+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Paclitaxel PharmaSwiss, koncentrat za rastvor za infuziju, 30 mg/5 ml, 1 bočica |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | PharmaSwiss d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Milorada Jovanovića 9, Beograd, Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | PharmaSwiss , SA, ZUG, Švajcarska, dio stranog |
| | društva u Podgorici |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Rimski trg 16, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+--------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Paclitaxel PharmaSwiss, koncentrat za rastvor za infuziju, 30mg/5ml |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | paklitaksel |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela. |
| |
| Jedna bočica (5ml) koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 30 mg paklitaksela. |
| |
| Lista pomoćnih supstanci je navedena u poglavlju 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Koncentrat za rastvor za infuziju. |
| |
| Bistar, bezbojan do slabo žut, slabo opalescentan rastvor. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Karcinom ovarijuma: |
| |
| - prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma, za liječenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa |
| rezidualnim oboljenjem (>1 cm) nakon inicijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom. |
| |
| - druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma, u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspjele standardne |
| terapije ljekovima koji sadrže platinu. |
| |
| Karcinom dojke: |
| |
| - adjuvantna terapija karcinoma dojke, za liječenje pacijenata sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije |
| doksorubicinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije. |
| |
| - prva linija liječenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinima kod |
| pacijenata kod kojih je terapija antraciklinima odgovarajuća ili u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa prekomjernom |
| ekspresijom HER-2 receptora (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija antraciklinima nije |
| odgovarajuća (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.1). |
| |
| - druga linija liječenja, kao monoterapija kod metastatskog karcinoma dojke kod pacijenata koji nisu kandidati za standardnu |
| terapiju antraciklinima ili je terapija antraciklinima bila neuspješna. |
| |
| Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC): Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za liječenje |
| nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nijesu kandidati za potencijalno kurativnu hiruršku intervenciju |
| i/ili terapiju zračenjem. |
| |
| Kapošijev sarkom (KS) povezan sa AIDS-om |
| |
| Paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom povezanim sa AIDS-om, kod kojih |
| prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije uspjela. |
| |
| Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju (vidjeti poglavlje 5.1.). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Paclitaxel treba primjenjivati isključivo pod nadzorom kvalifikovanog onkologa u specijalizovanim bolničkim jedinicama (vidjeti |
| poglavlje 6.6). |
| |
| Prije primjene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H₂ |
| antagonistima i to na sljedeći način: |
| |
| +:---------------:+:--------------:+:---------------------------------:+ |
| | Lijek | Doza | Primjena prije paklitaksela | |
| +-----------------+----------------+-----------------------------------+ |
| | deksametazon | 20 mg oralno* | oralna primjena: približno 12 i 6 | |
| | | ili i.v. | sati ili | |
| | | | | |
| | | | i.v. primjena: 30 do 60 min | |
| +-----------------+----------------+-----------------------------------+ |
| | difenhidramin** | 50 mg i.v. | 30 do 60 min | |
| +-----------------+----------------+-----------------------------------+ |
| | cimetidin ili | 300 mg i.v. | 30 do 60 min | |
| | | | | |
| | ranitidin | 50 mg i.v. | | |
| +-----------------+----------------+-----------------------------------+ |
| |
| * 8-20 mg kod pacijenata sa Kapoši sarkomom |
| |
| ** ili drugi antihistaminik, npr. hlorfeniramin |
| |
| Paclitaxel PharmaSwiss se primjenjuje putem infuzionog sistema sa filterom čije su mikropore na membrani veličine ≤ 0,22 μm |
| (vidjeti poglavlje 6.6). |
| |
| Prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: preporučuje se kombinovana terapija paklitakselom i cisplatinom, iako se |
| istražuju i drugi režimi doziranja. Prema dužini trajanja infuzije, preporučuju se dva dozna režima: paklitaksel 175 mg/m² dat |
| intravenski tokom 3 časa, zatim cisplatin u dozi od 75 mg/m², svake treće nedjelje, ili paklitaksel 135 mg/m² u obliku |
| 24-časovne infuzije, zatim cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od 3 nedjelje između ciklusa (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² u obliku 3-časovne infuzije sa |
| pauzom od 3 nedjelje između ciklusa. |
| |
| Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke: preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² u obliku 3-časovne infuzije svake treće |
| nedjelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije. |
| |
| Prva linija hemioterapije karcinoma dojke: u kombinaciji sa doksorubicinom (50mg/m²) paklitaksel se primjenjuje 24 časa nakon |
| doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² primjenjena u vidu 3-časovne iv. infuzije, sa pauzom od 3 nedjelje |
| između ciklusa (vidjeti poglavlja 4.5 i 5.1). |
| |
| Kada se primjenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² data u vidu 3-časovne i.v. |
| infuzije, sa pauzom od 3 nedjelje između ciklusa (vidjeti poglavlje 5.1). Infuzija paklitaksela može se primijeniti dan nakon |
| prve doze trastuzumaba ili neposredno nakon narednih doza trastuzumaba, ukoliko je podnošljivost prethodne doze trastuzumaba |
| bila dobra (za detaljnije informacije o doziranju trastuzumaba vidjeti Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab). |
| |
| Druga linija hemioterapije karcinoma dojke: preporučena doza paklitaksela je 175mg/m², u vidu 3-časovne i.v. infuzije, sa |
| pauzom od 3 nedjelje između ciklusa. |
| |
| Terapija uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC): preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² u 3-časovnoj i.v. |
| infuziji, praćena cisplatinom u dozi od 80mg/m², sa pauzom od 3 nedjelje između ciklusa. |
| |
| Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog za AIDS-om: |
| |
| Naredne doze paklitaksela primjenjuju se u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. |
| |
| Ponovna primjena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5 x 10⁹/l (≥1 x 10⁹/l za pacijente sa |
| Kapoši sarkomom), a broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/l (≥75 x 10⁹/l za pacijente sa Kapoši sarkomom). |
| |
| Kod pacijenata kod kojih je došlo do teške neutropenije (broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/l tokom ≥ 7 dana) ili teške periferne |
| neuropatije, treba smanjiti dozu paklitaksela za 20% u narednim ciklusima (25% za pacijente sa Kapoši sarkomom) (vidjeti |
| poglavlje 4.4). |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem jetre: Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem |
| jetre (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2). Paklitaksel ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. |
| |
| Pedijatrijska primjena: Primjena paklitaksela se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o |
| efikasnosti i bezbjednosti. |
| |
| Način primjene: Koncentrat za rastvor za infuziju se mora rastvoriti prije primjene (vidjeti poglavlje 6.6) i primjenjuje se |
| isključivo intravenski. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - preosjetljivost na paklitaksel ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u poglavlju 6.1, posebno na polioksil ricinusovo |
| ulje (vidjeti poglavlje 4.4); |
| |
| - kod pacijenata čiji je broj neutrofila prije početka terapije < 1500/mm³ (< 1,000/mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim |
| sarkomom); |
| |
| - u periodu dojenja (vidjeti poglavlje 4.6) |
| |
| - kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji imaju istovremene, ozbiljne, nekontrolisane infekcije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Paclitaxel PharmaSwiss se mora primjenjivati pod nadzorom ljekara koji ima iskustvo u primjeni hemioterapijskih agenasa. Kako |
| može doći do pojave značajnih reakcija preosjetljivosti, neophodna je adekvatna oprema za reagovanje u ovim situacijama. |
| |
| Kod svih pacijenata mora se izvršiti premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H₂ antagonistima (vidjeti poglavlje |
| 4.2). |
| |
| Kada se koristi u kombinovanoj terapiji, paklitaksel treba primijeniti prije cisplatina (vidjeti poglavlje 4.5). |
| |
| Značajne reakcije preosjetljivosti manifestovane dispnejom i hipotenzijom koje zahtijevaju liječenje, angioedemom i |
| generalizovanom urtikarijom, zabilježene su kod <1% pacijenata liječenih paklitakselom nakon adekvatne premedikacije. Ove |
| reakcije su vjerovatno posredovane histaminom. U slučaju pojave teških reakcija preosjetljivosti treba odmah prekinuti infuziju |
| paklitaksela i započeti simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati paklitaksel. |
| |
| Supresija kostne srži (primarno neutropenija) predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Potrebno je često provjeravati krvnu |
| sliku. Ponovna primjena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5 x 10⁹/l ( ≥ 1 x 10⁹/l za pacijente |
| sa Kapošijevim sarkomom), a broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/l ( ≥ 75 x 10⁹/l za pacijente sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim |
| studijama sa pacijentima sa Kapošijevim sarkomom, |
| |
| većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF). |
| |
| Kod pacijentata sa oštećenom jetrom postoji povećan rizik za nastanak toksičnosti, a posebno za razvoj mijelosupresije stepena |
| III-IV. Nema podataka o povećanju toksičnosti paklitaksela primijenjenog kao 3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim |
| poremećajem funkcije jetre. Kada se paklitaksel primjenjuje u dužoj infuziji može se uočiti povećana mijelosupresija kod |
| pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti da li je došlo do razvoja izražene |
| mijelosupresije (vidjeti poglavlje 4.2). Ne raspolaže se adekvatnim podacima o prilagođavanju doza kod pacijenata sa blagim do |
| umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti poglavlje 5.2). |
| |
| Nema raspoloživih podataka za pacijente sa teškom holestazom prije početka terapije. Paklitaksel ne treba davati pacijentima sa |
| teškim oštećenjem jetre. |
| |
| Teški poremećaji u sprovodljivosti srca rijetko su zabilježeni kod monoterapije paklitakselom. Ukoliko dođe do pojave značajnih |
| poremećaja u sprovodljivosti srca, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i kontinuirano elektrokardiografski pratiti stanje |
| srca tokom narednih primjena paklitaksela. U toku primjene paklitaksela zabilježene su hipotenzija, hipertenzija i |
| bradikardija; pacijenti obično nemaju simptome i uglavnom nije potrebno primijeniti nikakvu terapiju. Preporučuje se često |
| praćenje vitalnih znaka, a posebno u toku prvog časa infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni poremećaji češće su |
| primijećeni kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nego kod pacijenata sa karcinomom dojke ili ovarijuma. Jedan |
| slučaj srčane insuficijencije povezan sa primjenom paklitaksela primijećen je u kliničkom ispitivanju AIDS-KS. |
| |
| Kada se paklitaksel primjenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom ili trastuzumabom u inicijalnoj terapiji metastatskog |
| karcinoma dojke, treba obratiti pažnju na praćenje funkcije srca. |
| |
| Kod kandidata za primjenu paklitaksela u navedenim kombinovanim terapijama, prije početka terapije mora se izvršiti kardiološki |
| pregled, uključujući anamnezu, fizički pregled, EKG, ehokardiogram, i/ili MUGA skener. U toku terapije i dalje treba pratiti |
| funkciju srca (npr. svaka tri mjeseca). Praćenjem se mogu identifikovati pacijenti sa nastalom srčanom disfunkcijom, učestalost |
| procjene ventrikularne funkcije ljekar određuje na osnovu pažljive procjene kumulativne doze (mg/m²) antraciklina. Ako testovi |
| ukazuju na pogoršanje funkcije srca, čak iako je to pogoršanje asimptomatsko, ljekar mora pažljivo da razmotri kliničku korist |
| dalje terapije u odnosu na mogući rizik od oštećenja srca uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se nastavi |
| sa terapijom potrebno je češće praćenje funkcije srca (na primjer na svakih 1 do 2 ciklusa terapije). Za detaljnije informacije |
| vidjeti Sažetak karakteristika ljekova trastuzumab ili doksorubicin. |
| |
| Iako je pojava periferne neuropatije česta, rijetko dolazi do razvoja teških simptoma. U teškim slučajevima preporučuje se |
| redukcija doze paklitaksela za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) u narednim ciklusima. Kod pacijenata sa |
| nemikrocelularnim karcinomom pluća i pacijenata sa karcinomom ovarijuma primjena paklitaksela u prvoj liniji hemioterapije u |
| 3-časovnoj infuziji u kombinaciji sa cisplatinom češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primjena paklitaksela |
| u monoterapiji ili primjena ciklofosfamida praćenog cisplatinom. |
| |
| Treba obratiti posebnu pažnju na to da se izbjegava intra-arterijska primjena paklitaksela, pošto su u studijama na |
| životinjama, kada je ispitivana lokalna podnošljivost, primijećene teške tkivne reakcije nakon intraarterijske primjene. |
| |
| Kada se paklitaksel daje u kombinaciji sa terapijom zračenja pluća, (nezavisno od redosljeda primjene), lijek može doprinijeti |
| razvoju intersticijalnog pneumonitisa. |
| |
| S obzirom na to da Paclitaxel PharmaSwiss sadrži etanol (396 mg/ml) treba obratiti pažnju na moguće efekte na nivou centralnog |
| nervnog sistema (CNS), kao i na druge efekte. |
| |
| Paclitaxel PharmaSwiss sadrži polioksil ricinusovo ulje, koji može da izazove teške alergijske reakcije. |
| |
| Pseudomembranozni kolitis je rijetko zabilježen uključujući slučajeve kod pacijenata koji nisu primali istovremenu terapiju |
| antibioticima. Ovu reakciju treba uzeti u obzir prilikom donošenja diferencijalne dijagnoze kod slučajeva teške ili |
| perzistirajuće dijareje do koje je došlo u toku ili u kratkom vremenskom periodu nakon terapije paklitakselom. |
| |
| Kod pacijenata sa KS, težak mukozitis je rijedak. U slučaju pojave teškog oblika mukozitisa, dozu paklitaksela treba smanjiti |
| za 25%. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cisplatin: |
| |
| Preporučeni režim doziranja paklitaksela u prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma jeste da se paklitaksel daje prije |
| cisplatina. Kada se paklitaksel daje prije cisplatina, sigurnosni profil paklitaksela odgovara profilu kada se koristi u |
| monoterapiji. Kada se paklitaksel daje poslije cisplatina kod pacijenata se javlja izraženija mijelosupresija i oko 20% |
| smanjenja u klirensu paklitaksela. Kod pacijenata liječenih paklitakselom i cisplatinom može doći do povećanog rizika od |
| oštećenja funkcije bubrega u poređenju sa monoterapijom cisplatinom kod pacijenata sa karcinomom genitalnih organa. |
| |
| Doksorubicin: |
| |
| Pošto može doći do smanjenja eliminacije doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita kada se paklitaksel i doksorubicin daju u |
| vremenski bliskom razmaku, prilikom inicijalnog liječenja metastatskog karcinoma dojke paklitaksel treba davati 24 sata nakon |
| primjene doksorubicina (vidjeti poglavlje 5.2). |
| |
| Metabolizam paklitaksela je djelimično katalizovan preko izoenzima citohroma P450 – CYP2C8 i CYP3A4 (vidjeti poglavlje 5.2). |
| Klinička ispitivanja su pokazala da metabolizam paklitaksela u 6α-hidroksipaklitaksel posredstvom CYP2C8 predstavlja glavni put |
| metabolizma kod ljudi. Istovremena primjena ketokonazola, poznatog snažnog inhibitora CYP3A4, ne inhibiše eliminaciju |
| paklitaksela kod pacijenata – stoga se oba lijeka mogu davati zajedno bez potrebe za podešavanjem doze. Dalji podaci o mogućim |
| interakcijama između paklitaksela i drugih CYP3A4 supstrata/inhibitora su ograničeni. Zbog toga treba obratiti pažnju prilikom |
| istovremene primjene paklitaksela i ljekova za koje se zna da inhibišu (na primjer eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil) ili |
| indukuju (na primjer rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, efavirenc, nevirapin) CYP2C8 ili CYP3A4. |
| |
| Premedikacija cimetidinom ne utiče na klirens paklitaksela. |
| |
| Studije kod pacijenata sa KS, koji su primali istovremeno više ljekova, pokazuju da je sistemski klirens paklitaksela bio |
| značajno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Nema dovoljno podataka o interakcijama sa ostalim |
| inhibitorima proteaza. Zbog toga paklitaksel treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore |
| proteaza. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Primjena u trudnoći |
| |
| Ne postoje podaci o primjeni paklitaksela kod trudnica. U ispitivanjima na zečevima paklitaksel je ispoljio embriotoksičnost i |
| toksičnost na fetus, a kod pacova je doveo do smanjenja fertiliteta. |
| |
| Kao i drugi citotoksični ljekovi, paklitaksel može izazvati oštećenje fetusa i stoga ne smije da se primjenjuje u trudnoći. |
| Žene treba savjetovati da izbjegavaju da zatrudne u toku terapije paklitakselom, a ukoliko se to desi, odmah o tome moraju |
| obavijestiti svog ljekara koji ih liječi. Žene i muškarci u reproduktivnom periodu, i/ili njihovi partneri treba da koriste |
| adekvatne mjere kontracepcije najmanje 6 mjeseci nakon primjene paklitaksela. Muškarci treba da potraže savjet u vezi sa |
| kriokonzervacijom sperme prije započinjanja terapije paklitakselom zbog štetnog uticaja lijeka na plodnost. |
| |
| Primjena tokom dojenja |
| |
| Upotreba paklitaksela je kontraindikovana u periodu dojenja (vidjeti poglavlje 4.3). Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje |
| majčinim mlijekom. Dojenje treba prekinuti dok traje terapija. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema podataka da Paclitaxel PharmaSwiss utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Ipak, treba |
| imati na umu da ovaj lijek sadrži alkohol (vidjeti poglavlja 4.4 i 6.1). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Osim ukoliko to nije drugačije naglašeno sljedeći tekst se odnosi na sveukupnu bazu sigurnosnih podataka od 812 pacijenata sa |
| solidnim tumorima koji su liječeni monoterapijom paklitakselom tokom kliničkih ispitivanja. Budući da je KS populacija veoma |
| specifična, posebno poglavlje zasnovano na kliničkoj studiji sa 107 pacijenata je navedeno na kraju ovog poglavlja. |
| |
| Učestalost i težina neželjenih reakcija, osim ukoliko to nije drugačije pomenuto, su u suštini iste kod pacijenata koji primaju |
| paklitaksel za liječenje karcinoma ovarijuma, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća. Nijedan slučaj uočene |
| toksičnosti nije bio u očiglednoj vezi sa godinama starosti. |
| |
| Značajne reakcije preosjetljivosti sa mogućim smrtnim ishodom (definisane kao hipotenzija koja zahtijeva terapiju, angioedem, |
| zastoj u disanju koji zahtijeva terapiju bronhodilatatorima, ili generalizovana urtikarija) zabilježene su kod dva pacijenta (< |
| 1%). 34% pacijenata (17% računajući sve cikluse) imali su blage reakcije preosjetljivosti. Navedene blage reakcije, uglavnom |
| crvenilo i osip na koži, nijesu zahtijevale liječenje niti su sprečavale nastavak terapije paklitakselom. |
| |
| Najčešća značajna neželjena reakcija bila je supresija kostne srži. Teška neutropenija (< 0.5 x 10⁹/l) je zabilježena kod 28% |
| pacijenata, ali nije bila udružena sa febrilnim epizodama. Kod samo 1% pacijenata došlo je do pojave teške neutropenije koja je |
| trajala ≥ 7 dana. |
| |
| Trombocitopenija je zabilježena kod 11% pacijenata. Kod 3% pacijenata zabilježen je najniži broj trombocita < 50 x 10⁹/l barem |
| jednom u toku studije. Anemija je primijećena kod 64% pacijenata, ali bila je teška (Hb < 5 mmol/l) kod samo 6% pacijenata. |
| Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrijednostima hemoglobina prije početka studije. |
| |
| Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, se javljala češće i u težem obliku kod primjene doze od 175 mg/m² putem |
| 3-časovne infuzije (85% neurotoksičnosti, 15% teška) nego kod primjene doze od 135 mg/m² u vidu 24-časovne infuzije (25% |
| periferne neuropatije, 3% teška) kada je paklitaksel primjenjivan u kombinovanoj terapiji sa cisplatinom. Kod pacijenata sa |
| nemikrocelularnim karcinomom pluća i kod pacijenata sa karcinomom ovarijuma koji su liječeni paklitakselom u 3-časovnoj |
| infuziji praćenoj cisplatinom došlo je do očiglednog povećanja u pojavi teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da |
| se pojavi nakon prvog ciklusa terapije i da se pogorša u toku daljeg davanja paklitaksela. U nekoliko slučajeva periferna |
| neuropatija je bila razlog za prekid terapije paklitakselom. Simptomi su se obično poboljšavali ili povlačili u periodu od |
| nekoliko mjeseci nakon prekida terapije paklitakselom. Neuropatije koje su postojale kao posljedica prethodnih terapija nijesu |
| kontraindikacija za terapiju paklitakselom. |
| |
| Artralgija ili mijalgija su se pojavile kod 60% pacijenata, a bile teške kod 13% od njih. |
| |
| Reakcije na mestu primjene injekcije u toku intravenske primjene mogu da izazovu lokalizovani edem, bol, eritem i induraciju, a |
| ponekad ekstravazacija može da rezultira celulitisom. Zabilježeni su slučajevi ljuspanja i/ili ljuštenja kože, a ponekad su ove |
| pojave bile u vezi sa ekstravazacijom. Takođe može doći do promjene boje kože. Rijetko su zabilježeni slučajevi ponovne pojave |
| kožnih reakcija na mjestu prethodne ekstravazacije nakon primjene paklitaksela na nekom drugom mjestu, tzv. "recall". U ovom |
| trenutku nije poznato specifično liječenje reakcija ekstravazacije. |
| |
| U tabeli ispod data je lista neželjenih reakcija bez obzira na njihovu težinu, koje su vezane za primjenu paklitaksela u |
| monoterapiji u vidu 3-časovne infuzije u terapiji metastaza (812 pacijenata liječenih u kliničkim ispitivanjima), kao i |
| neželjene reakcije na osnovu podataka zabilježenih tokom postmarketinškog^(*) praćenja paklitaksela. |
| |
| Učestalost navedenih neželjenih reakcija definiše se na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, < 1/10); |
| povremene (≥ 1/1 000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10 000, <1/1 000); veoma rijetke (< 1/10 000). U okviru svake grupe neželjene |
| reakcije su navedene od ozbiljnih do blagih. |
| |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije: | Veoma često: infekcije (uglavnom | |
| | | infekcije urinarnog trakta i gornjeg | |
| | | dijela respiratornog trakta), sa | |
| | | zabilježenim slučajevima smrtnog | |
| | | ishoda. | |
| | | | |
| | | Povremeno: septički šok. | |
| | | | |
| | | Rijetko*: sepsa, peritonitis, | |
| | | pneumonija. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i limfnog | Veoma često: mijelosupresija, | |
| | sistema: | neutropenija, anemija, | |
| | | trombocitopenija, leukopenija, | |
| | | krvarenje. | |
| | | | |
| | | Rijetko*: febrilna neutropenija. | |
| | | | |
| | | Veoma rijetko*: akutna mijeloidna | |
| | | leukemija, mijelodisplatični sindrom. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema: | Veoma često: manje reakcije | |
| | | preosjetljivosti (uglavnom crvenilo i | |
| | | osip). | |
| | | | |
| | | Povremeno: značajne reakcije | |
| | | preosjetljivosti koje zahtijevaju | |
| | | terapiju (na primjer hipotenzija, | |
| | | angioneurotski edem, zastoj u | |
| | | disanju, generalizovana urtikarija, | |
| | | drhtavica, bol u leđima, bol u | |
| | | grudima, tahikardija, abdominalni | |
| | | bol, bol u ekstremitetima, dijaforeza | |
| | | i hipertenzija). | |
| | | | |
| | | Rijetko*: anafilaktičke reakcije. | |
| | | | |
| | | Veoma rijetko*: anafilaktički šok. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i | Veoma rijetko*: anoreksija. | |
| | ishrane: | | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji: | Veoma rijetko*: stanja konfuzije. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema: | Veoma često: neurotoksičnost | |
| | | (uglavnom periferna neuropatija). | |
| | | | |
| | | Rijetko*: motorna neuropatija (sa | |
| | | rezultirajućom manjom distalnom | |
| | | slabošću). | |
| | | | |
| | | Veoma rijetko*: grand-mal epileptički | |
| | | napadi, neuropatija autonomnog | |
| | | nervnog sistema (koja dovodi do | |
| | | paralitičkog ileusa i ortostatske | |
| | | hipotenzije), encefalopatija, | |
| | | konvulzije, vrtoglavica, ataksija, | |
| | | glavobolja. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Poremećaji oka: | Veoma rijetko*: poremećaji očnog | |
| | | nerva i/ili poremećaji vida | |
| | | (scintilirajuće skotomate), a posebno | |
| | | kod pacijenata koji su primali doze | |
| | | veće od preporučenih. | |
| | | | |
| | | Nije poznato*: makularni edem, | |
| | | fotopsija, zamućenja staklastog | |
| | | tijela (floateri). | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Poremećaji uva i labirinta: | Veoma rijetko*: gubitak sluha, | |
| | | ototoksičnost, tinitus, vertigo. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji: | Često: bradikardija. | |
| | | | |
| | | Povremeno: infarkt miokarda, AV blok | |
| | | i sinkopa, kardiomiopatija, | |
| | | asimptomatska ventrikularna | |
| | | tahikardija, tahikardija sa | |
| | | bigeminijom. | |
| | | | |
| | | Veoma rijetko*: atrijalna | |
| | | fibrilacija, supraventrikularna | |
| | | tahikardija. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji: | Veoma često: hipotenzija. | |
| | | | |
| | | Povremeno: tromboza, hipertenzija, | |
| | | tromboflebitis. | |
| | | | |
| | | Veoma rijetko*: šok. | |
| | | | |
| | | Nije poznato*: flebitis. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i | Rijetko*: insuficijencija disanja, | |
| | medijastinalni poremećaji: | plućna embolija, fibroza pluća, | |
| | | intersticijalna pneumonija, dispneja, | |
| | | pleuralna efuzija. | |
| | | | |
| | | Veoma rijetko*: kašalj. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma često: dijareja, povraćanje, | |
| | poremećaji: | mučnina, zapaljenje sluzokože. | |
| | | | |
| | | Rijetko*: opstrukcija crijeva, | |
| | | perforacija crijeva, ishemijski | |
| | | kolitis, pankreatitis. | |
| | | | |
| | | Veoma rijetko*: mezenterijalna | |
| | | tromboza, pseudomembranozni kolitis, | |
| | | neutropenijski kolitis, ascites, | |
| | | ezofagitis. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji: | Veoma rijetko*: hepatička nekroza, | |
| | | hepatička encefalopatija (obje sa | |
| | | zabilježenim slučajevima smrtnog | |
| | | ishoda). | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog | Veoma često: alopecija. | |
| | tkiva: | | |
| | | Često: prolazne i blage promjene na | |
| | | noktima i koži. | |
| | | | |
| | | Rijetko*: pruritus, osip, eritem. | |
| | | | |
| | | Veoma rijetko*: Stivens-Johnsonov | |
| | | sindrom, epidermalna nekroliza, | |
| | | multiformni eritem, eksfolijativni | |
| | | dermatitis, urtikarija, otpadanje | |
| | | nokta (pacijenti koji su na terapiji | |
| | | treba da nose zaštitu od sunca na | |
| | | šakama i stopalima). | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog | Veoma često: artralgija, mijalgija. | |
| | sistema, i vezivnog tkiva | | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Često: reakcije na mjestu uboda | |
| | poremećaji na mjestu | injekcije (uključujući edem, bol, | |
| | primjene lijeka: | eritem, induraciju, u nekim | |
| | | slučajevima ekstravazacija može | |
| | | dovesti do celulitisa, fibroza kože i | |
| | | nekroza kože). | |
| | | | |
| | | Rijetko*: pireksija, dehidratacija, | |
| | | astenija, edem, slabost. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| | Laboratorijski nalazi: | Često: ozbiljno povećanje vrijednosti | |
| | | AST (SGOT), ozbiljno povećanje | |
| | | vrijednosti alkalne fosfataze. | |
| | | | |
| | | Povremeno: ozbiljno povećanje nivoa | |
| | | bilirubina. | |
| | | | |
| | | Rijetko*: povećanje vrijednosti | |
| | | kreatinina u krvi. | |
| +------------------------------+---------------------------------------+ |
| |
| Pacijenti oboljeli od karcinoma dojke koji su primali paklitaksel kao adjuvantnu terapiju nakon AC terapije imali su veću |
| incidencu neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgije/mijalgije, anemije, infekcije, groznice, |
| mučnine/povraćanja i dijareje nego pacijenti koji su primali AC monoterapiju. Međutim, učestalost ovih neželjenh dejstva |
| odgovara učestalosti neželjenih dejstva kod primjene monoterapije paklitakselom, a koja su navedena ranije. |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Sljedeće razmatranje se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije kod karcinoma ovarijuma (paklitaksel + |
| cisplatin: preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog karcinoma dojke: u |
| jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom kombinovana |
| terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja |
| faze III za liječenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (vidjeti |
| poglavlje 5.1). |
| |
| Kada se primjenjuje kao 3-časovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, neurotoksičnost, |
| artralgija/mijalgija i preosjetljivost češće su zabilježene i bile su teže kod pacijenata koji su liječeni paklitakselom |
| praćenim cisplatinom nego kod pacijenta koji su primali ciklofosfamid, a zatim cisplatin. Uočeno je da je pojava |
| mijelosupresije rjeđa i lakša kod terapije paklitakselom u 3-časovnoj infuziji nakon čega je davan cisplatin nego kod |
| pacijenata koji su primali ciklofosfamid, a zatim cisplatin. |
| |
| Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, |
| astenija, groznica i dijareja su bile češće i teže kada je paklitaksel (220 mg/m²) primjenjivan u vidu 3-časovne infuzije 24 |
| sata nakon primjene doksorubicina (50 mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², |
| ciklofosfamid 500 mg/m²). Mučnina i povraćanje su se javljali rjeđe i u lakšem obliku kod terapijskog režima paklitaksel (220 |
| mg/m²) / doksorubicin (50 mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primjena kortikosteroida doprinjela |
| manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel /doksorubicin. |
| |
| Kada je paklitaksel primjenjivan u vidu 3-časovne infuzije u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji terapije pacijenata sa |
| metastatskim karcinomom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) |
| zabilježeni su češće nego kod monoterapije paklitakselom: insuficijencija srca (8% nasuprot 1%), infekcija (46% nasuprot 27%), |
| drhtavica (42% nasuprot 4%), groznica (47% nasuprot 23%), kašalj (42% nasuprot 22%), osip (39% nasuprot 18%), artralgija (37% |
| nasuprot 21%), tahikardija (12% nasuprot 4%), dijareja (45% nasuprot 30%), hipertonija (11% nasuprot 3%), epistaksa (18% |
| nasuprot 4%), akne (11% nasuprot 3%), herpes simpleks (12% nasuprot 3%), slučajne povrede (13% nasuprot 3%), nesanica (25% |
| nasuprot 13%), rinitis (22% nasuprot 5%), sinuzitis (21% nasuprot 7%) i reakcija na mjestu uboda injekcije (7% nasuprot 1%). |
| Neke od ovih razlika u učestalosti mogu biti usljed povećanog broja i dužine trajanja terapijskih ciklusa sa kombinacijom |
| paklitaksel /trastuzumab u odnosu na monoterapiju paklitakselom. Teške neželjene reakcije zabilježene su u sličnim |
| učestalostima i kod kombinovane terapije paklitaksel /trastuzumab i kod monoterapije paklitakselom. |
| |
| Kada je doksorubicin primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog karcinoma dojke, abnormalnosti u |
| kontraktilnosti srca (≥ 20% redukcije ejekcione frakcije lijeve komore) uočene su kod 15% pacijenata u odnosu na 10% kod |
| standardnog FAC režima. Kongestivna srčana insuficijencija je zabilježena kod <1% pacijenata u obje terapijske grupe – |
| paklitaksel /doksorubicin i standardna FAC terapija. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji |
| su prethodno liječeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težine srčane disfunkcije u poređenju sa pacijentima |
| koji su primali monoterapiju paklitakselom (NYHA Klasa I/II 10% nasuprot 0%; NYHA Klasa III/IV 2% nasuprot 1%), ali rijetko je |
| dolazilo do smrtnog ishoda (vidjeti Sažetak karakteristika proizvoda za trastuzumab). U svim, osim u pomenutim rijetkim |
| slučajevima, pacijenti su reagovali na odgovarajuću terapiju. |
| |
| Radijaciona pneumonija zabilježena je kod pacijenata koji su primali istovremeno i terapiju zračenjem. |
| |
| Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om |
| |
| Sa izuzetkom hematoloških i hepatičkih neželjenih dejstava (vidjeti niže), učestalost i težina neželjenih |
| |
| dejstava su generalno slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su |
| liječeni monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata. |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: supresija kostne srži je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Neutropenija je bila |
| najznačajnija hematološka toksična reakcija. U toku prvog ciklusa terapije zabilježena je teška neutropenija (< 0,5 x 10⁹/l) |
| kod 20% pacijenata. U toku cjelokupnog perioda liječenja teška neutropenija uočena je kod 39% pacijenata. Neutropenija je bila |
| prisutna duže od 7 dana kod 41% pacijenata, a 30 do 35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 35 dana kod svih pacijenata |
| koji su praćeni. Incidenca neutropenije stadijuma IV koja je trajala ≥ 7 dana iznosila je 22%. |
| |
| Febrilna neutropenija izazvana paklitakselom zabilježena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabilježene su 3 |
| septičke epizode (2,8%) u toku terapije paklitakselom, povezane sa primenom lijeka koje su imali fatalan ishod. |
| |
| Trombocitopenija je uočena kod 50% pacijenata, a u teškom obliku (< 50 ćelija x 10⁹/l) se javila kod 9% pacijenata. Samo 14% |
| pacijenata imalo je pad u broju trombocita na <75 ćelija x 10⁹/l, barem jednom u toku terapije. Epizode krvarenja vezane za |
| terapiju paklitakselom zabilježene su kod < 3% pacijenata, ali je hemoragija lokalizovana. |
| |
| Anemija (Hb < 11 g/dL) je zabilježena kod 61% pacijenata i bila je teška (Hb < 8 g/dL) kod 10% njih. Bilo je potrebno uraditi |
| transfuziju crvenih krvnih zrnaca kod 21% pacijenata. |
| |
| Poremećaji hepatobilijarnog trakta: Od svih pacijenata (> 50% liječenih inhibitorima proteaze) sa normalnom funkcijom jetre |
| prije početka terapije, kod 28% došlo je do povećanja vrijednosti bilirubina, 43% su imali povećanje alkalne fosfataze, a kod |
| 44% uočeno je povećanje vrijednosti AST (SGOT). Za svaki od ovih parametara to povećanje je bilo teško u 1% slučajeva. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoji poznati antidot za slučajeve predoziranja paklitakselom. U slučaju predoziranja pacijente treba pažljivo pratiti. |
| Liječenje treba usmjeriti na primarno očekivane komplikacije predoziranja kao što su supresija kostne srži, periferna |
| neurotoksičnost i mukozitis. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antineoplastični agensi/taksani |
+--------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01CD01 |
+--------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Paklitaksel je antimikrotubulni agens koji podstiče polimerizaciju mikrotubula iz dimera tubulina i stabilizuje mikrotubule |
| čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilizacija dovodi do inhibicije normalne dinamičke reorganizacije mreže |
| mikrotubula koja je neophodna za vitalnu međufazu i rast i diobu ćelija. Pored toga, paklitaksel indukuje abnormalne redove ili |
| snopove mikrotubula u toku cijelog ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula u toku mitoze. |
| |
| Karcinom ovarijuma |
| |
| U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma sigurnost i efikasnost paklitaksela ispitivana je u dva velika, randomizovana, |
| kontrolisana ispitivanja (u poređenju sa ciklofosfamidom u dozi od 750 mg/m² / cisplatinom u dozi od 75 mg/m²). U ovom |
| ispitivanju međusobnih grupa (BMS CA 139-209) učestvovalo je preko 650 pacijenata sa stadijumima bolesti II_(b-c), III ili IV |
| primarnog karcinoma ovarijuma koji su primali maksimalno devet terapijskih ciklusa paklitaksela (175 mg/m² u toku 3 sata), a |
| zatim cisplatin (75 mg/m²) ili kontrolni lijek. U drugom velikom ispitivanju (GOG-111/BMS CA 139-022) procjenjivano je |
| maksimalno 6 ciklusa terapije ili paklitakselom (135 mg/m² tokom 24 sata) nakon čega je davan cisplatin (75 mg/m²) ili |
| kontrolnim lijekom, kod preko 400 pacijenata sa stadijumom bolesti III/IV primarnog karcinoma ovarijuma, sa >1 cm rezidualnog |
| oboljenja nakon laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Mada dva režima doziranja paklitaksela nisu direktno poređena jedan |
| sa drugim, u oba ispitivanja pacijenti koji su liječeni paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imali su značajno veću stopu |
| odgovora, duže vrijeme do progresije i duže vrijeme preživljavanja u poređenju sa standardnom terapijom. Zabilježeni su |
| slučajevi povećane neurotoksičnosti, artralgije/mijalgije, ali i smanjena mijelosupresija kod pacijenata sa uznapredovalim |
| karcinomom ovarijuma koji su primali 3-časovnu infuziju paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom u poređenju sa pacijentima |
| koji su liječeni kombinacijom ciklofosfamid/cisplatin. |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijent sa nodus pozitivnim karcinomom dojke liječeni su adjuvantnom terapijom |
| paklitakselom ili nisu primali hemioterapiju nakon davanja četiri terapijska ciklusa doksorubicina i ciklofosfamida (CALGB |
| 9344, BMS CA 139-223). Srednje vrijeme praćenja pacijenata bilo je 69 mjeseci. Sve u svemu, kod pacijenata liječenih |
| paklitakselom došlo je do značajnog smanjenja od 18% rizika od recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su primali AC |
| monoterapiju (p=0,0014) i značajnog smanjenja od 19% rizika od smrtnog ishoda (p=0,0044) u odnosu na pacijente koji su primali |
| AC monoterapiju. Retrospektivne analize pokazuju korist kod svih podgrupa pacijenata. Kod pacijenata sa hormon-receptor |
| negativnim/ nepoznatim tumorima, smanjenje rizika od recidiva bolesti iznosilo je 28% (95% CI: 0,59 – 0,86). U podgrupi |
| pacijenata sa hormon- receptor pozitivnim tumorima smanjenje rizika od recidiva bolesti bilo je 9% (95% CI: 0,78 – 1,07). |
| Međutim, dizajn studije nije predviđao istraživanje efekata produžene AC terapije poslije 4. ciklusa. Ne može se, samo na |
| osnovu ove studije, isključiti mogućnost da su uočeni efekti djelimično prouzrokovani razlikom u dužini trajanja hemioterapije |
| između dvije liječene grupe (AC 4 ciklusa; AC+paklitaksel 8 ciklusa). Stoga, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba posmatrati |
| kao alternativu produženoj AC terapiji. |
| |
| U drugoj velikoj kliničkoj studiji kod adjuvantnog nodus pozitivnog karcinoma dojke sa sličnim dizajnom uključeno je 3060 |
| pacijenata koji su randomizovano priključeni da primaju ili ne primaju 4 ciklusa terapije paklitakselom u dozi od 225 mg/m² |
| nakon 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Prilikom srednjeg vremena praćenja od 64 mjeseci kod pacijenata na |
| paklitakselu došlo je do značajnog smanjenja (17%) rizika od recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su primali AC |
| monoterapiju (p=0,006). Primjena paklitaksela vezana je za smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 7% (95% CI: 0,78 – 1,12). Sve |
| analize podgrupa išle su u prilog grupi koja je primala paklitaksel. U ovoj studiji, kod pacijenata sa hormon-receptor |
| pozitivnim tumorom došlo je do smanjenja rizika od recidiva bolesti za 23% (95%CI: 0,6 – 0,92). U podgrupi pacijenata sa |
| hormon- receptor negativnim tumorom smanjenje rizika od recidiva bolesti iznosilo je 10% (95% CI: 0,7 – 1,11). |
| |
| U prvoj liniji terapije metastatskog karcinoma dojke, efikasnost i bezbjednost paklitaksela procjenjivani su u dva pivotalna, |
| randomizirana, kontrolisana otvorena ispitivanja faze III. |
| |
| U prvoj studiji (BMS CA139-278) kombinovana terapija bolus doze doksorubicina (50 mg/m²) koja je, nakon 24 sata, praćena |
| primjenom paklitaksela (220 mg/m² u 3-časovnoj infuziji) (AT) poređena je sa standardnim FAC terapijskim režimom (5-FU 500 |
| mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), a oba režima su davana svake tri nedjelje u toku osam ciklusa. U ovu |
| randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji ili nisu primali nikakvu prethodnu |
| hemioterapiju ili su primali samo ne-antraciklinsku adjuvantnu hemioterapiju. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu |
| do progresije kod pacijenata koji su primali AT u poređenju sa onima koji su liječeni FAC režimom (8,2 nasuprot 6,2 mjeseca; |
| p=0,029). Srednja vrijednost preživljavanja bila je u prilog paklitaksel /doksorubicin terapiji nasuprot FAC režimu (23,0 |
| nasuprot 18,3 mjeseca; p=0,004). U grupi koja je primala AT 44% pacijenata je primilo naknadnu hemioterapiju, a u FAC grupi |
| naknadna hemioterapija je primijenjena kod 48% pacijenata, terapija je sadržavala taksane i to 7% u AT grupi, a 50% u FAC |
| grupi. Ukupna stopa odgovora bila je takođe značajno veća u AT grupi u poređenju sa FAC grupom (68% nasuprot 55%). Potpun |
| odgovor uočen je kod 19% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel /doksorubicin, odnosno kod 8% pacijenata koji su |
| liječeni FAC terapijom. Svi rezultati efikasnosti naknadno su potvrđeni nezavisnim slijepim pregledom podataka. |
| |
| U drugoj pivotalnoj studiji procjenjivani su efikasnost i bezbjednost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba u planiranoj |
| analizi podgrupa (pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno primali adjuvantnu terapiju antraciklinima) iz |
| studije HO648g. Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu prethodno primali adjuvantnu |
| terapiju antraciklinima nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (4 mg/kg udarna doza, a zatim 2 mg/kg nedjeljno) i paklitaksela |
| (175 mg/m² u 3-časovnoj infuziji, svake tri nedjelje) poređena je sa monoterapijom paklitakselom (175 mg/m² u 3-časovnoj |
| infuziji, svake tri nedelje) kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2 receptora |
| (rezultat imunohistohemijske analize 2+ ili 3+), a koji su prethodno liječeni antraciklinima. Paklitaksel je primjenjivan svake |
| tri nedjelje u najmanje šest ciklusa dok je trastuzumab primjenjivan jednom nedjeljno sve do progresije bolesti. Studija je |
| pokazala značajnu korist kombinacije paklitaksel / trastuzumab u pogledu vremena do progresije (6,9 nasuprot 3 mjeseca), |
| odgovora na terapiju (41% nasuprot 17%) i dužine trajanja odgovora (10,5 nasuprot 4,5 mjeseci) u poređenju sa monoterapijom |
| paklitakselom. Najznačajniji toksični efekat uočen kod kombinacije paklitaksel / trastuzumab bio je srčana disfunkcija (vidjeti |
| poglavlje 4.8). |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća |
| |
| U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su dva klinička ispitivanja III faze u kojima su pacijenti |
| primali paklitaksel u dozi od175 mg/m², a nakon njega cisplatin u dozi od 80 mg/m² (367 pacijenata su primali terapijski režim |
| koji je uključivao paklitaksel). Oba ispitivanja su bila randomizovana, u jednom se vršilo poređenje sa cisplatinom u dozi od |
| 100 mg/m², a u drugom je za poređenje korišćen tenipozid u dozi od 100 mg/m² praćen cisplatinom u dozi od 80 mg/m² (367 |
| pacijenata na komparatoru). Rezultati oba ispitivanja bili su slični. Kada je u pitanju primarni ishod mortaliteta nije bilo |
| značajne razlike između terapijskog režima koji je sadržavao paklitaksel i komparatora (srednje vrijeme preživljavanja je bilo |
| 8,1 i 9,5 mjeseci u terapijskim režimima koji su sadržavali paklitaksel, a 8,6 i 9,9 mjeseci na komparatorima). Slično tome kod |
| preživljavanja bez progresije bolesti nije bilo značajne razlike među terapijskim režimima. Uočena je značajna korist po |
| pitanju stope kliničkog odgovora na terapiju. Rezultati kvaliteta života ukazuju na prednost koju imaju režimi koji sadrže |
| paklitaksel u pogledu gubitka apetita i daju jasan dokaz o inferiornosti terapijskih režima koji sadrže paklitaksel kada je u |
| pitanju periferna neuropatija (p < 0,008). |
| |
| Kapošijev sindrom |
| |
| U liječenju KS povezanog sa AIDS-om, efikasnost i bezbjednost paklitaksela su ispitivane u nekomparativnoj studiji pacijenata |
| sa uznapredovalim KS, prethodno liječenih sistemskom hemoterapijom. Primarni cilj je bio najbolji tumorski odgovor. Od 107 |
| pacijenata, 63 je bilo rezistentno na lipozomske antracikline. Za ovu podgrupu se smatra da čine osnovnu populaciju |
| efikasnosti. Ukupni uspjeh (kompletni/ djelimični odgovor) je posle 15 ciklusa liječenja bio 57% (CI 44-70%) kod pacijenata |
| rezistentnih na lipozomske antracikline. Preko 50% odgovora bilo je vidljivo poslije prva 3 ciklusa terapije. U okviru grupe |
| pacijenata rezistentnih na lipozomske antracikline, stopa odgovora je bila slična kod pacijenata koji nisu nikad primali |
| inhibitore proteaze (55,6%) i onih koji su ih primali najmanje 2 mjeseca prije liječenja paklitakselom (60,9%). Prosječno vreme |
| do progresije bolesti u osnovnoj populaciji je bilo 468 dana (95% CI 257-NE). Prosječno preživljavanje se nije moglo |
| izračunati, ali donja 95%-tna granica je bila 617 dana u osnovnoj populaciji. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nakon intravenske primjene paklitaksel ispoljava bifazno smanjenje koncentracije u plazmi. |
| |
| Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je nakon infuzija tokom 3 i 24 sata u dozama od 135 i 175 mg/m². Srednje terminalno |
| poluvrijeme eliminacije kretalo se između 3,0 i 52,7 sati, a srednje vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa iznosile su od 11,6 |
| do 24,0 l/sat/m². Ukupan tjelesni klirens je opadao sa višim koncentracijama paklitaksela u plazmi. Srednji volumen |
| distribucije u stanju ravnoteže kretao se u opsjegu od 198 do 688 l/m² što ukazuje na ekstenzivnu ekstravaskularnu distribuciju |
| i/ili vezivanje za tkiva. Kod primjene 3-časovne infuzije, povećanje doze dovodi do nelinearne farmakokinetike. Kod povećanja |
| doze od 30%, od 135 mg/m² na 175 mg/m², vrijednosti C_(max) povećale su se za 75%, a AUC_(0→∞) za 81%. |
| |
| Nakon intravenske doze od 100 mg/m² primijenjene u vidu 3-časovne infuzije kod 19 pacijenata sa KS, prosječna vrijednost Cmax |
| je iznosila 1530 ng/ml (u rasponu od 761-2860 ng/ml) i srednja vrijednost AUC je bila 5619 ng.čas/ml (raspon 2.609-9.428 |
| ng.čas/ml). |
| |
| Klirens je bio 20,6 l/sat/m² (raspon 11-38), a volumen distribucije 291 l/m² (raspon 121-638). Terminalno poluvrijeme |
| eliminacije u prosjeku je iznosilo 23,7 sati (raspon 12-23). |
| |
| Razlike među pacijentima kod sistemskog izlaganja paklitakselu bile su minimalne. Nije uočena akumulacija paklitaksela kod |
| višestrukih ciklusa liječenja. |
| |
| In vitro studije vezivanja za ljudske serumske proteine pokazale su da se vezuje 89-98% lijeka. Cimetidin, ranitidin, |
| deksametazon ili difenhidramin nisu imali uticaj na vezivanje paklitaksela za proteine. |
| |
| Eliminacija paklitaksela kod ljudi nije u potpunosti razjašnjena. Srednje kumulativne vrijednosti nepromijenjenog lijeka u |
| urinu kretale su se od 1,3 do 12,6% doze lijeka što ukazuje na ekstenzivni nebubrežni klirens. Metabolizam u jetri i bilijarni |
| klirens mogu biti glavni mehanizmi eliminacije paklitaksela. Izgleda da se paklitaksel primarno metaboliše enzimima citohromoma |
| P-450. Nakon primjene radioaktivno označenog paklitaksela uočena je prosječna radioaktivnost od 26% izlučena u fecesu kao |
| 6α-hidroksipaklitaksel, odnosno 2% kao 3'-p-hidroksipaklitaksel, odnosno 6% kao 6α-3'-p-dihidroksi-paklitaksel. Nastanak ovih |
| hidroksilisanih metabolita katališe CYP2C8, CYP3A4 i oba CYP2C8 i CYP3A4. |
| |
| Uticaj poremećaja funkcije jetre ili bubrega na eliminaciju paklitaksela nakon 3-časovne infuzije nije zvanično ispitivan. |
| Farmakokinetski parametri dobijeni od jednog pacijenta na hemodijalizi koji je primio 3-časovnu infuziju paklitaksela u dozi od |
| 135 mg/m² bili su u opsjegu onih uočenih kod pacijenata koji nisu na dijalizi. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima u kojima su istovremeno primjenjivani paklitaksel i doksorubicin, distribucija i eliminacija |
| doksorubicina i njegovih metabolita bila je produžena. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu bila je za 30% veća kada se |
| paklitaksel davao odmah nakon doksorubicina nego kada je postojala 24-časovna pauza između primjene ova dva lijeka. |
| |
| Što se tiče korišćenja paklitaksela u kombinaciji sa drugim terapijama, molimo da pogledate Sažetak karakteristika lijeka za |
| cisplatin ili trastuzumab radi informacija za upotrebu ovih ljekova. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. Međutim, na osnovu farmakodinamskog mehanizma dejstva, paklitaksel je |
| snažan karcinogeni i genotoksičani.agens. I u in vivo i u in vitro sistemima testova na sisarima paklitaksel je ispoljio |
| mutageno dejstvo. |
| |
| Paklitaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod zečeva i smanjenje plodnosti kod pacova. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Etanol, anhidrovani; prečišćeno polioksil 35 ricinusovo ulje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prečišćeno polioksil 35 ricinusovo ulje može uzrokovati izdvajanje DEHP (di-(2-etilheksil)ftalat) iz plastikovanih kontejnera |
| od polivinil hlorida (PVC), koje se povećava sa vremenom i koncentracijom. Shodno tome, priprema, čuvanje i primjena |
| razblaženog rastvora paklitaksela za infuziju treba da se sprovode korišćenjem opreme koja ne sadrži PVC. |
| |
| Studije kompatibilnosti nijesu sprovedene, te stoga ovaj lijek ne treba mješati sa drugim ljekovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rok upotrebe lijeka prije otvaranja |
| |
| 3 godine |
| |
| Rok upotrebe lijeka nakon otvaranja, prije razblaživanja |
| |
| Nakon višestrukih unosa igle i izvlačenja proizvoda iz bočice, pokazana je fizičko-hemijska stabilnost proizvoda do 28 dana na |
| temperaturi od 25^(°)C. |
| |
| Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod se nakon otvaranja može čuvati najviše 28 dana na temperaturi do 25^(°)C. Nakon |
| otvaranja vrijeme i uslovi čuvanja proizvoda su odgovornost korisnika. |
| |
| Rok upotrebe lijeka nakon razblaživanja |
| |
| Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog za infuziju je dokazana za period od 96 sati na temperaturi do 25^(°)C |
| ukoliko je proizvod razblažen 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju, ili 5% rastvorom glukoze za infuziju, ili mešavinom |
| 0,9% rastvora natrijum-hlorida za infuziju i 5% rastvora glukoze za infuziju, ili Ringerovim rastvorom za infuziju koji sadrži |
| 5% rastvor glukoze. |
| |
| Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod se poslije razblaživanja mora odmah upotrijebiti. Ukoliko se odmah ne upotrijebi, |
| vrijeme i uslovi čuvanja razblaženog proizvoda su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi |
| od 2 do 8^(°)C, osim ukoliko je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 25⁰C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. |
| |
| Čuvanje razblaženog rastvora : vidjeti poglavlje 6.3. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Paclitaxel PharmaSwiss, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 30mg/5ml: 1 providne bočica (5ml) od stakla I hidrolitičke grupe |
| sa zatvaračem od hlorobutil elastomera, sa aluminijummskim zatvaračem i flip-off mehanizmom u kartonskoj kutiji. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rukovanje: kao i kod svih antineoplastičnih agenasa treba biti obazriv prilikom rukovanja paklitakselom. Razblaživanje treba |
| sprovesti pod aseptičnim uslovima i to treba da uradi obučeno osoblje u za to određenom prostoru. Osoblje treba da nosi |
| odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mjere opreza da bi se izbjegao kontakt sa kožom i mukoznim membranama. Ukoliko |
| dođe do kontakta preparata sa kožom taj dio treba oprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do površinskog kontakta mogu se pojaviti |
| svrab, pečenje i crvenilo. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama treba ih dobro isprati vodom. U slučajevima udisanja |
| preparata zabilježeni su dispneja, bol u grudima, pečenje u grlu i mučnina. |
| |
| Ukoliko se neotvorene bočice stave u frižider ili zamrznu može doći do obrazovanja taloga koji se rastvara bez ili uz malo |
| mješanja nakon stavljanja bočice na sobnu temperaturu, što ne utiče na kvalitet proizvoda. Ukoliko je rastvor i dalje mutan ili |
| ukoliko se uoči nerastvorljivi talog takvu bočicu treba odbaciti. |
| |
| Priprema rastvora za i.v. primjenu: prije infuzije paklitaksel se mora aseptičnim tehnikama razblažiti 0.9% rastvorom |
| natrijum-hlorida za injekcije, ili 5% glukozom za injekcije, ili 5% glukozom i 0,9% natrijum-hloridom za injekcije ili 5% |
| glukozom u Ringerovom rastvoru sve do konačne koncentracije od 0,3-1,2 mg/ml. |
| |
| Podaci o hemijskoj i fizičkoj stabilnosti u primjeni rastvora pripremljenog za infuziju navedeni su u dijelu 6.3. |
| |
| Nakon pripreme rastvori mogu biti magličasti što se pripisuje podlozi formulacije i ne odstranjuje se filtracijom. Infuzija |
| paklitaksela treba da se daje kroz infuzioni sistem sa filterom čije su mikropore na membrani ≤ 0,22 μm. Nijesu zabilježeni |
| nikakvi značajni gubici u jačini lijeka nakon simuliranog davanja rastvora kroz i.v. sistem koji sadrži filter. |
| |
| Rijetko je zabilježena pojava taloženja u toku davanja infuzije paklitaksela, a to se obično dešavalo pred kraj 24-časovnog |
| perioda davanja infuzije. Mada razlog ovakvog taloženja nije razjašnjen on je vjerovatno posljedica prezasićenosti razblaženog |
| rastvora. Da bi se smanjio rizik od taloženja, paklitaksel treba iskoristiti što je moguće prije nakon razblaživanja i treba |
| izbjegavati preterano mješanje, vibracije ili mućkanje. Prije upotrebe treba dobro isprati vodenim mlazom setove za davanje |
| infuzije. |
| |
| U toku infuzije treba redovno pratiti izgled rastvora i treba zaustaviti infuziju čim se uoči prisustvo taloga. |
| |
| Da bi se svela na minumum izloženost pacijenta DEHP-u koji se može izdvojiti iz plastikovanih PVC kesa za infuziju, setova za |
| infuziju ili iz drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvori paklitaksela treba da se čuvaju u bočicama koje ne sadrže |
| PVC (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i da se daju pomoću setova za davanje |
| lijeka obloženih polietilenom. Upotreba filter uređaja koji imaju kratke ulazne i/ili izlazne plastikovane PVC cjevčice nije |
| dovela do značajnog izdvajanju DEHP-a. |
| |
| Uklanjanje: svi predmeti koji se koriste za pripremu, davanje ili koji na bilo koji drugi način dođu u kontakt sa paklitakselom |
| treba da se uklone u skladu sa lokalnim smjernicama za rukovanje citotoksičnim jedinjenima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PharmaSwiss SA, ZUG, Švajcarska, dio stranog društva u Podgorici, Rimski trg 16, Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Paclitaxel PharmaSwiss, koncentrat za rastvor za infuziju, 30 mg/5 ml, 1 bočica: 2030/12/186-630 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Paclitaxel PharmaSwiss, koncentrat za rastvor za infuziju, 30 mg/5 ml, 1 bočica: od 21.12.2012. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
21.12.2012. godina