Ozempic uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ozempic, 0,25 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Ozempic, 0,5 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Ozempic, 1 mg (4 mg/3 ml), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu
INN: semaglutid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ozempic, 0,25 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1,34 mg semaglutida*. Jedan
napunjen injekcioni pen sadrži 2 mg semaglutida* u 1,5 ml rastvora za
injekciju. Jedna doza sadrži 0,25 mg semaglutida u 0,19 ml rastvora za
injekciju.
Ozempic, 0,5 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1,34 mg semaglutida*. Jedan
napunjen injekcioni pen sadrži 2 mg semaglutida* u 1,5 ml rastvora za
injekciju. Jedna doza sadrži 0,5 mg semaglutida u 0,37 ml rastvora za
injekciju.
Ozempic, 1 mg (4 mg/3 ml), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1,34 mg semaglutida*. Jedan
napunjen injekcioni pen sadrži 4 mg semaglutida* u 3,0 ml rastvora za
injekciju. Jedna doza sadrži 1 mg semaglutida u 0,74 ml rastvora za
injekciju.
*Analog humanog glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1) proizveden
tehnologijom rekombinantne DNK na ćelijama Saccharomyces cerevisiae.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar i bezbojan ili gotovo bezbojan, izotoničan rastvor; pH=7,4.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ozempic je indikovan za liječenje dijabetes melitusa tip 2 koji
nije odgovarajuće regulisan kod odraslih osoba kao dodatak dijeti i
fizičkim vježbama
- kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog
nepodnošljivosti ili kontraindikacija
- kao dodatak drugim ljekovima za liječenje dijabetesa.
Rezultate ispitivanja, uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte na
kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i ispitivane
populacije, vidjeti u djelovima 4.4, 4.5 i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Početna doza je 0,25 mg semaglutida jednom nedjeljno. Nakon 4 nedjelje
dozu treba povećati na 0,5 mg jednom nedjeljno. Nakon najmanje 4
nedjelje uz dozu od 0,5 mg jednom nedjeljno, doza se može povećati na 1
mg jednom nedjeljno kako bi se dodatno poboljšala regulacija glikemije.
Semaglutid jačine 0,25 mg nije doza održavanja. Ne preporučuju se
nedjeljne doze veće od 1 mg.
Kad se lijek Ozempic dodaje već postojećoj terapiji metforminom i/ili
tiazolidindionom ili inhibitoru natrijum-glukoze kotransportera 2
(SGLT2), do tada primijenjivana doza metformina i/ili tiazolidindiona
ili inhibitora SGLT2 može da ostane nepromijenjena.
Kad se lijek Ozempic dodaje postojećoj terapiji sulfonilureom ili
insulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili insulina
kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Nije potrebno da pacijent sprovodi samokontrolu koncentracije šećera u
krvi, kako bi se podesila doza lijeka Ozempic. Neophodno je da pacijenti
redovno sprovode samokontrolu koncentracije šećera u krvi da bi se
podesila doza sulfoniluree i insulina, posebno u slučaju kada se
započinje terapija lijekom Ozempic, dok je doza insulina smanjena.
Preporučuje se smanjenje doze insulina korak po korak.
Propuštena doza
Ako se propusti doza, potrebno je primijeniti je što prije i u roku od 5
dana nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od 5 dana, potrebno je
preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu je potrebno primijeniti na
dan redovne doze. U svakom slučaju, pacijenti nakon toga mogu nastaviti
sa redovnim rasporedom doziranja jednom nedjeljno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od godina starosti.
Terapijsko iskustvo kod pacijenata starosti ≥75 godina je ograničeno
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Iskustvo sa primijenom
semaglutida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je
ograničeno. Ne preporučuje se primjena semaglutida kod pacijenata u
terminalnom stadijumu bubrežnog oboljenja (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre. Iskustvo sa primjenom semaglutida kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Potreban je oprez kod liječenja
ovih pacijenata semaglutidom (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost semaglutida kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Ozempic se primijenjuje jednom nedjeljno u bilo koje doba dana,
nezavisno od obroka.
Lijek Ozempic se primijenjuje subkutanom injekcijom u abdomen, butinu
ili nadlakticu. Mjesto primjene injekcije može se mijenjati bez
prilagođavanja doze. Lijek Ozempic se ne smije primijenjivati
intravenski ili intramuskularno.
Dan u nedjelji kada se lijek primijenjuje može se po potrebi promijeniti
ako je vrijeme između dvije doze najmanje 3 dana (>72 sata). Nakon
odabira novog dana za doziranje, potrebno je nastaviti sa doziranjem
jednom nedjeljno.
Za detaljna uputstva o primjeni, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Semaglutid se ne smije primijenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1 niti za liječenje dijabetesne ketoacidoze. Semaglutid
nije zamjena za insulin. Dijabetička ketoacidoza je prijavljena kod
pacijenata koji su bili na terapiji insulinom, a koji su brzo prekinuli
primjenu ili smanjili dozu insulina kada je započeto liječenje agonistom
GLP-1 receptora (vidjeti dio 4.2).
Ne postoje terapijska iskustva sa ovim lijekom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena IV prema klasifikaciji
NYHA (engl. New York Heart Association) i iz tog razloga primjena
semaglutida kod ovih pacijenata se ne preporučuje.
Dejstva na gastrointestinalni trakt
Primjena agonista GLP-1 receptora može se povezati sa
gastrointestinalnim neželjenim reakcijama. To je potrebno uzeti u obzir
pri liječenju pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer mučnina,
povraćanje i dijareja mogu prouzrokovati dehidrataciju koja može dovesti
do pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).
Akutni pankreatitis
Kod primjene agonista GLP-1 receptora primijećena je pojava akutnog
pankreatitisa. Pacijentima treba predočiti karakteristične simptome
akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prestati sa
primjenom semaglutida; a ukoliko se pankreatitis potvrdi, primjena
semaglutida ne smije se ponovno započeti. Potreban je poseban oprez kod
pacijenata koji u anamnezi imaju pankreatitis.
Hipoglikemija
Pacijenti koji primijenjuju semaglutid u kombinaciji sa sulfonilureom
ili insulinom mogu biti pod većim rizikom od hipoglikemije. Rizik od
hipoglikemije se može umanjiti smanjivanjem doze sulfoniluree ili
insulina na početku liječenja semaglutidom (vidjeti dio 4.8).
Dijabetesna retinopatija
Kod pacijenata sa dijabetesnom retinopatijom liječenih insulinom i
semaglutidom, zabilježen je povećani rizik od komplikacija dijabetesne
retinopatije (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez pri primjeni
semaglutida kod pacijenata sa dijabetesnom retinopatijom liječenih
insulinom. Ove pacijente je potrebno pažljivo nadzirati i liječiti u
skladu sa kliničkim smjernicama. Naglo poboljšanje regulacije glukoze
povezano je sa privremenim pogoršanjem dijabetesne retinopatije, ali ne
može se isključiti mogućnost da do ove pojave dovode drugi mehanizmi.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je “bez natrijuma”.
Praćenje
Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog proizvoda treba jasno evidentirati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Semaglutid odlaže pražnjenje želuca i može uticati na brzinu resorpcije
istovremeno primijenjenih peroralnih ljekova. Potreban je oprez prilikom
primjene semaglutida kod pacijenata koji uzimaju peroralne ljekove koji
zahtijevaju brzu gastrointestinalnu resorpciju.
Paracetamol
Semaglutid odlaže brzinu pražnjenja želuca, na osnovu farmakokinetičkih
ispitivanja paracetamola tokom testa sa standardizovanim obrokom. Nakon
istovremene primjene semaglutida od 1 mg, vrijednost AUC_(0-60min)
paracetamola smanjila se za 27%, a vrijednost C_(max) za 23%. Nije bilo
uticaja na ukupnu izloženost paracetamolu (AUC_(0-5h)). Nije potrebno
prilagođavanje doze paracetamola kad se primijenjuje sa semaglutidom.
Oralni kontraceptivi
Ne očekuje se da će semaglutid smanjiti dejstvo oralnih kontraceptiva
jer se nije promijenila ukupna izloženost etinilestradiolu i
levonorgestrelu u klinički značajnoj mjeri pri istovremenoj primjeni
kombinovanog oralnog kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg
levonorgestrela) i semaglutida.
Nije bilo uticaja na izloženost etinilestradiolu; izloženost
levonorgestrelu povećana je za 20% u stanju ravnoteže. Nije bilo uticaja
na vrijednost C_(max) za bilo koju od ovih komponenata.
Atorvastatin
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu nakon
primjene jedne doze atorvastatina (40 mg). Vrijednost C_(max)
atorvastatina bila je smanjena za 38%. Procijenjeno je da to nije
klinički značajno.
Digoksin
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili vrijednost C_(max)
digoksina nakon primjene pojedinačne doze digoksina (0,5 mg).
Metformin
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili vrijednost C_(max)
metformina nakon primjene doze od 500 mg dvaput dnevno tokom 3,5 dana.
Varfarin i drugi derivati kumarina
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili vrijednost C_(max) R- i
S-varfarina nakon primjene pojedinačne doze varfarina (25 mg) i nije
bilo klinički značajnog uticaja na farmakodinamsko dejstvo varfarina na
osnovu mjerenja vrijednosti INR (engl. International Normalised Ratio).
Međutim, prijavljeni su slučajevi smanjenja vrednosti INR tokom
istovremene upotrebe acenokumarola i semaglutida. Nakon uvođenja
semaglutida u terapiju kod pacijenata na varfarinu ili drugim
kumarinskim derivatima preporučuje se češće praćenje vrijednosti INR.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu preporučuje se korišćenje kontracepcije
tokom liječenja semaglutidom.
Plodnost
Dejstvo semaglutida na plodnost kod ljudi nije poznato. Semaglutid nije
uticao na plodnost mužijaka pacova. Kod ženki pacova, zabilježeno je
povećanje dužine estrusa i malo smanjenje broja ovulacija pri dozama
povezanim sa gubitkom tjelesne mase majke (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Postoje ograničeni podaci o primjeni semaglutida kod trudnica.
Stoga, semaglutid ne treba primijenjivati tokom trudnoće. Ako
pacijentkinja planira trudnoću ili zatrudni, liječenje semaglutidom
treba prekinuti. Liječenje semaglutidom treba prekinuti najmanje 2
mjeseca prije planirane trudnoće zbog dugog poluvremena eliminacije
(vidjeti dio 5.2).
Dojenje
Kod pacova u periodu laktacije, semaglutid se izlučivao u mlijeku. S
obzirom na to da se ne može isključiti rizik za odojče, semaglutid ne
treba primijenjivati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Semaglutid nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Kada se primijenjuje u kombinaciji sa
sulfonilureom ili insulinom, pacijente treba savjetovati da preduzmu
mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju dok upravljaju vozilom i
rukuju mašinama (vidjeti dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U 8 ispitivanja faze 3a, 4792 pacijenta bila su izložena semaglutidu.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja
bila su gastrointestinalni poremećaji, uključujući mučninu (veoma
često), dijareju (veoma često) i povraćanje (često). Ove reakcije su
obično bile blage do umjerene težine i kratkog trajanja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 su navedena neželjena dejstva utvrđena u svim ispitivanjima
faze 3a kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (dodatno opisano u
dijelu 5.1). Učestalost neželjenih dejstava zasnovana je na objedinjenim
podacima iz ispitivanja faze 3a, isključujući ispitivanje
kardiovaskularnih ishoda (dodatne pojedinosti potražite u tekstu ispod
tabele).
Neželjena dejstva su u nastavku navedena prema MedDRA klasifikaciji
sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao:
veoma često: (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1 000 do
<1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000) i
nepoznato (učestalost ne može biti procijenjena na osnovu dostupnih
podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su
prikazana u opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva iz dugotrajnih kontrolisanih ispitivanja faze
3a, uključujući ispitivanje kardiovaskularnih ishoda
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| klasifikacija | | | | | |
| sistema organa | | | | | |
+====================+===================+===================+======================+================+=================+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetlji-vost^(c) | Anafilakti-čka | |
| sistema | | | | reakcija | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija^(a) | Hipoglikemija^(a) | | | |
| metabolizma i | kod primjene sa | kod primjene sa | | | |
| ishrane | insulinom ili | drugim oralnim | | | |
| | sulfonilureom | antidijabeti-cima | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjen apetit | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica | Disgeuzija | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | Komplikacije | | | |
| | | dijabetesne | | | |
| | | retinopatije^(b) | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Kardiološki | | | Ubrzan rad srca | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Povraćanje | Akutni pankreatitis | | Intestinalna |
| poremećaji | | | | | opstrukcija^(d) |
| | Dijareja | Bol u abdomenu | Odloženo pražnjenje | | |
| | | | želuca | | |
| | | Distenzija | | | |
| | | abdomena | | | |
| | | | | | |
| | | Konstipacija | | | |
| | | | | | |
| | | Dispepsija | | | |
| | | | | | |
| | | Gastritis | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
| | | | | | |
| | | Eruktacija | | | |
| | | | | | |
| | | Flatulencija | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | Holelitijaza | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | | | | Angioe-dem^(d) |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor | Reakcije na mjestu | | |
| reakcije na mestu | | | primjene injekcije | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Povećana | | | |
| | | vrijednost lipaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana | | | |
| | | vrijednost | | | |
| | | amilaze | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje | | | |
| | | tjelesne mase | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
a) Hipoglikemija definisana kao teška (potrebna je pomoć druge osobe)
ili simptomatska u kombinaciji sa koncentracijom glukoze u krvi <3,1
mmol/l
b) Komplikacije dijabetesne retinopatije uključuju sljedeće: retinalnu
fotokoagulaciju, liječenje intravitrealnim ljekovima, krvarenje
vitreusa, slijepilo povezano sa dijabetes melitusom (povremeno).
Učestalost zasnovana na ispitivanju kardiovaskularnih ishoda.
c) Grupisani termin koji obuhvata neželjene događaje povezane sa
preosjetljivošću kao što su osip i urtikarija.
d) Prijave nakon stavljanja lijeka u promet.
Dvogodišnje ispitivanje kardiovaskularnih ishoda i bezbjednosti
Kod populacije sa visokim kardiovaskularnim rizikom profil neželjenih
dejstava bio je sličan onom zabilježenom u drugim ispitivanjima faze 3a
(opisanima u dijelu 5.1).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipoglikemija
Kada se semaglutid koristio u monoterapiji nijesu zapažene epizode teške
hipoglikemije. Teška hipoglikemija je prije svega zabilježena pri
primjeni semaglutida sa sulfonilureom (1,2% ispitanika, 0,03
događaja/pacijent-godini) ili insulinom (1,5% ispitanika, 0,02
događaja/pacijent-godini). Nekoliko epizoda (0,1% ispitanika, 0,001
događaja/pacijent-godini) zabilježeno je kad se semaglutid primjenjivao
u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima osim sulfoniluree.
ADA klasifikovana hipoglikemija dogodila se kod 11,3% (0,3
događaja/pacijent-godini) pacijenata kada je semaglutid 1,0 mg dodat
inhibitoru SGLT2 tokom ispitivanja SUSTAIN 9 u poređenju sa 2,0% (0,04
događaja/pacijent-godini) pacijenata koji su liječeni placebom. Teška
hipoglikemija prijavljena je kod 0,7% (0,01 događaja/pacijent-godini),
odnosno 0% pacijenata.
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Mučnina se pojavila kod 17,0% odnosno 19,9% pacijenata liječenih
semaglutidom u dozi od 0,5 mg odnosno 1 mg, dijareja kod 12,2% odnosno
13,3%, a povraćanje kod 6,4% odnosno 8,4%. Većina događaja bilo je blage
do umjerene težine i kratkog trajanja. Događaji su doveli do prekida
liječenja kod 3,9% odnosno 5% pacijenata. Događaji su najčešće
prijavljivani tokom prvih mjeseci liječenja.
Pacijenti male tjelesne mase mogu imati više gastrointestinalnih
neželjenih dejstava tokom liječenja semaglutidom.
Kod istovremene primjene sa inhibitorom SGLT2 u ispitivanju SUSTAIN 9,
kod pacijenata liječenih semaglutidom u dozi od 1,0 mg, zatvor i
gastroezofagealna refluksna bolest pojavili su se kod 6,7%, odnosno 4%
pacijenata u poređenju sa pacijentima koji nijesu imali neželjenih
događaja a koji su liječeni placebom. Prevalenca ovih događaja nije se
smanjivala tokom vrijemena.
Akutni pankreatitis
Učestalost potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa prijavljenih u
kliničkim ispitivanjima faze 3a bila je 0,3% za semaglutid odnosno 0,2%
za komparator. U dvogodišnjem ispitivanju kardiovaskularnih ishoda
učestalost potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa iznosila je 0,5%
za semaglutid, odnosno 0,6% za placebo (vidjeti dio 4.4).
Komplikacije dijabetesne retinopatije
U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju učestvovalo je 3297 pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 sa visokim kardiovaskularnim rizikom,
dugotrajnim dijabetes melitusom i slabom regulacijom koncentracije
glukoze u krvi. Tokom ovog ispitivanja presudne komplikacije dijabetesne
retinopatije pojavile su se kod više pacijenata liječenih semaglutidom
(3,0%) u poređenju sa placebom (1,8%). To je zabilježeno kod pacijenata
sa poznatom dijabetesnom retinopatijom koji su liječeni insulinom.
Razlika u liječenju javila se rano i trajala je tokom cijelog
ispitivanja. Sistemska procjena komplikacija dijabetesne retinopatije
sprovedena je jedino u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda. U kliničkim
ispitivanjima u trajanju do 1 godine u kojima je učestvovalo 4807
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, neželjena dejstva povezana sa
dijabetesnom retinopatijom prijavljena su kod sličnog udjela ispitanika
liječenih semaglutidom (1,7%) i komparatorima (2,0%).
Prekid liječenja zbog neželjenog događaja
Incidenca prekida liječenja zbog neželjenog događaja bila je 6,1% i 8,7%
kod pacijenata liječenih semaglutidom u dozi od 0,5 mg odnosno 1 mg,
naspram 1,5% za placebo. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji koji su
doveli do prekida liječenja bili su gastrointestinalna neželjena
dejstva.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. osip na mjestu primjene
injekcije, eritem) prijavilo je 0,6% odnosno 0,5% pacijenata koji su
primali semaglutid u dozi od 0,5 mg odnosno 1 mg. Ove reakcije su obično
bile blage.
Imunogenost
U skladu sa mogućim imunogenim svojstvima ljekova koji sadrže proteine
ili peptide, kod pacijenata se tokom liječenja semaglutidom mogu razviti
antitijela na semaglutid. Udio pacijenata koji su bili pozitivni na
antitijela na semaglutid u bilo kom trenutku nakon početka ispitivanja
bio je nizak (1-2%) i ni kod jednog pacijenta nijesu se razvila
neutrališuća antitijela na semaglutid, kao ni antitijela na semaglutid
sa neutrališućim dejstvom na endogeni GLP-1 na kraju ispitivanja.
Ubrzan rad srca
Ubrzan rad srca primijećen je kod primjene agonista GLP-1 receptora.
Tokom ispitivanja u fazi 3a, kod ispitanika liječenih lijekom Ozempic
primijećena je srednja vrijednost porasta srčane frekvencije za 1 do 6
otkucaja u minuti (engl. beat per minute, bpm) u odnosu na početnu
vrijednost od 72 do 76 bpm. Tokom dugotrajnih ispitivanja kod ispitanika
sa kardiovaskularnim faktorima rizika nakon 2 godine liječenja, 16%
ispitanika liječenih lijekom Ozempic imalo je porast srčane frekvencije
za ˃10 bpm u poređenju sa 11% ispitanika liječenih placebom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih ispitivanja prijavljeni su slučajevi predoziranja do 4
mg u pojedinačnoj dozi i do 4 mg u jednoj nedjelji. Najčešće prijavljeno
neželjeno dejstvo bila je mučnina. Svi pacijenti oporavili su se bez
komplikacija.
Ne postoji specifičan antidot za predoziranje semaglutidom. U slučaju
predoziranja, treba započeti odgovarajuće liječenje u skladu sa
kliničkom procijenom stanja pacijenta i simptomima. Možda će biti
potrebno duže praćenje i liječenje tih simptoma, pri čemu je potrebno
uzeti u obzir dugo poluvrijeme eliminacije semaglutida od približno 1
nedjelje (vidjeti dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici), analozi glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1)
ATC kod: A10BJ06
Mehanizam dejstva
Semaglutid je GLP-1 analog, 94% sekvencijalni homolog humanog GLP-1.
Semaglutid djeluje kao agonista GLP-1 receptora koji se selektivno
vezuje i aktivira GLP-1 receptor, ciljno mjesto dejstva nativnog GLP-1.
GLP-1 je fiziološki hormon sa višestrukim djelovanjem u regulaciji
glukoze i apetita, kao i djelovanjem na kardiovaskularni sistem. Dejstva
na koncentraciju glukoze i apetit specifično se ostvaruju preko GLP-1
receptora u pankreasu i mozgu.
Semaglutid smanjuje koncentraciju glukoze u krvi tako što stimuliše
izlučivanje insulina i smanjuje izlučivanje glukagona kad je
koncentracija glukoze u krvi visoka. Mehanizam snižavanja koncentracije
glukoze u krvi takođe uključuje i blago odloženo pražnjenje želuca u
ranoj postprandijalnoj fazi. Za vrijeme hipoglikemije, semaglutid
smanjuje izlučivanje insulina i ne utiče na izlučivanje glukagona.
Semaglutid smanjuje tjelesnu masu i količinu masnog tkiva sniženjem
unosa energije, koji obuhvata smanjen apetit. Osim toga, semaglutid
smanjuje želju za masnom hranom.
GLP-1 receptori su eksprimirani u srcu, vaskularnom sistemu, imunskom
sistemu i bubrezima.
U kliničkim ispitivanjima semaglutid je imao povoljan efekat na
vrijednost lipida u plazmi, snižavao je sistolni krvni pritisak i
smanjivao inflamaciju. U ispitivanjima na životinjama, semaglutid
ublažava razvoj ateroskleroze spriječavanjem progresije plaka aorte i
smanjenjem inflamacije plaka.
Farmakodinamska dejstva
Sve farmakodinamske procjene izvršene su nakon 12 nedjelja liječenja
(uključujući povećanje doze) u stanju ravnoteže uz primjenu semaglutida
u dozi od 1 mg jednom nedjeljno.
Glukoza natašte i postprandijalno
Semaglutid snižava koncentraciju glukoze natašte i postprandijalno. Kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, liječenje semaglutidom u dozi
od 1 mg rezultiralo je smanjenjem koncentracije glukoze u smislu
apsolutne promjene od početne vrijednosti (mmol/L) i relativno smanjenje
u poređenju sa placebom (%) za glukozu natašte (1,6 mmol/L; smanjenje
22%), postprandijalne koncentracije glukoze nakon 2 sata (4,1 mmol/L;
smanjenje 37%), srednju vrijednost koncentracije glukoze tokom 24 sata
(1,7 mmol/L; smanjenje 22%) i odstupanja u vrijednostima postprandijalne
koncentracije glukoze tokom 3 obroka (0,6-1,1 mmol/L) u poređenju sa
placebom. Semaglutid je snizio koncentraciju glukoze natašte nakon prve
doze.
Funkcija beta ćelija i lučenje insulina
Semaglutid poboljšava funkciju beta ćelija. U poređenju sa placebom,
semaglutid je trostruko odnosno dvostruko poboljšao prvu i drugu fazu
insulinskog odgovora, kao i povećao maksimalni kapacitet lučenja beta
ćelija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Osim toga, liječenje
semaglutidom dovelo je do povećanja koncentracije insulina natašte u
poređenju sa placebom.
Izlučivanje glukagona
Semaglutid snižava koncentraciju glukagona natašte i postprandijalno.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, primjena semaglutida dovela
je do sljedećih relativnih smanjenja koncentracija glukagona u poređenju
sa placebom: glukagon natašte (8-21%), postprandijalni odgovor glukagona
(14-15%) i srednja vrijednost koncentracija glukagona tokom 24 sata
(12%).
Lučenje insulina i glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u
krvi
Semaglutid snižava visoke koncentracije glukoze u krvi tako što
stimuliše lučenje insulina i snižava lučenje glukagona u zavisnosti od
koncentracije glukoze u krvi. Kod semaglutida, brzina izlučivanja
insulina bila je uporediva kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i
kod zdravih ispitanika.
Tokom indukovane hipoglikemije, u poređenju sa placebom semaglutid nije
promijenio kontraregulatorne odgovore povećane koncentracije glukagona i
nije narušio smanjenje vrijednosti C-peptida kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2.
Pražnjenje želuca
Semaglutid je prouzrokovao blago odloženo rano postprandijalno
pražnjenje želuca, čime se smanjuje brzina postprandijalne pojave
glukoze u krvotoku.
Apetit, unos energije i odabir hrane
U poređenju sa placebom, semaglutid je snizio unos energije od 3
uzastopna obroka u skladu sa potrebama za 18-35%. To je bilo
potpomognuto smanjenjem apetita natašte kao i postprandijalno, što je
indukovano djelovanjem semaglutida, kao i poboljšanom kontrolom ishrane,
smanjenom željom za hranom i relativno manjom preferencijom za masnom
hranom.
Lipidi natašte i postprandijalno
U poređenju sa placebom, semaglutid je snizio koncentraciju triglicerida
i VLDL holesterola (VLDL - lipoproteini vrlo niske gustine) natašte za
12% odnosno 21%. Odgovor postprandijalnih triglicerida i VLDL
holesterola na obrok sa visokim udjlom masnoća smanjen je za >40%.
Elektrofiziologija srca (QTc)
Dejstvo semaglutida na srčanu repolarizaciju ispitano je tokom detaljnog
QTc ispitivanja. Semaglutid nije produžio QTc intervale pri
supraterapijskim vrijednostima doze (do 1,5 mg u stanju ravnoteže).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Poboljšanje regulacije glikemije i smanjenje kardiovaskularnog
morbiditeta i mortaliteta sastavni su dio liječenja dijabetes melitusa
tip 2.
Efikasnost i bezbjednost lijeka Ozempic u dozama od 0,5 mg i 1 mg
primijenjenog jednom nedjeljno procijenjivani su u šest randomizovanih,
kontrolisanih, ispitivanja faze 3a koja su uključivala 7215 pacijenata
sa dijabetes melitusom tip 2 (4107 liječenih semaglutidom). U pet
ispitivanja (SUSTAIN 1-5) primarni cilj bila je procjena glikemijske
efikasnosti, a u jednom ispitivanju (SUSTAIN 6) primarni cilj bio je
kardiovaskularni ishod.
Pored toga, sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 7) koje je
uključivalo 1201 pacijenta, kako bi se uporedile efikasnost i
bezbjednost lijeka Ozempic u dozi od 0,5 mg naspram dulaglutida u dozi
od 0,75 mg oba primijenjena jednom nedjeljno i lijeka Ozempic u dozi od
1 mg naspram dulaglutida u dozi od 1,5 mg oba primijenjena jednom
nedjeljno. Sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 9) kako bi se
ispitala efikasnost i bezbjednost semaglutida kao dodatak liječenju sa
SGLT2 inhibitorima.
Liječenje semaglutidom pokazalo je održiva, statistički superiorna i
klinički značajna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) i tjelesne mase u
periodu do 2 godine u poređenju sa placebom i aktivnom kontrolnom
terapijom (sitagliptin, insulin glargin, eksenatid ER i dulaglutid).
Na efikasnost semaglutida nijesu uticale godine starosti, pol, rasa,
etničko poreklo, vrijednost ITM na početku, tjelesna masa (kg) na
početku, trajanje dijabetes melitusa, niti stepen oštećenja funkcije
bubrega.
Detaljne informacije su date u nastavku.
SUSTAIN 1 – Monoterapija
U 30-nedjeljnom dvostruko slijepom placebo-kontrolisanom ispitivanju,
388 pacijenata koji nijesu odgovarajuće regulisani dijetom i fizičkim
vežbama, randomizovani su na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg ili lijek
Ozempic u dozi od 1 mg primjenjen jednom nedjeljno ili na placebo.
Tabela 2 SUSTAIN 1: Rezultati u 30. nedjelji
+--------------------------------+:-----------:+:----------:+:-------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Placebo |
| | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Populacija predviđena za | 128 | 130 | 129 |
| liječenje (engl. | | | |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| HbA_(1c) (%) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,1 | 8,1 | 8,0 |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -1,5 | -1,6 | 0 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na placebo | -1,4 [-1,7; | -1,5 | - |
| [95% CI] | -1,1]^(a) | [-1,8; | |
| | | -1,2]^(a) | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 74 | 72 | 25 |
| HbA_(1c) <7% | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Glukoza u plazmi natašte | | | |
| (mmol/L) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 9,7 | 9,9 | 9,7 |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -2,5 | -2,3 | -0,6 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 89,8 | 96,9 | 89,1 |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -3,7 | -4,5 | -1,0 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na placebo | -2,7 [-3,9; | -3,6 | - |
| [95% CI] | -1,6]^(a) | [-4,7; | |
| | | -2,4]^(a) | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 2 – Primjena lijeka Ozempic naspram sitagliptina, oba u
kombinaciji sa 1-2 oralna antidijabetika (metformin i/ili
tiazolidindioni)
U 56-nedjeljnom aktivno kontrolisanom dvostruko slijepom ispitivanju,
1231 pacijent randomizovan je na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg
primijenjen jednom nedjeljno, lijek Ozempic u dozi od 1 mg primijenjen
jednom nedjeljno ili sitagliptin u dozi od 100 mg primijenjen jednom
dnevno, svi u kombinaciji sa metforminom (94%) i/ili tiazolidindionom
(6%).
Tabela 3 SUSTAIN 2: Rezultati u 56. nedjelji
+--------------------------------+:-----------:+:----------:+:-----------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Sitagliptin |
| | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | 100 mg |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Populacija predviđena za | 409 | 409 | 407 |
| liječenje (engl. | | | |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| HbA_(1c) (%) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,0 | 8,0 | 8,2 |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Promjena od početne | -1,3 | -1,6 | -0,5 |
| vrijednosti u 56. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Razlika u odnosu na | -0,8 [-0,9; | -1,1 | - |
| sitagliptin [95% CI] | -0,6]^(a) | [-1,2; | |
| | | -0,9]^(a) | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 69 | 78 | 36 |
| HbA_(1c) <7% | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Glukoza u plazmi natašte | | | |
| (mmol/L) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 9,3 | 9,3 | 9,6 |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Promjena od početne | -2,1 | -2,6 | -1,1 |
| vrijednosti u 56. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 89,9 | 89,2 | 89,3 |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Promjena od početne | -4,3 | -6,1 | -1,9 |
| vrijednosti u 56. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Razlika u odnosu na | -2,3 [-3,1; | -4,2 | - |
| sitagliptin [95% CI] | -1,6]^(a) | [-4,9; | |
| | | -3,5]^(a) | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
-----------------------------------------------------------------------
[] []
----------------------------------- -----------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Slika 1 Srednja vrijednost promjene HbA_(1c) (%) i tjelesne mase (kg) od
početne vrijednosti do 56. nedjelje
SUSTAIN 7 – Primjena lijeka Ozempic naspram dulaglutida, oba u
kombinaciji sa metforminom
U 40-nedjeljnom otvorenom ispitivanju, 1201 pacijent na metforminu bio
je randomizovan 1:1:1:1, na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg jednom
nedjeljno, dulaglutid u dozi od 0,75 mg jednom nedjeljno, lijek Ozempic
u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili dulaglutid u dozi od 1,5 mg jednom
nedjeljno. Ispitivanje je poredilo lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg sa
dulaglutidom u dozi od 0,75 mg i lijek Ozempic u dozi od 1 mg sa
dulaglutidom u dozi od 1,5 mg.
Gastrointestinalni poremećaji bili su najčešći neželjeni događaji, a
pojavili su se u sličnom udjelu kod pacijenata liječenih ljekovima
Ozempic u dozi od 0,5 mg (129 pacijenata [43%]), lijekom Ozempic u dozi
od 1 mg (133 pacijenta [44%]) i dulaglutidom u dozi od 1,5 mg (143
pacijenta [48%]). Manje pacijenata imalo je gastrointestinalne
poremećaje sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg (100 pacijenata [33%]).
U 40. nedjelji, povećanje pulsa za lijek Ozempic (0,5 mg i 1 mg) i
dulaglutid (0,75 mg i 1,5 mg) iznosilo je 2,4; 4,0 otkucaja/min odnosno
1,6; 2,1 otkucaja/min.
Tabela 4 SUSTAIN 7: Rezultati u 40. nedjelji
+------------------------------+:----------:+:----------:+:----------:+:----------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Dulaglutid | Dulaglutid |
| | | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | 0,75 mg | 1,5 mg |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Populacija predviđena za | 301 | 300 | 299 | 299 |
| liječenje (engl. | | | | |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| HbA_(1c) (%) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Početna vrijednost | 8,3 | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| (srednja) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Promjena od početne | -1,5 | -1,8 | -1,1 | -1,4 |
| vrijednosti u 40. nedjelji | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Razlika u odnosu na | -0,4^(b) | -0,4^(c) | - | - |
| dulaglutid | | | | |
| | [-0,6; | [-0,6; | | |
| [95% CI] | -0,2]^(a) | -0,3]^(a) | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Pacijenti (%) koji su | 68 | 79 | 52 | 67 |
| postigli HbA_(1c) <7% | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Glukoza u plazmi natašte | | | | |
| (mmol/L) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Početna vrijednost | 9,8 | 9,8 | 9,7 | 9,6 |
| (srednja) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Promjena od početne | -2,2 | -2,8 | -1,9 | -2,2 |
| vrijednosti u 40. nedjelji | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Početna vrijednost | 96,4 | 95,5 | 95,6 | 93,4 |
| (srednja) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Promjena od početne | -4,6 | -6,5 | -2,3 | -3,0 |
| vrijednosti u 40. nedjelji | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Razlika u odnosu na | -2,3^(b) | -3,6^(c) | - | - |
| dulaglutid | | | | |
| | [-3,0; | [-4,3; | | |
| [95% CI] | -1,5]^(a) | -2,8]^(a) | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
^(b) lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg naspram dulaglutid u dozi od 0,75 mg
^(c) lijek Ozempic u dozi od 1 mg naspram dulaglutid u dozi od 1,5 mg
-----------------------------------------------------------------------
[] []
----------------------------------- -----------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Slika 2 Srednja vrijednost promjene HbA_(1c) (%) i tjelesne mase (kg) od
početne vrijednosti do 40. nedjelje
SUSTAIN 3 – Primjena lijeka Ozempic naspram eksenatida ER, oba u
kombinaciji sa metforminom ili metforminom sa sulfonilureom
U 56-nedjeljnom otvorenom ispitivanju, 813 pacijenata samo na metforminu
(49%), na metforminu sa sulfonilureom (45%) ili ostali (6%) bilo je
randomizovano na lijek Ozempic u dozi od 1 mg ili eksenatid ER u dozi od
2 mg, jednom nedjeljno.
Tabela 5 SUSTAIN 3: Rezultati u 56. nedjelji
+------------------------------------------+:-----------:+:----------:+
| | Semaglutid | Eksenatid |
| | | ER |
| | 1 mg | |
| | | 2 mg |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Populacija predviđena za liječenje | 404 | 405 |
| (engl. intent-to-treat, ITT) (N) | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| HbA_(1c) (%) | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,4 | 8,3 |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Promjena od početne vrijednosti u 56. | -1,5 | -0,9 |
| nedjelji | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Razlika u odnosu na eksenatid [95% CI] | -0,6 [-0,8; | - |
| | -0,4]^(a) | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Pacijenti (%) koji su postigli HbA_(1c) | 67 | 40 |
| <7% | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/L) | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 10,6 | 10,4 |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Promjena od početne vrijednosti u 56. | -2,8 | -2,0 |
| nedjelji | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 96,2 | 95,4 |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Promjena od početne vrijednosti u 56. | -5,6 | -1,9 |
| nedjelji | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Razlika u odnosu na eksenatid [95% CI] | -3,8 [-4,6, | - |
| | -3,0]^(a) | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 4 – Primjena lijeka Ozempic naspram insulin glargina, oba u
kombinaciji sa 1-2 oralna antidijabetika (metformin ili metformin i
sulfonilurea)
U 30-nedjeljnom otvorenom uporednom ispitivanju, 1089 pacijenata bilo je
randomizovano na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg jednom nedjeljno, lijek
Ozempic u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili insulin glargin jednom
dnevno u kombinaciji sa metforminom (48%) ili metforminom i
sulfonilureom (51%).
Tabela 6 SUSTAIN 4: Rezultati u 30. nedjelji
+--------------------------------+:------------:+:----------:+:-------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Insulin |
| | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | glargin |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Populacija predviđena za | 362 | 360 | 360 |
| liječenje (engl. | | | |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| HbA_(1c) (%) | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,1 | 8,2 | 8,1 |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -1,2 | -1,6 | -0,8 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na glargin | -0,4 [-0,5; | -0,8 | - |
| insulin [95% CI] | -0,2]^(a) | [-1,0; | |
| | | -0,7]^(a) | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 57 | 73 | 38 |
| HbA_(1c) <7% | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Glukoza u plazmi natašte | | | |
| (mmol/L) | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 9,6 | 9,9 | 9,7 |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -2,0 | -2,7 | -2,1 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 93,7 | 94,0 | 92,6 |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -3,5 | -5,2 | +1,2 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na glargin | -4,6 [-5,3; | -6,34 | - |
| insulin [95% CI] | -4,0]^(a) | [-7,0; | |
| | | -5,7]^(a) | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 5 – Primjena lijeka Ozempic naspram placeba, oba u kombinaciji
sa bazalnim insulinom
U 30-nedjeljnom dvostruko slijepom placebo-kontrolisanom ispitivanju,
397 pacijenata koji nijesu odgovarajuće kontrolisani bazalnim insulinom
sa metforminom ili bez njega randomizovano je na lijek Ozempic u dozi od
0,5 mg jednom nedjeljno ili lijek Ozempic u dozi od 1 mg jednom
nedjeljno ili placebo.
Tabela 7 SUSTAIN 5: Rezultati u 30. nedjelji
+-----------------------------------+:----------:+:----------:+:-------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Placebo |
| | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Populacija predviđena za | 132 | 131 | 133 |
| liječenje (engl. intent-to-treat, | | | |
| ITT) (N) | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| HbA_(1c) (%) | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,4 | 8,3 | 8,4 |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Promjena od početne vrijednosti | -1,4 | -1,8 | -0,1 |
| u 30. nedjelji | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na placebo | -1,4 | -1,8 | - |
| [95% CI] | [-1,6; | [-2,0; | |
| | -1,1]^(a) | -1,5]^(a) | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 61 | 79 | 11 |
| HbA_(1c) <7% | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/L) | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,9 | 8,5 | 8,6 |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Promjena od početne vrijednosti | -1,6 | -2,4 | -0,5 |
| u 30. nedjelji | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 92,7 | 92,5 | 89,9 |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Promjena od početne vrijednosti | -3,7 | -6,4 | -1,4 |
| u 30. nedjelji | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na placebo | -2,3 | -5,1 | - |
| [95% CI] | [-3,3; | [-6,1; | |
| | -1,3]^(a) | -4,0]^(a) | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 9 – Primjena lijeka Ozempic naspram placeba, kao dodatak
inhibitoru SGLT2 ± metformin ili SU
U 30-nedjeljnom dvostruko slijepom placebo-kontrolisanom ispitivanju,
302 pacijenata koji nijesu odgovarajuće kontrolisani inhibitorom SGLT2,
sa ili bez metformina ili SU, randomizovano je na lijek Ozempic u dozi
od 1 mg jednom nedjeljno ili placebo.
Tabela 8 SUSTAIN 9: Rezultati u 30. nedjelji
+:------------------------------------------+:-------------+:---------+
| | Semaglutid | Placebo |
| | | |
| | 1 mg | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Populacija predviđena za liječenje (engl. | 151 | 151 |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| HbA_(1c) (%) | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,0 | 8,1 |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Promjena od početne vrijednosti u 30. | -1,5 | -0,1 |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -1,4 [-1,6; | - |
| | -1,2]^(a) | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Pacijenti (%) koji su postigli HbA_(1c) | 78,7 | 18,7 |
| <7% | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/L) | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Početna vrijednost (srednja) | 9,1 | 8,9 |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Promjena od početne vrijednosti u 30. | -2,2 | 0,0 |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Početna vrijednost (srednja) | 89,6 | 93,8 |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Promjena od početne vrijednosti u 30. | -4,7 | -0,9 |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -3,8 [-4,7; | - |
| | -2,9]^(a) | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost, prilagođeno
multipliciranosti na osnovu hijerarhijskog ispitivanja vrijednosti HbA1c
i tjelesne težine.
Kombinacija sa monoterapijom sulfonilureom
U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti dio Kardiovaskularna oboljenja) 123
pacijenta primala su monoterapiju sulfonilureom na početku. Vrijednosti
HbA_(1c) su na početku bile 8,2% za lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg, 8,4%
za lijek Ozempic u dozi od 1 mg i 8,4% za placebo. U 30. nedjelji
promjena vrijednosti HbA_(1c) bila je -1,6% za lijek Ozempic u dozi od
0,5 mg, -1,5% za lijek Ozempic u dozi od 1 mg i 0,1% za placebo.
Kombinacija sa premiks insulinom ± 1-2 oralna antidijabetika
U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti dio Kardiovaskularna oboljenja) 867
pacijenata primalo je premiks insulin (sa oralnim antidijabetikom ili
bez njega) na početku. Vrijednost HbA_(1c) je na početku bila 8,8% za
lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg, 8,9% za lijek Ozempic u dozi od 1 mg i
8,9% za placebo. U 30. nedjelji promjena vrijednosti HbA_(1c) bila je
-1,3% za lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg, -1,8% za lijek Ozempic u dozi
od 1 mg i -0,4% za placebo.
Kardiovaskularna oboljenja
U 104-nedjeljnom dvostruko slijepom ispitivanju (SUSTAIN 6), 3297
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim kardiovaskularnim
rizikom randomizovano je na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg jednom
nedjeljno, lijek Ozempic u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili
odgovarajući placebo kao dodatak standardnom liječenju, a zatim su
praćeni tokom 2 godine. Ukupno 98% pacijenata završilo je ispitivanje, a
podaci o vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su poznati za 99,6%
pacijenata.
Ispitivana populacija podijeljena je po godinama starosti: 1598
pacijenata (48,5%) ≥65 godina, 321 (9,7%) ≥75 godina i 20 (0,6%) ≥85
godina. 2358 pacijenata imalo je normalnu funkciju bubrega ili blago
oštećenje funkcije bubrega, 832 umjereno, a 107 teško oštećenje funkcije
bubrega ili oštećenje bubrega u terminalnoj fazi. 61% ispitanika bili su
muškarci, prosječne starosti 65 godina, a srednja vrijednost ITM 33
kg/m². Srednja vrijednost trajanja dijabetes melitusa iznosila je 13,9
godina.
Primarni parametar praćenja ishoda bio je vrijeme od randomizacije do
prvog ispoljavanja bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog
događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti
prouzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda.
Ukupni broj primarnih parametara praćenja MACE ishoda bio je 254,
uključujući 108 (6,6%) uz semaglutid i 146 (8,9%) uz placebo. Vidjeti
sliku 4 za rezultate primarnih i sekundarnih kardiovaskularnih
parametara praćenja ishoda. Liječenje semaglutidom imalo je za rezultat
26% smanjenje rizika od kombinovanog primarnog ishoda smrti
prouzrokovanih kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Ukupni broj smrti
prouzrokovanih kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda i moždanih udara bez smrtnog ishoda bio je 90, 111,
odnosno 71, uključujući 44 (2,7%), 47 (2,9%), odnosno 27 (1,6%) uz
semaglutid (slika 4). Smanjenje rizika od primarnog kombinovanog ishoda
uglavnom je nastalo zbog smanjenja stope moždanih udara bez smrtnog
ishoda (39%) i smanjenja infarkta miokarda bez smrtnog ishoda (26%)
(slika 3).
[]
Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve pojave kombinovanog
ishoda: smrti prouzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda
(SUSTAIN 6)
[]
Slika 4 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot): analiza
vremena do prve pojave kombinovanog ishoda, njegovih komponenata i smrti
iz bilo kog razloga (SUSTAIN 6)
Zabilježeno je 158 događaja novonastale nefropatije ili pogoršanja
nefropatije. Procijenjen odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) [95% CI]
za vrijeme do nefropatije (nova pojava trajne makroalbuminurije, trajno
udvostručena vrijednost kreatinina u serumu, potreba za kontinuiranim
liječenjem supstitucije bubrežne funkcije i smrt zbog bolesti bubrega)
bio je 0,64 [0,46; 0,88] prouzrokovan novom pojavom trajne
makroalbuminurije.
Tjelesna masa
Nakon godinu dana liječenja, smanjenje tjelesne mase od ≥5% odnosno ≥10%
postiglo je više ispitanika koji su primali lijek Ozempic u dozama od
0,5 mg (46% odnosno 13%) i 1 mg (52–62% odnosno 21–24%) u poređenju sa
komparatorima sitagliptinom (18% odnosno 3%) i eksenatidom ER (17%
odnosno 4%).
U 40-nedjeljnom ispitivanju u poređenju sa dulaglutidom, smanjenje
tjelesne mase od ≥5% odnosno ≥10% postiglo je više ispitanika koji su
primali lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg (44% odnosno 14%) u poređenju sa
dulaglutidom u dozi od 0,75 mg (23% odnosno 3%) i lijek Ozempic u dozi
od 1 mg (do 63% odnosno 27%) u poređenju sa dulaglutidom 1,5 mg (30%
odnosno 8%).
U ispitivanju SUSTAIN-6 zabilježeno je značajno i održivo smanjenje
tjelesne mase od početnih vrijednosti do 104. nedjelje sa lijekom
Ozempic u dozama od 0,5 mg i 1 mg (-3,6 kg odnosno -4,9 kg) u odnosu na
placebo od 0,5 mg i 1 mg (-0,7 kg odnosno -0,5 kg), kao dodatak
standardnom liječenju.
Krvni pritisak
Prilikom primjene lijeka Ozempic u dozama od 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) i 1
mg (5,4–7,3 mmHg) u kombinaciji sa oralnim antidijabetesnim ljekovima
ili bazalnim insulinima, zabilježena su značajna smanjenja srednjeg
sistolnog krvnog pritiska. Kad je riječ o dijastolnom krvnom pritisku,
nije bilo značajnih razlika između semaglutida i komparatora.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja primjene semaglutida kod jedne ili više podgrupa
pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti dio 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
U poređenju sa nativnim GLP-1, semaglutid ima produženo poluvrijeme
eliminacije od približno 1 nedjelje, što ga čini pogodnim za subkutanu
primjenu jednom nedjeljno. Glavni mehanizam prolongacije je vezivanje za
albumine, što za rezultat ima smanjenje bubrežnog klirensa i zaštitu od
metaboličke razgradnje. Osim toga, semaglutid stabilizuje enzim DPP-4,
čime sprječava njegovu razgradnju.
Resorpcija
Maksimalna koncentracija postignuta je 1 do 3 dana nakon doziranja.
Izloženost u stanju ravnoteže postignuta je nakon 4 do 5 nedjelja
primjene jednom nedjeljno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2,
srednja koncentracija u stanju ravnoteže nakon subkutane primjene
semaglutida u dozama od 0,5 mg i 1 mg bila je približno 16 nmol/L,
odnosno 30 nmol/L. Raspoloživost semaglutida povećala se proporcionalno
sa povećanjem doze, za doze od 0,5 mg i 1 mg. Slična izloženost
postignuta je subkutanom primjenom semaglutida u abdomen, butinu ili
nadlakticu. Apsolutna biološka raspoloživost semaglutida nakon subkutane
primjene bila je 89%.
Distribucija
Srednji volumen distribucije semaglutida nakon subkutane primjene kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 bio je približno 12,5 L.
Semaglutid se u velikoj meri vezuje za albumine plazme (>99%).
Metabolizam/Biotransformacija
Prije izlučivanja, semaglutid se u velikoj mjeri metaboliše
proteolitičkom razgradnjom peptidne veze i sekvencijalnom beta
oksidacijom bočnog lanca masnih kiselina. Očekivano je da enzim
neutralna endopeptidaza (NEP) učestvuje u metabolizmu semaglutida.
Eliminacija
U ispitivanju sa pojedinačnom subkutanom dozom radioaktivno obilježenog
semaglutida, utvrđeno je da su primarni putevi izlučivanja semaglutida i
njegovih metabolita bili putem urina i fecesa; približno 2/3 semaglutida
i njegovih metabolita izlučeno je urinom, a približno 1/3 fecesom.
Približno 3% doze izlučeno je kao nepromijenjeni semaglutid putem urina.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 klirens semaglutida bio je
približno 0,05 L/sat. Uz poluvrijeme eliminacije od približno 1
nedjelje, semaglutid će biti prisutan u krvotoku otprilike 5 nedjelja
nakon posljednje doze.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Godine starosti nijesu imale nikakav uticaj na farmakokinetiku
semaglutida na osnovu podataka iz faze 3a ispitivanja koja su obuhvatala
pacijente starosti od 20 do 86 godina.
Pol, rasa i etničko porijeklo
Pol, rasa (bjelci, crnci ili Amerikanci afričkog porijekla, Azijati) i
etničko porijeklo (hispano ili latino, ne-hispano ili ne-latino) nijesu
imali nikakav uticaj na farmakokinetiku semaglutida.
Tjelesna masa
Tjelesna masa ima uticaj na raspoloživost semaglutida. Veća tjelesna
masa kao rezultat ima nižu raspoloživost, a razlika od 20% u tjelesnoj
masi između pojedinaca imaće za rezultat razliku u raspoloživosti od
približno 16%. Doze semaglutida od 0,5 mg i 1 mg pružaju odgovarajuću
sistemsku raspoloživost za tjelesnu masu u rasponu od 40 do 198 kg.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku semaglutida
na klinički značajan način. To je pokazala pojedinačna doza od 0,5 mg
semaglutida za pacijente sa različitim stepenom oštećenja funkcije
bubrega (blago, umjereno, teško ili pacijenti na dijalizi) u poređenju
sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. To se pokazalo i za
ispitanike sa dijabetes melitusom tip 2 i oštećenjem funkcije bubrega na
osnovu podataka iz faze 3a ispitivanja, iako je iskustvo sa pacijentima
sa terminalnim stadijumom bubrežnog oboljenja bilo ograničeno.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre nije imalo nikakav uticaj na raspoloživost
semaglutida. Farmakokinetika semaglutida procijenjena je kod pacijenata
sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško)
u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, u ispitivanju
sa pojedinačnom dozom od 0,5 mg semaglutida.
Pedijatrijska populacija
Primjena semaglutida nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili
genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod
ljudi.
Tumori C-ćelija tireoidne žlijezde koji ne ugrožavaju život uočeni kod
glodara predstavljaju efekat klase agonista GLP-1 receptora. U
dvogodišnjim studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, semaglutid
je prouzrokovao tumore C-ćelija tireoidne žlijezde pri klinički
značajnom izlaganju. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji se može
povezati sa terapijom ovim lijekom. Tumori C-ćelija kod glodara
prouzrokovani su negenotoksičnim, specifičnim GLP-1 receptorskim
mehanizmom na koji su glodari posebno osjetljivi. Relevantnost ovih
podataka za primjenu kod ljudi bi trebalo da bude mala, ali se ne može
potpuno isključiti.
Ispitivanja fertiliteta kod pacova, pokazala su da semaglutid nije
uticao na reproduktivno ponašanje, niti na plodnost mužijaka. Kod ženki
pacova, zabilježeno je produženje estrusa i malo smanjenje lutealne faze
(ovulacije) pri dozama povezanim sa gubitkom tjelesne mase majke.
U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja kod pacova, semaglutid je
prouzrokovao embriotoksičnost prilikom izlaganja ispod klinički
značajnih vrijednosti. Semaglutid je prouzrokovao značajno smanjenje
tjelesne mase majke i smanjenje preživljavanja i rasta embriona. Kod
fetusa su zabilježene velike koštane i visceralne malformacije,
uključujući uticaj na duge kosti, rebra, kičmeni stub, rep, vaskularni
sistem i moždane komore. Mehanističke procijene pokazale su da je
embriotoksičnost uključivala oštećenje snadbijevanja hranjivim
supstancama za embrion putem žumančane kese pacova, što je posredovano
preko GLP-1 receptora. Zbog različite anatomije i funkcije žumančane
kese među vrstama i zbog odsustva eksprimiranja receptora GLP-1 u
žumančanoj kesi primata izuzev ljudi, smatra se da je malo vjerovatno da
bi taj mehanizam mogao biti značajan za ljude. Međutim, direktan uticaj
semaglutida na fetus ne može se isključiti.
U ispitivanjima razvojne toksičnosti kod zečeva i makaki majmuna
(cynomolgus), zabilježen je povećani broj prekida trudnoće i malo
povećana incidencija fetalnih abnormalnosti pri klinički značajnim
izlaganjima. Navedeni rezultati su se poklopili sa značajnim gubitkom
tjelesne mase majki do 16%. Nije poznato da li su ti efekti povezani sa
manjim unosom hrane majki kao direktni GLP-1 efekat.
Postnatalni rast i razvoj procijenjeni su kod makaki majmuna
(cynomolgus). Mladunci su bili malo manji nakon porođaja, ali su se
oporavili tokom perioda laktacije.
Kod mladih pacova, semaglutid je prouzrokovao odloženo seksualno
sazrevanje kod mužijaka i ženki. Ta kašnjenja nijesu imala uticaj na
plodnost i reproduktivni kapacitet bilo kog pola, kao ni na sposobnost
ženki da održe trudnoću.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum fosfat, dihidrat
Propilen glikol
Fenol
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsusutvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe poslije prvog otvaranja: 6 nedjelja.
Nakon prvog otvaranja: Čuvati na temperaturi do 30°C ili u frižideru (na
temperaturi od 2°C do 8°C).
Ne zamrzavati, niti primjenjivati lijek Ozempic ako je bio zamrznut. Kad
se ne koristi, pen čuvati sa postavljenim poklopcem radi zaštite od
svjetlosti.
Nakon svake primjene injekcije uvijek uklonite iglu za primjenu
injekcije i čuvajte pen bez postavljene igle. Na taj način možete
spriječiti začepljenje igala, kontaminaciju, infekciju, curenje rastvora
i netačno doziranje.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prije prvog otvaranja: Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do
8°C). Držati dalje od dijela za zamrzavanje.
Lijek Ozempic se ne smije zamrzavati, niti primjenjivati ako je bio
zamrznut.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
Pen čuvati sa postavljenim poklopcem radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Uložak od 1,5 ml ili 3 ml (staklo tip 1) zatvoren sa jedne strane
gumenim klipom (hlorobutil), a sa druge strane aluminijumskim zatvaračem
sa laminatnim gumenim diskom (bromobutil/poliizopren). Uložak se nalazi
u napunjenom injekcionom penu od polipropilena, polioksimetilena,
polikarbonata i akrilonitril butadien stirena, koji se nakon što se
potroši baca.
Veličine pakovanja:
Ozempic 0,25 mg rastvor za injekciju: Jedan napunjen injekcioni pen
sadrži 1,5 ml rastvora, za primjenu 4 doze od 0,25 mg.
1 napunjen injekcioni pen i 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine
Plus.
Ozempic 0,5 mg rastvor za injekciju: Jedan napunjen injekcioni pen
sadrži 1,5 ml rastvora, za primjenu 4 doze od 0,5 mg.
1 napunjen injekcioni pen i 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine
Plus.
Ozempic 1 mg rastvor za injekciju: Jedan napunjen injekcioni pen sadrži
3 ml rastvora, za primjenu 4 doze od 1 mg.
1 napunjen injekcioni pen i 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine
Plus.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Pacijenta treba savjetovati da nakon svake primjene injekcije ukloni
iglu za primjenu injekcije, a pen čuva bez postavljene igle. Na taj
način može se spriječiti začepljenje igala, kontaminacija, infekcija,
curenje rastvora i netačno doziranje. Igle i ostali otpadni materijal
potrebno je odbaciti u skladu sa lokalnim propisima.
Napunjen injekcioni pen je namijenjen za upotrebu isključivo od strane
jedne osobe.
Lijek Ozempic se ne smije koristiti ako nije bistar i bezbojan ili
gotovo bezbojan.
Lijek Ozempic se ne smije koristiti ako je bio zamrznut.
Lijek Ozempic se može primjenjivati sa iglama dužine do 8 mm. Pen je
namijenjen za upotrebu sa iglama za jednokratnu upotrebu NovoFine ili
NovoTwist. U pakovanju su priložene igle NovoFine Plus.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora,
Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ozempic, 0,25 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu: 2030/22/126-4258 od 27.01.2022.
Ozempic, 0,5 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu: 2030/22/127-4259 od 27.01.2022.
Ozempic, 1 mg (4 mg/3 ml), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu: 2030/22/130-4260 od 27.01.2022.
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.01.2022.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ozempic, 0,25 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Ozempic, 0,5 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Ozempic, 1 mg (4 mg/3 ml), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu
INN: semaglutid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ozempic, 0,25 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1,34 mg semaglutida*. Jedan
napunjen injekcioni pen sadrži 2 mg semaglutida* u 1,5 ml rastvora za
injekciju. Jedna doza sadrži 0,25 mg semaglutida u 0,19 ml rastvora za
injekciju.
Ozempic, 0,5 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1,34 mg semaglutida*. Jedan
napunjen injekcioni pen sadrži 2 mg semaglutida* u 1,5 ml rastvora za
injekciju. Jedna doza sadrži 0,5 mg semaglutida u 0,37 ml rastvora za
injekciju.
Ozempic, 1 mg (4 mg/3 ml), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1,34 mg semaglutida*. Jedan
napunjen injekcioni pen sadrži 4 mg semaglutida* u 3,0 ml rastvora za
injekciju. Jedna doza sadrži 1 mg semaglutida u 0,74 ml rastvora za
injekciju.
*Analog humanog glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1) proizveden
tehnologijom rekombinantne DNK na ćelijama Saccharomyces cerevisiae.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar i bezbojan ili gotovo bezbojan, izotoničan rastvor; pH=7,4.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ozempic je indikovan za liječenje dijabetes melitusa tip 2 koji
nije odgovarajuće regulisan kod odraslih osoba kao dodatak dijeti i
fizičkim vježbama
- kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog
nepodnošljivosti ili kontraindikacija
- kao dodatak drugim ljekovima za liječenje dijabetesa.
Rezultate ispitivanja, uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte na
kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i ispitivane
populacije, vidjeti u djelovima 4.4, 4.5 i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Početna doza je 0,25 mg semaglutida jednom nedjeljno. Nakon 4 nedjelje
dozu treba povećati na 0,5 mg jednom nedjeljno. Nakon najmanje 4
nedjelje uz dozu od 0,5 mg jednom nedjeljno, doza se može povećati na 1
mg jednom nedjeljno kako bi se dodatno poboljšala regulacija glikemije.
Semaglutid jačine 0,25 mg nije doza održavanja. Ne preporučuju se
nedjeljne doze veće od 1 mg.
Kad se lijek Ozempic dodaje već postojećoj terapiji metforminom i/ili
tiazolidindionom ili inhibitoru natrijum-glukoze kotransportera 2
(SGLT2), do tada primijenjivana doza metformina i/ili tiazolidindiona
ili inhibitora SGLT2 može da ostane nepromijenjena.
Kad se lijek Ozempic dodaje postojećoj terapiji sulfonilureom ili
insulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili insulina
kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Nije potrebno da pacijent sprovodi samokontrolu koncentracije šećera u
krvi, kako bi se podesila doza lijeka Ozempic. Neophodno je da pacijenti
redovno sprovode samokontrolu koncentracije šećera u krvi da bi se
podesila doza sulfoniluree i insulina, posebno u slučaju kada se
započinje terapija lijekom Ozempic, dok je doza insulina smanjena.
Preporučuje se smanjenje doze insulina korak po korak.
Propuštena doza
Ako se propusti doza, potrebno je primijeniti je što prije i u roku od 5
dana nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od 5 dana, potrebno je
preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu je potrebno primijeniti na
dan redovne doze. U svakom slučaju, pacijenti nakon toga mogu nastaviti
sa redovnim rasporedom doziranja jednom nedjeljno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od godina starosti.
Terapijsko iskustvo kod pacijenata starosti ≥75 godina je ograničeno
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Iskustvo sa primijenom
semaglutida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je
ograničeno. Ne preporučuje se primjena semaglutida kod pacijenata u
terminalnom stadijumu bubrežnog oboljenja (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre. Iskustvo sa primjenom semaglutida kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Potreban je oprez kod liječenja
ovih pacijenata semaglutidom (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost semaglutida kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Ozempic se primijenjuje jednom nedjeljno u bilo koje doba dana,
nezavisno od obroka.
Lijek Ozempic se primijenjuje subkutanom injekcijom u abdomen, butinu
ili nadlakticu. Mjesto primjene injekcije može se mijenjati bez
prilagođavanja doze. Lijek Ozempic se ne smije primijenjivati
intravenski ili intramuskularno.
Dan u nedjelji kada se lijek primijenjuje može se po potrebi promijeniti
ako je vrijeme između dvije doze najmanje 3 dana (>72 sata). Nakon
odabira novog dana za doziranje, potrebno je nastaviti sa doziranjem
jednom nedjeljno.
Za detaljna uputstva o primjeni, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Semaglutid se ne smije primijenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1 niti za liječenje dijabetesne ketoacidoze. Semaglutid
nije zamjena za insulin. Dijabetička ketoacidoza je prijavljena kod
pacijenata koji su bili na terapiji insulinom, a koji su brzo prekinuli
primjenu ili smanjili dozu insulina kada je započeto liječenje agonistom
GLP-1 receptora (vidjeti dio 4.2).
Ne postoje terapijska iskustva sa ovim lijekom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena IV prema klasifikaciji
NYHA (engl. New York Heart Association) i iz tog razloga primjena
semaglutida kod ovih pacijenata se ne preporučuje.
Dejstva na gastrointestinalni trakt
Primjena agonista GLP-1 receptora može se povezati sa
gastrointestinalnim neželjenim reakcijama. To je potrebno uzeti u obzir
pri liječenju pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer mučnina,
povraćanje i dijareja mogu prouzrokovati dehidrataciju koja može dovesti
do pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).
Akutni pankreatitis
Kod primjene agonista GLP-1 receptora primijećena je pojava akutnog
pankreatitisa. Pacijentima treba predočiti karakteristične simptome
akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prestati sa
primjenom semaglutida; a ukoliko se pankreatitis potvrdi, primjena
semaglutida ne smije se ponovno započeti. Potreban je poseban oprez kod
pacijenata koji u anamnezi imaju pankreatitis.
Hipoglikemija
Pacijenti koji primijenjuju semaglutid u kombinaciji sa sulfonilureom
ili insulinom mogu biti pod većim rizikom od hipoglikemije. Rizik od
hipoglikemije se može umanjiti smanjivanjem doze sulfoniluree ili
insulina na početku liječenja semaglutidom (vidjeti dio 4.8).
Dijabetesna retinopatija
Kod pacijenata sa dijabetesnom retinopatijom liječenih insulinom i
semaglutidom, zabilježen je povećani rizik od komplikacija dijabetesne
retinopatije (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez pri primjeni
semaglutida kod pacijenata sa dijabetesnom retinopatijom liječenih
insulinom. Ove pacijente je potrebno pažljivo nadzirati i liječiti u
skladu sa kliničkim smjernicama. Naglo poboljšanje regulacije glukoze
povezano je sa privremenim pogoršanjem dijabetesne retinopatije, ali ne
može se isključiti mogućnost da do ove pojave dovode drugi mehanizmi.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je “bez natrijuma”.
Praćenje
Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog proizvoda treba jasno evidentirati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Semaglutid odlaže pražnjenje želuca i može uticati na brzinu resorpcije
istovremeno primijenjenih peroralnih ljekova. Potreban je oprez prilikom
primjene semaglutida kod pacijenata koji uzimaju peroralne ljekove koji
zahtijevaju brzu gastrointestinalnu resorpciju.
Paracetamol
Semaglutid odlaže brzinu pražnjenja želuca, na osnovu farmakokinetičkih
ispitivanja paracetamola tokom testa sa standardizovanim obrokom. Nakon
istovremene primjene semaglutida od 1 mg, vrijednost AUC_(0-60min)
paracetamola smanjila se za 27%, a vrijednost C_(max) za 23%. Nije bilo
uticaja na ukupnu izloženost paracetamolu (AUC_(0-5h)). Nije potrebno
prilagođavanje doze paracetamola kad se primijenjuje sa semaglutidom.
Oralni kontraceptivi
Ne očekuje se da će semaglutid smanjiti dejstvo oralnih kontraceptiva
jer se nije promijenila ukupna izloženost etinilestradiolu i
levonorgestrelu u klinički značajnoj mjeri pri istovremenoj primjeni
kombinovanog oralnog kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg
levonorgestrela) i semaglutida.
Nije bilo uticaja na izloženost etinilestradiolu; izloženost
levonorgestrelu povećana je za 20% u stanju ravnoteže. Nije bilo uticaja
na vrijednost C_(max) za bilo koju od ovih komponenata.
Atorvastatin
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu nakon
primjene jedne doze atorvastatina (40 mg). Vrijednost C_(max)
atorvastatina bila je smanjena za 38%. Procijenjeno je da to nije
klinički značajno.
Digoksin
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili vrijednost C_(max)
digoksina nakon primjene pojedinačne doze digoksina (0,5 mg).
Metformin
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili vrijednost C_(max)
metformina nakon primjene doze od 500 mg dvaput dnevno tokom 3,5 dana.
Varfarin i drugi derivati kumarina
Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili vrijednost C_(max) R- i
S-varfarina nakon primjene pojedinačne doze varfarina (25 mg) i nije
bilo klinički značajnog uticaja na farmakodinamsko dejstvo varfarina na
osnovu mjerenja vrijednosti INR (engl. International Normalised Ratio).
Međutim, prijavljeni su slučajevi smanjenja vrednosti INR tokom
istovremene upotrebe acenokumarola i semaglutida. Nakon uvođenja
semaglutida u terapiju kod pacijenata na varfarinu ili drugim
kumarinskim derivatima preporučuje se češće praćenje vrijednosti INR.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu preporučuje se korišćenje kontracepcije
tokom liječenja semaglutidom.
Plodnost
Dejstvo semaglutida na plodnost kod ljudi nije poznato. Semaglutid nije
uticao na plodnost mužijaka pacova. Kod ženki pacova, zabilježeno je
povećanje dužine estrusa i malo smanjenje broja ovulacija pri dozama
povezanim sa gubitkom tjelesne mase majke (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Postoje ograničeni podaci o primjeni semaglutida kod trudnica.
Stoga, semaglutid ne treba primijenjivati tokom trudnoće. Ako
pacijentkinja planira trudnoću ili zatrudni, liječenje semaglutidom
treba prekinuti. Liječenje semaglutidom treba prekinuti najmanje 2
mjeseca prije planirane trudnoće zbog dugog poluvremena eliminacije
(vidjeti dio 5.2).
Dojenje
Kod pacova u periodu laktacije, semaglutid se izlučivao u mlijeku. S
obzirom na to da se ne može isključiti rizik za odojče, semaglutid ne
treba primijenjivati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Semaglutid nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Kada se primijenjuje u kombinaciji sa
sulfonilureom ili insulinom, pacijente treba savjetovati da preduzmu
mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju dok upravljaju vozilom i
rukuju mašinama (vidjeti dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U 8 ispitivanja faze 3a, 4792 pacijenta bila su izložena semaglutidu.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja
bila su gastrointestinalni poremećaji, uključujući mučninu (veoma
često), dijareju (veoma često) i povraćanje (često). Ove reakcije su
obično bile blage do umjerene težine i kratkog trajanja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 su navedena neželjena dejstva utvrđena u svim ispitivanjima
faze 3a kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (dodatno opisano u
dijelu 5.1). Učestalost neželjenih dejstava zasnovana je na objedinjenim
podacima iz ispitivanja faze 3a, isključujući ispitivanje
kardiovaskularnih ishoda (dodatne pojedinosti potražite u tekstu ispod
tabele).
Neželjena dejstva su u nastavku navedena prema MedDRA klasifikaciji
sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao:
veoma često: (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1 000 do
<1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000) i
nepoznato (učestalost ne može biti procijenjena na osnovu dostupnih
podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su
prikazana u opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva iz dugotrajnih kontrolisanih ispitivanja faze
3a, uključujući ispitivanje kardiovaskularnih ishoda
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| klasifikacija | | | | | |
| sistema organa | | | | | |
+====================+===================+===================+======================+================+=================+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetlji-vost^(c) | Anafilakti-čka | |
| sistema | | | | reakcija | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija^(a) | Hipoglikemija^(a) | | | |
| metabolizma i | kod primjene sa | kod primjene sa | | | |
| ishrane | insulinom ili | drugim oralnim | | | |
| | sulfonilureom | antidijabeti-cima | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjen apetit | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica | Disgeuzija | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | Komplikacije | | | |
| | | dijabetesne | | | |
| | | retinopatije^(b) | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Kardiološki | | | Ubrzan rad srca | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Povraćanje | Akutni pankreatitis | | Intestinalna |
| poremećaji | | | | | opstrukcija^(d) |
| | Dijareja | Bol u abdomenu | Odloženo pražnjenje | | |
| | | | želuca | | |
| | | Distenzija | | | |
| | | abdomena | | | |
| | | | | | |
| | | Konstipacija | | | |
| | | | | | |
| | | Dispepsija | | | |
| | | | | | |
| | | Gastritis | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
| | | | | | |
| | | Eruktacija | | | |
| | | | | | |
| | | Flatulencija | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | Holelitijaza | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | | | | Angioe-dem^(d) |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor | Reakcije na mjestu | | |
| reakcije na mestu | | | primjene injekcije | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Povećana | | | |
| | | vrijednost lipaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana | | | |
| | | vrijednost | | | |
| | | amilaze | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje | | | |
| | | tjelesne mase | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------------------+----------------+-----------------+
a) Hipoglikemija definisana kao teška (potrebna je pomoć druge osobe)
ili simptomatska u kombinaciji sa koncentracijom glukoze u krvi <3,1
mmol/l
b) Komplikacije dijabetesne retinopatije uključuju sljedeće: retinalnu
fotokoagulaciju, liječenje intravitrealnim ljekovima, krvarenje
vitreusa, slijepilo povezano sa dijabetes melitusom (povremeno).
Učestalost zasnovana na ispitivanju kardiovaskularnih ishoda.
c) Grupisani termin koji obuhvata neželjene događaje povezane sa
preosjetljivošću kao što su osip i urtikarija.
d) Prijave nakon stavljanja lijeka u promet.
Dvogodišnje ispitivanje kardiovaskularnih ishoda i bezbjednosti
Kod populacije sa visokim kardiovaskularnim rizikom profil neželjenih
dejstava bio je sličan onom zabilježenom u drugim ispitivanjima faze 3a
(opisanima u dijelu 5.1).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipoglikemija
Kada se semaglutid koristio u monoterapiji nijesu zapažene epizode teške
hipoglikemije. Teška hipoglikemija je prije svega zabilježena pri
primjeni semaglutida sa sulfonilureom (1,2% ispitanika, 0,03
događaja/pacijent-godini) ili insulinom (1,5% ispitanika, 0,02
događaja/pacijent-godini). Nekoliko epizoda (0,1% ispitanika, 0,001
događaja/pacijent-godini) zabilježeno je kad se semaglutid primjenjivao
u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima osim sulfoniluree.
ADA klasifikovana hipoglikemija dogodila se kod 11,3% (0,3
događaja/pacijent-godini) pacijenata kada je semaglutid 1,0 mg dodat
inhibitoru SGLT2 tokom ispitivanja SUSTAIN 9 u poređenju sa 2,0% (0,04
događaja/pacijent-godini) pacijenata koji su liječeni placebom. Teška
hipoglikemija prijavljena je kod 0,7% (0,01 događaja/pacijent-godini),
odnosno 0% pacijenata.
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Mučnina se pojavila kod 17,0% odnosno 19,9% pacijenata liječenih
semaglutidom u dozi od 0,5 mg odnosno 1 mg, dijareja kod 12,2% odnosno
13,3%, a povraćanje kod 6,4% odnosno 8,4%. Većina događaja bilo je blage
do umjerene težine i kratkog trajanja. Događaji su doveli do prekida
liječenja kod 3,9% odnosno 5% pacijenata. Događaji su najčešće
prijavljivani tokom prvih mjeseci liječenja.
Pacijenti male tjelesne mase mogu imati više gastrointestinalnih
neželjenih dejstava tokom liječenja semaglutidom.
Kod istovremene primjene sa inhibitorom SGLT2 u ispitivanju SUSTAIN 9,
kod pacijenata liječenih semaglutidom u dozi od 1,0 mg, zatvor i
gastroezofagealna refluksna bolest pojavili su se kod 6,7%, odnosno 4%
pacijenata u poređenju sa pacijentima koji nijesu imali neželjenih
događaja a koji su liječeni placebom. Prevalenca ovih događaja nije se
smanjivala tokom vrijemena.
Akutni pankreatitis
Učestalost potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa prijavljenih u
kliničkim ispitivanjima faze 3a bila je 0,3% za semaglutid odnosno 0,2%
za komparator. U dvogodišnjem ispitivanju kardiovaskularnih ishoda
učestalost potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa iznosila je 0,5%
za semaglutid, odnosno 0,6% za placebo (vidjeti dio 4.4).
Komplikacije dijabetesne retinopatije
U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju učestvovalo je 3297 pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 sa visokim kardiovaskularnim rizikom,
dugotrajnim dijabetes melitusom i slabom regulacijom koncentracije
glukoze u krvi. Tokom ovog ispitivanja presudne komplikacije dijabetesne
retinopatije pojavile su se kod više pacijenata liječenih semaglutidom
(3,0%) u poređenju sa placebom (1,8%). To je zabilježeno kod pacijenata
sa poznatom dijabetesnom retinopatijom koji su liječeni insulinom.
Razlika u liječenju javila se rano i trajala je tokom cijelog
ispitivanja. Sistemska procjena komplikacija dijabetesne retinopatije
sprovedena je jedino u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda. U kliničkim
ispitivanjima u trajanju do 1 godine u kojima je učestvovalo 4807
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, neželjena dejstva povezana sa
dijabetesnom retinopatijom prijavljena su kod sličnog udjela ispitanika
liječenih semaglutidom (1,7%) i komparatorima (2,0%).
Prekid liječenja zbog neželjenog događaja
Incidenca prekida liječenja zbog neželjenog događaja bila je 6,1% i 8,7%
kod pacijenata liječenih semaglutidom u dozi od 0,5 mg odnosno 1 mg,
naspram 1,5% za placebo. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji koji su
doveli do prekida liječenja bili su gastrointestinalna neželjena
dejstva.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. osip na mjestu primjene
injekcije, eritem) prijavilo je 0,6% odnosno 0,5% pacijenata koji su
primali semaglutid u dozi od 0,5 mg odnosno 1 mg. Ove reakcije su obično
bile blage.
Imunogenost
U skladu sa mogućim imunogenim svojstvima ljekova koji sadrže proteine
ili peptide, kod pacijenata se tokom liječenja semaglutidom mogu razviti
antitijela na semaglutid. Udio pacijenata koji su bili pozitivni na
antitijela na semaglutid u bilo kom trenutku nakon početka ispitivanja
bio je nizak (1-2%) i ni kod jednog pacijenta nijesu se razvila
neutrališuća antitijela na semaglutid, kao ni antitijela na semaglutid
sa neutrališućim dejstvom na endogeni GLP-1 na kraju ispitivanja.
Ubrzan rad srca
Ubrzan rad srca primijećen je kod primjene agonista GLP-1 receptora.
Tokom ispitivanja u fazi 3a, kod ispitanika liječenih lijekom Ozempic
primijećena je srednja vrijednost porasta srčane frekvencije za 1 do 6
otkucaja u minuti (engl. beat per minute, bpm) u odnosu na početnu
vrijednost od 72 do 76 bpm. Tokom dugotrajnih ispitivanja kod ispitanika
sa kardiovaskularnim faktorima rizika nakon 2 godine liječenja, 16%
ispitanika liječenih lijekom Ozempic imalo je porast srčane frekvencije
za ˃10 bpm u poređenju sa 11% ispitanika liječenih placebom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih ispitivanja prijavljeni su slučajevi predoziranja do 4
mg u pojedinačnoj dozi i do 4 mg u jednoj nedjelji. Najčešće prijavljeno
neželjeno dejstvo bila je mučnina. Svi pacijenti oporavili su se bez
komplikacija.
Ne postoji specifičan antidot za predoziranje semaglutidom. U slučaju
predoziranja, treba započeti odgovarajuće liječenje u skladu sa
kliničkom procijenom stanja pacijenta i simptomima. Možda će biti
potrebno duže praćenje i liječenje tih simptoma, pri čemu je potrebno
uzeti u obzir dugo poluvrijeme eliminacije semaglutida od približno 1
nedjelje (vidjeti dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici), analozi glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1)
ATC kod: A10BJ06
Mehanizam dejstva
Semaglutid je GLP-1 analog, 94% sekvencijalni homolog humanog GLP-1.
Semaglutid djeluje kao agonista GLP-1 receptora koji se selektivno
vezuje i aktivira GLP-1 receptor, ciljno mjesto dejstva nativnog GLP-1.
GLP-1 je fiziološki hormon sa višestrukim djelovanjem u regulaciji
glukoze i apetita, kao i djelovanjem na kardiovaskularni sistem. Dejstva
na koncentraciju glukoze i apetit specifično se ostvaruju preko GLP-1
receptora u pankreasu i mozgu.
Semaglutid smanjuje koncentraciju glukoze u krvi tako što stimuliše
izlučivanje insulina i smanjuje izlučivanje glukagona kad je
koncentracija glukoze u krvi visoka. Mehanizam snižavanja koncentracije
glukoze u krvi takođe uključuje i blago odloženo pražnjenje želuca u
ranoj postprandijalnoj fazi. Za vrijeme hipoglikemije, semaglutid
smanjuje izlučivanje insulina i ne utiče na izlučivanje glukagona.
Semaglutid smanjuje tjelesnu masu i količinu masnog tkiva sniženjem
unosa energije, koji obuhvata smanjen apetit. Osim toga, semaglutid
smanjuje želju za masnom hranom.
GLP-1 receptori su eksprimirani u srcu, vaskularnom sistemu, imunskom
sistemu i bubrezima.
U kliničkim ispitivanjima semaglutid je imao povoljan efekat na
vrijednost lipida u plazmi, snižavao je sistolni krvni pritisak i
smanjivao inflamaciju. U ispitivanjima na životinjama, semaglutid
ublažava razvoj ateroskleroze spriječavanjem progresije plaka aorte i
smanjenjem inflamacije plaka.
Farmakodinamska dejstva
Sve farmakodinamske procjene izvršene su nakon 12 nedjelja liječenja
(uključujući povećanje doze) u stanju ravnoteže uz primjenu semaglutida
u dozi od 1 mg jednom nedjeljno.
Glukoza natašte i postprandijalno
Semaglutid snižava koncentraciju glukoze natašte i postprandijalno. Kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, liječenje semaglutidom u dozi
od 1 mg rezultiralo je smanjenjem koncentracije glukoze u smislu
apsolutne promjene od početne vrijednosti (mmol/L) i relativno smanjenje
u poređenju sa placebom (%) za glukozu natašte (1,6 mmol/L; smanjenje
22%), postprandijalne koncentracije glukoze nakon 2 sata (4,1 mmol/L;
smanjenje 37%), srednju vrijednost koncentracije glukoze tokom 24 sata
(1,7 mmol/L; smanjenje 22%) i odstupanja u vrijednostima postprandijalne
koncentracije glukoze tokom 3 obroka (0,6-1,1 mmol/L) u poređenju sa
placebom. Semaglutid je snizio koncentraciju glukoze natašte nakon prve
doze.
Funkcija beta ćelija i lučenje insulina
Semaglutid poboljšava funkciju beta ćelija. U poređenju sa placebom,
semaglutid je trostruko odnosno dvostruko poboljšao prvu i drugu fazu
insulinskog odgovora, kao i povećao maksimalni kapacitet lučenja beta
ćelija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Osim toga, liječenje
semaglutidom dovelo je do povećanja koncentracije insulina natašte u
poređenju sa placebom.
Izlučivanje glukagona
Semaglutid snižava koncentraciju glukagona natašte i postprandijalno.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, primjena semaglutida dovela
je do sljedećih relativnih smanjenja koncentracija glukagona u poređenju
sa placebom: glukagon natašte (8-21%), postprandijalni odgovor glukagona
(14-15%) i srednja vrijednost koncentracija glukagona tokom 24 sata
(12%).
Lučenje insulina i glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u
krvi
Semaglutid snižava visoke koncentracije glukoze u krvi tako što
stimuliše lučenje insulina i snižava lučenje glukagona u zavisnosti od
koncentracije glukoze u krvi. Kod semaglutida, brzina izlučivanja
insulina bila je uporediva kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i
kod zdravih ispitanika.
Tokom indukovane hipoglikemije, u poređenju sa placebom semaglutid nije
promijenio kontraregulatorne odgovore povećane koncentracije glukagona i
nije narušio smanjenje vrijednosti C-peptida kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2.
Pražnjenje želuca
Semaglutid je prouzrokovao blago odloženo rano postprandijalno
pražnjenje želuca, čime se smanjuje brzina postprandijalne pojave
glukoze u krvotoku.
Apetit, unos energije i odabir hrane
U poređenju sa placebom, semaglutid je snizio unos energije od 3
uzastopna obroka u skladu sa potrebama za 18-35%. To je bilo
potpomognuto smanjenjem apetita natašte kao i postprandijalno, što je
indukovano djelovanjem semaglutida, kao i poboljšanom kontrolom ishrane,
smanjenom željom za hranom i relativno manjom preferencijom za masnom
hranom.
Lipidi natašte i postprandijalno
U poređenju sa placebom, semaglutid je snizio koncentraciju triglicerida
i VLDL holesterola (VLDL - lipoproteini vrlo niske gustine) natašte za
12% odnosno 21%. Odgovor postprandijalnih triglicerida i VLDL
holesterola na obrok sa visokim udjlom masnoća smanjen je za >40%.
Elektrofiziologija srca (QTc)
Dejstvo semaglutida na srčanu repolarizaciju ispitano je tokom detaljnog
QTc ispitivanja. Semaglutid nije produžio QTc intervale pri
supraterapijskim vrijednostima doze (do 1,5 mg u stanju ravnoteže).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Poboljšanje regulacije glikemije i smanjenje kardiovaskularnog
morbiditeta i mortaliteta sastavni su dio liječenja dijabetes melitusa
tip 2.
Efikasnost i bezbjednost lijeka Ozempic u dozama od 0,5 mg i 1 mg
primijenjenog jednom nedjeljno procijenjivani su u šest randomizovanih,
kontrolisanih, ispitivanja faze 3a koja su uključivala 7215 pacijenata
sa dijabetes melitusom tip 2 (4107 liječenih semaglutidom). U pet
ispitivanja (SUSTAIN 1-5) primarni cilj bila je procjena glikemijske
efikasnosti, a u jednom ispitivanju (SUSTAIN 6) primarni cilj bio je
kardiovaskularni ishod.
Pored toga, sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 7) koje je
uključivalo 1201 pacijenta, kako bi se uporedile efikasnost i
bezbjednost lijeka Ozempic u dozi od 0,5 mg naspram dulaglutida u dozi
od 0,75 mg oba primijenjena jednom nedjeljno i lijeka Ozempic u dozi od
1 mg naspram dulaglutida u dozi od 1,5 mg oba primijenjena jednom
nedjeljno. Sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 9) kako bi se
ispitala efikasnost i bezbjednost semaglutida kao dodatak liječenju sa
SGLT2 inhibitorima.
Liječenje semaglutidom pokazalo je održiva, statistički superiorna i
klinički značajna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) i tjelesne mase u
periodu do 2 godine u poređenju sa placebom i aktivnom kontrolnom
terapijom (sitagliptin, insulin glargin, eksenatid ER i dulaglutid).
Na efikasnost semaglutida nijesu uticale godine starosti, pol, rasa,
etničko poreklo, vrijednost ITM na početku, tjelesna masa (kg) na
početku, trajanje dijabetes melitusa, niti stepen oštećenja funkcije
bubrega.
Detaljne informacije su date u nastavku.
SUSTAIN 1 – Monoterapija
U 30-nedjeljnom dvostruko slijepom placebo-kontrolisanom ispitivanju,
388 pacijenata koji nijesu odgovarajuće regulisani dijetom i fizičkim
vežbama, randomizovani su na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg ili lijek
Ozempic u dozi od 1 mg primjenjen jednom nedjeljno ili na placebo.
Tabela 2 SUSTAIN 1: Rezultati u 30. nedjelji
+--------------------------------+:-----------:+:----------:+:-------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Placebo |
| | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Populacija predviđena za | 128 | 130 | 129 |
| liječenje (engl. | | | |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| HbA_(1c) (%) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,1 | 8,1 | 8,0 |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -1,5 | -1,6 | 0 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na placebo | -1,4 [-1,7; | -1,5 | - |
| [95% CI] | -1,1]^(a) | [-1,8; | |
| | | -1,2]^(a) | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 74 | 72 | 25 |
| HbA_(1c) <7% | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Glukoza u plazmi natašte | | | |
| (mmol/L) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 9,7 | 9,9 | 9,7 |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -2,5 | -2,3 | -0,6 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 89,8 | 96,9 | 89,1 |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -3,7 | -4,5 | -1,0 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na placebo | -2,7 [-3,9; | -3,6 | - |
| [95% CI] | -1,6]^(a) | [-4,7; | |
| | | -2,4]^(a) | |
+--------------------------------+-------------+------------+---------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 2 – Primjena lijeka Ozempic naspram sitagliptina, oba u
kombinaciji sa 1-2 oralna antidijabetika (metformin i/ili
tiazolidindioni)
U 56-nedjeljnom aktivno kontrolisanom dvostruko slijepom ispitivanju,
1231 pacijent randomizovan je na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg
primijenjen jednom nedjeljno, lijek Ozempic u dozi od 1 mg primijenjen
jednom nedjeljno ili sitagliptin u dozi od 100 mg primijenjen jednom
dnevno, svi u kombinaciji sa metforminom (94%) i/ili tiazolidindionom
(6%).
Tabela 3 SUSTAIN 2: Rezultati u 56. nedjelji
+--------------------------------+:-----------:+:----------:+:-----------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Sitagliptin |
| | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | 100 mg |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Populacija predviđena za | 409 | 409 | 407 |
| liječenje (engl. | | | |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| HbA_(1c) (%) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,0 | 8,0 | 8,2 |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Promjena od početne | -1,3 | -1,6 | -0,5 |
| vrijednosti u 56. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Razlika u odnosu na | -0,8 [-0,9; | -1,1 | - |
| sitagliptin [95% CI] | -0,6]^(a) | [-1,2; | |
| | | -0,9]^(a) | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 69 | 78 | 36 |
| HbA_(1c) <7% | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Glukoza u plazmi natašte | | | |
| (mmol/L) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 9,3 | 9,3 | 9,6 |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Promjena od početne | -2,1 | -2,6 | -1,1 |
| vrijednosti u 56. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 89,9 | 89,2 | 89,3 |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Promjena od početne | -4,3 | -6,1 | -1,9 |
| vrijednosti u 56. nedjelji | | | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
| Razlika u odnosu na | -2,3 [-3,1; | -4,2 | - |
| sitagliptin [95% CI] | -1,6]^(a) | [-4,9; | |
| | | -3,5]^(a) | |
+--------------------------------+-------------+------------+-------------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
-----------------------------------------------------------------------
[] []
----------------------------------- -----------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Slika 1 Srednja vrijednost promjene HbA_(1c) (%) i tjelesne mase (kg) od
početne vrijednosti do 56. nedjelje
SUSTAIN 7 – Primjena lijeka Ozempic naspram dulaglutida, oba u
kombinaciji sa metforminom
U 40-nedjeljnom otvorenom ispitivanju, 1201 pacijent na metforminu bio
je randomizovan 1:1:1:1, na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg jednom
nedjeljno, dulaglutid u dozi od 0,75 mg jednom nedjeljno, lijek Ozempic
u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili dulaglutid u dozi od 1,5 mg jednom
nedjeljno. Ispitivanje je poredilo lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg sa
dulaglutidom u dozi od 0,75 mg i lijek Ozempic u dozi od 1 mg sa
dulaglutidom u dozi od 1,5 mg.
Gastrointestinalni poremećaji bili su najčešći neželjeni događaji, a
pojavili su se u sličnom udjelu kod pacijenata liječenih ljekovima
Ozempic u dozi od 0,5 mg (129 pacijenata [43%]), lijekom Ozempic u dozi
od 1 mg (133 pacijenta [44%]) i dulaglutidom u dozi od 1,5 mg (143
pacijenta [48%]). Manje pacijenata imalo je gastrointestinalne
poremećaje sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg (100 pacijenata [33%]).
U 40. nedjelji, povećanje pulsa za lijek Ozempic (0,5 mg i 1 mg) i
dulaglutid (0,75 mg i 1,5 mg) iznosilo je 2,4; 4,0 otkucaja/min odnosno
1,6; 2,1 otkucaja/min.
Tabela 4 SUSTAIN 7: Rezultati u 40. nedjelji
+------------------------------+:----------:+:----------:+:----------:+:----------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Dulaglutid | Dulaglutid |
| | | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | 0,75 mg | 1,5 mg |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Populacija predviđena za | 301 | 300 | 299 | 299 |
| liječenje (engl. | | | | |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| HbA_(1c) (%) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Početna vrijednost | 8,3 | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| (srednja) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Promjena od početne | -1,5 | -1,8 | -1,1 | -1,4 |
| vrijednosti u 40. nedjelji | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Razlika u odnosu na | -0,4^(b) | -0,4^(c) | - | - |
| dulaglutid | | | | |
| | [-0,6; | [-0,6; | | |
| [95% CI] | -0,2]^(a) | -0,3]^(a) | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Pacijenti (%) koji su | 68 | 79 | 52 | 67 |
| postigli HbA_(1c) <7% | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Glukoza u plazmi natašte | | | | |
| (mmol/L) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Početna vrijednost | 9,8 | 9,8 | 9,7 | 9,6 |
| (srednja) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Promjena od početne | -2,2 | -2,8 | -1,9 | -2,2 |
| vrijednosti u 40. nedjelji | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Početna vrijednost | 96,4 | 95,5 | 95,6 | 93,4 |
| (srednja) | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Promjena od početne | -4,6 | -6,5 | -2,3 | -3,0 |
| vrijednosti u 40. nedjelji | | | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Razlika u odnosu na | -2,3^(b) | -3,6^(c) | - | - |
| dulaglutid | | | | |
| | [-3,0; | [-4,3; | | |
| [95% CI] | -1,5]^(a) | -2,8]^(a) | | |
+------------------------------+------------+------------+------------+------------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
^(b) lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg naspram dulaglutid u dozi od 0,75 mg
^(c) lijek Ozempic u dozi od 1 mg naspram dulaglutid u dozi od 1,5 mg
-----------------------------------------------------------------------
[] []
----------------------------------- -----------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Slika 2 Srednja vrijednost promjene HbA_(1c) (%) i tjelesne mase (kg) od
početne vrijednosti do 40. nedjelje
SUSTAIN 3 – Primjena lijeka Ozempic naspram eksenatida ER, oba u
kombinaciji sa metforminom ili metforminom sa sulfonilureom
U 56-nedjeljnom otvorenom ispitivanju, 813 pacijenata samo na metforminu
(49%), na metforminu sa sulfonilureom (45%) ili ostali (6%) bilo je
randomizovano na lijek Ozempic u dozi od 1 mg ili eksenatid ER u dozi od
2 mg, jednom nedjeljno.
Tabela 5 SUSTAIN 3: Rezultati u 56. nedjelji
+------------------------------------------+:-----------:+:----------:+
| | Semaglutid | Eksenatid |
| | | ER |
| | 1 mg | |
| | | 2 mg |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Populacija predviđena za liječenje | 404 | 405 |
| (engl. intent-to-treat, ITT) (N) | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| HbA_(1c) (%) | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,4 | 8,3 |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Promjena od početne vrijednosti u 56. | -1,5 | -0,9 |
| nedjelji | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Razlika u odnosu na eksenatid [95% CI] | -0,6 [-0,8; | - |
| | -0,4]^(a) | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Pacijenti (%) koji su postigli HbA_(1c) | 67 | 40 |
| <7% | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/L) | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 10,6 | 10,4 |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Promjena od početne vrijednosti u 56. | -2,8 | -2,0 |
| nedjelji | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 96,2 | 95,4 |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Promjena od početne vrijednosti u 56. | -5,6 | -1,9 |
| nedjelji | | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
| Razlika u odnosu na eksenatid [95% CI] | -3,8 [-4,6, | - |
| | -3,0]^(a) | |
+------------------------------------------+-------------+------------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 4 – Primjena lijeka Ozempic naspram insulin glargina, oba u
kombinaciji sa 1-2 oralna antidijabetika (metformin ili metformin i
sulfonilurea)
U 30-nedjeljnom otvorenom uporednom ispitivanju, 1089 pacijenata bilo je
randomizovano na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg jednom nedjeljno, lijek
Ozempic u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili insulin glargin jednom
dnevno u kombinaciji sa metforminom (48%) ili metforminom i
sulfonilureom (51%).
Tabela 6 SUSTAIN 4: Rezultati u 30. nedjelji
+--------------------------------+:------------:+:----------:+:-------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Insulin |
| | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | glargin |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Populacija predviđena za | 362 | 360 | 360 |
| liječenje (engl. | | | |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| HbA_(1c) (%) | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,1 | 8,2 | 8,1 |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -1,2 | -1,6 | -0,8 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na glargin | -0,4 [-0,5; | -0,8 | - |
| insulin [95% CI] | -0,2]^(a) | [-1,0; | |
| | | -0,7]^(a) | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 57 | 73 | 38 |
| HbA_(1c) <7% | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Glukoza u plazmi natašte | | | |
| (mmol/L) | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 9,6 | 9,9 | 9,7 |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -2,0 | -2,7 | -2,1 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 93,7 | 94,0 | 92,6 |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Promjena od početne | -3,5 | -5,2 | +1,2 |
| vrijednosti u 30. nedjelji | | | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na glargin | -4,6 [-5,3; | -6,34 | - |
| insulin [95% CI] | -4,0]^(a) | [-7,0; | |
| | | -5,7]^(a) | |
+--------------------------------+--------------+------------+---------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 5 – Primjena lijeka Ozempic naspram placeba, oba u kombinaciji
sa bazalnim insulinom
U 30-nedjeljnom dvostruko slijepom placebo-kontrolisanom ispitivanju,
397 pacijenata koji nijesu odgovarajuće kontrolisani bazalnim insulinom
sa metforminom ili bez njega randomizovano je na lijek Ozempic u dozi od
0,5 mg jednom nedjeljno ili lijek Ozempic u dozi od 1 mg jednom
nedjeljno ili placebo.
Tabela 7 SUSTAIN 5: Rezultati u 30. nedjelji
+-----------------------------------+:----------:+:----------:+:-------:+
| | Semaglutid | Semaglutid | Placebo |
| | | | |
| | 0,5 mg | 1 mg | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Populacija predviđena za | 132 | 131 | 133 |
| liječenje (engl. intent-to-treat, | | | |
| ITT) (N) | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| HbA_(1c) (%) | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,4 | 8,3 | 8,4 |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Promjena od početne vrijednosti | -1,4 | -1,8 | -0,1 |
| u 30. nedjelji | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na placebo | -1,4 | -1,8 | - |
| [95% CI] | [-1,6; | [-2,0; | |
| | -1,1]^(a) | -1,5]^(a) | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 61 | 79 | 11 |
| HbA_(1c) <7% | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/L) | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,9 | 8,5 | 8,6 |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Promjena od početne vrijednosti | -1,6 | -2,4 | -0,5 |
| u 30. nedjelji | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Početna vrijednost (srednja) | 92,7 | 92,5 | 89,9 |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Promjena od početne vrijednosti | -3,7 | -6,4 | -1,4 |
| u 30. nedjelji | | | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
| Razlika u odnosu na placebo | -2,3 | -5,1 | - |
| [95% CI] | [-3,3; | [-6,1; | |
| | -1,3]^(a) | -4,0]^(a) | |
+-----------------------------------+------------+------------+---------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost
SUSTAIN 9 – Primjena lijeka Ozempic naspram placeba, kao dodatak
inhibitoru SGLT2 ± metformin ili SU
U 30-nedjeljnom dvostruko slijepom placebo-kontrolisanom ispitivanju,
302 pacijenata koji nijesu odgovarajuće kontrolisani inhibitorom SGLT2,
sa ili bez metformina ili SU, randomizovano je na lijek Ozempic u dozi
od 1 mg jednom nedjeljno ili placebo.
Tabela 8 SUSTAIN 9: Rezultati u 30. nedjelji
+:------------------------------------------+:-------------+:---------+
| | Semaglutid | Placebo |
| | | |
| | 1 mg | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Populacija predviđena za liječenje (engl. | 151 | 151 |
| intent-to-treat, ITT) (N) | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| HbA_(1c) (%) | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,0 | 8,1 |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Promjena od početne vrijednosti u 30. | -1,5 | -0,1 |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -1,4 [-1,6; | - |
| | -1,2]^(a) | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Pacijenti (%) koji su postigli HbA_(1c) | 78,7 | 18,7 |
| <7% | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Glukoza u plazmi natašte (mmol/L) | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Početna vrijednost (srednja) | 9,1 | 8,9 |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Promjena od početne vrijednosti u 30. | -2,2 | 0,0 |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Početna vrijednost (srednja) | 89,6 | 93,8 |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Promjena od početne vrijednosti u 30. | -4,7 | -0,9 |
| nedjelji | | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -3,8 [-4,7; | - |
| | -2,9]^(a) | |
+-------------------------------------------+--------------+----------+
^(a) p <0,0001 (dvostrano) za superiornost, prilagođeno
multipliciranosti na osnovu hijerarhijskog ispitivanja vrijednosti HbA1c
i tjelesne težine.
Kombinacija sa monoterapijom sulfonilureom
U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti dio Kardiovaskularna oboljenja) 123
pacijenta primala su monoterapiju sulfonilureom na početku. Vrijednosti
HbA_(1c) su na početku bile 8,2% za lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg, 8,4%
za lijek Ozempic u dozi od 1 mg i 8,4% za placebo. U 30. nedjelji
promjena vrijednosti HbA_(1c) bila je -1,6% za lijek Ozempic u dozi od
0,5 mg, -1,5% za lijek Ozempic u dozi od 1 mg i 0,1% za placebo.
Kombinacija sa premiks insulinom ± 1-2 oralna antidijabetika
U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti dio Kardiovaskularna oboljenja) 867
pacijenata primalo je premiks insulin (sa oralnim antidijabetikom ili
bez njega) na početku. Vrijednost HbA_(1c) je na početku bila 8,8% za
lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg, 8,9% za lijek Ozempic u dozi od 1 mg i
8,9% za placebo. U 30. nedjelji promjena vrijednosti HbA_(1c) bila je
-1,3% za lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg, -1,8% za lijek Ozempic u dozi
od 1 mg i -0,4% za placebo.
Kardiovaskularna oboljenja
U 104-nedjeljnom dvostruko slijepom ispitivanju (SUSTAIN 6), 3297
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim kardiovaskularnim
rizikom randomizovano je na lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg jednom
nedjeljno, lijek Ozempic u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili
odgovarajući placebo kao dodatak standardnom liječenju, a zatim su
praćeni tokom 2 godine. Ukupno 98% pacijenata završilo je ispitivanje, a
podaci o vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su poznati za 99,6%
pacijenata.
Ispitivana populacija podijeljena je po godinama starosti: 1598
pacijenata (48,5%) ≥65 godina, 321 (9,7%) ≥75 godina i 20 (0,6%) ≥85
godina. 2358 pacijenata imalo je normalnu funkciju bubrega ili blago
oštećenje funkcije bubrega, 832 umjereno, a 107 teško oštećenje funkcije
bubrega ili oštećenje bubrega u terminalnoj fazi. 61% ispitanika bili su
muškarci, prosječne starosti 65 godina, a srednja vrijednost ITM 33
kg/m². Srednja vrijednost trajanja dijabetes melitusa iznosila je 13,9
godina.
Primarni parametar praćenja ishoda bio je vrijeme od randomizacije do
prvog ispoljavanja bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog
događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti
prouzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda.
Ukupni broj primarnih parametara praćenja MACE ishoda bio je 254,
uključujući 108 (6,6%) uz semaglutid i 146 (8,9%) uz placebo. Vidjeti
sliku 4 za rezultate primarnih i sekundarnih kardiovaskularnih
parametara praćenja ishoda. Liječenje semaglutidom imalo je za rezultat
26% smanjenje rizika od kombinovanog primarnog ishoda smrti
prouzrokovanih kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Ukupni broj smrti
prouzrokovanih kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda i moždanih udara bez smrtnog ishoda bio je 90, 111,
odnosno 71, uključujući 44 (2,7%), 47 (2,9%), odnosno 27 (1,6%) uz
semaglutid (slika 4). Smanjenje rizika od primarnog kombinovanog ishoda
uglavnom je nastalo zbog smanjenja stope moždanih udara bez smrtnog
ishoda (39%) i smanjenja infarkta miokarda bez smrtnog ishoda (26%)
(slika 3).
[]
Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve pojave kombinovanog
ishoda: smrti prouzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda
(SUSTAIN 6)
[]
Slika 4 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot): analiza
vremena do prve pojave kombinovanog ishoda, njegovih komponenata i smrti
iz bilo kog razloga (SUSTAIN 6)
Zabilježeno je 158 događaja novonastale nefropatije ili pogoršanja
nefropatije. Procijenjen odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) [95% CI]
za vrijeme do nefropatije (nova pojava trajne makroalbuminurije, trajno
udvostručena vrijednost kreatinina u serumu, potreba za kontinuiranim
liječenjem supstitucije bubrežne funkcije i smrt zbog bolesti bubrega)
bio je 0,64 [0,46; 0,88] prouzrokovan novom pojavom trajne
makroalbuminurije.
Tjelesna masa
Nakon godinu dana liječenja, smanjenje tjelesne mase od ≥5% odnosno ≥10%
postiglo je više ispitanika koji su primali lijek Ozempic u dozama od
0,5 mg (46% odnosno 13%) i 1 mg (52–62% odnosno 21–24%) u poređenju sa
komparatorima sitagliptinom (18% odnosno 3%) i eksenatidom ER (17%
odnosno 4%).
U 40-nedjeljnom ispitivanju u poređenju sa dulaglutidom, smanjenje
tjelesne mase od ≥5% odnosno ≥10% postiglo je više ispitanika koji su
primali lijek Ozempic u dozi od 0,5 mg (44% odnosno 14%) u poređenju sa
dulaglutidom u dozi od 0,75 mg (23% odnosno 3%) i lijek Ozempic u dozi
od 1 mg (do 63% odnosno 27%) u poređenju sa dulaglutidom 1,5 mg (30%
odnosno 8%).
U ispitivanju SUSTAIN-6 zabilježeno je značajno i održivo smanjenje
tjelesne mase od početnih vrijednosti do 104. nedjelje sa lijekom
Ozempic u dozama od 0,5 mg i 1 mg (-3,6 kg odnosno -4,9 kg) u odnosu na
placebo od 0,5 mg i 1 mg (-0,7 kg odnosno -0,5 kg), kao dodatak
standardnom liječenju.
Krvni pritisak
Prilikom primjene lijeka Ozempic u dozama od 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) i 1
mg (5,4–7,3 mmHg) u kombinaciji sa oralnim antidijabetesnim ljekovima
ili bazalnim insulinima, zabilježena su značajna smanjenja srednjeg
sistolnog krvnog pritiska. Kad je riječ o dijastolnom krvnom pritisku,
nije bilo značajnih razlika između semaglutida i komparatora.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja primjene semaglutida kod jedne ili više podgrupa
pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti dio 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
U poređenju sa nativnim GLP-1, semaglutid ima produženo poluvrijeme
eliminacije od približno 1 nedjelje, što ga čini pogodnim za subkutanu
primjenu jednom nedjeljno. Glavni mehanizam prolongacije je vezivanje za
albumine, što za rezultat ima smanjenje bubrežnog klirensa i zaštitu od
metaboličke razgradnje. Osim toga, semaglutid stabilizuje enzim DPP-4,
čime sprječava njegovu razgradnju.
Resorpcija
Maksimalna koncentracija postignuta je 1 do 3 dana nakon doziranja.
Izloženost u stanju ravnoteže postignuta je nakon 4 do 5 nedjelja
primjene jednom nedjeljno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2,
srednja koncentracija u stanju ravnoteže nakon subkutane primjene
semaglutida u dozama od 0,5 mg i 1 mg bila je približno 16 nmol/L,
odnosno 30 nmol/L. Raspoloživost semaglutida povećala se proporcionalno
sa povećanjem doze, za doze od 0,5 mg i 1 mg. Slična izloženost
postignuta je subkutanom primjenom semaglutida u abdomen, butinu ili
nadlakticu. Apsolutna biološka raspoloživost semaglutida nakon subkutane
primjene bila je 89%.
Distribucija
Srednji volumen distribucije semaglutida nakon subkutane primjene kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 bio je približno 12,5 L.
Semaglutid se u velikoj meri vezuje za albumine plazme (>99%).
Metabolizam/Biotransformacija
Prije izlučivanja, semaglutid se u velikoj mjeri metaboliše
proteolitičkom razgradnjom peptidne veze i sekvencijalnom beta
oksidacijom bočnog lanca masnih kiselina. Očekivano je da enzim
neutralna endopeptidaza (NEP) učestvuje u metabolizmu semaglutida.
Eliminacija
U ispitivanju sa pojedinačnom subkutanom dozom radioaktivno obilježenog
semaglutida, utvrđeno je da su primarni putevi izlučivanja semaglutida i
njegovih metabolita bili putem urina i fecesa; približno 2/3 semaglutida
i njegovih metabolita izlučeno je urinom, a približno 1/3 fecesom.
Približno 3% doze izlučeno je kao nepromijenjeni semaglutid putem urina.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 klirens semaglutida bio je
približno 0,05 L/sat. Uz poluvrijeme eliminacije od približno 1
nedjelje, semaglutid će biti prisutan u krvotoku otprilike 5 nedjelja
nakon posljednje doze.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Godine starosti nijesu imale nikakav uticaj na farmakokinetiku
semaglutida na osnovu podataka iz faze 3a ispitivanja koja su obuhvatala
pacijente starosti od 20 do 86 godina.
Pol, rasa i etničko porijeklo
Pol, rasa (bjelci, crnci ili Amerikanci afričkog porijekla, Azijati) i
etničko porijeklo (hispano ili latino, ne-hispano ili ne-latino) nijesu
imali nikakav uticaj na farmakokinetiku semaglutida.
Tjelesna masa
Tjelesna masa ima uticaj na raspoloživost semaglutida. Veća tjelesna
masa kao rezultat ima nižu raspoloživost, a razlika od 20% u tjelesnoj
masi između pojedinaca imaće za rezultat razliku u raspoloživosti od
približno 16%. Doze semaglutida od 0,5 mg i 1 mg pružaju odgovarajuću
sistemsku raspoloživost za tjelesnu masu u rasponu od 40 do 198 kg.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku semaglutida
na klinički značajan način. To je pokazala pojedinačna doza od 0,5 mg
semaglutida za pacijente sa različitim stepenom oštećenja funkcije
bubrega (blago, umjereno, teško ili pacijenti na dijalizi) u poređenju
sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. To se pokazalo i za
ispitanike sa dijabetes melitusom tip 2 i oštećenjem funkcije bubrega na
osnovu podataka iz faze 3a ispitivanja, iako je iskustvo sa pacijentima
sa terminalnim stadijumom bubrežnog oboljenja bilo ograničeno.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre nije imalo nikakav uticaj na raspoloživost
semaglutida. Farmakokinetika semaglutida procijenjena je kod pacijenata
sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško)
u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, u ispitivanju
sa pojedinačnom dozom od 0,5 mg semaglutida.
Pedijatrijska populacija
Primjena semaglutida nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili
genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod
ljudi.
Tumori C-ćelija tireoidne žlijezde koji ne ugrožavaju život uočeni kod
glodara predstavljaju efekat klase agonista GLP-1 receptora. U
dvogodišnjim studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, semaglutid
je prouzrokovao tumore C-ćelija tireoidne žlijezde pri klinički
značajnom izlaganju. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji se može
povezati sa terapijom ovim lijekom. Tumori C-ćelija kod glodara
prouzrokovani su negenotoksičnim, specifičnim GLP-1 receptorskim
mehanizmom na koji su glodari posebno osjetljivi. Relevantnost ovih
podataka za primjenu kod ljudi bi trebalo da bude mala, ali se ne može
potpuno isključiti.
Ispitivanja fertiliteta kod pacova, pokazala su da semaglutid nije
uticao na reproduktivno ponašanje, niti na plodnost mužijaka. Kod ženki
pacova, zabilježeno je produženje estrusa i malo smanjenje lutealne faze
(ovulacije) pri dozama povezanim sa gubitkom tjelesne mase majke.
U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja kod pacova, semaglutid je
prouzrokovao embriotoksičnost prilikom izlaganja ispod klinički
značajnih vrijednosti. Semaglutid je prouzrokovao značajno smanjenje
tjelesne mase majke i smanjenje preživljavanja i rasta embriona. Kod
fetusa su zabilježene velike koštane i visceralne malformacije,
uključujući uticaj na duge kosti, rebra, kičmeni stub, rep, vaskularni
sistem i moždane komore. Mehanističke procijene pokazale su da je
embriotoksičnost uključivala oštećenje snadbijevanja hranjivim
supstancama za embrion putem žumančane kese pacova, što je posredovano
preko GLP-1 receptora. Zbog različite anatomije i funkcije žumančane
kese među vrstama i zbog odsustva eksprimiranja receptora GLP-1 u
žumančanoj kesi primata izuzev ljudi, smatra se da je malo vjerovatno da
bi taj mehanizam mogao biti značajan za ljude. Međutim, direktan uticaj
semaglutida na fetus ne može se isključiti.
U ispitivanjima razvojne toksičnosti kod zečeva i makaki majmuna
(cynomolgus), zabilježen je povećani broj prekida trudnoće i malo
povećana incidencija fetalnih abnormalnosti pri klinički značajnim
izlaganjima. Navedeni rezultati su se poklopili sa značajnim gubitkom
tjelesne mase majki do 16%. Nije poznato da li su ti efekti povezani sa
manjim unosom hrane majki kao direktni GLP-1 efekat.
Postnatalni rast i razvoj procijenjeni su kod makaki majmuna
(cynomolgus). Mladunci su bili malo manji nakon porođaja, ali su se
oporavili tokom perioda laktacije.
Kod mladih pacova, semaglutid je prouzrokovao odloženo seksualno
sazrevanje kod mužijaka i ženki. Ta kašnjenja nijesu imala uticaj na
plodnost i reproduktivni kapacitet bilo kog pola, kao ni na sposobnost
ženki da održe trudnoću.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum fosfat, dihidrat
Propilen glikol
Fenol
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsusutvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe poslije prvog otvaranja: 6 nedjelja.
Nakon prvog otvaranja: Čuvati na temperaturi do 30°C ili u frižideru (na
temperaturi od 2°C do 8°C).
Ne zamrzavati, niti primjenjivati lijek Ozempic ako je bio zamrznut. Kad
se ne koristi, pen čuvati sa postavljenim poklopcem radi zaštite od
svjetlosti.
Nakon svake primjene injekcije uvijek uklonite iglu za primjenu
injekcije i čuvajte pen bez postavljene igle. Na taj način možete
spriječiti začepljenje igala, kontaminaciju, infekciju, curenje rastvora
i netačno doziranje.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prije prvog otvaranja: Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do
8°C). Držati dalje od dijela za zamrzavanje.
Lijek Ozempic se ne smije zamrzavati, niti primjenjivati ako je bio
zamrznut.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
Pen čuvati sa postavljenim poklopcem radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Uložak od 1,5 ml ili 3 ml (staklo tip 1) zatvoren sa jedne strane
gumenim klipom (hlorobutil), a sa druge strane aluminijumskim zatvaračem
sa laminatnim gumenim diskom (bromobutil/poliizopren). Uložak se nalazi
u napunjenom injekcionom penu od polipropilena, polioksimetilena,
polikarbonata i akrilonitril butadien stirena, koji se nakon što se
potroši baca.
Veličine pakovanja:
Ozempic 0,25 mg rastvor za injekciju: Jedan napunjen injekcioni pen
sadrži 1,5 ml rastvora, za primjenu 4 doze od 0,25 mg.
1 napunjen injekcioni pen i 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine
Plus.
Ozempic 0,5 mg rastvor za injekciju: Jedan napunjen injekcioni pen
sadrži 1,5 ml rastvora, za primjenu 4 doze od 0,5 mg.
1 napunjen injekcioni pen i 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine
Plus.
Ozempic 1 mg rastvor za injekciju: Jedan napunjen injekcioni pen sadrži
3 ml rastvora, za primjenu 4 doze od 1 mg.
1 napunjen injekcioni pen i 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine
Plus.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Pacijenta treba savjetovati da nakon svake primjene injekcije ukloni
iglu za primjenu injekcije, a pen čuva bez postavljene igle. Na taj
način može se spriječiti začepljenje igala, kontaminacija, infekcija,
curenje rastvora i netačno doziranje. Igle i ostali otpadni materijal
potrebno je odbaciti u skladu sa lokalnim propisima.
Napunjen injekcioni pen je namijenjen za upotrebu isključivo od strane
jedne osobe.
Lijek Ozempic se ne smije koristiti ako nije bistar i bezbojan ili
gotovo bezbojan.
Lijek Ozempic se ne smije koristiti ako je bio zamrznut.
Lijek Ozempic se može primjenjivati sa iglama dužine do 8 mm. Pen je
namijenjen za upotrebu sa iglama za jednokratnu upotrebu NovoFine ili
NovoTwist. U pakovanju su priložene igle NovoFine Plus.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora,
Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ozempic, 0,25 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu: 2030/22/126-4258 od 27.01.2022.
Ozempic, 0,5 mg (2 mg/1,5 ml), rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu: 2030/22/127-4259 od 27.01.2022.
Ozempic, 1 mg (4 mg/3 ml), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu: 2030/22/130-4260 od 27.01.2022.
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.01.2022.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine