Oxytocin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Oxytocin Grindeks 5 i.j./ml; rastvor za injekciju/infuziju
INN: oksitocin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je oksitocin.
1 ml rastvora sadrži 5 i.j. oksitocina (što odgovara 8,3 mikrograma
oksitocina).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bezbojan, bistar rastvor, karakterističnog mirisa.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Antepartum
- Indukcija porođaja sa jasnom medicinskom indikacijom, npr. u
slučajevima post-terminske gestacije, prevremene rupture membrana,
hipertenzije indukovane trudnoćom (preeklampsija).
- Stimulacija porođaja kod hipotonične inercije uterusa.
- U ranim fazama trudnoće, kao adjuvantna terapija u slučajevima
nepotpunog, prijetećeg ili spontanog pobačaja.
Postpartum
- Tokom carskog reza, a nakon porođaja.
- Prevencija i terapija postpartalne uterusne atonije i hemoragije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Indukcija ili ubrzavanje porođaja
Oksitocin ne treba davati 6 sati nakon vaginalne primjene
prostaglandina. Oksitocin treba primijeniti u vidu intravenske infuzije
kap po kap ili, što je bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom
brzinom infundovanja. U slučaju infuzije kap po kap, 5 i.j. lijeka
Oxytocin Grindeks treba rastvoriti u 500 ml fiziološkog rastvora (0,9%
NaCl). Kod pacijentkinja kod kojih se mora izbjeći upotreba infuzionog
rastvora natrijum hlorida, kao rastvarač se može koristiti 5%-tni
rastvor glukoze (vidjeti odjeljak 4.4.). Napravljeni rastvor, u boci ili
infuzionoj kesi, treba prije upotrebe okrenuti gore-dolje nekoliko puta
da bi se omogućilo potpuno rastvaranje lijeka.
Početna brzina infuzije treba da iznosi 1 do 4 milijedinice/min (2-8
kapi/min). Brzina se može povećavati u intervalima koji ne smiju biti
kraći od 20 min i ne više od 1 do 2 milijedinice/min, do pojave
kontrakcija uterusa koje su slične onim kod normalnog porođaja. Kod
trudnoća kod kojih je termin porođaja blizu, to se obično postiže
infuzijama brzine manje od 10 milijedinica/min (20 kapi/min), a
maksimalna preporučena brzina infundovanja iznosi 20 milijedinica/min
(40 kapi /min). U slučajevima kada su neophodne više doze, poput onih
kod intrauterine smrti ploda ili kod trudnoća u ranijoj fazi kada je
uterus manje osjetljiv na djelovanje oksitocina, preporuka je da se
koriste koncentrovaniji rastvori lijeka oksitocina, npr. 10 i.j. u 500
ml.
Ako se koristi infuziona pumpa, koja infunduje manje zapremine od
infuzije kap po kap, koncentraciju rastvora neophodnog za infuziju treba
proračunati prema tehničkoj specifikaciji infuzione pumpe.
Učestalost, jačina i trajanje kontrakcija, kao i frekvencija fetalnog
srčanog rada, moraju se pažljivo pratiti tokom infuzije oksitocina. Kada
se postigne željeni nivo aktivnosti muskulature uterusa (3 do 4
kontrakcije na svakih 10 minuta), brzina infuzije se može smanjiti. Ako
se manifestuje hiperaktivnost uterusa, i/ili se jave znaci fetalnog
distresa, infuzija se mora odmah prekinuti.
Ako se kod žena u terminu ili blizu termina porođaja kontrakcije ne
izazovu ukupnom dozom od 5 i.j. oksitocina, preporučuje se da se
indukcija porođaja prekine. Indukciju je moguće ponoviti narednog dana,
ponovo sa inicijalnim dozama od 1 do 4 milijedinice/min (vidjeti
odjeljak 4.3).
Kod žena kod kojih je porođaj indukovan ili ubrzan oksitocinom, infuziju
treba povećanom brzinom nastaviti tokom treće faze porođaja i nekoliko
sati nakon toga.
Nepotpuni, prijeteći ili spontani pobačaj
Uobičajena doza iznosi 5 i.j. u vidu i.v. infuzije (5 i.j. rastvoreno u
fiziološkom rastvoru se daje u vidu infuzije kap po kap ili, što je
bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom brzinom infundovanja preko
5 minuta), praćena (ukoliko je neophodno) i.v. infuzijom brzinom od
20-40mi.j./min.
Carski rez
Uobičajena doza iznosi 5 i.j. u vidu i.v. infuzije (5 i.j. rastvoreno u
fiziološkom rastvoru se daje u vidu infuzije kap po kap ili, što je
bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom brzinom infundovanja preko
5 minuta) odmah nakon porođaja.
Prevencija postpartalnog uterusnog krvarenja
Uobičajena doza iznosi 5 i.j. u vidu i.v. infuzije (5 i.j. rastvoreno u
fiziološkom rastvoru se daje u vidu infuzije kap po kap ili, što je
bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom brzinom infundovanja preko
5 minuta) neposredno nakon izbacivanja placente.
Terapija postpartalnog uterusnog krvarenja
Uobičajena doza iznosi 5 i.j. u vidu i.v. infuzije (5 i.j. rastvoreno u
fiziološkom rastvoru se daje u vidu infuzije kap po kap ili, što je
bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom brzinom infundovanja preko
5 minuta). U teškim slučajevima terapiju treba nastaviti infuzijom
rastvora koji sadrži 5 do 20 i.j. oksitocina u 500 ml fiziološkog
rastvora, brzinom infundovanja potrebnom za kontrolu atonije uterusa.
Način primjene: intravenska infuzija
Posebne populacije
Oštećenje bubrega: Nisu sprovedene studije na pacijentima sa oštećenjem
bubrega.
Oštećenje jetre: Nisu sprovedene studije na pacijentima sa oštećenjem
jetre.
Pedijatrijska populacija: Nisu sprovedene studije na pedijatrijskoj
populaciji.
Starije osobe: Nisu sprovedene studije na starijim pacijentkinjama (65
godina i više).
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na oksitocin ili na bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).
- Hipertonične kontrakcije uterusa, mehanička opstrukcija porođaja,
fetalni distres.
Bilo koje stanje kada se zbog bezbjednosti majke ili ploda spontani
porođaj ne savjetuje i/ili je vaginalni porođaj kontraindikovan:
- značajna cefalopelvična disproporcija,
- fetalna malprezentacija,
- placenta previa ili vasa previa,
- abrupcija placente,
- prolaps ili prezentacija pupčane vrpce,
- prekomjerna rastegnutost uterusa ili smanjena rezistencija uterusa na
rupturu, kao kod višestrukih trudnoća),
- prekomjerna plodova voda,
- kod žena sa velikim brojem prethodnih porođaja,
- u slučaju prisustva ožiljka na uterusu kao posljedice obimnih
hirurških intervencija, uključujući carski rez.
Oksitocin ne treba koristiti duže vrijeme kod pacijentkinja sa
oksitocin-rezistentnom inercijom uterusa, kod teških preeklamptičnih
toksemija ili kod teških kardiovaskularnih poremećaja.
Oksitocin se ne smije davati 6 sati nakon vaginalne primjene
prostaglandina (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Oxytocin Grindeks se mora primjenjivati isključivo u obliku
intravenske infuzije, a nikada kao intravenska bolus injekcija, jer može
dovesti do kratkotrajne akutne hipotenzije praćene crvenilom i refleksom
tahikardijom.
Indukcija porođaja
Indukcija porođaja oksitocinom sprovodi se isključivo kada za to postoje
apsolutne medicinske indikacije. Može se izvoditi isključivo u bolničkim
uslovima, pod kontrolom kvalifikovanog medicinskog osoblja.
Kardiovaskularna oboljenja
Lijek Oxytocin Grindeks treba pažljivo upotrebljavati kod pacijentkinja
sa predispozicijom za ishemiju miokarda, usljed postojanja
kardiovaskularne bolesti (kao što su hipertrofična kardiomiopatija,
valvularna bolest srca i/ili ishemijska bolest srca, uključujući
koronarni arterijski vazospazam), kako bi se izbjegle promjene u krvnom
pritisku i srčanom radu.
QT sindrom
Lijek Oxytocin Grindeks treba pažljivo upotrebljavati kod pacijentkinja
sa sindromom dugog QT intervala ili sličnim simptomima, ili kod
pacijentkinja koje uzimaju ljekove za koje se zna da produžavaju QT
interval (vidjeti odjeljak 4.5).
Kada se lijek Oxytocin Grindeks daje za indukciju ili ubrzavanje
porođaja:
• Fetalni distres i fetalna smrt: Primjena oksitocina u visokim dozama
izaziva prekomjernu stimulaciju uterusa, što može rezultirati fetalnim
distresom, asfiksijom i smrću ploda, ili može dovesti do hipertonije,
tetaničkih kontrakcija ili rupture uterusa. Treba pažljivo pratiti
frekvencu srčanog rada ploda, kao i karakteristike uterusnih kontrakcija
(učestalost, jačina, trajanje), što omogućava da se doziranje oksitocina
prilagodi individualno svakoj pacijentkinji.
• Treba biti posebno obazriv ako postoji granična cefalo-pelvična
disproporcija, sekundarna inercija uterusa, blaga ili umjerena
hipertenzija u trudnoći ili kardiovaskularno oboljenje, i kod
pacijentkinja starijih od 35 godina ili ako postoje anamnestički podaci
o ranijem carskom rezu rađenom u nižim partijama uterusa.
• Diseminovana intravaskularna koagulacija: U rijetkim slučajevima, kod
pacijentkinja kod kojih se sprovodi farmakološka indukcija porođaja
primjenom uterotoničnih ljekova, postoji veći rizik za razvoj
diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK). Razlog nije vezan za
samu farmakološku indukciju niti za određeni uterotonični lijek. Rizik
je veći kod pacijentkinja kod kojih postoje dodatni faktori rizika,
poput životnog doba iznad 35 godina, komplikovanog toka trudnoće ili
gestacionog perioda dužeg od 40 nedjelja. Kod takvih se osoba oksitocin,
ili bilo koji drugi sličan lijek, mora obazrivo koristiti, a ljekar mora
biti spreman da odmah prepozna znake javljanja DIK-a.
Intrauterina smrt
U slučaju intrauterine smrti ploda, i/ili kada je amnionska tečnost
kontaminirana mekonijumom, ne smije se insisitirati na indukciji
porođaja jer on može provocirati embolije amnionskom tečnošću.
Intoksikacija vodom
Budući da oksitocin posjeduje slabu antidiuretsku aktivnost, produženo
davanje viših doza intravenskim putem uz povećan unos tečnosti, što je
slučaj kod prijetećeg ili spontanog pobačaja ili tokom tretmana
postpartalne hemoragije, može dovesti do intoksikacije vodom sa
hiponatrijemijom. Kombinovani antidiuretski efekat oksitocina i i.v.
primjene tečnosti može dovesti do preopterećenja tečnošću, što vodi do
hemodinamske forme akutnog plućnog edema bez hiponatrijemije. Da bi se
izbjegle ove rijetke komplikacije, neophodno je primijeniti sljedeće
mjere predostrožnosti uvijek kada se duže vrijeme daju veće doze
oksitocina:
- za razblaživanje koristiti rastvor koji sadrži elektrolite, a ne
glukozu,
- treba unositi što je moguće manju zapreminu infundovane tečnosti
(infudovati oksitocin u višoj koncentraciji od one koja se preporučuje
za indukciju ili ubrzavanje normalnog porođaja),
- peroralni unos tečnosti treba da bude ograničen,
- pratiti bilans tečnosti, uz korigovanje elektrolitnog statusa kada se
sumnja da je došlo do njegovog poremećaja.
Oštećenje bubrega
Neophodan je oprez kod pacijentkinja sa teškom bubrežnom
insuficijencijom zbog moguće retencije vode i moguće akumulacije
oksitocina (vidjeti odjeljak 5.2).
Anafilaksa kod žena alergičnih na lateks
Zabilježeni su slučajevi anafilakse tokom primjene oksitocina kod žena
alergičnih na lateks. Usljed strukturne homologije koja postoji kod
oksitocina i lateksa, alergija/intolerancija na lateks može biti
predisponirajući faktor za anafilaksu tokom primjene oksitocina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje su rezultat istovremene primjene koja se ne preporučuje
Prostaglandini i njihovi analozi
Prostaglandini i njihovi analozi olakšavaju kontrakciju miometrijuma,
stoga oksitocin može da potencira uterinu aktivnost prostaglandina i
analoga, i obratno (vidjeti odjeljak 4.3.).
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Oksitocin treba smatrati potencijalno aritmogenim, naročito kod
pacijentkinja sa ostalim faktorima rizika za Torsade de Pointes, kao što
su ljekovi koji produžavaju QT interval ili kod pacijentkinja koje u
anamnezi imaju sindrom dugog QT intervala (vidjeti odjeljak 4.4).
Interakcije koje treba razmotriti
Inhalacioni anestetici
Inhalacioni anestetici (npr. ciklopropan, halotan, sevofluran,
desfluran) imaju opuštajući efekat na uterus i dovode do značajne
inhibicije tonusa uterusa i time mogu smanjiti uterotonični efekat
oksitocina. Opisano je, takođe, da istovremena primjena inhalacionih
anestetika i oksitocina može izazvati poremećaje srčanog ritma.
Vazokonstriktori/Simpatomimetici
Oksitocin može da poveća vazopresorni efekat vazokonstriktora i
simpatomimetika, čak i onih sadržanih u lokalnoj anesteziji.
Kaudalni anestetici
Ako se primijeni tokom, ili neposredno nakon kaudalne regionalne
anestezije, oksitocin može da potencira presorno dejstvo
simpatikomimetičkih vazokonstriktornih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na osnovu velikog kliničkog iskustva u primjeni oksitocina, kao i
njegove hemijske strukture i farmakoloških svojstava, malo je vjerovatno
da oksitocin, ako se primjenjuje u skladu sa preporukama, može izazvati
fetalne abnormalnosti. Jedna studija u kojoj je primjenjivana terapija
oksitocinom kod pacova pokazala je da je primjena doza dovoljno viših od
maksimalno preporučene doze lijeka u ranom periodu trudnoće, izazvala
gubitak ploda. Standardne studije sa uticajem na reproduktivne
performanse nisu sprovedene.
Dojenje
Oksitocin se u niskom procentu izlučuje u mlijeko dojilja. Ne očekuje se
da te količine štetno utiču na novorođenče, budući da u digestivnom
traktu dolazi do brze inaktivacije i razgradnje oksitocina.
Ženski i muški reproduktivni potencijal
Nije primjenljivo za oksitocin, zbog ciljnih indikacija.
Infertilnost
Nije primjenljivo za oksitocin, zbog ciljnih indikacija.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Oksitocin može indukovati početak porođaja, stoga treba biti oprezan
kada se vozi ili upravlja mašinama. Iz tog razloga, žene koje imaju
kontrakcije uterusa ne smiju da voze ili da rukuju opasnim mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kako postoje velike razlike u osjetljivosti uterusa, spazam materice
može biti ponekad izazvan i dozama koje se obično smatraju malim. Kada
se oksitocin primjenjuje zbog indukcije ili ubrzavanja porođaja, u
obliku intravenske infuzije, davanje visokih doza dovodi do
hiperstimulacije uterusa koja za posljedicu može imati fetalni distres,
asfiksiju i smrt ploda ili može dovesti do hipertonije zida, tetaničnih
kontrakcija, oštećenja mekog tkiva ili rupture uterusa.
Brza i.v. bolus injekcija oksitocina u dozama od nekoliko i.j. može
dovesti do akutne kratkotrajne hipotenzije praćene crvenilom i
refleksnom tahikardijom (vidjeti odjeljak 4.4). Ove brze hemodinamske
promjene mogu da dovedu do ishemije miokarda, naročito kod pacijenata sa
postojećim kardiovaskularnim oboljenjem. Brza i.v. bolus injekcija
oksitocina u dozama od nekoliko i.j. može dovesti do produženja QT
intervala.
U rijetkim slučajevima kod pacijentkinja kod kojih se sprovodi
farmakološka indukcija porođaja primjenom uterotoničnih ljekova,
uključujući oksitocin, postoji veći rizik za razvoj postpartum
diseminovane intravaskularne koagulacije (vidjeti odjeljak 4.4).
Intoksikacija vodom
Intoksikacija vodom povezana sa maternalnom i neonatalnom
hiponatrijemijom opisana je kod slučajeva kada su visoke doze oksitocina
primjenjivane duži vremenski period, uz mnogo tečnosti, a bez nadoknade
elektrolita (vidjeti odjeljak 4.4.). Kombinovani antidiuretski efekat
oksitocina i i.v. primjene tečnosti može dovesti do preopterećenja
tečnošću, što vodi do hemodinamske forme akutnog plućnog edema bez
hiponatrijemije (vidjeti odjeljak 4.4.).
Simptomi intoksikacije vodom su:
1. glavobolja, anoreksija, mučnina, povraćanje, abdominalni bol.
2. letargija, pospanost, nesvjestica, grand-mal epileptični napadi
3. smanjenje koncentracije elektrolita u serumu.
Neželjena dejstva (Tabele 1 i 2) su rangirana po opadajućoj učestalosti
ispoljavanja, prema sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥1/10); česta
(≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do
<1/1000); veoma rijetka (<1/10000), uključujući izolovane slučajeve i
nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). Neželjena dejstva prikazana u Tabelama 1 i 2
zasnovana su na rezultatima kliničkih studija, kao i postmarketinškim
prijavama.
Neželjena dejstva dobijena iz postmarketinškog iskustva su prikupljena
spontanim prijavljivanjem i iz slučajeva iz literature. Zbog toga što su
ove reakcije dobrovoljno prijavljene iz populacije nepoznate veličine,
nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost i zbog toga su
kategorizovane kao reakcije nepoznate učestalosti. Neželjena dejstva
lijeka su navedena prema klasama sistema organa, a u okviru svake klase
učestalost je prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva kod majke
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena dejstva |
+=======================+:=============================================+
| Poremećaji | Rijetka: anafilaktičke/ anafilaktoidne |
| imunološkog sistema | reakcije sa dispnejom, hipotenzijom ili |
| | anafilaktički/ anafilaktoidni šok |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta: glavobolja |
| sistema | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Kardiološki | Česta: tahikardija, bradikardija |
| poremećaji | |
| | Povremena: aritmije |
| | |
| | Nepoznata učestalost: ishemija miokarda, |
| | produžen QT interval |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata učestalost: hipotenzija, |
| | hemoragija |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji | Česta: mučnina, povraćanje |
| gastrointestinalnog | |
| sistema | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Rijetka: osip |
| potkožnog tkiva | |
| | Nepoznata učestalost: angioedem |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Trudnoća, puerperijum | Nepoznata učestalost: hipertoničan uterus, |
| i perinatalni period | tetanusne kontrakcije uterusa, ruptura |
| | uterusa |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji | Nepoznata učestalost: intoksikacija vodom, |
| metabolizma i ishrane | maternalna hiponatrijemija |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Respiratorni, | Nepoznata učestalost: akutni plućni edem |
| torakalni i | |
| medijastinalni | |
| poremećaji | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Nepoznata učestalost: iznenadni talasi |
| reakcije na mjestu | toplote praćeni crvenilom |
| primjene | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Nepoznata učestalost: diseminovana |
| limfe | intravaskularna koagulacija |
+-----------------------+----------------------------------------------+
Tabela 2: Neželjena dejstva kod fetusa/novorođenčeta
-----------------------------------------------------------------------
Klasa sistema organa Neželjena dejstva
------------------------ ----------------------------------------------
Trudnoća, puerperijum i Nepoznata učestalost: fetalni distres sindrom,
perinatalni period asfiksija i smrt
Poremećaji metabolizma i Nepoznata učestalost: neonatalna
ishrane hiponatrijemija
-----------------------------------------------------------------------
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Fatalna doza oksitocina nije utvrđena. Oksitocin se inaktivira
proteolitičkim enzimima alimentarnog trakta. S obzirom na to da se ne
resorbuje iz crijeva, malo je vjerovatno da će imati toksični efekat ako
dođe do ingestije. Simptomi i posljedice predoziranja opisani su u
odjeljcima 4.4 i 4.8. Dodatno su opisane uterusna hiperstimulacija,
abrupcija placente i/ili embolija amnionskom tečnošću, kao posljedica
hiperaktivnosti uterusa.
Terapija
Ako se simptomi i znaci predoziranja ispolje tokom kontinuirane
intravenske infuzije oksitocina, ona se mora odmah prekinuti, a treba
započeti sa davanjem kiseonika porodilji. Ukoliko postoje znaci
intoksikacije vodom, mora se redukovati unos tečnosti, stimulisati
diureza, korigovati elektrolitski disbalans, a eventualnu pojavu
konvulzija treba kontrolisati racionalnom terapijom. U slučaju kome,
potrebno je održavanje disajnog puta rutinskim mjerama koje se
primjenjuju kod pacijenta bez svijesti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni zadnjeg režnja hipofize. Oksitocin i
analozi.
ATC kod: H01BB02
Mehanizam dejstva
Aktivna supstanca lijeka, oksitocin, je cikličnii nonapeptid, dobijen
hemijskom sintezom i identičan oksitocinu koji je prirodni hormon
zadnjeg režnja hipofize i koji se otpušta u sistemsku cirkulaciju kao
odgovor na sisanje i porođaj. On djeluje stimulativno na glatku
muskulaturu uterusa, naročito pri kraju trudnoće, tokom porođaja, i
odmah nakon porođaja. Tada je u miometrijumu povećan broj specifičnih
oksitocinskih receptora. Receptori za oksitocin su G-protein vezani
receptori. Aktivacija receptora oksitocinom dovodi do oslobađanja
kalcijuma iz intracelularnih skladišta i na taj način dolazi do
kontrakcije miometrijuma. Oksitocin izaziva ritmične kontrakcije u
gornjem segmentu uterusa, koje su po učestalosti, trajanju i jačini
slične onim tokom porođaja. Pošto je sintetski lijek, oksitocin ne
sadrži vazopresin, ali čak i u ovom obliku on ispoljava slabu
intrinzičku antidiuretsku aktivnost sličnu vazopresinu.
Na osnovu in vitro studija, uočeno je da produženo izlaganje oksitocinu
izaziva desenzitizaciju oksitocinskih receptora, vjerovatno zbog
nishodne regulacije veznih mjesta oksitocina, destabilizacije mRNK
oksitocinskih receptora i internalizacije oksitocinskih receptora.
Nivoi u plazmi i početak/trajanje dejstva
Intravenska infuzija: Kada se oksitocin daje kontinuiranom i.v.
infuzijom u dozama koje su odgovarajuće za indukciju ili pojačanje
porođaja, odgovor uterusa se postiže postepeno, i obično za 20 do 40
minuta. Odgovarajući nivoi oksitocina u plazmi su uporedivi sa onim
mjerenim tokom spontane prve faze porođaja. Na primjer, nivo oksitocina
u plazmi kod deset trudnica koje su u terminu, a koje primaju 4
milijedinica/min intravenskom infuzijom je bio 2 do 5 mikrojedinica/ml.
Nakon prestanka infuzije, ili nakon značajnog smanjenja brzine infuzije,
npr. u slučaju prekomjerne stimulacije, aktivnost uterusa rapidno opada,
ali može da se nastavi na odgovarajućem nižem nivou.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon davanja intravenske infuzije u dozi od 4 milijedinice/min
trudnicama koje su u terminu za porođaj, nivo oksitocina u plazmi je 2
do 5 mikrojedinica/ml.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže, izmjeren kod 6 zdravih
muškaraca nakon i.v. injekcije je 12,2 l ili 0,17 l/kg. Vezivanje
oksitocina za proteine plazme je neznatno. Oksitocin prolazi placentu u
oba smjera. U majčinom mlijeku se može naći u malim količinama.
Biotransformacija/ metabolizam
Enzim oksitocinaza, glikoproteinska aminopeptidaza, sintetiše se u
trudnoći i može se registrovati u plazmi gravidnih žena. On razgrađuje
oksitocin. Proizvode ga i majka i fetus. Jetra i bubrezi igraju ključnu
ulogu u metabolizmu i eliminaciji oksitocina iz plazme. Dakle, jetra,
bubrezi i sistemska cirkulacija doprinose biotransformaciji oksitocina.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije je kratko, i iznosi 3-20 min. Metaboliti se
izlučuju u urin, pri čemu se manje od 1% oksitocina nepromijenjeno
izluči u urin. Metabolički klirens iznosi otprilike 20ml/kg/min kod
gravidnih žena.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu rađene studije sa pacijentkinjama koje imaju oštećenu funkciju
bubrega. Međutim, uzimajući u obzir izlučivanje oksitocina i njegovo
smanjeno izlučivanje urinom zbog antidiuretskih osobina, moguća
akumulacija oksitocina može da dovede do produženog dejstva.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu rađene studije sa pacijentkinjama koje imaju oštećenje funkcije
jetre. Malo je vjerovatno da će doći do farmakokinetičkih promjena kod
pacijentkinja sa oštećenom funkcijom jetre, jer enzim koji učestvuje u
metabolizmu, oksitocinaza, nije ograničen samo na jetru, i nivo
oksitocinaze u placenti tokom termina za porođaj se značajno je
povećava. Dakle, biotransformacija oksitocina kod oštećene funkcije
jetre ne mora da dovede do značajnih promjena u metaboličkom klirensu
oksitocina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu
rezultata konvencionalnih studija jednokratne doze akutne toksičnosti,
genotoksičnosti i mutagenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Hlorbutanol, hemihidrat
Sirćetna kisjelina 1M (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Oksitocin ne treba davati zajedno sa krvlju ili plazmom, jer može doći
do inaktivacije oksitocina.
Oksitocin nije kompatibilan sa rastvorima koji sadrže metabisulfat kao
stabilizator.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka: odmah upotrijebiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek van domašaja djece!
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ampula od bezbojnog stakla (tip I) od 1 ml.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi ukupno
10 ampula.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont MP d.o.o.
Kosić, Stari put bb
Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oxytocin Grindeks, rastvor za injekciju/infuziju, 5 i.j./ml, ampula, 10
x 1 ml: 2030/19/1061 - 1539
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oxytocin Grindeks, rastvor za injekciju/infuziju, 5 i.j./ml, ampula, 10
x 1 ml: 18.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
Oxytocin Grindeks 5 i.j./ml; rastvor za injekciju/infuziju
INN: oksitocin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je oksitocin.
1 ml rastvora sadrži 5 i.j. oksitocina (što odgovara 8,3 mikrograma
oksitocina).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bezbojan, bistar rastvor, karakterističnog mirisa.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Antepartum
- Indukcija porođaja sa jasnom medicinskom indikacijom, npr. u
slučajevima post-terminske gestacije, prevremene rupture membrana,
hipertenzije indukovane trudnoćom (preeklampsija).
- Stimulacija porođaja kod hipotonične inercije uterusa.
- U ranim fazama trudnoće, kao adjuvantna terapija u slučajevima
nepotpunog, prijetećeg ili spontanog pobačaja.
Postpartum
- Tokom carskog reza, a nakon porođaja.
- Prevencija i terapija postpartalne uterusne atonije i hemoragije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Indukcija ili ubrzavanje porođaja
Oksitocin ne treba davati 6 sati nakon vaginalne primjene
prostaglandina. Oksitocin treba primijeniti u vidu intravenske infuzije
kap po kap ili, što je bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom
brzinom infundovanja. U slučaju infuzije kap po kap, 5 i.j. lijeka
Oxytocin Grindeks treba rastvoriti u 500 ml fiziološkog rastvora (0,9%
NaCl). Kod pacijentkinja kod kojih se mora izbjeći upotreba infuzionog
rastvora natrijum hlorida, kao rastvarač se može koristiti 5%-tni
rastvor glukoze (vidjeti odjeljak 4.4.). Napravljeni rastvor, u boci ili
infuzionoj kesi, treba prije upotrebe okrenuti gore-dolje nekoliko puta
da bi se omogućilo potpuno rastvaranje lijeka.
Početna brzina infuzije treba da iznosi 1 do 4 milijedinice/min (2-8
kapi/min). Brzina se može povećavati u intervalima koji ne smiju biti
kraći od 20 min i ne više od 1 do 2 milijedinice/min, do pojave
kontrakcija uterusa koje su slične onim kod normalnog porođaja. Kod
trudnoća kod kojih je termin porođaja blizu, to se obično postiže
infuzijama brzine manje od 10 milijedinica/min (20 kapi/min), a
maksimalna preporučena brzina infundovanja iznosi 20 milijedinica/min
(40 kapi /min). U slučajevima kada su neophodne više doze, poput onih
kod intrauterine smrti ploda ili kod trudnoća u ranijoj fazi kada je
uterus manje osjetljiv na djelovanje oksitocina, preporuka je da se
koriste koncentrovaniji rastvori lijeka oksitocina, npr. 10 i.j. u 500
ml.
Ako se koristi infuziona pumpa, koja infunduje manje zapremine od
infuzije kap po kap, koncentraciju rastvora neophodnog za infuziju treba
proračunati prema tehničkoj specifikaciji infuzione pumpe.
Učestalost, jačina i trajanje kontrakcija, kao i frekvencija fetalnog
srčanog rada, moraju se pažljivo pratiti tokom infuzije oksitocina. Kada
se postigne željeni nivo aktivnosti muskulature uterusa (3 do 4
kontrakcije na svakih 10 minuta), brzina infuzije se može smanjiti. Ako
se manifestuje hiperaktivnost uterusa, i/ili se jave znaci fetalnog
distresa, infuzija se mora odmah prekinuti.
Ako se kod žena u terminu ili blizu termina porođaja kontrakcije ne
izazovu ukupnom dozom od 5 i.j. oksitocina, preporučuje se da se
indukcija porođaja prekine. Indukciju je moguće ponoviti narednog dana,
ponovo sa inicijalnim dozama od 1 do 4 milijedinice/min (vidjeti
odjeljak 4.3).
Kod žena kod kojih je porođaj indukovan ili ubrzan oksitocinom, infuziju
treba povećanom brzinom nastaviti tokom treće faze porođaja i nekoliko
sati nakon toga.
Nepotpuni, prijeteći ili spontani pobačaj
Uobičajena doza iznosi 5 i.j. u vidu i.v. infuzije (5 i.j. rastvoreno u
fiziološkom rastvoru se daje u vidu infuzije kap po kap ili, što je
bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom brzinom infundovanja preko
5 minuta), praćena (ukoliko je neophodno) i.v. infuzijom brzinom od
20-40mi.j./min.
Carski rez
Uobičajena doza iznosi 5 i.j. u vidu i.v. infuzije (5 i.j. rastvoreno u
fiziološkom rastvoru se daje u vidu infuzije kap po kap ili, što je
bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom brzinom infundovanja preko
5 minuta) odmah nakon porođaja.
Prevencija postpartalnog uterusnog krvarenja
Uobičajena doza iznosi 5 i.j. u vidu i.v. infuzije (5 i.j. rastvoreno u
fiziološkom rastvoru se daje u vidu infuzije kap po kap ili, što je
bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom brzinom infundovanja preko
5 minuta) neposredno nakon izbacivanja placente.
Terapija postpartalnog uterusnog krvarenja
Uobičajena doza iznosi 5 i.j. u vidu i.v. infuzije (5 i.j. rastvoreno u
fiziološkom rastvoru se daje u vidu infuzije kap po kap ili, što je
bolje, putem infuzione pumpe sa promjenljivom brzinom infundovanja preko
5 minuta). U teškim slučajevima terapiju treba nastaviti infuzijom
rastvora koji sadrži 5 do 20 i.j. oksitocina u 500 ml fiziološkog
rastvora, brzinom infundovanja potrebnom za kontrolu atonije uterusa.
Način primjene: intravenska infuzija
Posebne populacije
Oštećenje bubrega: Nisu sprovedene studije na pacijentima sa oštećenjem
bubrega.
Oštećenje jetre: Nisu sprovedene studije na pacijentima sa oštećenjem
jetre.
Pedijatrijska populacija: Nisu sprovedene studije na pedijatrijskoj
populaciji.
Starije osobe: Nisu sprovedene studije na starijim pacijentkinjama (65
godina i više).
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na oksitocin ili na bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).
- Hipertonične kontrakcije uterusa, mehanička opstrukcija porođaja,
fetalni distres.
Bilo koje stanje kada se zbog bezbjednosti majke ili ploda spontani
porođaj ne savjetuje i/ili je vaginalni porođaj kontraindikovan:
- značajna cefalopelvična disproporcija,
- fetalna malprezentacija,
- placenta previa ili vasa previa,
- abrupcija placente,
- prolaps ili prezentacija pupčane vrpce,
- prekomjerna rastegnutost uterusa ili smanjena rezistencija uterusa na
rupturu, kao kod višestrukih trudnoća),
- prekomjerna plodova voda,
- kod žena sa velikim brojem prethodnih porođaja,
- u slučaju prisustva ožiljka na uterusu kao posljedice obimnih
hirurških intervencija, uključujući carski rez.
Oksitocin ne treba koristiti duže vrijeme kod pacijentkinja sa
oksitocin-rezistentnom inercijom uterusa, kod teških preeklamptičnih
toksemija ili kod teških kardiovaskularnih poremećaja.
Oksitocin se ne smije davati 6 sati nakon vaginalne primjene
prostaglandina (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Oxytocin Grindeks se mora primjenjivati isključivo u obliku
intravenske infuzije, a nikada kao intravenska bolus injekcija, jer može
dovesti do kratkotrajne akutne hipotenzije praćene crvenilom i refleksom
tahikardijom.
Indukcija porođaja
Indukcija porođaja oksitocinom sprovodi se isključivo kada za to postoje
apsolutne medicinske indikacije. Može se izvoditi isključivo u bolničkim
uslovima, pod kontrolom kvalifikovanog medicinskog osoblja.
Kardiovaskularna oboljenja
Lijek Oxytocin Grindeks treba pažljivo upotrebljavati kod pacijentkinja
sa predispozicijom za ishemiju miokarda, usljed postojanja
kardiovaskularne bolesti (kao što su hipertrofična kardiomiopatija,
valvularna bolest srca i/ili ishemijska bolest srca, uključujući
koronarni arterijski vazospazam), kako bi se izbjegle promjene u krvnom
pritisku i srčanom radu.
QT sindrom
Lijek Oxytocin Grindeks treba pažljivo upotrebljavati kod pacijentkinja
sa sindromom dugog QT intervala ili sličnim simptomima, ili kod
pacijentkinja koje uzimaju ljekove za koje se zna da produžavaju QT
interval (vidjeti odjeljak 4.5).
Kada se lijek Oxytocin Grindeks daje za indukciju ili ubrzavanje
porođaja:
• Fetalni distres i fetalna smrt: Primjena oksitocina u visokim dozama
izaziva prekomjernu stimulaciju uterusa, što može rezultirati fetalnim
distresom, asfiksijom i smrću ploda, ili može dovesti do hipertonije,
tetaničkih kontrakcija ili rupture uterusa. Treba pažljivo pratiti
frekvencu srčanog rada ploda, kao i karakteristike uterusnih kontrakcija
(učestalost, jačina, trajanje), što omogućava da se doziranje oksitocina
prilagodi individualno svakoj pacijentkinji.
• Treba biti posebno obazriv ako postoji granična cefalo-pelvična
disproporcija, sekundarna inercija uterusa, blaga ili umjerena
hipertenzija u trudnoći ili kardiovaskularno oboljenje, i kod
pacijentkinja starijih od 35 godina ili ako postoje anamnestički podaci
o ranijem carskom rezu rađenom u nižim partijama uterusa.
• Diseminovana intravaskularna koagulacija: U rijetkim slučajevima, kod
pacijentkinja kod kojih se sprovodi farmakološka indukcija porođaja
primjenom uterotoničnih ljekova, postoji veći rizik za razvoj
diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK). Razlog nije vezan za
samu farmakološku indukciju niti za određeni uterotonični lijek. Rizik
je veći kod pacijentkinja kod kojih postoje dodatni faktori rizika,
poput životnog doba iznad 35 godina, komplikovanog toka trudnoće ili
gestacionog perioda dužeg od 40 nedjelja. Kod takvih se osoba oksitocin,
ili bilo koji drugi sličan lijek, mora obazrivo koristiti, a ljekar mora
biti spreman da odmah prepozna znake javljanja DIK-a.
Intrauterina smrt
U slučaju intrauterine smrti ploda, i/ili kada je amnionska tečnost
kontaminirana mekonijumom, ne smije se insisitirati na indukciji
porođaja jer on može provocirati embolije amnionskom tečnošću.
Intoksikacija vodom
Budući da oksitocin posjeduje slabu antidiuretsku aktivnost, produženo
davanje viših doza intravenskim putem uz povećan unos tečnosti, što je
slučaj kod prijetećeg ili spontanog pobačaja ili tokom tretmana
postpartalne hemoragije, može dovesti do intoksikacije vodom sa
hiponatrijemijom. Kombinovani antidiuretski efekat oksitocina i i.v.
primjene tečnosti može dovesti do preopterećenja tečnošću, što vodi do
hemodinamske forme akutnog plućnog edema bez hiponatrijemije. Da bi se
izbjegle ove rijetke komplikacije, neophodno je primijeniti sljedeće
mjere predostrožnosti uvijek kada se duže vrijeme daju veće doze
oksitocina:
- za razblaživanje koristiti rastvor koji sadrži elektrolite, a ne
glukozu,
- treba unositi što je moguće manju zapreminu infundovane tečnosti
(infudovati oksitocin u višoj koncentraciji od one koja se preporučuje
za indukciju ili ubrzavanje normalnog porođaja),
- peroralni unos tečnosti treba da bude ograničen,
- pratiti bilans tečnosti, uz korigovanje elektrolitnog statusa kada se
sumnja da je došlo do njegovog poremećaja.
Oštećenje bubrega
Neophodan je oprez kod pacijentkinja sa teškom bubrežnom
insuficijencijom zbog moguće retencije vode i moguće akumulacije
oksitocina (vidjeti odjeljak 5.2).
Anafilaksa kod žena alergičnih na lateks
Zabilježeni su slučajevi anafilakse tokom primjene oksitocina kod žena
alergičnih na lateks. Usljed strukturne homologije koja postoji kod
oksitocina i lateksa, alergija/intolerancija na lateks može biti
predisponirajući faktor za anafilaksu tokom primjene oksitocina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje su rezultat istovremene primjene koja se ne preporučuje
Prostaglandini i njihovi analozi
Prostaglandini i njihovi analozi olakšavaju kontrakciju miometrijuma,
stoga oksitocin može da potencira uterinu aktivnost prostaglandina i
analoga, i obratno (vidjeti odjeljak 4.3.).
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Oksitocin treba smatrati potencijalno aritmogenim, naročito kod
pacijentkinja sa ostalim faktorima rizika za Torsade de Pointes, kao što
su ljekovi koji produžavaju QT interval ili kod pacijentkinja koje u
anamnezi imaju sindrom dugog QT intervala (vidjeti odjeljak 4.4).
Interakcije koje treba razmotriti
Inhalacioni anestetici
Inhalacioni anestetici (npr. ciklopropan, halotan, sevofluran,
desfluran) imaju opuštajući efekat na uterus i dovode do značajne
inhibicije tonusa uterusa i time mogu smanjiti uterotonični efekat
oksitocina. Opisano je, takođe, da istovremena primjena inhalacionih
anestetika i oksitocina može izazvati poremećaje srčanog ritma.
Vazokonstriktori/Simpatomimetici
Oksitocin može da poveća vazopresorni efekat vazokonstriktora i
simpatomimetika, čak i onih sadržanih u lokalnoj anesteziji.
Kaudalni anestetici
Ako se primijeni tokom, ili neposredno nakon kaudalne regionalne
anestezije, oksitocin može da potencira presorno dejstvo
simpatikomimetičkih vazokonstriktornih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na osnovu velikog kliničkog iskustva u primjeni oksitocina, kao i
njegove hemijske strukture i farmakoloških svojstava, malo je vjerovatno
da oksitocin, ako se primjenjuje u skladu sa preporukama, može izazvati
fetalne abnormalnosti. Jedna studija u kojoj je primjenjivana terapija
oksitocinom kod pacova pokazala je da je primjena doza dovoljno viših od
maksimalno preporučene doze lijeka u ranom periodu trudnoće, izazvala
gubitak ploda. Standardne studije sa uticajem na reproduktivne
performanse nisu sprovedene.
Dojenje
Oksitocin se u niskom procentu izlučuje u mlijeko dojilja. Ne očekuje se
da te količine štetno utiču na novorođenče, budući da u digestivnom
traktu dolazi do brze inaktivacije i razgradnje oksitocina.
Ženski i muški reproduktivni potencijal
Nije primjenljivo za oksitocin, zbog ciljnih indikacija.
Infertilnost
Nije primjenljivo za oksitocin, zbog ciljnih indikacija.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Oksitocin može indukovati početak porođaja, stoga treba biti oprezan
kada se vozi ili upravlja mašinama. Iz tog razloga, žene koje imaju
kontrakcije uterusa ne smiju da voze ili da rukuju opasnim mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kako postoje velike razlike u osjetljivosti uterusa, spazam materice
može biti ponekad izazvan i dozama koje se obično smatraju malim. Kada
se oksitocin primjenjuje zbog indukcije ili ubrzavanja porođaja, u
obliku intravenske infuzije, davanje visokih doza dovodi do
hiperstimulacije uterusa koja za posljedicu može imati fetalni distres,
asfiksiju i smrt ploda ili može dovesti do hipertonije zida, tetaničnih
kontrakcija, oštećenja mekog tkiva ili rupture uterusa.
Brza i.v. bolus injekcija oksitocina u dozama od nekoliko i.j. može
dovesti do akutne kratkotrajne hipotenzije praćene crvenilom i
refleksnom tahikardijom (vidjeti odjeljak 4.4). Ove brze hemodinamske
promjene mogu da dovedu do ishemije miokarda, naročito kod pacijenata sa
postojećim kardiovaskularnim oboljenjem. Brza i.v. bolus injekcija
oksitocina u dozama od nekoliko i.j. može dovesti do produženja QT
intervala.
U rijetkim slučajevima kod pacijentkinja kod kojih se sprovodi
farmakološka indukcija porođaja primjenom uterotoničnih ljekova,
uključujući oksitocin, postoji veći rizik za razvoj postpartum
diseminovane intravaskularne koagulacije (vidjeti odjeljak 4.4).
Intoksikacija vodom
Intoksikacija vodom povezana sa maternalnom i neonatalnom
hiponatrijemijom opisana je kod slučajeva kada su visoke doze oksitocina
primjenjivane duži vremenski period, uz mnogo tečnosti, a bez nadoknade
elektrolita (vidjeti odjeljak 4.4.). Kombinovani antidiuretski efekat
oksitocina i i.v. primjene tečnosti može dovesti do preopterećenja
tečnošću, što vodi do hemodinamske forme akutnog plućnog edema bez
hiponatrijemije (vidjeti odjeljak 4.4.).
Simptomi intoksikacije vodom su:
1. glavobolja, anoreksija, mučnina, povraćanje, abdominalni bol.
2. letargija, pospanost, nesvjestica, grand-mal epileptični napadi
3. smanjenje koncentracije elektrolita u serumu.
Neželjena dejstva (Tabele 1 i 2) su rangirana po opadajućoj učestalosti
ispoljavanja, prema sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥1/10); česta
(≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do
<1/1000); veoma rijetka (<1/10000), uključujući izolovane slučajeve i
nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). Neželjena dejstva prikazana u Tabelama 1 i 2
zasnovana su na rezultatima kliničkih studija, kao i postmarketinškim
prijavama.
Neželjena dejstva dobijena iz postmarketinškog iskustva su prikupljena
spontanim prijavljivanjem i iz slučajeva iz literature. Zbog toga što su
ove reakcije dobrovoljno prijavljene iz populacije nepoznate veličine,
nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost i zbog toga su
kategorizovane kao reakcije nepoznate učestalosti. Neželjena dejstva
lijeka su navedena prema klasama sistema organa, a u okviru svake klase
učestalost je prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva kod majke
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena dejstva |
+=======================+:=============================================+
| Poremećaji | Rijetka: anafilaktičke/ anafilaktoidne |
| imunološkog sistema | reakcije sa dispnejom, hipotenzijom ili |
| | anafilaktički/ anafilaktoidni šok |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta: glavobolja |
| sistema | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Kardiološki | Česta: tahikardija, bradikardija |
| poremećaji | |
| | Povremena: aritmije |
| | |
| | Nepoznata učestalost: ishemija miokarda, |
| | produžen QT interval |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznata učestalost: hipotenzija, |
| | hemoragija |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji | Česta: mučnina, povraćanje |
| gastrointestinalnog | |
| sistema | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Rijetka: osip |
| potkožnog tkiva | |
| | Nepoznata učestalost: angioedem |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Trudnoća, puerperijum | Nepoznata učestalost: hipertoničan uterus, |
| i perinatalni period | tetanusne kontrakcije uterusa, ruptura |
| | uterusa |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji | Nepoznata učestalost: intoksikacija vodom, |
| metabolizma i ishrane | maternalna hiponatrijemija |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Respiratorni, | Nepoznata učestalost: akutni plućni edem |
| torakalni i | |
| medijastinalni | |
| poremećaji | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Nepoznata učestalost: iznenadni talasi |
| reakcije na mjestu | toplote praćeni crvenilom |
| primjene | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Nepoznata učestalost: diseminovana |
| limfe | intravaskularna koagulacija |
+-----------------------+----------------------------------------------+
Tabela 2: Neželjena dejstva kod fetusa/novorođenčeta
-----------------------------------------------------------------------
Klasa sistema organa Neželjena dejstva
------------------------ ----------------------------------------------
Trudnoća, puerperijum i Nepoznata učestalost: fetalni distres sindrom,
perinatalni period asfiksija i smrt
Poremećaji metabolizma i Nepoznata učestalost: neonatalna
ishrane hiponatrijemija
-----------------------------------------------------------------------
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Fatalna doza oksitocina nije utvrđena. Oksitocin se inaktivira
proteolitičkim enzimima alimentarnog trakta. S obzirom na to da se ne
resorbuje iz crijeva, malo je vjerovatno da će imati toksični efekat ako
dođe do ingestije. Simptomi i posljedice predoziranja opisani su u
odjeljcima 4.4 i 4.8. Dodatno su opisane uterusna hiperstimulacija,
abrupcija placente i/ili embolija amnionskom tečnošću, kao posljedica
hiperaktivnosti uterusa.
Terapija
Ako se simptomi i znaci predoziranja ispolje tokom kontinuirane
intravenske infuzije oksitocina, ona se mora odmah prekinuti, a treba
započeti sa davanjem kiseonika porodilji. Ukoliko postoje znaci
intoksikacije vodom, mora se redukovati unos tečnosti, stimulisati
diureza, korigovati elektrolitski disbalans, a eventualnu pojavu
konvulzija treba kontrolisati racionalnom terapijom. U slučaju kome,
potrebno je održavanje disajnog puta rutinskim mjerama koje se
primjenjuju kod pacijenta bez svijesti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni zadnjeg režnja hipofize. Oksitocin i
analozi.
ATC kod: H01BB02
Mehanizam dejstva
Aktivna supstanca lijeka, oksitocin, je cikličnii nonapeptid, dobijen
hemijskom sintezom i identičan oksitocinu koji je prirodni hormon
zadnjeg režnja hipofize i koji se otpušta u sistemsku cirkulaciju kao
odgovor na sisanje i porođaj. On djeluje stimulativno na glatku
muskulaturu uterusa, naročito pri kraju trudnoće, tokom porođaja, i
odmah nakon porođaja. Tada je u miometrijumu povećan broj specifičnih
oksitocinskih receptora. Receptori za oksitocin su G-protein vezani
receptori. Aktivacija receptora oksitocinom dovodi do oslobađanja
kalcijuma iz intracelularnih skladišta i na taj način dolazi do
kontrakcije miometrijuma. Oksitocin izaziva ritmične kontrakcije u
gornjem segmentu uterusa, koje su po učestalosti, trajanju i jačini
slične onim tokom porođaja. Pošto je sintetski lijek, oksitocin ne
sadrži vazopresin, ali čak i u ovom obliku on ispoljava slabu
intrinzičku antidiuretsku aktivnost sličnu vazopresinu.
Na osnovu in vitro studija, uočeno je da produženo izlaganje oksitocinu
izaziva desenzitizaciju oksitocinskih receptora, vjerovatno zbog
nishodne regulacije veznih mjesta oksitocina, destabilizacije mRNK
oksitocinskih receptora i internalizacije oksitocinskih receptora.
Nivoi u plazmi i početak/trajanje dejstva
Intravenska infuzija: Kada se oksitocin daje kontinuiranom i.v.
infuzijom u dozama koje su odgovarajuće za indukciju ili pojačanje
porođaja, odgovor uterusa se postiže postepeno, i obično za 20 do 40
minuta. Odgovarajući nivoi oksitocina u plazmi su uporedivi sa onim
mjerenim tokom spontane prve faze porođaja. Na primjer, nivo oksitocina
u plazmi kod deset trudnica koje su u terminu, a koje primaju 4
milijedinica/min intravenskom infuzijom je bio 2 do 5 mikrojedinica/ml.
Nakon prestanka infuzije, ili nakon značajnog smanjenja brzine infuzije,
npr. u slučaju prekomjerne stimulacije, aktivnost uterusa rapidno opada,
ali može da se nastavi na odgovarajućem nižem nivou.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon davanja intravenske infuzije u dozi od 4 milijedinice/min
trudnicama koje su u terminu za porođaj, nivo oksitocina u plazmi je 2
do 5 mikrojedinica/ml.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže, izmjeren kod 6 zdravih
muškaraca nakon i.v. injekcije je 12,2 l ili 0,17 l/kg. Vezivanje
oksitocina za proteine plazme je neznatno. Oksitocin prolazi placentu u
oba smjera. U majčinom mlijeku se može naći u malim količinama.
Biotransformacija/ metabolizam
Enzim oksitocinaza, glikoproteinska aminopeptidaza, sintetiše se u
trudnoći i može se registrovati u plazmi gravidnih žena. On razgrađuje
oksitocin. Proizvode ga i majka i fetus. Jetra i bubrezi igraju ključnu
ulogu u metabolizmu i eliminaciji oksitocina iz plazme. Dakle, jetra,
bubrezi i sistemska cirkulacija doprinose biotransformaciji oksitocina.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije je kratko, i iznosi 3-20 min. Metaboliti se
izlučuju u urin, pri čemu se manje od 1% oksitocina nepromijenjeno
izluči u urin. Metabolički klirens iznosi otprilike 20ml/kg/min kod
gravidnih žena.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu rađene studije sa pacijentkinjama koje imaju oštećenu funkciju
bubrega. Međutim, uzimajući u obzir izlučivanje oksitocina i njegovo
smanjeno izlučivanje urinom zbog antidiuretskih osobina, moguća
akumulacija oksitocina može da dovede do produženog dejstva.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu rađene studije sa pacijentkinjama koje imaju oštećenje funkcije
jetre. Malo je vjerovatno da će doći do farmakokinetičkih promjena kod
pacijentkinja sa oštećenom funkcijom jetre, jer enzim koji učestvuje u
metabolizmu, oksitocinaza, nije ograničen samo na jetru, i nivo
oksitocinaze u placenti tokom termina za porođaj se značajno je
povećava. Dakle, biotransformacija oksitocina kod oštećene funkcije
jetre ne mora da dovede do značajnih promjena u metaboličkom klirensu
oksitocina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu
rezultata konvencionalnih studija jednokratne doze akutne toksičnosti,
genotoksičnosti i mutagenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Hlorbutanol, hemihidrat
Sirćetna kisjelina 1M (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Oksitocin ne treba davati zajedno sa krvlju ili plazmom, jer može doći
do inaktivacije oksitocina.
Oksitocin nije kompatibilan sa rastvorima koji sadrže metabisulfat kao
stabilizator.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka: odmah upotrijebiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek van domašaja djece!
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ampula od bezbojnog stakla (tip I) od 1 ml.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi ukupno
10 ampula.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont MP d.o.o.
Kosić, Stari put bb
Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oxytocin Grindeks, rastvor za injekciju/infuziju, 5 i.j./ml, ampula, 10
x 1 ml: 2030/19/1061 - 1539
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oxytocin Grindeks, rastvor za injekciju/infuziju, 5 i.j./ml, ampula, 10
x 1 ml: 18.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2019. godine