odgovarajuća oprema.
Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje mjesta
primjene infuzije zbog moguće infiltracije tokom davanja lijeka.
Kod pacijenata se mora prethodno sprovesti terapija kortikosteroidima,
antihistaminicima i H2 antagonistima (vidjeti dio 4.2).
Paklitaksel treba primijeniti prije cisplatina kada se koristi u
kombinovanoj terapiji (vidjeti dio 4.5).
Značajne reakcije preosjetljivosti na lijek (za koje su karakteristične
dispneja i hipotenzija koje zahtijevaju liječenje, angioedem i
generalizovana urtikarija) javile su se kod < 1% pacijenata koji su
primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do ovih reakcija
vjerovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija
preosjetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti
simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati lijek.
Supresija koštane srži (prvenstveno neutropenija) predstavlja dozno
zavisan toksični efekat. Treba često pratiti krvnu sliku pacijenta. Kod
pacijenata ne treba ponovo započinjati primjenu ovog lijeka sve dok se
broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,500/mm³ /1.5x10⁹/l (≥ 1,000/mm³/1.0x10
⁹/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne
vrati na ≥ 100,000/mm³ /100x10⁹/l (≥ 75,000/mm³ /75x10⁹/l kod pacijenata
sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa
Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije
granulocitne kolonije (G-CSF).
Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu da budu izloženi većem riziku od
pojave toksičnosti, posebno mijelosupresiji stepena III-IV. Nema dokaza
da se toksičnost izazvana paklitakselom povećala kada se lijek davao kao
3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre.
Kada se paklitaksel daje kao infuzija koja traje duže, povećana
mijelosupresija može da se vidi kod pacijenata sa umjerenim do teškim
oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja teške
mijelosupresije (vidjeti poglavlje 4.2). Ne postoje adekvatni podaci na
osnovu kojih bi se preporučile promjene u doziranju kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Nema dostupnih podataka o primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa teškom
holestazom. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre se ne smiju liječiti
paklitakselom.
Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabilježeni su rijetko kada
se paklitaksel primjenjuje samostalno.
Ukoliko se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u sprovodljivosti
srca u toku primjene paklitaksela, treba primijeniti odgovarajuću
terapiju i neprekidno pratiti rad srca tokom daljeg liječenja
paklitakselom.
U toku primjene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i
bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne zahtijevaju
liječenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih znakova, posebno u
toku prvog sata primjene infuzije. Teški kardiovaskularni događaji
uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomima pluća
(NSCLC) nego kod pacijentkinja sa rakom dojke ili jajnika. Zabilježen je
samo jedan slučaj otkazivanja srca povezan sa primjenom paklitaksela u
kliničkoj studiji Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDSom.
Kada se paklitaksel primjenjuje u kombinaciji sa doksorubucinom ili
trastuzumabom za inicijalno liječenje metastatskog raka dojke, pažnju
treba usmjeriti na praćenje funkcije srca. Kada su pacijentkinje
kandidati za liječenje paklitakselom u ovim kombinacijama, kod
pacijentkinja treba sprovesti kardiološku procjenu pre početka
liječenja, uključujući fizikalni pregled, EKG, ultrazvuk srca
(ehokardiogram) i/ili MUGA scan (Multiple Gated Acquisition scan).
Funkciju srca treba dalje pratiti u toku liječenja (npr. svaka tri
mjeseca). Monitoring može pomoći da se indentifikuju pacijentkinje kod
kojih se razvila srčana disfunkcija, a ljekar koji vrši liječenje treba
pažljivo da procijeni kumulativnu dozu (mg/m²) primijenjenog
antraciklina pri donošenju odluke o tome koliko često će vršiti procjenu
ventrikularne funkcije. Kada ispitivanja ukažu na pogoršanje funkcije
srca, čak i asimptomatsko, ljekar koji vrši liječenje treba pažljivo da
procijeni odnos kliničke koristi dalje terapije i potencijalnog rizika
od oštećenja srca, uključujući i moguće ireverzibilno oštećenje. Ako se
primjenjuje dalje liječenje, funkciju srca treba često pratiti (npr. u
svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije, vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka Herceptin ili doksorubicin.
Periferna neuropatija: Mada se periferna neuropatija često javlja, teški
simptomi se rijetko razvijaju. U teškim slučajevima, preporučuje se
smanjenje doze za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) kod
svih narednih ciklusa terapije paklitakselom. Kod pacijenata sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa
karcinomom ovarijuma koje su liječene prvom linijom hemioterapije,
primjena paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom, kao tročasovna
infuzija, rezultirala je povećanom učestalošću teške neurotoksičnosti u
odnosu na monoterapiju paklitakselom i ciklofosfamidom, nakon koje je
uslijedila primjena cisplatina.
Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primjene
paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na
lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva poslije
intraarterijske aplikacije.
Paklitaksel u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov
hronološki slijed, može doprinijeti razvoju intersticijalnog
pneumonitisa.
Pošto paklitaksel koncentrat za rastvor za za infuziju sadrži
anhidrovani etanol (391 mg/ml), treba uzeti u obzir moguće CNS i druge
efekte.
Paklitaksel koncentrat za rastvor za infuziju sadrži polioksil 35
ricinusovo ulje, koji može izazvati teške alergijske reakcije.
Pseudomembranozni kolitis je zabilježen rijetko, uključujući slučajeve
kod pacijenata koji nisu istovremeno bili liječeni antibioticima. Ovu
reakciju treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili
uporne dijareje koja se javlja u toku ili ubrzo poslije liječenja
paklitakselom.
Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se rijetko
javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za
25%.
Paklitaksel se pokazao kao teratogen, embriotoksičan i mutagen u mnogim
eksperimentalnim sistemima. Žene i muškarci u reproduktivnoj dobi i
njihovi partneri bi trebalo da primjenjuju kontraceptivna sredstva
najmanje 6 mjeseci nakon prestanka primjene paklitaksela. Hormonska
kontracepcija je kontraindikovana kod hormonreceptor pozitivnog tumora.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Preporučeni režim primjene paklitaksela za prvu liniju hemioterapije kod
raka jajnika je primjena paklitaksela prije cisplatina. Kada se
paklitaksel primijeni prije cisplatina, bezbjednosni profil paklitaksela
odgovara zabilježenom bezbjednosnu profilu kada se lijek primjenjuje
samostalno. Kada je paklitaksel bio primijenjen poslje cisplatina,
pokazalo se da je kod pacijenata došlo do teže mijelosupresije i da se
klirens paklitaksela smanjio za približno 20%. Pacijenti koji se liječe
paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od razvoja
bubrežne insuficijencije u odnosu na primjenu samo cisplatina kod
ginekoloških kancera.
Pošto se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može
smanjiti kada se paklitaksel i doksorubicin daju u kraćem vremenskom
razmaku, kod započinjanja liječenja metastatskog raka dojke, paklitaksel
treba primijeniti 24 sata poslije doksorubicina (vidjeti dio 5.2).
Metabolizam paklitaksela se kataboliše dijelom preko citohroma P450
izoenzima CYP2C8 i CYP3A4. Stoga, u nedostatku farmakokinetičkih studija
interakcija ljekova, potreban je oprez kada se paklitaksel primjenjuje
istovremeno sa inhibitorima CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. ketokonazol ili
drugi antimikotici derivati imidazola, eritromicin, fluoksetin,
gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir, i
nelfinavir) zato što toksičnost paklitasela može biti veća zbog veće
izloženosti lijeku. Primjena paklitaksela istovremeno sa ljekovima koji
indukuju CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin,
efavirenz, nevirapin) nije preporučljiva jer efikasnost može biti
kompromitovana zbog smanjene izloženosti paklitakselu.
Studije kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji su primali više
ljekova istovremeno, sugerišu da je sistemski klirens paklitaksela bio
znatno manji u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisustvu
indinavira. Nema dovoljno informacija o interakcijama sa drugim
proteaznim inhibitorima. Zbog toga paklitaksel treba primjenjivati uz
oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Paklitaksel je kod pacova uzrokovao smanjenje fertiliteta (vidjeti dio
5.3). Muškarcima treba preporučiti da potraže savjet u vezi sa
kriokonzervacijom sperme prije započinjanja terapije paklitakselom, zbog
mogućnosti infertiliteta.
Trudnoća
Podaci o primjeni paklitaksela u trudnoći su ograničeni. Sumnja se da
paklitaksel može da uzrokuje ozbiljne defekte na rođenju kada se
primjenjuje tokom trudnoće. Paklitaksel se pokazao kao embriotoksičan i
fetotoksičnost kod kunića, odnosno pokazalo se da smanjuje plodnost kod
pacova.
Ako se primjenjuje kod trudnica, paklitaksel kao i ostali citotoksični
ljekovi može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, paklitaksel ne
treba primjenjivati u trudnoći, osim u onim slučajevima kada se to
smatra apsolutno neophodnim.
Takođe, paklitaksel ne treba primjenivati kod žena u reproduktivnom
periodu koje ne koriste pouzdanu kontracepciju, sem ukoliko kliničko
stanje majke zahtijeva liječenje paklitakselom.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju
tokom i 6 mjeseci nakon liječenja paklitakselom.
Muškarci liječeni paklitakselom treba da koriste kontraceptivna sredstva
u toku terapije i najmanje 6 mjeseci nakon terapije paklitakselom.
Dojenje
Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio
4.3.). Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mlijeko. Za
vrijeme terapije lijekom paklitaksel, dojenje treba prekinuti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije dokazano da paklitaksel ometa ovu sposobnost. Međutim, treba
napomenuti da formulacija sadrži alkohol (vidjeti dio 4.4 i 6.1).
Ovaj lijek sadrži alkohol, što može smanjiti sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Osim ukoliko drugačije nije navedeno, sljedeća razmatranja odnose se na
sveukupnu bazu bezbjednosnih podataka za 812 pacijenata sa solidnim
tumorom koji su dobijali monoterapiju paklitaksela u kliničkim
studijama. Pošto je populacija obolelih od Kapošijevog sarkoma vrlo
specifična, na kraju ovog dijela predstavljeno je posebno poglavlje koje
se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107
pacijenata.
Učestalost i težina neželjenih efekata, osim ako drugačije nije
navedeno, generalno je slična kod pacijentkinja koje primaju paklitaksel
u liječenju karcinoma jajnika, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog
karcinoma pluća (NSCLC). Starosna dob nije imala jasan uticaj ni na
jednu uočenu toksičnost.
Teška reakcija preosjetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (koja se
definiše kao hipotenzija koja zahtijeva terapiju, angioedem,
respiratorni distres sindrom koji zahtijeva terapiju bronhodilatatorima
ili generalizovana urtikarija) javila se kod dva (< 1%) pacijenta.
Trideset i četiri posto pacijentata (17% u svim ciklusima terapije)
imalo je blage reakcije preosjetljivosti. Ove blage reakcije, uglavnom
crvenilo i osip, nisu zahtijevale terapijsku intervenciju niti su
sprečile nastavak terapije paklitakselom.
Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija koštane srži.
Teška neutropenija (<500 ćelija/mm³) javila se kod 28% pacijenata, ali
nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je
tešku neutropeniju ≥ 7 dana.
Trombocitopenija je zabilježena kod 11% pacijenata. Tri posto pacijenata
imalo je najniži broj trombocita <50,000 ćelija/mm barem jednom u toku
studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku
(Hb <5 mmol/l) javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije
su bile u vezi sa početnim vrednostima hemoglobina pre početka studije.
Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u
težem obliku kod 3-časovne infuzije od 175 mg/m² (85% neurotoksičnost,
15% teška) nego kod 24-časovne infuzije od 135 mg/m² (25% periferna
neuropatija, 3% teška) kada se paklitaksel primjenjivao u kombinaciji sa
cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća
(NSCLC) i kod pacijentkinja sa rakom jajnika koji su liječeni
paklitakselom u trajanju od 3 sata poslije koga je primijenjen
cisplatin, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti.
Periferna neuropatija može da se javi poslije prvog ciklusa terapije i
može da se pogorša sa povećanjem izloženosti paklitakselu. Pojava
periferne neuropatije rezultirala je prekidom primjene paklitaksela u
nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli
u roku od nekoliko mjeseci poslije prekida primjene paklitaksela.
Prethodno postojanje neuropatije koje su bile rezultat prethodnih
terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom. Pored toga,
pokazano je da periferne neuropatije mogu perzistirati duže od 6 mjeseci
nakon prekida primjene paklitaksela.
Artralgija ili mijalgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku
kod 13% pacijenata.
Reakcije na mjestu primjene injekcije prilikom intravenske primjene mogu
dovesti do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije, a
ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabilježeno je
stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa
ekstravazacijom. Može doći i do promjene boje kože. Ponovna pojava
kožnih reakcija na mjestu prethodne ekstravazacije poslije primjene
paklitaksela na različitim mjestima, tj. ponovljena reakcija, rijetko je
zabilježena. Specifično liječenje reakcija ekstravazacije za sada nije
poznato.
U nekim slučajevima se dogodi izbijanje reakcije na mjestu uboda
injekcije, odnosno na mjestu ubrizgavanja ili se reakcija pojavi tokom
produžene infuzije, ili se pojava te reakcije odloži za nedjelju ili 10
dana.
Alopecija: Alopecija koja počinje naglo je primećena kod 87% pacijenata.
Očekuje se izražen gubitak kose od ≥50%. kod većine pacijenata koji
imaju alopeciju.
Prijavljena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često
povezana sa sepsom ili otkazivanjem više organa.
U daljem tekstu navode se neželjena dejstva povezana sa primjenom samo
paklitaksela koji se daje kao tročasovna infuzija u terapiji metastaza
(812 pacijenata iz kliničkih studija). Neželjena dejstva su zabilježena
u postmarketiškom praćenju lijeka*.Poslednja se mogu pripisati
paklitakselu bez obzira na režim liječenja.
Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu definisana na
sljedeći način:
Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i< 1/10); povremena (≥ 1/1,000 i <
1/100); rijetka (≥1/10,000 i < 1/1,000); veoma rijetka (< 1/10,000).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni efekti su prikazani prema
opadajućoj ozbiljnosti.
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost/ Neželjeno dejstvo |
+:==================================+:==================================+
| Infekcije i infestacije | Veoma česta: infekcija (uglavnom |
| | urinarnog trakta i infekcije |
| | gornjeg respiratornog trakta), sa |
| | zabilježenim slučajevima fatalnog |
| | ishoda |
| | |
| | Povremena: septički šok |
| | |
| | Rijetka*: sepsa, peritonitis, |
| | pneumonija |
| | |
| | Veoma rijetka*: pseudomembranozni |
| | kolitis |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Veoma česta: mijelosupresija, |
| sistema: | neutropenija, anemija, |
| | trobocitopenija, leukopenija, |
| | krvarenje |
| | |
| | Rijetka* : febrilna neutropenija |
| | |
| | Veoma rijetka*: akutna mijeloidna |
| | leukemija, mijelodisplastični |
| | sindrom |
| | |
| | Nepoznata: diseminovana |
| | intravaskularna koagulacija |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Imunološki poremećaji: | Veoma česta: neznatne reakcije |
| | preosjetljivosti (uglavnom |
| | crvenilo i osip) |
| | |
| | Povremena: teške reakcije |
| | preosjetljivosti koje zahtijevaju |
| | terapiju (npr. hipotenzija, |
| | angioneurotski edem, respiratorni |
| | distres sindrom, generalizovana |
| | urtikarija, drhtavica, bol u |
| | leđima, bol u grudima, |
| | tahikardija, abdominalni bol, bol |
| | u ekstremitetima, diaforeza i |
| | hipertenzija) |
| | |
| | Rijetka*: anafilaktičke reakcije |
| | |
| | Veoma rijetka* : anafilatiktički |
| | šok |
| | |
| | Nepoznata*: bronhospazam |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: | Rijetka*: dehidratacija |
| | |
| | Veoma rijetka* : anoreksija |
| | |
| | Nepoznata*: sindrom lize tumora |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji: | Veoma rijetka *: konfuzno stanje |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema: | Veoma česta: neurotoksičnost |
| | (uglavnom: periferna |
| | neuropatija**) |
| | |
| | Rijetka*: motorna neuropatija** |
| | (sa rezultirajućom neznatnom |
| | distalnom slabošću) |
| | |
| | Veoma rijetka*: grand mal napadi, |
| | autonomna neuropatija** (koje je |
| | izazvala paralitički ileus i |
| | ortostatsku hipotenziju), |
| | konvulzije, encefalopatija, |
| | vrtoglavica, glavobolja, ataksija |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji oka: | Veoma rijetka*: poremećaji |
| | optičkog nerva i/ili vida |
| | (scintilirajući skotom), posebno |
| | kod pacijenata koji su primili |
| | doze veće od preporučenih |
| | |
| | Nepoznata*: makularni edem, |
| | fotopsija, nakupine u staklastom |
| | tijelu |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji uha i centra za | Veoma rijetka*: ototoksičnost, |
| ravnotežu: | gubitak sluha, tinitus, vertigo |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji: | Česta: bradikardija |
| | |
| | Povremena: infarkt miokarda, AV |
| | blok i sinkopa, kardiomiopatija, |
| | asimptomatska ventrikularna |
| | tahikardija, tahikardija sa |
| | bigeminijom |
| | |
| | Rijetka: srčana insuficijencija |
| | |
| | Veoma rijetka*: atrijalna |
| | fibrilacija, supraventrikularna |
| | tahikardija |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji: | Veoma česta : hipotenzija |
| | |
| | Povremena: tromboza, |
| | hipertenzija, tromboflebitis |
| | |
| | Veoma rijetka *: šok |
| | |
| | Nepoznata*: flebitis |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Rijetka*: otkazivanje disanja, |
| medijastinalni poremećaji: | plućna embolija, fibroza pluća, |
| | intersticijalna pneumonija, |
| | dispneja, pleuralna efuzija |
| | |
| | Veoma rijetka* : kašalj |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji: | Veoma česta : dijareja, mučnina, |
| | povraćanje |
| | |
| | Rijetka*: opstrukcija crijeva, |
| | perforacija crijeva, ishemični |
| | kolitis, pankreatitis |
| | |
| | Veoma rijetka*: mezenterična |
| | tromboza, neutropenični kolitis, |
| | ascites, ezofagitis, |
| | konstipacija. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji: | Veoma rijetka*: hepatična |
| | nekroza, hepatična encefalopatija |
| | (za obje su zabilježeni slučajevi |
| | sa fatalnim ishodom) |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Veoma česta : alopecija |
| tkiva: | |
| | Česta: prolazne i blage promjene |
| | na noktima i koži |
| | |
| | Rijetka*: pruritus, osip, eritem |
| | |
| | Veoma rijetka*: Steven-Johnson-ov |
| | sindrom, epidermalna nekroliza, |
| | eritem multiforme, eksfoliativni |
| | dermatitis, urtikarija, oniholiza |
| | (pacijenata koji su na terapiji |
| | treba da imaju zaštitu od sunca |
| | na rukama i stopalima) |
| | |
| | Nepoznata*: sklerodermija, |
| | sindrom palmarno-plantarne |
| | eritrodisestezije* |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, | Veoma česta : artralgija, |
| vezivnog i koštanog tkiva: | mialgija |
| | |
| | Nepoznata*: sistemski lupus |
| | eritematozus, sklerodermija |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Veoma česta: upala mukoze |
| mjestu primjene: | |
| | Česta: reakcije na mjestu |
| | injekcije (uključuju lokalizovani |
| | edem, bol, eritem, induraciju, |
| | ekstravazaciju koja može |
| | povremeno uzrokovati celulit, |
| | fibrozu kože i nekrozu kože) |
| | |
| | Rijetka*: pireksija, astenija, |
| | edem, slabost |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja: | Česta: ozbiljno povišen nivo |
| | aspartat aminotransferaze (AST) |
| | (serum glutamat oksaloacetat |
| | transaminaze(SGOT)), ozbiljno |
| | povišen nivo alkalne fosfataze |
| | |
| | Povremena: ozbiljno povišen nivo |
| | bilirubina |
| | |
| | Rijetka*: povećanje kreatinina u |
| | krvi |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
*: Zabilježeno tokom postmarketinškog praćenja
**: Može da traje duže od 6 mjeseci nakon prekida terapije paklitakselom
Pacijentkinje sa rakom dojke koji su primale paklitaksel u adjuvantnoj
terapiji poslije AC terapije više su imale neurosenzornu toksičnost,
reakcije preosjetljivosti, artralgiju/mialgiju, anemiju, infekciju,
groznicu, mučninu/povraćanje i dijareju od pacijentkinja koje su primale
samo AC terapiju. Međutim, učestalost ovih slučajeva odgovarala je
primjeni terapije samo paklitakselom, kao što je gore zabilježeno.
Kombinovana terapija
Sledeći tekst se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije
hemioterapije kod karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko
1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije
metastatskog karcinoma dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija
sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u
drugom kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa
paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja
faze III za liječenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća
(paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (vidjeti dio 5.1).
Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije raka
jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosjetljivost
zabilježene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su liječene
paklitakselom poslije koje je primijenjena terapija cisplatinom nego kod
pacijetkinja koje su liječene ciklofosfamidom nakon koje je primijenjena
terapija cisplatinom. Mijelosupresija je bila manje učestala i teška
kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija nakon koje je
primijenjena terapija cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom poslije
koga je slijedila terapija cisplatinom.
Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke,
neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija,
astenija, groznica i dijareja su bile češće i teže kada je paklitaksel
(220 mg/m²) primjenjivan u vidu 3-časovne infuzije 24 sata nakon
primjene doksorubicina (50mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC
terapijom (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500
mg/m²). Mučnina i povraćanje su se javljali rjeđe i u blažem obliku kod
terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m2)/doksorubicin (50 mg/m2) u
poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primjena
kortikosteroida doprinijela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i
povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel
/doksorubicin.
Kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija u kombinaciji sa
trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijentkinja sa
metastatskim rakom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na njihovu
povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) zabilježeni su češće nego
kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na
1%), infekcije (46% u odnosu na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%),
visoka temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42% u odnosu na 22%),
osip (39% u odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%),
tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%),
hipertonija (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na
4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks (12% u odnosu na 3%),
slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%),
rinitis (22% u odnosu na 5%), sinusitis (21% u odnosu na 7%) i reakcije
na mjestu injekcije (7% u odnosu na 1%).
Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja
kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju
samo paklitakselom. Teški oblici zabilježeni su sa sličnom stopom
učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo
paklitakselom.
Kada se primjenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod
metastatskog raka dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥ 20% smanjenje
ejekcione frakcije lijeve komore) uočena je kod 15% pacijentkinja u
odnosu na 10% pacijentkinja liječenih standardnim FAC režimom.
Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je
primala kombinovanu terapiju paklitaksel/doksorubicin i u grupi na
standardoj FAC terapiji. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa
paklitakselom kod pacijentkinja koje su prethodno liječene
antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane
disfunkcije u odnosu na pacijentkinje koje su liječene samo
paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2%
u odnosu na 1%), a rijetko je bila povezana sa smrću (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za trastuzumab). U svim ovim, ali rijetkim,
slučajevima, pacijentkinje su reagovale na odgovarajuću medicinsku
terapiju.
Radijacioni pneumonitis zabilježen je kod pacijentkinja koje su
istovremeno primale radioterapiju.
Kapošijev sarkom povezan na AIDS-om
Sa izuzetkom hematoloških i hepatičkih neželjenih dejstava (vidjeti
dalje), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno bile slične
kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim
solidnim tumorima, a koji su liječeni monoterapijom paklitaksela. Podaci
se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107
pacijenata.
Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija koštane srži je bila
najveća dozno zavisna toksična reakcija.
Neutropenija je bila najznačajnija hematološka toksična reakcija. U toku
prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< 500 ćelija/mm )/
< 0.5x10⁹ ćelija/L) kod 20% pacijenata. U toku cijelog perioda terapije,
uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je
trajala > 7dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona
se povukla nakon 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca
neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%.
Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa paklitakselom
zabilježena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabilježene
su 3 septičke epizode (2,8%) u toku terapije paklitakselom, povezane sa
primjenom lijeka koje su imali fatalan ishod.
Trombocitopenija je bila zabilježena kod 50% pacijenata, a kod 9% se
javila u teškom obliku (<50,000 cells/mm³ / 50x10⁹ćelija/l). Kod samo
14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75,000 ćelija/mm³
/ 75x10⁹ ćelija/l, najmanje jednom u toku terapije. Epizode krvarenja
povezane sa paklitakselom zabilježene su kod < 3% pacijenata, ali su
hemoragične epizode bile lokalizovane.
Anemija (Hb < 11 g/dl) je bila zabilježena kod 61% pacijenata i javila
se u teškom obliku (Hb < 8 g/dl) kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata
bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.
Hepatobilijarni poremećaji: Među pacijentima (>50% na terapiji
inhibitorima proteaze) sa normalnom
funkcijom jetre, 28%, 43% i 44% imalo je povišeni bilirubin, alkalnu
fosfatazu, odnosno AST (SGOT). Kod svakog od ovih parametara, do velikog
povećanja došlo je u 1% slučajeva.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.
U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti. Primarne
očekivane komplikacije predoziranja bi bile supresija koštane srži,
periferna neurotoksičnost i mukozitis.
Pedijatrijska populacija
Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom
toksičnošću koja je izazvana etanolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agens/taksani
ATC kod: L01C D01
Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji podstiče spajanje
(polimerizaciju) mikrotubula iz dimera tubulina I stabilzuje mikrotubule
čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilnost rezultira
inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula, koja je
neophodna za vitalnu međufazu i mitotsku ćelijsku funkciju. Dodatno,
paklitaksel indukuje abnormalne redove ili snopove mikrotubula tokom
ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula u toku mitoze.
Karcinom ovarijuma
Kod primjene u prvoj liniji hemioterapije kod karcinoma ovarijuma,
bezbjednost i efikasnost paklitaksela su ocjenjivani u dvije velike
randomizovane kontrolisane kliničke studije (u poređenju sa
ciklofosfamid 750 mg/m²+ cisplatin 75 mg/m²).
Tokom studija (BMS CA139-209) preko 650 pacijentkinja sa stadijumom
IIb-c, III ili IV primarnog karcinoma ovarijuma je primilo najviše 9
ciklusa terapije paklitaksela (175 mg/m² u trajanju od 3 sata), nakon
koga je uslijedila terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrola. U
drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA139-022), ocjenjivano je
maksimalno 6 ciklusa terapije ili paklitakselom (135 mg/m² u trajanju od
24sata) nakon koga je primijenjena terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili
kontrola, kod preko 400 pacijentkinja sa stadijumom III/IV primarnog
karcinoma ovarijuma sa >1 cm rezidualnog oboljenja nakon izvođenja
laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako dva različita režima
doziranja paklitaksela nisu poređeni jedan sa drugim direktno, u obje
studije pacijenti liječeni paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom
imali su značajno veći stepen odgovora, duže vrijeme do progresije
bolesti i duže vrijeme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama
koje su primale standardnu terapiju. Povećana neurotoksičnost,
artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija su uočeni kod
pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma, koji su liječeni
3-časovnom infuzijom paklitaksel/cisplatin u poređenju sa
pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.
Karcinom dojke
Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijentkinja sa
nodus-pozitivnim karcinomom dojke bile su liječene adjuvantnom terapijom
paklitakselom ili je bilo bez hemioterapije, nakon davanja četiri
ciklusa terapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA
139-223). Medijana praćenja pacijentkinja bilo je 69 mjeseci. Uopšte,
pacijentkinje liječene paklitakselom su imale značajno smanjenje od 18%
rizika od povratka bolesti u odnosu na pacijentkinje koje su primale
samo AC terapiju (p = 0,0014), i značajno smanjenje od 19% rizika od
smrti (p = 0.0044) u odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC
terapiju. Retrospektivne analize pokazuju korist kod svih podgrupa
pacijentkinja. Kod pacijentkinja sa hormon-receptor negativnim/
nepoznatim tumorima, smanjenje rizika od povratka bolesti iznosilo je
28% (95% CI: 0.59-0.86). Kod pacijentkinja sa hormon- receptor
pozitivnim tumorima, rizik od ponovne pojave bolesti smanjen je za 9%
(95%CI: 0.78-1.07).
Međutim, studija nije bila dizajnirana za ispitivanje efekata AC
terapije duže od 4 ciklusa. Ne može se samo na osnovu ove studije
isključiti mogućnost da su se uočeni efekti mogli javiti djelimično zbog
razlike u trajanju hemioterapije između ove dvije grupe (AC - 4 ciklusa;
AC + paklitaksel 8 ciklusa). Prema tome, adjuvantnu terapiju
paklitakselom treba smatrati kao alternativu produženoj AC terapiji.
U drugoj velikoj studiji, slično dizajniranoj, kod adjuvantnog
nodus-pozitivnog karcinoma dojke 3060 pacijenata je randomizovanoda
primi ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi od 225 mg/m² koga su
pratila 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Poslije medijane
vremena praćenja od 64 mjeseca, pacijenti liječeni paklitakselom su
imali značajno smanjenje od 17% rizika od recidiva bolesti u odnosu na
pacijente koji su liječeni samo sa AC (p=0.006). Liječenje paklitakselom
je povezano sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0.78-
1.12). Sve analize podgrupa su favorizovali grupu sa paklitakselom. U
ovoj studiji pacijenti sa karcinomom sa pozitivnim hormonskim
receptorima su imali smanjenje od rizika od povratka bolesti od 23%
(95%CI: 0.6-0.92). U podgrupi pacijenata sa hormonskim receptor
negativnim karcinomom smanjenje rizika od povratka bolesti je bilo 10%
(95%CI: 0.7-1.11).
U prvoj liniji terapije metastatskog raka dojke, evaluacija efikasnosti
i bezbjednosti paklitaksela izvršena je u dvije pivotalne,
randomizovane, kontrolisane, otvorene studije III faze kliničkog
ispitivanja. U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus primjene
doksorubicina (50 mg/m²) nakon čega je poslije 24 sata primijenjena
terapija paklitakselom (220 mg/m² kao 3-časovna infuzija) (AT),
upoređena je sa standardnim FAC režimom terapije (5-FU 500 mg/m²,
doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), gdje su obje terapije
bile primijenjene svake tri sedmice u osam ciklusa. U ovu randomizovanu
studiju bilo je uključeno 267 pacijentkinja sa metastatskim rakom dojke
od kojih nijedna nije primila prethodnu hemioterapiju ili je primila
samo adjuvatnu hemioterapiju bez antraciklina. Rezultati su pokazali
značajnu razliku u vremenu progresije bolesti kod pacijentkinja koje su
primale AT terapiju u odnosu na pacijentkinje koje su primale FAC
terapiju (8,2 u odnosu na 6,2 mjeseci; p= 0,029). Medijana
preživljavanja bila je u korist terapije paklitakselom/doksorubicinom u
odnosu na FAC terapiju (23,0 u odnosu na 18,3 mjeseci; p=0,004). U grupi
na AT i FAC terapiji, 44%, odnosno 48% pacijentkinja kasnije je primilo
hemioterapiju koja je uključivala taksane kod 7%, odnosno 50%
pacijentkinja. U cjelini, stepen odgovora bio je znatno veći kod grupe
koja je primala AT terapiju u odnosu na grupu koja je primila FAC
terapiju (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori viđeni su kod 19%
pacijentkinja u grupi koja je primala paklitaksel/doksorubicin u odnosu
na 8% pacijentkinja u grupi koja je primila FAC terapiju. Svi rezultati
efikasnosti bili su kasnije potvđeni u nezavisnoj slijepoj studiji.
U drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji, efikasnosti i bezbjednosti
kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je bila ocjenjivana na osnovu
analize planirane podgrupe (pacijentkinje sa metastatskim rakom dojke
koje su ranije primile adjuvantnu terapiju antraciklinom) iz studije
HO648g. Efikasnost lijeka trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom kod
pacijentkinja koje nisu primile prethodnu adjuvantnu terapiju
antraciklinom nije dokazana.
Kombinacija trastuzumaba (početna doza 4mg/kg, potom 2 mg/kg sedmično) i
paklitaksela (175 mg/m²) koja je data kao 3-časovna infuzija, svake tri
sedmice, upoređena je sa terapijom samo paklitakselom (175 mg/m²) koji
je dat kao 3-časovna infuzija, svake tri sedmice kod 188 pacijentkinja
sa metastatskim rakom dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2 receptora
(2+ ili 3+ izmereni putem imunohistohemije), koje su prethodno bile
liječene antraciklinima. Paklitaksel je bio primijenjen svake tri
sedmice u najmanje šest ciklusa, dok je terapija trastuzumabom
primjenjena sedmično sve do progresije bolesti. Studija je pokazala
znatne koristi kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab u pogledu vremena
do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 mjeseca), stepena odgovora (41% u
odnosu na 17%) i trajanja odgovora (10,5 u odnosu na 4,5 mjeseca) u
odnosu na terapiju samo paklitakselom. Najznačajnija toksičnost koja je
uočena kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab bila je srčana
disfunkcija (vidjeti dio 4.8).
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća
U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su
dva klinička ispitivanja III faze u kojima su pacijenti primali
paklitaksel u dozi od 175 mg/m², a nakon njega cisplatin u dozi od 80
mg/m² (367 pacijenata su primali terapijski režim koji je uključivao
paklitaksel). Obje studije bile su randomizovane, u jednoj od studija
kontrolna grupa je liječena cisplatinom 100mg/m², a u drugoj teniposidom
100 mg/m² praćen cisplatinom 80 mg/m² kao komparatora (367 pacijentkinja
na terapiji komparatorom). Rezultati obje studije bili su slični. Kod
primarnog ishoda smrtnosti nije bilo značajne razlike između režima
terapije koji je sadržao paklitaksel i kontrolnu terapiju (medijana
vremena preživljavanja bila je 8,1 i 9,5 mjeseci na režimu terapije koji
je sadržao paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na režimu terapije
komparatorom). Slično tome, kod preživljavanja bez progresije bolesti,
nije bilo značajne razlike između terapija. Bilo je značajnih prednosti
u pogledu stepena kliničkog odgovora. Rezultati kvaliteta života
sugerišu da postoje prednosti kod primjene režima terapije koji je
sadržao paklitaksel u pogledu gubitka apetita, a ovi rezultati pružaju
jasan dokaz o inferiornosti režima terapije koji je sadržao paklitaksel
u pogledu periferne neuropatije (p < 0,008).
Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om
Kod liječenja Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om, ispitivane su
efikasnost i bezbjednost paklitaksela u nekomparativnim studijama kod
pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom, koji su prethodno
bili liječeni sistemskom hemioterapijom. Glavni ishod bio je bolji
odgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, za 63 se smatralo da su otporni
na lipozomske antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu
populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Sveukupan stepen uspeha
(potpun/djelimičan odgovor) poslije 15 ciklusa terapije bio je 57% (CI
44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50%
ovih odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata
otpornih na lipozomske antracikline, mogli su da se uporede stepeni
odgovora kod pacijenata koji nikada nisu primili proteazni inhibitor
(55,6%) i stepeni odgovora kod pacijenata koji su primili jedan
proteazni inhibitor najmanje 2 mjeseca pre terapije paklitakselom
(60,9%).
Medijana vremena do progresije u ključnoj populaciji bila je 468 dana
(95% CI 257-nije procjenjivo). Srednje vrijeme preživljavanja nije se
moglo izračunati, ali najniža granica od 95% bila je 617 dana kod
ključne populacije pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene, paklitaksel pokazuje bifazno smanjenje
koncentracije u plazmi. Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je
nakon infuzija tokom 3 i 24 sata u dozama od 135 i175 mg/m². Srednje
terminalno poluvrijeme eliminacije kretalo se između 3,0 i 52,7 sati, a
srednje vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa iznosile su od 11,6 do
24,0 l/sat/m². Ukupni tjelesni klirens se smanjuje sa povećanjem
koncentracije paklitaksela u plazmi.
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (steady
state) je u opsegu od 198 do 688 l/m², što ukazuje naekstenzivnu
ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje paklitaksela za tkivo. Kod
3-časovne infuzije, povećanje doze ima za posledicu nelinearnu
farmakokinetiku. Povećanje doze za 30%, sa135 mg/m²na 175 mg/m², prati
odgovarajuće povećanje Cmax za 75% i PIK0→∞ vrijednosti za 81%.
Posmatrajući intravensku dozu od 100 mg/m², primjenjenu u obliku
3-časovne infuzije kod 19 pacijenata sa KS, srednja vrijednost Cmax bila
je 1530 nanogram/ml (opseg od 761-2860 ng/ml), a srednja vrijednost AUC
bila je 5619 ng·čas/ml (opseg od 2609-9428 ng·čas/ml). Klirens je bio
20,6 l/h/m² (opseg od 11-38) i volume distribucije 291 l/m² (opseg
121-638). Terminalno poluvrijeme eliminacije je prosječno 23,7 časova (u
opsegu od 12-33).
Varijabilnost u sistemskom izlaganju paklitakselu je među pacijentima
bila minimalna. Ne postoje dokazi o akumulaciji paklitaksela kod
višestrukih terapijskih ciklusa.
In vitro studije o vezivanju za ljudske serumske proteine ukazuju da je,
prosečno, 89-98% lijeka vezano. Prisustvo cimetidina, ranitidina,
deksametazona ili difenhidramina ne utiče na vezivanje paklitaksela.
Dispozicija paklitaksela kod ljudi nisu u potpunosti objašnjeni. Srednje
kumulative vrijednosti nepromijenjenog lijeka u urinu kreću se od 1,3 do
12,6% doze, što ukazuje na intenzivni nebubrežni klirens.
Metabolizam putem jetre i žučni klirens mogu biti glavni mehanizam
eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se kako se čini uglavnom
metaboliše preko enzima citohroma P450. Prosječno 26% od radioaktivno
obilježene doze paklitaksela je eliminisano fecesom kao
6α-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3’-p-hidroksipaklitakseli, a 6% kao 6α-
3’-p-dihidroksi-paklitaksel. 6α-hidroksipaklitaksel nastaje pod uticajem
CYP2C8, 3’-p-hidroksipaklitaksel pod uticajem CYP3A4 i 6% kao
6α-3’-p-dihidroksi-paklitaksel pod uticajem CYP2C8 i CYP3A4. Efekti
poremećaja bubrežne funkcije ili poremećaja funkcije jetre na
eliminaciju paklitaksela poslije 3-časovne infuzije nisu zvanično
ispitivani. Farmakokinetički parametri dobijeni od jednog pacijenta,
koji je bio na hemodijalizi i primio je 3-časovnu infuziju paklitaksela
od 135 mg/m², su bili u opsegu parametara dobijenih kod pacijenata koji
nisu na dijalizi.
U kliničkim studijama gde su paklitaksel i doksorubicin primjenjivani
prateći jedan drugog, distribucija i eliminacija doksorubicina i
njegovih metabolita je bila produžena. Ukupna izloženost plazme
doksorubicinu je bila 30% veća kada se paklitaksel davao odmah nakon
doksorubicina, nego kad je postojala 24-časovna pauza između davanja
ovih ljekova.
Primjena paklitaksela u kombinaciji sa drugim lekovima prikazana je u
Sažetku karakteristika lijeka cisplatina, doksorubicina ili
trastuzumaba, kao i podaci o primjeni ovih ljekova.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitan. Međutim, prema
podacima iz objavljene literature, na
osnovu farmakodinamičkog mehanizma djelovanja, u dozama koje se koriste
u kliničkom liječenju,
paklitaksel je potencijalno genotoksični i kancerogeni lijek.
Paklitaksel se pokazao kao mutagen i u in
vitro i u in vivo ispitivanjima kod sisara.
Paklitaksel je takođe ispoljio embriotoksični i fetotoksični efekat kod
kunića, kao i efekat smanjenja fertiliteta kod pacova.
Neželjeni efekat na reproduktivne organe mužjaka je zabilježen kod nižih
doza, smanjenje fertiliteta
kod mužjaka i ženki je zabilježeno pri toksičnim dozama. Efekat
embrio-fetalne toksičnosti je ispoljen
intrauterinom smrću, povećana resorpcija i povećana fetalna smrt je
zabilježena pri primjeni doza koje
su toksične za gravidne ženke kunića i pacova.
Kod kunića teratogeni efekti su zabilježen pri dozama nižim od toksičnih
doza za gravidne ženke.
Ograničeno izlučivanje paklitaksela je zabilježeno u mlijeku pacova u
laktaciji. Paklitaksel nije ispoljio
mutagen efekat, ali je uzročnik hromozomske aberacije u in vitro i in
vivo ispitivanjima. Karcinogeni
potencijal paklitaksela nije ispitan. Odloženi neurotoksični efekti su
zabilježeni patohistološki nakon
ponovljenog doziranja sa/bez ograničenim dokazom oporavka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
etanol, bezvodni
makrogolglicerol ricinoleat 35 (polioksilno ricinusovo ulje 35)
6.2. Inkompatibilnosti
Pomoćna supstanca makrogolglicerol ricinoleat može dovesti do
oslobađanja supstance DEHP [di-(2-
etilheksil) ftalata] iz plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja
se povećava sa vremenom i koncentracijom. Stoga za pripremu, čuvanje i
primjenu razblaženog paklitaksela treba koristiti opremu koja ne sadrži
PVC (polivinilhlorid) opremu.
Ovaj lijek ne smije se miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica:
24 mjeseca
Posle otvaranja prije razblaživanja
Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost lijeka tokom 28 dana na
temperaturi 25°C nakon višestrukog prodiranja igle i izvlačenja lijeka.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom otvoren lijek se može čuvati
maksimalno 28 dana na 25°C. Svako drugo vrijeme i uslovi čuvanja nakon
otvaranja bočice, odgovornost su korisnika.
Posle razblaživanja
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
potvrđena je tokom 7 dana na temperaturi 5°C i 25°C nakon razblaživanja
sa 5% rastvorom glukoze i 14 dana u rastvoru kada je razblažena sa 0,9%
rastvorom natrijum hlorida za injekcije.
Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah.
Ako se ne upotrijebi odmah nakon otvaranja, vrijeme i uslovi čuvanja
prije upotrebe, odgovornost su korisnika, a normalno ne bi trebalo da
bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako se razblaženje ne
vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 25°C, zaštićeno od
svjetlosti.
Zamrzavanje nema neželjenih efekata na neotvorenu bočicu.
Razblaženi lijek: pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklene bočica tipa 1 zatvorena sa gumenim
čepom Omniflex Plus i sa aluminijumskim zatvaračem sa „flip-off“
poklopcem koja sadrži 30mg/5ml rastvora paklitaksela.
Bočice se pakuju zasebno u kartonsku kutiju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rukovanje
Paklitaksel je citostatik i pri rukovanju njime treba biti veoma
oprezan. Razblaživanje bi trebalo da sprovodi obučeno osoblje pod
aseptičnim uslovima u za to predviđenoj prostoriji. Treba koristiti
odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mjere opreza da bi se
izbegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju da rastvor dođe u
kontakt sa kožom, ugroženo mjesto na koži treba odmah temeljno oprati
sapunom i isprati vodom. Uočene su sljedeće rekacije na koži: peckanje,
osećaj bockanja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa sluzokožom,
ugroženu sluzokožu treba odmah temeljno isprati vodom. Posle udisanja,
zabilježeni su dispneja, bol u grudima, osećaj peckanja u grlu i
mučnina.
Ukoliko se zatvorene staklene bočice čuvaju u frižideru može se stvoriti
talog, koji se otklanja sa ili bez
mućkanja kada bude dostignuta sobna temperatura. Time kvalitet lijeka
nije narušen. Ako rastvor ostaje zamućen ili ostaje nerastvoran talog,
rastvor se ne smije upotrebljavati.
Hemijska i fizička stabilnost nakon otvaranja bočice dokazana je za
period od 28 dana na temperaturi 25°C nakon nekoliko ulazaka igle i
izvlačenja lijeka iz bočice. Svako drugo vrijeme i uslovi čuvanja nakon
otvaranja bočice, odgovornost su korisnika. Chemo-Dispensing Pin i
slične uređaje sa šiljcima ne bi trebalo koristiti, jer mogu dovesti do
oštećenja poklopca bočice, čime može doći do gubitka sterilnosti lijeka.
Priprema rastvora za i.v. primjenu.
Prije infuzije, lijek Paklitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za
rastvor za infuziju mora da se razblaži do finalne koncentracije 0,3 do
1,2 mg/ml, korišćenjem aseptičnih tehnika dodavanjem jednog od sljedećih
rastvora:
- 0,9% rastvora natrijum hlorida za injekciju
- 5% rastvora glukoze za injekciju
- 5% rastvora glukoze i 0,9% rastvora natrijum hlorida za infuziju ili
- Ringerovog rastvora koji sadrži 5% glukoze.
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
potvrđena je tokom 7 dana na temperaturi 5°C i 25°C nakon razblaživanja
sa 5% rastvorom glukoze i 14 dana u rastvoru kada je razblažena sa 0,9%
rastvorom natrijum hlorida za injekcije.
S mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor treba upotrijebiti
odmah. Ako se ne upotrebi odmah nakon otvaranja, vrijeme i uslovi
čuvanja pre upotrebe, odgovornost su korisnika, a normalno ne bi trebalo
da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako razblaženje ne
vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Pripremljeni rastvor može se odmah primijeniti u obliku infuzije i služi
za jednokratnu primjenu.
Pripremljeni rastvor može biti zamućen, što potiče od rastvarača i ne
odstranjuje se filtracijom. Međutim, zamućenost ne utiče na aktivnost
lijeka. Lijek Paklitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za
infuziju treba primijeniti kroz „in-line“ filter sa mikroporoznom
membranom od
≤ 0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak jačine lijeka posle
simulirane primjene rastvora kroz i.v. cevčice koje u sebi sadrže filter
(0.22 mikrometara).
Rijetko je zabilježena pojava precipitacije u toku infuzije
paklitakselom, obično pri kraju 24-časovnog perioda infuzije. Mada
razlog ovakvog taloženja nije razjašnjen on je vjerovatno posljedica
prezasićenosti razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od
precipitacije, lijek Paklitaksel Accord
6 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah nakon
razblaživanja, a pretjerano miješanje, vibracije ili mućkanje treba
izbjegavati. Set za infuziju treba temeljno isprati prije upotrebe. U
toku infuzije,treba redovno kontrolisati izgled rastvora, a infuziju
treba prekinuti ukoliko je prisutno taloženje.
Da bi se na najmanju mjeru svela izloženost pacijenata DEHP koji može da
iscuri iz plastificirane PVC vrećice, seta ili drugog instrumenta za
infuziju, razlaženi rastvor lijeka Paklitaksel Accord 6 mg/ml koncentrat
za rastvor za infuziju treba čuvati u bočicama koje nisu od PVC
(staklenim, polipropilenskim) ili plastičnim vrećicama
(polipropilenskim, poliolefinskim) i primijeniti kroz set za primjenu
obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže kratke ulazne i/ili
izlazne plastificirane PVC cjevčice nije dovela do značajnijeg
otpuštanja DEHP.
Odlaganje: Svi materijali koji su korišćeni za pripremu, primjenu ili
koji na drugi način dolaze u kontakt sa paklitakselom treba da budu
odbačeni u skladu sa važećim propisima za rukovanje citotoksičnim
ljekovima.
Uputstva za zaštitu za pripremu rastvora Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml,
koncentrat za rastvor za infuziju
1. Treba koristiti zaštitnu komoru i zaštitne rukavice, kao i zaštitnu
kecelju. Ako ne postoji dostupna zaštitna komora treba koristiti
poklopac za usta i zaštitne naočare.
2. Trudnice ili žene koje su možda u drugom stanju, ne treba da rukuju
ovim lijekom.
3. Otvoreni kontejneri, poput injekcionih bočica i infuzionih boca i
upotrijebljenih kanila, špriceva, katetera, cijevi i ostatke
citostatika treba smatrati opasanim otpadom i podvrgnuti odlaganju u
skladu sa lokalnim smjernicama za rukovanje OPASNIM OTPADOM.
4. Pratite dolje navedene instrukcije u slučaju prosipanja:
- nositi zaštitnu odjeću;
- slomljeno staklo treba sakupiti i staviti u posudu za OPASNI OTPAD;
- kontaminirane površine treba pravilno isprati velikim količinama
hladne vode;
- isprane površine treba temeljno obrisati i materijale koji se koriste
za brisanje treba odlagati kao OPASAN OTPAD
5. U slučaju kontakta lijeka Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat
za rastvor za infuziju sa kožom, površina treba isprati sa puno
tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa
sluzokožom, temeljno operite površinu sa vodom. Ako osećate bilo
kakvu neugodnost, obratite se ljekaru.
6. U slučaju kontakta lijeka Paclitaxelum Accord, 6 mg/l, koncentrat za
rastvor za infuziju sa očima, temeljno ih oprati sa puno hladne
vode. Odmah se obratite oftalmologu.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/4014 - 6980
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine