Oxaliplatin uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 10 ml |
| |
| Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pakovanje: bočica, 1 x 20 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | PLIVA Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nosilac dozvole: | Evropa Lek Pharma d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. IME LIJEKA
2.
Oxaliplatin Pliva, 50mg/10ml koncentrat za rastvor za infuziju
Oxaliplatin Pliva, 100mg/20ml koncentrat za rastvor za infuziju
INN: oksaliplatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca: oksaliplatin.
Oxaliplatin Pliva 50 mg/10 ml
10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg oksaliplatina.
Oxaliplatin Pliva 100 mg/20 ml
20 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg oksaliplatina.
Za pomoćne supstance, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Opis: Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Oksaliplatin u kombinaciji sa 5 – fluorouracilom (5 – FU) i folinskom
kiselinom (FA) indikovan je za:
- adjuvantnu terapiju stadijuma III (Duke C) karcinoma kolona nakon
potpune resekcije primarnog tumora
- terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma.
4.2. Doziranje i način primjene
LIJEK JE NAMIJENJEN SAMO ZA ODRASLE
Preporučena doza oksaliplatina kada se primjenjuje kao adjuvantna
terapija iznosi 85 mg/m² intravenski svake dvije nedjelje tokom 12
ciklusa (6 mjeseci).
Preporučena doza oksaliplatina za liječenje metastatskog kolorektalnog
karcinoma iznosi 85 mg/m² intravenski svake 2 nedjelje, sve dok ne dođe
do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Dozu lijeka treba prilagoditi prema podnošljivosti svakog pacijenta
(vidjeti dio 4.4).
Oksaliplatin treba uvijek primjeniti prije fluoropirimidina – tj.
5-fluorouracila.
Oksaliplatin se primjenjuje kao 2- do 6- očasovna intravenska infuzija u
250 do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi koncentracija lijeka bila od
0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml je najveća koncentracija oksaliplatina
u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi od 85 mg/m².
Oksaliplatin se uglavnom koristi u kombinaciji sa režimima koji sadrže
5-fluorouracil u kontinuiranoj infuziji. Kada je korišćen u
dvonedjeljnoj šemi terapije, 5-FU je primjenjivan kombinovano, kao bolus
i kao kontinuirana infuzija.
Posebne populacije:
- Oštećenje bubrega:
Oksaliplatin se ne smije primjenjivati kod osoba sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (videti deo 4.3 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, preporučena doza oksaliplatina
je 85 mg/m² (vidjeti dio 4.4 i 5.2).
- Oštećenje jetre:
U kliničkoj studiji faze I kod pacijenata sa različitim stepenom
oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost i težina
hepatobilijarnih poremećaja bili u tijesnoj vezi sa progresivnim
oboljenjem i početnim oštećenjem funkcije jetre.
Tokom kliničkih ispitivanja oksaliplatina nije bilo posebnog
prilagođavanja doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
- Pacijenti starije životne dobi:
Nije opisano povećanje toksičnosti oksaliplatina, kada se primjenjivao
sam ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenata starijih od 65
godina. Prema tome, nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih
pacijenata.
- Pedijatrijski pacijenti
Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod djece.
Efikasnost oksaliplatina kao pojedinačnog agensa kod pedijatrijske
populacije sa solidnim tumorima nije utvrđena (vidjeti dio 5.1)
Način primjene
Oksaliplatin se primjenjuje intravenskom infuzijom.
Primjena oksaliplatina ne zahtjeva hiperhidrataciju.
Oksaliplatin se rastvara u 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze, kako bi
dobili koncentraciju lijeka koja nije manja od 0,2 mg/ml, i aplikuje se
u centralni venski kateter ili perifernu venu tokom 2 do 6h.
Oksaliplatin se uvijek primjenjuje prije 5-fluorouracila.
U slučaju ekstravazacije, primjenu lijeka odmah prekinuti.
Uputstvo za primjenu
Oksaliplatin se mora rastvoriti prije upotrebe. Za rastvaranje
koncentrata za rastvor za infuziju smije se koristiti jedino 5% rastvor
glukoze (vidjeti dio 6.7).
4.3. Kontraindikacije
Oksaliplatin je kontraindikovan kod:
- pacijenata koji su preosjetljivi na oksaliplatin
- pacijentkinja koje doje
- pacijenata koji imaju mijelosupresiju prije započinjanja prvog ciklusa
tj. broj neutrofila <2x10⁹/l i/ili broj trombocita <100x10⁹/l,
- imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjima
prije prve upotebe lijeka,
- imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min)
(vidjeti dio 5.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oksaliplatin bi trebalo primjenjivati u specijalizovanim onkološkim
centrima i pod nadzorom onkologa sa iskustvom.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega neophodno je
pažljivo praćenje pojave neželjenih dejstava i prilagođavanje doze
zavisno od toksičnosti (vidjeti dio 5.2).
Reakcije prosjetljivosti
Pacijente koji u anamnezi imaju alergijske reakcije na druge ljekove
koji sadrže platinu, potrebno je posebno pratiti. U slučaju
anafilaktičke reakcije na oksaliplatin, infuziju odmah prekinuti i
započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Ponovna primjena
oksaliplatina je kontraindikovana kod ovih pacijenata. Prijavljene su
ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja
platine.
U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuziju treba odmah prekinuti i
primjeniti uobičajenu lokalnu terapiju.
Neurološki simptomi
Neurološku toksičnost oksaliplatina treba pažljivo pratiti, posebno ako
se on kombinuje sa drugim neurotoksičnim ljekovima. Neurološki pregled
treba obaviti prije terapije, kao i povremeno tokom liječenja.
Kod pacijenata koji razviju akutnu laringofaringealnu dizesteziju
(vidjeti dio 4.8), tokom ili unutar nekoliko časova posle 2 h infuzije,
sljedeću dozu oksaliplatina primjeniti 6-časovnom infuzijom.
Periferna neuropatija
U slučaju pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija),
preporučuje se sljedeće prilagođavanje doze bazirane na dužini trajanja
i težini simptoma:
- Ako simptomi traju duže od 7 dana i prave probleme pacijentu, sljedeću
dozu oksaliplatina smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (metastatska bolest)
ili 75 mg/m² (adjuvantni režim).
- Ako parestezija bez funkcionalnih ispada traje sve do sljedećeg
ciklusa, sljedeću dozu smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (metastatska
bolest) ili 75 mg/m² (adjuvantni režim).
- Ako parestezija sa funkcionalnim ispadima traje do sljedećeg ciklusa,
terapiju oksaliplatinom treba prekinuti.
- Ako simptomi nestanu poslije prekida terapije oksaliplatinom, može se
razmotriti ponovna primjena lijeka.
Pacijente treba upozoriti o mogućnosti da simptomi periferne senzorne
neuropatije traju i poslije završetka liječenja. Lokalizovana blaga
parestezija ili parestezije koje mogu remetiti određene funkcije, mogu
perzistirati i do 3 godine poslije završetka adjuvantne terapije
oksaliplatinom.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)
Kod pacijenata koji su primali oksaliplatin u kombinovanoj hemoterapiji,
zabilježeni su slučajevi pojave reverzibilnog posteriornog
leukoencefalopatskog sindroma (RPLS, takođe poznatog i kao PRES, odnosno
posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom). RPLS je rijetko,
reverzibilno neurološko stanje koje brzo napreduje i koje može
obuhvatiti napade, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepilo i druge
vizuelne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza RPLS-a se
potvrđuje snimanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI Magnetic Resonance
Imaging).
Nauzeja, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promjene
Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje mučninom i
povraćanjem, zahtjeva profilaksu i/ili terapiju antiemeticima (vidjeti
dio 4.8).
Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija,
hipokalijemija, metabolička acidoza i oštećenje bubrega mogu biti
posljedice teške dijareje/povraćanja, posebno kada se oksaliplatin
kombinuje sa 5-fluorouracilom.
U slučaju hematološke toksičnosti (broj neutrofila <1,5x10⁹/l ili
trombocita <50x10⁹/l), primjenu sljedećeg ciklusa treba odložiti do
oporavka hematološke toksičnosti. Prije započinjanja terapije
oksaliplatinom kao i prije svakog sljedećeg ciklusa treba provjeriti
cjelokupnu krvnu sliku i diferencijalnu sliku bijelih krvnih ćelija.
Pacijente je potrebno adekvatno obavijestiti o rizicima za pojavu
dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije poslije
primjene oksaliplatina i 5-fluorouracila, da bi se odmah javili
ordinirajućem ljekaru radi eventualne primjene odgovarajuće terapije.
Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa ili bez neutropenije,
sljedeći ciklus terapije treba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne
vrate na gradus 1 ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vrati na ≥
1,5 x 10⁹/l.
Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (sa ili bez folinske
kiseline), dozu 5-fluorouracila treba prilagoditi prema uobičajenim
toksičnim efektima ovog lijeka.
Kod dijareje gradusa 4, neutropenije gradusa 3-4 (neutrofili
<1,0x10⁹/l), trombocitopenije gradusa 3-4 (trombociti <50x10⁹/l), dozu
oksaliplatina smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (metastatska bolest) ili
75 mg/m² (adjuvantni režim), uz odgovarajuće prilagođavanje doze
5-fluorouracila, ako je ono potrebno.
Plućna funkcija
U slučaju pojave neobjašnjivih respiratornih simptoma, kao što su
neproduktivni kašalj, dispnea, krepitacije i radiografski infiltrati
plućnog parenhima, primjenu oksaliplatina treba prekinuti do sljedećeg
ispitivanja funkcije pluća kojom se isključuje intersticijalna bolest
pluća (vidjeti dio 4.8).
Funkcija jetre
U slučaju abnormalnih rezultata testova funkcije jetre ili portne
hipertenzije, koja očigledno nije posljedica metastaza na jetri, treba
uzeti u obzir vrlo rijetku pojavu hepatičkih vaskularnih poremećaja koji
su izazvani primjenom lijeka.
Trudnoća
Za primjenu kod trudnica vidjeti dio 4.6.
Fertilitet
U pretkliničkim studijama prijavljeni su genotoksični efekti pri
primjeni oksaliplatina. Iz tog razloga, muškarci koji su na terapiji
oksaliplatinom bi za vrijeme trajanja i 6 mjeseci po završetku terapije
trebalo da korise efikasne metode kontracepcije, kao i da potraže savjet
o načinu čuvanja sperme prije započinjanja terapije, jer oksaliplatin
može dovesti do ireverzibilnog steriliteta.
Za vrijeme terapije oksaliplatinom žene bi trebale da koriste
odgovarajuća sredstva za kontracepciju kako ne bi ostale u drugom stanju
(vidjeti dio 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kod pacijenata koji prime pojedinačnu dozu od 85 mg/m² oksaliplatina
neposredno prije 5-fluorouracila, nije pokazano da se stepen izloženosti
5-fluorouracilu mijenja.
U uslovima in vitro, za sljedeće ljekove je pokazano da ne mijenjaju
vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicitati,
granisetron, paklitaksel i natrijum valproat.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Do sada nema dostupnih podataka o bezbjednosti primjene oksaliplatina
kod trudnica. Pretklinička ispitivanja su pokazala reproduktivnu
toksičnost ovog lijeka. Shodno tome, primjena oksaliplatina se ne
savjetuje kod trudnica, niti kod žena koje su u reproduktivnom periodu,
a ne koriste mjere kontracepcije.
Upotrebu oksaliplatina kod trudnica treba razmotriti samo u slučaju da
je pacijentkinja detaljno informisana o riziku za fetus i uz njen lični
pristanak.
Tokom primjene oksaliplatina, kao i u periodu od 4 mjeseca nakon
terapije kod žena i 6 mjeseci kod muškaraca, treba koristiti efikasne
metode kontracepcije.
Nije poznato da li se oksaliplatin izlučuje mlijekom. Dojenje je
kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.
Oksaliplatin može imati negativan uticaj na fertilitet (vidjeti dio 4.4)
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nema dostupnih podataka o uticaju oksaliplatina na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i mašinama.
Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice,
mučnine i povraćanja, kao i drugih neuroloških simptoma koji utiču na
hod i ravnotežu i mogu imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Poremećaj vida, posebno prolazan gubitak vida (reverzibilan nakon
prekida terapije) može uticati na sposobnost pacijenta da vozi i
upravlja mašinama. Zbog toga pacijenta treba upozoriti na potencijalni
uticaj ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa
5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) su gastrointestinalna
(dijareja, mučnina, povraćanje, mukozitis), hematološka (neutropenija,
trombocitopenija) i neurološka (akutna i dozno-kumulativna periferna
senzorna neuropatija). Ukupno uzevši, ova neželjena dejstva su češća i
teža poslije kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA, nego poslije primjene
5-FU/FA.
Učestalost neželjenih dejstava, navedena u tabeli, proističe iz
rezultata kliničkih ispitivanja u metastatskoj bolesti i u adjuvantnom
režimu (uključeno 416 odnosno 1108 pacijenata u oksaliplatin + 5-FU/FA
terapiji) kao i iz podataka u postmarketinškom praćenju.
Učestalost u tabeli definisana je na sljedeći način: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko
(≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Dodatni detalji se nalaze nakon tabele.
+:-------------------+:---------------------+:--------------------+:--------------+:--------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
| | | | | |
| klasifikacija po | | | | |
| | | | | |
| sistemima organa | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Laboratorijska | -Povišen nivo | -Povišene | | |
| | | vrijednosti | | |
| ispitivanja | hepatičkih enzima | | | |
| | | kreatinina u krvi | | |
| | -Povišene | | | |
| | vrijednosti | -Smanjenje tjelesne | | |
| | | mase | | |
| | alkalne fosfataze u | | | |
| | | (u metastatskom | | |
| | krvi | | | |
| | | režimu) | | |
| | -Povišene | | | |
| | vrijednosti | | | |
| | | | | |
| | bilirubina u krvi | | | |
| | | | | |
| | -Povišene | | | |
| | vrijednosti | | | |
| | | | | |
| | laktat-dehidrogenaze | | | |
| | u | | | |
| | | | | |
| | krvi | | | |
| | | | | |
| | -Povećanje tjelesne | | | |
| | | | | |
| | mase (kod adjuvantne | | | |
| | | | | |
| | terapije) | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | -Anemija | -Febrilna | | -Imunoalergijska |
| | | neutropenija | | |
| nivou krvi i | -Neutropenija | | | trombocitopenija |
| | | | | |
| limfnog sistema* | -Trombocitopenija | | | -Hemolitička |
| | | | | |
| | -Leukopenija | | | anemija |
| | | | | |
| | -Limfopenija | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | -Periferna senzorna | -Vrtoglavica | | -Dizartrija |
| | | | | |
| nervnog sistema* | neuropatija | -Motorni neuritis | | -Reverzibilni |
| | | | | |
| | -Senzorni poremećaji | -Meningizam | | posteriorni |
| | | | | |
| | -Disgeuzija | | | leukoencefalopatijs |
| | | | | |
| | -Glavobolja | | | ki sindrom (RPLS |
| | | | | |
| | | | | ili PRES)^(**) |
| | | | | (vidjeti |
| | | | | |
| | | | | dio 4.4) |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | | -Konjunktivitis | | -Prolazno smanjenje |
| | | | | |
| nivou oka | | -Poremećaj vida | | oštrine vida |
| | | | | |
| | | | | -Poremećaji u |
| | | | | |
| | | | | vidnom polju |
| | | | | |
| | | | | -Optički neuritis |
| | | | | |
| | | | | -Prolazni gubitak |
| | | | | |
| | | | | vida, koji se vraća |
| | | | | |
| | | | | po prestanku |
| | | | | |
| | | | | terapije |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | | | Ototoksičnost | -Gluvoća |
| nivou uha i centra | | | | |
| | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Respiratorni, | -Dispnea | -Štucanje | | -Intersticijalna |
| | | | | |
| torakalni i | -Kašalj | -Plućna embolija | | bolest pluća nekad |
| | | | | |
| medijastinalni | -Epistaksa | | | sa fatalnim |
| | | | | |
| poremećaji | | | | ishodom |
| | | | | |
| | | | | -Fibroza pluća** |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | -Nauzeja | -Dispepsija | -Ileus | -Kolitis |
| | | | | uključujući |
| poremećaji* | -Dijareja | -Gastro-ezofagealni | -Intestinalna | |
| | | | | i dijareju |
| | -Povraćanje | refluks | opstrukcija | |
| | | | | uzrokovanu |
| | -Stomatitis | Gastrointestinalno | | |
| | /Mukozitis | | | Clostridium |
| | | krvarenje | | |
| | -Bol u abdomenu | | | difficile |
| | | -Rektalno krvarenje | | |
| | -Konstipacija | | | -Pankreatitis |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | | -Hematurija | | |
| | | | | |
| nivou bubrega i | | -Disurija | | |
| | | | | |
| urinarnog sistema | | -Poremećaji | | |
| | | učestalosti | | |
| | | | | |
| | | mokrenja | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | -Poremećaji kože | -Eksfolijacija kože | | |
| | | | | |
| nivou kože i | -Alopecija | (npr.sindrom | | |
| | | šaka-stopalo) | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | -Eritematozni osip | | |
| | | | | |
| | | -Osip | | |
| | | | | |
| | | -Hiperhidroza | | |
| | | | | |
| | | -Promjene na | | |
| | | noktima | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | -Bol u leđima | -Artralgija | | |
| | | | | |
| mišićno-skeletnog, | | -Bolovi u kostima | | |
| | | | | |
| vezivnog i | | | | |
| | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | -Anoreksija | - Dehidratacija | -Metabolička | |
| | | | | |
| metabolizma i | -Hiperglikemije | | acidoza | |
| | | | | |
| ishrane | -Hipokalijemija | | | |
| | | | | |
| | -Hipernatriemija | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Infekcije i | - Infekcije | -Rinitis | | |
| | | | | |
| infestacije* | | -Infekcije gornjeg | | |
| | | | | |
| | | respiratornog | | |
| | | trakta | | |
| | | | | |
| | | -Neutropenijska | | |
| | | sepsa | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Vaskularni | | -Hemoragija | | |
| | | | | |
| poremećaji | | -Crvenilo | | |
| | | | | |
| | | -Duboka venska | | |
| | | | | |
| | | tromboza | | |
| | | | | |
| | | -Hipertenzija | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | -Iscrpljenost | | | |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | -Groznica++ | | | |
| | | | | |
| primjene | -Astenija | | | |
| | | | | |
| | -Bolovi | | | |
| | | | | |
| | -Reakcije na mjestu | | | |
| | | | | |
| | injekcije+++ | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Imunološki | -Alergija/alergijske | | | |
| | reakcije+ | | | |
| poremećaji* | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | -Depresija | -Nervoza | |
| | | | | |
| poremećaji | | -Nesanica | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
* Za detalje vidjeti kasnije
** Vidjeti dio 4.4
+ Veoma česte alergije/alergijske reakcije koje se javljaju uglavnom za
vrijeme infuzije i koje su ponekad fatalne. Česte alergijske reakcije
uključuju osip, posebno urtikariju, konjuktivitis i rinitis. Česte
anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije uključuju bronhospazam,
angioedem, hipotenziju, osjećaj bola u grudima i anafilaktički šok.
++ Veoma često groznica, tremor, bilo zbog infekcije (sa ili bez
febrilne neutropenije) ili moguće zbog imunoloških mehanizama.
+++ Prijavljene su reakcije na mjestu primjene koje uključuju lokalni
bol, crvenilo, otok i trombozu. Ekstravazacija može dovesti do lokalnog
bola i inflamacije koji mogu biti teški i mogu voditi komplikacijama
uključujući nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primjeni putem
periferne vene (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Učestalost po pacijentu (%), po gradusu
+:-----------------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+
| Oksaliplatin 85 | Metastatski protokol | Adjuvantni protokol |
| mg/m² i 5 FU/FA | | |
| svake 2 nedjelje | | |
| +-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| | gradusi | | | gradusi | | |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Anemija | 82.2 | 3 | <1 | 75.6 | 0.7 | 0.1 |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Neutropenija | 71.4 | 28 | 14 | 78.9 | 28.8 | 12.3 |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Trombocitopenija | 71.6 | 4 | <1 | 77.4 | 1.5 | 0.2 |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Febrilna | 5.0 | 3.6 | 1.4 | 0.7 | 0.7 | 0.0 |
| neutropenija | | | | | | |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Neutropenijska | 1.1 | 0.7 | 0.4 | 1.1 | 0.6 | 0.4 |
| sepsa | | | | | | |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti:
Hemolitičko uremijski sindrom
Imunološki poremećaji
Incidenca alergijskih reakcija po pacijentu (%), po gradusu
+:------------------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+
| Oksaliplatin 85 | Metastatski protokol | Adjuvantni protokol |
| mg/m² i 5 FU/FA | | |
| svake 2 nedjelje | | |
| +-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Svi | Stepen 3 | Stepen 4 | Svi | Stepen 3 | Stepen 4 |
| | stepeni | | | stepeni | | |
+-------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Alergijska | 9.1 | 1 | <1 | 10.3 | 2.3 | 0.6 |
| reakcija/alergija | | | | | | |
+-------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
Poremećaji nervnog sistema
Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost.
Ona uključuje perifernu neuropatiju senzornih nerava koja se manifestuje
dizestezijom i/ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, koje
najčešće izaziva hladnoća. Ovi simptomi se pojavljuju kod oko 95%
pacijenata. Dužina trajanja simptoma, koji se obično povlače u periodu
između dva terapijska ciklusa, obično se povećava sa brojem primljenih
ciklusa hemioterapije.
Pojava bola i/ili funkcionalnih poremećaja je indikacija, u zavisnosti
od dužine trajanja simptoma, za smanjenje doze ili čak prekid terapije
oksaliplatinom (vidjeti dio 4.4).
Ovi funkcionalni poremećaji se manifestuju teškoćama pri izvođenju finih
pokreta, što je vjerovatno posljedica senzornih poremećaja. Rizik za
pojavu perzistentnih simptoma iznosi oko 10% pri kumulativnim dozama od
850 mg/m² (10 ciklusa) i 20% pri kumulativnim dozama od 1020 mg/m² (12
ciklusa).
U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi djelimično ili potpuno
nestaju poslije prekida liječenja. U uslovima adjuvantne hemioterapije
karcinoma kolona, 6 mjeseci po završetku terapije, 87% pacijenata nema
ili ima blage simptome. Poslije 3 godine praćenja, oko 3% pacijenata ima
stalne lokalizovane parestezije umjerenog intenziteta (2.3%) ili
parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti (0.5%).
Opisani su i akutni neurosenzorni poremećaji (videti deo 5.3). Oni
nastaju unutar nekoliko sati od primjene i često su posljedica izlaganja
hladnoći. Manifestuju se uglavnom kao prolazna parestezija, dizestezija
i hipoestezija.
Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije se javlja kod 1 do 2%
pacijenata i karakteriše se subjektivnim osjećanjem disfagije ili
dispnee/osjećaja gušenja, bez objektivnih znakova respiratorne
insuficijencije (bez cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili
bronhospazma (bez stridora ili otežanog disanja). Mada su u ovakvim
slučajevima primjenjeni antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su
obično brzo nestajali čak i bez terapije.
Produženjem trajanja infuzije smanjuje se učestalost javljanja ovog
sindroma (vidjeti dio 4.4). Povremeno su prijavljeni i simptomi koji
uključuju grč vilice/ mišićni spazmi/ nevoljne mišićne kontrakcije/
mišićne fascikulacije/mioklonus, poremećaj koordinacije/ poremećaje
hoda/ ataksija/ poremećaji ravnoteže, stezanje/ pritisak/neugodnost/ bol
u grlu ili grudima. Pored toga, opisan je poremećaj funkcije kranijalnog
nerva koji može, ali ne mora biti u vezi sa prethodno navedenim
simptomima, a manifestuje se kao ptoza, diplopija, afonija/
disfonija/promuklost, ponekad opisan kao paraliza glasnih žica,
poremećaj senzacije jezika ili dizartrija, ponekad opisana kao afazija,
neuralgija trigeminusa/ fascijalni bol/ bol u oku, smanjenje oštrine
vida i poremećaji vidnog polja.
Tokom terapije oksaliplatinom opisani su i drugi neurološki simptomi kao
što su dizartrija, gubitak dubokih nervnih refleksa i Lermitov
(Lhermitte's) znak. Prijavljeni su i izolovani slučajevi optičkog
neuritisa.
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti:
Konvulzije
Gastrointestinalni poremećaji
Učestalost po pacijentu (%), po gradusu
+:---------------------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+
| Oksaliplatin i 5- | Metastatska bolest | Adjuvantna terapija |
| | | |
| FU/FA | | |
| | | |
| 85 mg/m² | | |
| | | |
| na 2 nedjelje | | |
| +----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| | gradusi | | | gradusi | | |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Mučnina | 69.9 | 8 | <1 | 73.7 | 4.8 | 0.3 |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Dijareja | 60.8 | 9 | 2 | 56.3 | 8.3 | 2.5 |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Povraćanje | 49.0 | 6 | 1 | 47.2 | 5.3 | 0.5 |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Mukozitis/stomatitis | 39.9 | 4 | <1 | 42.1 | 2.8 | 0.1 |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
Indikovana je profilaksa i/ili terapija jakim antiemeticima.
Dehidratacija, paralitički ileus, opstrukcija crijeva, hipokalijemija,
metabolička acidoza i poremećaj funkcije bubrega mogu biti uzrokovani
teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa
5-fluorouracilom (vidjeti dio 4.4).
Hepatobilijarni poremećaji:
Veoma rijetko (<1/10.000):
Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, poznat i kao okluzivno vensko
oboljenje jetre, ili patološke manifestacije povezane sa takvim
oboljenjem jetre, uključujući peliozu jetre, nodularnu regenerativnu
hiperplaziju, perisinusoidalnu fibrozu. Kliničke manifestacije mogu biti
portna hipertenzija i/ili povišene vrijednosti transaminaza.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Veoma rijetko (<1/10000):
Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna
renalna insuficijencija.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nije poznat antidot oksaliplatina. U slučaju predoziranja, može se
očekivati egzacerbacija neželjenih događaja. Neophodan je stalni
monitoring hematoloških parametara, kao i primjena simptomatske
terapije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali antineoplastici, jedinjenja platine
ATC kod: L01XA03
Oksaliplatin je antineoplastični lijek koji pripada novoj grupi ljekova
baziranih na platini gde je za atom platine vezan 1,2-diaminocikloheksan
(“DACH”) kao i oksalatna grupa.
Oksaliplatin postoji kao jedan enantiomer,
(SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN’] [etandioato(2-)-kO1,
kO2] platina.
Oksaliplatin pokazuje širok spektar citotoksičnosti u uslovima in vitro,
kao i antitumorsko djelovanje prema raznim eksperimentalnim modelima in
vivo, uključujući i humani karcinom kolona. Oksaliplatin takođe,
pokazuje in vitro i in vivo aktivnost prema modelima koji su rezistentni
na cisplatin.
Pokazano je da in vitro i in vivo oksaliplatin ima sinergističko
djelovanje u kombinaciji sa 5-fluorouracilom.
Studije o mehanizmu djelovanja oksaliplatina, iako nepotpuno
razjašnjenog, ukazuju da hidro-derivati nastali biotransformacijom
oksaliplatina reaguju sa DNK formirajući inter- i intralančane veze, što
blokira sintezu DNK i vodi citotoksičnom i antitumorskom djelovanju.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, efikasnost
oksaliplatina (85 mg/m² svake 2 nedjelje) u kombinaciji sa
5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) ispitivana je u tri
kliničke studije:
- Kao prva linija liječenja, komparativna studija EFC2962 faze III
poredila je, na ukupno randomizovanih 420 pacijenata, sam 5-FU/FA
(LV5FU2, N=210) sa kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4,
N=210).
- Kod prethodno liječenih pacijenata, sprovedena je komparativna studija
EFC4584 faze III, koja je randomizovala 821 pacijenata refraktarnih na
irinotekan (CPT-11)+5-FU/Fa u tri grupe: primaju samo 5-FU/FA (LV5FU2,
N=275), oksaliplatin kao monoterapiju (N=275), ili kombinaciju
oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).
- Na kraju, otvorena studija EFC2964 faze II uključila je pacijente
refraktarne na 5-FU/FA koji su dobijali oksaliplatin i 5-FU/FA
kombinaciju (FOLFOX4, N=57).
Dvije randomizovane studije, EFC2962 u prvoj liniji i EFC4584 na
prethodno liječenim bolesnicima, pokazale su značajno veću učestalost
odgovora tumora i produženje vremena do progresije (PFS)/vrijeme do
progresije (TTP) u poređenju sa terapijom samo 5-FU/FA. U studiji
EFC4584 na prethodno liječenim i refraktornim bolesnicima, razlika u
dužini preživljavanja (OS) između kombinacija i 5-FU/FA nije dostigla
statističku značajnost.
Učestalost terapijskog odgovora nakon FOLFOX4 prema LV5FU2
+:--------------------+:-----------------+:-----------------+:-------------+
| Učestalost | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin |
| odgovora, % (95%CI) | | | monoterapija |
| | | | |
| ITT analiza sa | | | |
| nezavisnom | | | |
| radiološkom | | | |
| procjenom | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prva linija | 22 (16-27) | 49 (42-46) | NP^(∗) |
| liječenja | | | |
| | | | |
| EFC2962 | | | |
| | | | |
| Procjena odgovora | | | |
| svakih 8 nedjelja | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | P vrijednost = 0.0001 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | 0.7 (0.0-2.7) | 11.1 (7.6-15.5) | 1.1 (0.2 |
| bolesnici | | | -3.2) |
| | | | |
| EFC4584 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| CPT-11 + 5-FU/FA) | | | |
| Procjena odgovora | | | |
| svakih 6 nedjelja | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | P vrijednost < 0.0001 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | NP^(∗) | 23 (13-36) | NP^(∗) |
| bolesnici | | | |
| | | | |
| EFC 2964 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| 5-FU/FA) Procjena | | | |
| odgovora svakih 12 | | | |
| nedjelja | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
*NP = nije primjenjivo
Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) / Srednje vreme do
progresije (TTP) FOLFOX4 prema LV5FU2
+:--------------------+:-----------------+:-----------------+:-------------+
| Medijana PFS/TTP, | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin |
| | | | monoterapija |
| Mjeseci (95%CI) ITT | | | |
| analiza sa | | | |
| nezavisnom | | | |
| radiološkom | | | |
| procjenom | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prva linija | 6.0 (5.5-6.5) | 8.2 (7.2-8.8) | NP^(∗) |
| liječenja | | | |
| | | | |
| EFC2962 (PFS) | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | Log P vrijednost = 0.0003 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | 2.6 (1.8-2.9) | 5.3 (4.7 -6.1) | 2.1 |
| bolesnici | | | (1.6-2.7) |
| | | | |
| EFC4584 (TTP) | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| CPT-11 + 5-FU/FA) | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | Log-rank P vrijednost < 0.0001 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | NP^(∗) | 5.1 (3.1-5.7) | NP^(∗) |
| bolesnici | | | |
| | | | |
| EFC2964 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| 5-FU/FA) | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
*NP = nije primjenjivo
Medijana ukupnog preživljavanja (OS) na FOLFOX4 prema LV5FU2
+:--------------------+:-----------------+:-----------------+:-------------+
| Medijana OS, | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin |
| mjeseci | | | monoterapija |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| ITT analiza | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prva linija | 14.7 (13.0-18.2) | 16.2 814.7-18.2) | NP^(∗) |
| liječenja | | | |
| | | | |
| EFC2962 | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | Log P vrijednost = 0.12 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | 8.8 (7.3-9.3) | 9.9 (9.1-10.5) | 8.1 |
| bolesnici | | | (7.2-8.7) |
| | | | |
| EFC4584 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| CPT-11 + 5-FU/FA) | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | Log-rank P vrijednost = 0.09 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | NP^(∗) | 10.8 (9.3 -12.8) | NP^(∗) |
| bolesnici | | | |
| | | | |
| EFC2964 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| 5-FU/FA) | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
*NP = nije primjenjivo
Kod prethodno liječenih pacijenata (EFC4584), koji su imali simptome na
početku studije, veći procenat liječenih oksaliplatinom plus 5-FU/FA
imalo je značajno smanjenje simptoma bolesti u odnosu na pacijente
liječene samo 5-FU/FA (27.7% prema 14.6%, p<0.0033).
Kod prethodno neliječenih pacijenata (EFC2962), nije bilo statistički
značajne razlike između terapijskih grupa u pogledu kvaliteta njihovog
života. Međutim, mjere kvaliteta života su bile generalno bolje u
kontrolnoj grupi, za ukupno zdravstveno stanje i bol, a doze u grupi na
oksaliplatinu za mučninu i povraćanje.
Adjuvantnom režimu, MOSAIC komparativna studija (EFC3313) randomizovala
je 2246 pacijenata (899 stadijuma II/Duke’s B2 i 1347 stadijuma
II/Duke’s C) poslije kompletne resekcije primarnog tumora u kolonu, da
prime samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123) (B2/C=448/675) ili kombinaciju
oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123) (B2/C=451/672).
EFC 3313 Trogodišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* za ukupnu
populaciju
+:-------------------+:-------------------------+:-------------------------+
| Terapijska grupa | LV5FU2 | FOLFOX4 |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat | 73.3 (70.6-75.9) | 78.7 (76.2-81.1) |
| 3-godišnjeg | | |
| preživljavanja bez | | |
| bolesti (95% CI) | | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stepen rizika | 0.76 (0.64-0.89) |
| (Hazard ratio) | |
| (95% CI) | |
+--------------------+-----------------------------------------------------+
| Stratifikovani Log | P=0.0008 |
| rank test | |
+--------------------+-----------------------------------------------------+
^(∗) medijana praćenja 44.2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni najmanje 3
godine)
Studija je pokazala značajnu prednost primjene kombinacije oksaliplatina
sa 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primjenu samo 5-FU/FA(LV5FU2), u
trogodišnjem preživljavanju.
EFC 3313 Trogodišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* prema
stadijumu bolesti
+:-------------------+:------------+:------------+:-------------+:-------------+
| Bolesnikov | Stadijum II (Duke B2) | Stadijum III (Duke C) |
| stadijum bolesti | | |
+--------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Terapijska grupa | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
+--------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Procenat | 84.3 | 87.4 | 65.8 | 72.8 |
| 3-godišnjeg | (80.9-87.7) | (84.3-90.5) | (62.2-69.5) | (69.4-76.2) |
| preživljavanja bez | | | | |
| bolesti (95% CI) | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Stepen rizika | 0.79 (0.57-1.09) | 0.75 (0.62-0.90) |
| (Hazard ratio) | | |
| (95% CI) | | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Log rank test | P=0.151 | P=0.002 |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
^(∗) medijana praćenja 44.2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni najmanje 3
godine)
Ukupno preživljavanje (ITT analiza)
U vrijeme analize rezultata trogodišnjeg preživljavanja, koje je bilo
primarni cilj ispitivanja MOSAIC studije, 85,1% pacijenata je bilo i
dalje živo u grupi na FOLFOX4 u odnosu na 83,8% u grupi na LV5FU2.
Ovakav rezultat ukazuje na smanjenje mortaliteta od 10% u korist
FOLFOX4, ali to nije dostiglo statistički značajnu razliku (rizik=0,90).
Poredeći FOLFOX4 i LV5FU2 odnos je bio 92.2% prema 92.4% u subpopulaciji
sa stadijumom II (Duke B2) bolesti (odnos rizika=1,01) i 80.4% prema
78.1% u subpopulaciji stadijuma III (Duke C) (odnos rizika=0.87).
Dvije studije faze I (69 pacijenata) i faze II (166 pacijenata)
proučavale su efikasnost terapije samim oksaliplatinom kod djece. Na
terapiji je bilo ukupno 235 pacijenata prosječne starosti od 7 mjeseci
do 22 godine koji su imali solidne tumore. Međutim, nije se pokazala
efikasnost ovog lijeka kada se primjeni sam u terapiji kod tretirane
populacije. Usljed odsustva odgovora na terapiju obje studije u fazi II
su prekinute.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pojedinih metabolita nije do sada ustanovljena.
Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja smješu
nevezane, aktivne i inaktivne platine, poslije 2-časovne infuzije
oksaliplatina u dozi od 130 mg/m² svake 3 nedjelje tokom 1-5 ciklusa,
kao i oksaliplatin 85 mg/m² svake 2 nedjelje tokom 1-3 ciklusa,
predstavljena je sljedećom tabelom:
Sažetak farmakokinetičkih parametara određenih u ultrafiltratu platine
poslije multiplih doza oksaliplatina 85 mg/m² na svake 2 nedjelje ili
130 mg/m² na svake 3 nedjelje
+:--------+:--------+:----------+:--------+:-----+:-----+:-----+:-------+:-----+
| Doza | C_(max) | PIK₍₀₋₄₈₎ | PIK | T | T | T | V_(ss) | CL |
| | μg/ml | μg.h/ml | | _(½) | _(½) | _(½) | | l/h |
| | | | μg.h/ml | α | β | γ | l | |
| | | | | | | | | |
| | | | | h | h | h | | |
+---------+---------+-----------+---------+------+------+------+--------+------+
| 85 | 0.814 | 4.19 | 4.68 | 0.43 | 16.8 | 391 | 440 | 17.4 |
| mg/m² | | | | | | | | |
| srednja | 0.193 | 0.647 | 1.40 | 0.35 | 5.74 | 406 | 199 | 6.35 |
| SD | | | | | | | | |
+---------+---------+-----------+---------+------+------+------+--------+------+
| 130 | 1.21 | 8.20 | 11.9 | 0.28 | 16.3 | 273 | 582 | 10.1 |
| mg/m² | | | | | | | | |
| | 0,10 | 2.40 | 4.60 | 0.06 | 2.90 | 19.0 | 261 | 3.07 |
| Srednja | | | | | | | | |
| SD | | | | | | | | |
+---------+---------+-----------+---------+------+------+------+--------+------+
Srednje PIK₀₋₄₈ i C_(max) određeni su u ciklusu 3 (85 mg/m²) ili ciklusu
5 (130 mg/m²).
Srednje PIK, Vss i CL određeni su u ciklusu 1.
Cmax, PIK, PIK0-48, Vss i CL određeni su nekompartmentskom analizom.
t_(1/2)α, t_(1/2)ß i t_(1/2)γ određeni su kompartmentskom analizom
(kombinovano ciklusi 1-3).
Na kraju 2-časovne infuzije, 15% primjenjene platine se može naći u
cirkulaciji, ostalih 85% se veoma brzo distribuira u tkiva ili se
eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma
proteine, ima za posljedicu poluvrijeme eliminacije jednako prirodnoj
dužini života eritrocita ili albumina plazme. Nije ustanovljeno da
dolazi do akumulacije u plazmi poslje doza od 85 mg/m² svake 2 nedjelje
ili doza od 130 mg/m² svake 3 nedjelje, a stanje ravnoteže se postiže u
prvom ciklusu terapije. Inter- i intra- individualne varijacije ovih
parametara su male.
Biotransformacija in vitro je rezultat neenzimske degradacije i ne
postoje dokazi o ulozi citohroma P450 u metabolizmu
diaminocikloheksanskog (DACH) prstena.
Oksaliplatin prolazi kroz izraženu biotransformaciju, i na kraju
2-časovne infuzije nema nepromijenjenog lijeka u plazmi. Identifikovano
je nekoliko citotoksičnih metabolita u cirkulaciji, monohloro-, dihloro-
i diakvo – DACH platina, kao i veći broj neaktivnih jedinjenja.
Platina se uglavnom izlučuje urinom, u potpunosti za 48 sati poslje
primjene lijeka.
Petog dana poslje primjene, oko 54% ukupne doze može se naći u urinu a
<3% u fecesu.
Uticaj poremećaja bubrežne funkcije na raspoloživost oksaliplatina
proučavan je kod pacijenata sa različitim stepenom bubrežne funkcije.
Oksaliplatin u dozi od 85 mg/m² primjenjivan je u kontrolnoj grupi sa
normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr > 80 ml/min, n=12) i kod pacijenata
sa blagim (CLcr=50 do 80 ml/min, n=13) i umjerenim (CLcr=30 do 49
ml/min, n=11) oštećenjem bubrežne funkcije, a u dozi od 65 mg/m² kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr <30 ml/min,
n=5). Srednja izloženost iznosila je 9, 4, 6 odnosno 3 ciklusa, a FK
podaci u prvom ciklusu su dobijeni kod 11, 13, 10 odnosno 4 pacijenata.
Za ultrafiltrabilnu platinu zabilježen je porast vrijednosti PIK-a i
odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss vrijednosti praćeno
porastom oštećenja bubrežne funkcije posebno kod (male) grupe pacijenata
sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije: tačke procjene (90% CL) od
određenih srednjih vrijednosti pokazatelja renalnog statusa u odnosu na
normalnu bubrežnu funkciju za PIK/doza su bile 1.36 (1.08, 1.71), 2.34
(1.82, 3.01) i 4.81 (3.49, 6.64) za pacijente sa blagom, umjerenom i
teškom bubrežnom insuficijencijom.
Eliminacija oksaliplatina u velikoj mjeri odgovara klirensu kreatinina.
Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0.74 (0.59, 0.92), 0.43
(0.33,0.55) i 0.21 (0.15, 0.29) i za Vss 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59,
0.91) i 0.27 (0.20, 0.36) za pacijente sa blagom, umjerenom i teškom
bubrežnom insuficijencijom. Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne
platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umjerene i 79% kod
teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa normalnom
bubrežnom funkcijom.
Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom za 30% kod blage, 65% kod umjerene i za
84% kod teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa
normalnom bubrežnom funkcijom.
Sa porastom stepena oštećenja bubrežne funkcije zabilježeno je i
povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine,
uglavnom u grupi pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Uprkos
malom broju pacijenata sa teškom bubrežnom disfunkcijom, ovi podaci su
od značaja za takve pacijente i treba ih uzeti u obzir pri propisivanju
oksaliplatina pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio
4.2, 4.3 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanjem na različitim životinjama (miševi, pacovi, psi i/ili
majmuni) ustanovljeno je, poslje pojedinačnih i višestrukih doza, da je
najčešće dolazilo do oštećenja sljedećih organa: kostna srž,
gastrointestinalni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce.
Opisana toksičnost karakteristična je i za druge ljekove na bazi platine
i citotoksične ljekove koji oštećuju DNK i koriste se u liječenju
humanih kancera, sa izuzetkom toksičnog dejstva koje se ispoljava na
srcu. Kardiotoksičnost je uočena samo kod pasa i to kao
elektrofiziološki poremećaji sa letalnom fibrilacijom komora.
Kardiotoksičnost je proglašena kao specifična za pse i zbog toga što se
letalna kardiotoksičnost kod pasa viđa pri dozi od 150 mg/m² koja se,
inače, dobro podnosi kod čovjeka. Pretklinički eksperimenti na senzornim
nervima pacova ukazali su da je akutna neurosenzorna simptomatologija,
povezana sa oksaliplatinom, posljedica interakcije sa voltažnim Na+
kanalima.
Oksaliplatin je ispoljio mutageno i klastogeno dejstvo u testovima sa
sisarima i embrio i fetotoksičnost kod pacova. Oksaliplatin se smatra
kao potencijalno karcinogen, mada studije karcinogenosti nisu
sprovedene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza hidrat (45 mg/ml).
Voda za injekciju
6.2. Inkompatibilnost
Razblaženi lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima u istoj
infuzionoj boci ili u istom infuzionom sistemu. U poglavlju 4.2. se
nalaze uputstva za istovremeno davanje oksaliplatina i folinske kiseline
(FA) upotrebljavajući Y-put.
- NEMOJTE ga miješati sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno ne
sa preparatima 5-fluorouracila (5-FU), i folinske kiseline (FA) koji
sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i trometamolske soli drugih
aktivnih supstanci. Alkalni ljekovi ili alkalni rastvori nepovoljno
utiču na stabilnost oksaliplatina
- NEMOJTE pripremati rastvor za infuziju sa rastvorima koje sadrže soli
ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida (uključujući kalcijum,
kalijum ili natrijum hlorid)
- NEMOJTE miješati oksaliplatin sa drugim ljekovima u istoj infuzionoj
boci ili infuzionom sistemu (vidjeti poglavlje 4.2. za uputstva koja
se odnose na istovremeno davanje sa folinskom kiselinom)
- NEMOJTE upotrebljavati injekcioni pribor koji sadrži aluminijum.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Poslje razblaživanja sa 5% glukozom, hemijska i fizička stabilnost je
pokazana tokom 24 sata na 2-8°C i tokom 6 sati na 25°C.
S mikrobiološkog gledišta, pripremljenu infuziju treba odmah
upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja nakon
pripreme infuzije su odgovornost onoga ko lijek upotrebljava i ne smije
biti duže od 24 sata na 2-8°C osim ukoliko se priprema vršila na mjestu
sa kontrolisanim i aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 25°C.
Lijek čuvati u spoljašnjem pakovanju da se zaštiti od svijetla.
Za mjere čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti poglavlje 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
1 bezbojna, staklena bočica (Tip I) sa bromobutil gumenim čepom,
aluminijumskim prstenom i flip off poklopcem sa 10 ml koncentrata za
infuziju.
1 bezbojna, staklena bočica (Tip I) sa bromobutil gumenim čepom,
aluminijumskim prstenom i flip off poklopcem sa 20 ml koncentrata za
infuziju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Uputstsvo za korišćenje i rukovanje
Kao i u slučaju drugih toksičnih jedinjenja, potreban je oprez prilikom
pripreme i rukovanja rastvorom oksaliplatina.
Upustvo za rukovanje
Rukovanje ovim lijekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahtijeva
sve mjere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.
Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih ljekova mora da obavlja
obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primjene ljekova, a u
uslovima koji garantuju integritet lijeka, zaštitu okoline i,posebno,
zaštitu osoblja koje rukuje ljekovima, a u skladu sa politikom bolnice.
Za pripremanje ljekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi
isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i
piće.
Osoblju se mora obezbijediti odgovarajući materijal za rukovanje, a
posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne
naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitni prekrivači
za radni prostor, kontejneri i kese za otpadni materijal.
Ekskreti i povraćeni sadržaj se moraju uklanjati posebno pažljivo.
Trudnice treba upozoriti da ne rukuju citotoksičnim agensima.
Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom
predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba
spaliti u adekvatno obilježenim tvrdim kontejnerima. (vidjeti odjeljak
"Uklanjanje otpada"). Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju
ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i
detaljno oprati sa velikom količinom vode.
Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za
infuziju dođu u kontakt sa sluznicama,
sluzokožu treba odmah i detaljno isprati sa velikom količinom vode.
Posebne mjere opreza za primjenu
– NE koristiti opremu za injiciranje koja sadrži aluminijum.
– NE primijenjivati nerazblažen lijek.
– Kao rastvarač za rastvor za infuziju se može koristiti isključivo 5%
rastvor glukoze (50 mg/ml). NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrže
natrijum-hlorid ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida.
– NEMOJTE miješati lijek sa drugim lijekom u istoj infuzionoj boci/kesi
ili ga primijenjivati istovremeno kroz isti sistem za infuziju.
– NE miješati sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa
5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadrže trometamol
kao ekscipijens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci. Alkalni
ljekovi ili rastvori imaju negativan efekat na stabilnost oksaliplatina.
Uputstvo za primjenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum
folinata ili dinatrijum -folinata)
Oksaliplatin 85 mg/m² intravenska infuzija u 250 do 500 ml 5% rastvora
glukoze primijenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora
folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze, upotrebom Y-sistema
postavljenog neposredno prije mesta injekcije, kao 2-6 satna infuzija.
Ova dva lijeka se ne smiju miješati u istoj boci/kesi za infuziju.
Folinska kiselina ne smije sadržati trometamol kao ekscipijens i mora se
razblažiti isključivo izotonim rastvorom glukoze 5%, nikako alkalnim
rastvorima ili rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili druge hloride.
Uputstvo za primjenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)
Oksaliplatin uvijek treba primijenjivati prije fluoropirimidina, npr.
5-fluorouracila (5-FU). Nakon primjene oksaliplatina, potrebno je
isprati infuzionu liniju i onda primijeniti 5-fluorouracil (5-FU).
Za dodatne informacije o ljekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom
pogledajte odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka.
Koncentrat za rastvor za infuziju
Vizuelno prekontrolišite rastvor prije upotrebe. Smije se koristiti samo
bistar rastvor bez prisustva čestica.
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor
se mora odbaciti.
Priprema rastvora za infuziju
Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite
sa 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija
oksaliplatina između 0,2 mg/ml i 2 mg/ml; raspon koncentracija u kome je
pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.
Primijenite rastvor putem intravenske infuzije.
Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor je hemijski i fizički
stabilan 48 sati na temperaturi od +2ºC do 8ºC i 24 sata na temperaturi
od 25ºC.
Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju bi trebalo
upotrijebiti odmah.
Ako se ne iskoristi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do primjene su
odgovornost korisnika i ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata na
2^(o)C do 8^(o)C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
Vizuelno prekontrolišite rastvor prije upotrebe. Smije se koristiti samo
bistar rastvor bez prisustva čestica.
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor
se mora odbaciti (vidjeti uputstvo za odlaganje otpada ispod).
NIKADA nemojte koristiti natrijum-hlorid niti rastvore koji sadrže
hloride za rekonstituisanje ili razblaživanje.
Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC
setovima za infuziju.
Rastvor za infuziju
Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prehidrataciju.
Oksaliplatin se razblažuje u 250 do 500 ml 5% glukoze kako bi se dobila
koncentracija ne manja od 0,2 mg/ml i primijenila ili kroz perifernu
venu ili centralni venski kateter tokom 2 do 6 h. Kada se oksaliplatin
primenjuje sa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora dati prije
5-fluorouracila.
Uklanjanje otpada
Ostatke lijeka, kao i sav materijal korišćen za njegovo
rekonstituisanje, razblaživanje i primjenu treba uništiti prema
standardinim procedurama bolnice, koje se odnose na citotoksične agense,
a prema važećim lokalnim zakonskim propisima u vezi sa uklanjanjem
opasnog otpada.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, 1
x 10 ml: 2030/13/517 - 461
Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, 1
x 20 ml: 2030/13/516 - 460
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, 1
x 10 ml: 30.08.2013. godine
Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, 1
x 20 ml: 30.08.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2013
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 10 ml |
| |
| Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pakovanje: bočica, 1 x 20 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | PLIVA Hrvatska d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nosilac dozvole: | Evropa Lek Pharma d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. IME LIJEKA
2.
Oxaliplatin Pliva, 50mg/10ml koncentrat za rastvor za infuziju
Oxaliplatin Pliva, 100mg/20ml koncentrat za rastvor za infuziju
INN: oksaliplatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca: oksaliplatin.
Oxaliplatin Pliva 50 mg/10 ml
10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg oksaliplatina.
Oxaliplatin Pliva 100 mg/20 ml
20 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg oksaliplatina.
Za pomoćne supstance, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Opis: Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Oksaliplatin u kombinaciji sa 5 – fluorouracilom (5 – FU) i folinskom
kiselinom (FA) indikovan je za:
- adjuvantnu terapiju stadijuma III (Duke C) karcinoma kolona nakon
potpune resekcije primarnog tumora
- terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma.
4.2. Doziranje i način primjene
LIJEK JE NAMIJENJEN SAMO ZA ODRASLE
Preporučena doza oksaliplatina kada se primjenjuje kao adjuvantna
terapija iznosi 85 mg/m² intravenski svake dvije nedjelje tokom 12
ciklusa (6 mjeseci).
Preporučena doza oksaliplatina za liječenje metastatskog kolorektalnog
karcinoma iznosi 85 mg/m² intravenski svake 2 nedjelje, sve dok ne dođe
do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Dozu lijeka treba prilagoditi prema podnošljivosti svakog pacijenta
(vidjeti dio 4.4).
Oksaliplatin treba uvijek primjeniti prije fluoropirimidina – tj.
5-fluorouracila.
Oksaliplatin se primjenjuje kao 2- do 6- očasovna intravenska infuzija u
250 do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi koncentracija lijeka bila od
0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml je najveća koncentracija oksaliplatina
u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi od 85 mg/m².
Oksaliplatin se uglavnom koristi u kombinaciji sa režimima koji sadrže
5-fluorouracil u kontinuiranoj infuziji. Kada je korišćen u
dvonedjeljnoj šemi terapije, 5-FU je primjenjivan kombinovano, kao bolus
i kao kontinuirana infuzija.
Posebne populacije:
- Oštećenje bubrega:
Oksaliplatin se ne smije primjenjivati kod osoba sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (videti deo 4.3 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, preporučena doza oksaliplatina
je 85 mg/m² (vidjeti dio 4.4 i 5.2).
- Oštećenje jetre:
U kliničkoj studiji faze I kod pacijenata sa različitim stepenom
oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost i težina
hepatobilijarnih poremećaja bili u tijesnoj vezi sa progresivnim
oboljenjem i početnim oštećenjem funkcije jetre.
Tokom kliničkih ispitivanja oksaliplatina nije bilo posebnog
prilagođavanja doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
- Pacijenti starije životne dobi:
Nije opisano povećanje toksičnosti oksaliplatina, kada se primjenjivao
sam ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenata starijih od 65
godina. Prema tome, nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih
pacijenata.
- Pedijatrijski pacijenti
Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod djece.
Efikasnost oksaliplatina kao pojedinačnog agensa kod pedijatrijske
populacije sa solidnim tumorima nije utvrđena (vidjeti dio 5.1)
Način primjene
Oksaliplatin se primjenjuje intravenskom infuzijom.
Primjena oksaliplatina ne zahtjeva hiperhidrataciju.
Oksaliplatin se rastvara u 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze, kako bi
dobili koncentraciju lijeka koja nije manja od 0,2 mg/ml, i aplikuje se
u centralni venski kateter ili perifernu venu tokom 2 do 6h.
Oksaliplatin se uvijek primjenjuje prije 5-fluorouracila.
U slučaju ekstravazacije, primjenu lijeka odmah prekinuti.
Uputstvo za primjenu
Oksaliplatin se mora rastvoriti prije upotrebe. Za rastvaranje
koncentrata za rastvor za infuziju smije se koristiti jedino 5% rastvor
glukoze (vidjeti dio 6.7).
4.3. Kontraindikacije
Oksaliplatin je kontraindikovan kod:
- pacijenata koji su preosjetljivi na oksaliplatin
- pacijentkinja koje doje
- pacijenata koji imaju mijelosupresiju prije započinjanja prvog ciklusa
tj. broj neutrofila <2x10⁹/l i/ili broj trombocita <100x10⁹/l,
- imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjima
prije prve upotebe lijeka,
- imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min)
(vidjeti dio 5.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oksaliplatin bi trebalo primjenjivati u specijalizovanim onkološkim
centrima i pod nadzorom onkologa sa iskustvom.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega neophodno je
pažljivo praćenje pojave neželjenih dejstava i prilagođavanje doze
zavisno od toksičnosti (vidjeti dio 5.2).
Reakcije prosjetljivosti
Pacijente koji u anamnezi imaju alergijske reakcije na druge ljekove
koji sadrže platinu, potrebno je posebno pratiti. U slučaju
anafilaktičke reakcije na oksaliplatin, infuziju odmah prekinuti i
započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Ponovna primjena
oksaliplatina je kontraindikovana kod ovih pacijenata. Prijavljene su
ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja
platine.
U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuziju treba odmah prekinuti i
primjeniti uobičajenu lokalnu terapiju.
Neurološki simptomi
Neurološku toksičnost oksaliplatina treba pažljivo pratiti, posebno ako
se on kombinuje sa drugim neurotoksičnim ljekovima. Neurološki pregled
treba obaviti prije terapije, kao i povremeno tokom liječenja.
Kod pacijenata koji razviju akutnu laringofaringealnu dizesteziju
(vidjeti dio 4.8), tokom ili unutar nekoliko časova posle 2 h infuzije,
sljedeću dozu oksaliplatina primjeniti 6-časovnom infuzijom.
Periferna neuropatija
U slučaju pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija),
preporučuje se sljedeće prilagođavanje doze bazirane na dužini trajanja
i težini simptoma:
- Ako simptomi traju duže od 7 dana i prave probleme pacijentu, sljedeću
dozu oksaliplatina smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (metastatska bolest)
ili 75 mg/m² (adjuvantni režim).
- Ako parestezija bez funkcionalnih ispada traje sve do sljedećeg
ciklusa, sljedeću dozu smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (metastatska
bolest) ili 75 mg/m² (adjuvantni režim).
- Ako parestezija sa funkcionalnim ispadima traje do sljedećeg ciklusa,
terapiju oksaliplatinom treba prekinuti.
- Ako simptomi nestanu poslije prekida terapije oksaliplatinom, može se
razmotriti ponovna primjena lijeka.
Pacijente treba upozoriti o mogućnosti da simptomi periferne senzorne
neuropatije traju i poslije završetka liječenja. Lokalizovana blaga
parestezija ili parestezije koje mogu remetiti određene funkcije, mogu
perzistirati i do 3 godine poslije završetka adjuvantne terapije
oksaliplatinom.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)
Kod pacijenata koji su primali oksaliplatin u kombinovanoj hemoterapiji,
zabilježeni su slučajevi pojave reverzibilnog posteriornog
leukoencefalopatskog sindroma (RPLS, takođe poznatog i kao PRES, odnosno
posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom). RPLS je rijetko,
reverzibilno neurološko stanje koje brzo napreduje i koje može
obuhvatiti napade, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepilo i druge
vizuelne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza RPLS-a se
potvrđuje snimanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI Magnetic Resonance
Imaging).
Nauzeja, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promjene
Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje mučninom i
povraćanjem, zahtjeva profilaksu i/ili terapiju antiemeticima (vidjeti
dio 4.8).
Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija,
hipokalijemija, metabolička acidoza i oštećenje bubrega mogu biti
posljedice teške dijareje/povraćanja, posebno kada se oksaliplatin
kombinuje sa 5-fluorouracilom.
U slučaju hematološke toksičnosti (broj neutrofila <1,5x10⁹/l ili
trombocita <50x10⁹/l), primjenu sljedećeg ciklusa treba odložiti do
oporavka hematološke toksičnosti. Prije započinjanja terapije
oksaliplatinom kao i prije svakog sljedećeg ciklusa treba provjeriti
cjelokupnu krvnu sliku i diferencijalnu sliku bijelih krvnih ćelija.
Pacijente je potrebno adekvatno obavijestiti o rizicima za pojavu
dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije poslije
primjene oksaliplatina i 5-fluorouracila, da bi se odmah javili
ordinirajućem ljekaru radi eventualne primjene odgovarajuće terapije.
Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa ili bez neutropenije,
sljedeći ciklus terapije treba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne
vrate na gradus 1 ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vrati na ≥
1,5 x 10⁹/l.
Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (sa ili bez folinske
kiseline), dozu 5-fluorouracila treba prilagoditi prema uobičajenim
toksičnim efektima ovog lijeka.
Kod dijareje gradusa 4, neutropenije gradusa 3-4 (neutrofili
<1,0x10⁹/l), trombocitopenije gradusa 3-4 (trombociti <50x10⁹/l), dozu
oksaliplatina smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (metastatska bolest) ili
75 mg/m² (adjuvantni režim), uz odgovarajuće prilagođavanje doze
5-fluorouracila, ako je ono potrebno.
Plućna funkcija
U slučaju pojave neobjašnjivih respiratornih simptoma, kao što su
neproduktivni kašalj, dispnea, krepitacije i radiografski infiltrati
plućnog parenhima, primjenu oksaliplatina treba prekinuti do sljedećeg
ispitivanja funkcije pluća kojom se isključuje intersticijalna bolest
pluća (vidjeti dio 4.8).
Funkcija jetre
U slučaju abnormalnih rezultata testova funkcije jetre ili portne
hipertenzije, koja očigledno nije posljedica metastaza na jetri, treba
uzeti u obzir vrlo rijetku pojavu hepatičkih vaskularnih poremećaja koji
su izazvani primjenom lijeka.
Trudnoća
Za primjenu kod trudnica vidjeti dio 4.6.
Fertilitet
U pretkliničkim studijama prijavljeni su genotoksični efekti pri
primjeni oksaliplatina. Iz tog razloga, muškarci koji su na terapiji
oksaliplatinom bi za vrijeme trajanja i 6 mjeseci po završetku terapije
trebalo da korise efikasne metode kontracepcije, kao i da potraže savjet
o načinu čuvanja sperme prije započinjanja terapije, jer oksaliplatin
može dovesti do ireverzibilnog steriliteta.
Za vrijeme terapije oksaliplatinom žene bi trebale da koriste
odgovarajuća sredstva za kontracepciju kako ne bi ostale u drugom stanju
(vidjeti dio 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kod pacijenata koji prime pojedinačnu dozu od 85 mg/m² oksaliplatina
neposredno prije 5-fluorouracila, nije pokazano da se stepen izloženosti
5-fluorouracilu mijenja.
U uslovima in vitro, za sljedeće ljekove je pokazano da ne mijenjaju
vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicitati,
granisetron, paklitaksel i natrijum valproat.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Do sada nema dostupnih podataka o bezbjednosti primjene oksaliplatina
kod trudnica. Pretklinička ispitivanja su pokazala reproduktivnu
toksičnost ovog lijeka. Shodno tome, primjena oksaliplatina se ne
savjetuje kod trudnica, niti kod žena koje su u reproduktivnom periodu,
a ne koriste mjere kontracepcije.
Upotrebu oksaliplatina kod trudnica treba razmotriti samo u slučaju da
je pacijentkinja detaljno informisana o riziku za fetus i uz njen lični
pristanak.
Tokom primjene oksaliplatina, kao i u periodu od 4 mjeseca nakon
terapije kod žena i 6 mjeseci kod muškaraca, treba koristiti efikasne
metode kontracepcije.
Nije poznato da li se oksaliplatin izlučuje mlijekom. Dojenje je
kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.
Oksaliplatin može imati negativan uticaj na fertilitet (vidjeti dio 4.4)
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nema dostupnih podataka o uticaju oksaliplatina na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i mašinama.
Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice,
mučnine i povraćanja, kao i drugih neuroloških simptoma koji utiču na
hod i ravnotežu i mogu imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Poremećaj vida, posebno prolazan gubitak vida (reverzibilan nakon
prekida terapije) može uticati na sposobnost pacijenta da vozi i
upravlja mašinama. Zbog toga pacijenta treba upozoriti na potencijalni
uticaj ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa
5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) su gastrointestinalna
(dijareja, mučnina, povraćanje, mukozitis), hematološka (neutropenija,
trombocitopenija) i neurološka (akutna i dozno-kumulativna periferna
senzorna neuropatija). Ukupno uzevši, ova neželjena dejstva su češća i
teža poslije kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA, nego poslije primjene
5-FU/FA.
Učestalost neželjenih dejstava, navedena u tabeli, proističe iz
rezultata kliničkih ispitivanja u metastatskoj bolesti i u adjuvantnom
režimu (uključeno 416 odnosno 1108 pacijenata u oksaliplatin + 5-FU/FA
terapiji) kao i iz podataka u postmarketinškom praćenju.
Učestalost u tabeli definisana je na sljedeći način: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko
(≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Dodatni detalji se nalaze nakon tabele.
+:-------------------+:---------------------+:--------------------+:--------------+:--------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
| | | | | |
| klasifikacija po | | | | |
| | | | | |
| sistemima organa | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Laboratorijska | -Povišen nivo | -Povišene | | |
| | | vrijednosti | | |
| ispitivanja | hepatičkih enzima | | | |
| | | kreatinina u krvi | | |
| | -Povišene | | | |
| | vrijednosti | -Smanjenje tjelesne | | |
| | | mase | | |
| | alkalne fosfataze u | | | |
| | | (u metastatskom | | |
| | krvi | | | |
| | | režimu) | | |
| | -Povišene | | | |
| | vrijednosti | | | |
| | | | | |
| | bilirubina u krvi | | | |
| | | | | |
| | -Povišene | | | |
| | vrijednosti | | | |
| | | | | |
| | laktat-dehidrogenaze | | | |
| | u | | | |
| | | | | |
| | krvi | | | |
| | | | | |
| | -Povećanje tjelesne | | | |
| | | | | |
| | mase (kod adjuvantne | | | |
| | | | | |
| | terapije) | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | -Anemija | -Febrilna | | -Imunoalergijska |
| | | neutropenija | | |
| nivou krvi i | -Neutropenija | | | trombocitopenija |
| | | | | |
| limfnog sistema* | -Trombocitopenija | | | -Hemolitička |
| | | | | |
| | -Leukopenija | | | anemija |
| | | | | |
| | -Limfopenija | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | -Periferna senzorna | -Vrtoglavica | | -Dizartrija |
| | | | | |
| nervnog sistema* | neuropatija | -Motorni neuritis | | -Reverzibilni |
| | | | | |
| | -Senzorni poremećaji | -Meningizam | | posteriorni |
| | | | | |
| | -Disgeuzija | | | leukoencefalopatijs |
| | | | | |
| | -Glavobolja | | | ki sindrom (RPLS |
| | | | | |
| | | | | ili PRES)^(**) |
| | | | | (vidjeti |
| | | | | |
| | | | | dio 4.4) |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | | -Konjunktivitis | | -Prolazno smanjenje |
| | | | | |
| nivou oka | | -Poremećaj vida | | oštrine vida |
| | | | | |
| | | | | -Poremećaji u |
| | | | | |
| | | | | vidnom polju |
| | | | | |
| | | | | -Optički neuritis |
| | | | | |
| | | | | -Prolazni gubitak |
| | | | | |
| | | | | vida, koji se vraća |
| | | | | |
| | | | | po prestanku |
| | | | | |
| | | | | terapije |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | | | Ototoksičnost | -Gluvoća |
| nivou uha i centra | | | | |
| | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Respiratorni, | -Dispnea | -Štucanje | | -Intersticijalna |
| | | | | |
| torakalni i | -Kašalj | -Plućna embolija | | bolest pluća nekad |
| | | | | |
| medijastinalni | -Epistaksa | | | sa fatalnim |
| | | | | |
| poremećaji | | | | ishodom |
| | | | | |
| | | | | -Fibroza pluća** |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | -Nauzeja | -Dispepsija | -Ileus | -Kolitis |
| | | | | uključujući |
| poremećaji* | -Dijareja | -Gastro-ezofagealni | -Intestinalna | |
| | | | | i dijareju |
| | -Povraćanje | refluks | opstrukcija | |
| | | | | uzrokovanu |
| | -Stomatitis | Gastrointestinalno | | |
| | /Mukozitis | | | Clostridium |
| | | krvarenje | | |
| | -Bol u abdomenu | | | difficile |
| | | -Rektalno krvarenje | | |
| | -Konstipacija | | | -Pankreatitis |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | | -Hematurija | | |
| | | | | |
| nivou bubrega i | | -Disurija | | |
| | | | | |
| urinarnog sistema | | -Poremećaji | | |
| | | učestalosti | | |
| | | | | |
| | | mokrenja | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji na | -Poremećaji kože | -Eksfolijacija kože | | |
| | | | | |
| nivou kože i | -Alopecija | (npr.sindrom | | |
| | | šaka-stopalo) | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | -Eritematozni osip | | |
| | | | | |
| | | -Osip | | |
| | | | | |
| | | -Hiperhidroza | | |
| | | | | |
| | | -Promjene na | | |
| | | noktima | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | -Bol u leđima | -Artralgija | | |
| | | | | |
| mišićno-skeletnog, | | -Bolovi u kostima | | |
| | | | | |
| vezivnog i | | | | |
| | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | -Anoreksija | - Dehidratacija | -Metabolička | |
| | | | | |
| metabolizma i | -Hiperglikemije | | acidoza | |
| | | | | |
| ishrane | -Hipokalijemija | | | |
| | | | | |
| | -Hipernatriemija | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Infekcije i | - Infekcije | -Rinitis | | |
| | | | | |
| infestacije* | | -Infekcije gornjeg | | |
| | | | | |
| | | respiratornog | | |
| | | trakta | | |
| | | | | |
| | | -Neutropenijska | | |
| | | sepsa | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Vaskularni | | -Hemoragija | | |
| | | | | |
| poremećaji | | -Crvenilo | | |
| | | | | |
| | | -Duboka venska | | |
| | | | | |
| | | tromboza | | |
| | | | | |
| | | -Hipertenzija | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | -Iscrpljenost | | | |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | -Groznica++ | | | |
| | | | | |
| primjene | -Astenija | | | |
| | | | | |
| | -Bolovi | | | |
| | | | | |
| | -Reakcije na mjestu | | | |
| | | | | |
| | injekcije+++ | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Imunološki | -Alergija/alergijske | | | |
| | reakcije+ | | | |
| poremećaji* | | | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | -Depresija | -Nervoza | |
| | | | | |
| poremećaji | | -Nesanica | | |
+--------------------+----------------------+---------------------+---------------+---------------------+
* Za detalje vidjeti kasnije
** Vidjeti dio 4.4
+ Veoma česte alergije/alergijske reakcije koje se javljaju uglavnom za
vrijeme infuzije i koje su ponekad fatalne. Česte alergijske reakcije
uključuju osip, posebno urtikariju, konjuktivitis i rinitis. Česte
anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije uključuju bronhospazam,
angioedem, hipotenziju, osjećaj bola u grudima i anafilaktički šok.
++ Veoma često groznica, tremor, bilo zbog infekcije (sa ili bez
febrilne neutropenije) ili moguće zbog imunoloških mehanizama.
+++ Prijavljene su reakcije na mjestu primjene koje uključuju lokalni
bol, crvenilo, otok i trombozu. Ekstravazacija može dovesti do lokalnog
bola i inflamacije koji mogu biti teški i mogu voditi komplikacijama
uključujući nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primjeni putem
periferne vene (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Učestalost po pacijentu (%), po gradusu
+:-----------------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+
| Oksaliplatin 85 | Metastatski protokol | Adjuvantni protokol |
| mg/m² i 5 FU/FA | | |
| svake 2 nedjelje | | |
| +-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| | gradusi | | | gradusi | | |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Anemija | 82.2 | 3 | <1 | 75.6 | 0.7 | 0.1 |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Neutropenija | 71.4 | 28 | 14 | 78.9 | 28.8 | 12.3 |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Trombocitopenija | 71.6 | 4 | <1 | 77.4 | 1.5 | 0.2 |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Febrilna | 5.0 | 3.6 | 1.4 | 0.7 | 0.7 | 0.0 |
| neutropenija | | | | | | |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Neutropenijska | 1.1 | 0.7 | 0.4 | 1.1 | 0.6 | 0.4 |
| sepsa | | | | | | |
+------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti:
Hemolitičko uremijski sindrom
Imunološki poremećaji
Incidenca alergijskih reakcija po pacijentu (%), po gradusu
+:------------------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+
| Oksaliplatin 85 | Metastatski protokol | Adjuvantni protokol |
| mg/m² i 5 FU/FA | | |
| svake 2 nedjelje | | |
| +-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Svi | Stepen 3 | Stepen 4 | Svi | Stepen 3 | Stepen 4 |
| | stepeni | | | stepeni | | |
+-------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Alergijska | 9.1 | 1 | <1 | 10.3 | 2.3 | 0.6 |
| reakcija/alergija | | | | | | |
+-------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
Poremećaji nervnog sistema
Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost.
Ona uključuje perifernu neuropatiju senzornih nerava koja se manifestuje
dizestezijom i/ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, koje
najčešće izaziva hladnoća. Ovi simptomi se pojavljuju kod oko 95%
pacijenata. Dužina trajanja simptoma, koji se obično povlače u periodu
između dva terapijska ciklusa, obično se povećava sa brojem primljenih
ciklusa hemioterapije.
Pojava bola i/ili funkcionalnih poremećaja je indikacija, u zavisnosti
od dužine trajanja simptoma, za smanjenje doze ili čak prekid terapije
oksaliplatinom (vidjeti dio 4.4).
Ovi funkcionalni poremećaji se manifestuju teškoćama pri izvođenju finih
pokreta, što je vjerovatno posljedica senzornih poremećaja. Rizik za
pojavu perzistentnih simptoma iznosi oko 10% pri kumulativnim dozama od
850 mg/m² (10 ciklusa) i 20% pri kumulativnim dozama od 1020 mg/m² (12
ciklusa).
U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi djelimično ili potpuno
nestaju poslije prekida liječenja. U uslovima adjuvantne hemioterapije
karcinoma kolona, 6 mjeseci po završetku terapije, 87% pacijenata nema
ili ima blage simptome. Poslije 3 godine praćenja, oko 3% pacijenata ima
stalne lokalizovane parestezije umjerenog intenziteta (2.3%) ili
parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti (0.5%).
Opisani su i akutni neurosenzorni poremećaji (videti deo 5.3). Oni
nastaju unutar nekoliko sati od primjene i često su posljedica izlaganja
hladnoći. Manifestuju se uglavnom kao prolazna parestezija, dizestezija
i hipoestezija.
Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije se javlja kod 1 do 2%
pacijenata i karakteriše se subjektivnim osjećanjem disfagije ili
dispnee/osjećaja gušenja, bez objektivnih znakova respiratorne
insuficijencije (bez cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili
bronhospazma (bez stridora ili otežanog disanja). Mada su u ovakvim
slučajevima primjenjeni antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su
obično brzo nestajali čak i bez terapije.
Produženjem trajanja infuzije smanjuje se učestalost javljanja ovog
sindroma (vidjeti dio 4.4). Povremeno su prijavljeni i simptomi koji
uključuju grč vilice/ mišićni spazmi/ nevoljne mišićne kontrakcije/
mišićne fascikulacije/mioklonus, poremećaj koordinacije/ poremećaje
hoda/ ataksija/ poremećaji ravnoteže, stezanje/ pritisak/neugodnost/ bol
u grlu ili grudima. Pored toga, opisan je poremećaj funkcije kranijalnog
nerva koji može, ali ne mora biti u vezi sa prethodno navedenim
simptomima, a manifestuje se kao ptoza, diplopija, afonija/
disfonija/promuklost, ponekad opisan kao paraliza glasnih žica,
poremećaj senzacije jezika ili dizartrija, ponekad opisana kao afazija,
neuralgija trigeminusa/ fascijalni bol/ bol u oku, smanjenje oštrine
vida i poremećaji vidnog polja.
Tokom terapije oksaliplatinom opisani su i drugi neurološki simptomi kao
što su dizartrija, gubitak dubokih nervnih refleksa i Lermitov
(Lhermitte's) znak. Prijavljeni su i izolovani slučajevi optičkog
neuritisa.
Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti:
Konvulzije
Gastrointestinalni poremećaji
Učestalost po pacijentu (%), po gradusu
+:---------------------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+
| Oksaliplatin i 5- | Metastatska bolest | Adjuvantna terapija |
| | | |
| FU/FA | | |
| | | |
| 85 mg/m² | | |
| | | |
| na 2 nedjelje | | |
| +----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| | gradusi | | | gradusi | | |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Mučnina | 69.9 | 8 | <1 | 73.7 | 4.8 | 0.3 |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Dijareja | 60.8 | 9 | 2 | 56.3 | 8.3 | 2.5 |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Povraćanje | 49.0 | 6 | 1 | 47.2 | 5.3 | 0.5 |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Mukozitis/stomatitis | 39.9 | 4 | <1 | 42.1 | 2.8 | 0.1 |
+----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
Indikovana je profilaksa i/ili terapija jakim antiemeticima.
Dehidratacija, paralitički ileus, opstrukcija crijeva, hipokalijemija,
metabolička acidoza i poremećaj funkcije bubrega mogu biti uzrokovani
teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa
5-fluorouracilom (vidjeti dio 4.4).
Hepatobilijarni poremećaji:
Veoma rijetko (<1/10.000):
Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, poznat i kao okluzivno vensko
oboljenje jetre, ili patološke manifestacije povezane sa takvim
oboljenjem jetre, uključujući peliozu jetre, nodularnu regenerativnu
hiperplaziju, perisinusoidalnu fibrozu. Kliničke manifestacije mogu biti
portna hipertenzija i/ili povišene vrijednosti transaminaza.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Veoma rijetko (<1/10000):
Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna
renalna insuficijencija.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nije poznat antidot oksaliplatina. U slučaju predoziranja, može se
očekivati egzacerbacija neželjenih događaja. Neophodan je stalni
monitoring hematoloških parametara, kao i primjena simptomatske
terapije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali antineoplastici, jedinjenja platine
ATC kod: L01XA03
Oksaliplatin je antineoplastični lijek koji pripada novoj grupi ljekova
baziranih na platini gde je za atom platine vezan 1,2-diaminocikloheksan
(“DACH”) kao i oksalatna grupa.
Oksaliplatin postoji kao jedan enantiomer,
(SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN’] [etandioato(2-)-kO1,
kO2] platina.
Oksaliplatin pokazuje širok spektar citotoksičnosti u uslovima in vitro,
kao i antitumorsko djelovanje prema raznim eksperimentalnim modelima in
vivo, uključujući i humani karcinom kolona. Oksaliplatin takođe,
pokazuje in vitro i in vivo aktivnost prema modelima koji su rezistentni
na cisplatin.
Pokazano je da in vitro i in vivo oksaliplatin ima sinergističko
djelovanje u kombinaciji sa 5-fluorouracilom.
Studije o mehanizmu djelovanja oksaliplatina, iako nepotpuno
razjašnjenog, ukazuju da hidro-derivati nastali biotransformacijom
oksaliplatina reaguju sa DNK formirajući inter- i intralančane veze, što
blokira sintezu DNK i vodi citotoksičnom i antitumorskom djelovanju.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, efikasnost
oksaliplatina (85 mg/m² svake 2 nedjelje) u kombinaciji sa
5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) ispitivana je u tri
kliničke studije:
- Kao prva linija liječenja, komparativna studija EFC2962 faze III
poredila je, na ukupno randomizovanih 420 pacijenata, sam 5-FU/FA
(LV5FU2, N=210) sa kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4,
N=210).
- Kod prethodno liječenih pacijenata, sprovedena je komparativna studija
EFC4584 faze III, koja je randomizovala 821 pacijenata refraktarnih na
irinotekan (CPT-11)+5-FU/Fa u tri grupe: primaju samo 5-FU/FA (LV5FU2,
N=275), oksaliplatin kao monoterapiju (N=275), ili kombinaciju
oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).
- Na kraju, otvorena studija EFC2964 faze II uključila je pacijente
refraktarne na 5-FU/FA koji su dobijali oksaliplatin i 5-FU/FA
kombinaciju (FOLFOX4, N=57).
Dvije randomizovane studije, EFC2962 u prvoj liniji i EFC4584 na
prethodno liječenim bolesnicima, pokazale su značajno veću učestalost
odgovora tumora i produženje vremena do progresije (PFS)/vrijeme do
progresije (TTP) u poređenju sa terapijom samo 5-FU/FA. U studiji
EFC4584 na prethodno liječenim i refraktornim bolesnicima, razlika u
dužini preživljavanja (OS) između kombinacija i 5-FU/FA nije dostigla
statističku značajnost.
Učestalost terapijskog odgovora nakon FOLFOX4 prema LV5FU2
+:--------------------+:-----------------+:-----------------+:-------------+
| Učestalost | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin |
| odgovora, % (95%CI) | | | monoterapija |
| | | | |
| ITT analiza sa | | | |
| nezavisnom | | | |
| radiološkom | | | |
| procjenom | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prva linija | 22 (16-27) | 49 (42-46) | NP^(∗) |
| liječenja | | | |
| | | | |
| EFC2962 | | | |
| | | | |
| Procjena odgovora | | | |
| svakih 8 nedjelja | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | P vrijednost = 0.0001 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | 0.7 (0.0-2.7) | 11.1 (7.6-15.5) | 1.1 (0.2 |
| bolesnici | | | -3.2) |
| | | | |
| EFC4584 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| CPT-11 + 5-FU/FA) | | | |
| Procjena odgovora | | | |
| svakih 6 nedjelja | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | P vrijednost < 0.0001 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | NP^(∗) | 23 (13-36) | NP^(∗) |
| bolesnici | | | |
| | | | |
| EFC 2964 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| 5-FU/FA) Procjena | | | |
| odgovora svakih 12 | | | |
| nedjelja | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
*NP = nije primjenjivo
Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) / Srednje vreme do
progresije (TTP) FOLFOX4 prema LV5FU2
+:--------------------+:-----------------+:-----------------+:-------------+
| Medijana PFS/TTP, | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin |
| | | | monoterapija |
| Mjeseci (95%CI) ITT | | | |
| analiza sa | | | |
| nezavisnom | | | |
| radiološkom | | | |
| procjenom | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prva linija | 6.0 (5.5-6.5) | 8.2 (7.2-8.8) | NP^(∗) |
| liječenja | | | |
| | | | |
| EFC2962 (PFS) | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | Log P vrijednost = 0.0003 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | 2.6 (1.8-2.9) | 5.3 (4.7 -6.1) | 2.1 |
| bolesnici | | | (1.6-2.7) |
| | | | |
| EFC4584 (TTP) | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| CPT-11 + 5-FU/FA) | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | Log-rank P vrijednost < 0.0001 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | NP^(∗) | 5.1 (3.1-5.7) | NP^(∗) |
| bolesnici | | | |
| | | | |
| EFC2964 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| 5-FU/FA) | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
*NP = nije primjenjivo
Medijana ukupnog preživljavanja (OS) na FOLFOX4 prema LV5FU2
+:--------------------+:-----------------+:-----------------+:-------------+
| Medijana OS, | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin |
| mjeseci | | | monoterapija |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| ITT analiza | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prva linija | 14.7 (13.0-18.2) | 16.2 814.7-18.2) | NP^(∗) |
| liječenja | | | |
| | | | |
| EFC2962 | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | Log P vrijednost = 0.12 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | 8.8 (7.3-9.3) | 9.9 (9.1-10.5) | 8.1 |
| bolesnici | | | (7.2-8.7) |
| | | | |
| EFC4584 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| CPT-11 + 5-FU/FA) | | | |
| +------------------+------------------+ |
| | Log-rank P vrijednost = 0.09 | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
| Prethodno liječeni | NP^(∗) | 10.8 (9.3 -12.8) | NP^(∗) |
| bolesnici | | | |
| | | | |
| EFC2964 | | | |
| | | | |
| (refraktorni na | | | |
| 5-FU/FA) | | | |
+---------------------+------------------+------------------+--------------+
*NP = nije primjenjivo
Kod prethodno liječenih pacijenata (EFC4584), koji su imali simptome na
početku studije, veći procenat liječenih oksaliplatinom plus 5-FU/FA
imalo je značajno smanjenje simptoma bolesti u odnosu na pacijente
liječene samo 5-FU/FA (27.7% prema 14.6%, p<0.0033).
Kod prethodno neliječenih pacijenata (EFC2962), nije bilo statistički
značajne razlike između terapijskih grupa u pogledu kvaliteta njihovog
života. Međutim, mjere kvaliteta života su bile generalno bolje u
kontrolnoj grupi, za ukupno zdravstveno stanje i bol, a doze u grupi na
oksaliplatinu za mučninu i povraćanje.
Adjuvantnom režimu, MOSAIC komparativna studija (EFC3313) randomizovala
je 2246 pacijenata (899 stadijuma II/Duke’s B2 i 1347 stadijuma
II/Duke’s C) poslije kompletne resekcije primarnog tumora u kolonu, da
prime samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123) (B2/C=448/675) ili kombinaciju
oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123) (B2/C=451/672).
EFC 3313 Trogodišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* za ukupnu
populaciju
+:-------------------+:-------------------------+:-------------------------+
| Terapijska grupa | LV5FU2 | FOLFOX4 |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Procenat | 73.3 (70.6-75.9) | 78.7 (76.2-81.1) |
| 3-godišnjeg | | |
| preživljavanja bez | | |
| bolesti (95% CI) | | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stepen rizika | 0.76 (0.64-0.89) |
| (Hazard ratio) | |
| (95% CI) | |
+--------------------+-----------------------------------------------------+
| Stratifikovani Log | P=0.0008 |
| rank test | |
+--------------------+-----------------------------------------------------+
^(∗) medijana praćenja 44.2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni najmanje 3
godine)
Studija je pokazala značajnu prednost primjene kombinacije oksaliplatina
sa 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primjenu samo 5-FU/FA(LV5FU2), u
trogodišnjem preživljavanju.
EFC 3313 Trogodišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* prema
stadijumu bolesti
+:-------------------+:------------+:------------+:-------------+:-------------+
| Bolesnikov | Stadijum II (Duke B2) | Stadijum III (Duke C) |
| stadijum bolesti | | |
+--------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Terapijska grupa | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
+--------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Procenat | 84.3 | 87.4 | 65.8 | 72.8 |
| 3-godišnjeg | (80.9-87.7) | (84.3-90.5) | (62.2-69.5) | (69.4-76.2) |
| preživljavanja bez | | | | |
| bolesti (95% CI) | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Stepen rizika | 0.79 (0.57-1.09) | 0.75 (0.62-0.90) |
| (Hazard ratio) | | |
| (95% CI) | | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Log rank test | P=0.151 | P=0.002 |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
^(∗) medijana praćenja 44.2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni najmanje 3
godine)
Ukupno preživljavanje (ITT analiza)
U vrijeme analize rezultata trogodišnjeg preživljavanja, koje je bilo
primarni cilj ispitivanja MOSAIC studije, 85,1% pacijenata je bilo i
dalje živo u grupi na FOLFOX4 u odnosu na 83,8% u grupi na LV5FU2.
Ovakav rezultat ukazuje na smanjenje mortaliteta od 10% u korist
FOLFOX4, ali to nije dostiglo statistički značajnu razliku (rizik=0,90).
Poredeći FOLFOX4 i LV5FU2 odnos je bio 92.2% prema 92.4% u subpopulaciji
sa stadijumom II (Duke B2) bolesti (odnos rizika=1,01) i 80.4% prema
78.1% u subpopulaciji stadijuma III (Duke C) (odnos rizika=0.87).
Dvije studije faze I (69 pacijenata) i faze II (166 pacijenata)
proučavale su efikasnost terapije samim oksaliplatinom kod djece. Na
terapiji je bilo ukupno 235 pacijenata prosječne starosti od 7 mjeseci
do 22 godine koji su imali solidne tumore. Međutim, nije se pokazala
efikasnost ovog lijeka kada se primjeni sam u terapiji kod tretirane
populacije. Usljed odsustva odgovora na terapiju obje studije u fazi II
su prekinute.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pojedinih metabolita nije do sada ustanovljena.
Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja smješu
nevezane, aktivne i inaktivne platine, poslije 2-časovne infuzije
oksaliplatina u dozi od 130 mg/m² svake 3 nedjelje tokom 1-5 ciklusa,
kao i oksaliplatin 85 mg/m² svake 2 nedjelje tokom 1-3 ciklusa,
predstavljena je sljedećom tabelom:
Sažetak farmakokinetičkih parametara određenih u ultrafiltratu platine
poslije multiplih doza oksaliplatina 85 mg/m² na svake 2 nedjelje ili
130 mg/m² na svake 3 nedjelje
+:--------+:--------+:----------+:--------+:-----+:-----+:-----+:-------+:-----+
| Doza | C_(max) | PIK₍₀₋₄₈₎ | PIK | T | T | T | V_(ss) | CL |
| | μg/ml | μg.h/ml | | _(½) | _(½) | _(½) | | l/h |
| | | | μg.h/ml | α | β | γ | l | |
| | | | | | | | | |
| | | | | h | h | h | | |
+---------+---------+-----------+---------+------+------+------+--------+------+
| 85 | 0.814 | 4.19 | 4.68 | 0.43 | 16.8 | 391 | 440 | 17.4 |
| mg/m² | | | | | | | | |
| srednja | 0.193 | 0.647 | 1.40 | 0.35 | 5.74 | 406 | 199 | 6.35 |
| SD | | | | | | | | |
+---------+---------+-----------+---------+------+------+------+--------+------+
| 130 | 1.21 | 8.20 | 11.9 | 0.28 | 16.3 | 273 | 582 | 10.1 |
| mg/m² | | | | | | | | |
| | 0,10 | 2.40 | 4.60 | 0.06 | 2.90 | 19.0 | 261 | 3.07 |
| Srednja | | | | | | | | |
| SD | | | | | | | | |
+---------+---------+-----------+---------+------+------+------+--------+------+
Srednje PIK₀₋₄₈ i C_(max) određeni su u ciklusu 3 (85 mg/m²) ili ciklusu
5 (130 mg/m²).
Srednje PIK, Vss i CL određeni su u ciklusu 1.
Cmax, PIK, PIK0-48, Vss i CL određeni su nekompartmentskom analizom.
t_(1/2)α, t_(1/2)ß i t_(1/2)γ određeni su kompartmentskom analizom
(kombinovano ciklusi 1-3).
Na kraju 2-časovne infuzije, 15% primjenjene platine se može naći u
cirkulaciji, ostalih 85% se veoma brzo distribuira u tkiva ili se
eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma
proteine, ima za posljedicu poluvrijeme eliminacije jednako prirodnoj
dužini života eritrocita ili albumina plazme. Nije ustanovljeno da
dolazi do akumulacije u plazmi poslje doza od 85 mg/m² svake 2 nedjelje
ili doza od 130 mg/m² svake 3 nedjelje, a stanje ravnoteže se postiže u
prvom ciklusu terapije. Inter- i intra- individualne varijacije ovih
parametara su male.
Biotransformacija in vitro je rezultat neenzimske degradacije i ne
postoje dokazi o ulozi citohroma P450 u metabolizmu
diaminocikloheksanskog (DACH) prstena.
Oksaliplatin prolazi kroz izraženu biotransformaciju, i na kraju
2-časovne infuzije nema nepromijenjenog lijeka u plazmi. Identifikovano
je nekoliko citotoksičnih metabolita u cirkulaciji, monohloro-, dihloro-
i diakvo – DACH platina, kao i veći broj neaktivnih jedinjenja.
Platina se uglavnom izlučuje urinom, u potpunosti za 48 sati poslje
primjene lijeka.
Petog dana poslje primjene, oko 54% ukupne doze može se naći u urinu a
<3% u fecesu.
Uticaj poremećaja bubrežne funkcije na raspoloživost oksaliplatina
proučavan je kod pacijenata sa različitim stepenom bubrežne funkcije.
Oksaliplatin u dozi od 85 mg/m² primjenjivan je u kontrolnoj grupi sa
normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr > 80 ml/min, n=12) i kod pacijenata
sa blagim (CLcr=50 do 80 ml/min, n=13) i umjerenim (CLcr=30 do 49
ml/min, n=11) oštećenjem bubrežne funkcije, a u dozi od 65 mg/m² kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr <30 ml/min,
n=5). Srednja izloženost iznosila je 9, 4, 6 odnosno 3 ciklusa, a FK
podaci u prvom ciklusu su dobijeni kod 11, 13, 10 odnosno 4 pacijenata.
Za ultrafiltrabilnu platinu zabilježen je porast vrijednosti PIK-a i
odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss vrijednosti praćeno
porastom oštećenja bubrežne funkcije posebno kod (male) grupe pacijenata
sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije: tačke procjene (90% CL) od
određenih srednjih vrijednosti pokazatelja renalnog statusa u odnosu na
normalnu bubrežnu funkciju za PIK/doza su bile 1.36 (1.08, 1.71), 2.34
(1.82, 3.01) i 4.81 (3.49, 6.64) za pacijente sa blagom, umjerenom i
teškom bubrežnom insuficijencijom.
Eliminacija oksaliplatina u velikoj mjeri odgovara klirensu kreatinina.
Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0.74 (0.59, 0.92), 0.43
(0.33,0.55) i 0.21 (0.15, 0.29) i za Vss 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59,
0.91) i 0.27 (0.20, 0.36) za pacijente sa blagom, umjerenom i teškom
bubrežnom insuficijencijom. Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne
platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umjerene i 79% kod
teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa normalnom
bubrežnom funkcijom.
Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom za 30% kod blage, 65% kod umjerene i za
84% kod teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa
normalnom bubrežnom funkcijom.
Sa porastom stepena oštećenja bubrežne funkcije zabilježeno je i
povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine,
uglavnom u grupi pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Uprkos
malom broju pacijenata sa teškom bubrežnom disfunkcijom, ovi podaci su
od značaja za takve pacijente i treba ih uzeti u obzir pri propisivanju
oksaliplatina pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio
4.2, 4.3 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanjem na različitim životinjama (miševi, pacovi, psi i/ili
majmuni) ustanovljeno je, poslje pojedinačnih i višestrukih doza, da je
najčešće dolazilo do oštećenja sljedećih organa: kostna srž,
gastrointestinalni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce.
Opisana toksičnost karakteristična je i za druge ljekove na bazi platine
i citotoksične ljekove koji oštećuju DNK i koriste se u liječenju
humanih kancera, sa izuzetkom toksičnog dejstva koje se ispoljava na
srcu. Kardiotoksičnost je uočena samo kod pasa i to kao
elektrofiziološki poremećaji sa letalnom fibrilacijom komora.
Kardiotoksičnost je proglašena kao specifična za pse i zbog toga što se
letalna kardiotoksičnost kod pasa viđa pri dozi od 150 mg/m² koja se,
inače, dobro podnosi kod čovjeka. Pretklinički eksperimenti na senzornim
nervima pacova ukazali su da je akutna neurosenzorna simptomatologija,
povezana sa oksaliplatinom, posljedica interakcije sa voltažnim Na+
kanalima.
Oksaliplatin je ispoljio mutageno i klastogeno dejstvo u testovima sa
sisarima i embrio i fetotoksičnost kod pacova. Oksaliplatin se smatra
kao potencijalno karcinogen, mada studije karcinogenosti nisu
sprovedene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza hidrat (45 mg/ml).
Voda za injekciju
6.2. Inkompatibilnost
Razblaženi lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima u istoj
infuzionoj boci ili u istom infuzionom sistemu. U poglavlju 4.2. se
nalaze uputstva za istovremeno davanje oksaliplatina i folinske kiseline
(FA) upotrebljavajući Y-put.
- NEMOJTE ga miješati sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno ne
sa preparatima 5-fluorouracila (5-FU), i folinske kiseline (FA) koji
sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i trometamolske soli drugih
aktivnih supstanci. Alkalni ljekovi ili alkalni rastvori nepovoljno
utiču na stabilnost oksaliplatina
- NEMOJTE pripremati rastvor za infuziju sa rastvorima koje sadrže soli
ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida (uključujući kalcijum,
kalijum ili natrijum hlorid)
- NEMOJTE miješati oksaliplatin sa drugim ljekovima u istoj infuzionoj
boci ili infuzionom sistemu (vidjeti poglavlje 4.2. za uputstva koja
se odnose na istovremeno davanje sa folinskom kiselinom)
- NEMOJTE upotrebljavati injekcioni pribor koji sadrži aluminijum.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Poslje razblaživanja sa 5% glukozom, hemijska i fizička stabilnost je
pokazana tokom 24 sata na 2-8°C i tokom 6 sati na 25°C.
S mikrobiološkog gledišta, pripremljenu infuziju treba odmah
upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja nakon
pripreme infuzije su odgovornost onoga ko lijek upotrebljava i ne smije
biti duže od 24 sata na 2-8°C osim ukoliko se priprema vršila na mjestu
sa kontrolisanim i aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 25°C.
Lijek čuvati u spoljašnjem pakovanju da se zaštiti od svijetla.
Za mjere čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti poglavlje 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
1 bezbojna, staklena bočica (Tip I) sa bromobutil gumenim čepom,
aluminijumskim prstenom i flip off poklopcem sa 10 ml koncentrata za
infuziju.
1 bezbojna, staklena bočica (Tip I) sa bromobutil gumenim čepom,
aluminijumskim prstenom i flip off poklopcem sa 20 ml koncentrata za
infuziju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Uputstsvo za korišćenje i rukovanje
Kao i u slučaju drugih toksičnih jedinjenja, potreban je oprez prilikom
pripreme i rukovanja rastvorom oksaliplatina.
Upustvo za rukovanje
Rukovanje ovim lijekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahtijeva
sve mjere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.
Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih ljekova mora da obavlja
obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primjene ljekova, a u
uslovima koji garantuju integritet lijeka, zaštitu okoline i,posebno,
zaštitu osoblja koje rukuje ljekovima, a u skladu sa politikom bolnice.
Za pripremanje ljekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi
isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i
piće.
Osoblju se mora obezbijediti odgovarajući materijal za rukovanje, a
posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne
naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitni prekrivači
za radni prostor, kontejneri i kese za otpadni materijal.
Ekskreti i povraćeni sadržaj se moraju uklanjati posebno pažljivo.
Trudnice treba upozoriti da ne rukuju citotoksičnim agensima.
Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom
predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba
spaliti u adekvatno obilježenim tvrdim kontejnerima. (vidjeti odjeljak
"Uklanjanje otpada"). Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju
ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i
detaljno oprati sa velikom količinom vode.
Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za
infuziju dođu u kontakt sa sluznicama,
sluzokožu treba odmah i detaljno isprati sa velikom količinom vode.
Posebne mjere opreza za primjenu
– NE koristiti opremu za injiciranje koja sadrži aluminijum.
– NE primijenjivati nerazblažen lijek.
– Kao rastvarač za rastvor za infuziju se može koristiti isključivo 5%
rastvor glukoze (50 mg/ml). NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrže
natrijum-hlorid ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida.
– NEMOJTE miješati lijek sa drugim lijekom u istoj infuzionoj boci/kesi
ili ga primijenjivati istovremeno kroz isti sistem za infuziju.
– NE miješati sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa
5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadrže trometamol
kao ekscipijens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci. Alkalni
ljekovi ili rastvori imaju negativan efekat na stabilnost oksaliplatina.
Uputstvo za primjenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum
folinata ili dinatrijum -folinata)
Oksaliplatin 85 mg/m² intravenska infuzija u 250 do 500 ml 5% rastvora
glukoze primijenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora
folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze, upotrebom Y-sistema
postavljenog neposredno prije mesta injekcije, kao 2-6 satna infuzija.
Ova dva lijeka se ne smiju miješati u istoj boci/kesi za infuziju.
Folinska kiselina ne smije sadržati trometamol kao ekscipijens i mora se
razblažiti isključivo izotonim rastvorom glukoze 5%, nikako alkalnim
rastvorima ili rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili druge hloride.
Uputstvo za primjenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)
Oksaliplatin uvijek treba primijenjivati prije fluoropirimidina, npr.
5-fluorouracila (5-FU). Nakon primjene oksaliplatina, potrebno je
isprati infuzionu liniju i onda primijeniti 5-fluorouracil (5-FU).
Za dodatne informacije o ljekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom
pogledajte odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka.
Koncentrat za rastvor za infuziju
Vizuelno prekontrolišite rastvor prije upotrebe. Smije se koristiti samo
bistar rastvor bez prisustva čestica.
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor
se mora odbaciti.
Priprema rastvora za infuziju
Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite
sa 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija
oksaliplatina između 0,2 mg/ml i 2 mg/ml; raspon koncentracija u kome je
pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.
Primijenite rastvor putem intravenske infuzije.
Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor je hemijski i fizički
stabilan 48 sati na temperaturi od +2ºC do 8ºC i 24 sata na temperaturi
od 25ºC.
Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju bi trebalo
upotrijebiti odmah.
Ako se ne iskoristi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do primjene su
odgovornost korisnika i ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata na
2^(o)C do 8^(o)C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i
validiranim aseptičkim uslovima.
Vizuelno prekontrolišite rastvor prije upotrebe. Smije se koristiti samo
bistar rastvor bez prisustva čestica.
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor
se mora odbaciti (vidjeti uputstvo za odlaganje otpada ispod).
NIKADA nemojte koristiti natrijum-hlorid niti rastvore koji sadrže
hloride za rekonstituisanje ili razblaživanje.
Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC
setovima za infuziju.
Rastvor za infuziju
Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prehidrataciju.
Oksaliplatin se razblažuje u 250 do 500 ml 5% glukoze kako bi se dobila
koncentracija ne manja od 0,2 mg/ml i primijenila ili kroz perifernu
venu ili centralni venski kateter tokom 2 do 6 h. Kada se oksaliplatin
primenjuje sa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora dati prije
5-fluorouracila.
Uklanjanje otpada
Ostatke lijeka, kao i sav materijal korišćen za njegovo
rekonstituisanje, razblaživanje i primjenu treba uništiti prema
standardinim procedurama bolnice, koje se odnose na citotoksične agense,
a prema važećim lokalnim zakonskim propisima u vezi sa uklanjanjem
opasnog otpada.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, 1
x 10 ml: 2030/13/517 - 461
Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, 1
x 20 ml: 2030/13/516 - 460
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, 1
x 10 ml: 30.08.2013. godine
Oxaliplatin Pliva, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, 1
x 20 ml: 30.08.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2013