Oyavas uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png]Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
OYAVAS 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 4 ml
OYAVAS 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 16 ml
INN: bevacizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 25 mg bevacizumaba*.
OYAVAS 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 4 ml:
Jedna bočica sa 4 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg
bevacizumaba.
OYAVAS 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 16 ml:
Jedna bočica sa 16 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 400 mg
bevacizumaba.
Za razblaživanje i druge preporuke u vezi sa rukovanjem lijekom, vidjeti
dio 6.6.
*Bevacizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje je
proizvedeno rekombinantnom DNK tehnologijom u ćelijama ovarijuma
kineskog hrčka.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bezbojna do žućkasta ili braonkasta opalescentna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina
indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom
kolona ili rektuma.
Bevacizumab u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim kancerom dojke. Za
dodatne informacije u vezi sa statusom receptora za humani epidermalni
faktor rasta (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2),
molimo vidite dio 5.1.
Bevacizumab u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod
kojih se terapija drugim hemioterapijskim opcijama uključujući taksane
ili antracikline ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali
adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili antracikline u prethodnih 12
mjeseci, ne treba da budu uključeni na terapiju lijekom Oyavas u
kombinaciji sa kapecitabinom. Za dodatne informacije u vezi sa HER2
statusom, molimo vidite dio 5.1.
Bevacizumab je, uz hemioterapiju na bazi platine, indikovan za prvu
liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim
uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim nesitnoćelijskim
kancerom pluća (engl. Non-small cell lung cancer - NSCLC), izuzev kada
se radi predominantno o histologiji skvamoznih ćelija.
Bevacizumab je, u kombinaciji sa erlotinibom, indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim,
metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim nesitnoćelijskim kancerom
pluća sa aktivirajućim mutacijama receptora za epidermalni faktor rasta
(engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) (vidjeti dio 5.1).
Bevacizumab je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu
liniju terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim i/ili
metastatskim kancerom bubrega.
Bevacizumab je, u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom,
indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijentkinja sa
uznapredovalim (Internacionalna federacija za ginekologiju i akušerstvo
(engl. International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)
stadijumi III B, III C i IV) epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda
ili primarnim peritonealnim kancerom (vidjeti dio 5.1).
Bevacizumab je, u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, ili u
kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, indikovan za terapiju kod
odraslih pacijentkinja sa prvom pojavom rekurentnog epitelijalnog
kancera ovarijuma, jajovoda ili primarnog peritonealnog kancera,
senzitivnog na platinu, koje nijesu ranije primale bevacizumab ili druge
VEGF inhibitore ili agense koji ciljaju VEGF receptore.
Bevacizumab je, u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, indikovan za liječenje odraslih
pacijentkinja sa rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda
ili primarnim peritonealnim karcinomom, rezistentnim na platinu, koje
prethodno nijesu primile više od dva hemioterapijska protokola i koje
nijesu ranije bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima ili
agensima koji ciljano djeluju na VEGF receptore (vidjeti diok 5.1).
Bevacizumab je, u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili
alternativno sa paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koje ne
mogu da primaju terapiju platinom, indikovan za liječenje odraslih
pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom
grlića materice (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Bočica se ne smije tresti.
Lijek Oyavas se mora davati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa
primjenom antineoplastičnih ljekova.
Doziranje
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Preporučena doza lijeka Oyavas, kada se primjenjuje u obliku intravenske
infuzije, iznosi 5 mg/kg tjelesne mase ili 10 mg/kg tjelesne mase jednom
u 2 nedjelje, ili 7,5 mg/kg tjelesne mase ili 15 mg/kg tjelesne mase
jednom u 3 nedjelje.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Metastatski kancer dojke (mBC)
Preporučena doza lijeka Oyavas je 10 mg/kg tjelesne mase, primjenjena
jednom u 2 nedjelje ili 15 mg/kg tjelesne mase, primjenjena jednom u 3
nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Nemikrocelularnii kancer pluća (engl. Non-small cell lung cancer -
NSCLC)
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC u kombinaciji sa hemioterapijom
na bazi platine
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi
platine najviše do 6 terapijskih ciklusa, nakon čega se lijek Oyavas
primjenjuje kao monoterapija, do progresije bolesti.
Preporučena doza lijeka Oyavas je 7,5 mg/kg tjelesne mase ili 15 mg/kg
tjelesne mase primjenjena jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske
infuzije.
Klinička korist za pacijente oboljele od NSCLC pokazana je sa dozama i
od 7,5 mg/kg i od 15 mg/kg tjelesne mase (vidjeti dio 5.1).
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama
EGFR-a u kombinaciji sa erlotinibom
Prije početka terapije koja uključuje kombinaciju lijeka Oyavas i
erlotiniba, trebalo bi sprovesti testiranje na mutaciju EGFR. Važno je
izabrati dobro validiranu i robusnu metodu da bi se izbjegli lažno
negativni ili lažno pozitivni rezultati.
Preporučena doza lijeka Oyavas, kada se primjenjuje u kombinaciji sa
erlotinibom je 15 mg/kg tjelesne mase primjenjena jednom u 3 nedjelje u
obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se nastavak liječenja lijekom Oyavas u kombinaciji sa
erlotinibom do progresije bolesti.
Za informacije o doziranju i način primjene erlotiniba, pročitati
informacije o lijeku za erlotinib.
Uznapredovali i/ili metastatski kancer bubrega (mRCC)
Preporučena doza lijeka Oyavas je 10 mg/kg tjelesne mase primjenjena
jednom u 2 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Epitelijalni kancer ovarijuma, jajovoda i primarni peritonealni kancer
Prva linija terapije:
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i
paklitakselom najviše do 6 terapijskih ciklusa, nakon čega se lijek
Oyavas primjenjuje kao monoterapija do progresije bolesti ili maksimalno
15 mjeseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, u zavisnosti od
toga koji se od ovih događaja ranije pojavi.
Preporučena doza lijeka Oyavas je 15 mg/kg tjelesne mase, primjenjena
jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Terapija rekurentne bolesti osjetljive na platinu:
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i
gemcitabinom tokom 6 ciklusa, a najviše do 10 ciklusa ili u kombinaciji
sa karboplatinom i paklitakselom tokom 6 ciklusa do najviše 8 ciklusa,
nakon čega se lijek Oyavas primjenjuje kao monoterapija do progresije
bolesti. Preporučena doza lijeka Oyavas je 15 mg/kg tjelesne mase,
primjenjena jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Terapija rekurentne bolesti rezistentne na platinu:
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih
ljekova: paklitakselom, topotekanom (primjenjivanim jednom nedjeljno)
ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka
Oyavas je 10 mg/kg tjelesne mase, primjenjena jednom na svake 2 nedjelje
u obliku intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa
topotekanom (koji se daje od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje),
preporučena doza lijeka Oyavas je 15 mg/kg tjelesne mase, primjenjena
jednom na svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije. Preporučuje se
nastavak liječenja do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive
toksičnosti (vidjeti dio 5.1, ispitivanje MO22224).
Kancer grlića materice
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih
hemioterapijskih režima: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i
topotekan.
Preporučena doza lijeka Oyavas je 15 mg/kg tjelesne mase, primjenjena
jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata ≥ 65 godina starosti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Bezbjednost i efikasnost nijesu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Bezbjednost i efikasnost nijesu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba kod djece uzrasta do 18
godina nijesu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.
Ne postoje podaci o relevantnoj primjeni bevacizumaba u pedijatrijskoj
populaciji za indikacije liječenja kancera debelog crijeva, rektuma,
dojki, ovarijuma, jajovoda, peritoneuma, grlića materice i bubrega.
Način primjene
Lijek OYAVAS je namijenjen za intravensku primjenu.Početnu dozu treba
primjeniti u trajanju od 90 minuta u obliku intravenske infuzije.
Ukoliko pacijent dobro podnese prvu infuziju, drugu infuziju je moguće
primijeniti u trajanju od 60 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnese
60-minutnu infuziju, sve naredne infuzije se mogu primjenjivati u
trajanju od 30 minuta.
Ovaj lijek se ne smije primjeniti u obliku brze intravenske injekcije,
kao ni u obliku bolus injekcije.
Ne preporučuje se smanjenje doze zbog neželjenih reakcija. Ukoliko je
indikovano, terapiju treba trajno ili privremeno prekinuti, kao što je
opisano u dijelu 4.4.
Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja lijekom ili
prije primjene lijeka
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Infuzije lijeka Oyavas se ne smiju primjenjivati niti miješati sa
rastvorima glukoze (vidjeti dio 6.2). Ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na ćelijske proizvode ovarijuma kineskog hrčka (engl.
Chinese hamster ovary, CHO) ili druga rekombinantna humana ili
humanizovana antitijela.
- Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sjledljivost
U cilju poboljšanja praćenja bioloških ljekova, potrebno je da zaštićeni
naziv i broj serije primjenjenog lijeka budu jasno zabilježeni.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka
gastrointestinalnih perforacija i perforacije žučne kese tokom terapije
lijekom Oyavas. Intraabdominalni zapaljenski procesi mogu da budu faktor
rizika za gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim
kancerom kolona ili rektuma, zbog toga treba biti posebno oprezan kada
se terapija primjenjuje kod ovih pacijenata. Prethodna terapija
zračenjem je faktor rizika za GI perforacije kod pacijentkinja sa
perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice
koje se liječe lijekom Oyavas i sve pacijentkinje sa gastrointestinalnom
perforacijom prethodno su bile na terapiji zračenjem. Terapiju treba
trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalnih
perforacija.
Gastrointestinalno - vaginalne fistule u studiji GOG-0240
Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom
grlića materice koje su liječene lijekom Oyavas imaju povećan rizik od
pojave fistula između vagine i bilo kog dijela gastrointestinalnog
trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodna terapija
zračenjem predstavlja veliki faktor rizika za razvoj
gastrointestinalno-vaginalnih fistula a sve pacijentkinje sa
gastrointestinalno-vaginalnim fistulama su prethodno bile na terapiji
zračenjem. Pojava recidiva kancera u okviru polja prethodne terapije
zračenjem je dodatni važan faktor rizika za razvoj
gastrointestinalno-vaginalnih fistula.
Fistule izvan gastrointestinalnog trakta (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku za nastanak fistula tokom
terapije lijekom Oyavas. Terapiju lijekom Oyavas treba trajno obustaviti
kod pacijenata sa traheoezofagealnom (TE) fistulom ili bilo kojom
fistulom stadijuma 4 [prema opštim terminološkim kriterijumima za
neželjene događaje Nacionalnog Instituta za kancer SAD-a (NCI-CTCAE
v.3)]. Podaci o nastavku primjene lijeka Oyavas kod pacijenata sa drugim
fistulama su ograničeni.
U slučaju nastanka unutrašnjih fistula koje se ne javljaju u
gastrointestinalnom traktu, potrebno je razmotriti prekid primjene
terapije lijekom Oyavas.
Komplikacije pri zarastanju rana (vidjeti dio 4.8)
Lijek Oyavas može imati nepovoljan uticaj na proces zarastanja rana.
Prijavljene su ozbiljne komplikacije prilikom zarastanja rana,
uključujući i komplikacije vezane za anastomozu, sa smrtnim ishodom.
Terapiju ne treba započinjati najmanje 28 dana nakon veće hirurške
intervencije ili sve dok hirurška rana potpuno ne zaraste. Kod
pacijenata koji imaju komplikacije pri zarastanju rane tokom terapije,
terapiju treba prekinuti dok rana potpuno ne zaraste. U slučaju
planirane hirurške intervencije terapiju treba privremeno prekinuti.
Rijetko je prijavljivan nekrotizirajući fascitis, uključujući i
slučajeve sa smrtnim ishodom, kod pacijenata na terapiji lijekom Oyavas.
Ovo stanje se obično razvija sekundarno, kao posljedica komplikacija
prilikom zarastanja rana, gastrointestinalne perforacije ili stvaranja
fistula. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fascitis,
terapiju lijekom Oyavas treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću
terapiju nastalog stanja.
Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)
Povećana incidenca hipertenzije primijećena je kod pacijenata na
terapiji lijekom Oyavas. Podaci o kliničkoj bezbjednosti govore da
incidenca hipertenzije vjerovatno zavisi od doze. Prije započinjanja
terapije lijekom Oyavas postojeću hipertenziju treba na odgovarajući
način regulisati. Nema dostupnih podataka o dejstvu lijeka Oyavas kod
pacijenata s nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku započinjanja
terapije. Tokom terapije preporučuje se kontrola krvnog pritiska.
U većini slučajeva, hipertenzija je adekvatno regulisana standardnom
antihipertenzivnom terapijom, koja je prilagođena pojedinačno svakom
pacijenatu kod kojeg se javlja. Upotreba diuretika u terapiji
hipertenzije se ne savjetuje kod pacijenata koji primaju hemioterapiju
na bazi cisplatine. Terapiju lijekom Oyavas treba trajno prekinuti
ukoliko medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se
kontroliše antihipertenzivnom terapijom ili ako se kod pacijenta razvije
hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior
Reversible Encephalopathy Syndrome,
PRES) (vidjeti dio 4.8)
Kod pacijenata na terapiji lijekom Oyavas, rijetko su primijećeni
slučajevi pojave znakova i simptoma povezanih sa sindromom posteriorne
reverzibilne encefalopatije (PRES), rijetkog neurološkog poremećaja kod
kojeg se, između ostalih, mogu javiti sljedeći znaci i simptomi:
epileptični napad, glavobolja, izmijenjeni mentalni status, poremećaji
vida ili kortikalno sljepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje.
Dijagnozu PRES treba potvrditi snimanjem mozga, poželjno magnetnom
rezonancom (MRI) . Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje
se terapija specifičnih simptoma uključujući i terapiju hipertenzije uz
prekid primjene lijeka Oyavas. Nije poznato da li je bezbjedno da se
terapija lijekom Oyavas uvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali
PRES.
Proteinurija (vidjeti dio 4.8)
Kada se liječe lijekom Oyavas, pacijenti sa hipertenzijom u anamnezi
mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije. Postoje
podaci koji dokazuju da proteinurija svih stepena prema opštim
terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog Instituta
za kancer SAD-a (NCI-CTCAE v.3) može biti zavisna od doze. Praćenje
proteinurije analizom urina pomoću test tračica preporučuje se prije
započinjanja i tokom terapije. Proteinurija stepena 4 (nefrotski
sindrom) je primijećena kod 1,4% pacijenata na terapiji lijekom Oyavas.
Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju nefrotski
sindrom (NCI-CTCAE v.3).
Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima, incidenca arterijskih tromboembolijskih
reakcija, uključujući i cerebrovaskularne događaje (CVA -
cerebrovascular accidents), tranzitorni ishemijski napad (TIA) i infarkt
miokarda (MI), bila je veća kod pacijenata koji su primali lijek Oyavas
u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima koji su primali
samo hemioterapiju.
Pacijenati koji primaju lijek Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom i
koji u anamnezi imaju arterijsku tromboemboliju, dijabetes ili su
stariji od 65 godina, imaju povećan rizik za razvoj arterijskih
tromboembolijskih reakcija tokom terapije. Potreban je poseban oprez
kada se lijek Oyavas primjenjuje kod ovih pacijenata.
Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja
arterijskih tromboembolijskih reakcija.
Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Oyavas, postoji povećan rizik
za razvoj venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući i plućnu
emboliju.
Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom
grlića materice koje su liječene lijekom Oyavas u kombinaciji sa
paklitakselom i cisplatinom mogu biti pod povećanim rizikom od pojave
venskih tromboembolijskih događaja.
Terapiju lijekom Oyavas treba prekinuti kod pacijenata sa
tromboembolijom opasnom po život (stepen 4), ukljčujući i plućnu
emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijenti sa tromboembolijskim reakcijama
stepena ≤3 treba da budu pod strogim nadzorom (NCI-CTCAE v.3).
Hemoragija
Pacijenti na terapiji lijekom Oyavas izloženi su povećanom riziku od
hemoragije, a posebno hemoragije povezane sa tumorom. Primjenu lijeka
Oyavas treba potpuno i trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih nastupi
hemoragija stepena 3 ili 4 tokom terapije lijekom Oyavas (NCI-CTCAE v.3)
(vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa neliječenim metastazama u centralnom nervnom sistemu su
rutinski isključivani iz kliničkih ispitivanja lijeka Oyavas, na osnovu
dijagnostičkih procedura ili praćenja simptoma i znakova. Zbog toga
rizik od hemoragija u centralnom nervnom sistemu kod ovih pacijenata
nije unaprijed procijenjen u randomizovanim kliničkim studijama (vidjet
dio 4.8). Kod pacijenata treba pratiti znake i simptome hemoragije u
CNS-u i prekinuti terapiju lijekom Oyavas u slučaju intrakranijalnog
krvarenja.
Nema podataka o bezbjednosnom profilu lijeka Oyavas kod pacijenata sa
kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili
pacijenata koji su primali punu dozu antikoagulantne terapije za
liječenje tromboembolije prije započinjanja terapije lijekom Oyavas, jer
su ti pacijenti bili isključivani iz kliničkih ispitivanja. Zbog toga,
treba biti posebno oprezan prije započinjanja terapije kod ove grupe
pacijenata. Međutim, pokazalo se da pacijenti kod kojih se razvije
venska tromboza dok primaju terapiju nemaju povećani rizik od hemoragije
stepena 3 ili većeg kada se liječe punim dozama varfarina i lijeka
Oyavas istovremeno (NCI-CTCAE v.3).
Plućna hemoragija/hemoptiza
Pacijenti koji boluju od nesitnoćelijskog kancera pluća i na terapiji su
lijekom Oyavas mogu da budu izloženi riziku od ozbiljne, u nekim
slučajevima i fatalne, plućne hemoragije/hemoptize. Pacijenti koji su
nedavno imali plućnu hemoragiju/hemoptiziju (>2,5 ml svježe krvi) ne
smiju se liječiti lijekom Oyavas.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može podstaći stvaranje aneurizme i/ili disekcija arterije. Prije
početka primjene lijeka Oyavas potrebno je pažljivo razmotriti ovaj
rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizma u anamnezi.
Kongestivna srčana insuficijencija (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije koje odgovaraju
kongestivnoj srčanoj insuficijenciji. Nalazi su rangirani u rasponu od
asimptomatskog slabljenja ejekcione frakcije lijeve komore do
simptomatske kongestivne srčane insuficijencije koja je zahtijevala
terapiju ili hospitalizaciju. Potreban je oprez kada se lijek Oyavas
primjenjuje kod pacijenata sa klinički značajnom kardiovaskularnom
bolešću kao što je već postojeća bolest koronarnih arterija ili
kongestivna srčana insuficijencija.
Većina pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod kojih se razvila
kongestivna srčana insuficijencija, prethodno su bili na terapiji
antraciklinima, radioterapiji lijeve strane grudnog koša ili su imali
druge faktore rizika za nastanak kongestivne srčane insuficijencije.
Kod pacijenata koji su u studiji AVF3694g primali antracikline, a koji
ranije nijesu liječeni antraciklinima, nije primijećeno povećanje
učestalosti kongestivne srčane insuficijencije bilo kog stepena u grupi
koja je primala antraciklin + bevacizumab u poređenju sa grupom koja je
primala samo antracikline. Kongestivna srčana insuficijencija, stepena 3
ili većeg se nešto češće javljala kod pacijenata koji su primali
bevacuzimab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima
koji su primali samo hemioterapiju. Ovo je u skladu sa rezultatima
prijavljenim kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke u drugim
studijama koji nijesu istovremeno primali antracikline (NCI-CTCAE v.3)
(vidjeti dio 4.8.).
Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)
Povećana učestalost teške neutropenije, febrilne neutropenije ili
infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i nekoliko smrtnih
slučajeva) prijavljena je kod pacijenata liječenih nekim mijelotoksičnim
hemioterapijskim režimima u kombinaciji sa lijekom Oyavas u poređenju sa
primjenom samo hemioterapije. Ovo je najčešće uočeno kod kombinacije sa
terapijom na bazi platine ili taksana u liječenju nemikrocelularnog
kancera pluća (NSCLC), metastatskog kancera dojke i kod kombinacije sa
paklitakselom i topotekanom kod perzistentog, rekurentnog i metastatskog
kancera grlića materice.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok) / reakcije pri
primjeni infuzije (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja reakcija pri primjeni
infuzije odnosno reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaktički
šok). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta tokom i nakon primjene
bevacizumaba, kao što se i očekuje pri primjeni bilo koje infuzije
humanizovanog monoklonskog antitijela. Ukoliko se razvije reakcija,
infuziju treba prekinuti i primjeniti odgovarajuću terapiju. Sistemska
premedikacija nije opravdana.
Osteonekroza vilice (ONV) (vidjeti dio 4.8)
Prijavljivani su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata oboljelih
od kancera koji su bili na terapiji lijekom Oyavas, od kojih je većina
istovremeno ili prethodno primala intravenske bisfosfonate, kod čije
primjene osteonekroza vilice predstavlja poznat rizik.
Treba biti oprezan kada se lijek Oyavas i intravenski bisfosfonati
primjenjuju istovremeno ili jedan za drugim. Invazivne stomatološke
procedure su takođe identifikovane kao faktor rizika.
Prije započinjanja terapije lijekom Oyavas kod pacijenta treba
razmotriti stomatološki pregled i preventivne stomatološke mjere. Kod
pacijenata koji su primali ili primaju intravenske bisfosfonate, ukoliko
je moguće treba izbjegavati invazivne stomatološke procedure.
Intravitrealna upotreba
Lijek Oyavas nije namijenjen za intravitrealnu upotrebu.
Poremećaji oka
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi i klasteri ozbiljnih neželjenih
reakcija na nivou oka nakon neodobrene intravitrealne primjene lijeka
Oyavas koji je pripremljen iz bočica odobrenih za intravensku primjenu,
kod pacijenata oboljelih od kancera. Ove reakcije su uključivale
infektivni endoftalmitis, intraokularno zapaljenje kao što je sterilni
endoftalmitis, uveitis i vitritis, ablaciju mrežnjače, oštećenje
pigmentnog epitela mrežnjače, povećanje intraokularnog pritiska,
intraokularna hemoragija kao što je hemoragija u staklastom tijelu ili
hemoragija u mrežnjači i vežnjači. Neke od ovih reakcija imale su za
posljedicu gubitak vida različitog stepena, uključujući i trajno
sljepilo.
Sistemski efekti nakon intravitrealne upotrebe
Nakon intravitrealne primjene anti-VEGF terapije javljalo se smanjenje
koncentracije cirkulišućeg VEGF. Nakon intravitrealne injekcije VEGF
inhibitora, prijavljene su sistemske neželjene reakcije koje su
uključivale hemoragije van predjela oka i arterijske tromboembolijske
reakcije.
Disfunkcija ovarijuma/plodnost
Lijek Oyavas može da dovede do smanjenja plodnosti kod žena (vidjeti
djelove 4.6 i 4.8). Zbog toga bi kod žena u reproduktivnom periodu
trebalo razmotriti strategije za očuvanje plodnosti prije započinjanja
terapije lijekom Oyavas.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno
esencijalnog „slobodnog natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo antineoplastičnih agenasa na farmakokinetiku bevacizumaba
Na osnovu rezultata populacionih farmakokinetičkih analiza, nije
prijavljena klinički značajna interakcija istovremene primjene
hemioterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički
značajnih ni klinički relevantnih razlika između klirensa bevacizumaba
kod pacijenata koji su primali lijek Oyavas kao monoterapiju u poređenju
sa pacijentima koji su primali lijek Oyavas u kombinaciji sa
interferonom alfa-2a, erlotinibom ili hemioterapijom (IFL, 5-FU/LV,
karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili
cisplatin/gemcitabin).
Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agenasa
Nije prijavljena klinički značajna interakcija istovremene primjene
bevacizumaba na farmakokinetiku interferona alfa-2a, erlotiniba (i
njegovog aktivnog metabolita OSI-420) ili hemioterapije na bazi
irinotekana (i njegovog aktivnog metabolita SN38), kapecitabina,
oksaliplatina (što je utvrđeno mjerenjem slobodne i ukupne platine) i
cisplatina. Ne mogu se donijeti zaključci o uticaju bevacizumaba na
farmakokinetiku gemcitabina.
Kombinovana primjena bevacizumaba i sunitinib malata
U dvijema kliničkim studijama sa metastatskim kancerom bubrega,
mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) prijavljena je kod 7 od 19
pacijenata liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg svake dvije
nedjelje) i sunitinib malata (50 mg dnevno).
MAHA je hemolitički poremećaj koji se može ispoljiti fragmentacijom
eritrocita, anemijom i trombocitopenijom. Takođe, hipertenzija
(uključujući hipertenzivne krize), povećana vrijednost kreatinina i
neurološki simptomi su primijećeni kod nekih od ovih pacijenta. Svi ovi
poremećaji su bili reverzibilni nakon prekida terapije bevacizumabom i
sunitinib malatom (vidjeti Hipertenzija, Proteinurija i Sindrom
reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije - RPLS u dijelu 4.4).
Kombinacija sa terapijama na bazi platine ili taksana (vidjeti djelove
4.4 i 4.8)
Povećana stopa teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije
sa ili bez teške neutropenije (uključujući i neke sa smrtnim ishodima)
je najčešće viđena kod pacijenata koji su primali hemioterapiju baziranu
na platini ili taksanima u liječenju nemikrocelularnog kancera pluća i
metastatskog kancera dojke (NSCLC i mBC).
Radioterapija
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene radioterapije i lijeka
Oyavas nijesu utvrđeni.
EGFR monoklonska antitijela u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima
koji sadrže bevacizumab
Studije interakcija nijesu sprovedene. EFGR monoklonska antitijela ne
treba primjenjivati za liječenje mCRC u kombinaciji sa hemioterapijskim
režimima koji sadrže bevacizumab. Rezultati iz randomizovanih studija
faze III, PACCE i CAIRO-2, koje su sprovedene kod pacijenata sa mCRC,
ukazuju da je primjena anti-EGFR monoklonskih antitijela panitumumaba i
cetuksimaba, u kombinaciji sa hemioterapijom i bevacizumabom povezana sa
kraćim preživljavanjem bez progresije bolesti (PFS) i/ili ukupnog
preživljavanja (OS), kao i sa povećanom toksičnošću, u poređenju sa
primjenom samo bevacizumaba sa hemioterapijom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u repoduktivnom periodu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mjere
kontracepcije u toku i do 6 mjeseci poslije liječenja.
Trudnoća
Nema podataka iz kliničkih studija o primjeni lijeka Oyavas kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da
IgG antitijela prolaze kroz placentu i pretpostavlja se da lijek Oyavas
inhibira angiogenezu fetusa, pa se zbog toga sumnja da izaziva teške
urođene malformacije kada se primjenjuje tokom trudnoće. Nakon
stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi fetalnih
abnormalnosti kod žena liječenih samo bevacizumabom ili u kombinaciji sa
poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.8.). Lijek
Oyavas je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
se majčina IgG antitijela izlučuju u mlijeku, a da bevacizumab može da
ugrozi rast i razvoj odojčeta (vidjeti dio 5.3), žene moraju prestati da
doje tokom terapije i još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze
lijeka Oyavas.
Plodnost
Ponovljene doze u studijama toksičnosti na životinjama pokazale su da
bevacizumab može imati negativan uticaj na plodnost žene (vidjeti dio
5.3). U kliničkoj studiji faze III povezanoj sa adjuvantnim liječenjem
pacijenata sa kancerom kolona, u podispitivanju podgrupe žena u
premenopauzi uočena je veća incidenca novih slučajeva oštećene funkcije
ovarijuma kod pacijentkinja koje su primale bevacizumab u poređenju sa
kontrolnom grupom. Nakon prekida terapije bevacizumabom kod većine
pacijentkinja je došlo do ponovnog uspostavljanja funkcije ovarijuma.
Dugoročni efekti liječenja bevacizumabom na plodnost nijesu poznati.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Oyavas nema ili ima zanemarljiv uticaja na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pri primjeni lijeka Oyavas
prijavljenje su somnolencija i sinkopa (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.8).
Ukoliko se kod pacijenata jave simptomi koji utiču na vid, koncentraciju
ili na sposobnost da reaguju, treba ih posavjetovati da ne upravljaju
vozilima i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni bezbjednosni profil lijeka Oyavas zasniva se na podacima iz
ispitivanja sa više od 5700 pacijenata sa različitim malignim bolestima,
koji su u kliničkim ispitivanjima uglavnom primali lijek Oyavas u
kombinaciji sa hemioterapijom.
Najozbiljnije neželjene reakcije na lijek bile su:
- Gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4).
- Hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koja je češća kod
pacijenata koji boluju od nemikrocelularnog kancera pluća (vidjeti dio
4.4).
- Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).
Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su primali lijek Oyavas bile su
hipertenzija, zamor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.
Analiza kliničkih podataka o bezbjednosti ukazuje na to da su pojava
hipertenzije i proteinurije tokom terapije lijekom Oyavas vjerovatno
dozno zavisne.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih dejstava definisana je prema MedDRA konvenciji:
veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do <
1/100); rijetko ( ≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000);
nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U Tabelama 1 i 2 navedene su neželjene reakcije povezane sa primjenom
lijeka Oyavas u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima za
veći broj indikacija, u skladu sa MedDRA klasifikacijom sisitema organa.
U Tabeli 1 navedene su sve neželjene reakcije prema učestalosti za koje
je utvrđena uzročna povezanost sa primjenom lijeka Oyavas:
- poređenjem njihove incidencije u pojedinim ispitivanim grupama u
kliničkim ispitivanjima (sa razlikom od najmanje 10% u odnosu na
kontrolnu grupu za neželjene reakcije stepena 1-5 prema NCI-CTCAE ili
sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene
reakcije stepena 3-5 prema NCI- CTCAE),
- iz ispitivanja bezbjednosti primjene lijeka nakon dobijanja dozvole za
lijek,
- iz spontanih prijava,
- iz epidemioloških ispitivanja odnosno neintervencijskih ili
opservacionih ispitivanja,
- ili iz procjene prijava pojedinačnih slučajeva.
U Tabeli 2 navedene su učestalosti javljanja teških neželjenih reakcija.
Ozbiljne neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji stepena
3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu
grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene
reakcije koje nosilac dozvole za lijek smatra klinički značajnim ili
teškim.
Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet
uključene su u Tabele 1 i 2, gdje je primjenljivo. Dodatne informacije o
tim neželjenim reakcijama nakon stavljanja lijeka u promet nalaze se u
Tabeli 3.
U sledećim tabelama neželjene reakcije na lijek su razvrstane u
odgovarajuću kategoriju učestalosti na osnovu najveće zabilježene
incidence u bilo kojoj indikaciji.
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije na lijek su
navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Neke neželjene reakcije su reakcije koje se često javljaju sa
hemioterapijom. Međutim, lijek Oyavas može da pogorša ove neželjene
reakcije kada se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijskim
ljekovima. Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije kada se primjenjuje u kombinaciji sa pegilovanim
lipozomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu
neuropatiju prilikom primjene u kombinaciji sa paklitakselom ili
oksaliplatinom, i poremećaje noktiju ili alopeciju kod primjene u
kombinaciji sa paklitakselom, i paronihiju prilikom primjene u
kombinaciji sa erlotinibom.
Tabela 1. Neželjene reakcije prema učestalosti
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata učestalost |
| organa | | | | | | |
+:================+:==================+:====================+:==========+:=======================+:===============+:========================+
| Infekcije i | | sepsa, | | nekrotizirajući | | |
| infestacije | | apsces^(b,d), | | fascitis^(a) | | |
| | | celulitis, | | | | |
| | | infekcija, | | | | |
| | | infekcija urinarnog | | | | |
| | | trakta | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi | febrilna | anemija, | | | | |
| i limfnog | neutropenija, | limfopenija | | | | |
| sistema | leukopenija, | | | | | |
| | neutropenija^(b), | | | | | |
| | | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | | preosjetljivost, | | anafilaktički šok | | |
| imunskog | | reakcije na | | | | |
| sistema | | infuziju^(a,b,d) | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | anoreksija, | dehidratacija | | | | |
| metabolizma i | hipomagnezemija, | | | | | |
| ishrane | hiponatremija | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | periferna | cerebrovaskularni | | sindrom posteriorne | hipertenzivna | |
| nervnog sistema | senzorna | događaj, sinkopa, | | reverzibilne | encefalopatija | |
| | neuropatija^(b), | somnolencija | | encefalopatije^(a,b,d) | ^(a) | |
| | dizartrija, | | | | | |
| | glavobolja, | | | | | |
| | disguezija | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | poremećaj oka, | | | | | |
| | pojačano suzenje | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Kardiološki | | kongestivna srčana | | | | |
| poremećaji | | insuficijencija | | | | |
| | | ^(b,d), | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Vaskularni | hipertenzija | tromboembolija | | | | bubrežna trombotička |
| poremećaji | ^(b,d), | (arterijska)^(b,d), | | | | mikroangiopatija^(a,b), |
| | tromboembolija | hemoragija^(b,d), | | | | aneurizme i disekcije |
| | (venska)^(b,d) | tromboza dubokih | | | | arterije |
| | | | | | | |
| | | vena | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Respiratorni, | dispneja, | plućna hemoragija / | | | | plućna |
| torakalni i | rinitis, | hemoptiza^(b,d), | | | | hipertenzija^(a), |
| medijastinalni | epistaksa, kašalj | plućna embolija, | | | | perforacija nosne |
| poremećaji | | hipoksija, | | | | pregrade^(a) |
| | | disfonija^(a) | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Gastro- | rektalna | gastrointestinalna | | | | gastrointestinalni |
| intestinalni | hemoragija, | perforacija^(b,d) , | | | | ulkus^(a) |
| poremećaji | stomatitis, | perforacija creva, | | | | |
| | konstipacija, | ileus, opstrukcija | | | | |
| | dijareja, | crijeva, | | | | |
| | mučnina, | rektovaginalna | | | | |
| | povraćanje, bol u | fistula ^(d,) ^(e), | | | | |
| | stomaku | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, | | | | |
| | | | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | | | | | | perforacija žučne kese |
| poremećaji | | | | | | ^(a,) ^(b) |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji kože | komplikacije sa | sindrom palmarno- | | | | |
| i potkožnog | zarastanjem | plantarne | | | | |
| tkiva | rana^(b,d), | eritrodizestezije | | | | |
| | eksfolijativni | | | | | |
| | dermatitis, suva | | | | | |
| | | | | | | |
| | koža, promjena | | | | | |
| | boje kože | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | artralgija, | fistula^(a,b), | | | | osteonekroza |
| mišićno- | mijalgija | mišićna slabost, | | | | vilice^(a,b), |
| koštanog | | bol u leđima | | | | nemandibularna |
| sistema i | | | | | | osteonekroza^(a,f) |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | proteinurija | | | | | |
| bubrega i | ^(b,d) | | | | | |
| urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | gubitak funkcije | bol u karlici | | | | |
| reproduktivnog | ovarijuma^(b,c,d) | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Kongenitalni, | | | | | | fetalne abnormalnosti |
| familijarni i | | | | | | ^(a,b) |
| genetski | | | | | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Opšti | astenija, zamor, | letargija | | | | |
| poremećaji i | pireksija, bol, | | | | | |
| reakcije na | zapaljenje | | | | | |
| mjestu primjene | sluzokože | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Ispitivanja | smanjenje | | | | | |
| | tjelesne mase | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
Za događaje koji su prijavljeni kao neželjene reakcije u kliničkim
ispitivanjima svih stepeni težine i stepeni 3-5,
prijavljena je najveća učestalost primijećena kod pacijenata. Podaci
nijesu usklađeni u pogledu različitog trajanja liječenja.
^(a) Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije
prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(b) Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski
koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema MedDRA
(Medicinski rječnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih
pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske
tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt
miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske
tromboembolijske reakcije).
^(c) Na osnovu podataka iz podispitivanja u okviru ispitivanja NSABP
C-08 sa uključenih 295 pacijenata
^(d) Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim
ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.
^(e) U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su
rekto-vaginalne fistule.
^(f) Primijećeno samo u pedijatrijskoj populaciji.
Tabela 2. Teške neželjene reakcije prema učestalosti
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Klasa sistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznata |
| | | | | | rijetko | učestalost |
+:=====================+:=================+:=====================+:==========+:==============+:==========+:=====================+
| Infekcije i | | sepsa, celulitis, | | | | nekrotizirajući |
| infestacije | | apsces ^(a,b), | | | | fascitis ^(c) |
| | | infekcija, | | | | |
| | | infekcija | | | | |
| | | urinarnog trakta | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | febrilna | anemija, | | | | |
| limfnog sistema | neutropenija, | limfopenija | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | neutropenija | | | | | |
| | ^(a), | | | | | |
| | | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji | | preosjetljivost, | | anafilaktički | | |
| imunskog sistema | | reakcije na | | šok | | |
| | | infuziju ^(a,b,c) | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji | | dehidracija, | | | | |
| metabolizma i | | hiponatremija | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | periferna | cerebrovaskularni | | | | sindrom |
| sistema | senzorna | događaj, sinkopa, | | | | posteriorne |
| | neuropatija ^(a) | somnolencija, | | | | reverzibilne |
| | | glavobolja | | | | encefalopatije |
| | | | | | | ^(a,b,c), |
| | | | | | | hipertenzivna |
| | | | | | | encefalopatija |
| | | | | | | ^(c) |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Kardiološki | | kongestivna srčana | | | | |
| poremećaji | | insuficijencija | | | | |
| | | ^(a,b), | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Vaskularni | hipertenzija | tromboembolija | | | | bubrežna |
| poremećaji | ^(a,b) | (arterijska) | | | | trombotička |
| | | ^(a,b), hemoragija | | | | mikroangiopatija |
| | | ^(a,b), | | | | ^(b,c), aneurizme |
| | | tromboembolija | | | | i disekcije |
| | | (venska)^(a,b), | | | | arterije |
| | | tromboza dubokih | | | | |
| | | | | | | |
| | | vena | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Respiratorni, | | plućna hemoragija/ | | | | plućna |
| torakalni i | | hemoptiza^(a,b), | | | | hipertenzija^(c), |
| medijastinalni | | plućna embolija, | | | | perforacija nosne |
| poremećaji | | epistaksa, | | | | pregrade ^(c) |
| | | dispneja, | | | | |
| | | hipoksija | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | perforacija | | | | gastrointestinalna |
| poremećaji | mučnina, | crijeva, ileus, | | | | perforacija^(a,b), |
| | povraćanje, bol | opstrukcija | | | | gastrointestinalni |
| | u stomaku | crijeva, | | | | ulkus ^(c), |
| | | rektovaginalna | | | | rektalna |
| | | fistula^(c,d), | | | | hemoragija |
| | | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, | | | | |
| | | stomatitis, | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | | | | | perforacija žučne |
| poremećaji | | | | | | kese ^(b,c) |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | komplikacije pri | | | | |
| potkožnog tkiva | | zarastanju rana | | | | |
| | | ^(a,b), sindrom | | | | |
| | | | | | | |
| | | palmarno- | | | | |
| | | plantarne | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji | | fistula^(a,b), | | | | osteonekroza |
| mišićno-koštanog | | mijalgija, | | | | vilice^(b,c) |
| sistema i vezivnog | | artralgija, | | | | |
| tkiva | | mišićna slabost, | | | | |
| | | bol u leđima | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji bubrega | | proteinurija^(a,) | | | | |
| i urinarnog | | ^(b) | | | | |
| sistema | | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji | | bol u karlici | | | | gubitak funkcije |
| reproduktivnog | | | | | | ovarijuma^(a,b) |
| sistema i dojki | | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Kongenitalni, | | | | | | fetalne |
| familijarni i | | | | | | abnormalnosti |
| genetski | | | | | | ^(a,c) |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija, umor | bol, letargija, | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | | zapaljenje | | | | |
| | | sluzokože | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
U Tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija.
Ozbiljne neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji stepena
3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu
grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene
reakcije koje nosilac dozvole za lijek smatra klinički značajnim ili
ozbiljnim. Ove klinički značajne neželjene reakcije su bile prijavljene
u kliničkim ispitivanjima, ali reakcije stepena 3-5 nijesu prešle
definisani prag od najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu.
Tabela 2 takođe uključuje klinički značajne neželjene reakcije
prijavljene samo nakon stavljanja lijeka u promet pa njihova učestalost
i stepen prema NCI-CTCAE nijesu poznati. Iz tog razloga, ove klinički
značajne neželjene reakcije su uključene u Tabelu 2 u okviru kolone
„Nepoznata učestalost“.
^(a) Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski
koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema MedDRA
(Medicinski rječnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih
pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske
tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni događaj, infarkt
miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske
tromboembolijske reakcije).
^(b) Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim
ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.
^(c) Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije
prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(d) U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su
rekto-vaginalne fistule.
Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (vidjeti dio 4.4):
Bevacizumab se dovodio u vezu sa teškim slučajevima gastrointestinalnih
perforacija.
Gastrointestinalne perforacije su primijećene u kliničkim ispitivanjima
sa incidencom manjom od 1% kod pacijenata sa neskvamoznim
nemikrocelularnim kancerom pluća, do 1,3% kod pacijenata sa metastatskim
kancerom dojke, do 2,0% kod pacijenata sa metastatskim kancerom bubrega,
ili kod pacijenata sa kancerom ovarijuma, i do 2,7% (uključujući
gastrointestinalne fistule i apscese) kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim kancerom. U kliničkoj studiji kod pacijenkinja sa
perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice
(studija GOG-0240), GI perforacije (svih stepena) prijavljene su kod
3,2% pacijentkinja, od kojih su sve prethodno imale terapiju zračenjem
karlice.
Pojava ovih reakcija varira i po tipu i po težini, i kreće se u rasponu
od slobodnog vazduha koji se vidi na rendgenskom snimku adbomena, koji
nije zahtijevao terapiju, do perforacije crijeva sa razvojem
abdominalnog apscesa i smrtnim ishodom. U nekim od ovih slučajeva već je
bilo prisutno intraabdominalno zapaljenje, uzrokovano ulkusom želuca,
nekrozom tumora, divertikulitisom ili kolitisom povezanim s
hemioterapijom.
Smrtni ishod je prijavljen kod približno jedne trećine teških slučajeva
gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i 1% svih
pacijenata na terapijibevacizumabom.
U kliničkim studijama sa bevacizumabom prijavljivane su
gastrointestinalne fistule (svih stepena) sa incidencijom do 2% kod
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom i kancerom ovarijuma,
ali su takođe rjeđe prijavljivane kod drugih tipova kancera.
GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240
U studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim kancerom grlića materice, incidenca GI-vaginalnih fistula
je iznosila 8,3% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom i 0,9% u
kontrolnoj grupi, a svi pacijenti su imali prethodno terapiju zračenjem
karlice. Učestalost GI-vaginalnih fistula u grupi pacijentkinja koje su
primale bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom bila je veća kod
pacijentkinja sa recidivom u okviru polja prethodnog zračenja (16,7%) u
poređenju sa pacijentkinjama koje nijesu prethodno izložene terapiji
zračenjem i/ili onih bez recidiva bolesti unutar polja prethodnog
zračenja (3,6%). Odgovarajuće učestalosti u kontrolnoj grupi
pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju iznosile su redom 1,1%
prema 0,8%. Pacijentkinje kod kojih se pojave GI-vaginalne fistule mogu
imati i opstrukciju crijeva, što može zahtijevati hiruršku intervenciju
kao i sprovođenje stome.
Fistule van gastrointestinalnog trakta (vidjeti dio 4.4)
Primjena bevacizumaba povezuje se sa ozbiljnim slučajevima nastanka
fistula, uključujući i reakcije sa smrtnim ishodom.
U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-240), kod 1,8%
pacijantkinja na terapiji lijekom Oyavas i kod 1,4% pacijenata u
kontrolnoj grupi prijavljena je pojava fistula u predjelu vagine,
mokraćne bešike ili ženskog genitalnog trakta.
Povremeno (≥0,1% do <1%) su prijavljene fistule koje zahvataju djelove
tijela i van gastrointestinalnog trakta (npr. bronhopleuralne i
bilijarne fistule) koje su primijećene u različitim indikacijama.
Fistule su takođe bile prijavljene u postmarketinškom periodu.
Ove reakcije su prijavljene u različitim vremenskim periodima u toku
liječenja u rasponu od jedne nedjelje do više od jedne godine od
započinjanja terapije lijekom Oyavas, sa većim brojem reakcija koje su
se pojavile u prvih 6 mjeseci terapije.
Zarastanje rane (vidjeti dio 4.4):
Budući da bevacizumab može nepovoljno da utiče na zarastanje rane,
pacijenti koji su bili podvrgnuti opsežnijoj hirurškoj intervenciji u
prethodnih 28 dana bili su isključeni iz učestvovanja u trećoj fazi
kliničkih ispitivanja.
U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije
bilo povećanog rizika od postoperativne hemoragije ili komplikacija pri
zarastanju rana kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji 28 do
60 dana prije započinjanja terapije lijekom Oyavas. Povećana incidenca
postoperativne hemoragije ili komplikacija pri zarastanju rane u roku od
60 dana nakon većeg hirurškog zahvata primijećena je kod pacijenata na
terapiji lijekom Oyavas u vrijeme tog hirurškog zahvata. Incidenca se
kretala u rasponu od 10% (4/40) do 20% (3/15).
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih komplikacija pri zarastanju rana,
uključujući komplikacije anastomoza, od kojih su neki imali smrtni
ishod.
U studijama kod lokalno recidivirajućeg metastatskog karcinoma dojke
komplikacije pri zarastanju rane stepena 3-5 primijećene su kod najviše
1,1% pacijentkinja koje su primalebevacizumab, u poređenju sa najviše
0,9% pacijentkinja u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).
U kliničkim ispitivanjima kancera ovarijuma, komplikacije pri zarastanju
rane stepena 3-5 prijavljene su kod najviše 1,8% pacijenatkinja koje su
primale bevacizumab, u poređenju sa 0,1% pacijentkinja u kontrolnoj
grupi (NCI-CTCAE v.3) .
Hipertenzija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim studijama, sa izuzetkom studije JO25567, ukupna incidenca
hiperetenzije (svih stepena) se kretala do 42,1% u grupama koje su
primale lijek Oyavas, u poređenju sa najviše 14% u kontrolnim grupama..
Ukupna incidenca hipertenzije stepena 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumu
kod pacijenata koji su primali lijek Oyavas kretala se u rasponu od 0,4%
do 17,9%. Hipertenzija stepena 4 (hipertenzivna kriza) javljala se kod
najviše 1,0% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa
hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,2% pacijenata koji su primali
samo hemioterapiju.
U studiji JO25567, hipertenzija svih stepena je primijećena kod 77,3%
pacijenata koji su primali lijek Oyavas u kombinaciji sa erlotinibom kao
prvu liniju terapije neskvamoznog NSCLC sa EGFR aktivirajućim
mutacijama, u poređenju sa 14,3% pacijenata na terapiji samo sa
erlotinibom. Hipertenzija stepena 3 se javila kod 60% pacijenata koji su
primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom u poređenju sa 11,7%
pacijenata na terapiji samo sa erlotinibom. Hipertenzija stepena 4 ili 5
nije prijavljena.
Hipertenzija je po pravilu dobro kontrolisana upotrebom oralnih
antihipertenziva kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima,
diuretici i blokatori kalcijumskih kanala. Rijetko je dolazilo do
prekidanja terapije bevacizumabom ili hospitalizacije.
Prijavljen je veoma mali broj slučajeva hipertenzivne encefalopatije od
kojih su neki imali smrtni ishod.
Rizik od hipertenzije povezane sa bevacizumabom nije bio u korelaciji sa
osnovnim karakteristikama pacijenta, osnovnom bolešću ili istovremenom
terapijom.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (vidjeti dio 4.4.)
Kod pacijenata na terapiji lijekom Oyavas prijavljeni su rijetki
slučajevi pojave znakova i simptoma koji odgovaraju sindromu PRES,
rijetkom neurološkom poremećaju. Simptomi mogu uključivati epileptični
napad, glavobolju, izmijenjeno mentalno stanje, poremećaj vida ili
kortikalno sljepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Klinički
simptomi PRES često nijesu specifični, pa dijagnozu PRES-a treba
potvrditi rentgenskim snimanjem mozga, a preporučuje se MRI.
Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se rano
prepoznavanje simptoma i brzo započinjanje liječenja određenih simptoma,
uključujući kontrolu hipertenzije (ukoliko se javila teška
nekontrolisana hipertenzija), kao i prekid terapije bevacizumabom.
Simptomi se obično povuku ili poboljšaju u roku od nekoliko dana nakon
prekida terapije, mada kod nekih pacijanata ostaju neke neurološke
posledice. Nije poznata bezbjednost ponovnog uvođenja terapije
bevacizumabom kod pacijenata kod kojih se javio PRES.
U kliničkim studijama prijavljeno je 8 slučajeva PRES-a. Kod dva od osam
pacijenata dijagnoza PRES nije radiološki potrvrđena MRI-om.
Proteinurija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim studijama, proteinurija je prijavljena kod 0,7% do 54,7%
pacijenata koji su primali lijek bevacizumab.
Težina proteinurije se kretala u rasponu od klinički asimptomatske,
prolazne, proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma, i u najvećem
broju slučajeva radilo se o proteinuriji stepena 1 (NCI-CTCAE v.3).
Proteinurija stepena 3 prijavljena je kod najviše 10,9% liječenih
pacijenata. Proteinurija stepena 4 (nefrotski sindrom) prijavljena je
kod najviše 1,4% liječenih pacijenata. Prije uvođenja terapije lijekom
Oyavas preporučuje se testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih
studija vrijednosti bjelančevina u urinu ≥ 2g/24sata uslovile su prekid
terapije bevacizumabom dok se vrijednost ne vrati na < 2g/24sata.
Hemoragija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim ispitivanjima, za sve indikacije, ukupna incidenca
hemoragijskih reakcija stepena 3-5 prema NCI-CTCAE v.3 iznosila je od
0,4% do 6,9% kod svih pacijenata na terapiji lijekom Oyavas, u poređenju
sa najviše 4,5% pacijenata koliko je prijavljeno u kontrolnoj grupi koja
je primala samo hemioterapiju.
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom grlića materice (GOG-240), prijavljene su
hemoragijske reakcije stepena 3-5 kod najviše 8,3% pacijenata na
terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u
poređenju sa najviše 4,6% pacijenata koji su primali paklitaksel i
topotekan.
Hemoragijske reakcije koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima
predominantno su bile hemoragije povezane sa tumorom (vidjeti u nastavku
teksta) i manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksa).
Hemoragije povezane sa tumorom (vidjeti dio 4.4)
Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptize primijećene su prvenstveno
u studijama kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC).
U moguće faktore rizika spadaju histološki nalaz skvamoznih ćelija,
terapija antireumatskim/antiinflamatornim ljekovima, terapija
antikoagulansima, prethodna terapija zračenjem, terapija lijekom Oyavas,
anamnestički podaci o aterosklerozi, centralna lokacija tumora i
kavitacija tumora prije ili tokom terapije. Jedine promjenljive koje su
pokazale statistički značajnu korelaciju sa hemoragijom bile su terapija
bevacizumabom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti koji su imali
NSCLC sa poznatom histologijom skvamoznih ćelija ili mješovitog tipa sa
preovladavajućom histologijom skvamoznih ćelija nisu bili su uključeni u
dalja ispitivanja faze III, dok su pacijenti sa tumorom nepoznate
histologije bili uključeni.
Kod pacijenata sa NSCLC, isključujući one sa predominantno skvamoznom
histologijom, hemoragije svih stepena javljaju se s učestalošću do 9,3%
kada su na terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom, u
poređenju sa najviše 5% kod onih koji primaju samo hemioterapiju.
Hemoragije stepena 3-5 prijavljena su kod najviše 2,3% pacijenata koji
su na terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom u
poređenju sa <1% onih koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE
v.3). Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptize mogu nastati
iznenada, a do dvije trećine ozbiljnih plućnih hemoragija imalo je
smrtni ishod.
Gastrointestinalna hemoragija, uključujući i hemoragiju iz rektuma i
melenu prijavljeno kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom procenjeno
je kao hemoragija povezana sa tumorom.
Hemoragije povezane sa tumorom prijavljene su rijetko i kod drugih vrsta
i lokacija tumora, uključujući i slučajeve hemoragije iz centralnog
nervnog sistema (CNS-a) kod pacijenata sa CNS metastazama (vidjeti dio
4.4).
Incidenca krvarenja u CNS kod pacijenata sa neizlijčenim metastazama CNS
koji su primali bevacizumab nije bila prospektivno procenjivana u
randomizovanim kliničkim studijama. U istraživačkim retrospektivnim
analizama podataka iz 13 završenih randomizovanih studija kod pacijenata
sa različitim tipovima tumora, 3 pacijenta od njih 91 (3,3%) sa
metastazama na mozgu imali su hemoragiju u CNS (svi stepena 4) kada su
primali bevacizumab, u poređenju sa 1 slučajem (stepena 5) od 96
pacijenata (1%) koji nijesu primali bevacizumab. U dvije naknadne
studije u podgrupi pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu (koje
uključuju oko 800 pacijenata), prijavljen je jedan slučaj CNS hemoragije
stepena 2, od ukupno 83 pacijenta na terapiji bevacizumabom (1,2%) u
vrijeme međuanalize bezbjednosti (NCI-CTCAE v.3).
Kada se sva klinička ispitivanja uzmu u obzir, mukokutane hemoragije su
se pojavljivale kod najviše 50% pacijenata na terapiji bevacizumabom.
Ovo su najčešće bile epistakse stepena 1 po NCI-CTCAE v.3 koje su
trajale manje od 5 minuta, koje su se povukle bez medicinske
intervencije i nijesu iziskivale nikakve promjene u terapijskom režimu
lijeka Oyavas. Klinički podaci o bezbjednosti pokazuju da incidenca
manjih mukokutanih hemoragija (npr. epistaksis) može da bude dozno
zavisna.
Prijavljene su i manje česte reakcije manjih mukokutanih hemoragija na
drugim lokacijama kao što su hemoragija iz gingive ili vaginalno
krvarenje.
Tromboembolija (vidjeti dio 4.4)
Arterijska tromboembolija: Povećana incidenca arterijskih
tromboembolijskih reakcija prijavljena je kod pacijenata na terapiji
lijekom Oyavas za sve indikacije, uključujući i cerebrovaskularni
događaj, infarkt miokarda, tranzitorni ishemijski atak i druge
tromboembolijske reakcije.
U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih
reakcija kretala se do 3,8% u grupama čija je terapija obuhvatala i
lijek Oyavas, u poređenju sa najviše 2,1% u kontrolnim grupama koje su
primale samo hemioterapiju. Smrtni ishod je prijavljen kod 0,8%
pacijenata koji su primali lijek Oyavas u poređenju sa 0,5% onih koji su
primali samo hemioterapiju. Cerebrovaskularni događaj (uključujući i
tranzitorni ishemijski atak) prijavljen je kod najviše 2,7% pacijenata
koji su na terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom, u
poređenju sa najviše 0,5% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.
Infarkt miokarda je prijavljen kod najviše 1,4% pacijenata na terapiji
lijekom Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa najviše
0,7% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.
U jednom kliničkom ispitivanju, koje je procenjivalo primjenu
bevacizumaba u kombinaciji sa 5- fluorouracilom/folinskom kiselinom,
AVF2192g, uključeni su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim kancerom
koji nijesu bili kandidati za terapiju irinotekanom. U ovom ispitivanju,
arterijske troimboembolijske reakcije prijavljene su kod 11% (11/100)
pacijenata u poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je
primala samo hemioterapiju.
Venska tromboembolija: Incidenca venskih tromboembolijskih reakcija u
kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata koji su primali
lijek Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima
u kontrolnoj grupi koji su primali samo hemioterapiju. Venske
tromboembolijske reakcije uključuju duboku vensku trombozu, plućnu
emboliju i tromboflebitis.
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca venskih
tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu od 2,8% do 17,3% kod
pacijenata na terapiji bevacizumabom u poređenju sa 3,2% do 15,6% kod
kontrolne grupe.
Venske tromboembolijske reakcije stepena 3-5 (NCI-CTCAE v.3) prijavljene
su kod najviše 7,8% pacijenata koji su primali hemioterapiju u
kombinaciji sa bevacizumabom, u poređenju sa 4,9% u kontrolnoj grupi
koja je primala samo hemioterapiju (kod svih indikacija, isključujući
perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom grlića materice).
U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom grlića materice (GOG-240), prijavljeni su venski
tromboembolijski događaji stepena 3-5 kod najviše 15,6% pacijenata na
terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom, u
poređenju sa najviše 7,0% pacijenata liječenih paklitakselom i
cisplatinom.
Pacijenti koji su imali venske tromboembolijske reakcije mogu biti
izloženi većem riziku od recidiva ako primaju lijek Oyavas u kombinaciji
s hemioterapijom nego ako primaju samo hemioterapiju.
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkim studijama sa bevacizumabom koje su do danas sprovedene,
kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena u svim studijama u
kojima je kancer bio indikacija, ali najčešće kod pacijenata s
metastatskim kancerom dojke. U četiri studije faze III (AVF2119g, E2100,
BO17708 i AVF3694g) kod pacijenta sa metastatskim kancerom dojke pojava
kongestivne srčane insuficijencije stepena 3 (NCI-CTCAE v.3) ili većeg
prijavljena je kod najviše 3,5% pacijenata koji su primali lijek Oyavas
u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa 0,9% pacijenata u
kontrolnoj grupi. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali
antracikline istovremeno sa bevacizumabom, incidenca javljanja
kongestivne srčane insuficijencije stepena 3 ili većeg za grupu
pacijenata koja je primala bevacuzumab i kontrolnu grupu bila je slična
kao u drugim studijama sa metastatskim karcinomom dojke: 2,9% u grupi
koja je primala antraciklin + bevacizumab grupi i 0% u antraciklin +
placebo grupi. Dodatno, u studiji AVF3694g incidenca pojave kongestivne
srčane insuficijencije svih stepena bila je slična između grupe koja je
primala antraciklin + lijek Oyavas (6,2%) i grupe koja je primala
antraciklin + placebo (6,0%).
Većina pacijenata, koji su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju u
toku studija sa metastatskim kancerom dojke, imala je poboljšanje ovih
simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon odgovarajuće terapije.
U većini kliničkih studija sabevacizumabom, pacijenti koji su već imali
CHF II-IV po klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association) bili
su isključeni, prema tome nema dostupnih podataka o riziku od pojave
kongestivne srčane insuficijencije u ovoj populaciji.
Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili prethodna terapija zračenjem
grudnog koša mogu biti mogući faktori rizika za razvoj kongestivne
srčane insuficijencije.
U kliničkoj studiji sa pacijentima sa difuznim limfomom velikih
B-ćelija, primijećeno je povećanje incidence kongestivne srčane
insuficijencije kod pacijenata koji su primali bevacizumab sa
kumulativnom dozom doksorubicina većom od 300mg/m². Ta klinička studija
faze III je poredila
rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) u
kombinaciji sa bevacizumabom, sa R-CHOP protokolom bez bevacizumaba.
Iako je incidenca kongestivne srčane insuficijencije bila povećana u
obje grupe, što je prethodno primijećeno kod terapije doksorubicinom,
stopa je bila veća u grupi u kojoj je primijenjivan R-CHOP protokol sa
bevacizumabom. Ovi rezultati upućuju na potrebu pažljivog kliničkog
praćenja uz odgovarajuću procjenu srčane funkcije, kod pacijenata
izloženih kumulativnim dozama doksorubicina većim od 300 mg/m² u
kombinciji sa bevacizumabom.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok) /reakcije pri
primjeni infuzije (vidjeti dio 4.4. i Iskustva nakon stavljanja lijeka u
promet u nastavku teksta)
U nekim kliničkim studijama, anafilaksa i anafilaktičke reakcije
prijavljivane su češće kod pacijenata koji su primali bevacizumab u
kombinaciji sa hemioterapijom nego samo hemioterapiju. Incidenca
ispoljavanja ovih reakcija u nekim kliničkim studijama sa bevacizumabom
je česta (do 5% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom).
Infekcije
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim kancerom grlića materice (GOG-0240), prijavljene su
infekcije stepena 3-5 kod najviše 24% pacijentkinja na terapiji lijekom
Oyavas u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa
najviše 13% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.
Disfunkcija ovarijuma/plodnost (vidjeti djelove 4.4 i 4.6)
U NSABP C-08 studiji faze III, prilikom primjene bevacizumaba u
adjuvatnom liječenju kod pacijenata sa kancerom kolona, incidenca novih
slučajeva ovarijalne disfunkcije, definisane kao amenoreja u trajanju od
3 mjeseca i više, FSH nivo ≥30 mIU/ml i negativan serumski β-HCG test na
trudnoću, primijećena je kod 295 žena u premenopauzi. Novi slučajevi
disfunkcije jajnika su prijavljeni kod 2,6% pacijentkinja u mFOLFOX-6
grupi pacijenata u poređenju sa 39% u grupi mFOLFOX-6 + bevacizumab.
Nakon prekida liječenja bevacizumabom ovarijalna funkcija se ponovo
uspostavila kod 86,2% evaluiranih žena. Dugoročni efekti liječenja
bevacizumabom na plodnost su nepoznati.
Laboratorijski poremećaji
Smanjen broj neutrofila, smanjen broj leukocita i prisustvo proteina u
urinu mogu se dovesti u vezu sa terapijom lijekom Oyavas.
Uzimajući u obzir sve sprovedene kliničke studije, kod sledećih
laboratorijskih abnormalnosti stepena 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) prijavljena
su odstupanja najmanje 2% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u
poređenju sa kontrolnim grupama: hiperglikemija, smanjenje vrijednosti
hemoglobina, hipokalemija, hiponatremija, smanjenje broja leukocita,
povećani internacionalni normalizovani odnos (engl International
normalized ratio - INR).
Kliničke studije su pokazale da je prolazno povećanje kreatinina u
serumu (u rasponu od 1,5 do 1,9 puta u odnosu na vrijednosti na početku
studije), kako sa, tako i bez pojave proteinurije, u vezi sa
terapijombevacizumabom. Ovo povećanje kreatinina u serumu nije bilo
povezano sa povećanom incidencijom kliničke manifestacije oštećenja
funkcije bubrega kod pacijenata na terapiji lijekom Oyavas.
Ostale posebne populacije
Stariji pacijenti
Podaci iz randomizovanih kliničkih studija pokazali su da pacijenti
stariji od 65 godina imaju povećan rizik za razvoj arterijskih
tromboembolijskih reakcija uključujući i cerebrovaskularne događaje
(engl. cerebrovascular accidents, CVA), tranzitorni ishemijski atak
(TIA) i infarkt miokarda (MI). Ostale reakcije koje su prijavljene sa
povećanom učestalošću kod pacijenata starijih od 65 godina bile su
leukopenija i trombocitopenija stepena 3-4; (NCI-CTCAE v.3) kao i svi
stepeni neutropenije, dijareje, mučnine, glavobolje i zamora u poređenju
sa pacijentima mlađim od 65 godina kada su na terapiji bevacizumabom
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8 pod Tromboembolija). U jednoj kliničkoj
studiji, incidenca hipertenzije stepena ≥3 bila je dvostruko veća kod
pacijenata starijih od 65 godina nego u grupi mlađih pacijenata (<65
godina). U ispitivanju kod pacijentkinja sa platina rezistentnim
rekurentnim kancerom ovarijuma, prijavljene su i alopecija, zapaljenje
sluzokože, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija,
a stopa njihovog pojavljivanja u grupi koja je primala hemioterapiju i
bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod pacijentkinja starosti ≥ 65
godina na terapiji bevacizumabom nego kod pacijentkinja starosti < 65
godina liječenih bevacizumabom.
Nije, međutim, pokazana povećana incidenca drugih događaja uključujući
gastrointestinalne perforacije, komplikacije pri zarastanju rana,
proteinuriju, kongestivnu srčanu insuficijenciju i hemoragiju kod
pacijenata starijih od 65 godina koji primaju lijek Oyavas u poređenju
sa pacijentima mlađim od 65 godina koji primaju lijek Oyavas.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Oyavas kod djece mlađe od 18
godina nije utvrđena.
U studiji BO25041 koja je ispitivala primjenu bevacizumaba kao dodatak
postoperativnoj radioterapiji (RT) sa konkomitantnom i adjuvantnom
primjenom temozolomida kod djece sa novodijagnostikovanim
supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebralnim ili pedunkularnim
gliomom visokog stepena, bezbjednosni profil lijeka kod djece bio je
uporediv sa onim kod odraslih osoba sa drugim tipovima tumora na
terapijibevacizumabom.
U studiji BO20924 koja je ispitivala primjenu bevacizumaba sa
standardnom terapijom za metastatski rabdomiosarkom i sarkom mekog tkiva
koji ne pripada tipu rabdomiosarkoma, bezbjednosni profil lijeka Oyavas
kod djece bio je uporediv sa onim kod odraslih osoba na
terapijibevacizumabom.
Lijek Oyavas nije odobren za primjenu kod pacijenata mlađih od 18
godina. U objavljenim slučajevima iz literature, primijećeni su
slučajevi nemandibularne osteonekroze kod pacijenata mlađih od 18 godina
na terapiji bevacizumabom.
Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet:
Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u
promet
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| MedDRA | Neželjene reakcije (učestalost*) |
| klasifikacija | |
| sistema organa | |
+:===================+:======================================================+
| Infekcije i | Nekrotizirajući fasciitis, koji se obično razvija |
| infestacije | sekundarno, kao posledica komplikacija prilikom |
| | zarastanja rana, gastrointestinalne perforacije ili |
| | stvaranja fistula (rijetko) (vidjeti dio 4.4) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji | Reakcije preosjetljivosti i reakcije pri primjeni |
| imunskog sistema | infuzije (česta učestalost) sa mogućim pratećim |
| | manifestacijama: dispneja/otežano disanje, naleti |
| | vrućine/crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, |
| | smanjena saturacija kiseonikom, bol u grudima, rigor |
| | i mučnina/povraćanje (vidjeti takođe dio 4.4 i |
| | Reakcije preosjetljivosti/reakcije pri primjeni |
| | infuzije, iznad). |
| | |
| | Anafilaktički šok (rijetko) (vidjeti i dio 4.4). |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Hipertenzivna encefalopatija (veoma rijetko) (vidjeti |
| sistema | i dio 4.4 i Hipertenzija u dijelu 4.8) |
| | |
| | Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije |
| | (PRES) (rijetko) (vidjeti i dio 4.4) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Vaskularni | Bubrežna trombotička mikroangiopatija, koja može |
| poremećaji | klinički da se manifestuje kao proteinurija |
| | (nepoznata učestalost), sa ili bez istovremene |
| | primjene sunitiniba. Za dodatne informacije o |
| | proteinuriji vidjeti dio 4.4 i Proteinurija u dijelu |
| | 4.8. |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Respiratorni, | Perforacija nazalnog septuma (nepoznata učestalost) |
| torakalni i | Plućna hipertenzija (nepoznata učestalost) |
| medijastinalni | |
| poremećaji | Disfonija (često) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Ulkus u gastrointestinalnom traktu (nepoznata |
| poremećaji | učestalost) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Perforacija žučne kese (nepoznata učestalost) |
| poremećaji | |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji | Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice kod |
| mišićno- koštanog | pacijenata na terapiji lijekom Oyavas, većinom kod |
| sistema i vezivnog | pacijenata koji su imali poznate faktore rizika za |
| tkiva | nastanak osteonekroze vilice, naročito kod kojih su |
| | primjenjivani intravenskim putem bisfosonati i/ili |
| | koji su u anamnezi imali oboljenje zuba koje je |
| | zahtijevalo invazivnu stomalošku proceduru (vidjeti i |
| | dio 4.4) |
| +-------------------------------------------------------+
| | Slučajevi nemandibularne osteonekroze su primijećeni |
| | u pedijatrijskoj populaciji liječenoj lijekom Oyavas |
| | (vidjeti dio 4.8. Pedijatrijska populacija) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Kongenitalni, | Primijećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod |
| familijarni i | žena liječenih samo bevacizumabom ili u kombinaciji |
| genetski | sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima |
| poremećaji | (vidjeti dio 4.6.) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
- ako je učestalost navedena, preuzeta je iz podataka prikupljenih tokom
kliničkih studija
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Najveća doza koja je ispitana kod ljudi (20 mg/kg tjelesne mase,
primjenjena intravenski svake 2 nedjelje) kod nekoliko pacijenata dovela
je do pojave teške migrene.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici i imunomodulatori,
antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka.
ATC šifra: L01FG01
Mehanizam dejstva
Bevacizumab se vezuje za faktor rasta vaskularnog endotela (engl.
vascular endothelial growth factor, VEGF), koji je ključni pokretač
vaskulogeneze i angiogeneze i na taj način inhibira vezivanje VEGF za
receptore, Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih
ćelija. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF smanjuje se
vaskularizacija tumora, normalizuje se preostala vaskularizacija tumora,
inhibira se stvaranje nove tumorske vaskularizacije i na taj način
inhibira tumorski rast.
Farmakodinamska dejstva
Primjena bevacizumaba ili njegovog parenteralnog mišjeg antitijela na
ksenotransplantatnim modelima kancera kod golih miševa dovodi do
ekstenzivne antitumorske aktivnosti u zloćudnim tumorima kod ljudi,
uključujući kancer kolona, dojke, pankreasa i prostate. Inhibirana je
metastatska progresija bolesti i smanjena je mikrovaskularna
permeabilnost.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Bezbjednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne mase na
svake dvije nedjelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma
ispitivani su u tri randomizovane, aktivno kontrolisane kliničke studije
u kombinaciji sa hemioterapijom prve linije na bazi fluoropirimidina.
Lijek Oyavas je kombinovan sa dva režima hemioterapije:
- AVF2107g: Nedjeljna primjena irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska
kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedjelje za svaki šestonedeljni
ciklus (Saltzov režim).
- AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni
ciklus (Roswell Park režim).
- AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedeljni ciklus
(Roswell Park režim) kod pacijenata koji nijesu bili optimalni
kandidati za primjenu irinotekana kao prvu liniju terapije.
Tri dodatne studije sa bevacizumabom sprovedene su kod pacijenata s
metastatskim karcinomom kolona ili rektuma: ispitivanja u prvoj liniji
terapije (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji terapije bez prethodne
primjene bevacizumaba (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji terapije sa
prethodnom primjenom bevacizumaba, nakon progresije bolesti u prvoj
liniji (ML18147). U ovim studijama bevacizumab je primjenjivan u
sljedećim režimima doziranja, u kombinaciji sa protokolima FOLFOX-4
(5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) i
fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin:
- NO16966: Lijek Oyavas u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne mase na svake tri
nedjelje u kombinaciji sa oralno uzetim kapecitabinom i intravenski
primjenjenim oksaliplatinom (XELOX) ili lijek Oyavas 5 mg/kg na svake
2 nedjelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracil,
poslije čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski
primjenjen oksaliplatin (FOLFOX-4).
- E3200: Lijek Oyavas u dozi od 10 mg/kg tjelesne mase na svake 2
nedjelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila,
poslije čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski
primjenjen oksaliplatin (FOLFOX-4) kod pacijenata koji nijesu ranije
primali bevacizumab.
- ML18147: Lijek Oyavas u dozi od 5,0 mg/kg tjelesne mase na svake 2
nedjelje ili lijek Oyavas u dozi od 7,5mg/kg tjelesne mase na svake 3
nedjelje u kombinaciji sa fluoropirimidinom/irinotekanom ili
fluoropirimidinom/oksaliplatinom kod pacijenata sa progresijom bolesti
nakon terapije sa bevacizumabom u prvoj liniji. Primjena režima koji
sadrže irinotekan ili oksaliplatin zavisila je od toga da li je u
prvoj liniji terapije primjenjivan oksaliplatin ili irinotekan.
AVF2107g
Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa aktivno kontrolisana
klinička studija faze III koja je procjenjivala primjenu lijeka Oyavas u
kombinaciji sa IFL hemioterapijom kao prvu liniju terapije metastatskog
karcinoma kolona ili rektuma. Uzorak od 813 pacijenata nasumično je
podijeljen tako da je prva grupa dobijala IFL + placebo, a druga grupa
IFL+ lijek Oyavas (u dozi od 5 mg/kg tjelesne mase na svake dvije
nedjelje). Treća grupa od 110 pacijenata primala je bolus 5-FU/FA +
lijek Oyavas. Uključivanje u treću grupu bilo je prekinuto, kako je
prethodno planirano, čim je utvrđena i smatrana prihvatljivom
bezbjednost primjene lijeka Oyavas u kombinaciji sa režimom IFL. Sve
terapije su nastavljene do progresije bolesti. Ukupna prosječna starost
iznosila je 59,4 godine; 56,6% pacijenata imalo je ECOG funkcionalni
status 0 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), njih 43% status 1,
dok ih je 0,4% imalo status 2. Radioterapiju je prethodno primilo 15,5%
pacijenata, a 28,4% je prethodno primalo hemioterapiju.
Primarna varijabla efikasnosti za ovu studiju bila je ukupno
preživljavanje. Dodavanje lijeka Oyavas uz IFL režim dovodilo je do
statistički značajnog produženja ukupnog preživljavanja, preživljavanja
bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti Tabelu 4).
Klinička korist, mjerena ukupnim preživljavanjem, prijavljena je u svim
prethodno određenim podgrupama pacijenata, uključujući i one koji su
definisani po godinama starosti, polu, funkcionalnom statusu, lokaciji
primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske
boelsti.
Rezultati efikasnosti lijeka Oyavas u kombinaciji sa IFL-hemioterapijom
prikazani su u Tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| | AVF2107g |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| | Prva grupa | Druga grupa |
| | | |
| | IFL + placebo | IFL + lijek Oyavas^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 411 | 402 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana vremena | 15,6 | 20,3 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CI 95% | 14,29-16,99 | 18,46 – 24,18 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,660 |
| | |
| | p-vrijednost =0,00004 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana vremena | 6,2 | 10,6 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,54 |
| | |
| | p-vrijednost<0,0001 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa odgovora | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (%) | 34,8 | 44,8 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | p-vrijednost = 0,0036 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) 5mg/kg svake dvie nedjelje |
| |
| ^(b) U odnosu na konitrolnu grupu |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Kod 110 pacijenata metodom randomizacije dodijeljenih Grupi 3 (5-FU/FA +
lijek Oyavas ) prije prekida uključivanja u tu grupu, medijana ukupnog
preživljavanja iznosila je 18,3 mjeseci, a medijana preživljavanja bez
progresije iznosila je 8,8 mjeseci.
AVF2192g
Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolisana
klinička studija faze II kojom je procjenjivana efikasnost i bezbjednost
lijeka Oyavas u kombinaciji sa 5-FU/FA kao terapije prve linije za
metastatski kolorektalni karcinom kod pacijenata koji nijesu bili
optimalni kandidati za terapiju irinotekanom u prvoj liniji liječenja.
Ukupno 105 pacijenata je randomizovano u grupu 5-FA/FU + placebo, a 104
pacijenta u grupu 5-FA/FU + lijek Oyavas (5 mg/kg svake dvije nedjelje).
Terapija kod svih pacijenata je nastavljena do progresije bolesti.
Dodavanje lijeka Oyavas u dozi od 5 mg/kg svake dve nedjelje uz protokol
5-FA/FU dovelo je do veće stope objektivnog odgovora, značajno dužeg
preživljavanja bez progresije bolesti i tendencije za duže
preživljavanje, u poređenju sa primjenom samo 5-FA/FU hemioterapije.
AVF0780g:
Ovo je bila randomizovana, otvorena, aktivno kontrolisana klinička
studija faze II u kojoj je ispitivana primjena lijeka Oyavas u
kombinaciji sa protokolom 5-FU/FA kao prva linija liječenja za
metastatskog karcinom kolona i rektuma. Medijana starosti ispitanika
iznosila je 64 godine. Prethodno je hemioterapiju primalo 19%
pacijenata, a 14% je prethodno primalo radioterapijiu. Od njih je 71
ispitanik nasumično određen da prima bolus 5-FU/FA ili 5-FU/FA + lijek
Oyavas (u dozi od 5 mg/kg svake dvije nedjelje). Treća grupa od 33
pacijenta primala je bolus 5-FU/FA + lijek Oyavas (u dozi od 10 mg/kg
svake dvije nedjelje). Pacijenti su liječeni do progresije bolesti.
Primarni parametri praćenja ishoda ispitivanja bili su stopa objektivnog
odgovora i preživljavanje bez progresije bolesti. Dodavanje lijeka
Oyavas u dozi od 5 mg/kg svake dvije nedjelje, režimu 5-FU/FA dovelo je
do povećanja stope objektivnog odgovora i dužeg preživljavanja bez
progresije bolesti i tendencije dužeg preživljavanja, u poređenju sa
terapijom samo 5- FU/FA (vidjeti Tabelu 5). Ovi podaci o efikasnosti su
u skladu sa rezultatima ispitivanja AVF2107g.
Podaci o efikasnosti iz studija AVF0780g i AVF2192g u kojima je
ispitivana primjena lijeka Oyavas u kombinaciji sa 5-FU/FA
hemioterapijom sumirani su u Tabeli 5.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti za studije AVF0780g i AVF2192g
+-------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | AVF0780g | AVF2192g |
+:==================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA |
| | | | | | |
| | | +lijek | +lijek | + placebo | +lijek Oyavas |
| | | Oyavas^(a) | Oyavas^(b) | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupno | | | | | |
| preživljavanje | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Medijana vremena | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 |
| | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| CI 95% | | | | 10,35- | 13,63- |
| | | | | | |
| | | | | 16,95 | 19,32 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika^(c) | - | 0,52 | 1,01 | | 0,79 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| p - vrijednost | | 0,073 | 0,978 | | 0,16 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje | | | | | |
| bez | | | | | |
| | | | | | |
| progresije | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Medijana vremena | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 |
| | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,44 | 0,69 | | 0,5 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| p- vrijednost | - | 0,0049 | 0,217 | | 0,0002 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupna stopa | | | | | |
| odgovora | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa (%) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| CI 95% | 7,0-33,5 | 24,4-57,8 | 11,7-42,6 | 9,2-23,9 | 18,1-35,6 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| p -vrijednost | | 0,029 | 0,43 | | 0,055 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Trajanje odgovora | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Medijana vremena | ND | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 |
| | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 25-75 percentil | 5,5-ND | 6,1-ND | 3,8-7,8 | 5,59-9,17 | 5,88-13,01 |
| (mjeseci) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(a)5mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(b)10 mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(c)U odnosu na kontrolnu grupu ND-Nije dostignuto |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
NO16966
Ovo je bila klinička studija faze III, randomizovana, dvostruko slijepa
(za bevacizumab) kojom je ispitivana primjena lijeka Oyavas u dozi 7,5
mg/kg u kombinaciji sa oralno uzetim kapecitabinom i intravenski
primjenjenim oksaliplatinom (XELOX) po režimu jednom u tri nedjelje ili
primjena lijeka Oyavas u dozi od 5 mg/kg u kombinaciji sa leukovorinom i
bolusom 5-fluorouracila, nakon čega je slijedila infuzija
5-fluorouracila uz intravensku primjenu oksaliplatina (FOLFOX-4) po
režimu jednom u dvije nedjelje. Ova studija je imala dva dijela:
inicijalni, otvoreni dio sa dvije grupe (Dio I) u kome su pacijenti bili
randomizovani u dvije različite terapijske grupe (XELOX i FOLFOX-4). U
sljedećem dijelu (Dio II) sastavljenom od 4 grupe prema faktorijalnom
nacrtu 2 x 2, pacijenti su bili randomizovani u četiri terapijske grupe
(XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + lijek Oyavas, FOLFOX-4 +
lijek Oyavas). U dijelu II, randomizacija pacijenata je bila dvostruko
sljiepa u pogledu lijeka Oyavas.
Približno 350 pacijenata je randomizovano u svaku od četiri terapijske
grupe u dijelu II studije.
Tabela 6: Terapijski režimi u studiji NO16966 (mCRC)
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| | Terapija | Početna doza | Režim |
+:===================+:===================+:===================+:================================+
| FOLFOX-4 | Oksaliplatin | 85 mg/m² i.v. 2 h | Oksaliplatin prvog dana |
| | Leukovorin | | Leukovorin prvog i drugog dana |
| ili FOLFOX-4 + | | 200 mg/m² i.v. 2 h | |
| | 5-Fluorouracil | | 5-fluorouracil i.v. |
| lijek Oyavas | | 400 mg/m² i.v. | bolus/infuzija, oba dana (i |
| | | bolus, 600 mg/ m² | prvog i drugog dana) |
| | | i.v. 22 h | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------------+
| | Placebo ili lijek | 5 mg/kg i.v. 30-90 | Prvog dana prije primjene |
| | Oyavas | min | |
| | | | protokola FOLFOX-4, na svake 2 |
| | | | nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| XELOX | Oksaliplatin | 130 mg/m² i.v. 2 h | Oksaliplatin prvog dana |
| | Kapecitabin | | Kapecitabin peroralno, dva puta |
| ili XELOX+ lijek | | 1000 mg/m² | na dan tokom dvije nedjelje |
| Oyavas | | peroralno, dva | (poslije čega slijedi |
| | | puta na dan | |
| | | | jedna nedjelja bez terapije) |
| +--------------------+--------------------+---------------------------------+
| | Placebo ili lijek | 7.5 mg/kg i.v. | Prvog dana, prije primjene |
| | Oyavas | 30-90 min | |
| | | | protokola XELOX, jednom u 3 |
| | | | nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| 5-Fluorouracil: intravenska bolus injekcija odmah poslije leukovorina |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
Primarni parametar efikasnosti u ovom ispitivanju bio je preživljavanje
bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS). U ovoj
studiji, postojala su dva primarna cilja: da se pokaže da protokol XELOX
nije inferiorniji od protokola FOLFOX-4 i da je lijek Oyavas u
kombinaciji sa hemioterapijskim protokolima FOLFOX-4 ili XELOX
superiorniji od režima u kome se daje samo hemioterapija. Oba
ko-primarna cilja su ispunjena:
- Neinferiornost u grupama koje su primale protokol XELOX u poređenju sa
onima koje su primale protokol FOLFOX-4 pokazana je u ukupnom
poređenju u smislu preživljavanja bez progresije bolesti, i ukupnog
preživljavanja u per-protokol populaciji.
- Superiornost grupa koje su primale lijek Oyavas u poređenju sa onima
koji su primali samo hemioterapiju u ukupnom poređenju, pokazana je u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji ITT (koja je
primila bar jednu dozu ispitivanog lijeka (Tabela 7).
Sekundarne analize preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu
procjene odgovora „na terapiju“ potvrdile su značajno superiorniju
kliničku korist za pacijente na terapiji lijekom Oyavas (analize su
prikazane u Tabeli 7), što je u skladu sa statistički značajnom koristi
koja je primijećena u objedinjenoj analizi.
Tabela 7: Ključni rezultati efikasnosti analize superiornosti (ITT
populacija, studija NO16966)
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar praćenja | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 | Vrijednost P |
| (mjeseci) | | | |
| | ili XELOX | ili XELOX | |
| | | | |
| | + Placebo (n=701) | + Bevacizumab | |
| | | (n=699) | |
+:============================+:===================+:===================+:===================+
| Primarni parametar praćenja |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS** | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,83 (0,72–0,95) | |
| ^(a) | | |
+-----------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Sekundarni parametar praćenja |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (na | 7,9 | 10,4 | <0,0001 |
| terapiji)** | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,63 (0,52-0,75) | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupna stopa odgovora | 49,2% | 46,5% | |
| (Procjena istraživača)** | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana ukupnog | 19,9 | 21,2 | 0,0769 |
| | | | |
| preživljavanja* | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,89 (0,76-1,03) | |
+-----------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
- Analiza ukupnog preživljavanja, zaključno sa 31. januarom 2007.
** Primarna analiza zaključno sa 31. januarom 2006.
^(a) u odnosu na kontrolnu grupu
U terapijskoj podgrupi koja je primala FOLFOX, medijana preživljavanja
bez progresije bolesti (medijana PFS) iznosila je 8,6 mjeseci u grupi
koja je primala placebo i 9,4 mjeseca u grupi koja je primala
bevacizumab: odnos rizika (engl. Hazard Ratio, HR) = 0,89; 97,5% CI =
[0,73 ; 1,08]; p-vrijednost = 0,1871. U podgrupi pacijenata koja je
primala XELOX, medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila
je 7,4 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo, u poređenju sa
9,3 mjeseci kod pacijenata liječenih bevacizumabom: HR = 0,77; 97,5% CI
= [0,63 ; 0,94]; p-vrijednost = 0,0026.
Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 20,3 mjeseci u grupi koja je
primala placebo i 21,2 mjeseci u grupi koja je primala bevacizumab u
podgrupi FOLFOX, HR=0,94; 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; p-vrijednost =
0,4937. U podgrupi pacijenata koji su primali XELOX, medijana ukupnog
preživljavanja bila je 19,2 mjeseci kod pacijenata koji su primali
placebo, u poređenju sa 21,4 mjeseci kod pacijenata koji su primali
bevacizumab: HR = 0,84; 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p-vrijednost = 0,0698.
ECOG E3200
Ovo je bila klinička studija faze III, randomizovana, aktivno
kontrolisana, otvorena, u kojoj je ispitivana primjena lijeka Oyavas u
dozi od 10 mg/kg u kombinaciji sa leukovorinom sa bolusom
5-fluorouracila i potom infuzijom 5-fluorouracila sa intravenskom
primjenom oksaliplatinom (FOLFOX-4), što se davalo jednom u dvije
nedjelje kod već liječenih pacijenata (druga linija terapije) sa
uznapredovalim kolorektalnim kancerom. U hemioterapijskoj grupi, režim
FOLFOX-4 je korišćen po istom režimu i u istim dozama kao što je
prikazano u Tabeli 6 za studiju NO16966.
Primarni parametar efikasnosti za ovo istraživanje bilo je ukupno
preživljavanje (engl. overall survival, OS), koje se definiše kao
vrijeme od randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka. Randomizovano je
829 pacijenata (292 za protokol FOLFOX-4, 293 za lijek Oyavas + FOLFOX-4
i 244 za monoterapiju lijekom Oyavas). Dodavanje lijeka Oyavas protokolu
FOLFOX-4 dovodilo je do statistički značajnog produženja preživljavanja.
Primjećeno je i statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez
progresije bolesti i povećanje stope objektivnog odgovora (vidjeti
Tabelu 8).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti za studiju E3200
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| | E3200 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 + |
| | | |
| | | lijek Oyavas^(a) |
+:===============================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 292 | 293 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,8 | 13,0 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 10,12 – 11,86 | 12,09 – 14,03 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,751 |
| | |
| | (p-vrijednost = 0,0012) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,5 | 7,5 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,518 |
| | |
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 8,6% | 22,2% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje
^(b) U odnosu na kontrolnu grupu
Nije primjećena značajna razlika u trajanju ukupnog preživljavanja
između pacijenata koji su primali lijek Oyavas kao monoterapiju i onih
koji su primali FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije bolesti i stopa
objektivnog odgovora bili su lošiji u grupi koja je primala lijek Oyavas
kao monoterapiju u poređenju sa grupom koja je primala FOLFOX-4.
ML18147
Ovo je bila randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III, koja
je ispitivala primjenu lijeka Oyavas u dozi od 5,0 mg/kg na svake 2
nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa
hemioterapijom na bazi fluoropirimidina u poređenju sa primjenom samo
hemioterapije na bazi fluoropirimidina, kod pacijenata sa mCRC kod kojih
je došlo do progresije bolesti nakon prve linije terapije koja je
sadržala bevacizumab.
Pacijenti sa histološki potvrđenim mCRC i progresijom bolesti bili su u
roku od 3 mjeseca nakon prekida terapije prve linije sa bevacizumabom,
randomizovani 1:1 da prime fluoropirimidin/oksaliplatin ili
fluoropirimidin/irinotekan hemioterapiju (hemioterapija je promijenjena
u zavisnosti od hemioterapije u prvoj liniji) sa ili bez bevacizumaba.
Terapija je primjenjivana do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti. Primarni cilj je bilo ukupno preživljavanje
definisano kao vrijeme od randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka.
Ukupno je randomizovano 820 pacijenata. Dodatak bevacizumaba
hemioterapiji na bazi fluoropirimidina pokazao je statistički značajno
produženje preživljavanja kod pacijenata sa mCRC kod kojih je došlo do
progresije bolesti na terapiji prve linije u čijem sastavu je bio
bevacizumab (ITT = 819) (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9: Rezultati efikasnosti studije ML18147 (ITT populacija)
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| | ML18147 |
+:=======================+:===============================+:===============================+
| | Hemioterapija bazirana na | Hemioterapija bazirana na |
| | fluoropirimidinu/irinotekanu | fluoropirimidinu/irinotekanu |
| | ili | ili |
| | fluoropirimidinu/oksaliplatinu | fluoropirimidinu/oksaliplatinu |
| | | |
| | | + lijek Oyavas^(a) |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Broj pacijenata | 410 | 409 |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 9,8 | 11,2 |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,81 (0,69; 0,94) |
| interval povjerenja) | |
| | (p-vrijednost = 0,0062) |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez | |
| progresije | |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,1 | 5,7 |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,68 (0,59; 0,78) |
| interval | |
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
| povjerenja) | |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog | |
| odgovora (ORR) | |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Pacijenti uključeni u | 406 | 404 |
| analizu | | |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Stopa | 3,9% | 5,4% |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| | (p-vrijednost = 0,3113) |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+
^(a) 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje
Primjećeno je i statistički značajno produženje preživljavanja bez
progresije bolesti. Stopa objektivnog odgovora je bila mala u obije
grupe i razlika nije bila značajna.
U studiji E3200 primjenjena je doza bevacizumaba ekvivalentna dozi od 5
mg/kg/nedjeljno kod pacijenata koji prethodno nijesu primali
bevacizumab, dok je u studiji ML18147 primjenjena doza bevacizumaba
ekvivalentna dozi od 2,5 mg/kg/nedjeljno kod pacijenata koji su ranije
liječeni bevacizumabom. Poređenje podataka o efikasnosti i bezbjednosti
je ograničeno razlikama između ovih studija, od kojih su najznačajnije
razlike u populaciji pacijenata, prethodnom izlaganju bevacizumabu i
hemioterapijskim režimima. Obije doze bevacizumaba ekvivalentne dozama
od 5 mg/kg/nedjeljno i 2,5 mg/kg/nedjeljno pokazale su statistički
značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju (HR 0,751 u studiji E3200;
HR 0,81 u studiji ML18147) i preživljavanju bez progresije bolesti (HR
0,518 u studiji E3200; HR 0,68 u studiji ML18147). U pogledu
bezbjednosti, postojala je veća ukupna incidenca javljanja neželjenih
događaja stepena 3-5 u studiji E3200 u odnosu na studiju ML18147.
Metastatski kancer dojke (mBC)
Dvije velike studije faze III su dizajnirane da ispitaju efikasnost
Oyavas-a u kombinaciji sa dva pojedinačna hemioterapijska lijeka,
primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. progression free survival, PFS). U obije studije primjećeno je
klinički i statistički značajno poboljšanje u preživljavanju bez
progresije bolesti.
Sumirani rezultati za pojedinačne hemioterapijske ljekove uključene u
indikacije su sljedeći:
- Studija E2100 (paklitaksel)
- Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi
5,6 mjeseci, HR = 0,421 (p<0,0001; 95% CI = 0,343; 0,516)
- Studija AVF3694g (kapecitabin)
- Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi
2,9 mjeseci, HR = 0,69 (p=0,0002; 95% CI = 0,56; 0,84)
Detalji i rezultati svake studije su dati u nastavku teksta.
ECOG E2100
Studija E2100 je bila otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano,
multicentrično kliničko ispitivanje u kome je ispitivana primjena lijeka
Oyavas u kombinaciji sa paklitakselom za terapiju lokalno
recidivirajućeg ili metastatskog kancera dojke kod pacijenata koji
prethodno nijesu primali hemioterapiju za lokalno recidivirajuću ili
metastatsku bolest. Pacijenti su raspoređeni u grupi koja je primala
samo paklitaksel (90 mg/m² intravenski tokom 1 sata jednom nedjeljno
tokom tri od četiri nedjelje) ili paklitaksel u kombinaciji sa lijekom
Oyavas (u dozi od 10 mg/kg intravenskom infuzijom na svake 2 nedjelje).
Prethodna hormonska terapija za liječenje metastatske bolesti bila je
dozvoljena. Adjuvantna terapija taksanom bila je dozvoljena samo ako je
bila završena najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Od 722
pacijenata u ovoj studiji, većina je imala HER-2 negativan oblik bolesti
(90%), a za mali broj pacijenata nije bilo poznato (8%) ili su imali
potvrđeni HER-2 pozitivni status (2%), koji su prethodno bili liječeni
ili su smatrani neodgovarajućim za terapiju trastuzumabom. U nastavku,
65% ovih pacijenata je primalo adjuvantnu hemioterapiju uključujući 19%
prethodno liječenih taksanima i 49% antraciklinima. Isključeni su svi
pacijenti sa metastazama na centralnom nervnom sistemu, uključujući i
one kojima su prethodno liječene ili odstranjene lezije na mozgu.
U studiji E2100 pacijenti su primali terapiju do progresije bolesti. U
situaciji u kojoj je bio potreban rani prekid hemioterapije, nastavljena
je monoterapija lijekom Oyavas sve do progresije bolesti. Karakteristike
pacijenata bile su slične u svim ispitivanim grupama. Primarni parametar
praćenja ovog ispitivanja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. progression free survival, PFS), na osnovu procjene progresije
bolesti od strane ispitivača u studiji. Uz to, sprovedena je i nezavisna
procjena primarnog parametra praćenja. Rezultati ove studije prikazani
su u Tabeli 10.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti studije E2100
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+:==================+:==================+:==================+:=================:+:=================:+
| | Procjena ispitivača* | Procjena nezavisne komisije (IRF) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Lijek | Paklitaksel | Paklitaksel/Lijek |
| | (n=354) | Oyavas | (n=354) | Oyavas |
| | | | | |
| | | (n=368) | | (n=368) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (Odnos rizika) | 0,421 | 0,483 |
| | | |
| (95% CI) | (0,343 ; 0,516) | (0,385 ; 0,607) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Procjena ispitivača | Procjena nezavisne komisije (IRF) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Lijek | Paklitaksel | Paklitaksel/Lijek |
| | (n=273) | | (n=243) | |
| | | Oyavas (n=252) | | Oyavas (n=229) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| % pacijenata s | 23.4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 |
| | | | | |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
- primarna analiza
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+:========================+:==========================:+===========================:+
| | Paklitaksel (n=354) | Paklitaksel / Lijek Oyavas |
| | | (n=368) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 24,8 | 26,5 |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| HR (Odnos rizika) | 0,869 |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| (95% CI) | (0,722 ; 1,046) |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,1374 |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
Klinička korist od lijeka Oyavas određena prema PFS (preživljavanje bez
progresije bolesti) primjećena je kod svih prethodno definisanih
testiranih podgrupa (uključujući i interval bez bolesti, broj lokacija
metastaza, prethodno primanje adjuvantne hemioterapije i status
estrogenskih receptora (ER)).
AVF3694g
Studija AVF3694g je bila multicentrično, randomizovano, placebo
kontrolisano ispitivanje faze III, dizajnirano sa ciljem da procjeni
efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Oyavas u kombinaciji sa
hemioterapijom u poređenju sa hemioterapijom plus placebo, kao prve
linije terapije za pacijente sa HER2 negativnim metastatskim ili lokalno
recidivirajućim kancerom dojke.
Hemioterapija je izabrana od strane istraživača prije randomizacije
pacijenata u odnosu 2:1, da primaju hemioterapiju plus lijek Oyavas ili
hemioterapiju plus placebo. Izbor hemioterapije je uključivao
kapecitabin, taksan (paklitaksel vezan za proteine, docetaksel) i
ljekove na bazi antraciklina (doksorubicin/ciklofosfamid,
epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid,
5-fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su primjenjivani svake 3
nedjelje (q3w). Lijek Oyavas ili placebo su primjenjivani u dozi od 15
mg/kg na svake 3 nedjelje.
Ova studija se sastojala iz tri faze: slijepe faze, opcione otvorene
faze nakon progresije i faze praćenja preživljavanja. U toku slijepe
faze, pacijenti su primali hemioterapiju i lijek (lijek Oyavas ili
placebo) na svake 3 nedjelje do progresije bolesti, toksičnosti koja
ograničava liječenje ili smrtnog ishoda. Pri dokumentovanoj progresiji
bolesti, pacijenti koji su ušli u opcionu otvorenu fazu ispitivanja
mogli su da primaju lijek Oyavas u kombinaciji sa širokom paletom
terapija druge linije.
Statističke analize su rađene posebno za: 1) pacijente koji su primali
kapecitabin u kombinaciji sa lijekom Oyavas ili placebom; 2) pacijente
koji su primali hemioterapiju na bazi taksana ili antraciklina u
kombinaciji sa lijekom Oyavas ili placebom. Primarni parametar praćenja
studije je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema
procjeni istraživača. Dodatno, primarni parametar praćenja je bio
procjenjivan i od strane nezavisne komisije (engl. indipendent review
committee, IRC).
U Tabeli 11 prikazani su rezultati za preživljavanja bez progresije
bolesti i stope odgovora na liječenje, dobijeni analizama prema konačnom
protokolu za kapecitabin kohortu iz studije AVF3694g koja je bila
dizajnirana na način da ima nezavisnu statističku snagu. Takođe,
prikazani su i rezultati iz eksplorativne analize ukupnog preživljavanja
koja je uključivala još dodatnih 7 mjeseci praćenja (približno kod 46%
pacijenata je došlo do smrtnog ishoda). Procenat pacijenata koji su
primali lijek Oyavas u otvorenoj fazi ispitivanja je iznosio 62,1% u
grupi koja je prethodno primala kapecitabin + placebo i 49,9% u grupi
koja je prethodno primala kapecitabin + lijek Oyavas.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti u studjiji AVF3694g: - Kapecitabina i
lijek Oyavas/Placebo (Kap + lijek Oyavas/Pl)
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti^(b) |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Procjena ispitivača | Procjena nezavisne komisije(IRC) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Kap + Pl (n=206) | Kap + lijek | Kap + Pl (n=206) | Kap + lijek |
| | | Oyavas | | Oyavas |
| | | | | |
| | | (n=409) | | (n=409) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika u | 0,69 | 0,68 |
| | | |
| poređenju sa | (0,56 ; 0,84) | (0,54 ; 0,86) |
| placebom (95% CI) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0002 | 0,0011 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću)^(b) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Kap + Pl | Kap + lijek Oyavas |
| | | |
| | (n=161) | (n=325) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| % pacijenata sa | 23,6 | 35,4 |
| objektivnim | | |
| | | |
| odgovorom | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0097 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(b) |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| HR (Odnos rizika) | 0,88 (0,69 ; 1,13) |
| | |
| (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,33 |
| | |
| (eksploratorna) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
^(a) 1000 mg/m² oralno 2 puta dnevno tokom 14 dana, na svake 3 nedjelje
^(b) Stratifikovana analiza je uključivala sve događaje progresije i
smrtne ishode, osim kod onih pacijenata kod kojih je započeta terapija
koja nije po protokolu (engl. non-protocol therapy, NPT) prije
dokumentovane progresije; podaci za ove pacijente su izostavljeni na
posljednjoj procjeni tumora prije započinjanja terapije koja nije
obuhvaćena protokolom (NPT).
Sprovedena je i nestratifikovana analiza preživljavanja bez progresije
bolesti (procijenjena od strane istraživača), koja nije isključila
pacijente koji su prije progresije bolesti primali terapiju koja nije
bila obuhvaćena protokolom. Rezultati ove analize su bili vrlo slični sa
primarnim rezultatima preživljavanja bez progresije bolesti.
Nemikrocelularni kancer pluća (NSCLC)
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC u kombinaciji sa hemioterapijom
na bazi platine
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Oyavas u kombinaciji sa
hemioterapijom na bazi platine u prvoj liniji terapije pacijenata sa
neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC), ispitivani su u
studijama E4599 i BO17704. Korist za ukupno preživljavanje pokazana je u
studiji E4599 sa primjenom bevacizumaba u dozi od 15 mg/kg svake tri
nedjelje. Studija BO17704 pokazala je da bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg
svake tri nedjelje i u dozi od 15 mg/kg svake tri nedjelje povećavaju
preživljavanje bez progresije bolesti i stopu odgovora na liječenje.
E4599
E4599 je bilo otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano
multicentrično kliničko ispitivanje za procjenu primjene lijeka Oyavas
kao prve linije terapije za pacijente sa lokalno uznapredovalim
(stadijum IIIb sa malignom pleuralnom efuzijom), metastatskim ili
recidivirajućim NSCLC koji nema pretežno skvamoznu histologiju.
Pacijenti su randomizacijom podijeljeni u grupe da primaju hemioterapiju
na bazi platine (paklitaksel 200 mg/m²) i karboplatin PIK = 6,0, oba se
primjenjuju kao intravenska infuzija (PK), prvog dana svakog
tronedjeljnog ciklusa u trajanju od najviše 6 ciklusa ili grupu koja je
primala isti hemioterapijski protokol na bazi platine (PK) u kombinaciji
sa lijekom Oyavas u dozi od 15 mg/kg primjenjen intravenskom infuzijom
prvog dana svakog tronedjeljnog ciklusa. Nakon završetka šest ciklusa
hemioterapije karboplatin-paklitaksel ili po preranom prekidu
hemioterapije, pacijenti u grupi koja je primala lijek Oyavas +
karboplatin-paklitaksel nastavili su da primaju lijek Oyavas kao
monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije bolesti. U ove dvije grupe
raspoređeno je 878 pacijenata.
Tokom ove studije, od pacijenata koji su primali ispitivani lijek, 32,2%
(136/422) pacijenata je primilo lijek Oyavas 7-12 puta, a 21,1% (89/422)
je primilo lijek Oyavas 13 ili više puta.
Primarni parametar praćenja bio je trajanje preživljavanja. Rezultati su
prikazani u Tabeli 12.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti za studiju E4599
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Prva grupa: | Druga grupa: |
| | Karboplatin/ | Karboplatin/ |
| | Paklitaksel | |
| | | Paklitaksel + lijek |
| | | Oyavas 15 mg/kg/svake 3 |
| | | nedjelje |
+:====================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 444 | 434 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno | | |
| preživljavanje | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,3 | 12,3 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,80 (p=0,003) |
| | |
| | 95%CI (0,69; 0,93) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,8 | 6,4 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,65 (p<0,0001) |
| | |
| | 95%CI (0,56; 0,76) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa | | |
| odgovora | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (procenat) | 12,9 | 29,0 (p<0,0001) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
U jednoj eksploratornoj analizi, obim koristi od lijeka Oyavas za ukupno
preživljavanje bio je manje izražen u podgrupi pacijenata koji
histološki nijesu imali adenokarcinom.
B017704
Studija BO17704 bila je randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje
faze III u kojoj je lijek Oyavas kao dodatak cisplatinu i gemcitabinu
upoređivan sa terapijom koja se sastojala od placeba, cisplatina i
gemcitabina kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa
metastazama u supraklavikularnom limfnom čvoru ili malignom pleuralnom
ili perikardijalnom efuzijom), metastatskim ili recidivirajućim
neskvamoznim NSCLC koji ranije nijesu primali hemioterapiju. Primarni
parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS),
dok je sekundarni parametar praćenja uključivao trajanje ukupnog
preživljavanja.
Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju na
bazi platine, i to cisplatin u dozi od 80 mg/m² primjenjen intravenskom
infuzijom prvog dana i gemcitabin u dozi od 1250 mg/m² primjenjen
intravenskom infuzijom prvog i osmog dana svakog tronedjeljnog ciklusa u
trajanju do najviše 6 ciklusa (CG) plus placebo ili u grupu koja je
primala CG u kombinaciji sa lijekom Oyavas u dozi od 7,5 mg/kg ili 15
mg/kg primjenjenim intravenskom infuzijom prvog dana svakog
tronedjeljnog ciklusa. U grupi koja je primala lijek Oyavas pacijenti su
mogli da primaju lijek Oyavas kao monoterapiju svake 3 nedjelje do
progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Rezultati
ovog ispitivanja pokazuju da 94% (277/296) pacijenata koji su
ispunjavali uslove su i nastavili da primaju monoterapiju bevacizumabom
u sedmom ciklusu. Veliki procenat pacijenata (približno 62%) koji su
nastavili da primaju različite antitumorske terapije, koje nijesu bile
predviđene protokolom, što je moglo uticati na analizu ukupnog
preživljavanja.
Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.
Tabela 13: Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji BO17704
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| | Cisplatin/gemcitabin | Cisplatin/gemcitabin | Cisplatin/gemcitabin |
| | | | |
| | + placebo | + lijek Oyavas (7,5 | + lijek Oyavas (15 |
| | | | |
| | | mg/kg svake 3 nedjelje) | mg/kg svake 3 |
| | | | nedjelje) |
+:================+:================+:================+:===============:+:===============:+:===============:+:====================:+
| Broj pacijenata | 347 | 345 | 351 |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| Preživljavanje bez | | | |
| | | | |
| progresije | | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| Medijana (mjeseci) | 6,1 | 6,7 (p=0,0026) | 6,5 (p=0,0301) |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| Odnos rizika | | 0,75 (0,62; 0,91) | 0,82 (0,68; 0,98) |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| Najbolja stopa ukupnog | 20,1% | 34,1% (p<0,0001) | 30,4% (p=0,0023) |
| odgovora^(a) | | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| ^(a)pacijenti sa mjerljivom bolešću prije uvođenja terapije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------------------------+
| Medijana | 13,1 | 13,6 | 13,4 |
| (mjeseci) | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------------------------+
| | | (p = 0,4203) | (p = 0,7613) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------------------------+
| Odnos rizika | | 0,93 [0,78; 1,11] | 1,03 [0,86; 1,23] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------------------------+
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC sa EGFR aktivnim mutacijama u
kombinaciji sa erlotinibom
JO25567
Studija JO25567 je bila randomizovana, otvorena, multicentrična studija
faze II sprovedena u Japanu da bi se procjenila efikasnost i bezbjednost
lijeka Oyavas primjenjivanog u kombinaciji sa erlotinibom kod pacijenata
sa neskvamoznim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama (egzon 19
delecija ili egzon 21 L858R mutacija) koji nijesu prethodno primali
sistemsku terapiju za stadijum IIIB/IV ili recidivirajuću bolest.
Primarni parametar praćenja je bio preživljavanje bez progresije bolesti
(PFS), nezavisno procjenjeno. Sekundarni parametri praćenja su
uključivali ukupno preživljavanje, stopu odgovora, stopu kontrole
bolesti, trajanje odgovora i bezbjednost.
EGFR mutacioni status je utvrđen kod svakog pacijenta prije skrininga,
nakon čega je 154 pacijenta randomizovano da prima ili erlotinib + lijek
Oyavas (erlotinib 150 mg peroralno, jednom dnevno + lijek Oyavas [u dozi
od 15 mg/kg intravenski, svake 3 nedjelje], ili erlotinib kao
monoterapiju (u dozi od 150 mg peroralno, jednom dnevno) do progresije
bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U odsustvu progresije
bolesti, prekid jedne od ispitivanih terapija u grupi koja je primala
erlotinib + lijek Oyavas nije doveo do prekida primjene drugog lijeka
uključenog u ispitivanje, kako je navedeno u protokolu studije.
Rezultati ispitivanja efikasnosti u ovoj studiji prikazani su u Tabeli
14.
Tabela 14: Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji JO25567
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| | Erlotinib N = | Erlotinib + bevacizumab N = |
| | 77^(#) | 75^(#) |
+:================================+:==============+:==============+:=================+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti^ (mjeseci) | | |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| Medijana | 9,7 | 16,0 |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| HR (Odnos rizika) (95% CI) | 0,54 (0,36; 0,79) |
+---------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0015 |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | | |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| Stopa (n) | 63,6% (49) | 69,3% (52) |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| p-vrijednost | 0,4951 |
+---------------------------------+-------------------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje* | | |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------------+-------------------------------+------------------+
| Medijana | 47,4 | 47,0 |
+---------------------------------+-------------------------------+------------------+
| HR (Odnos rizika) (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,23) |
+---------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,3267 |
+---------------------------------+--------------------------------------------------+
^(#) Ukupno je randomizovano 154 pacijenta (ECOG funkcionalni status 0
od 1 - ECOG Performans Status). Međutim, dva od randomizovanih
pacijenata su prekinula studiju prije nego što su primili bilo koju
ispitivanu terapiju.
^ Slijepa nezavisna procjena (engl. Blinded independent review)
(primarna analiza definisana protokolom)
- Eksplorativna analiza: finalna OS analiza nakon kliničkog presjeka 31.
oktobra 2017., približno 59% pacijenata je umrlo.
CI – interval pouzdanosti; HR (Hazard ratio) – odnos rizika iz
nestratifikovane Cox regresione analize; ND – nije dostignuto
Uznapredovali i/ili metastatski kancer bubrega (mRCC)
Lijek Oyavas u kombinaciji sa Interferonom alfa-2a kao prva linija
terapije za uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (BO17705)
Ovo je bilo randomizovano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje faze
III, sprovedeno sa ciljem da se procjene efikasnost i bezbjednost
primjene lijeka Oyavas u kombinaciji sa interferonom (IFN) alfa-2a u
poređenju sa IFN alfa-2a monoterapijom kao prvom linijom terapije za
mRCC. Randomizovano je 649 pacijenata (liječeno 641) koji su imali
funkcionalni status po Karnofskom ( engl. KarnofskyPerformance Status
(KPS)) ≥ 70%, bez metastaza na CNS-u i sa adekvatnom funkcijom organa.
Pacijentima je prethodno bila sprovedena nefrektomija zbog primarnog
karcinoma bubrega. Lijek Oyavas u dozi od 10 mg/kg je primjenjivan na
svake dvije nedjelje do progresije bolesti. IFN alfa-2a je primjenjivan
najduže do 52 nedjelje ili do progresije bolesti u preporučenoj početnoj
dozi od 9 miliona IU tri puta nedjeljno, a dozvoljavalo se smanjenje
doze do 3 miliona IU tri puta nedjeljno, u dva koraka. Pacijenti su
stratifikovani po zemljama i po Motzer-ovom skoru i pokazalo se da su
terapijske grupe dobro uravnotežene u pogledu prognostičkih faktora.
Primarni parametar praćenja je bio ukupno preživljavanje, dok su
sekundarni parametri praćenja uključivali preživljavanje bez progresije
bolesti. Dodavanje lijeka Oyavas interferonu (IFN) alfa-2a dovelo je do
značajnog povećanja PFS i stope objektivnog odgovora tumora. Rezultati
su potvrđeni nezavisnim radiološkim pregledom. Ipak, povećanje primarnog
parametra praćenja ukupnog preživljavanja za 2 mjeseca nije bilo
značajno (HR=0,91). Veliki procenat pacijenata (prosječno 63% za
IFN/placebo; 55% za lijek Oyavas/IFN) je nakon završetka studije primao
različitu nespecifičnu antitumorsku terapiju, uključujući
antineoplastične ljekove, što je moglo da utiče na analizu ukupnog
preživljavanja.
Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 15.
Tabela 15. Rezultati efikasnosti za studiju BO17705
+----------------------------------------------+----------------------------+
| | BO17705 |
| +--------------+-------------+
| | Placebo + | Bv^(b) + |
| | IFN^(a) | IFN^(a) |
+:=============================================+:============:+:===========:+
| Broj pacijenata | 322 | 327 |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti | | |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Medijana (mjeseci) | 5,4 | 10,2 |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,63 |
| | |
| | 0,52; 0,75 |
| | |
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Stopa objektivnog odgovora (%) kod | | |
| pacijenata sa mjerljivom bolešću | | |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| N | 289 | 306 |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Stopa odgovora | 12,8% | 31,4% |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
+----------------------------------------------+----------------------------+
^(a) Interferon alfa-2a 9 miliona i.j. 3 puta nedjeljno
^(b) Bevacizumab 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje
+---------------------------------------------+--------------+-------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+:============================================+:============:+:===========:+
| Medijana (mjeseci) | 21,3 | 23,3 |
+---------------------------------------------+--------------+-------------+
| Odnos rizika 95% CI | 0,91 |
| | |
| | 0,76; 1,10 |
| | |
| | (p-vrijednost = 0,3360) |
+---------------------------------------------+----------------------------+
Eksplorativni multivarijantni Cox-ov model regresije sa selekcijom
unazad (engl. ''backward selection''), pokazao je da su sljedeći
prognostički faktori na početku bili jako povezani sa preživljavanjem,
nezavisno od terapije: pol, broj bijelih krvnih ćelija, trombociti,
gubitak tjelesne mase u posljednjih 6 mjeseci prije ulaska u studiju,
broj metastaza, zbir najdužeg prečnika ciljane lezije, Motzer-ov skor.
Nakon prilagođavanja za navedene faktore na početku dobijen je odnos
rizika terapije od 0,78 (95% CI [0,63;0,96], p = 0,0219), koji ukazuje
da je rizik od smrtnog ishoda kod pacijenata u grupi na terapiji lijekom
Oyavas + IFN alfa-2a bio 22% manji, nego kod pacijenata koji su primali
IFN alfa-2a.
Kod 97 pacijenata u grupi koja je primala IFN alfa-2a i 131 pacijenta u
grupi koja je primala lijek Oyavas smanjena je doza IFN alfa-2a sa 9
miliona IU na 6 ili 3 miliona IU tri puta nedjeljno, kako je prethodno
određeno protokolom. Analiza podgrupa pokazala je da smanjenje doze IFN
alfa-2a nije uticalo na efikasnost kombinacije lijeka Oyavas i IFN
alfa-2a na osnovu stope preživljavanja bez progresije bolesti u
posmatranom vremenu. Kod 131 pacijenta koji su primali lijek Oyavas +
IFN alfa-2a i kojima je doza IFN alfa-2a smanjena i održavana na 6 ili 3
miliona IU tokom studije, stopa preživljavanja bez progresije bolesti
iznosila je 73% nakon 6, 52% nakon 12 mjeseci, odnosno 21% nakon 18
mjeseci u poređenju sa stopama od 61%, 43% odnosno 17% u ukupnoj
populaciji pacijenata koji su primali lijek Oyavas + IFN alfa-2a.
AVF2938
Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa klinička studija faze II u
kojoj je ispitivana primjena lijeka Oyavas u dozi od 10 mg/kg svake
dvije nedjelje u poređenju sa istom dozom lijeka Oyavas u kombinaciji sa
150 mg erlotiniba dnevno, kod pacijenata sa metastatskim
svijetloćelijskim RCC. Ukupno je 104 pacijenta randomizovano u dvije
terapijske grupe: 53 na terapiji lijekom Oyavas u dozi od 10 mg/kg
jednom u dvije nedjelje u kombinaciji sa placebom, a 51 na terapiji
lijekom Oyavas u dozi od 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje u kombinaciji
sa erlotinibom u dozi od 150 mg dnevno. Analiza primarnih parametara
praćenja ispitivanja pokazala je odsustvo razlike između grupe koja je
primala lijek Oyavas + placebo i grupe koja je primala lijek Oyavas +
Erlotinib (medijana PFS 8,5 u poređenju sa 9,9 mjeseci). Sedam
pacijenata u svakoj od grupa postiglo je objektivni odgovor. Dodavanje
erlotiniba bevacizumabu nije dovelo do poboljšanja ukupnog
preživljavanja (OS) (HR = 1,764; p = 0,1789), trajanja objektivnog
odgovora (6,7 prema 9,1 mjeseci) niti vremena do progresije simptoma (HR
= 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Ovo je bilo randomizovano ispitivanje II faze da se uporede efikasnost i
bezbjednost primjene bevacizumaba u poređenju sa placebom. Ukupno je
randomizovano 116 pacijenata koji primaju bevacizumab u dozi od 3 mg/kg
jednom u dvije nedjelje (n=39), 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje;
(n=37), ili placebo (n=40). Preliminarna analiza je pokazala značajno
produženje vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala
bevacizumab u dozi od 10 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala
placebo (odnos rizika (HR) = 2.55; p<0,001). Postojala je i mala
razlika, graničnog značaja, između vremena do progresije bolesti u grupi
koja je primala dozu od 3 mg/kg i grupe koja je primala placebo (odnos
rizika (HR) = 1,26; p=0,053). Četiri pacijenta, koja su primala
bevacizumab u dozi od 10mg/kg, imala su objektivni (parcijalni) odgovor,
ORR za dozu od 10 mg/kg iznosila je 10%.
Epitelijalni kancer ovarijuma, jajovoda i primarni peritonealni kancer
Prva linija terapije kancera ovarijuma
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Oyavas u prvoj liniji terapije
kod pacijenata sa epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili
primarnim peritonealnim kancerom ispitivani su u dvije studije faze III
(GOG-0218 i BO17707), gdje je procjenjivan efekat dodavanja lijeka
Oyavas karboplatinu i paklitakselu u poređenju sa primjenom samo
hemioterapije.
GOG-0218
GOG-0218 je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo kontrolisana studija faze III, sa 3 ispitivane grupe pacijenata,
koja je procjenjivala efekat dodavanja lijeka Oyavas odobrenom
hemioterapijskom režimu (karboplatina i paklitaksel) kod pacijenata sa
uznapredovalim (stadijumima IIIb, IIIC i IV prema FIGO klasifikaciji,
verzija iz 1988. godine) epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda i
primarnim peritonealnim kancerom.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom, ili
sistemsku antitumorsku terapiju za kancer ovarijuma (npr. hemioterapiju,
terapiju monoklonskim antitijelima, terapiju sa inhibitorima tirozin
kinaze ili hormonsku terapiju) ili radioterapiju abdomena ili karlice su
bili isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1873 pacijenata bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedeće tri grupe:
- CPP grupa: pet ciklusa placeba (započet u drugom ciklusu) u
kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6) i paklitakselom (u dozi od 175
mg/m²) tokom 6 ciklusa, a zatim samo placebo do ukupno 15 mjeseci
terapije.
- CPB15 grupa: pet ciklusa lijeka Oyavas (u dozi od 15 mg/kg svake 3
nedjelje, započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom
(PIK 6) i paklitakselom (175 mg/m²) tokom 6 ciklusa, a zatim samo
placebo, do ukupno 15 mjeseci terapije.
- CPB15+ grupa: pet ciklusa lijeka Oyavas (u dozi od 15mg/kg svake 3
nedjelje, započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom
(PIK 6) i paklitakselom (175 mg/m²) tokom 6 ciklusa, a zatim lijek
Oyavas kao monoterapija do ukupno 15 mjeseci terapije.
Većina pacijenata koji su uključeni u studiju su bili bijele rase (87% u
sve tri grupe); medijana starosti je bila 60 godina u grupama CPP i CPB
15 i 59 godina u grupi CPB15+; 29% pacijenata u grupama CPP ili CPB15 i
26% u grupi CPB15+ su bili stariji od 65 godina. Približno 50%
pacijenata je imalo GOG (Gynecologic Oncology Group) funkcionalni status
0 (Performance Status (PS)) na početku liječenja, 43% GOG PS skor 1 i 7%
GOG PS skor 2. Najveći broj pacijenata je bolovao od epitelijalnog
kancera ovarijuma (82% u grupama CPP i CPB15 i 85% u grupi CPB15+),
zatim od primarnog peritonealnog karcinoma (16% u grupi CPP, 15% u grupi
CPB15 i 13% u grupi CPB15+) i kancera jajovoda (1% u grupi CPP, 3% u
grupi CPB15 i 2% u grupi CPB15+). Većina pacijenata je imala, prema
histološkom nalazu, serozni adenokarcinom (85% u grupama CPP i CPB15,
86% u grupi CPB15+). Približno 34% pacijenta je prema FIGO klasifikaciji
imalo oboljenje u stadijumu III sa optimalno odstranjenom tumorskom
masom (engl. debulking), ali uz veliki rezidualni tumor, 40% pacijenata
je imalo oboljenje stadijuma III sa suboptimalno odstranjenom tumorskom
masom, a 26% pacijenata je imalo oboljenje stadijuma IV.
Primarni parametar praćenja je bio preživljavanje bez progresije bolesti
(PFS) na osnovu procjene istraživača o progresiji bolesti, koja se
zasniva na nalazima radioloških snimanja ili vrijednostima CA-125 ili
pogoršanju simptoma prema protokolu. Dodatno je sprovedena i analiza
podataka u koju nijesu bili uključeni slučajevi sa povećanjem
vrijednosti CA-125, kao i nezavisna procjena PFS-a koja je određena na
osnovu radioloških nalaza.
Studija je postigla svoj primarni cilj, poboljšanje PFS-a. U poređenju
sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju (karboplatin i
paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koju su primali bevacizumab u
dozi od 15 mg/kg na 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i zatim
nastavljali da primaju samo bevacizumab (CPB15+), imali su klinički i
statistički značajno poboljšanje PFS-a.
Kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa
hemioterapijom, ali nijesu nastavili da primaju samo bevacizumab
(CPB15), nije primjećeno klinički značajno poboljšanje PFS-a.
Rezultati studije su prikazani u Tabeli 16.
Tabela 16. Rezultati efikasnosti studije GOG-0218
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)¹ |
+:===============================+:===================+:===================+:===================+
| | CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,6 | 11,6 | 14,7 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI² | | 0,89 | 0,70 |
| | | | |
| | | (0,78; 1,02) | (0,61; 0,81) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost ^(3,) ⁴ | | 0,0437 | < 0,0001 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Objektivna stopa odgovora ⁵ |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP (n = 396) | CPB15 (n = 393) | CPB15+ (n = 403) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % pacijenata sa objektivnim | 63,4 | 66,2 | 66,0 |
| odgovorom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost | | 0,2341 | 0,2041 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS)⁶ |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 40,6 | 38,8 | 43,8 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI² | | 1,07 (0,91; 1,25) | 0,88 (0,75; 1,04) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost 3 | | 0,2197 | 0,0641 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije
bilo cenzure za povećanje vrijednosti CA-125 ni za
NPT prije progresije bolesti) sa posljednjim datumom 25.02.2010.
² u odnosu na kontrolnu grupu, stratifikovani odnos rizika.
³ p-vrijednost jednostranog log-rank testa.
⁴ granica p-vrijednosti od 0,0116.
⁵ Pacijenti sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju.
⁶ Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,9%
pacijenata prijavljen smrtni ishod.
Prethodno definisane PFS analize su izvršene sa krajnjim datumom 29.
septembar 2009. Rezultati ovih analiza su sljedeći:
- Protokolom definisana analiza PFS koju su procjenjivali istraživači
(bez cenzurisanja za povećanje vrijednosti CA-125 ili terapije koja
nije bila po protokolu (NPT)), pokazala je stratifikovan odnos rizika
od 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, p-vrijednost jednostranog log-rank testa
<0,0001) kada je CPB15+ grupa poređena sa CPP, sa medijanom PFS 10,4
mjeseci u CPP grupi i 14,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
- Primarna analiza PFS koju su procjenjivali istraživači (cenzura za
povećanje vrijednosti CA-125 i NPT) pokazala je stratifikovan odnos
rizika od 0,62 (95%CI: 0,52-0,75, p-vrijednost jednostranog log-rank
testa <0,0001) kada je CPB15+ grupa poređena sa CPP grupom, sa
medijanom PFS 12 mjeseci u CPP grupi i 18,2 mjeseca u CPB15+ grupi.
- Analiza PFS koja je određena procjenom nezavisne komisije (cenzura
NPT) pokazala je stratifikovani odnos rizika od 0,62 (95%CI:
0,50-0,77, p-vrijednost jednostranog log-rank testa <0,0001) kada je
CPB15+ grupa poređena sa CPP grupom, sa medijanom PFS 13,1 mjeseci u
CPP grupi i 19,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
Analize PFS podgrupa prema stadijumima bolesti i statusu smanjenja
tumorske mase (engl. debulking) su prikazane u Tabeli 17. Ovi rezulatati
pokazuju robusnost analize PFS koja je prikazana u Tabeli 16.
Tabela 17. PFS1 rezultati prema stadijumu bolesti i debulking statusu iz
studije GOG-0218
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen optimalni debulking ^(2,3) |
+:========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | CPP (n = 219) | CPB15 (n = 204) | CPB15+ (n = 216) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 12,4 | 14,3 | 17,5 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,81 | 0,66 |
| CI⁴ | | | |
| | | (0,62; 1,05) | (0,50; 0,86) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen suboptimalni debulking³ |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP (n = 253) | CPB15 (n = 256) | CPB15+ (n = 242) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,1 | 10,9 | 13,9 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,93 | 0,78 |
| CI⁴ | | | |
| | | (0,77; 1,14) | (0,63; 0,96) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu IV |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP (n = 153) | CPB15 (n = 165) | CPB15+ (n = 165) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 9,5 | 10,4 | 12,8 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,90 | 0,64 |
| CI⁴ | | | |
| | | (0,70; 1,16) | (0,49; 0,82) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹Istraživači su procjenjivali PFS kako je definisano u GOG protokolu
(nije bilo cenzura za povećanje vrijednosti CA-125 , niti cenzure za NPT
prije progresije bolesti) sa posljednjim datumom 25.02.2010.
² Sa velikim rezidualnim tumorom.
³ 3,7% od ukupnog broja randomizovanih pacijenata je bilo u stadijumu
bolesti IIIB.
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu.
BO17707 (ICON7)
BO17707 studija je bila studija faze III, multicentrična ,
randomizovana, kontrolisana otvorena studija na dvije grupe pacijenata,
koja je poredila efekat dodavanja lijeka Oyavas karboplatini i
paklitakselu kod pacijenata oboljelih od epitelijalnog karcinoma
ovarijuma, jajovoda i primarnog peritonealnog karcinoma, sa FIGO
stadijumom I ili IIA (samo stepena 3 ili sa histologijom
svijetloćelijskog kancera; n=142) ili FIGO stadijumom IIB-IV (svih
stepena i svih histoloških tipova, n=1386), nakon hirurške intervencije
(NCI- CTCAE v.3). U ovoj studiji korišćena je FIGO klasifikacija,
verzija iz 1988. godine.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
antitumorsku terapiju za liječenje kancera ovarijuma (npr.
hemioterapiju, terapiju monoklonksim antitijelima, terapiju sa
inhibitorima tirozin kinaze ili hormonsku terapiju) ili radioterapiju
abdomena ili karlice su bili isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1528 pacijenata bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedećim grupama:
- CP grupa: karboplatin (PIK 6) i paklitaksel (u dozi od 175 mg/m²)
tokom 6 ciklusa na 3 nedjelje
- CPB7,5+ grupa: karboplatin (PIK 6) i paklitaksel (u dozi od 175mg/m²)
tokom 6 ciklusa na 3 nedjelje u kombinaciji sa lijekom Oyavas (u dozi
od 7,5 mg/kg svake tri nedjelje) do 12 mjeseci (primjena lijeka Oyavas
je započinjana u drugom ciklusu hemioterapije ukoliko je terapija
započeta unutar 4 nedjelje od hirurške intervencije ili u prvom
ciklusu ukoliko je terapija započeta nakon više od 4 nedjelje od
hirurške intervencije).
Većina pacijenata uključenih u studiju su bili bijele rase (96%),
medijana starosti je bila 57 godina u obije ispitivane grupe, 25%
pacijenata u svakoj grupi je bilo starije od 65 godina, i približno 50%
pacijenata je imalo ECOG PS 1; 7% pacijenata u svakoj ispitivanoj grupi
je imalo ECOG PS 2. Većina pacijenata je bolovala od epitelijalnog
karcinoma ovarijuma (87,7%), zatim primarnog peritonealnog karcinoma
(6,9%) i karcinoma jajovoda (3,7%) ili mješoviti karcinom sva 3 tipa
(1,7%). Većina pacijenata je imala FIGO stadijum III (68% u obije
grupe), zatim FIGO stadijum IV (13% i 14%), FIGO stadijum II (10% i 11%)
i FIGO stadijum I (9% i 7%). Većina pacijenata u obije ispitivane grupe
(74% i 71%) je imala slabo diferenciran primarni tumor u trenutku
uključivanja u studiju (stepen 3). Incidenca svake histološke podgrupe
epitelijalnog kancera ovarijuma bila je slična u obije ispitivane grupe:
69% pacijenata u svakoj terapijskoj grupi je bolovalo od seroznog
adenokarcinoma.
Primarni parametar praćenja je bio PFS procjenjen od strane istraživača
uz upotrebu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,
RECIST).
Studija je postigla primarni cilj, poboljšanje PFS. U poređenju sa
pacijentima liječenim samo hemioterapijom (karboplatin i paklitaksel) u
prvoj liniji, pacijenti koji su primili bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg
svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i koji su nastavili da
primaju bevacizumab do najviše 18 ciklusa, imali su statistički značajno
poboljšanje PFS-a.
Rezultati studije prikazani su u Tabeli 18.
Tabela 18. Rezultati efikasnosti iz studije BO17707 (ICON7)
+------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) |
+:=========================+:=======================:+:=======================:+
| | CP | CPB7,5+ (n =764) |
| | | |
| | (n = 764) | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) ² | 16,9 | 19,3 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | 0,86 [0,75; 0,98] |
| CI² | |
| | (p-vrijednost = 0,0185) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora¹ |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CP | CPB7,5+ (n = 272) |
| | | |
| | (n = 277) | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora | 54,9% | 64,7% |
| +-------------------------+-------------------------+
| | (p-vrijednost = 0,0188) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje³ |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CP | CPB7,5+ (n = 764) |
| | | |
| | (n = 764) | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 58,0 | 57,4 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,99 [0,85; 1,15] |
| | |
| | (p-vrijednost = 0,8910) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
¹kod pacijenata sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju.
² PFS analiza procjenjena od strane istraživača sa krajnim datumom
30.11.2010.
³ Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,7%
pacijenata prijavljen smrtni ishod sa 31. martom 2013. kao datumom
presjeka.
Primarna analiza PFS-a procjenjenog od strane istraživača sa krajnjim
datumom 28.02.2010. pokazala je nestratifikovani odnos rizika od 0,79
(95% CI: 0,68 – 0,91, p-vrijednost dvostranog log-rank testa 0,0010) sa
medijanom PFS od 16,0 mjeseci u CP grupi i 18,3 mjeseca u CPB7,5+ grupi.
Analize PFS podgrupa prema stadijumima bolesti i debulking statusu su
prikazani u Tabeli 19. Ovi rezulatati pokazuju robusnost analize PFS
koja je prikazana u Tabeli 18.
Tabela 19. PFS1 rezultati prema stadijumu bolesti i debulking statusu iz
studije BO17707 (ICON7)
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen optimalni |
| debulking ^(2,3) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| | CP | CPB7,5+ (n = 383) |
| | | |
| | (n = 368) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 17,7 | 19,3 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,89 |
| CI⁴ | | |
| | | (0,74; 1,07) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen suboptimalni |
| debulking³ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CP | CPB7,5+ (n = 140) |
| | | |
| | (n = 154) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,1 | 16,9 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,67 |
| CI⁴ | | |
| | | (0,52; 0,87) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu IV |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CP (n = 97) | CPB7,5+ |
| | | |
| | | (n = 104) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,1 | 13,5 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,74 |
| CI⁴ | | |
| | | (0,55; 1,01) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ PFS analiza procjenjivana od strane istraživača sa krajnjim datumom
30.11.2010.
² Sa ili bez velikog rezidualnog tumora.
³ 5,8% ukupnog broja randomizovanih pacijenata je bilo u stadijumu
bolesti IIIB.
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu.
Rekurentni karcinom ovarijuma
Bezbjednost i efikasnost lijeka Oyavas u liječenju rekurentnog
epitelijalnog karcinoma ovarijuma, jajovoda ili primarnog peritonealnog
karcinoma ispitivane su u tri studije faze III (AVF4095g, MO22224 i
GOG-0213) sa različitim populacijama pacijentkinja i različitim
hemioterapijskim protokolima.
- U studiji AVF4095g procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, praćenih
bevacizumabom kao monoterapijom kod pacijentkinja sa platina
senzitivnim rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili
primarnim peritonealnim kancerom.
- U studiji GOG-0213 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, praćenih
bevacizumabom kao monoterapijom kod pacijentkinja sa platina
senzitivnim rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili
primarnim peritonealnim kancerom.
- U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom kod pacijentkinja sa platina
rezistentnim rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda
ili primarnim peritonealnim kancerom.
AVF4095g
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Oyavas u terapiji pacijenata sa
pojavom rekurentnog epitelijalnog kancera ovarijuma, jajovoda ili
primarnog peritonealnog karcinoma, senzitivnog na platinu, koji nijesu
ranije primali hemioterapiju za rekurentnu bolest ili nijesu prethodno
primali bevacizumab, ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebo kontrolisanoj studiji faze III (AVF4095g). U studiji je poređen
efekat dodavanja lijeka Oyavas hemioterapiji koja se sastoji od
karboplatina i gemcitabina i nastavka primjene lijeka Oyavas kao
monoterapije do progresije, u odnosu na primjenu samo karboplatina i
gemcitabina.
U studiju su uključeni samo pacijenti sa histološki potvrđenim
karcinomom ovarijuma, jajovoda i primarnim peritonealnim karcinomom, kod
kojih se javila rekurentna bolest poslije više od 6 mjeseci nakon
primjene hemioterapije na bazi platine i koji nijesu primili
hemioterapiju za rekurentnu bolest, a koji takođe nijesu ranije primali
bevacizumab, druge VEGF inhibitore niti ljekove koji djeluju na VEGF
receptore.
Ukupno 484 pacijenta sa bolešću koja se može pratiti bilo je
randomizovano u odnosu 1:1 u dvije grupe:
- Karboplatin (PIK 4, prvog dana) i gemcitabin (u dozi od 1000 mg/m²
prvog i osmog dana) sa istovremenom primjenom placeba na svake 3
nedjelje tokom 6, a najviše 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo
placebo (na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili razvoja
neprihvatljive toksičnosti.
- Karboplatin (PIK 4, prvog dana) i gemcitabin (u dozi od 1000 mg/m2
prvog i osmog dana) sa istovremenom primjenom lijeka Oyavas (u dozi od
15 mg/kg, prvog dana) na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 10
ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo lijek Oyavas (u dozi od 15
mg/kg na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili razvoja
neprihvatljive toksičnosti.
Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti
na osnovu procjene istraživača upotrebom RECIST 1.0. Dodatni parametri
praćenja su bili objektivan odgovor, trajanje odgovora, ukupno
preživljavanje i bezbjednost primjene. Sprovedena je i nezavisna analiza
primarnog parametra praćenja.
Rezultati studije dati su u Tabeli 20.
Tabela 20. Rezultati efikasnosti iz studije AVF4095g
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+:==================+:==============+:==============+:==============+:=============:+:=============:+
| | Procjena istraživača | Procjena nezavisne komisije (IRC) |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| | Placebo+ K/G | bevacizumab + | Placebo+ K/G (n=242) | bevacizumab + |
| | (n=242) | K/G (n=242) | | K/G (n=242) |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Nijesu | |
| izostavljeni za | |
| terapiju koja | |
| nije po protokolu | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Medijana PFS | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,524 [0,425; 0,645] | 0,480 [0,377; 0,613] |
| 95% CI | | |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| p –vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| Izostavljeni za | |
| terapiju koja | |
| nije po protokolu | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Medijana PFS | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,484 [0,388; 0,605] | 0,451 [0,351; 0,580] |
| 95% CI | | |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| p –vrijednost | < 0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena nezavisne komisije (IRC) |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| | Placebo+ K/G | bevacizumab + | Placebo+ K/G (n = 242) | bevacizumab + |
| | (n = 242) | K/G (n = 242) | | K/G (n = 242) |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| % pacijenata sa | 57,4% | 78,5% | 53,7% | 74,8% |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| p –vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | Placebo+ K/G (n = 242) | bevacizumab + K/G (n = 242) |
+-------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| Medijana | 32,9 | 33,6 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,952 [0,771; 1,176] |
| 95% CI | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,6479 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
Analize preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema pojavi
recidiva u odnosu na posljednju terapiju platinom sažeto su prikazane u
Tabeli 21.
Tabela 21. Preživljavanje bez progresije bolesti izraženo kao vreme od
posljednje terapije platinom do pojave recidiva
+----------------------+---------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača |
+:=====================+:========================+:========================+
| Vrijeme od | Placebo+ K/G (n = 242) | Lijek Oyavas + K/G (n = |
| posljednje terapije | | 242) |
| platinom do pojave | | |
| recidiva | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6- 12 mjeseci | | |
| (n=202) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 8,0 | 11,9 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,41 (0,29 – 0,58) |
| 95% CI | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| > 12 mjeseci (n=282) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 9,7 | 12,4 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,55 (0,41 – 0,73) |
| 95% CI | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
GOG-0213
GOG-0213, randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III,
procjenjivala je bezbjednost i efikasnost lijeka Oyavas u terapiji
pacijenata sa platina senzitivnim, rekurentnim epitelijalnim kancerom
ovarijuma, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom, koji nijesu
prethodno primali hemioterapiju za liječenje recidiva. Prethodna
antiangiogena terapija nije bila kriterijum za isključivanje. Studija je
procjenjivala efekat dodavanja lijjeka Oyavas terapiji karboplatinom i
paklitakselom i nastavka primjene lijeka Oyavas kao monoterapije do
progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti u poređenju sa
terapijom koju čine samo karboplatin i paklitaksel.
Ukupno 673 pacijenta bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedeće dvije grupe:
- CP grupa: karboplatin (PIK 5) i paklitaksel (u dozi od 175 mg/m²
intravenski) svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa.
- CPB grupa: karboplatin (PIK 5) i paklitaksel (u dozi od 175 mg/m²
intravenski) i istovremena primjena lijeka Oyavas (u dozi od 15 mg/kg)
svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa i zatim lijek Oyavas (u
dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje) kao monoterapija do progresije
bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.
Većina pacijenata u obije grupe, CP (80,4%) i CPB (78,9%) bili su
pripadnici bijele rase. Medijana starosti je iznosila 60 godina u CP
grupi i 59 godina u CPB grupi. Većina pacijenata (CP:64,6%; CPB: 68,8%)
su bili u starosnoj kategoriji < 65 godina. Na početku ispitivanja,
većina pacijenata u obije terapijske grupe je imala GOG PS (funkcionalni
status) 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) ili 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). GOG PS
2 je
prijavljen na početku ispitivanja kod 0,9% pacijenata u CP grupi i 1,2%
pacijenata u CPB grupi.
Primarni parametar efikasnosti je bio ukupno preživljavanje (OS). Glavni
sekundarni parametar za procjenu efikasnosti bio je preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u Tabeli 22.
Tabela 22. Rezultati efikasnosti1,2 iz studije GOG-0213
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar praćenja |
+:===================================+:=======================:+:=======================:+
| Ukupno preživljavanje (OS) | CP | CPB |
| | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 37,3 | 42,6 |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,823 [CI: 0,680; 0,996] |
| (eCRF)^(a) | |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0447 |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,838 [CI: 0,693; 1,014] |
| (registracioni formular)^(b) | |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0683 |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametar praćenja |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | CP | CPB |
| (PFS) | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,2 | 13,8 |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,613 [CI: 0,521; 0,721] |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Finalna analiza
² Procjene tumora i evaluacije odgovora su procjenjene od strane
istraživača upotrebom GOG RECIST kriterijuma. (Revidirani RECIST vodič
(verzija 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
^(a) Odnos rizika (HR) je određen korišćenjem Cox-ovog modela
proporcionalnog rizika, stratifikovanog prema dužini trajanja intervala
bez primjene platine prije uključivanja u ovu studiju putem eCRF (engl.
electronic case report form, eCRF) i statusa sekundarnog smanjenja
tumorske mase hirurškim putem: Da/Ne (Da= randomizovani u grupi za
citoredukciju ili randomizovani u grupi bez citoredukcije; Ne= nije
pogodan kandidat ili nije dao pristanak za citoredukciju).
^(b) Stratifikovani prema dužini trajanja intervala bez terapije prije
uključenja u ovu studiju, u skladu sa podacima u registracionom
formularu i statusom sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim
putem: Da/Ne.
Ispitivanje je ispunilo primarni cilj - povećanje ukupnog
preživljavanja. Terapija lijekom Oyavas u dozi od 15 mg/kg svake 3
nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijm (karboplatin i paklitaksel)
tokom 6, do najviše 8 ciklusa, praćena lijekom Oyavas do progresije
bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti rezultirala je, kada su
prikupljeni podaci dobijeni putem eCRF, klinički važnim i statistički
značajnim poboljšanjem ukupnog preživljavanja u poređenju sa terapijom
samo karboplatinom i paklitakselom.
MO22224
U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba
u kombinaciji sa hemioterapijom za liječenje platina rezistentnog
rekurentnog epitelijalnog kancera ovarijuma, jajovoda ili primarnog
peritonealnog kancera. Studija predstavlja otvoreno, randomizovano
ispitivanje faze III u dvije grupe, u kojem se procjenjivala primjena
bevacizumaba i hemioterapije (HT+BV) u odnosu na primjenu samo
hemioterapije (HT).
U studiju je uključena ukupno 361 pacijentkinja. Pacijentkinje su
primale ili samo hemioterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilovani
lipozomalni doksorubicin (PLD)) ili hemioterapiju u kombinaciji sa
bevacizumabom:
- Grupa HT (samo hemioterapija):
- paklitaksel 80 mg/m² u obliku jednosatne intravenske infuzije 1,
8, 15. i 22. dana svake 4 nedjelje;
- topotekan 4 mg/m² u obliku 30-minutne intravenske infuzije 1, 8.
i 15. dana svake 4 nedjelje. Alternativno, mogla je da se
primjenjuje doza od 1,25 mg/m² tokom 30 minuta od 1. do 5. dana
svake 3 nedjelje;
- PLD 40 mg/m² u obliku intravenske infuzije brzinom od 1 mg/min
samo 1. dana svake 4 nedjelje. Nakon 1. ciklusa lijek je mogao da se
primjenjuje u obliku jednosatne infuzije.
- Grupa HT+BV (hemioterapija i bevacizumab):
- odabrana hemioterapija kombinovana je sa bevacizumabom
primjenjenim u dozi od 10 mg/kg intravenski svake 2 nedjelje (ili
sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se radilo
o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m² od 1. do 5. dana
svake 3 nedjelje).
Pacijentkinje koje su mogle biti uključene u ispitivanje imale su
epitelijalni kancer ovarijuma, kancer jajovoda ili primarni peritonealni
kancer koji je progredirao unutar < 6 mjeseci od prethodne terapije
platinom, koja je obuhvatala najmanje 4 ciklusa terapije platinom.
Pacijentkinje su morale da imaju očekivan i životni vijek od ≥ 12
nedjelja i prethodno nijesu smjele da budu podvrgnute radioterapiji
karlice ili abdomena. Većina pacijentkinja imala je bolest stadijuma
IIIC ili stadijuma IV prema FIGO klasifikaciji. Većina pacijentkinja u
obije grupe imala je ECOG funkcionalni status 0 (HT: 56,4% naspram
HT+BV: 61,2%).
Procenat pacijentkinja sa ECOG funkcionalnim statusom 1 odnosno ≥ 2
iznosio je 38,7% odnosno 5,0% u grupi koja je primala HT i 29,8% odnosno
9,0% u grupi koja je primala HT+BV. Podaci o rasi su dostupni za 29,3%
pacijentkinja i gotovo sve su bile bijele rase. Medijana starosti
pacijentkinja bila je 61,0 godinu (raspon 25-84 godine). Ukupno 16
pacijentkinja (4,4%) bilo je starije od 75 godina. Ukupna stopa prekida
terapije zbog neželjenih dejstava iznosila je 8,8% u grupi HT i 43,6% u
grupi HT+BV (uglavnom zbog
neželjenih dejstava 2-3. stadijuma), a medijana vremena do prekida
terapije u grupi HT+BV bila je 5,2 mjeseca u poređenju sa 2,4 mjeseca u
grupi HT. Stope prekida terapije zbog neželjenih dejstava u podgrupi
pacijentkinja starijih od 65 godina iznosile su 8,8% u grupi HT i 50,0%
u grupi HT+BV. Odnos rizika za preživljavanje bez progresije bolesti
iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) za podgrupu pacijentkinja mlađih od
65 godina, odnosno 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67) za podgrupu starosti ≥ 65
godina.
Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije
bolesti, dok su sekundarni parametri praćenja bili stopa objektivnog
odgovora i ukupno preživljavanje. Rezultati su prikazani u Tabeli 23.
Tabela 23. Rezultati efikasnosti iz studije MO22224
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar praćenja |
+==================================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti* |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT (n=182) | HT+BV (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 3,4 | 6,7 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,379 [0,296; 0,485] |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri praćenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora** |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT (n=144) | HT+BV (n=142) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa objektivnim | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p –vrijednost | 0,0007 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (završna | |
| analiza)*** | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT (n=182) | HT+BV (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana ukupnog preživljavanja | 13,3 | 16,6 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,870 [0,678, 1,116] |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,2711 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
Sve analize prikazane u ovoj tabelu spadaju u stratifikovane analize.
- Završni dan prikupljanja podataka za primarnu analizu bio je 14.
novembar 2011.
** Randomizovane pacijentkinje sa mjerljivom bolešću na početku
ispitivanja.
*** Završna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena je nakon što je
prijavljen smrtni ishod kod 266 pacijentkinja, što predstavlja 73,7%
uključenih pacijentkinja.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj, produženje preživljavanja
bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentkinjama koje su zbog
platina rezistentne rekurentne bolesti liječene samo hemioterapijom
(paklitaksel, topotekan ili PLD), pacijentkinje koje su primale
bevacizumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (ili u dozi od 15 mg/kg
svake 3 nedjelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od
1,25 mg/m² od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa
hemioterapijom i nastavile da primaju bevacizumab do progresije bolesti
ili do pojave neprihvatljive toksičnosti imale su statistički značajno
poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). Eksplorativne
analize PFS-a i OS-a (ukupno preživljavanje) prema hemioterapijskoj
kohorti (paklitaksel, topotekan i PLD) su sažeto prikazane u Tabeli 24.
Tabela 24. Eksploratorne analize PFS-a i OS-a prema hemioterapijskoj
kohorti
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT | HT+BV |
+:=====================+:=======================:+:=======================:+
| Paklitaksel | n=115 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS | 3,9 | 9,2 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,47 [0,31; 0,72] |
| 95% CI | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS | 13,2 | 22,4 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,64 [0,41; 0,99] |
| 95% CI | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Topotekan | n=120 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS | 2,1 | 6,2 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,28 [0,18; 0,44] |
| 95% CI | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS | 13,3 | 13,8 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 1,07 [0,70; 1,63] |
| 95% CI | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
| PLD | n=126 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS | 3,5 | 5,1 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,53 [0,36; 0,77] |
| 95% CI | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS | 14,1 | 13,7 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,91 [0,61; 1,35] |
| 95% CI | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
Kancer grlića materice
GOG-0240
Efikasnost i bezbjednost lijeka Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom
(paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan) u terapiji
pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom
grlića materice bile su procjenjivane u studiji GOG-0240,
randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze III, sa 4 grupe.
Ukupno 452 pacijentkinje bile su randomizovane da prime jedan od
sljedećih protokola:
- Paklitaksel u dozi od 135 mg/m² intravenski tokom 24 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski. 2. dana, na svake 3 nedjelje
(q3w); ili
Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 2. dana, na svake 3 nedjelje;
ili
Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 1. dana, na svake 3 nedjelje.
- Paklitaksel u dozi od 135 mg/m² intravenski tokom 24 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 2. dana plus bevacizumab u
dozi od 15 mg/kg intravenski 2. dana, na svake 3 nedjelje; ili
Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 2. dana plus bevacizumab u
dozi od 15 mg/kg intravenski 2. dana, na svake 3 nedjelje; ili
Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 1. dana plus bevacizumab u
dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana, na svake 3 nedjelje.
- Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
topotekan u dozi od 0,75 mg/m² intravenski tokom 30 minuta od 1. do 3.
dana, na svake 3 nedjelje.
- Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
topotekan u dozi od 0,75 mg/m² intravenski tokom 30 minuta od 1. do 3.
dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana, na svake
3 nedjelje.
Pacijentkinje koje su mogle biti uključene u ispitivanje imale su
perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija,
adenoskvamozni karcinom ili adenokarcinom grlića materice koje nijesu
odgovorile na terapiju hirurškom intervencijom i/ili radioterapijom, a
koje ranije nijesu liječene bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima
niti ljekovima koji djeluju na VEGF receptore.
Medijana starosti iznosila je 46,0 godina (raspon: 20-83) u grupi
pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju i 48,0 godina (raspon:
22-85) u grupi koja je primala hemioterapiju + lijek Oyavas; 9,3%
pacijentkinja u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 7,5%
pacijentkinja u grupi koja je primala hemioterapiju + lijek Oyavas imale
su preko 65 godina.
Od 452 pacijentkinje randomizovane na početku ispitivanja, većina je
bila bijele rase (80,0% u grupi pacijentkinja koje su primale samo
hemioterapiju i 75,3% u grupi koja je primala hemioterapiju + lijek
Oyavas), sa skvamocelularnim karcinomom (67,1% u grupi pacijentkinja
koje su primale samo hemioterapiju i 69,6% u grupi koja je primala
hemioterapiju + lijek Oyavas), sa perzistentnom/rekurentnom bolešću
(83,6% u grupi pacijenkinja koje su primale samo hemioterapiju i 82,8% u
grupi koja je primala hemioterapiju + lijek Oyavas), sa 1-2 metastatske
lokacije (72,0% u grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju
i 76,2% u grupi koja je primala hemioterapiju + lijek Oyavas), sa
zahvaćenim limfnim čvorovima (50,2% u grupi pacijentkinja koje su
primale samo hemioterapiju i 56,4% u grupi koja je primala
hemioterapiju + lijek Oyavas) sa intervalom bez primjene platine (engl.
platinum free interval) ≥ 6 mjeseci (72,5% u grupi pacijenata koja je
primala samo hemioterapiju i 64,4% u grupi koja je primala
hemioterapiju + lijek Oyavas),
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.
Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje
bez progresije bolesti i stopu objektivnog odgovora. Rezultati primarne
analize i analize nakon praćenja predstavljeni su u odnosu na terapiju
lijekom Oyavas i u odnosu na terapiju iz kliničke studije u Tabeli 25 i
Tabeli 26.
Tabela 25. Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0240 prema terapiji
bevacizumabom
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| | Hemioterapija (n=225) | Hemioterapija+bevacizumab |
| | | (n=227) |
+:=========================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=========================:+
| Primarni parametar praćenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje – Primarna analiza⁶ |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| Medijana (mjeseci)¹ | 12,9 | 16,8 |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,74 [0,58; 0,94] |
| | |
| | (p-vrijednost⁵=0,0132) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje – Analiza praćenja⁷ |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| Medijana (mjeseci)¹ | 13,3 | 16,8 |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,76 [0,62; 0,94] |
| | |
| | (p-vrijednost^(5,8)=0,0126) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri praćenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti – Primarna analiza⁶ |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci)¹ | 6,0 | 8,3 |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,66 [0,54; 0,81] |
| | |
| | (p-vrijednost⁵ <0,0001) |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Najbolji ukupni odgovor – Primarna analiza⁶ |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Pacijenti koji su | 76 (33,8 %) | 103 (45,4 %) |
| odgovorili na terapiju | | |
| (stopa odgovora²) | | |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| 95% CI za stope odgovora³ | [27,6%; 40,4%] | [38,8%; 52,1%] |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Razlike u stopama | 11,60% |
| odgovora | |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| 95% CI za razliku u | [2,4%; 20,8%] |
| stopama odgovora⁴ | |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost (Hi-kvadrat | 0,0117 |
| test) | |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
¹ Kaplan-Meier-ove procjene.
² Pacijenti i udio pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom koji
uključuje potvrđeni kompletan ili parcijalni odgovor; udio pacijenata je
računat na broj pacijenata sa mjerljivom bolešću na početku ispitivanja.
³ 95% CI za jedan binominalni uzorak upotrebom Pearson-Clopper-ove
metode.
⁴ Približno 95% CI za razliku dva odnosa korišćenjem metode
Hauck-Anderson. ⁵ log-rank test (stratifikovan).
⁶ Primarna analiza je sprovedena sa datumom presjeka 12. decembar 2012.
i smatra se finalnom analizom.
⁷ Analiza praćenja je sprovedena sa datumom presjeka 7. mart 2014.
⁸ p-vrijednost je prikazana u opisne svrhe.
Tabela 26. Rezultati ukupnog preživljavanja iz studije GOG-0240 prema
terapiji iz studije
+---------------+---------------+-------------------+---------------------+
| Poređenje | Drugi faktor | Ukupno | Ukupno |
| terapija | | preživljavanje – | preživljavanje – |
| | | Primarna analiza¹ | analiza nakon |
| | | | praćenja² |
| | | Odnos rizika (HR) | |
| | | 95% CI | Odnos rizika (HR) |
| | | | 95% CI |
+:==============+:==============+:=================:+:===================:+
| Terapija sa | Cisplatin+ | 0,72 (0,51; 1,02) | 0,75 (0,55; 1,01) |
| | | | |
| bevacizumabom | Paklitaksel | (17,5 prema 14,3 | (17,5 prema 15,0 |
| u poređenju | | mjeseci; | mjeseci; p=0,0584) |
| sa terapijom | | p=0,0609) | |
| bez | | | |
| bevacizumaba | | | |
| +---------------+-------------------+---------------------+
| | Topotekan+ | 0,76 (0,55; 1,06) | 0,79 (0,59; 1,07) |
| | Paklitaksel | | |
| | | (14,9 prema 11,9 | (16,2 prema 12,0 |
| | | mjeseci; | mjeseci; p=0,1342) |
| | | p=0,1061) | |
+---------------+---------------+-------------------+---------------------+
| Topotekan+ | Terapija sa | 1,15 (0,82; 1,61) | 1,15 (0,85; 1,56) |
| Paklitaksel u | bevacizumabom | | |
| poređenju sa | | (14,9 prema 17,5 | (16,2 prema 17,5 |
| Cisplatin+ | | mjeseci; | mjeseci; p=0,3769) |
| Paklitaksel | | p=0,4146) | |
| +---------------+-------------------+---------------------+
| | Terapija bez | 1,13 (0,81; 1,57) | 1,08 (0,80; 1,45) |
| | bevacizumaba | | |
| | | (11,9 prema 14,3 | (12,0 prema 15,0 |
| | | mjeseci; | mjeseci; p=0,6267) |
| | | p=0,4825) | |
+---------------+---------------+-------------------+---------------------+
¹ Primarna analiza je sprovedena sa datumom presjeka 12. decembra 2012.
i smatra se finalnom analizom.
² Analiza praćenja je sprovedena sa datumom presjeka 7. marta 2014.; sve
p-vrijednosti su prikazane u opisne svrhe.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka Oyavas u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
indikacijama karcinoma dojke, adenokarcinoma kolona i rektuma, karcinoma
pluća (sitnoćelijski i nesitnoćelijski karcinom) i karcinoma bubrega i
bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze,
svijetloćelijskog sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog
karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinomu ovarijuma (osim
rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), karcinom jajovoda (osim
rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), peritonealnom karcinomu
(osim blastoma i sarkoma) i karcinom grlića i tijela materice.
Gliom visokog stepena
Nije primijećena antitumorska aktivnost u dvije ranije studije kod
ukupno 30-oro djece starije od 3 godine, sa relapsnim ili progresivnim
gliomom visokog stepena, kada su liječeni bevacizumabom i irinotekanom
(CPT- 11). Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se procijenila
bezbjednost i efikasnost bevacizumaba kod djece sa novodijagnostikovanim
gliomom velikog stepena.
- U studiji kod jedne grupe pacijenata (PBTC-022), 18-oro djece sa
rekurentnim ili progresivnim gliomom velikog stepena, koji nije
lociran na moždanom stablu (uključujući i 8 sa glioblastomom [SZO
stepen IV], 9 sa anaplastičnim astrocitomom [stepena III] i 1 sa
anaplastičnim oligodendrogliomom [stepena III]) liječeno je
bevacizumabom (u dozi od 10 mg/kg) u razmaku od dvije nedjelje, a
zatim bevacizumabom u kombinaciji sa CPT-11 (u dozi od 125 – 350
mg/m²) na svake dvije nedjelje do progresije bolesti. Nije bilo
objektivnih (parcijalnih ili kompletnih) radioloških odgovora (prema
MacDonald kriterijumima). Toksičnost i neželjene reakcije uključivali
su arterijsku hipertenziju i umor, kao i ishemiju CNS-a sa akutnim
neurološkim deficitom.
- U retrospektivnom praćenju uzorka ispitanika u okviru jedne ustanove,
12-oro djece (od 2005. do 2008.) sa relapsom ili progresivnim gliomom
velikog stepena (3 sa stepenom IV, 9 sa stepenom III prema SZO),
liječeno je bevacizumabom (10 mg/kg) i irinotekanom (125 mg/m²), na
svake 2 nedjelje. Nije bilo potpunog odgovora, a primijećena su 2
parcijalna odgovora (prema MacDonald kriterijumima).
U randomizovanoj studiji faze II (BO25041) ukupno 121 pacijent starosti
≥ 3 godine do < 18 godina sa novodijagnostikovanim supratentorijalnim,
infratentorijalnim cerebralnim ili pedunkularnim gliomom velikog stepena
liječeno je postoperativno radioterapijom (RT) i adjuvantno
temozolomidom (T) sa ili bez bevacizumaba u dozi od 10 mg/kg,
intravenski, svake 2 nedjelje.
Studija nije postigla svoj primarni parametar praćenja, da pokaže
značajno poboljšanje preživljavanja bez događaja (engl. event free
survival, EFS), koji je procjenjivala centralna komisija za radiološku
procjenu (engl. Central Radiology Review Committee (CRRC)-assessed), u
grupi koja je pored RT/T primala i bevacizumab u poređenju sa grupom
koja je primala samo RT/T (HR= 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30).
Rezultati su bili u skladu sa rezultatima iz različitih analiza
osjetljivosti kod klinički relevantnih podgrupa. Rezultati za sve
sekundarne parametre praćenja (procjena EFS od strane istraživača, stopa
objektivnog odgovora-ORR i ukupno preživljavanje-OS) nijesu pokazali
poboljšanje u grupi koja je pored RT/T primala i bevacizumab u poređenju
sa grupom koja je primala samo RT/T.
Primjena lijeka Oyavas u kombinaciji sa RT/T, nije pokazala kliničku
korist u studiji BO25041 kod 60 ispitivane djece kod kojih je
novodijagnostikovan supratentorijalni, infratentorijalni cerebralni ili
pedunkularni gliom velikog stepena (vidjeti dio 4.2. o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Sarkom mekih tkiva
U randomizovanoj studiji faze II (BO20924) ukupno 154 pacijenta starosti
od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa novodijagnostikovanim metastatskim
rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji ne pripada tipu
rabdomiosarkoma, liječeni su standardnom terapijom (uvodno liječenje
režimom IVADO/IVA+/- lokalna terapija, a nakon toga terapija održavanja
vinorelbinom i ciklofosfamidom) sa ili bez bevacizumaba (2,5
mg/kg/nedjeljno), tokom ukupnog trajanja terapije od približno 18
mjeseci. U trenutku završne primarne analize nije pokazana statistički
značajna razlika između dvije terapijske grupe, u odnosu na primarni
parameter praćenja, preživljavanje bez događaja (eng. event free
survival, EFS), koji je procjenjivala nezavisna centralna komisija, sa
HR 0,93 (95% CI: 0,61; 1,41; p-vrijednost = 0,72). Na osnovu procjene
nezavisne komisije, razlika u stopi objektivnog odgovora (engl.
objective response rate, ORR) je bila 18% (CI: 0,6% 35,3%) između dvije
terapijske grupe kod nekolicine pacijenata koji su prije početka
terapije imali tumor koji se mogao procjeniti i koji su imali potvrđen
odgovor prije primjene lokalne terapije: 27/75 pacijenata (36,0%; 95%
CI: 25,2%, 47,9%) u grupi koja je primala hemioterapiju i 34/63
pacijenata (54,0%; 95% CI: 40,9%, 66,6%) u grupi koja je primala
bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom. Završna analiza podataka o
ukupnom preživljenju (OS) nije pokazala značajnu kliničku korist od
dodavanja bevacizumaba hemoterapiji u ovoj populaciji bolesnika.
Dodavanje lijeka Oyavas standardnoj terapiji nije pokazalo kliničku
korist u studiji BO20924, kod 71 pedijatrijskog pacijenta koji je mogao
biti procjenjen (uzrasta od 6 mjeseci do manje od 18 godina) sa
metastatskim rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji ne pripada
tipu rabdomiosarkoma (vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Incidenca neželjenih događaja, uključujući i neželjene događaje stepena
3 i ozbiljne neželjene događaje, bila je slična kod obije terapijske
grupe. Ni u jednoj terapijskoj grupi nije bilo neželjenih događaja koji
su doveli do smrtnog ishoda; svi smrtni slučajevi su povezani sa
progresijom bolesti. Čini se da pedijatrijska populacija dobro podnosi
dodavanje bevacizumaba u multimodalnoj standardnoj terapiji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci za bevacizumab dostupni su iz deset kliničkih
studija kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim ovim kliničkim
studijama bevacizumab je primjenjen u obliku intravenske infuzije.
Brzina infuzije je zavisila od podnošljivosti, gdje se preporučuje
inicijalno trajanje infuzije od 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba
je bila linearna pri dozama u rasponu od 1 do 10 mg/kg.
Distribucija
Karakteristična vrijednost centralnog volumena (V_(c)) je bila 2,73 l i
3,28 l za pacijente ženskog odnosno muškog pola, što je u odnosu koji je
bio opisan za IgG i druga monoklonska antitijela. Karakteristična
vrijednost perifernog volumena (V_(p)) je bila 1,69 l i 2,35 l za
pacijente ženskog odnosno muškog pola, kada je bevacizumab primjenjen u
kombinaciji sa drugim anti-neoplastičnim ljekovima. Nakon korekcije po
tjelesnoj masi, pacijenti muškog pola su imali veći V_(c) (+ 20%) u
odnosu na pacijente ženskog pola.
Biotransformacija
Procjene metabolizma bevacizumaba kod zečeva nakon pojedinačne
intravenske doze od ¹²⁵I-bevacizumaba pokazala da je njegov metabolički
profil sličan očekivanom za nativni molekul IgG koji se ne vezuje za
VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba su slični endogenom IgG,
tj. primarno se odvijaju putem proteolitičkog katabolizma u tijelu,
uključujući endotelne ćelije i ne oslanjaju se primarno na eliminaciju
putem bubrega i jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor dovodi do zaštite
od ćelijskog metabolizma i dugog terminalnog poluvremena eliminacije.
Eliminacija
Vrijednost klirensa iznosi u prosjeku 0,188 l/dan za žene, odnosno 0,220
l/dan za muškarce. Nakon korekcije na osnovu tjelesne mase, muški
pacijenti su imali veći klirens bevacizumaba (+17%) u odnosu na žene.
Prema dva uporediva modela, poluvrijeme eliminacije je 18 dana za
tipično ženskog pacijenta i 20 dana za tipično muškog pacijenta.
Male vrijednosti albumina i veliko tumorsko opterećenje su generalno
indikativni za težinu bolesti. Klirens bevacizumaba je bio u prosjeku
30% brži kod pacijenata sa malim vrijednostima serumskih albumina i 7%
brži kod pacijenata sa većim tumorskim opterećenjem u poređenju sa
tipičnim pacijentom sa srednjim vrijednostima albumina i tumorskog
opterećenja.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Populaciona farmakokinetika je analizirana kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata da se procjeni dejstvo demografskih karakteristika. Kod
odraslih, rezultati nijesu pokazali značajne razlike u farmakokinetici
bevacizumaba u odnosu na uzrast.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika
bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer bubrezi
nijesu glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika
bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer jetra nije
glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika bevacizumaba procjenjivana je kod 152 pacijenta, djece,
adolescenata i mlađih odraslih osoba (od 7 mjeseci do 21 godine, odnosno
od 5,9 do 125 kg) u 4 kliničke studije kroz populacioni farmakokinetički
model. Dobijeni farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen
distribucije bevacizumaba uporedivi između pedijatrijskih i pacijenata
iz grupe mlađih odraslih osoba kada se koriguju za tjelesnu masu sa
trendom smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjelesne mase. Uzrast nije
povezan sa farmakokinetikom bevacizumaba, kada je tjelesna masa uzeta u
obzir.
Farmakokinetika bevacizumaba je dobro okarakterisana pomoću
pedijatrijskog populacionog farmakokinetičkog modela za 70 pacijenata u
studiji BO20924 (od 1,4 do 17,6 godina; od 11,6 do 77,5 kg) i 59
pacijanata u studiji BO25041 (od 1 do 17 godina; od 11,2 do 82,3 kg). U
studiji BO20924, izloženost bevacizumabu je bila manja u poređenju sa
odraslim pacijentima pri istoj dozi. U studiji BO25041, izloženost
bevacizumabu je bila slična onoj kod odraslih pacijenata pri istoj dozi.
U obije studije postojao je trend smanjivanja izloženosti bevacizumabu
sa smanjenjem tjelesne mase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama koje su trajale do 26 nedjelja kod cinomolgus majmuna,
fizealna displazija je primjećena kod mladih životinja kod kojih postoji
otvorena zona rasta kostiju, pri prosječnim vrijednostima bevacizumaba u
serumu ispod očekivanih terapijskih vrijednosti u serumu čovjeka. Kod
kunića, bevacizumab je pokazao inhibiranje zarastanja rana u dozama
manjim od preporučene kliničke doze. Dejstvo na zarastanje rana pokazalo
se potpuno reverzibilnim.
Nijesu sprovedena ispitivanja za procjenu mutagenog i karcinogenog
potencijala bevacizumaba.
Nijesu sprovedene ni specifične studije na životinjama za procjenu
dejstva na plodnost. Neželjeno dejstvo na plodnost žena se može
očekivati jer su ponovljene studije ispitivanja toksičnosti doza na
životinjama pokazale inhibiciju maturacije ovarijalnih folikula i
smanjenje/odsustvo žutog tijela i prateće smanjenje težine ovarijuma i
materice kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.
Pokazalo se da bevacizumab ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada
se daje kunićima. Prijavljena dejstva uključuju smanjenje tjelesne mase
majke i fetusa, povećani broj fetusnih resorpcija i povećanu incidenciju
specifičnih makro i skeletnih fetusnih malformacija. Neželjeni ishod je
prijavljen pri svim ispitivanim dozama, od kojih je najniža doza
dovodila do prosječnih serumskih vrijednosti koje su oko 3 puta veće od
doza kada su ljudi primali dozu od 5 mg/kg svake dvije nedjelje.
Informacije o malformacijama fetusa, koje su primjećene nakon stavljanja
lijeka u promet, navedene su u djelovima 4.6. „Primjena u reproduktivnom
periodu, periodu trudnoće i dojenjaˮ i 4.8. „Neželjena dejstvaˮ.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Trehaloza dihidrat
- Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat
- Natrijum hidrogenfosfat
- Polisorbat 20
- Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih
u dijelu 6.6.
Razgradnja bevacizumaba zavisna od koncentracije primjećena je kada se
bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice:
36 mjeseci.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog lijeka dokazana je tokom 30
dana na temperaturi od 2°C do 8°C i još dodatnih 48 sati na temperaturi
ne višoj od 30°C u rastvoru natrijum hlorida za injekcije od 9 mg/ml
(0,9%).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako
se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su
odgovornost korisnika, i ne smiju trajati duže od 24 sata na temperaturi
od 2°C do 8°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
OYAVAS, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 4 ml)
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorobutilna
guma) koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml koncentrata za rastvor za
infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 4 ml) i
Uputstvo za lijek.
OYAVAS, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 16 ml)
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorobutilna
guma) koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 ml koncentrata za rastvor za
infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 16 ml) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bočica se ne smije tresti.
Lijek Oyavas mora pripremati stručno medicinsko osoblje u kontrolisanim
i validiranim aseptičnim uslovima, kako bi se osigurala sterilnost
pripremljenog rastvora. Za pripremu lijeka Oyavas moraju se upotrijebiti
sterilna igla i špric.
Izvući potrebnu količinu bevacizumaba i razblažiti rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije do zapremine potrebene za
primjenu. Koncentraciju finalnog rastvora bevacizumaba treba održavati u
rasponu od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva potrebna količina
lijeka Oyavas može biti razblažena rastvorom natrijum hlorida 0,9% za
injekcije do ukupne zapremine od 100 ml.
Nisu primjećene inkompatibilnosti između lijeka Oyavas i polivinil
hloridnih ili poliolefinskih kesa ili setova za infuziju.
Ljekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizuelno prekontrolisati
prije primjene na prisustvo čestica i promjenu boje.
Lijek Oyavas je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu jer ne sadrži
konzervanse.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. PODGORICA
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oyavas, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 4 ml:
2030/22/1037 - 4268
Oyavas, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 16 ml:
2030/22/1028 - 4269
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.05.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png]Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
OYAVAS 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 4 ml
OYAVAS 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 16 ml
INN: bevacizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 25 mg bevacizumaba*.
OYAVAS 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 4 ml:
Jedna bočica sa 4 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg
bevacizumaba.
OYAVAS 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 16 ml:
Jedna bočica sa 16 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 400 mg
bevacizumaba.
Za razblaživanje i druge preporuke u vezi sa rukovanjem lijekom, vidjeti
dio 6.6.
*Bevacizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje je
proizvedeno rekombinantnom DNK tehnologijom u ćelijama ovarijuma
kineskog hrčka.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bezbojna do žućkasta ili braonkasta opalescentna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina
indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom
kolona ili rektuma.
Bevacizumab u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim kancerom dojke. Za
dodatne informacije u vezi sa statusom receptora za humani epidermalni
faktor rasta (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2),
molimo vidite dio 5.1.
Bevacizumab u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod
kojih se terapija drugim hemioterapijskim opcijama uključujući taksane
ili antracikline ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali
adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili antracikline u prethodnih 12
mjeseci, ne treba da budu uključeni na terapiju lijekom Oyavas u
kombinaciji sa kapecitabinom. Za dodatne informacije u vezi sa HER2
statusom, molimo vidite dio 5.1.
Bevacizumab je, uz hemioterapiju na bazi platine, indikovan za prvu
liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim
uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim nesitnoćelijskim
kancerom pluća (engl. Non-small cell lung cancer - NSCLC), izuzev kada
se radi predominantno o histologiji skvamoznih ćelija.
Bevacizumab je, u kombinaciji sa erlotinibom, indikovan za prvu liniju
terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim,
metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim nesitnoćelijskim kancerom
pluća sa aktivirajućim mutacijama receptora za epidermalni faktor rasta
(engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) (vidjeti dio 5.1).
Bevacizumab je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu
liniju terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim i/ili
metastatskim kancerom bubrega.
Bevacizumab je, u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom,
indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijentkinja sa
uznapredovalim (Internacionalna federacija za ginekologiju i akušerstvo
(engl. International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)
stadijumi III B, III C i IV) epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda
ili primarnim peritonealnim kancerom (vidjeti dio 5.1).
Bevacizumab je, u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, ili u
kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, indikovan za terapiju kod
odraslih pacijentkinja sa prvom pojavom rekurentnog epitelijalnog
kancera ovarijuma, jajovoda ili primarnog peritonealnog kancera,
senzitivnog na platinu, koje nijesu ranije primale bevacizumab ili druge
VEGF inhibitore ili agense koji ciljaju VEGF receptore.
Bevacizumab je, u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, indikovan za liječenje odraslih
pacijentkinja sa rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda
ili primarnim peritonealnim karcinomom, rezistentnim na platinu, koje
prethodno nijesu primile više od dva hemioterapijska protokola i koje
nijesu ranije bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima ili
agensima koji ciljano djeluju na VEGF receptore (vidjeti diok 5.1).
Bevacizumab je, u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili
alternativno sa paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koje ne
mogu da primaju terapiju platinom, indikovan za liječenje odraslih
pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom
grlića materice (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Bočica se ne smije tresti.
Lijek Oyavas se mora davati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa
primjenom antineoplastičnih ljekova.
Doziranje
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Preporučena doza lijeka Oyavas, kada se primjenjuje u obliku intravenske
infuzije, iznosi 5 mg/kg tjelesne mase ili 10 mg/kg tjelesne mase jednom
u 2 nedjelje, ili 7,5 mg/kg tjelesne mase ili 15 mg/kg tjelesne mase
jednom u 3 nedjelje.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Metastatski kancer dojke (mBC)
Preporučena doza lijeka Oyavas je 10 mg/kg tjelesne mase, primjenjena
jednom u 2 nedjelje ili 15 mg/kg tjelesne mase, primjenjena jednom u 3
nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Nemikrocelularnii kancer pluća (engl. Non-small cell lung cancer -
NSCLC)
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC u kombinaciji sa hemioterapijom
na bazi platine
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi
platine najviše do 6 terapijskih ciklusa, nakon čega se lijek Oyavas
primjenjuje kao monoterapija, do progresije bolesti.
Preporučena doza lijeka Oyavas je 7,5 mg/kg tjelesne mase ili 15 mg/kg
tjelesne mase primjenjena jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske
infuzije.
Klinička korist za pacijente oboljele od NSCLC pokazana je sa dozama i
od 7,5 mg/kg i od 15 mg/kg tjelesne mase (vidjeti dio 5.1).
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama
EGFR-a u kombinaciji sa erlotinibom
Prije početka terapije koja uključuje kombinaciju lijeka Oyavas i
erlotiniba, trebalo bi sprovesti testiranje na mutaciju EGFR. Važno je
izabrati dobro validiranu i robusnu metodu da bi se izbjegli lažno
negativni ili lažno pozitivni rezultati.
Preporučena doza lijeka Oyavas, kada se primjenjuje u kombinaciji sa
erlotinibom je 15 mg/kg tjelesne mase primjenjena jednom u 3 nedjelje u
obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se nastavak liječenja lijekom Oyavas u kombinaciji sa
erlotinibom do progresije bolesti.
Za informacije o doziranju i način primjene erlotiniba, pročitati
informacije o lijeku za erlotinib.
Uznapredovali i/ili metastatski kancer bubrega (mRCC)
Preporučena doza lijeka Oyavas je 10 mg/kg tjelesne mase primjenjena
jednom u 2 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Epitelijalni kancer ovarijuma, jajovoda i primarni peritonealni kancer
Prva linija terapije:
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i
paklitakselom najviše do 6 terapijskih ciklusa, nakon čega se lijek
Oyavas primjenjuje kao monoterapija do progresije bolesti ili maksimalno
15 mjeseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, u zavisnosti od
toga koji se od ovih događaja ranije pojavi.
Preporučena doza lijeka Oyavas je 15 mg/kg tjelesne mase, primjenjena
jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Terapija rekurentne bolesti osjetljive na platinu:
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i
gemcitabinom tokom 6 ciklusa, a najviše do 10 ciklusa ili u kombinaciji
sa karboplatinom i paklitakselom tokom 6 ciklusa do najviše 8 ciklusa,
nakon čega se lijek Oyavas primjenjuje kao monoterapija do progresije
bolesti. Preporučena doza lijeka Oyavas je 15 mg/kg tjelesne mase,
primjenjena jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Terapija rekurentne bolesti rezistentne na platinu:
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih
ljekova: paklitakselom, topotekanom (primjenjivanim jednom nedjeljno)
ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka
Oyavas je 10 mg/kg tjelesne mase, primjenjena jednom na svake 2 nedjelje
u obliku intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa
topotekanom (koji se daje od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje),
preporučena doza lijeka Oyavas je 15 mg/kg tjelesne mase, primjenjena
jednom na svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije. Preporučuje se
nastavak liječenja do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive
toksičnosti (vidjeti dio 5.1, ispitivanje MO22224).
Kancer grlića materice
Lijek Oyavas se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih
hemioterapijskih režima: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i
topotekan.
Preporučena doza lijeka Oyavas je 15 mg/kg tjelesne mase, primjenjena
jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata ≥ 65 godina starosti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Bezbjednost i efikasnost nijesu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Bezbjednost i efikasnost nijesu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba kod djece uzrasta do 18
godina nijesu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.
Ne postoje podaci o relevantnoj primjeni bevacizumaba u pedijatrijskoj
populaciji za indikacije liječenja kancera debelog crijeva, rektuma,
dojki, ovarijuma, jajovoda, peritoneuma, grlića materice i bubrega.
Način primjene
Lijek OYAVAS je namijenjen za intravensku primjenu.Početnu dozu treba
primjeniti u trajanju od 90 minuta u obliku intravenske infuzije.
Ukoliko pacijent dobro podnese prvu infuziju, drugu infuziju je moguće
primijeniti u trajanju od 60 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnese
60-minutnu infuziju, sve naredne infuzije se mogu primjenjivati u
trajanju od 30 minuta.
Ovaj lijek se ne smije primjeniti u obliku brze intravenske injekcije,
kao ni u obliku bolus injekcije.
Ne preporučuje se smanjenje doze zbog neželjenih reakcija. Ukoliko je
indikovano, terapiju treba trajno ili privremeno prekinuti, kao što je
opisano u dijelu 4.4.
Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja lijekom ili
prije primjene lijeka
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Infuzije lijeka Oyavas se ne smiju primjenjivati niti miješati sa
rastvorima glukoze (vidjeti dio 6.2). Ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na ćelijske proizvode ovarijuma kineskog hrčka (engl.
Chinese hamster ovary, CHO) ili druga rekombinantna humana ili
humanizovana antitijela.
- Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sjledljivost
U cilju poboljšanja praćenja bioloških ljekova, potrebno je da zaštićeni
naziv i broj serije primjenjenog lijeka budu jasno zabilježeni.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka
gastrointestinalnih perforacija i perforacije žučne kese tokom terapije
lijekom Oyavas. Intraabdominalni zapaljenski procesi mogu da budu faktor
rizika za gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim
kancerom kolona ili rektuma, zbog toga treba biti posebno oprezan kada
se terapija primjenjuje kod ovih pacijenata. Prethodna terapija
zračenjem je faktor rizika za GI perforacije kod pacijentkinja sa
perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice
koje se liječe lijekom Oyavas i sve pacijentkinje sa gastrointestinalnom
perforacijom prethodno su bile na terapiji zračenjem. Terapiju treba
trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalnih
perforacija.
Gastrointestinalno - vaginalne fistule u studiji GOG-0240
Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom
grlića materice koje su liječene lijekom Oyavas imaju povećan rizik od
pojave fistula između vagine i bilo kog dijela gastrointestinalnog
trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodna terapija
zračenjem predstavlja veliki faktor rizika za razvoj
gastrointestinalno-vaginalnih fistula a sve pacijentkinje sa
gastrointestinalno-vaginalnim fistulama su prethodno bile na terapiji
zračenjem. Pojava recidiva kancera u okviru polja prethodne terapije
zračenjem je dodatni važan faktor rizika za razvoj
gastrointestinalno-vaginalnih fistula.
Fistule izvan gastrointestinalnog trakta (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku za nastanak fistula tokom
terapije lijekom Oyavas. Terapiju lijekom Oyavas treba trajno obustaviti
kod pacijenata sa traheoezofagealnom (TE) fistulom ili bilo kojom
fistulom stadijuma 4 [prema opštim terminološkim kriterijumima za
neželjene događaje Nacionalnog Instituta za kancer SAD-a (NCI-CTCAE
v.3)]. Podaci o nastavku primjene lijeka Oyavas kod pacijenata sa drugim
fistulama su ograničeni.
U slučaju nastanka unutrašnjih fistula koje se ne javljaju u
gastrointestinalnom traktu, potrebno je razmotriti prekid primjene
terapije lijekom Oyavas.
Komplikacije pri zarastanju rana (vidjeti dio 4.8)
Lijek Oyavas može imati nepovoljan uticaj na proces zarastanja rana.
Prijavljene su ozbiljne komplikacije prilikom zarastanja rana,
uključujući i komplikacije vezane za anastomozu, sa smrtnim ishodom.
Terapiju ne treba započinjati najmanje 28 dana nakon veće hirurške
intervencije ili sve dok hirurška rana potpuno ne zaraste. Kod
pacijenata koji imaju komplikacije pri zarastanju rane tokom terapije,
terapiju treba prekinuti dok rana potpuno ne zaraste. U slučaju
planirane hirurške intervencije terapiju treba privremeno prekinuti.
Rijetko je prijavljivan nekrotizirajući fascitis, uključujući i
slučajeve sa smrtnim ishodom, kod pacijenata na terapiji lijekom Oyavas.
Ovo stanje se obično razvija sekundarno, kao posljedica komplikacija
prilikom zarastanja rana, gastrointestinalne perforacije ili stvaranja
fistula. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fascitis,
terapiju lijekom Oyavas treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću
terapiju nastalog stanja.
Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)
Povećana incidenca hipertenzije primijećena je kod pacijenata na
terapiji lijekom Oyavas. Podaci o kliničkoj bezbjednosti govore da
incidenca hipertenzije vjerovatno zavisi od doze. Prije započinjanja
terapije lijekom Oyavas postojeću hipertenziju treba na odgovarajući
način regulisati. Nema dostupnih podataka o dejstvu lijeka Oyavas kod
pacijenata s nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku započinjanja
terapije. Tokom terapije preporučuje se kontrola krvnog pritiska.
U većini slučajeva, hipertenzija je adekvatno regulisana standardnom
antihipertenzivnom terapijom, koja je prilagođena pojedinačno svakom
pacijenatu kod kojeg se javlja. Upotreba diuretika u terapiji
hipertenzije se ne savjetuje kod pacijenata koji primaju hemioterapiju
na bazi cisplatine. Terapiju lijekom Oyavas treba trajno prekinuti
ukoliko medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se
kontroliše antihipertenzivnom terapijom ili ako se kod pacijenta razvije
hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior
Reversible Encephalopathy Syndrome,
PRES) (vidjeti dio 4.8)
Kod pacijenata na terapiji lijekom Oyavas, rijetko su primijećeni
slučajevi pojave znakova i simptoma povezanih sa sindromom posteriorne
reverzibilne encefalopatije (PRES), rijetkog neurološkog poremećaja kod
kojeg se, između ostalih, mogu javiti sljedeći znaci i simptomi:
epileptični napad, glavobolja, izmijenjeni mentalni status, poremećaji
vida ili kortikalno sljepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje.
Dijagnozu PRES treba potvrditi snimanjem mozga, poželjno magnetnom
rezonancom (MRI) . Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje
se terapija specifičnih simptoma uključujući i terapiju hipertenzije uz
prekid primjene lijeka Oyavas. Nije poznato da li je bezbjedno da se
terapija lijekom Oyavas uvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali
PRES.
Proteinurija (vidjeti dio 4.8)
Kada se liječe lijekom Oyavas, pacijenti sa hipertenzijom u anamnezi
mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije. Postoje
podaci koji dokazuju da proteinurija svih stepena prema opštim
terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog Instituta
za kancer SAD-a (NCI-CTCAE v.3) može biti zavisna od doze. Praćenje
proteinurije analizom urina pomoću test tračica preporučuje se prije
započinjanja i tokom terapije. Proteinurija stepena 4 (nefrotski
sindrom) je primijećena kod 1,4% pacijenata na terapiji lijekom Oyavas.
Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju nefrotski
sindrom (NCI-CTCAE v.3).
Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima, incidenca arterijskih tromboembolijskih
reakcija, uključujući i cerebrovaskularne događaje (CVA -
cerebrovascular accidents), tranzitorni ishemijski napad (TIA) i infarkt
miokarda (MI), bila je veća kod pacijenata koji su primali lijek Oyavas
u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima koji su primali
samo hemioterapiju.
Pacijenati koji primaju lijek Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom i
koji u anamnezi imaju arterijsku tromboemboliju, dijabetes ili su
stariji od 65 godina, imaju povećan rizik za razvoj arterijskih
tromboembolijskih reakcija tokom terapije. Potreban je poseban oprez
kada se lijek Oyavas primjenjuje kod ovih pacijenata.
Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja
arterijskih tromboembolijskih reakcija.
Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)
Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Oyavas, postoji povećan rizik
za razvoj venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući i plućnu
emboliju.
Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom
grlića materice koje su liječene lijekom Oyavas u kombinaciji sa
paklitakselom i cisplatinom mogu biti pod povećanim rizikom od pojave
venskih tromboembolijskih događaja.
Terapiju lijekom Oyavas treba prekinuti kod pacijenata sa
tromboembolijom opasnom po život (stepen 4), ukljčujući i plućnu
emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijenti sa tromboembolijskim reakcijama
stepena ≤3 treba da budu pod strogim nadzorom (NCI-CTCAE v.3).
Hemoragija
Pacijenti na terapiji lijekom Oyavas izloženi su povećanom riziku od
hemoragije, a posebno hemoragije povezane sa tumorom. Primjenu lijeka
Oyavas treba potpuno i trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih nastupi
hemoragija stepena 3 ili 4 tokom terapije lijekom Oyavas (NCI-CTCAE v.3)
(vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa neliječenim metastazama u centralnom nervnom sistemu su
rutinski isključivani iz kliničkih ispitivanja lijeka Oyavas, na osnovu
dijagnostičkih procedura ili praćenja simptoma i znakova. Zbog toga
rizik od hemoragija u centralnom nervnom sistemu kod ovih pacijenata
nije unaprijed procijenjen u randomizovanim kliničkim studijama (vidjet
dio 4.8). Kod pacijenata treba pratiti znake i simptome hemoragije u
CNS-u i prekinuti terapiju lijekom Oyavas u slučaju intrakranijalnog
krvarenja.
Nema podataka o bezbjednosnom profilu lijeka Oyavas kod pacijenata sa
kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili
pacijenata koji su primali punu dozu antikoagulantne terapije za
liječenje tromboembolije prije započinjanja terapije lijekom Oyavas, jer
su ti pacijenti bili isključivani iz kliničkih ispitivanja. Zbog toga,
treba biti posebno oprezan prije započinjanja terapije kod ove grupe
pacijenata. Međutim, pokazalo se da pacijenti kod kojih se razvije
venska tromboza dok primaju terapiju nemaju povećani rizik od hemoragije
stepena 3 ili većeg kada se liječe punim dozama varfarina i lijeka
Oyavas istovremeno (NCI-CTCAE v.3).
Plućna hemoragija/hemoptiza
Pacijenti koji boluju od nesitnoćelijskog kancera pluća i na terapiji su
lijekom Oyavas mogu da budu izloženi riziku od ozbiljne, u nekim
slučajevima i fatalne, plućne hemoragije/hemoptize. Pacijenti koji su
nedavno imali plućnu hemoragiju/hemoptiziju (>2,5 ml svježe krvi) ne
smiju se liječiti lijekom Oyavas.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može podstaći stvaranje aneurizme i/ili disekcija arterije. Prije
početka primjene lijeka Oyavas potrebno je pažljivo razmotriti ovaj
rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizma u anamnezi.
Kongestivna srčana insuficijencija (vidjeti dio 4.8)
U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije koje odgovaraju
kongestivnoj srčanoj insuficijenciji. Nalazi su rangirani u rasponu od
asimptomatskog slabljenja ejekcione frakcije lijeve komore do
simptomatske kongestivne srčane insuficijencije koja je zahtijevala
terapiju ili hospitalizaciju. Potreban je oprez kada se lijek Oyavas
primjenjuje kod pacijenata sa klinički značajnom kardiovaskularnom
bolešću kao što je već postojeća bolest koronarnih arterija ili
kongestivna srčana insuficijencija.
Većina pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod kojih se razvila
kongestivna srčana insuficijencija, prethodno su bili na terapiji
antraciklinima, radioterapiji lijeve strane grudnog koša ili su imali
druge faktore rizika za nastanak kongestivne srčane insuficijencije.
Kod pacijenata koji su u studiji AVF3694g primali antracikline, a koji
ranije nijesu liječeni antraciklinima, nije primijećeno povećanje
učestalosti kongestivne srčane insuficijencije bilo kog stepena u grupi
koja je primala antraciklin + bevacizumab u poređenju sa grupom koja je
primala samo antracikline. Kongestivna srčana insuficijencija, stepena 3
ili većeg se nešto češće javljala kod pacijenata koji su primali
bevacuzimab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima
koji su primali samo hemioterapiju. Ovo je u skladu sa rezultatima
prijavljenim kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke u drugim
studijama koji nijesu istovremeno primali antracikline (NCI-CTCAE v.3)
(vidjeti dio 4.8.).
Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)
Povećana učestalost teške neutropenije, febrilne neutropenije ili
infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i nekoliko smrtnih
slučajeva) prijavljena je kod pacijenata liječenih nekim mijelotoksičnim
hemioterapijskim režimima u kombinaciji sa lijekom Oyavas u poređenju sa
primjenom samo hemioterapije. Ovo je najčešće uočeno kod kombinacije sa
terapijom na bazi platine ili taksana u liječenju nemikrocelularnog
kancera pluća (NSCLC), metastatskog kancera dojke i kod kombinacije sa
paklitakselom i topotekanom kod perzistentog, rekurentnog i metastatskog
kancera grlića materice.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok) / reakcije pri
primjeni infuzije (vidjeti dio 4.8)
Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja reakcija pri primjeni
infuzije odnosno reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaktički
šok). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta tokom i nakon primjene
bevacizumaba, kao što se i očekuje pri primjeni bilo koje infuzije
humanizovanog monoklonskog antitijela. Ukoliko se razvije reakcija,
infuziju treba prekinuti i primjeniti odgovarajuću terapiju. Sistemska
premedikacija nije opravdana.
Osteonekroza vilice (ONV) (vidjeti dio 4.8)
Prijavljivani su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata oboljelih
od kancera koji su bili na terapiji lijekom Oyavas, od kojih je većina
istovremeno ili prethodno primala intravenske bisfosfonate, kod čije
primjene osteonekroza vilice predstavlja poznat rizik.
Treba biti oprezan kada se lijek Oyavas i intravenski bisfosfonati
primjenjuju istovremeno ili jedan za drugim. Invazivne stomatološke
procedure su takođe identifikovane kao faktor rizika.
Prije započinjanja terapije lijekom Oyavas kod pacijenta treba
razmotriti stomatološki pregled i preventivne stomatološke mjere. Kod
pacijenata koji su primali ili primaju intravenske bisfosfonate, ukoliko
je moguće treba izbjegavati invazivne stomatološke procedure.
Intravitrealna upotreba
Lijek Oyavas nije namijenjen za intravitrealnu upotrebu.
Poremećaji oka
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi i klasteri ozbiljnih neželjenih
reakcija na nivou oka nakon neodobrene intravitrealne primjene lijeka
Oyavas koji je pripremljen iz bočica odobrenih za intravensku primjenu,
kod pacijenata oboljelih od kancera. Ove reakcije su uključivale
infektivni endoftalmitis, intraokularno zapaljenje kao što je sterilni
endoftalmitis, uveitis i vitritis, ablaciju mrežnjače, oštećenje
pigmentnog epitela mrežnjače, povećanje intraokularnog pritiska,
intraokularna hemoragija kao što je hemoragija u staklastom tijelu ili
hemoragija u mrežnjači i vežnjači. Neke od ovih reakcija imale su za
posljedicu gubitak vida različitog stepena, uključujući i trajno
sljepilo.
Sistemski efekti nakon intravitrealne upotrebe
Nakon intravitrealne primjene anti-VEGF terapije javljalo se smanjenje
koncentracije cirkulišućeg VEGF. Nakon intravitrealne injekcije VEGF
inhibitora, prijavljene su sistemske neželjene reakcije koje su
uključivale hemoragije van predjela oka i arterijske tromboembolijske
reakcije.
Disfunkcija ovarijuma/plodnost
Lijek Oyavas može da dovede do smanjenja plodnosti kod žena (vidjeti
djelove 4.6 i 4.8). Zbog toga bi kod žena u reproduktivnom periodu
trebalo razmotriti strategije za očuvanje plodnosti prije započinjanja
terapije lijekom Oyavas.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno
esencijalnog „slobodnog natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo antineoplastičnih agenasa na farmakokinetiku bevacizumaba
Na osnovu rezultata populacionih farmakokinetičkih analiza, nije
prijavljena klinički značajna interakcija istovremene primjene
hemioterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički
značajnih ni klinički relevantnih razlika između klirensa bevacizumaba
kod pacijenata koji su primali lijek Oyavas kao monoterapiju u poređenju
sa pacijentima koji su primali lijek Oyavas u kombinaciji sa
interferonom alfa-2a, erlotinibom ili hemioterapijom (IFL, 5-FU/LV,
karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili
cisplatin/gemcitabin).
Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agenasa
Nije prijavljena klinički značajna interakcija istovremene primjene
bevacizumaba na farmakokinetiku interferona alfa-2a, erlotiniba (i
njegovog aktivnog metabolita OSI-420) ili hemioterapije na bazi
irinotekana (i njegovog aktivnog metabolita SN38), kapecitabina,
oksaliplatina (što je utvrđeno mjerenjem slobodne i ukupne platine) i
cisplatina. Ne mogu se donijeti zaključci o uticaju bevacizumaba na
farmakokinetiku gemcitabina.
Kombinovana primjena bevacizumaba i sunitinib malata
U dvijema kliničkim studijama sa metastatskim kancerom bubrega,
mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) prijavljena je kod 7 od 19
pacijenata liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg svake dvije
nedjelje) i sunitinib malata (50 mg dnevno).
MAHA je hemolitički poremećaj koji se može ispoljiti fragmentacijom
eritrocita, anemijom i trombocitopenijom. Takođe, hipertenzija
(uključujući hipertenzivne krize), povećana vrijednost kreatinina i
neurološki simptomi su primijećeni kod nekih od ovih pacijenta. Svi ovi
poremećaji su bili reverzibilni nakon prekida terapije bevacizumabom i
sunitinib malatom (vidjeti Hipertenzija, Proteinurija i Sindrom
reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije - RPLS u dijelu 4.4).
Kombinacija sa terapijama na bazi platine ili taksana (vidjeti djelove
4.4 i 4.8)
Povećana stopa teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije
sa ili bez teške neutropenije (uključujući i neke sa smrtnim ishodima)
je najčešće viđena kod pacijenata koji su primali hemioterapiju baziranu
na platini ili taksanima u liječenju nemikrocelularnog kancera pluća i
metastatskog kancera dojke (NSCLC i mBC).
Radioterapija
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene radioterapije i lijeka
Oyavas nijesu utvrđeni.
EGFR monoklonska antitijela u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima
koji sadrže bevacizumab
Studije interakcija nijesu sprovedene. EFGR monoklonska antitijela ne
treba primjenjivati za liječenje mCRC u kombinaciji sa hemioterapijskim
režimima koji sadrže bevacizumab. Rezultati iz randomizovanih studija
faze III, PACCE i CAIRO-2, koje su sprovedene kod pacijenata sa mCRC,
ukazuju da je primjena anti-EGFR monoklonskih antitijela panitumumaba i
cetuksimaba, u kombinaciji sa hemioterapijom i bevacizumabom povezana sa
kraćim preživljavanjem bez progresije bolesti (PFS) i/ili ukupnog
preživljavanja (OS), kao i sa povećanom toksičnošću, u poređenju sa
primjenom samo bevacizumaba sa hemioterapijom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u repoduktivnom periodu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mjere
kontracepcije u toku i do 6 mjeseci poslije liječenja.
Trudnoća
Nema podataka iz kliničkih studija o primjeni lijeka Oyavas kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da
IgG antitijela prolaze kroz placentu i pretpostavlja se da lijek Oyavas
inhibira angiogenezu fetusa, pa se zbog toga sumnja da izaziva teške
urođene malformacije kada se primjenjuje tokom trudnoće. Nakon
stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi fetalnih
abnormalnosti kod žena liječenih samo bevacizumabom ili u kombinaciji sa
poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.8.). Lijek
Oyavas je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
se majčina IgG antitijela izlučuju u mlijeku, a da bevacizumab može da
ugrozi rast i razvoj odojčeta (vidjeti dio 5.3), žene moraju prestati da
doje tokom terapije i još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze
lijeka Oyavas.
Plodnost
Ponovljene doze u studijama toksičnosti na životinjama pokazale su da
bevacizumab može imati negativan uticaj na plodnost žene (vidjeti dio
5.3). U kliničkoj studiji faze III povezanoj sa adjuvantnim liječenjem
pacijenata sa kancerom kolona, u podispitivanju podgrupe žena u
premenopauzi uočena je veća incidenca novih slučajeva oštećene funkcije
ovarijuma kod pacijentkinja koje su primale bevacizumab u poređenju sa
kontrolnom grupom. Nakon prekida terapije bevacizumabom kod većine
pacijentkinja je došlo do ponovnog uspostavljanja funkcije ovarijuma.
Dugoročni efekti liječenja bevacizumabom na plodnost nijesu poznati.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Oyavas nema ili ima zanemarljiv uticaja na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pri primjeni lijeka Oyavas
prijavljenje su somnolencija i sinkopa (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.8).
Ukoliko se kod pacijenata jave simptomi koji utiču na vid, koncentraciju
ili na sposobnost da reaguju, treba ih posavjetovati da ne upravljaju
vozilima i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni bezbjednosni profil lijeka Oyavas zasniva se na podacima iz
ispitivanja sa više od 5700 pacijenata sa različitim malignim bolestima,
koji su u kliničkim ispitivanjima uglavnom primali lijek Oyavas u
kombinaciji sa hemioterapijom.
Najozbiljnije neželjene reakcije na lijek bile su:
- Gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4).
- Hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koja je češća kod
pacijenata koji boluju od nemikrocelularnog kancera pluća (vidjeti dio
4.4).
- Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).
Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su primali lijek Oyavas bile su
hipertenzija, zamor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.
Analiza kliničkih podataka o bezbjednosti ukazuje na to da su pojava
hipertenzije i proteinurije tokom terapije lijekom Oyavas vjerovatno
dozno zavisne.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih dejstava definisana je prema MedDRA konvenciji:
veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do <
1/100); rijetko ( ≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000);
nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U Tabelama 1 i 2 navedene su neželjene reakcije povezane sa primjenom
lijeka Oyavas u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima za
veći broj indikacija, u skladu sa MedDRA klasifikacijom sisitema organa.
U Tabeli 1 navedene su sve neželjene reakcije prema učestalosti za koje
je utvrđena uzročna povezanost sa primjenom lijeka Oyavas:
- poređenjem njihove incidencije u pojedinim ispitivanim grupama u
kliničkim ispitivanjima (sa razlikom od najmanje 10% u odnosu na
kontrolnu grupu za neželjene reakcije stepena 1-5 prema NCI-CTCAE ili
sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene
reakcije stepena 3-5 prema NCI- CTCAE),
- iz ispitivanja bezbjednosti primjene lijeka nakon dobijanja dozvole za
lijek,
- iz spontanih prijava,
- iz epidemioloških ispitivanja odnosno neintervencijskih ili
opservacionih ispitivanja,
- ili iz procjene prijava pojedinačnih slučajeva.
U Tabeli 2 navedene su učestalosti javljanja teških neželjenih reakcija.
Ozbiljne neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji stepena
3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu
grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene
reakcije koje nosilac dozvole za lijek smatra klinički značajnim ili
teškim.
Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet
uključene su u Tabele 1 i 2, gdje je primjenljivo. Dodatne informacije o
tim neželjenim reakcijama nakon stavljanja lijeka u promet nalaze se u
Tabeli 3.
U sledećim tabelama neželjene reakcije na lijek su razvrstane u
odgovarajuću kategoriju učestalosti na osnovu najveće zabilježene
incidence u bilo kojoj indikaciji.
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije na lijek su
navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Neke neželjene reakcije su reakcije koje se često javljaju sa
hemioterapijom. Međutim, lijek Oyavas može da pogorša ove neželjene
reakcije kada se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijskim
ljekovima. Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije kada se primjenjuje u kombinaciji sa pegilovanim
lipozomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu
neuropatiju prilikom primjene u kombinaciji sa paklitakselom ili
oksaliplatinom, i poremećaje noktiju ili alopeciju kod primjene u
kombinaciji sa paklitakselom, i paronihiju prilikom primjene u
kombinaciji sa erlotinibom.
Tabela 1. Neželjene reakcije prema učestalosti
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata učestalost |
| organa | | | | | | |
+:================+:==================+:====================+:==========+:=======================+:===============+:========================+
| Infekcije i | | sepsa, | | nekrotizirajući | | |
| infestacije | | apsces^(b,d), | | fascitis^(a) | | |
| | | celulitis, | | | | |
| | | infekcija, | | | | |
| | | infekcija urinarnog | | | | |
| | | trakta | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi | febrilna | anemija, | | | | |
| i limfnog | neutropenija, | limfopenija | | | | |
| sistema | leukopenija, | | | | | |
| | neutropenija^(b), | | | | | |
| | | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | | preosjetljivost, | | anafilaktički šok | | |
| imunskog | | reakcije na | | | | |
| sistema | | infuziju^(a,b,d) | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | anoreksija, | dehidratacija | | | | |
| metabolizma i | hipomagnezemija, | | | | | |
| ishrane | hiponatremija | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | periferna | cerebrovaskularni | | sindrom posteriorne | hipertenzivna | |
| nervnog sistema | senzorna | događaj, sinkopa, | | reverzibilne | encefalopatija | |
| | neuropatija^(b), | somnolencija | | encefalopatije^(a,b,d) | ^(a) | |
| | dizartrija, | | | | | |
| | glavobolja, | | | | | |
| | disguezija | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | poremećaj oka, | | | | | |
| | pojačano suzenje | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Kardiološki | | kongestivna srčana | | | | |
| poremećaji | | insuficijencija | | | | |
| | | ^(b,d), | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Vaskularni | hipertenzija | tromboembolija | | | | bubrežna trombotička |
| poremećaji | ^(b,d), | (arterijska)^(b,d), | | | | mikroangiopatija^(a,b), |
| | tromboembolija | hemoragija^(b,d), | | | | aneurizme i disekcije |
| | (venska)^(b,d) | tromboza dubokih | | | | arterije |
| | | | | | | |
| | | vena | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Respiratorni, | dispneja, | plućna hemoragija / | | | | plućna |
| torakalni i | rinitis, | hemoptiza^(b,d), | | | | hipertenzija^(a), |
| medijastinalni | epistaksa, kašalj | plućna embolija, | | | | perforacija nosne |
| poremećaji | | hipoksija, | | | | pregrade^(a) |
| | | disfonija^(a) | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Gastro- | rektalna | gastrointestinalna | | | | gastrointestinalni |
| intestinalni | hemoragija, | perforacija^(b,d) , | | | | ulkus^(a) |
| poremećaji | stomatitis, | perforacija creva, | | | | |
| | konstipacija, | ileus, opstrukcija | | | | |
| | dijareja, | crijeva, | | | | |
| | mučnina, | rektovaginalna | | | | |
| | povraćanje, bol u | fistula ^(d,) ^(e), | | | | |
| | stomaku | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, | | | | |
| | | | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | | | | | | perforacija žučne kese |
| poremećaji | | | | | | ^(a,) ^(b) |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji kože | komplikacije sa | sindrom palmarno- | | | | |
| i potkožnog | zarastanjem | plantarne | | | | |
| tkiva | rana^(b,d), | eritrodizestezije | | | | |
| | eksfolijativni | | | | | |
| | dermatitis, suva | | | | | |
| | | | | | | |
| | koža, promjena | | | | | |
| | boje kože | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | artralgija, | fistula^(a,b), | | | | osteonekroza |
| mišićno- | mijalgija | mišićna slabost, | | | | vilice^(a,b), |
| koštanog | | bol u leđima | | | | nemandibularna |
| sistema i | | | | | | osteonekroza^(a,f) |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | proteinurija | | | | | |
| bubrega i | ^(b,d) | | | | | |
| urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Poremećaji | gubitak funkcije | bol u karlici | | | | |
| reproduktivnog | ovarijuma^(b,c,d) | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Kongenitalni, | | | | | | fetalne abnormalnosti |
| familijarni i | | | | | | ^(a,b) |
| genetski | | | | | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Opšti | astenija, zamor, | letargija | | | | |
| poremećaji i | pireksija, bol, | | | | | |
| reakcije na | zapaljenje | | | | | |
| mjestu primjene | sluzokože | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
| Ispitivanja | smanjenje | | | | | |
| | tjelesne mase | | | | | |
+-----------------+-------------------+---------------------+-----------+------------------------+----------------+-------------------------+
Za događaje koji su prijavljeni kao neželjene reakcije u kliničkim
ispitivanjima svih stepeni težine i stepeni 3-5,
prijavljena je najveća učestalost primijećena kod pacijenata. Podaci
nijesu usklađeni u pogledu različitog trajanja liječenja.
^(a) Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije
prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(b) Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski
koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema MedDRA
(Medicinski rječnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih
pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske
tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt
miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske
tromboembolijske reakcije).
^(c) Na osnovu podataka iz podispitivanja u okviru ispitivanja NSABP
C-08 sa uključenih 295 pacijenata
^(d) Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim
ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.
^(e) U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su
rekto-vaginalne fistule.
^(f) Primijećeno samo u pedijatrijskoj populaciji.
Tabela 2. Teške neželjene reakcije prema učestalosti
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Klasa sistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznata |
| | | | | | rijetko | učestalost |
+:=====================+:=================+:=====================+:==========+:==============+:==========+:=====================+
| Infekcije i | | sepsa, celulitis, | | | | nekrotizirajući |
| infestacije | | apsces ^(a,b), | | | | fascitis ^(c) |
| | | infekcija, | | | | |
| | | infekcija | | | | |
| | | urinarnog trakta | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | febrilna | anemija, | | | | |
| limfnog sistema | neutropenija, | limfopenija | | | | |
| | leukopenija, | | | | | |
| | neutropenija | | | | | |
| | ^(a), | | | | | |
| | | | | | | |
| | trombocitopenija | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji | | preosjetljivost, | | anafilaktički | | |
| imunskog sistema | | reakcije na | | šok | | |
| | | infuziju ^(a,b,c) | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji | | dehidracija, | | | | |
| metabolizma i | | hiponatremija | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | periferna | cerebrovaskularni | | | | sindrom |
| sistema | senzorna | događaj, sinkopa, | | | | posteriorne |
| | neuropatija ^(a) | somnolencija, | | | | reverzibilne |
| | | glavobolja | | | | encefalopatije |
| | | | | | | ^(a,b,c), |
| | | | | | | hipertenzivna |
| | | | | | | encefalopatija |
| | | | | | | ^(c) |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Kardiološki | | kongestivna srčana | | | | |
| poremećaji | | insuficijencija | | | | |
| | | ^(a,b), | | | | |
| | | supraventrikularna | | | | |
| | | tahikardija | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Vaskularni | hipertenzija | tromboembolija | | | | bubrežna |
| poremećaji | ^(a,b) | (arterijska) | | | | trombotička |
| | | ^(a,b), hemoragija | | | | mikroangiopatija |
| | | ^(a,b), | | | | ^(b,c), aneurizme |
| | | tromboembolija | | | | i disekcije |
| | | (venska)^(a,b), | | | | arterije |
| | | tromboza dubokih | | | | |
| | | | | | | |
| | | vena | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Respiratorni, | | plućna hemoragija/ | | | | plućna |
| torakalni i | | hemoptiza^(a,b), | | | | hipertenzija^(c), |
| medijastinalni | | plućna embolija, | | | | perforacija nosne |
| poremećaji | | epistaksa, | | | | pregrade ^(c) |
| | | dispneja, | | | | |
| | | hipoksija | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | perforacija | | | | gastrointestinalna |
| poremećaji | mučnina, | crijeva, ileus, | | | | perforacija^(a,b), |
| | povraćanje, bol | opstrukcija | | | | gastrointestinalni |
| | u stomaku | crijeva, | | | | ulkus ^(c), |
| | | rektovaginalna | | | | rektalna |
| | | fistula^(c,d), | | | | hemoragija |
| | | gastrointestinalni | | | | |
| | | poremećaj, | | | | |
| | | stomatitis, | | | | |
| | | proktalgija | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | | | | | perforacija žučne |
| poremećaji | | | | | | kese ^(b,c) |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | komplikacije pri | | | | |
| potkožnog tkiva | | zarastanju rana | | | | |
| | | ^(a,b), sindrom | | | | |
| | | | | | | |
| | | palmarno- | | | | |
| | | plantarne | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji | | fistula^(a,b), | | | | osteonekroza |
| mišićno-koštanog | | mijalgija, | | | | vilice^(b,c) |
| sistema i vezivnog | | artralgija, | | | | |
| tkiva | | mišićna slabost, | | | | |
| | | bol u leđima | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji bubrega | | proteinurija^(a,) | | | | |
| i urinarnog | | ^(b) | | | | |
| sistema | | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Poremećaji | | bol u karlici | | | | gubitak funkcije |
| reproduktivnog | | | | | | ovarijuma^(a,b) |
| sistema i dojki | | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Kongenitalni, | | | | | | fetalne |
| familijarni i | | | | | | abnormalnosti |
| genetski | | | | | | ^(a,c) |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija, umor | bol, letargija, | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | | zapaljenje | | | | |
| | | sluzokože | | | | |
+----------------------+------------------+----------------------+-----------+---------------+-----------+----------------------+
U Tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija.
Ozbiljne neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji stepena
3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu
grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene
reakcije koje nosilac dozvole za lijek smatra klinički značajnim ili
ozbiljnim. Ove klinički značajne neželjene reakcije su bile prijavljene
u kliničkim ispitivanjima, ali reakcije stepena 3-5 nijesu prešle
definisani prag od najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu.
Tabela 2 takođe uključuje klinički značajne neželjene reakcije
prijavljene samo nakon stavljanja lijeka u promet pa njihova učestalost
i stepen prema NCI-CTCAE nijesu poznati. Iz tog razloga, ove klinički
značajne neželjene reakcije su uključene u Tabelu 2 u okviru kolone
„Nepoznata učestalost“.
^(a) Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski
koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema MedDRA
(Medicinski rječnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih
pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske
tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni događaj, infarkt
miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske
tromboembolijske reakcije).
^(b) Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim
ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.
^(c) Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije
prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.
^(d) U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su
rekto-vaginalne fistule.
Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (vidjeti dio 4.4):
Bevacizumab se dovodio u vezu sa teškim slučajevima gastrointestinalnih
perforacija.
Gastrointestinalne perforacije su primijećene u kliničkim ispitivanjima
sa incidencom manjom od 1% kod pacijenata sa neskvamoznim
nemikrocelularnim kancerom pluća, do 1,3% kod pacijenata sa metastatskim
kancerom dojke, do 2,0% kod pacijenata sa metastatskim kancerom bubrega,
ili kod pacijenata sa kancerom ovarijuma, i do 2,7% (uključujući
gastrointestinalne fistule i apscese) kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim kancerom. U kliničkoj studiji kod pacijenkinja sa
perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice
(studija GOG-0240), GI perforacije (svih stepena) prijavljene su kod
3,2% pacijentkinja, od kojih su sve prethodno imale terapiju zračenjem
karlice.
Pojava ovih reakcija varira i po tipu i po težini, i kreće se u rasponu
od slobodnog vazduha koji se vidi na rendgenskom snimku adbomena, koji
nije zahtijevao terapiju, do perforacije crijeva sa razvojem
abdominalnog apscesa i smrtnim ishodom. U nekim od ovih slučajeva već je
bilo prisutno intraabdominalno zapaljenje, uzrokovano ulkusom želuca,
nekrozom tumora, divertikulitisom ili kolitisom povezanim s
hemioterapijom.
Smrtni ishod je prijavljen kod približno jedne trećine teških slučajeva
gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i 1% svih
pacijenata na terapijibevacizumabom.
U kliničkim studijama sa bevacizumabom prijavljivane su
gastrointestinalne fistule (svih stepena) sa incidencijom do 2% kod
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom i kancerom ovarijuma,
ali su takođe rjeđe prijavljivane kod drugih tipova kancera.
GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240
U studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim kancerom grlića materice, incidenca GI-vaginalnih fistula
je iznosila 8,3% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom i 0,9% u
kontrolnoj grupi, a svi pacijenti su imali prethodno terapiju zračenjem
karlice. Učestalost GI-vaginalnih fistula u grupi pacijentkinja koje su
primale bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom bila je veća kod
pacijentkinja sa recidivom u okviru polja prethodnog zračenja (16,7%) u
poređenju sa pacijentkinjama koje nijesu prethodno izložene terapiji
zračenjem i/ili onih bez recidiva bolesti unutar polja prethodnog
zračenja (3,6%). Odgovarajuće učestalosti u kontrolnoj grupi
pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju iznosile su redom 1,1%
prema 0,8%. Pacijentkinje kod kojih se pojave GI-vaginalne fistule mogu
imati i opstrukciju crijeva, što može zahtijevati hiruršku intervenciju
kao i sprovođenje stome.
Fistule van gastrointestinalnog trakta (vidjeti dio 4.4)
Primjena bevacizumaba povezuje se sa ozbiljnim slučajevima nastanka
fistula, uključujući i reakcije sa smrtnim ishodom.
U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-240), kod 1,8%
pacijantkinja na terapiji lijekom Oyavas i kod 1,4% pacijenata u
kontrolnoj grupi prijavljena je pojava fistula u predjelu vagine,
mokraćne bešike ili ženskog genitalnog trakta.
Povremeno (≥0,1% do <1%) su prijavljene fistule koje zahvataju djelove
tijela i van gastrointestinalnog trakta (npr. bronhopleuralne i
bilijarne fistule) koje su primijećene u različitim indikacijama.
Fistule su takođe bile prijavljene u postmarketinškom periodu.
Ove reakcije su prijavljene u različitim vremenskim periodima u toku
liječenja u rasponu od jedne nedjelje do više od jedne godine od
započinjanja terapije lijekom Oyavas, sa većim brojem reakcija koje su
se pojavile u prvih 6 mjeseci terapije.
Zarastanje rane (vidjeti dio 4.4):
Budući da bevacizumab može nepovoljno da utiče na zarastanje rane,
pacijenti koji su bili podvrgnuti opsežnijoj hirurškoj intervenciji u
prethodnih 28 dana bili su isključeni iz učestvovanja u trećoj fazi
kliničkih ispitivanja.
U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije
bilo povećanog rizika od postoperativne hemoragije ili komplikacija pri
zarastanju rana kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji 28 do
60 dana prije započinjanja terapije lijekom Oyavas. Povećana incidenca
postoperativne hemoragije ili komplikacija pri zarastanju rane u roku od
60 dana nakon većeg hirurškog zahvata primijećena je kod pacijenata na
terapiji lijekom Oyavas u vrijeme tog hirurškog zahvata. Incidenca se
kretala u rasponu od 10% (4/40) do 20% (3/15).
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih komplikacija pri zarastanju rana,
uključujući komplikacije anastomoza, od kojih su neki imali smrtni
ishod.
U studijama kod lokalno recidivirajućeg metastatskog karcinoma dojke
komplikacije pri zarastanju rane stepena 3-5 primijećene su kod najviše
1,1% pacijentkinja koje su primalebevacizumab, u poređenju sa najviše
0,9% pacijentkinja u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).
U kliničkim ispitivanjima kancera ovarijuma, komplikacije pri zarastanju
rane stepena 3-5 prijavljene su kod najviše 1,8% pacijenatkinja koje su
primale bevacizumab, u poređenju sa 0,1% pacijentkinja u kontrolnoj
grupi (NCI-CTCAE v.3) .
Hipertenzija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim studijama, sa izuzetkom studije JO25567, ukupna incidenca
hiperetenzije (svih stepena) se kretala do 42,1% u grupama koje su
primale lijek Oyavas, u poređenju sa najviše 14% u kontrolnim grupama..
Ukupna incidenca hipertenzije stepena 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumu
kod pacijenata koji su primali lijek Oyavas kretala se u rasponu od 0,4%
do 17,9%. Hipertenzija stepena 4 (hipertenzivna kriza) javljala se kod
najviše 1,0% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa
hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,2% pacijenata koji su primali
samo hemioterapiju.
U studiji JO25567, hipertenzija svih stepena je primijećena kod 77,3%
pacijenata koji su primali lijek Oyavas u kombinaciji sa erlotinibom kao
prvu liniju terapije neskvamoznog NSCLC sa EGFR aktivirajućim
mutacijama, u poređenju sa 14,3% pacijenata na terapiji samo sa
erlotinibom. Hipertenzija stepena 3 se javila kod 60% pacijenata koji su
primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom u poređenju sa 11,7%
pacijenata na terapiji samo sa erlotinibom. Hipertenzija stepena 4 ili 5
nije prijavljena.
Hipertenzija je po pravilu dobro kontrolisana upotrebom oralnih
antihipertenziva kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima,
diuretici i blokatori kalcijumskih kanala. Rijetko je dolazilo do
prekidanja terapije bevacizumabom ili hospitalizacije.
Prijavljen je veoma mali broj slučajeva hipertenzivne encefalopatije od
kojih su neki imali smrtni ishod.
Rizik od hipertenzije povezane sa bevacizumabom nije bio u korelaciji sa
osnovnim karakteristikama pacijenta, osnovnom bolešću ili istovremenom
terapijom.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (vidjeti dio 4.4.)
Kod pacijenata na terapiji lijekom Oyavas prijavljeni su rijetki
slučajevi pojave znakova i simptoma koji odgovaraju sindromu PRES,
rijetkom neurološkom poremećaju. Simptomi mogu uključivati epileptični
napad, glavobolju, izmijenjeno mentalno stanje, poremećaj vida ili
kortikalno sljepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Klinički
simptomi PRES često nijesu specifični, pa dijagnozu PRES-a treba
potvrditi rentgenskim snimanjem mozga, a preporučuje se MRI.
Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se rano
prepoznavanje simptoma i brzo započinjanje liječenja određenih simptoma,
uključujući kontrolu hipertenzije (ukoliko se javila teška
nekontrolisana hipertenzija), kao i prekid terapije bevacizumabom.
Simptomi se obično povuku ili poboljšaju u roku od nekoliko dana nakon
prekida terapije, mada kod nekih pacijanata ostaju neke neurološke
posledice. Nije poznata bezbjednost ponovnog uvođenja terapije
bevacizumabom kod pacijenata kod kojih se javio PRES.
U kliničkim studijama prijavljeno je 8 slučajeva PRES-a. Kod dva od osam
pacijenata dijagnoza PRES nije radiološki potrvrđena MRI-om.
Proteinurija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim studijama, proteinurija je prijavljena kod 0,7% do 54,7%
pacijenata koji su primali lijek bevacizumab.
Težina proteinurije se kretala u rasponu od klinički asimptomatske,
prolazne, proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma, i u najvećem
broju slučajeva radilo se o proteinuriji stepena 1 (NCI-CTCAE v.3).
Proteinurija stepena 3 prijavljena je kod najviše 10,9% liječenih
pacijenata. Proteinurija stepena 4 (nefrotski sindrom) prijavljena je
kod najviše 1,4% liječenih pacijenata. Prije uvođenja terapije lijekom
Oyavas preporučuje se testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih
studija vrijednosti bjelančevina u urinu ≥ 2g/24sata uslovile su prekid
terapije bevacizumabom dok se vrijednost ne vrati na < 2g/24sata.
Hemoragija (vidjeti dio 4.4):
U kliničkim ispitivanjima, za sve indikacije, ukupna incidenca
hemoragijskih reakcija stepena 3-5 prema NCI-CTCAE v.3 iznosila je od
0,4% do 6,9% kod svih pacijenata na terapiji lijekom Oyavas, u poređenju
sa najviše 4,5% pacijenata koliko je prijavljeno u kontrolnoj grupi koja
je primala samo hemioterapiju.
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom grlića materice (GOG-240), prijavljene su
hemoragijske reakcije stepena 3-5 kod najviše 8,3% pacijenata na
terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u
poređenju sa najviše 4,6% pacijenata koji su primali paklitaksel i
topotekan.
Hemoragijske reakcije koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima
predominantno su bile hemoragije povezane sa tumorom (vidjeti u nastavku
teksta) i manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksa).
Hemoragije povezane sa tumorom (vidjeti dio 4.4)
Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptize primijećene su prvenstveno
u studijama kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC).
U moguće faktore rizika spadaju histološki nalaz skvamoznih ćelija,
terapija antireumatskim/antiinflamatornim ljekovima, terapija
antikoagulansima, prethodna terapija zračenjem, terapija lijekom Oyavas,
anamnestički podaci o aterosklerozi, centralna lokacija tumora i
kavitacija tumora prije ili tokom terapije. Jedine promjenljive koje su
pokazale statistički značajnu korelaciju sa hemoragijom bile su terapija
bevacizumabom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti koji su imali
NSCLC sa poznatom histologijom skvamoznih ćelija ili mješovitog tipa sa
preovladavajućom histologijom skvamoznih ćelija nisu bili su uključeni u
dalja ispitivanja faze III, dok su pacijenti sa tumorom nepoznate
histologije bili uključeni.
Kod pacijenata sa NSCLC, isključujući one sa predominantno skvamoznom
histologijom, hemoragije svih stepena javljaju se s učestalošću do 9,3%
kada su na terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom, u
poređenju sa najviše 5% kod onih koji primaju samo hemioterapiju.
Hemoragije stepena 3-5 prijavljena su kod najviše 2,3% pacijenata koji
su na terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom u
poređenju sa <1% onih koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE
v.3). Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptize mogu nastati
iznenada, a do dvije trećine ozbiljnih plućnih hemoragija imalo je
smrtni ishod.
Gastrointestinalna hemoragija, uključujući i hemoragiju iz rektuma i
melenu prijavljeno kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom procenjeno
je kao hemoragija povezana sa tumorom.
Hemoragije povezane sa tumorom prijavljene su rijetko i kod drugih vrsta
i lokacija tumora, uključujući i slučajeve hemoragije iz centralnog
nervnog sistema (CNS-a) kod pacijenata sa CNS metastazama (vidjeti dio
4.4).
Incidenca krvarenja u CNS kod pacijenata sa neizlijčenim metastazama CNS
koji su primali bevacizumab nije bila prospektivno procenjivana u
randomizovanim kliničkim studijama. U istraživačkim retrospektivnim
analizama podataka iz 13 završenih randomizovanih studija kod pacijenata
sa različitim tipovima tumora, 3 pacijenta od njih 91 (3,3%) sa
metastazama na mozgu imali su hemoragiju u CNS (svi stepena 4) kada su
primali bevacizumab, u poređenju sa 1 slučajem (stepena 5) od 96
pacijenata (1%) koji nijesu primali bevacizumab. U dvije naknadne
studije u podgrupi pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu (koje
uključuju oko 800 pacijenata), prijavljen je jedan slučaj CNS hemoragije
stepena 2, od ukupno 83 pacijenta na terapiji bevacizumabom (1,2%) u
vrijeme međuanalize bezbjednosti (NCI-CTCAE v.3).
Kada se sva klinička ispitivanja uzmu u obzir, mukokutane hemoragije su
se pojavljivale kod najviše 50% pacijenata na terapiji bevacizumabom.
Ovo su najčešće bile epistakse stepena 1 po NCI-CTCAE v.3 koje su
trajale manje od 5 minuta, koje su se povukle bez medicinske
intervencije i nijesu iziskivale nikakve promjene u terapijskom režimu
lijeka Oyavas. Klinički podaci o bezbjednosti pokazuju da incidenca
manjih mukokutanih hemoragija (npr. epistaksis) može da bude dozno
zavisna.
Prijavljene su i manje česte reakcije manjih mukokutanih hemoragija na
drugim lokacijama kao što su hemoragija iz gingive ili vaginalno
krvarenje.
Tromboembolija (vidjeti dio 4.4)
Arterijska tromboembolija: Povećana incidenca arterijskih
tromboembolijskih reakcija prijavljena je kod pacijenata na terapiji
lijekom Oyavas za sve indikacije, uključujući i cerebrovaskularni
događaj, infarkt miokarda, tranzitorni ishemijski atak i druge
tromboembolijske reakcije.
U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih
reakcija kretala se do 3,8% u grupama čija je terapija obuhvatala i
lijek Oyavas, u poređenju sa najviše 2,1% u kontrolnim grupama koje su
primale samo hemioterapiju. Smrtni ishod je prijavljen kod 0,8%
pacijenata koji su primali lijek Oyavas u poređenju sa 0,5% onih koji su
primali samo hemioterapiju. Cerebrovaskularni događaj (uključujući i
tranzitorni ishemijski atak) prijavljen je kod najviše 2,7% pacijenata
koji su na terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom, u
poređenju sa najviše 0,5% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.
Infarkt miokarda je prijavljen kod najviše 1,4% pacijenata na terapiji
lijekom Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa najviše
0,7% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.
U jednom kliničkom ispitivanju, koje je procenjivalo primjenu
bevacizumaba u kombinaciji sa 5- fluorouracilom/folinskom kiselinom,
AVF2192g, uključeni su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim kancerom
koji nijesu bili kandidati za terapiju irinotekanom. U ovom ispitivanju,
arterijske troimboembolijske reakcije prijavljene su kod 11% (11/100)
pacijenata u poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je
primala samo hemioterapiju.
Venska tromboembolija: Incidenca venskih tromboembolijskih reakcija u
kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata koji su primali
lijek Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima
u kontrolnoj grupi koji su primali samo hemioterapiju. Venske
tromboembolijske reakcije uključuju duboku vensku trombozu, plućnu
emboliju i tromboflebitis.
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca venskih
tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu od 2,8% do 17,3% kod
pacijenata na terapiji bevacizumabom u poređenju sa 3,2% do 15,6% kod
kontrolne grupe.
Venske tromboembolijske reakcije stepena 3-5 (NCI-CTCAE v.3) prijavljene
su kod najviše 7,8% pacijenata koji su primali hemioterapiju u
kombinaciji sa bevacizumabom, u poređenju sa 4,9% u kontrolnoj grupi
koja je primala samo hemioterapiju (kod svih indikacija, isključujući
perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom grlića materice).
U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim karcinomom grlića materice (GOG-240), prijavljeni su venski
tromboembolijski događaji stepena 3-5 kod najviše 15,6% pacijenata na
terapiji lijekom Oyavas u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom, u
poređenju sa najviše 7,0% pacijenata liječenih paklitakselom i
cisplatinom.
Pacijenti koji su imali venske tromboembolijske reakcije mogu biti
izloženi većem riziku od recidiva ako primaju lijek Oyavas u kombinaciji
s hemioterapijom nego ako primaju samo hemioterapiju.
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkim studijama sa bevacizumabom koje su do danas sprovedene,
kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena u svim studijama u
kojima je kancer bio indikacija, ali najčešće kod pacijenata s
metastatskim kancerom dojke. U četiri studije faze III (AVF2119g, E2100,
BO17708 i AVF3694g) kod pacijenta sa metastatskim kancerom dojke pojava
kongestivne srčane insuficijencije stepena 3 (NCI-CTCAE v.3) ili većeg
prijavljena je kod najviše 3,5% pacijenata koji su primali lijek Oyavas
u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa 0,9% pacijenata u
kontrolnoj grupi. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali
antracikline istovremeno sa bevacizumabom, incidenca javljanja
kongestivne srčane insuficijencije stepena 3 ili većeg za grupu
pacijenata koja je primala bevacuzumab i kontrolnu grupu bila je slična
kao u drugim studijama sa metastatskim karcinomom dojke: 2,9% u grupi
koja je primala antraciklin + bevacizumab grupi i 0% u antraciklin +
placebo grupi. Dodatno, u studiji AVF3694g incidenca pojave kongestivne
srčane insuficijencije svih stepena bila je slična između grupe koja je
primala antraciklin + lijek Oyavas (6,2%) i grupe koja je primala
antraciklin + placebo (6,0%).
Većina pacijenata, koji su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju u
toku studija sa metastatskim kancerom dojke, imala je poboljšanje ovih
simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon odgovarajuće terapije.
U većini kliničkih studija sabevacizumabom, pacijenti koji su već imali
CHF II-IV po klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association) bili
su isključeni, prema tome nema dostupnih podataka o riziku od pojave
kongestivne srčane insuficijencije u ovoj populaciji.
Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili prethodna terapija zračenjem
grudnog koša mogu biti mogući faktori rizika za razvoj kongestivne
srčane insuficijencije.
U kliničkoj studiji sa pacijentima sa difuznim limfomom velikih
B-ćelija, primijećeno je povećanje incidence kongestivne srčane
insuficijencije kod pacijenata koji su primali bevacizumab sa
kumulativnom dozom doksorubicina većom od 300mg/m². Ta klinička studija
faze III je poredila
rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) u
kombinaciji sa bevacizumabom, sa R-CHOP protokolom bez bevacizumaba.
Iako je incidenca kongestivne srčane insuficijencije bila povećana u
obje grupe, što je prethodno primijećeno kod terapije doksorubicinom,
stopa je bila veća u grupi u kojoj je primijenjivan R-CHOP protokol sa
bevacizumabom. Ovi rezultati upućuju na potrebu pažljivog kliničkog
praćenja uz odgovarajuću procjenu srčane funkcije, kod pacijenata
izloženih kumulativnim dozama doksorubicina većim od 300 mg/m² u
kombinciji sa bevacizumabom.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok) /reakcije pri
primjeni infuzije (vidjeti dio 4.4. i Iskustva nakon stavljanja lijeka u
promet u nastavku teksta)
U nekim kliničkim studijama, anafilaksa i anafilaktičke reakcije
prijavljivane su češće kod pacijenata koji su primali bevacizumab u
kombinaciji sa hemioterapijom nego samo hemioterapiju. Incidenca
ispoljavanja ovih reakcija u nekim kliničkim studijama sa bevacizumabom
je česta (do 5% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom).
Infekcije
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili
metastatskim kancerom grlića materice (GOG-0240), prijavljene su
infekcije stepena 3-5 kod najviše 24% pacijentkinja na terapiji lijekom
Oyavas u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa
najviše 13% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.
Disfunkcija ovarijuma/plodnost (vidjeti djelove 4.4 i 4.6)
U NSABP C-08 studiji faze III, prilikom primjene bevacizumaba u
adjuvatnom liječenju kod pacijenata sa kancerom kolona, incidenca novih
slučajeva ovarijalne disfunkcije, definisane kao amenoreja u trajanju od
3 mjeseca i više, FSH nivo ≥30 mIU/ml i negativan serumski β-HCG test na
trudnoću, primijećena je kod 295 žena u premenopauzi. Novi slučajevi
disfunkcije jajnika su prijavljeni kod 2,6% pacijentkinja u mFOLFOX-6
grupi pacijenata u poređenju sa 39% u grupi mFOLFOX-6 + bevacizumab.
Nakon prekida liječenja bevacizumabom ovarijalna funkcija se ponovo
uspostavila kod 86,2% evaluiranih žena. Dugoročni efekti liječenja
bevacizumabom na plodnost su nepoznati.
Laboratorijski poremećaji
Smanjen broj neutrofila, smanjen broj leukocita i prisustvo proteina u
urinu mogu se dovesti u vezu sa terapijom lijekom Oyavas.
Uzimajući u obzir sve sprovedene kliničke studije, kod sledećih
laboratorijskih abnormalnosti stepena 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) prijavljena
su odstupanja najmanje 2% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u
poređenju sa kontrolnim grupama: hiperglikemija, smanjenje vrijednosti
hemoglobina, hipokalemija, hiponatremija, smanjenje broja leukocita,
povećani internacionalni normalizovani odnos (engl International
normalized ratio - INR).
Kliničke studije su pokazale da je prolazno povećanje kreatinina u
serumu (u rasponu od 1,5 do 1,9 puta u odnosu na vrijednosti na početku
studije), kako sa, tako i bez pojave proteinurije, u vezi sa
terapijombevacizumabom. Ovo povećanje kreatinina u serumu nije bilo
povezano sa povećanom incidencijom kliničke manifestacije oštećenja
funkcije bubrega kod pacijenata na terapiji lijekom Oyavas.
Ostale posebne populacije
Stariji pacijenti
Podaci iz randomizovanih kliničkih studija pokazali su da pacijenti
stariji od 65 godina imaju povećan rizik za razvoj arterijskih
tromboembolijskih reakcija uključujući i cerebrovaskularne događaje
(engl. cerebrovascular accidents, CVA), tranzitorni ishemijski atak
(TIA) i infarkt miokarda (MI). Ostale reakcije koje su prijavljene sa
povećanom učestalošću kod pacijenata starijih od 65 godina bile su
leukopenija i trombocitopenija stepena 3-4; (NCI-CTCAE v.3) kao i svi
stepeni neutropenije, dijareje, mučnine, glavobolje i zamora u poređenju
sa pacijentima mlađim od 65 godina kada su na terapiji bevacizumabom
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8 pod Tromboembolija). U jednoj kliničkoj
studiji, incidenca hipertenzije stepena ≥3 bila je dvostruko veća kod
pacijenata starijih od 65 godina nego u grupi mlađih pacijenata (<65
godina). U ispitivanju kod pacijentkinja sa platina rezistentnim
rekurentnim kancerom ovarijuma, prijavljene su i alopecija, zapaljenje
sluzokože, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija,
a stopa njihovog pojavljivanja u grupi koja je primala hemioterapiju i
bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod pacijentkinja starosti ≥ 65
godina na terapiji bevacizumabom nego kod pacijentkinja starosti < 65
godina liječenih bevacizumabom.
Nije, međutim, pokazana povećana incidenca drugih događaja uključujući
gastrointestinalne perforacije, komplikacije pri zarastanju rana,
proteinuriju, kongestivnu srčanu insuficijenciju i hemoragiju kod
pacijenata starijih od 65 godina koji primaju lijek Oyavas u poređenju
sa pacijentima mlađim od 65 godina koji primaju lijek Oyavas.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Oyavas kod djece mlađe od 18
godina nije utvrđena.
U studiji BO25041 koja je ispitivala primjenu bevacizumaba kao dodatak
postoperativnoj radioterapiji (RT) sa konkomitantnom i adjuvantnom
primjenom temozolomida kod djece sa novodijagnostikovanim
supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebralnim ili pedunkularnim
gliomom visokog stepena, bezbjednosni profil lijeka kod djece bio je
uporediv sa onim kod odraslih osoba sa drugim tipovima tumora na
terapijibevacizumabom.
U studiji BO20924 koja je ispitivala primjenu bevacizumaba sa
standardnom terapijom za metastatski rabdomiosarkom i sarkom mekog tkiva
koji ne pripada tipu rabdomiosarkoma, bezbjednosni profil lijeka Oyavas
kod djece bio je uporediv sa onim kod odraslih osoba na
terapijibevacizumabom.
Lijek Oyavas nije odobren za primjenu kod pacijenata mlađih od 18
godina. U objavljenim slučajevima iz literature, primijećeni su
slučajevi nemandibularne osteonekroze kod pacijenata mlađih od 18 godina
na terapiji bevacizumabom.
Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet:
Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u
promet
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| MedDRA | Neželjene reakcije (učestalost*) |
| klasifikacija | |
| sistema organa | |
+:===================+:======================================================+
| Infekcije i | Nekrotizirajući fasciitis, koji se obično razvija |
| infestacije | sekundarno, kao posledica komplikacija prilikom |
| | zarastanja rana, gastrointestinalne perforacije ili |
| | stvaranja fistula (rijetko) (vidjeti dio 4.4) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji | Reakcije preosjetljivosti i reakcije pri primjeni |
| imunskog sistema | infuzije (česta učestalost) sa mogućim pratećim |
| | manifestacijama: dispneja/otežano disanje, naleti |
| | vrućine/crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, |
| | smanjena saturacija kiseonikom, bol u grudima, rigor |
| | i mučnina/povraćanje (vidjeti takođe dio 4.4 i |
| | Reakcije preosjetljivosti/reakcije pri primjeni |
| | infuzije, iznad). |
| | |
| | Anafilaktički šok (rijetko) (vidjeti i dio 4.4). |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Hipertenzivna encefalopatija (veoma rijetko) (vidjeti |
| sistema | i dio 4.4 i Hipertenzija u dijelu 4.8) |
| | |
| | Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije |
| | (PRES) (rijetko) (vidjeti i dio 4.4) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Vaskularni | Bubrežna trombotička mikroangiopatija, koja može |
| poremećaji | klinički da se manifestuje kao proteinurija |
| | (nepoznata učestalost), sa ili bez istovremene |
| | primjene sunitiniba. Za dodatne informacije o |
| | proteinuriji vidjeti dio 4.4 i Proteinurija u dijelu |
| | 4.8. |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Respiratorni, | Perforacija nazalnog septuma (nepoznata učestalost) |
| torakalni i | Plućna hipertenzija (nepoznata učestalost) |
| medijastinalni | |
| poremećaji | Disfonija (često) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Ulkus u gastrointestinalnom traktu (nepoznata |
| poremećaji | učestalost) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Perforacija žučne kese (nepoznata učestalost) |
| poremećaji | |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Poremećaji | Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice kod |
| mišićno- koštanog | pacijenata na terapiji lijekom Oyavas, većinom kod |
| sistema i vezivnog | pacijenata koji su imali poznate faktore rizika za |
| tkiva | nastanak osteonekroze vilice, naročito kod kojih su |
| | primjenjivani intravenskim putem bisfosonati i/ili |
| | koji su u anamnezi imali oboljenje zuba koje je |
| | zahtijevalo invazivnu stomalošku proceduru (vidjeti i |
| | dio 4.4) |
| +-------------------------------------------------------+
| | Slučajevi nemandibularne osteonekroze su primijećeni |
| | u pedijatrijskoj populaciji liječenoj lijekom Oyavas |
| | (vidjeti dio 4.8. Pedijatrijska populacija) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
| Kongenitalni, | Primijećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod |
| familijarni i | žena liječenih samo bevacizumabom ili u kombinaciji |
| genetski | sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima |
| poremećaji | (vidjeti dio 4.6.) |
+--------------------+-------------------------------------------------------+
- ako je učestalost navedena, preuzeta je iz podataka prikupljenih tokom
kliničkih studija
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Najveća doza koja je ispitana kod ljudi (20 mg/kg tjelesne mase,
primjenjena intravenski svake 2 nedjelje) kod nekoliko pacijenata dovela
je do pojave teške migrene.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici i imunomodulatori,
antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka.
ATC šifra: L01FG01
Mehanizam dejstva
Bevacizumab se vezuje za faktor rasta vaskularnog endotela (engl.
vascular endothelial growth factor, VEGF), koji je ključni pokretač
vaskulogeneze i angiogeneze i na taj način inhibira vezivanje VEGF za
receptore, Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih
ćelija. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF smanjuje se
vaskularizacija tumora, normalizuje se preostala vaskularizacija tumora,
inhibira se stvaranje nove tumorske vaskularizacije i na taj način
inhibira tumorski rast.
Farmakodinamska dejstva
Primjena bevacizumaba ili njegovog parenteralnog mišjeg antitijela na
ksenotransplantatnim modelima kancera kod golih miševa dovodi do
ekstenzivne antitumorske aktivnosti u zloćudnim tumorima kod ljudi,
uključujući kancer kolona, dojke, pankreasa i prostate. Inhibirana je
metastatska progresija bolesti i smanjena je mikrovaskularna
permeabilnost.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Bezbjednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne mase na
svake dvije nedjelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma
ispitivani su u tri randomizovane, aktivno kontrolisane kliničke studije
u kombinaciji sa hemioterapijom prve linije na bazi fluoropirimidina.
Lijek Oyavas je kombinovan sa dva režima hemioterapije:
- AVF2107g: Nedjeljna primjena irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska
kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedjelje za svaki šestonedeljni
ciklus (Saltzov režim).
- AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni
ciklus (Roswell Park režim).
- AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina
(5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedeljni ciklus
(Roswell Park režim) kod pacijenata koji nijesu bili optimalni
kandidati za primjenu irinotekana kao prvu liniju terapije.
Tri dodatne studije sa bevacizumabom sprovedene su kod pacijenata s
metastatskim karcinomom kolona ili rektuma: ispitivanja u prvoj liniji
terapije (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji terapije bez prethodne
primjene bevacizumaba (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji terapije sa
prethodnom primjenom bevacizumaba, nakon progresije bolesti u prvoj
liniji (ML18147). U ovim studijama bevacizumab je primjenjivan u
sljedećim režimima doziranja, u kombinaciji sa protokolima FOLFOX-4
(5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) i
fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin:
- NO16966: Lijek Oyavas u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne mase na svake tri
nedjelje u kombinaciji sa oralno uzetim kapecitabinom i intravenski
primjenjenim oksaliplatinom (XELOX) ili lijek Oyavas 5 mg/kg na svake
2 nedjelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracil,
poslije čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski
primjenjen oksaliplatin (FOLFOX-4).
- E3200: Lijek Oyavas u dozi od 10 mg/kg tjelesne mase na svake 2
nedjelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila,
poslije čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski
primjenjen oksaliplatin (FOLFOX-4) kod pacijenata koji nijesu ranije
primali bevacizumab.
- ML18147: Lijek Oyavas u dozi od 5,0 mg/kg tjelesne mase na svake 2
nedjelje ili lijek Oyavas u dozi od 7,5mg/kg tjelesne mase na svake 3
nedjelje u kombinaciji sa fluoropirimidinom/irinotekanom ili
fluoropirimidinom/oksaliplatinom kod pacijenata sa progresijom bolesti
nakon terapije sa bevacizumabom u prvoj liniji. Primjena režima koji
sadrže irinotekan ili oksaliplatin zavisila je od toga da li je u
prvoj liniji terapije primjenjivan oksaliplatin ili irinotekan.
AVF2107g
Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa aktivno kontrolisana
klinička studija faze III koja je procjenjivala primjenu lijeka Oyavas u
kombinaciji sa IFL hemioterapijom kao prvu liniju terapije metastatskog
karcinoma kolona ili rektuma. Uzorak od 813 pacijenata nasumično je
podijeljen tako da je prva grupa dobijala IFL + placebo, a druga grupa
IFL+ lijek Oyavas (u dozi od 5 mg/kg tjelesne mase na svake dvije
nedjelje). Treća grupa od 110 pacijenata primala je bolus 5-FU/FA +
lijek Oyavas. Uključivanje u treću grupu bilo je prekinuto, kako je
prethodno planirano, čim je utvrđena i smatrana prihvatljivom
bezbjednost primjene lijeka Oyavas u kombinaciji sa režimom IFL. Sve
terapije su nastavljene do progresije bolesti. Ukupna prosječna starost
iznosila je 59,4 godine; 56,6% pacijenata imalo je ECOG funkcionalni
status 0 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), njih 43% status 1,
dok ih je 0,4% imalo status 2. Radioterapiju je prethodno primilo 15,5%
pacijenata, a 28,4% je prethodno primalo hemioterapiju.
Primarna varijabla efikasnosti za ovu studiju bila je ukupno
preživljavanje. Dodavanje lijeka Oyavas uz IFL režim dovodilo je do
statistički značajnog produženja ukupnog preživljavanja, preživljavanja
bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti Tabelu 4).
Klinička korist, mjerena ukupnim preživljavanjem, prijavljena je u svim
prethodno određenim podgrupama pacijenata, uključujući i one koji su
definisani po godinama starosti, polu, funkcionalnom statusu, lokaciji
primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske
boelsti.
Rezultati efikasnosti lijeka Oyavas u kombinaciji sa IFL-hemioterapijom
prikazani su u Tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| | AVF2107g |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| | Prva grupa | Druga grupa |
| | | |
| | IFL + placebo | IFL + lijek Oyavas^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 411 | 402 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana vremena | 15,6 | 20,3 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CI 95% | 14,29-16,99 | 18,46 – 24,18 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,660 |
| | |
| | p-vrijednost =0,00004 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana vremena | 6,2 | 10,6 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,54 |
| | |
| | p-vrijednost<0,0001 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa odgovora | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (%) | 34,8 | 44,8 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | p-vrijednost = 0,0036 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| ^(a) 5mg/kg svake dvie nedjelje |
| |
| ^(b) U odnosu na konitrolnu grupu |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Kod 110 pacijenata metodom randomizacije dodijeljenih Grupi 3 (5-FU/FA +
lijek Oyavas ) prije prekida uključivanja u tu grupu, medijana ukupnog
preživljavanja iznosila je 18,3 mjeseci, a medijana preživljavanja bez
progresije iznosila je 8,8 mjeseci.
AVF2192g
Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolisana
klinička studija faze II kojom je procjenjivana efikasnost i bezbjednost
lijeka Oyavas u kombinaciji sa 5-FU/FA kao terapije prve linije za
metastatski kolorektalni karcinom kod pacijenata koji nijesu bili
optimalni kandidati za terapiju irinotekanom u prvoj liniji liječenja.
Ukupno 105 pacijenata je randomizovano u grupu 5-FA/FU + placebo, a 104
pacijenta u grupu 5-FA/FU + lijek Oyavas (5 mg/kg svake dvije nedjelje).
Terapija kod svih pacijenata je nastavljena do progresije bolesti.
Dodavanje lijeka Oyavas u dozi od 5 mg/kg svake dve nedjelje uz protokol
5-FA/FU dovelo je do veće stope objektivnog odgovora, značajno dužeg
preživljavanja bez progresije bolesti i tendencije za duže
preživljavanje, u poređenju sa primjenom samo 5-FA/FU hemioterapije.
AVF0780g:
Ovo je bila randomizovana, otvorena, aktivno kontrolisana klinička
studija faze II u kojoj je ispitivana primjena lijeka Oyavas u
kombinaciji sa protokolom 5-FU/FA kao prva linija liječenja za
metastatskog karcinom kolona i rektuma. Medijana starosti ispitanika
iznosila je 64 godine. Prethodno je hemioterapiju primalo 19%
pacijenata, a 14% je prethodno primalo radioterapijiu. Od njih je 71
ispitanik nasumično određen da prima bolus 5-FU/FA ili 5-FU/FA + lijek
Oyavas (u dozi od 5 mg/kg svake dvije nedjelje). Treća grupa od 33
pacijenta primala je bolus 5-FU/FA + lijek Oyavas (u dozi od 10 mg/kg
svake dvije nedjelje). Pacijenti su liječeni do progresije bolesti.
Primarni parametri praćenja ishoda ispitivanja bili su stopa objektivnog
odgovora i preživljavanje bez progresije bolesti. Dodavanje lijeka
Oyavas u dozi od 5 mg/kg svake dvije nedjelje, režimu 5-FU/FA dovelo je
do povećanja stope objektivnog odgovora i dužeg preživljavanja bez
progresije bolesti i tendencije dužeg preživljavanja, u poređenju sa
terapijom samo 5- FU/FA (vidjeti Tabelu 5). Ovi podaci o efikasnosti su
u skladu sa rezultatima ispitivanja AVF2107g.
Podaci o efikasnosti iz studija AVF0780g i AVF2192g u kojima je
ispitivana primjena lijeka Oyavas u kombinaciji sa 5-FU/FA
hemioterapijom sumirani su u Tabeli 5.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti za studije AVF0780g i AVF2192g
+-------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | AVF0780g | AVF2192g |
+:==================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA | 5-FU/FA |
| | | | | | |
| | | +lijek | +lijek | + placebo | +lijek Oyavas |
| | | Oyavas^(a) | Oyavas^(b) | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupno | | | | | |
| preživljavanje | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Medijana vremena | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 |
| | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| CI 95% | | | | 10,35- | 13,63- |
| | | | | | |
| | | | | 16,95 | 19,32 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika^(c) | - | 0,52 | 1,01 | | 0,79 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| p - vrijednost | | 0,073 | 0,978 | | 0,16 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje | | | | | |
| bez | | | | | |
| | | | | | |
| progresije | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Medijana vremena | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 |
| | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,44 | 0,69 | | 0,5 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| p- vrijednost | - | 0,0049 | 0,217 | | 0,0002 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupna stopa | | | | | |
| odgovora | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa (%) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| CI 95% | 7,0-33,5 | 24,4-57,8 | 11,7-42,6 | 9,2-23,9 | 18,1-35,6 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| p -vrijednost | | 0,029 | 0,43 | | 0,055 |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Trajanje odgovora | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Medijana vremena | ND | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 |
| | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 25-75 percentil | 5,5-ND | 6,1-ND | 3,8-7,8 | 5,59-9,17 | 5,88-13,01 |
| (mjeseci) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(a)5mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(b)10 mg/kg svake dvije nedjelje |
| |
| ^(c)U odnosu na kontrolnu grupu ND-Nije dostignuto |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
NO16966
Ovo je bila klinička studija faze III, randomizovana, dvostruko slijepa
(za bevacizumab) kojom je ispitivana primjena lijeka Oyavas u dozi 7,5
mg/kg u kombinaciji sa oralno uzetim kapecitabinom i intravenski
primjenjenim oksaliplatinom (XELOX) po režimu jednom u tri nedjelje ili
primjena lijeka Oyavas u dozi od 5 mg/kg u kombinaciji sa leukovorinom i
bolusom 5-fluorouracila, nakon čega je slijedila infuzija
5-fluorouracila uz intravensku primjenu oksaliplatina (FOLFOX-4) po
režimu jednom u dvije nedjelje. Ova studija je imala dva dijela:
inicijalni, otvoreni dio sa dvije grupe (Dio I) u kome su pacijenti bili
randomizovani u dvije različite terapijske grupe (XELOX i FOLFOX-4). U
sljedećem dijelu (Dio II) sastavljenom od 4 grupe prema faktorijalnom
nacrtu 2 x 2, pacijenti su bili randomizovani u četiri terapijske grupe
(XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + lijek Oyavas, FOLFOX-4 +
lijek Oyavas). U dijelu II, randomizacija pacijenata je bila dvostruko
sljiepa u pogledu lijeka Oyavas.
Približno 350 pacijenata je randomizovano u svaku od četiri terapijske
grupe u dijelu II studije.
Tabela 6: Terapijski režimi u studiji NO16966 (mCRC)
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| | Terapija | Početna doza | Režim |
+:===================+:===================+:===================+:================================+
| FOLFOX-4 | Oksaliplatin | 85 mg/m² i.v. 2 h | Oksaliplatin prvog dana |
| | Leukovorin | | Leukovorin prvog i drugog dana |
| ili FOLFOX-4 + | | 200 mg/m² i.v. 2 h | |
| | 5-Fluorouracil | | 5-fluorouracil i.v. |
| lijek Oyavas | | 400 mg/m² i.v. | bolus/infuzija, oba dana (i |
| | | bolus, 600 mg/ m² | prvog i drugog dana) |
| | | i.v. 22 h | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------------+
| | Placebo ili lijek | 5 mg/kg i.v. 30-90 | Prvog dana prije primjene |
| | Oyavas | min | |
| | | | protokola FOLFOX-4, na svake 2 |
| | | | nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| XELOX | Oksaliplatin | 130 mg/m² i.v. 2 h | Oksaliplatin prvog dana |
| | Kapecitabin | | Kapecitabin peroralno, dva puta |
| ili XELOX+ lijek | | 1000 mg/m² | na dan tokom dvije nedjelje |
| Oyavas | | peroralno, dva | (poslije čega slijedi |
| | | puta na dan | |
| | | | jedna nedjelja bez terapije) |
| +--------------------+--------------------+---------------------------------+
| | Placebo ili lijek | 7.5 mg/kg i.v. | Prvog dana, prije primjene |
| | Oyavas | 30-90 min | |
| | | | protokola XELOX, jednom u 3 |
| | | | nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+
| 5-Fluorouracil: intravenska bolus injekcija odmah poslije leukovorina |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
Primarni parametar efikasnosti u ovom ispitivanju bio je preživljavanje
bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS). U ovoj
studiji, postojala su dva primarna cilja: da se pokaže da protokol XELOX
nije inferiorniji od protokola FOLFOX-4 i da je lijek Oyavas u
kombinaciji sa hemioterapijskim protokolima FOLFOX-4 ili XELOX
superiorniji od režima u kome se daje samo hemioterapija. Oba
ko-primarna cilja su ispunjena:
- Neinferiornost u grupama koje su primale protokol XELOX u poređenju sa
onima koje su primale protokol FOLFOX-4 pokazana je u ukupnom
poređenju u smislu preživljavanja bez progresije bolesti, i ukupnog
preživljavanja u per-protokol populaciji.
- Superiornost grupa koje su primale lijek Oyavas u poređenju sa onima
koji su primali samo hemioterapiju u ukupnom poređenju, pokazana je u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji ITT (koja je
primila bar jednu dozu ispitivanog lijeka (Tabela 7).
Sekundarne analize preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu
procjene odgovora „na terapiju“ potvrdile su značajno superiorniju
kliničku korist za pacijente na terapiji lijekom Oyavas (analize su
prikazane u Tabeli 7), što je u skladu sa statistički značajnom koristi
koja je primijećena u objedinjenoj analizi.
Tabela 7: Ključni rezultati efikasnosti analize superiornosti (ITT
populacija, studija NO16966)
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar praćenja | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 | Vrijednost P |
| (mjeseci) | | | |
| | ili XELOX | ili XELOX | |
| | | | |
| | + Placebo (n=701) | + Bevacizumab | |
| | | (n=699) | |
+:============================+:===================+:===================+:===================+
| Primarni parametar praćenja |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS** | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,83 (0,72–0,95) | |
| ^(a) | | |
+-----------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Sekundarni parametar praćenja |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (na | 7,9 | 10,4 | <0,0001 |
| terapiji)** | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,63 (0,52-0,75) | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupna stopa odgovora | 49,2% | 46,5% | |
| (Procjena istraživača)** | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana ukupnog | 19,9 | 21,2 | 0,0769 |
| | | | |
| preživljavanja* | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (97,5% CI) | 0,89 (0,76-1,03) | |
+-----------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
- Analiza ukupnog preživljavanja, zaključno sa 31. januarom 2007.
** Primarna analiza zaključno sa 31. januarom 2006.
^(a) u odnosu na kontrolnu grupu
U terapijskoj podgrupi koja je primala FOLFOX, medijana preživljavanja
bez progresije bolesti (medijana PFS) iznosila je 8,6 mjeseci u grupi
koja je primala placebo i 9,4 mjeseca u grupi koja je primala
bevacizumab: odnos rizika (engl. Hazard Ratio, HR) = 0,89; 97,5% CI =
[0,73 ; 1,08]; p-vrijednost = 0,1871. U podgrupi pacijenata koja je
primala XELOX, medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila
je 7,4 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo, u poređenju sa
9,3 mjeseci kod pacijenata liječenih bevacizumabom: HR = 0,77; 97,5% CI
= [0,63 ; 0,94]; p-vrijednost = 0,0026.
Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 20,3 mjeseci u grupi koja je
primala placebo i 21,2 mjeseci u grupi koja je primala bevacizumab u
podgrupi FOLFOX, HR=0,94; 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; p-vrijednost =
0,4937. U podgrupi pacijenata koji su primali XELOX, medijana ukupnog
preživljavanja bila je 19,2 mjeseci kod pacijenata koji su primali
placebo, u poređenju sa 21,4 mjeseci kod pacijenata koji su primali
bevacizumab: HR = 0,84; 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p-vrijednost = 0,0698.
ECOG E3200
Ovo je bila klinička studija faze III, randomizovana, aktivno
kontrolisana, otvorena, u kojoj je ispitivana primjena lijeka Oyavas u
dozi od 10 mg/kg u kombinaciji sa leukovorinom sa bolusom
5-fluorouracila i potom infuzijom 5-fluorouracila sa intravenskom
primjenom oksaliplatinom (FOLFOX-4), što se davalo jednom u dvije
nedjelje kod već liječenih pacijenata (druga linija terapije) sa
uznapredovalim kolorektalnim kancerom. U hemioterapijskoj grupi, režim
FOLFOX-4 je korišćen po istom režimu i u istim dozama kao što je
prikazano u Tabeli 6 za studiju NO16966.
Primarni parametar efikasnosti za ovo istraživanje bilo je ukupno
preživljavanje (engl. overall survival, OS), koje se definiše kao
vrijeme od randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka. Randomizovano je
829 pacijenata (292 za protokol FOLFOX-4, 293 za lijek Oyavas + FOLFOX-4
i 244 za monoterapiju lijekom Oyavas). Dodavanje lijeka Oyavas protokolu
FOLFOX-4 dovodilo je do statistički značajnog produženja preživljavanja.
Primjećeno je i statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez
progresije bolesti i povećanje stope objektivnog odgovora (vidjeti
Tabelu 8).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti za studiju E3200
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| | E3200 |
| +-------------------------+-------------------------+
| | FOLFOX-4 | FOLFOX-4 + |
| | | |
| | | lijek Oyavas^(a) |
+:===============================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 292 | 293 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,8 | 13,0 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 10,12 – 11,86 | 12,09 – 14,03 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,751 |
| | |
| | (p-vrijednost = 0,0012) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,5 | 7,5 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,518 |
| | |
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa | 8,6% | 22,2% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje
^(b) U odnosu na kontrolnu grupu
Nije primjećena značajna razlika u trajanju ukupnog preživljavanja
između pacijenata koji su primali lijek Oyavas kao monoterapiju i onih
koji su primali FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije bolesti i stopa
objektivnog odgovora bili su lošiji u grupi koja je primala lijek Oyavas
kao monoterapiju u poređenju sa grupom koja je primala FOLFOX-4.
ML18147
Ovo je bila randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III, koja
je ispitivala primjenu lijeka Oyavas u dozi od 5,0 mg/kg na svake 2
nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa
hemioterapijom na bazi fluoropirimidina u poređenju sa primjenom samo
hemioterapije na bazi fluoropirimidina, kod pacijenata sa mCRC kod kojih
je došlo do progresije bolesti nakon prve linije terapije koja je
sadržala bevacizumab.
Pacijenti sa histološki potvrđenim mCRC i progresijom bolesti bili su u
roku od 3 mjeseca nakon prekida terapije prve linije sa bevacizumabom,
randomizovani 1:1 da prime fluoropirimidin/oksaliplatin ili
fluoropirimidin/irinotekan hemioterapiju (hemioterapija je promijenjena
u zavisnosti od hemioterapije u prvoj liniji) sa ili bez bevacizumaba.
Terapija je primjenjivana do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti. Primarni cilj je bilo ukupno preživljavanje
definisano kao vrijeme od randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka.
Ukupno je randomizovano 820 pacijenata. Dodatak bevacizumaba
hemioterapiji na bazi fluoropirimidina pokazao je statistički značajno
produženje preživljavanja kod pacijenata sa mCRC kod kojih je došlo do
progresije bolesti na terapiji prve linije u čijem sastavu je bio
bevacizumab (ITT = 819) (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9: Rezultati efikasnosti studije ML18147 (ITT populacija)
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| | ML18147 |
+:=======================+:===============================+:===============================+
| | Hemioterapija bazirana na | Hemioterapija bazirana na |
| | fluoropirimidinu/irinotekanu | fluoropirimidinu/irinotekanu |
| | ili | ili |
| | fluoropirimidinu/oksaliplatinu | fluoropirimidinu/oksaliplatinu |
| | | |
| | | + lijek Oyavas^(a) |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Broj pacijenata | 410 | 409 |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 9,8 | 11,2 |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,81 (0,69; 0,94) |
| interval povjerenja) | |
| | (p-vrijednost = 0,0062) |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez | |
| progresije | |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,1 | 5,7 |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,68 (0,59; 0,78) |
| interval | |
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
| povjerenja) | |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog | |
| odgovora (ORR) | |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Pacijenti uključeni u | 406 | 404 |
| analizu | | |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| Stopa | 3,9% | 5,4% |
+------------------------+--------------------------------+--------------------------------+
| | (p-vrijednost = 0,3113) |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------+
^(a) 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje
Primjećeno je i statistički značajno produženje preživljavanja bez
progresije bolesti. Stopa objektivnog odgovora je bila mala u obije
grupe i razlika nije bila značajna.
U studiji E3200 primjenjena je doza bevacizumaba ekvivalentna dozi od 5
mg/kg/nedjeljno kod pacijenata koji prethodno nijesu primali
bevacizumab, dok je u studiji ML18147 primjenjena doza bevacizumaba
ekvivalentna dozi od 2,5 mg/kg/nedjeljno kod pacijenata koji su ranije
liječeni bevacizumabom. Poređenje podataka o efikasnosti i bezbjednosti
je ograničeno razlikama između ovih studija, od kojih su najznačajnije
razlike u populaciji pacijenata, prethodnom izlaganju bevacizumabu i
hemioterapijskim režimima. Obije doze bevacizumaba ekvivalentne dozama
od 5 mg/kg/nedjeljno i 2,5 mg/kg/nedjeljno pokazale su statistički
značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju (HR 0,751 u studiji E3200;
HR 0,81 u studiji ML18147) i preživljavanju bez progresije bolesti (HR
0,518 u studiji E3200; HR 0,68 u studiji ML18147). U pogledu
bezbjednosti, postojala je veća ukupna incidenca javljanja neželjenih
događaja stepena 3-5 u studiji E3200 u odnosu na studiju ML18147.
Metastatski kancer dojke (mBC)
Dvije velike studije faze III su dizajnirane da ispitaju efikasnost
Oyavas-a u kombinaciji sa dva pojedinačna hemioterapijska lijeka,
primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. progression free survival, PFS). U obije studije primjećeno je
klinički i statistički značajno poboljšanje u preživljavanju bez
progresije bolesti.
Sumirani rezultati za pojedinačne hemioterapijske ljekove uključene u
indikacije su sljedeći:
- Studija E2100 (paklitaksel)
- Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi
5,6 mjeseci, HR = 0,421 (p<0,0001; 95% CI = 0,343; 0,516)
- Studija AVF3694g (kapecitabin)
- Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi
2,9 mjeseci, HR = 0,69 (p=0,0002; 95% CI = 0,56; 0,84)
Detalji i rezultati svake studije su dati u nastavku teksta.
ECOG E2100
Studija E2100 je bila otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano,
multicentrično kliničko ispitivanje u kome je ispitivana primjena lijeka
Oyavas u kombinaciji sa paklitakselom za terapiju lokalno
recidivirajućeg ili metastatskog kancera dojke kod pacijenata koji
prethodno nijesu primali hemioterapiju za lokalno recidivirajuću ili
metastatsku bolest. Pacijenti su raspoređeni u grupi koja je primala
samo paklitaksel (90 mg/m² intravenski tokom 1 sata jednom nedjeljno
tokom tri od četiri nedjelje) ili paklitaksel u kombinaciji sa lijekom
Oyavas (u dozi od 10 mg/kg intravenskom infuzijom na svake 2 nedjelje).
Prethodna hormonska terapija za liječenje metastatske bolesti bila je
dozvoljena. Adjuvantna terapija taksanom bila je dozvoljena samo ako je
bila završena najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Od 722
pacijenata u ovoj studiji, većina je imala HER-2 negativan oblik bolesti
(90%), a za mali broj pacijenata nije bilo poznato (8%) ili su imali
potvrđeni HER-2 pozitivni status (2%), koji su prethodno bili liječeni
ili su smatrani neodgovarajućim za terapiju trastuzumabom. U nastavku,
65% ovih pacijenata je primalo adjuvantnu hemioterapiju uključujući 19%
prethodno liječenih taksanima i 49% antraciklinima. Isključeni su svi
pacijenti sa metastazama na centralnom nervnom sistemu, uključujući i
one kojima su prethodno liječene ili odstranjene lezije na mozgu.
U studiji E2100 pacijenti su primali terapiju do progresije bolesti. U
situaciji u kojoj je bio potreban rani prekid hemioterapije, nastavljena
je monoterapija lijekom Oyavas sve do progresije bolesti. Karakteristike
pacijenata bile su slične u svim ispitivanim grupama. Primarni parametar
praćenja ovog ispitivanja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti
(engl. progression free survival, PFS), na osnovu procjene progresije
bolesti od strane ispitivača u studiji. Uz to, sprovedena je i nezavisna
procjena primarnog parametra praćenja. Rezultati ove studije prikazani
su u Tabeli 10.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti studije E2100
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+:==================+:==================+:==================+:=================:+:=================:+
| | Procjena ispitivača* | Procjena nezavisne komisije (IRF) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Lijek | Paklitaksel | Paklitaksel/Lijek |
| | (n=354) | Oyavas | (n=354) | Oyavas |
| | | | | |
| | | (n=368) | | (n=368) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (Odnos rizika) | 0,421 | 0,483 |
| | | |
| (95% CI) | (0,343 ; 0,516) | (0,385 ; 0,607) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Procjena ispitivača | Procjena nezavisne komisije (IRF) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Paklitaksel | Paklitaksel/Lijek | Paklitaksel | Paklitaksel/Lijek |
| | (n=273) | | (n=243) | |
| | | Oyavas (n=252) | | Oyavas (n=229) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| % pacijenata s | 23.4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 |
| | | | | |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
- primarna analiza
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+:========================+:==========================:+===========================:+
| | Paklitaksel (n=354) | Paklitaksel / Lijek Oyavas |
| | | (n=368) |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 24,8 | 26,5 |
+-------------------------+----------------------------+----------------------------+
| HR (Odnos rizika) | 0,869 |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| (95% CI) | (0,722 ; 1,046) |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,1374 |
+-------------------------+---------------------------------------------------------+
Klinička korist od lijeka Oyavas određena prema PFS (preživljavanje bez
progresije bolesti) primjećena je kod svih prethodno definisanih
testiranih podgrupa (uključujući i interval bez bolesti, broj lokacija
metastaza, prethodno primanje adjuvantne hemioterapije i status
estrogenskih receptora (ER)).
AVF3694g
Studija AVF3694g je bila multicentrično, randomizovano, placebo
kontrolisano ispitivanje faze III, dizajnirano sa ciljem da procjeni
efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Oyavas u kombinaciji sa
hemioterapijom u poređenju sa hemioterapijom plus placebo, kao prve
linije terapije za pacijente sa HER2 negativnim metastatskim ili lokalno
recidivirajućim kancerom dojke.
Hemioterapija je izabrana od strane istraživača prije randomizacije
pacijenata u odnosu 2:1, da primaju hemioterapiju plus lijek Oyavas ili
hemioterapiju plus placebo. Izbor hemioterapije je uključivao
kapecitabin, taksan (paklitaksel vezan za proteine, docetaksel) i
ljekove na bazi antraciklina (doksorubicin/ciklofosfamid,
epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid,
5-fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su primjenjivani svake 3
nedjelje (q3w). Lijek Oyavas ili placebo su primjenjivani u dozi od 15
mg/kg na svake 3 nedjelje.
Ova studija se sastojala iz tri faze: slijepe faze, opcione otvorene
faze nakon progresije i faze praćenja preživljavanja. U toku slijepe
faze, pacijenti su primali hemioterapiju i lijek (lijek Oyavas ili
placebo) na svake 3 nedjelje do progresije bolesti, toksičnosti koja
ograničava liječenje ili smrtnog ishoda. Pri dokumentovanoj progresiji
bolesti, pacijenti koji su ušli u opcionu otvorenu fazu ispitivanja
mogli su da primaju lijek Oyavas u kombinaciji sa širokom paletom
terapija druge linije.
Statističke analize su rađene posebno za: 1) pacijente koji su primali
kapecitabin u kombinaciji sa lijekom Oyavas ili placebom; 2) pacijente
koji su primali hemioterapiju na bazi taksana ili antraciklina u
kombinaciji sa lijekom Oyavas ili placebom. Primarni parametar praćenja
studije je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema
procjeni istraživača. Dodatno, primarni parametar praćenja je bio
procjenjivan i od strane nezavisne komisije (engl. indipendent review
committee, IRC).
U Tabeli 11 prikazani su rezultati za preživljavanja bez progresije
bolesti i stope odgovora na liječenje, dobijeni analizama prema konačnom
protokolu za kapecitabin kohortu iz studije AVF3694g koja je bila
dizajnirana na način da ima nezavisnu statističku snagu. Takođe,
prikazani su i rezultati iz eksplorativne analize ukupnog preživljavanja
koja je uključivala još dodatnih 7 mjeseci praćenja (približno kod 46%
pacijenata je došlo do smrtnog ishoda). Procenat pacijenata koji su
primali lijek Oyavas u otvorenoj fazi ispitivanja je iznosio 62,1% u
grupi koja je prethodno primala kapecitabin + placebo i 49,9% u grupi
koja je prethodno primala kapecitabin + lijek Oyavas.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti u studjiji AVF3694g: - Kapecitabina i
lijek Oyavas/Placebo (Kap + lijek Oyavas/Pl)
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti^(b) |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Procjena ispitivača | Procjena nezavisne komisije(IRC) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Kap + Pl (n=206) | Kap + lijek | Kap + Pl (n=206) | Kap + lijek |
| | | Oyavas | | Oyavas |
| | | | | |
| | | (n=409) | | (n=409) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika u | 0,69 | 0,68 |
| | | |
| poređenju sa | (0,56 ; 0,84) | (0,54 ; 0,86) |
| placebom (95% CI) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0002 | 0,0011 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću)^(b) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Kap + Pl | Kap + lijek Oyavas |
| | | |
| | (n=161) | (n=325) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| % pacijenata sa | 23,6 | 35,4 |
| objektivnim | | |
| | | |
| odgovorom | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0097 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(b) |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| HR (Odnos rizika) | 0,88 (0,69 ; 1,13) |
| | |
| (95% CI) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,33 |
| | |
| (eksploratorna) | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
^(a) 1000 mg/m² oralno 2 puta dnevno tokom 14 dana, na svake 3 nedjelje
^(b) Stratifikovana analiza je uključivala sve događaje progresije i
smrtne ishode, osim kod onih pacijenata kod kojih je započeta terapija
koja nije po protokolu (engl. non-protocol therapy, NPT) prije
dokumentovane progresije; podaci za ove pacijente su izostavljeni na
posljednjoj procjeni tumora prije započinjanja terapije koja nije
obuhvaćena protokolom (NPT).
Sprovedena je i nestratifikovana analiza preživljavanja bez progresije
bolesti (procijenjena od strane istraživača), koja nije isključila
pacijente koji su prije progresije bolesti primali terapiju koja nije
bila obuhvaćena protokolom. Rezultati ove analize su bili vrlo slični sa
primarnim rezultatima preživljavanja bez progresije bolesti.
Nemikrocelularni kancer pluća (NSCLC)
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC u kombinaciji sa hemioterapijom
na bazi platine
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Oyavas u kombinaciji sa
hemioterapijom na bazi platine u prvoj liniji terapije pacijenata sa
neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC), ispitivani su u
studijama E4599 i BO17704. Korist za ukupno preživljavanje pokazana je u
studiji E4599 sa primjenom bevacizumaba u dozi od 15 mg/kg svake tri
nedjelje. Studija BO17704 pokazala je da bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg
svake tri nedjelje i u dozi od 15 mg/kg svake tri nedjelje povećavaju
preživljavanje bez progresije bolesti i stopu odgovora na liječenje.
E4599
E4599 je bilo otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano
multicentrično kliničko ispitivanje za procjenu primjene lijeka Oyavas
kao prve linije terapije za pacijente sa lokalno uznapredovalim
(stadijum IIIb sa malignom pleuralnom efuzijom), metastatskim ili
recidivirajućim NSCLC koji nema pretežno skvamoznu histologiju.
Pacijenti su randomizacijom podijeljeni u grupe da primaju hemioterapiju
na bazi platine (paklitaksel 200 mg/m²) i karboplatin PIK = 6,0, oba se
primjenjuju kao intravenska infuzija (PK), prvog dana svakog
tronedjeljnog ciklusa u trajanju od najviše 6 ciklusa ili grupu koja je
primala isti hemioterapijski protokol na bazi platine (PK) u kombinaciji
sa lijekom Oyavas u dozi od 15 mg/kg primjenjen intravenskom infuzijom
prvog dana svakog tronedjeljnog ciklusa. Nakon završetka šest ciklusa
hemioterapije karboplatin-paklitaksel ili po preranom prekidu
hemioterapije, pacijenti u grupi koja je primala lijek Oyavas +
karboplatin-paklitaksel nastavili su da primaju lijek Oyavas kao
monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije bolesti. U ove dvije grupe
raspoređeno je 878 pacijenata.
Tokom ove studije, od pacijenata koji su primali ispitivani lijek, 32,2%
(136/422) pacijenata je primilo lijek Oyavas 7-12 puta, a 21,1% (89/422)
je primilo lijek Oyavas 13 ili više puta.
Primarni parametar praćenja bio je trajanje preživljavanja. Rezultati su
prikazani u Tabeli 12.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti za studiju E4599
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Prva grupa: | Druga grupa: |
| | Karboplatin/ | Karboplatin/ |
| | Paklitaksel | |
| | | Paklitaksel + lijek |
| | | Oyavas 15 mg/kg/svake 3 |
| | | nedjelje |
+:====================+:=======================:+:=======================:+
| Broj pacijenata | 444 | 434 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno | | |
| preživljavanje | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,3 | 12,3 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,80 (p=0,003) |
| | |
| | 95%CI (0,69; 0,93) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 4,8 | 6,4 |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,65 (p<0,0001) |
| | |
| | 95%CI (0,56; 0,76) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa | | |
| odgovora | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (procenat) | 12,9 | 29,0 (p<0,0001) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
U jednoj eksploratornoj analizi, obim koristi od lijeka Oyavas za ukupno
preživljavanje bio je manje izražen u podgrupi pacijenata koji
histološki nijesu imali adenokarcinom.
B017704
Studija BO17704 bila je randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje
faze III u kojoj je lijek Oyavas kao dodatak cisplatinu i gemcitabinu
upoređivan sa terapijom koja se sastojala od placeba, cisplatina i
gemcitabina kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa
metastazama u supraklavikularnom limfnom čvoru ili malignom pleuralnom
ili perikardijalnom efuzijom), metastatskim ili recidivirajućim
neskvamoznim NSCLC koji ranije nijesu primali hemioterapiju. Primarni
parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS),
dok je sekundarni parametar praćenja uključivao trajanje ukupnog
preživljavanja.
Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju na
bazi platine, i to cisplatin u dozi od 80 mg/m² primjenjen intravenskom
infuzijom prvog dana i gemcitabin u dozi od 1250 mg/m² primjenjen
intravenskom infuzijom prvog i osmog dana svakog tronedjeljnog ciklusa u
trajanju do najviše 6 ciklusa (CG) plus placebo ili u grupu koja je
primala CG u kombinaciji sa lijekom Oyavas u dozi od 7,5 mg/kg ili 15
mg/kg primjenjenim intravenskom infuzijom prvog dana svakog
tronedjeljnog ciklusa. U grupi koja je primala lijek Oyavas pacijenti su
mogli da primaju lijek Oyavas kao monoterapiju svake 3 nedjelje do
progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Rezultati
ovog ispitivanja pokazuju da 94% (277/296) pacijenata koji su
ispunjavali uslove su i nastavili da primaju monoterapiju bevacizumabom
u sedmom ciklusu. Veliki procenat pacijenata (približno 62%) koji su
nastavili da primaju različite antitumorske terapije, koje nijesu bile
predviđene protokolom, što je moglo uticati na analizu ukupnog
preživljavanja.
Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.
Tabela 13: Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji BO17704
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| | Cisplatin/gemcitabin | Cisplatin/gemcitabin | Cisplatin/gemcitabin |
| | | | |
| | + placebo | + lijek Oyavas (7,5 | + lijek Oyavas (15 |
| | | | |
| | | mg/kg svake 3 nedjelje) | mg/kg svake 3 |
| | | | nedjelje) |
+:================+:================+:================+:===============:+:===============:+:===============:+:====================:+
| Broj pacijenata | 347 | 345 | 351 |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| Preživljavanje bez | | | |
| | | | |
| progresije | | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| Medijana (mjeseci) | 6,1 | 6,7 (p=0,0026) | 6,5 (p=0,0301) |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| Odnos rizika | | 0,75 (0,62; 0,91) | 0,82 (0,68; 0,98) |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| Najbolja stopa ukupnog | 20,1% | 34,1% (p<0,0001) | 30,4% (p=0,0023) |
| odgovora^(a) | | | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------+
| ^(a)pacijenti sa mjerljivom bolešću prije uvođenja terapije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------------------------+
| Medijana | 13,1 | 13,6 | 13,4 |
| (mjeseci) | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------------------------+
| | | (p = 0,4203) | (p = 0,7613) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------------------------+
| Odnos rizika | | 0,93 [0,78; 1,11] | 1,03 [0,86; 1,23] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------------------------------+
Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC sa EGFR aktivnim mutacijama u
kombinaciji sa erlotinibom
JO25567
Studija JO25567 je bila randomizovana, otvorena, multicentrična studija
faze II sprovedena u Japanu da bi se procjenila efikasnost i bezbjednost
lijeka Oyavas primjenjivanog u kombinaciji sa erlotinibom kod pacijenata
sa neskvamoznim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama (egzon 19
delecija ili egzon 21 L858R mutacija) koji nijesu prethodno primali
sistemsku terapiju za stadijum IIIB/IV ili recidivirajuću bolest.
Primarni parametar praćenja je bio preživljavanje bez progresije bolesti
(PFS), nezavisno procjenjeno. Sekundarni parametri praćenja su
uključivali ukupno preživljavanje, stopu odgovora, stopu kontrole
bolesti, trajanje odgovora i bezbjednost.
EGFR mutacioni status je utvrđen kod svakog pacijenta prije skrininga,
nakon čega je 154 pacijenta randomizovano da prima ili erlotinib + lijek
Oyavas (erlotinib 150 mg peroralno, jednom dnevno + lijek Oyavas [u dozi
od 15 mg/kg intravenski, svake 3 nedjelje], ili erlotinib kao
monoterapiju (u dozi od 150 mg peroralno, jednom dnevno) do progresije
bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U odsustvu progresije
bolesti, prekid jedne od ispitivanih terapija u grupi koja je primala
erlotinib + lijek Oyavas nije doveo do prekida primjene drugog lijeka
uključenog u ispitivanje, kako je navedeno u protokolu studije.
Rezultati ispitivanja efikasnosti u ovoj studiji prikazani su u Tabeli
14.
Tabela 14: Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji JO25567
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| | Erlotinib N = | Erlotinib + bevacizumab N = |
| | 77^(#) | 75^(#) |
+:================================+:==============+:==============+:=================+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti^ (mjeseci) | | |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| Medijana | 9,7 | 16,0 |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| HR (Odnos rizika) (95% CI) | 0,54 (0,36; 0,79) |
+---------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0015 |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | | |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| Stopa (n) | 63,6% (49) | 69,3% (52) |
+---------------------------------+---------------+----------------------------------+
| p-vrijednost | 0,4951 |
+---------------------------------+-------------------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje* | | |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------------+-------------------------------+------------------+
| Medijana | 47,4 | 47,0 |
+---------------------------------+-------------------------------+------------------+
| HR (Odnos rizika) (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,23) |
+---------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,3267 |
+---------------------------------+--------------------------------------------------+
^(#) Ukupno je randomizovano 154 pacijenta (ECOG funkcionalni status 0
od 1 - ECOG Performans Status). Međutim, dva od randomizovanih
pacijenata su prekinula studiju prije nego što su primili bilo koju
ispitivanu terapiju.
^ Slijepa nezavisna procjena (engl. Blinded independent review)
(primarna analiza definisana protokolom)
- Eksplorativna analiza: finalna OS analiza nakon kliničkog presjeka 31.
oktobra 2017., približno 59% pacijenata je umrlo.
CI – interval pouzdanosti; HR (Hazard ratio) – odnos rizika iz
nestratifikovane Cox regresione analize; ND – nije dostignuto
Uznapredovali i/ili metastatski kancer bubrega (mRCC)
Lijek Oyavas u kombinaciji sa Interferonom alfa-2a kao prva linija
terapije za uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (BO17705)
Ovo je bilo randomizovano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje faze
III, sprovedeno sa ciljem da se procjene efikasnost i bezbjednost
primjene lijeka Oyavas u kombinaciji sa interferonom (IFN) alfa-2a u
poređenju sa IFN alfa-2a monoterapijom kao prvom linijom terapije za
mRCC. Randomizovano je 649 pacijenata (liječeno 641) koji su imali
funkcionalni status po Karnofskom ( engl. KarnofskyPerformance Status
(KPS)) ≥ 70%, bez metastaza na CNS-u i sa adekvatnom funkcijom organa.
Pacijentima je prethodno bila sprovedena nefrektomija zbog primarnog
karcinoma bubrega. Lijek Oyavas u dozi od 10 mg/kg je primjenjivan na
svake dvije nedjelje do progresije bolesti. IFN alfa-2a je primjenjivan
najduže do 52 nedjelje ili do progresije bolesti u preporučenoj početnoj
dozi od 9 miliona IU tri puta nedjeljno, a dozvoljavalo se smanjenje
doze do 3 miliona IU tri puta nedjeljno, u dva koraka. Pacijenti su
stratifikovani po zemljama i po Motzer-ovom skoru i pokazalo se da su
terapijske grupe dobro uravnotežene u pogledu prognostičkih faktora.
Primarni parametar praćenja je bio ukupno preživljavanje, dok su
sekundarni parametri praćenja uključivali preživljavanje bez progresije
bolesti. Dodavanje lijeka Oyavas interferonu (IFN) alfa-2a dovelo je do
značajnog povećanja PFS i stope objektivnog odgovora tumora. Rezultati
su potvrđeni nezavisnim radiološkim pregledom. Ipak, povećanje primarnog
parametra praćenja ukupnog preživljavanja za 2 mjeseca nije bilo
značajno (HR=0,91). Veliki procenat pacijenata (prosječno 63% za
IFN/placebo; 55% za lijek Oyavas/IFN) je nakon završetka studije primao
različitu nespecifičnu antitumorsku terapiju, uključujući
antineoplastične ljekove, što je moglo da utiče na analizu ukupnog
preživljavanja.
Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 15.
Tabela 15. Rezultati efikasnosti za studiju BO17705
+----------------------------------------------+----------------------------+
| | BO17705 |
| +--------------+-------------+
| | Placebo + | Bv^(b) + |
| | IFN^(a) | IFN^(a) |
+:=============================================+:============:+:===========:+
| Broj pacijenata | 322 | 327 |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti | | |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Medijana (mjeseci) | 5,4 | 10,2 |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,63 |
| | |
| | 0,52; 0,75 |
| | |
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Stopa objektivnog odgovora (%) kod | | |
| pacijenata sa mjerljivom bolešću | | |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| N | 289 | 306 |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| Stopa odgovora | 12,8% | 31,4% |
+----------------------------------------------+--------------+-------------+
| | (p-vrijednost < 0,0001) |
+----------------------------------------------+----------------------------+
^(a) Interferon alfa-2a 9 miliona i.j. 3 puta nedjeljno
^(b) Bevacizumab 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje
+---------------------------------------------+--------------+-------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+:============================================+:============:+:===========:+
| Medijana (mjeseci) | 21,3 | 23,3 |
+---------------------------------------------+--------------+-------------+
| Odnos rizika 95% CI | 0,91 |
| | |
| | 0,76; 1,10 |
| | |
| | (p-vrijednost = 0,3360) |
+---------------------------------------------+----------------------------+
Eksplorativni multivarijantni Cox-ov model regresije sa selekcijom
unazad (engl. ''backward selection''), pokazao je da su sljedeći
prognostički faktori na početku bili jako povezani sa preživljavanjem,
nezavisno od terapije: pol, broj bijelih krvnih ćelija, trombociti,
gubitak tjelesne mase u posljednjih 6 mjeseci prije ulaska u studiju,
broj metastaza, zbir najdužeg prečnika ciljane lezije, Motzer-ov skor.
Nakon prilagođavanja za navedene faktore na početku dobijen je odnos
rizika terapije od 0,78 (95% CI [0,63;0,96], p = 0,0219), koji ukazuje
da je rizik od smrtnog ishoda kod pacijenata u grupi na terapiji lijekom
Oyavas + IFN alfa-2a bio 22% manji, nego kod pacijenata koji su primali
IFN alfa-2a.
Kod 97 pacijenata u grupi koja je primala IFN alfa-2a i 131 pacijenta u
grupi koja je primala lijek Oyavas smanjena je doza IFN alfa-2a sa 9
miliona IU na 6 ili 3 miliona IU tri puta nedjeljno, kako je prethodno
određeno protokolom. Analiza podgrupa pokazala je da smanjenje doze IFN
alfa-2a nije uticalo na efikasnost kombinacije lijeka Oyavas i IFN
alfa-2a na osnovu stope preživljavanja bez progresije bolesti u
posmatranom vremenu. Kod 131 pacijenta koji su primali lijek Oyavas +
IFN alfa-2a i kojima je doza IFN alfa-2a smanjena i održavana na 6 ili 3
miliona IU tokom studije, stopa preživljavanja bez progresije bolesti
iznosila je 73% nakon 6, 52% nakon 12 mjeseci, odnosno 21% nakon 18
mjeseci u poređenju sa stopama od 61%, 43% odnosno 17% u ukupnoj
populaciji pacijenata koji su primali lijek Oyavas + IFN alfa-2a.
AVF2938
Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa klinička studija faze II u
kojoj je ispitivana primjena lijeka Oyavas u dozi od 10 mg/kg svake
dvije nedjelje u poređenju sa istom dozom lijeka Oyavas u kombinaciji sa
150 mg erlotiniba dnevno, kod pacijenata sa metastatskim
svijetloćelijskim RCC. Ukupno je 104 pacijenta randomizovano u dvije
terapijske grupe: 53 na terapiji lijekom Oyavas u dozi od 10 mg/kg
jednom u dvije nedjelje u kombinaciji sa placebom, a 51 na terapiji
lijekom Oyavas u dozi od 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje u kombinaciji
sa erlotinibom u dozi od 150 mg dnevno. Analiza primarnih parametara
praćenja ispitivanja pokazala je odsustvo razlike između grupe koja je
primala lijek Oyavas + placebo i grupe koja je primala lijek Oyavas +
Erlotinib (medijana PFS 8,5 u poređenju sa 9,9 mjeseci). Sedam
pacijenata u svakoj od grupa postiglo je objektivni odgovor. Dodavanje
erlotiniba bevacizumabu nije dovelo do poboljšanja ukupnog
preživljavanja (OS) (HR = 1,764; p = 0,1789), trajanja objektivnog
odgovora (6,7 prema 9,1 mjeseci) niti vremena do progresije simptoma (HR
= 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Ovo je bilo randomizovano ispitivanje II faze da se uporede efikasnost i
bezbjednost primjene bevacizumaba u poređenju sa placebom. Ukupno je
randomizovano 116 pacijenata koji primaju bevacizumab u dozi od 3 mg/kg
jednom u dvije nedjelje (n=39), 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje;
(n=37), ili placebo (n=40). Preliminarna analiza je pokazala značajno
produženje vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala
bevacizumab u dozi od 10 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala
placebo (odnos rizika (HR) = 2.55; p<0,001). Postojala je i mala
razlika, graničnog značaja, između vremena do progresije bolesti u grupi
koja je primala dozu od 3 mg/kg i grupe koja je primala placebo (odnos
rizika (HR) = 1,26; p=0,053). Četiri pacijenta, koja su primala
bevacizumab u dozi od 10mg/kg, imala su objektivni (parcijalni) odgovor,
ORR za dozu od 10 mg/kg iznosila je 10%.
Epitelijalni kancer ovarijuma, jajovoda i primarni peritonealni kancer
Prva linija terapije kancera ovarijuma
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Oyavas u prvoj liniji terapije
kod pacijenata sa epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili
primarnim peritonealnim kancerom ispitivani su u dvije studije faze III
(GOG-0218 i BO17707), gdje je procjenjivan efekat dodavanja lijeka
Oyavas karboplatinu i paklitakselu u poređenju sa primjenom samo
hemioterapije.
GOG-0218
GOG-0218 je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo kontrolisana studija faze III, sa 3 ispitivane grupe pacijenata,
koja je procjenjivala efekat dodavanja lijeka Oyavas odobrenom
hemioterapijskom režimu (karboplatina i paklitaksel) kod pacijenata sa
uznapredovalim (stadijumima IIIb, IIIC i IV prema FIGO klasifikaciji,
verzija iz 1988. godine) epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda i
primarnim peritonealnim kancerom.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom, ili
sistemsku antitumorsku terapiju za kancer ovarijuma (npr. hemioterapiju,
terapiju monoklonskim antitijelima, terapiju sa inhibitorima tirozin
kinaze ili hormonsku terapiju) ili radioterapiju abdomena ili karlice su
bili isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1873 pacijenata bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedeće tri grupe:
- CPP grupa: pet ciklusa placeba (započet u drugom ciklusu) u
kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6) i paklitakselom (u dozi od 175
mg/m²) tokom 6 ciklusa, a zatim samo placebo do ukupno 15 mjeseci
terapije.
- CPB15 grupa: pet ciklusa lijeka Oyavas (u dozi od 15 mg/kg svake 3
nedjelje, započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom
(PIK 6) i paklitakselom (175 mg/m²) tokom 6 ciklusa, a zatim samo
placebo, do ukupno 15 mjeseci terapije.
- CPB15+ grupa: pet ciklusa lijeka Oyavas (u dozi od 15mg/kg svake 3
nedjelje, započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom
(PIK 6) i paklitakselom (175 mg/m²) tokom 6 ciklusa, a zatim lijek
Oyavas kao monoterapija do ukupno 15 mjeseci terapije.
Većina pacijenata koji su uključeni u studiju su bili bijele rase (87% u
sve tri grupe); medijana starosti je bila 60 godina u grupama CPP i CPB
15 i 59 godina u grupi CPB15+; 29% pacijenata u grupama CPP ili CPB15 i
26% u grupi CPB15+ su bili stariji od 65 godina. Približno 50%
pacijenata je imalo GOG (Gynecologic Oncology Group) funkcionalni status
0 (Performance Status (PS)) na početku liječenja, 43% GOG PS skor 1 i 7%
GOG PS skor 2. Najveći broj pacijenata je bolovao od epitelijalnog
kancera ovarijuma (82% u grupama CPP i CPB15 i 85% u grupi CPB15+),
zatim od primarnog peritonealnog karcinoma (16% u grupi CPP, 15% u grupi
CPB15 i 13% u grupi CPB15+) i kancera jajovoda (1% u grupi CPP, 3% u
grupi CPB15 i 2% u grupi CPB15+). Većina pacijenata je imala, prema
histološkom nalazu, serozni adenokarcinom (85% u grupama CPP i CPB15,
86% u grupi CPB15+). Približno 34% pacijenta je prema FIGO klasifikaciji
imalo oboljenje u stadijumu III sa optimalno odstranjenom tumorskom
masom (engl. debulking), ali uz veliki rezidualni tumor, 40% pacijenata
je imalo oboljenje stadijuma III sa suboptimalno odstranjenom tumorskom
masom, a 26% pacijenata je imalo oboljenje stadijuma IV.
Primarni parametar praćenja je bio preživljavanje bez progresije bolesti
(PFS) na osnovu procjene istraživača o progresiji bolesti, koja se
zasniva na nalazima radioloških snimanja ili vrijednostima CA-125 ili
pogoršanju simptoma prema protokolu. Dodatno je sprovedena i analiza
podataka u koju nijesu bili uključeni slučajevi sa povećanjem
vrijednosti CA-125, kao i nezavisna procjena PFS-a koja je određena na
osnovu radioloških nalaza.
Studija je postigla svoj primarni cilj, poboljšanje PFS-a. U poređenju
sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju (karboplatin i
paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koju su primali bevacizumab u
dozi od 15 mg/kg na 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i zatim
nastavljali da primaju samo bevacizumab (CPB15+), imali su klinički i
statistički značajno poboljšanje PFS-a.
Kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa
hemioterapijom, ali nijesu nastavili da primaju samo bevacizumab
(CPB15), nije primjećeno klinički značajno poboljšanje PFS-a.
Rezultati studije su prikazani u Tabeli 16.
Tabela 16. Rezultati efikasnosti studije GOG-0218
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)¹ |
+:===============================+:===================+:===================+:===================+
| | CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,6 | 11,6 | 14,7 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI² | | 0,89 | 0,70 |
| | | | |
| | | (0,78; 1,02) | (0,61; 0,81) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost ^(3,) ⁴ | | 0,0437 | < 0,0001 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Objektivna stopa odgovora ⁵ |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP (n = 396) | CPB15 (n = 393) | CPB15+ (n = 403) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % pacijenata sa objektivnim | 63,4 | 66,2 | 66,0 |
| odgovorom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost | | 0,2341 | 0,2041 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS)⁶ |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 40,6 | 38,8 | 43,8 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI² | | 1,07 (0,91; 1,25) | 0,88 (0,75; 1,04) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost 3 | | 0,2197 | 0,0641 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije
bilo cenzure za povećanje vrijednosti CA-125 ni za
NPT prije progresije bolesti) sa posljednjim datumom 25.02.2010.
² u odnosu na kontrolnu grupu, stratifikovani odnos rizika.
³ p-vrijednost jednostranog log-rank testa.
⁴ granica p-vrijednosti od 0,0116.
⁵ Pacijenti sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju.
⁶ Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,9%
pacijenata prijavljen smrtni ishod.
Prethodno definisane PFS analize su izvršene sa krajnjim datumom 29.
septembar 2009. Rezultati ovih analiza su sljedeći:
- Protokolom definisana analiza PFS koju su procjenjivali istraživači
(bez cenzurisanja za povećanje vrijednosti CA-125 ili terapije koja
nije bila po protokolu (NPT)), pokazala je stratifikovan odnos rizika
od 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, p-vrijednost jednostranog log-rank testa
<0,0001) kada je CPB15+ grupa poređena sa CPP, sa medijanom PFS 10,4
mjeseci u CPP grupi i 14,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
- Primarna analiza PFS koju su procjenjivali istraživači (cenzura za
povećanje vrijednosti CA-125 i NPT) pokazala je stratifikovan odnos
rizika od 0,62 (95%CI: 0,52-0,75, p-vrijednost jednostranog log-rank
testa <0,0001) kada je CPB15+ grupa poređena sa CPP grupom, sa
medijanom PFS 12 mjeseci u CPP grupi i 18,2 mjeseca u CPB15+ grupi.
- Analiza PFS koja je određena procjenom nezavisne komisije (cenzura
NPT) pokazala je stratifikovani odnos rizika od 0,62 (95%CI:
0,50-0,77, p-vrijednost jednostranog log-rank testa <0,0001) kada je
CPB15+ grupa poređena sa CPP grupom, sa medijanom PFS 13,1 mjeseci u
CPP grupi i 19,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
Analize PFS podgrupa prema stadijumima bolesti i statusu smanjenja
tumorske mase (engl. debulking) su prikazane u Tabeli 17. Ovi rezulatati
pokazuju robusnost analize PFS koja je prikazana u Tabeli 16.
Tabela 17. PFS1 rezultati prema stadijumu bolesti i debulking statusu iz
studije GOG-0218
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen optimalni debulking ^(2,3) |
+:========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | CPP (n = 219) | CPB15 (n = 204) | CPB15+ (n = 216) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 12,4 | 14,3 | 17,5 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,81 | 0,66 |
| CI⁴ | | | |
| | | (0,62; 1,05) | (0,50; 0,86) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen suboptimalni debulking³ |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP (n = 253) | CPB15 (n = 256) | CPB15+ (n = 242) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,1 | 10,9 | 13,9 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,93 | 0,78 |
| CI⁴ | | | |
| | | (0,77; 1,14) | (0,63; 0,96) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu IV |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | CPP (n = 153) | CPB15 (n = 165) | CPB15+ (n = 165) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 9,5 | 10,4 | 12,8 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,90 | 0,64 |
| CI⁴ | | | |
| | | (0,70; 1,16) | (0,49; 0,82) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹Istraživači su procjenjivali PFS kako je definisano u GOG protokolu
(nije bilo cenzura za povećanje vrijednosti CA-125 , niti cenzure za NPT
prije progresije bolesti) sa posljednjim datumom 25.02.2010.
² Sa velikim rezidualnim tumorom.
³ 3,7% od ukupnog broja randomizovanih pacijenata je bilo u stadijumu
bolesti IIIB.
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu.
BO17707 (ICON7)
BO17707 studija je bila studija faze III, multicentrična ,
randomizovana, kontrolisana otvorena studija na dvije grupe pacijenata,
koja je poredila efekat dodavanja lijeka Oyavas karboplatini i
paklitakselu kod pacijenata oboljelih od epitelijalnog karcinoma
ovarijuma, jajovoda i primarnog peritonealnog karcinoma, sa FIGO
stadijumom I ili IIA (samo stepena 3 ili sa histologijom
svijetloćelijskog kancera; n=142) ili FIGO stadijumom IIB-IV (svih
stepena i svih histoloških tipova, n=1386), nakon hirurške intervencije
(NCI- CTCAE v.3). U ovoj studiji korišćena je FIGO klasifikacija,
verzija iz 1988. godine.
Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku
antitumorsku terapiju za liječenje kancera ovarijuma (npr.
hemioterapiju, terapiju monoklonksim antitijelima, terapiju sa
inhibitorima tirozin kinaze ili hormonsku terapiju) ili radioterapiju
abdomena ili karlice su bili isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1528 pacijenata bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedećim grupama:
- CP grupa: karboplatin (PIK 6) i paklitaksel (u dozi od 175 mg/m²)
tokom 6 ciklusa na 3 nedjelje
- CPB7,5+ grupa: karboplatin (PIK 6) i paklitaksel (u dozi od 175mg/m²)
tokom 6 ciklusa na 3 nedjelje u kombinaciji sa lijekom Oyavas (u dozi
od 7,5 mg/kg svake tri nedjelje) do 12 mjeseci (primjena lijeka Oyavas
je započinjana u drugom ciklusu hemioterapije ukoliko je terapija
započeta unutar 4 nedjelje od hirurške intervencije ili u prvom
ciklusu ukoliko je terapija započeta nakon više od 4 nedjelje od
hirurške intervencije).
Većina pacijenata uključenih u studiju su bili bijele rase (96%),
medijana starosti je bila 57 godina u obije ispitivane grupe, 25%
pacijenata u svakoj grupi je bilo starije od 65 godina, i približno 50%
pacijenata je imalo ECOG PS 1; 7% pacijenata u svakoj ispitivanoj grupi
je imalo ECOG PS 2. Većina pacijenata je bolovala od epitelijalnog
karcinoma ovarijuma (87,7%), zatim primarnog peritonealnog karcinoma
(6,9%) i karcinoma jajovoda (3,7%) ili mješoviti karcinom sva 3 tipa
(1,7%). Većina pacijenata je imala FIGO stadijum III (68% u obije
grupe), zatim FIGO stadijum IV (13% i 14%), FIGO stadijum II (10% i 11%)
i FIGO stadijum I (9% i 7%). Većina pacijenata u obije ispitivane grupe
(74% i 71%) je imala slabo diferenciran primarni tumor u trenutku
uključivanja u studiju (stepen 3). Incidenca svake histološke podgrupe
epitelijalnog kancera ovarijuma bila je slična u obije ispitivane grupe:
69% pacijenata u svakoj terapijskoj grupi je bolovalo od seroznog
adenokarcinoma.
Primarni parametar praćenja je bio PFS procjenjen od strane istraživača
uz upotrebu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,
RECIST).
Studija je postigla primarni cilj, poboljšanje PFS. U poređenju sa
pacijentima liječenim samo hemioterapijom (karboplatin i paklitaksel) u
prvoj liniji, pacijenti koji su primili bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg
svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i koji su nastavili da
primaju bevacizumab do najviše 18 ciklusa, imali su statistički značajno
poboljšanje PFS-a.
Rezultati studije prikazani su u Tabeli 18.
Tabela 18. Rezultati efikasnosti iz studije BO17707 (ICON7)
+------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) |
+:=========================+:=======================:+:=======================:+
| | CP | CPB7,5+ (n =764) |
| | | |
| | (n = 764) | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) ² | 16,9 | 19,3 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | 0,86 [0,75; 0,98] |
| CI² | |
| | (p-vrijednost = 0,0185) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora¹ |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CP | CPB7,5+ (n = 272) |
| | | |
| | (n = 277) | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa odgovora | 54,9% | 64,7% |
| +-------------------------+-------------------------+
| | (p-vrijednost = 0,0188) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje³ |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CP | CPB7,5+ (n = 764) |
| | | |
| | (n = 764) | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 58,0 | 57,4 |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,99 [0,85; 1,15] |
| | |
| | (p-vrijednost = 0,8910) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
¹kod pacijenata sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju.
² PFS analiza procjenjena od strane istraživača sa krajnim datumom
30.11.2010.
³ Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,7%
pacijenata prijavljen smrtni ishod sa 31. martom 2013. kao datumom
presjeka.
Primarna analiza PFS-a procjenjenog od strane istraživača sa krajnjim
datumom 28.02.2010. pokazala je nestratifikovani odnos rizika od 0,79
(95% CI: 0,68 – 0,91, p-vrijednost dvostranog log-rank testa 0,0010) sa
medijanom PFS od 16,0 mjeseci u CP grupi i 18,3 mjeseca u CPB7,5+ grupi.
Analize PFS podgrupa prema stadijumima bolesti i debulking statusu su
prikazani u Tabeli 19. Ovi rezulatati pokazuju robusnost analize PFS
koja je prikazana u Tabeli 18.
Tabela 19. PFS1 rezultati prema stadijumu bolesti i debulking statusu iz
studije BO17707 (ICON7)
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen optimalni |
| debulking ^(2,3) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| | CP | CPB7,5+ (n = 383) |
| | | |
| | (n = 368) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 17,7 | 19,3 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,89 |
| CI⁴ | | |
| | | (0,74; 1,07) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu III kod kojih je urađen suboptimalni |
| debulking³ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CP | CPB7,5+ (n = 140) |
| | | |
| | (n = 154) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,1 | 16,9 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,67 |
| CI⁴ | | |
| | | (0,52; 0,87) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Randomizovani pacijenti u stadijumu IV |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | CP (n = 97) | CPB7,5+ |
| | | |
| | | (n = 104) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,1 | 13,5 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% | | 0,74 |
| CI⁴ | | |
| | | (0,55; 1,01) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ PFS analiza procjenjivana od strane istraživača sa krajnjim datumom
30.11.2010.
² Sa ili bez velikog rezidualnog tumora.
³ 5,8% ukupnog broja randomizovanih pacijenata je bilo u stadijumu
bolesti IIIB.
⁴ U odnosu na kontrolnu grupu.
Rekurentni karcinom ovarijuma
Bezbjednost i efikasnost lijeka Oyavas u liječenju rekurentnog
epitelijalnog karcinoma ovarijuma, jajovoda ili primarnog peritonealnog
karcinoma ispitivane su u tri studije faze III (AVF4095g, MO22224 i
GOG-0213) sa različitim populacijama pacijentkinja i različitim
hemioterapijskim protokolima.
- U studiji AVF4095g procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, praćenih
bevacizumabom kao monoterapijom kod pacijentkinja sa platina
senzitivnim rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili
primarnim peritonealnim kancerom.
- U studiji GOG-0213 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, praćenih
bevacizumabom kao monoterapijom kod pacijentkinja sa platina
senzitivnim rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili
primarnim peritonealnim kancerom.
- U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost
bevacizumaba u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili
pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom kod pacijentkinja sa platina
rezistentnim rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda
ili primarnim peritonealnim kancerom.
AVF4095g
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Oyavas u terapiji pacijenata sa
pojavom rekurentnog epitelijalnog kancera ovarijuma, jajovoda ili
primarnog peritonealnog karcinoma, senzitivnog na platinu, koji nijesu
ranije primali hemioterapiju za rekurentnu bolest ili nijesu prethodno
primali bevacizumab, ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebo kontrolisanoj studiji faze III (AVF4095g). U studiji je poređen
efekat dodavanja lijeka Oyavas hemioterapiji koja se sastoji od
karboplatina i gemcitabina i nastavka primjene lijeka Oyavas kao
monoterapije do progresije, u odnosu na primjenu samo karboplatina i
gemcitabina.
U studiju su uključeni samo pacijenti sa histološki potvrđenim
karcinomom ovarijuma, jajovoda i primarnim peritonealnim karcinomom, kod
kojih se javila rekurentna bolest poslije više od 6 mjeseci nakon
primjene hemioterapije na bazi platine i koji nijesu primili
hemioterapiju za rekurentnu bolest, a koji takođe nijesu ranije primali
bevacizumab, druge VEGF inhibitore niti ljekove koji djeluju na VEGF
receptore.
Ukupno 484 pacijenta sa bolešću koja se može pratiti bilo je
randomizovano u odnosu 1:1 u dvije grupe:
- Karboplatin (PIK 4, prvog dana) i gemcitabin (u dozi od 1000 mg/m²
prvog i osmog dana) sa istovremenom primjenom placeba na svake 3
nedjelje tokom 6, a najviše 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo
placebo (na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili razvoja
neprihvatljive toksičnosti.
- Karboplatin (PIK 4, prvog dana) i gemcitabin (u dozi od 1000 mg/m2
prvog i osmog dana) sa istovremenom primjenom lijeka Oyavas (u dozi od
15 mg/kg, prvog dana) na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 10
ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo lijek Oyavas (u dozi od 15
mg/kg na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili razvoja
neprihvatljive toksičnosti.
Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti
na osnovu procjene istraživača upotrebom RECIST 1.0. Dodatni parametri
praćenja su bili objektivan odgovor, trajanje odgovora, ukupno
preživljavanje i bezbjednost primjene. Sprovedena je i nezavisna analiza
primarnog parametra praćenja.
Rezultati studije dati su u Tabeli 20.
Tabela 20. Rezultati efikasnosti iz studije AVF4095g
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+:==================+:==============+:==============+:==============+:=============:+:=============:+
| | Procjena istraživača | Procjena nezavisne komisije (IRC) |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| | Placebo+ K/G | bevacizumab + | Placebo+ K/G (n=242) | bevacizumab + |
| | (n=242) | K/G (n=242) | | K/G (n=242) |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Nijesu | |
| izostavljeni za | |
| terapiju koja | |
| nije po protokolu | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Medijana PFS | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,524 [0,425; 0,645] | 0,480 [0,377; 0,613] |
| 95% CI | | |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| p –vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| Izostavljeni za | |
| terapiju koja | |
| nije po protokolu | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Medijana PFS | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,484 [0,388; 0,605] | 0,451 [0,351; 0,580] |
| 95% CI | | |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| p –vrijednost | < 0,0001 | <0,0001 |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| | Procjena istraživača | Procjena nezavisne komisije (IRC) |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| | Placebo+ K/G | bevacizumab + | Placebo+ K/G (n = 242) | bevacizumab + |
| | (n = 242) | K/G (n = 242) | | K/G (n = 242) |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| % pacijenata sa | 57,4% | 78,5% | 53,7% | 74,8% |
| objektivnim | | | | |
| odgovorom | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+
| p –vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 |
+-------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | Placebo+ K/G (n = 242) | bevacizumab + K/G (n = 242) |
+-------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| Medijana | 32,9 | 33,6 |
| (mjeseci) | | |
+-------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,952 [0,771; 1,176] |
| 95% CI | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,6479 |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
Analize preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema pojavi
recidiva u odnosu na posljednju terapiju platinom sažeto su prikazane u
Tabeli 21.
Tabela 21. Preživljavanje bez progresije bolesti izraženo kao vreme od
posljednje terapije platinom do pojave recidiva
+----------------------+---------------------------------------------------+
| | Procjena istraživača |
+:=====================+:========================+:========================+
| Vrijeme od | Placebo+ K/G (n = 242) | Lijek Oyavas + K/G (n = |
| posljednje terapije | | 242) |
| platinom do pojave | | |
| recidiva | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6- 12 mjeseci | | |
| (n=202) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 8,0 | 11,9 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,41 (0,29 – 0,58) |
| 95% CI | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| > 12 mjeseci (n=282) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 9,7 | 12,4 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,55 (0,41 – 0,73) |
| 95% CI | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
GOG-0213
GOG-0213, randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III,
procjenjivala je bezbjednost i efikasnost lijeka Oyavas u terapiji
pacijenata sa platina senzitivnim, rekurentnim epitelijalnim kancerom
ovarijuma, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom, koji nijesu
prethodno primali hemioterapiju za liječenje recidiva. Prethodna
antiangiogena terapija nije bila kriterijum za isključivanje. Studija je
procjenjivala efekat dodavanja lijjeka Oyavas terapiji karboplatinom i
paklitakselom i nastavka primjene lijeka Oyavas kao monoterapije do
progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti u poređenju sa
terapijom koju čine samo karboplatin i paklitaksel.
Ukupno 673 pacijenta bilo je randomizovano u jednakim odnosima u
sljedeće dvije grupe:
- CP grupa: karboplatin (PIK 5) i paklitaksel (u dozi od 175 mg/m²
intravenski) svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa.
- CPB grupa: karboplatin (PIK 5) i paklitaksel (u dozi od 175 mg/m²
intravenski) i istovremena primjena lijeka Oyavas (u dozi od 15 mg/kg)
svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa i zatim lijek Oyavas (u
dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje) kao monoterapija do progresije
bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.
Većina pacijenata u obije grupe, CP (80,4%) i CPB (78,9%) bili su
pripadnici bijele rase. Medijana starosti je iznosila 60 godina u CP
grupi i 59 godina u CPB grupi. Većina pacijenata (CP:64,6%; CPB: 68,8%)
su bili u starosnoj kategoriji < 65 godina. Na početku ispitivanja,
većina pacijenata u obije terapijske grupe je imala GOG PS (funkcionalni
status) 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) ili 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). GOG PS
2 je
prijavljen na početku ispitivanja kod 0,9% pacijenata u CP grupi i 1,2%
pacijenata u CPB grupi.
Primarni parametar efikasnosti je bio ukupno preživljavanje (OS). Glavni
sekundarni parametar za procjenu efikasnosti bio je preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u Tabeli 22.
Tabela 22. Rezultati efikasnosti1,2 iz studije GOG-0213
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar praćenja |
+:===================================+:=======================:+:=======================:+
| Ukupno preživljavanje (OS) | CP | CPB |
| | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 37,3 | 42,6 |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,823 [CI: 0,680; 0,996] |
| (eCRF)^(a) | |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0447 |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,838 [CI: 0,693; 1,014] |
| (registracioni formular)^(b) | |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0683 |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametar praćenja |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | CP | CPB |
| (PFS) | | |
| | (n=336) | (n=337) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 10,2 | 13,8 |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,613 [CI: 0,521; 0,721] |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 |
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
¹ Finalna analiza
² Procjene tumora i evaluacije odgovora su procjenjene od strane
istraživača upotrebom GOG RECIST kriterijuma. (Revidirani RECIST vodič
(verzija 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
^(a) Odnos rizika (HR) je određen korišćenjem Cox-ovog modela
proporcionalnog rizika, stratifikovanog prema dužini trajanja intervala
bez primjene platine prije uključivanja u ovu studiju putem eCRF (engl.
electronic case report form, eCRF) i statusa sekundarnog smanjenja
tumorske mase hirurškim putem: Da/Ne (Da= randomizovani u grupi za
citoredukciju ili randomizovani u grupi bez citoredukcije; Ne= nije
pogodan kandidat ili nije dao pristanak za citoredukciju).
^(b) Stratifikovani prema dužini trajanja intervala bez terapije prije
uključenja u ovu studiju, u skladu sa podacima u registracionom
formularu i statusom sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim
putem: Da/Ne.
Ispitivanje je ispunilo primarni cilj - povećanje ukupnog
preživljavanja. Terapija lijekom Oyavas u dozi od 15 mg/kg svake 3
nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijm (karboplatin i paklitaksel)
tokom 6, do najviše 8 ciklusa, praćena lijekom Oyavas do progresije
bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti rezultirala je, kada su
prikupljeni podaci dobijeni putem eCRF, klinički važnim i statistički
značajnim poboljšanjem ukupnog preživljavanja u poređenju sa terapijom
samo karboplatinom i paklitakselom.
MO22224
U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba
u kombinaciji sa hemioterapijom za liječenje platina rezistentnog
rekurentnog epitelijalnog kancera ovarijuma, jajovoda ili primarnog
peritonealnog kancera. Studija predstavlja otvoreno, randomizovano
ispitivanje faze III u dvije grupe, u kojem se procjenjivala primjena
bevacizumaba i hemioterapije (HT+BV) u odnosu na primjenu samo
hemioterapije (HT).
U studiju je uključena ukupno 361 pacijentkinja. Pacijentkinje su
primale ili samo hemioterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilovani
lipozomalni doksorubicin (PLD)) ili hemioterapiju u kombinaciji sa
bevacizumabom:
- Grupa HT (samo hemioterapija):
- paklitaksel 80 mg/m² u obliku jednosatne intravenske infuzije 1,
8, 15. i 22. dana svake 4 nedjelje;
- topotekan 4 mg/m² u obliku 30-minutne intravenske infuzije 1, 8.
i 15. dana svake 4 nedjelje. Alternativno, mogla je da se
primjenjuje doza od 1,25 mg/m² tokom 30 minuta od 1. do 5. dana
svake 3 nedjelje;
- PLD 40 mg/m² u obliku intravenske infuzije brzinom od 1 mg/min
samo 1. dana svake 4 nedjelje. Nakon 1. ciklusa lijek je mogao da se
primjenjuje u obliku jednosatne infuzije.
- Grupa HT+BV (hemioterapija i bevacizumab):
- odabrana hemioterapija kombinovana je sa bevacizumabom
primjenjenim u dozi od 10 mg/kg intravenski svake 2 nedjelje (ili
sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se radilo
o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m² od 1. do 5. dana
svake 3 nedjelje).
Pacijentkinje koje su mogle biti uključene u ispitivanje imale su
epitelijalni kancer ovarijuma, kancer jajovoda ili primarni peritonealni
kancer koji je progredirao unutar < 6 mjeseci od prethodne terapije
platinom, koja je obuhvatala najmanje 4 ciklusa terapije platinom.
Pacijentkinje su morale da imaju očekivan i životni vijek od ≥ 12
nedjelja i prethodno nijesu smjele da budu podvrgnute radioterapiji
karlice ili abdomena. Većina pacijentkinja imala je bolest stadijuma
IIIC ili stadijuma IV prema FIGO klasifikaciji. Većina pacijentkinja u
obije grupe imala je ECOG funkcionalni status 0 (HT: 56,4% naspram
HT+BV: 61,2%).
Procenat pacijentkinja sa ECOG funkcionalnim statusom 1 odnosno ≥ 2
iznosio je 38,7% odnosno 5,0% u grupi koja je primala HT i 29,8% odnosno
9,0% u grupi koja je primala HT+BV. Podaci o rasi su dostupni za 29,3%
pacijentkinja i gotovo sve su bile bijele rase. Medijana starosti
pacijentkinja bila je 61,0 godinu (raspon 25-84 godine). Ukupno 16
pacijentkinja (4,4%) bilo je starije od 75 godina. Ukupna stopa prekida
terapije zbog neželjenih dejstava iznosila je 8,8% u grupi HT i 43,6% u
grupi HT+BV (uglavnom zbog
neželjenih dejstava 2-3. stadijuma), a medijana vremena do prekida
terapije u grupi HT+BV bila je 5,2 mjeseca u poređenju sa 2,4 mjeseca u
grupi HT. Stope prekida terapije zbog neželjenih dejstava u podgrupi
pacijentkinja starijih od 65 godina iznosile su 8,8% u grupi HT i 50,0%
u grupi HT+BV. Odnos rizika za preživljavanje bez progresije bolesti
iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) za podgrupu pacijentkinja mlađih od
65 godina, odnosno 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67) za podgrupu starosti ≥ 65
godina.
Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije
bolesti, dok su sekundarni parametri praćenja bili stopa objektivnog
odgovora i ukupno preživljavanje. Rezultati su prikazani u Tabeli 23.
Tabela 23. Rezultati efikasnosti iz studije MO22224
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Primarni parametar praćenja |
+==================================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti* |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT (n=182) | HT+BV (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 3,4 | 6,7 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,379 [0,296; 0,485] |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri praćenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora** |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT (n=144) | HT+BV (n=142) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenata sa objektivnim | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) |
| odgovorom | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p –vrijednost | 0,0007 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (završna | |
| analiza)*** | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT (n=182) | HT+BV (n=179) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana ukupnog preživljavanja | 13,3 | 16,6 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,870 [0,678, 1,116] |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,2711 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
Sve analize prikazane u ovoj tabelu spadaju u stratifikovane analize.
- Završni dan prikupljanja podataka za primarnu analizu bio je 14.
novembar 2011.
** Randomizovane pacijentkinje sa mjerljivom bolešću na početku
ispitivanja.
*** Završna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena je nakon što je
prijavljen smrtni ishod kod 266 pacijentkinja, što predstavlja 73,7%
uključenih pacijentkinja.
Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj, produženje preživljavanja
bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentkinjama koje su zbog
platina rezistentne rekurentne bolesti liječene samo hemioterapijom
(paklitaksel, topotekan ili PLD), pacijentkinje koje su primale
bevacizumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (ili u dozi od 15 mg/kg
svake 3 nedjelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od
1,25 mg/m² od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa
hemioterapijom i nastavile da primaju bevacizumab do progresije bolesti
ili do pojave neprihvatljive toksičnosti imale su statistički značajno
poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). Eksplorativne
analize PFS-a i OS-a (ukupno preživljavanje) prema hemioterapijskoj
kohorti (paklitaksel, topotekan i PLD) su sažeto prikazane u Tabeli 24.
Tabela 24. Eksploratorne analize PFS-a i OS-a prema hemioterapijskoj
kohorti
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| | HT | HT+BV |
+:=====================+:=======================:+:=======================:+
| Paklitaksel | n=115 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS | 3,9 | 9,2 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,47 [0,31; 0,72] |
| 95% CI | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS | 13,2 | 22,4 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,64 [0,41; 0,99] |
| 95% CI | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Topotekan | n=120 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS | 2,1 | 6,2 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,28 [0,18; 0,44] |
| 95% CI | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS | 13,3 | 13,8 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 1,07 [0,70; 1,63] |
| 95% CI | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
| PLD | n=126 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS | 3,5 | 5,1 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,53 [0,36; 0,77] |
| 95% CI | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS | 14,1 | 13,7 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | 0,91 [0,61; 1,35] |
| 95% CI | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
Kancer grlića materice
GOG-0240
Efikasnost i bezbjednost lijeka Oyavas u kombinaciji sa hemioterapijom
(paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan) u terapiji
pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom
grlića materice bile su procjenjivane u studiji GOG-0240,
randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze III, sa 4 grupe.
Ukupno 452 pacijentkinje bile su randomizovane da prime jedan od
sljedećih protokola:
- Paklitaksel u dozi od 135 mg/m² intravenski tokom 24 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski. 2. dana, na svake 3 nedjelje
(q3w); ili
Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 2. dana, na svake 3 nedjelje;
ili
Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 1. dana, na svake 3 nedjelje.
- Paklitaksel u dozi od 135 mg/m² intravenski tokom 24 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 2. dana plus bevacizumab u
dozi od 15 mg/kg intravenski 2. dana, na svake 3 nedjelje; ili
Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 2. dana plus bevacizumab u
dozi od 15 mg/kg intravenski 2. dana, na svake 3 nedjelje; ili
Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 1. dana plus bevacizumab u
dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana, na svake 3 nedjelje.
- Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
topotekan u dozi od 0,75 mg/m² intravenski tokom 30 minuta od 1. do 3.
dana, na svake 3 nedjelje.
- Paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata 1. dana i
topotekan u dozi od 0,75 mg/m² intravenski tokom 30 minuta od 1. do 3.
dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana, na svake
3 nedjelje.
Pacijentkinje koje su mogle biti uključene u ispitivanje imale su
perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija,
adenoskvamozni karcinom ili adenokarcinom grlića materice koje nijesu
odgovorile na terapiju hirurškom intervencijom i/ili radioterapijom, a
koje ranije nijesu liječene bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima
niti ljekovima koji djeluju na VEGF receptore.
Medijana starosti iznosila je 46,0 godina (raspon: 20-83) u grupi
pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju i 48,0 godina (raspon:
22-85) u grupi koja je primala hemioterapiju + lijek Oyavas; 9,3%
pacijentkinja u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 7,5%
pacijentkinja u grupi koja je primala hemioterapiju + lijek Oyavas imale
su preko 65 godina.
Od 452 pacijentkinje randomizovane na početku ispitivanja, većina je
bila bijele rase (80,0% u grupi pacijentkinja koje su primale samo
hemioterapiju i 75,3% u grupi koja je primala hemioterapiju + lijek
Oyavas), sa skvamocelularnim karcinomom (67,1% u grupi pacijentkinja
koje su primale samo hemioterapiju i 69,6% u grupi koja je primala
hemioterapiju + lijek Oyavas), sa perzistentnom/rekurentnom bolešću
(83,6% u grupi pacijenkinja koje su primale samo hemioterapiju i 82,8% u
grupi koja je primala hemioterapiju + lijek Oyavas), sa 1-2 metastatske
lokacije (72,0% u grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju
i 76,2% u grupi koja je primala hemioterapiju + lijek Oyavas), sa
zahvaćenim limfnim čvorovima (50,2% u grupi pacijentkinja koje su
primale samo hemioterapiju i 56,4% u grupi koja je primala
hemioterapiju + lijek Oyavas) sa intervalom bez primjene platine (engl.
platinum free interval) ≥ 6 mjeseci (72,5% u grupi pacijenata koja je
primala samo hemioterapiju i 64,4% u grupi koja je primala
hemioterapiju + lijek Oyavas),
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.
Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje
bez progresije bolesti i stopu objektivnog odgovora. Rezultati primarne
analize i analize nakon praćenja predstavljeni su u odnosu na terapiju
lijekom Oyavas i u odnosu na terapiju iz kliničke studije u Tabeli 25 i
Tabeli 26.
Tabela 25. Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0240 prema terapiji
bevacizumabom
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| | Hemioterapija (n=225) | Hemioterapija+bevacizumab |
| | | (n=227) |
+:=========================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=========================:+
| Primarni parametar praćenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje – Primarna analiza⁶ |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| Medijana (mjeseci)¹ | 12,9 | 16,8 |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,74 [0,58; 0,94] |
| | |
| | (p-vrijednost⁵=0,0132) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje – Analiza praćenja⁷ |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| Medijana (mjeseci)¹ | 13,3 | 16,8 |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,76 [0,62; 0,94] |
| | |
| | (p-vrijednost^(5,8)=0,0126) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni parametri praćenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti – Primarna analiza⁶ |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Medijana PFS (mjeseci)¹ | 6,0 | 8,3 |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Odnos rizika (HR) 95% CI | 0,66 [0,54; 0,81] |
| | |
| | (p-vrijednost⁵ <0,0001) |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Najbolji ukupni odgovor – Primarna analiza⁶ |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Pacijenti koji su | 76 (33,8 %) | 103 (45,4 %) |
| odgovorili na terapiju | | |
| (stopa odgovora²) | | |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| 95% CI za stope odgovora³ | [27,6%; 40,4%] | [38,8%; 52,1%] |
+---------------------------+---------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Razlike u stopama | 11,60% |
| odgovora | |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| 95% CI za razliku u | [2,4%; 20,8%] |
| stopama odgovora⁴ | |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost (Hi-kvadrat | 0,0117 |
| test) | |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
¹ Kaplan-Meier-ove procjene.
² Pacijenti i udio pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom koji
uključuje potvrđeni kompletan ili parcijalni odgovor; udio pacijenata je
računat na broj pacijenata sa mjerljivom bolešću na početku ispitivanja.
³ 95% CI za jedan binominalni uzorak upotrebom Pearson-Clopper-ove
metode.
⁴ Približno 95% CI za razliku dva odnosa korišćenjem metode
Hauck-Anderson. ⁵ log-rank test (stratifikovan).
⁶ Primarna analiza je sprovedena sa datumom presjeka 12. decembar 2012.
i smatra se finalnom analizom.
⁷ Analiza praćenja je sprovedena sa datumom presjeka 7. mart 2014.
⁸ p-vrijednost je prikazana u opisne svrhe.
Tabela 26. Rezultati ukupnog preživljavanja iz studije GOG-0240 prema
terapiji iz studije
+---------------+---------------+-------------------+---------------------+
| Poređenje | Drugi faktor | Ukupno | Ukupno |
| terapija | | preživljavanje – | preživljavanje – |
| | | Primarna analiza¹ | analiza nakon |
| | | | praćenja² |
| | | Odnos rizika (HR) | |
| | | 95% CI | Odnos rizika (HR) |
| | | | 95% CI |
+:==============+:==============+:=================:+:===================:+
| Terapija sa | Cisplatin+ | 0,72 (0,51; 1,02) | 0,75 (0,55; 1,01) |
| | | | |
| bevacizumabom | Paklitaksel | (17,5 prema 14,3 | (17,5 prema 15,0 |
| u poređenju | | mjeseci; | mjeseci; p=0,0584) |
| sa terapijom | | p=0,0609) | |
| bez | | | |
| bevacizumaba | | | |
| +---------------+-------------------+---------------------+
| | Topotekan+ | 0,76 (0,55; 1,06) | 0,79 (0,59; 1,07) |
| | Paklitaksel | | |
| | | (14,9 prema 11,9 | (16,2 prema 12,0 |
| | | mjeseci; | mjeseci; p=0,1342) |
| | | p=0,1061) | |
+---------------+---------------+-------------------+---------------------+
| Topotekan+ | Terapija sa | 1,15 (0,82; 1,61) | 1,15 (0,85; 1,56) |
| Paklitaksel u | bevacizumabom | | |
| poređenju sa | | (14,9 prema 17,5 | (16,2 prema 17,5 |
| Cisplatin+ | | mjeseci; | mjeseci; p=0,3769) |
| Paklitaksel | | p=0,4146) | |
| +---------------+-------------------+---------------------+
| | Terapija bez | 1,13 (0,81; 1,57) | 1,08 (0,80; 1,45) |
| | bevacizumaba | | |
| | | (11,9 prema 14,3 | (12,0 prema 15,0 |
| | | mjeseci; | mjeseci; p=0,6267) |
| | | p=0,4825) | |
+---------------+---------------+-------------------+---------------------+
¹ Primarna analiza je sprovedena sa datumom presjeka 12. decembra 2012.
i smatra se finalnom analizom.
² Analiza praćenja je sprovedena sa datumom presjeka 7. marta 2014.; sve
p-vrijednosti su prikazane u opisne svrhe.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka Oyavas u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
indikacijama karcinoma dojke, adenokarcinoma kolona i rektuma, karcinoma
pluća (sitnoćelijski i nesitnoćelijski karcinom) i karcinoma bubrega i
bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze,
svijetloćelijskog sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog
karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinomu ovarijuma (osim
rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), karcinom jajovoda (osim
rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), peritonealnom karcinomu
(osim blastoma i sarkoma) i karcinom grlića i tijela materice.
Gliom visokog stepena
Nije primijećena antitumorska aktivnost u dvije ranije studije kod
ukupno 30-oro djece starije od 3 godine, sa relapsnim ili progresivnim
gliomom visokog stepena, kada su liječeni bevacizumabom i irinotekanom
(CPT- 11). Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se procijenila
bezbjednost i efikasnost bevacizumaba kod djece sa novodijagnostikovanim
gliomom velikog stepena.
- U studiji kod jedne grupe pacijenata (PBTC-022), 18-oro djece sa
rekurentnim ili progresivnim gliomom velikog stepena, koji nije
lociran na moždanom stablu (uključujući i 8 sa glioblastomom [SZO
stepen IV], 9 sa anaplastičnim astrocitomom [stepena III] i 1 sa
anaplastičnim oligodendrogliomom [stepena III]) liječeno je
bevacizumabom (u dozi od 10 mg/kg) u razmaku od dvije nedjelje, a
zatim bevacizumabom u kombinaciji sa CPT-11 (u dozi od 125 – 350
mg/m²) na svake dvije nedjelje do progresije bolesti. Nije bilo
objektivnih (parcijalnih ili kompletnih) radioloških odgovora (prema
MacDonald kriterijumima). Toksičnost i neželjene reakcije uključivali
su arterijsku hipertenziju i umor, kao i ishemiju CNS-a sa akutnim
neurološkim deficitom.
- U retrospektivnom praćenju uzorka ispitanika u okviru jedne ustanove,
12-oro djece (od 2005. do 2008.) sa relapsom ili progresivnim gliomom
velikog stepena (3 sa stepenom IV, 9 sa stepenom III prema SZO),
liječeno je bevacizumabom (10 mg/kg) i irinotekanom (125 mg/m²), na
svake 2 nedjelje. Nije bilo potpunog odgovora, a primijećena su 2
parcijalna odgovora (prema MacDonald kriterijumima).
U randomizovanoj studiji faze II (BO25041) ukupno 121 pacijent starosti
≥ 3 godine do < 18 godina sa novodijagnostikovanim supratentorijalnim,
infratentorijalnim cerebralnim ili pedunkularnim gliomom velikog stepena
liječeno je postoperativno radioterapijom (RT) i adjuvantno
temozolomidom (T) sa ili bez bevacizumaba u dozi od 10 mg/kg,
intravenski, svake 2 nedjelje.
Studija nije postigla svoj primarni parametar praćenja, da pokaže
značajno poboljšanje preživljavanja bez događaja (engl. event free
survival, EFS), koji je procjenjivala centralna komisija za radiološku
procjenu (engl. Central Radiology Review Committee (CRRC)-assessed), u
grupi koja je pored RT/T primala i bevacizumab u poređenju sa grupom
koja je primala samo RT/T (HR= 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30).
Rezultati su bili u skladu sa rezultatima iz različitih analiza
osjetljivosti kod klinički relevantnih podgrupa. Rezultati za sve
sekundarne parametre praćenja (procjena EFS od strane istraživača, stopa
objektivnog odgovora-ORR i ukupno preživljavanje-OS) nijesu pokazali
poboljšanje u grupi koja je pored RT/T primala i bevacizumab u poređenju
sa grupom koja je primala samo RT/T.
Primjena lijeka Oyavas u kombinaciji sa RT/T, nije pokazala kliničku
korist u studiji BO25041 kod 60 ispitivane djece kod kojih je
novodijagnostikovan supratentorijalni, infratentorijalni cerebralni ili
pedunkularni gliom velikog stepena (vidjeti dio 4.2. o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Sarkom mekih tkiva
U randomizovanoj studiji faze II (BO20924) ukupno 154 pacijenta starosti
od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa novodijagnostikovanim metastatskim
rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji ne pripada tipu
rabdomiosarkoma, liječeni su standardnom terapijom (uvodno liječenje
režimom IVADO/IVA+/- lokalna terapija, a nakon toga terapija održavanja
vinorelbinom i ciklofosfamidom) sa ili bez bevacizumaba (2,5
mg/kg/nedjeljno), tokom ukupnog trajanja terapije od približno 18
mjeseci. U trenutku završne primarne analize nije pokazana statistički
značajna razlika između dvije terapijske grupe, u odnosu na primarni
parameter praćenja, preživljavanje bez događaja (eng. event free
survival, EFS), koji je procjenjivala nezavisna centralna komisija, sa
HR 0,93 (95% CI: 0,61; 1,41; p-vrijednost = 0,72). Na osnovu procjene
nezavisne komisije, razlika u stopi objektivnog odgovora (engl.
objective response rate, ORR) je bila 18% (CI: 0,6% 35,3%) između dvije
terapijske grupe kod nekolicine pacijenata koji su prije početka
terapije imali tumor koji se mogao procjeniti i koji su imali potvrđen
odgovor prije primjene lokalne terapije: 27/75 pacijenata (36,0%; 95%
CI: 25,2%, 47,9%) u grupi koja je primala hemioterapiju i 34/63
pacijenata (54,0%; 95% CI: 40,9%, 66,6%) u grupi koja je primala
bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom. Završna analiza podataka o
ukupnom preživljenju (OS) nije pokazala značajnu kliničku korist od
dodavanja bevacizumaba hemoterapiji u ovoj populaciji bolesnika.
Dodavanje lijeka Oyavas standardnoj terapiji nije pokazalo kliničku
korist u studiji BO20924, kod 71 pedijatrijskog pacijenta koji je mogao
biti procjenjen (uzrasta od 6 mjeseci do manje od 18 godina) sa
metastatskim rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji ne pripada
tipu rabdomiosarkoma (vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Incidenca neželjenih događaja, uključujući i neželjene događaje stepena
3 i ozbiljne neželjene događaje, bila je slična kod obije terapijske
grupe. Ni u jednoj terapijskoj grupi nije bilo neželjenih događaja koji
su doveli do smrtnog ishoda; svi smrtni slučajevi su povezani sa
progresijom bolesti. Čini se da pedijatrijska populacija dobro podnosi
dodavanje bevacizumaba u multimodalnoj standardnoj terapiji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci za bevacizumab dostupni su iz deset kliničkih
studija kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim ovim kliničkim
studijama bevacizumab je primjenjen u obliku intravenske infuzije.
Brzina infuzije je zavisila od podnošljivosti, gdje se preporučuje
inicijalno trajanje infuzije od 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba
je bila linearna pri dozama u rasponu od 1 do 10 mg/kg.
Distribucija
Karakteristična vrijednost centralnog volumena (V_(c)) je bila 2,73 l i
3,28 l za pacijente ženskog odnosno muškog pola, što je u odnosu koji je
bio opisan za IgG i druga monoklonska antitijela. Karakteristična
vrijednost perifernog volumena (V_(p)) je bila 1,69 l i 2,35 l za
pacijente ženskog odnosno muškog pola, kada je bevacizumab primjenjen u
kombinaciji sa drugim anti-neoplastičnim ljekovima. Nakon korekcije po
tjelesnoj masi, pacijenti muškog pola su imali veći V_(c) (+ 20%) u
odnosu na pacijente ženskog pola.
Biotransformacija
Procjene metabolizma bevacizumaba kod zečeva nakon pojedinačne
intravenske doze od ¹²⁵I-bevacizumaba pokazala da je njegov metabolički
profil sličan očekivanom za nativni molekul IgG koji se ne vezuje za
VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba su slični endogenom IgG,
tj. primarno se odvijaju putem proteolitičkog katabolizma u tijelu,
uključujući endotelne ćelije i ne oslanjaju se primarno na eliminaciju
putem bubrega i jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor dovodi do zaštite
od ćelijskog metabolizma i dugog terminalnog poluvremena eliminacije.
Eliminacija
Vrijednost klirensa iznosi u prosjeku 0,188 l/dan za žene, odnosno 0,220
l/dan za muškarce. Nakon korekcije na osnovu tjelesne mase, muški
pacijenti su imali veći klirens bevacizumaba (+17%) u odnosu na žene.
Prema dva uporediva modela, poluvrijeme eliminacije je 18 dana za
tipično ženskog pacijenta i 20 dana za tipično muškog pacijenta.
Male vrijednosti albumina i veliko tumorsko opterećenje su generalno
indikativni za težinu bolesti. Klirens bevacizumaba je bio u prosjeku
30% brži kod pacijenata sa malim vrijednostima serumskih albumina i 7%
brži kod pacijenata sa većim tumorskim opterećenjem u poređenju sa
tipičnim pacijentom sa srednjim vrijednostima albumina i tumorskog
opterećenja.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Populaciona farmakokinetika je analizirana kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata da se procjeni dejstvo demografskih karakteristika. Kod
odraslih, rezultati nijesu pokazali značajne razlike u farmakokinetici
bevacizumaba u odnosu na uzrast.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika
bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer bubrezi
nijesu glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika
bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer jetra nije
glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika bevacizumaba procjenjivana je kod 152 pacijenta, djece,
adolescenata i mlađih odraslih osoba (od 7 mjeseci do 21 godine, odnosno
od 5,9 do 125 kg) u 4 kliničke studije kroz populacioni farmakokinetički
model. Dobijeni farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen
distribucije bevacizumaba uporedivi između pedijatrijskih i pacijenata
iz grupe mlađih odraslih osoba kada se koriguju za tjelesnu masu sa
trendom smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjelesne mase. Uzrast nije
povezan sa farmakokinetikom bevacizumaba, kada je tjelesna masa uzeta u
obzir.
Farmakokinetika bevacizumaba je dobro okarakterisana pomoću
pedijatrijskog populacionog farmakokinetičkog modela za 70 pacijenata u
studiji BO20924 (od 1,4 do 17,6 godina; od 11,6 do 77,5 kg) i 59
pacijanata u studiji BO25041 (od 1 do 17 godina; od 11,2 do 82,3 kg). U
studiji BO20924, izloženost bevacizumabu je bila manja u poređenju sa
odraslim pacijentima pri istoj dozi. U studiji BO25041, izloženost
bevacizumabu je bila slična onoj kod odraslih pacijenata pri istoj dozi.
U obije studije postojao je trend smanjivanja izloženosti bevacizumabu
sa smanjenjem tjelesne mase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama koje su trajale do 26 nedjelja kod cinomolgus majmuna,
fizealna displazija je primjećena kod mladih životinja kod kojih postoji
otvorena zona rasta kostiju, pri prosječnim vrijednostima bevacizumaba u
serumu ispod očekivanih terapijskih vrijednosti u serumu čovjeka. Kod
kunića, bevacizumab je pokazao inhibiranje zarastanja rana u dozama
manjim od preporučene kliničke doze. Dejstvo na zarastanje rana pokazalo
se potpuno reverzibilnim.
Nijesu sprovedena ispitivanja za procjenu mutagenog i karcinogenog
potencijala bevacizumaba.
Nijesu sprovedene ni specifične studije na životinjama za procjenu
dejstva na plodnost. Neželjeno dejstvo na plodnost žena se može
očekivati jer su ponovljene studije ispitivanja toksičnosti doza na
životinjama pokazale inhibiciju maturacije ovarijalnih folikula i
smanjenje/odsustvo žutog tijela i prateće smanjenje težine ovarijuma i
materice kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.
Pokazalo se da bevacizumab ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada
se daje kunićima. Prijavljena dejstva uključuju smanjenje tjelesne mase
majke i fetusa, povećani broj fetusnih resorpcija i povećanu incidenciju
specifičnih makro i skeletnih fetusnih malformacija. Neželjeni ishod je
prijavljen pri svim ispitivanim dozama, od kojih je najniža doza
dovodila do prosječnih serumskih vrijednosti koje su oko 3 puta veće od
doza kada su ljudi primali dozu od 5 mg/kg svake dvije nedjelje.
Informacije o malformacijama fetusa, koje su primjećene nakon stavljanja
lijeka u promet, navedene su u djelovima 4.6. „Primjena u reproduktivnom
periodu, periodu trudnoće i dojenjaˮ i 4.8. „Neželjena dejstvaˮ.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Trehaloza dihidrat
- Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat
- Natrijum hidrogenfosfat
- Polisorbat 20
- Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih
u dijelu 6.6.
Razgradnja bevacizumaba zavisna od koncentracije primjećena je kada se
bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice:
36 mjeseci.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog lijeka dokazana je tokom 30
dana na temperaturi od 2°C do 8°C i još dodatnih 48 sati na temperaturi
ne višoj od 30°C u rastvoru natrijum hlorida za injekcije od 9 mg/ml
(0,9%).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako
se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su
odgovornost korisnika, i ne smiju trajati duže od 24 sata na temperaturi
od 2°C do 8°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
OYAVAS, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 4 ml)
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorobutilna
guma) koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml koncentrata za rastvor za
infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 4 ml) i
Uputstvo za lijek.
OYAVAS, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, (1 x 16 ml)
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorobutilna
guma) koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 ml koncentrata za rastvor za
infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 16 ml) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bočica se ne smije tresti.
Lijek Oyavas mora pripremati stručno medicinsko osoblje u kontrolisanim
i validiranim aseptičnim uslovima, kako bi se osigurala sterilnost
pripremljenog rastvora. Za pripremu lijeka Oyavas moraju se upotrijebiti
sterilna igla i špric.
Izvući potrebnu količinu bevacizumaba i razblažiti rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije do zapremine potrebene za
primjenu. Koncentraciju finalnog rastvora bevacizumaba treba održavati u
rasponu od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva potrebna količina
lijeka Oyavas može biti razblažena rastvorom natrijum hlorida 0,9% za
injekcije do ukupne zapremine od 100 ml.
Nisu primjećene inkompatibilnosti između lijeka Oyavas i polivinil
hloridnih ili poliolefinskih kesa ili setova za infuziju.
Ljekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizuelno prekontrolisati
prije primjene na prisustvo čestica i promjenu boje.
Lijek Oyavas je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu jer ne sadrži
konzervanse.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. PODGORICA
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oyavas, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 4 ml:
2030/22/1037 - 4268
Oyavas, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 16 ml:
2030/22/1028 - 4269
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.05.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine