Orvagil uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Orvagil, 500 mg/100 ml, rastvor za infuziju
INN: metronidazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je metronidazol.
100 ml rastvora za infuziju sadrži 500 mg metronidazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: natrijum hlorid i dinatrijum
fosfat dihidrat.
1 ml rastvora za infuziju sadrži 0,135 mmol (3,10 mg) natrijuma.
100 ml rastvora za infuziju sadrži 13,5 mmol (310 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, skoro bezbojan do blijedožut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapijske indikacije se zasnivaju na antiparazitskoj i antibakterijskoj
aktivnosti metronidazola i njegovim farmakokinetičkim svojstvima.
Zasnovane su na kliničkim studijama sprovedenim sa metronidazolom.
Lijek Orvagil se koristi kod infekcija izazvanih osjetljivim patogenima:
- Teška amebijaza lokalizovana u crijevima ili jetri;
- Terapija hirurških infekcija izazvanih osjetljivim anaerobnim
patogenima;
- Profilaksa postoperativnih infekcija izazvanih osjetljivim anaerobnim
patogenima tokom operacije abdomena ili debelog crijeva, u kombinaciji
sa antibiotikom koji je aktivan protiv aerobnih patogena.
Treba voditi računa o zvaničnim preporukama u vezi odgovarajuće upotrebe
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Amebijaza
Odrasli: 1,5 g dnevno (500 mg tri puta dnevno u vidu intravenske
infuzije).
Djeca: 30 do 40 mg/kg/dan u vidu intravenskih infuzija.
U slučaju amebnog apscesa jetre, pored terapije metronidazolom je
neophodno sprovesti i drenažu apscesa.
Terapija infekcija izazvanih anaerobnim patogenima
Odrasli: 1 do 1,5 g dnevno u vidu 2 ili 3 intravenske infuzije.
Djeca: 20 do 30 mg/kg/dan u vidu 2 ili 3 intravenske infuzije.
Čim stanje pacijenta to dozvoli, može se preći na oralnu terapiju
metronidazolom u istim dozama.
Profilaksa postoperativnih infekcija u hirurgiji
Antibiotska profilaksa treba da bude kratkotrajna, uglavnom ograničena
na intraoperativni period, ponekad 24 sata, ali nikada duže od 48 sati.
Odrasli: intravenska primjena pojedinačne doze od 1 g 30 minuta prije
početka intervencije.
Djeca: intravenska primjena pojedinačne doze od 20 do 40 mg/kg 30 minuta
prije početka intervencije.
Eradikacija Helicobacter pylori kod djece:
Kao dio kombinovane terapije, 20 mg/kg/dan, ali ne više od 500 mg dva
puta dnevno 7 do 14 dana. Prije početka liječenja potrebno je provjeriti
službene smjernice.
Način primjene
Intravenska primjena.
Lijek se primjenjuje sporom intravenskom infuzijom. Jednu bočicu od 100
ml (500 mg metronidazola) treba primijeniti tokom 30 do 60 minuta.
Rastvor se može razblažiti, ukoliko je neophodno, u fiziološkom
rastvoru, rastvoru dekstroza/fiziološki rastvor, 5% w/v dekstrozi ili
injekcionom rastvoru kalijum hlorida (20 ili 40 mmol).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na metronidazol, druge imidazole ili bilo koju pomoćnu
supstancu navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost/ poremećaji kože
Mogu se javiti alergijske reakcije, uključujući anafilaktički šok, koje
mogu biti opasne po život (vidjeti dio 4.8). U slučaju alergijske
reakcije, treba obustaviti metronidazol i započeti odgovarajuću
terapiju.
Pojava generalizovanog eritema udruženog sa pustulama i groznicom na
početku terapije treba da navede na sumnju na akutnu generalizovanu
egzantematoznu pustulozu (AGEP) (vidjeti dio 4.8). Ako se javi AGEP,
mora se primijeniti odgovarajuća terapija i metronidazol se dalje ne
smije primjenjivati, ni u monoterapiji, niti u kombinaciji.
Prilikom primjene metronidazola su zabilježene teške kožne reakcije,
uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu,
akutnu generalizovanu pustulozu (AGEP). Pacijente treba informisati o
znacima i simptomima ovih reakcija i potrebno je pažljivo praćenje kože.
Pojava znakova ili simptoma Stevens-Johnson-ovog sindroma, toksične
epidermalne nekrolize (npr. progresivni osip koji je često praćen
plikovima ili lezijama na sluzokoži) ili AGEP-a (generalizovani eritem
sa pustulama i groznicom) (vidjeti dio 4.8) zahtijeva obustavu terapije
i predstavlja kontraindikaciju za buduću primjenu metronidazola u
monoterapiji ili kombinaciji.
Poremećaji centralnog nervnog sistema
Ako se jave simptomi koji ukazuju na encefalopatiju ili cerebelarni
sindrom (npr. ataksija, dizartrija, poremećaji hoda, nistagmus, tremor,
vrtoglavica, konfuzija, konvulzije, periferna senzorna neuropatija,
glavobolja (vidjeti dio 4.8)), treba odmah preispitati liječenje
pacijenta i obustaviti terapiju metronidazolom.
Tokom postmarketinškog praćenja metronidazola su zabilježeni slučajevi
encefalopatije. Takođe su zabilježeni slučajevi promjena na MRI snimku
mozga udruženih sa encefalopatijom (vidjeti dio 4.8). Zabilježene lezije
su uglavnom bile lokalizovane u malom mozgu (naročito u nucleus
dentatus-u) i splenijumu corpus callosum-a. U većini slučajeva,
encefalopatija i promjene na MRI snimku mozga su reverzibilni po
obustavi terapije. Prijavljeni su izuzetni slučajevi sa smrtnim ishodom.
Potrebno je praćenje znakova koji ukazuju na encefalopatiju ili
pogoršanje kod pacijenata sa oboljenjem centralnog nervnog sistema.
U slučaju da se tokom primjene metronidazola javi aseptični meningitis,
ne preporučuje se ponovno uvođenje terapije metronidazolom, ili je
potrebno procijeniti odnos koristi i rizika u slučaju teške infekcije.
Poremećaji perifernog nervnog sistema
Potrebno je praćenje znakova koji ukazuju na perifernu neuropatiju,
naročito u slučaju produžene terapije ili kod pacijenata sa teškim,
hroničnim ili progresivnim oboljenjima perifernog nervnog sistema.
Psihijatrijski poremećaji
Već kod prve doze lijeka se mogu javiti psihotične reakcije sa mogućim
ponašanjem koje može biti opasno po pacijenta, naročito u slučaju
psihijatrijskog oboljenja u anamnezi (vidjeti dio 4.8). u ovom slučaju
treba obustaviti primjenu metronidazola, javiti se ljekaru i odmah
preduzeti potrebne terapijske mjere.
Poremećaji krvi
Preporučuje se redovna kontrola krvne slike u slučaju hematoloških
poremećaja u anamnezi, primjene visokih doza i/ili produžene terapije,
naročito kontrola leukocitarne formule. U slučaju leukopenije, nastavak
terapije zavisi od težine infekcije.
Interakcije sa drugim ljekovima
Ne preporučuje se istovremena primjena metronidazola i alkohola (vidjeti
dio 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena metronidazola i busulfana
(vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena metronidazola i disulfirama
(vidjeti dio 4.5).
Interferencije sa laboratorijskim testovima
Metronidazol može da imobiliše treponeme i dovede do lažno pozitivnog
rezultata testa imobilizacija prema Nelsonu.
Metronidazol može da interferira sa određenim testovima krvi (alanin
aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), laktat
dehidrogenaza (LDH), trigliceridi, glukoza), što može dovesti do lažno
negativnih ili abnormalno niskih vrijednosti. Ove analitičke metode se
zasnivaju na smanjenju apsorbance pri UV zračenju, do čega dolazi kada
se hidrogenizovani nikotinamid adenin dinukleotid (NADH) oksiduje do
nikotinamid adenin nukleotida (NAD). Do interferencije dolazi usljed
sličnosti pika apsorpcije NADH-a (340 nm) i metronidazola (322 nm) pri
pH 7.
Hepatotoksičnost kod pacijenata sa Cockayne-ovim sindromom
Zabilježeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti/akutne insuficijencije
jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, sa veoma brzim nastupom
simptoma nakon uvođenja terapije ljekovima koji sadrže metronidazol kod
pacijenata sa Cockayne-ovim sindromom. Metronidazol ne treba koristiti u
ovoj populaciji, osim kada korist prevazilazi rizik i nijesu dostupne
druge terapijske opcije. Funkcionalne testove jetre treba odraditi
neposredno prije početka, tokom i po završetku terapije, sve dok se
parametri jetre ne nađu u referentnom opsegu, odnosno dok se ne vrate na
početne vrijednosti. Ako dođe do značajnog povećanja parametara funkcije
jetre tokom terapije, primjenu metronidazola treba obustaviti.
Pacijente sa Cockayne-ovim sindromom treba savjetovati da odmah prijave
ljekaru svaki simptom koji može ukazivati na oštećenje jetre, kao i da
obustave primjenu metronidazola (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Rastvor za infuziju sadrži natrijum hlorid i natrijum hidrogenfosfat
usljed čega je sadržaj natrijuma u rastvoru 310 mg/ 100 ml rastvora.
Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe lijeka kod pacijenata na
dijetetskom režimu sa ograničenim unosom soli.
Cefuroksim je fizički i hemijski kompatibilan sa lijekom Orvagil rastvor
za infuziju. Pokazano je da su fizičku kompatibilnost, u smislu
odražavanja pH u prisustvu lijeka Orvagil tokom uobičajenog vremena
primjene infuzije, pokazali i sljedeći ljekovi (za koje inače nema
dokaza o hemijskoj stabilnosti, odnosno kompatibilnosti): amikacin
sulfat, ampicilin natrijum, karbenicilin natrijum, cefazolin natrijum,
cefotaksim natrijum, cefalotin natrijum, hloramfenikol natrijum
sukcinat, klindamicin fosfat, gentamicin sulfat, hidrokortizon natrijum
sukcinat, latamoksef dinatrijum, netilmicin sulfat i tobramicin sulfat.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Disulfiramska reakcija
Brojni ljekovi mogu izazvati disulfiramsku reakciju sa alkoholom i
njihova istovremena primjena sa alkoholom se ne preporučuje.
Kombinacije koje se ne preporučuju
Alkohol (alkoholna pića i alkohol kao ekscipijens)
Disulfiramska reakcija (vrućina, crvenilo, povraćanje, tahikardija).
Izbjegavati konzumiranje alkoholnih pića i ljekova koji sadrže alkohol.
Imati na umu da treba da dođe do potpune eliminacije ljekova (odrediti
na osnovu poluvremena eliminacije) prije konzumiranja alkoholnih pića
ili ljekova koji sadrže alkohol.
Busulfan
Prilikom primjene busulfana u visokim dozama, metformin može dovesti do
dupliranja koncentracija busulfana.
Disulfiram
Postoji rizik od epizoda akutne psihoze ili stanja konfuzije, koji su
reverzibilne po obustavi kombinacije.
Ljekovi koji dovode do produženja QT intervala
Zabilježeni su slučajevi produženja QT intervala, naročito kada se
metronidazol primjenjivao sa ljekovima koji dovode do produženja QT
intervala.
Kombinacije kod kojih je potreban oprez
Antikonvulzivi koji indukuju enzime jetre
Smanjenje koncentracije metronidazola u plazmi usljed povećanja
hepatičkog metabolizma, dejstvom induktora. Potrebno je kliničko
praćenje i možda korigovanje doze metronidazola tokom terapije
induktorom i nakon njegove obustave.
Rifampicin
Smanjenje koncentracije metronidazola u plazmi usljed povećanja
hepatičkog metabolizma, izazvanog rifampicinom. Potrebno je kliničko
praćenje i možda korigovanje doze metronidazola tokom terapije
rifampicinom i nakon njegove obustave.
Litijum
Povećanje koncentracije litijuma u serumu, koje može dostići toksične
vrijednosti, sa znacima predoziranja litijumom. Potrebno je pažljivo
praćenje koncentracija litijuma u serumu i možda korigovanje doze
litijuma.
Kombinacije koje treba razmotriti
Fluorouracil (kao i tegafur, kapecitabin)
Povećana toksičnost fluorouracila, usljed smanjenja njegovog klirensa.
Poremećaji INR-a
Kod pacijenata koji su primali antibiotike zabilježeni su brojni
slučajevi povećanja aktivnosti oralnih antikoagulanasa. Faktori rizika
su izražena infekcija ili inflamacija, uzrast i opšte stanje pacijenta.
U ovim okolnostima, teško je napraviti razliku između infektivne
patologije i njene terapije pri poremećajima INR-a. Međutim, češće se
dovode u vezu određene klase antibiotika: ovo uključuje fluorohinolone,
makrolide, tetracikline, kotrimoksazol i određene cefalosporine.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije na životinjama nijesu pokazale teratogene efekte. U odsustvu
teratogenih efekata kod životinja, ne očekuju se malformacije kod ljudi,
jer su za sve do sada teratogene supstance po ljude teratogeni efekti
pokazani i kod životinja.
U kliničkim studijama, analiza velikog broja izloženosti u trudnoći nije
pokazala specifične malformativne ili fetotoksične efekte metronidazola.
Međutim, samo epidemiološkim studijama se može potvrditi odsustvo
rizika. Posljedično, metronidazol se može propisati tokom trudnoće samo
ako je neophodno.
Dojenje
Pošto metronidazol prolazi u majčino mlijeko, treba izbjegavati primjenu
lijeka Orvagil tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Iako način primjene lijeka nije kompatibilan sa upravljanjem vozilima i
rukovanjem mašinama, pacijente treba upozoriti na rizik od vrtoglavice,
konfuzije, halucinacija, konvulzija i poremećaja vida i posavjetovati da
ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako se jave ovi poremećaji.
4.8. Neželjena dejstva
Poremećaji krvi i limfnog sistema: neutropenija, agranulocitoza,
trombocitopenija.
Kardiološki poremećaji: zabilježeni su slučajevi produženja QT
intervala, naročito kada se metronidazol primjenjivao sa ljekovima koji
dovode do produženja QT intervala (nepoznata učestalost).
Psihijatrijski poremećaji: halucinacije, psihotične reakcije sa
paranojom i/ili deluzijama koje u izolovanim slučajevima mogu biti
praćene suicidalnim idejama ili ponašanjem (vidjeti dio 4.4), depresivno
raspoloženje.
Poremećaji nervnog sistema: periferna senzorna neuropatija, glavobolja,
vrtoglavica, konfuzija, konvulzije, encefalopatija (koja može biti
udružena sa promjenama na MRI snimku, koje su uglavnom reverzibilne po
obustavi terapije; zabilježeni su izolovani slučajevi sa smrtnim ishodom
(vidjeti dio 4.4)), subakutni cerebelarni sindrom (ataksija, dizartrija,
poremećaji hoda, nistagmus, tremor (vidjeti dio 4.4)), aseptični
meningitis (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji oka: prolazni poremećaji vida kao što su zamućen vid,
diplopija, miopija, smanjena oštrina vida, promjene percepcije boja,
optičke neuropatije/neuritis.
Gastrointestinalni poremećaji: blagi poremećaji varenja (epigastrični
bol, mučnina, povraćanje, dijareja), glositis sa osjećajem suvoće usta,
stomatitis, poremećaji ukusa, anoreksija, pankreatitis (koji je
reverzibilan po obustavi terapije), promjena boje ili izgleda jezika
(mikoza).
Hepatobilijarni poremećaji: povećanje enzima jetre (ALT, AST, alkalna
fosfataza), veoma rijetki slučajevi hepatocelularnog (ponekad sa
ikterusom), holestatskog ili mješovitog akutnog oštećenja jetre.
Prijavljeni su i izolovani slučajevi hepatocelularne insuficijencije
koji su zahtijevali transplantaciju jetre. Kod pacijenata sa
Cockayne-ovim sindromom su zabilježeni slučajevi teške ireverzibilne
hepatotoksičnosti/akutne insuficijencije jetre, uključujući slučajeve sa
smrtnim ishodom koji su imali veoma brz početak simptoma nakon uvođenja
sistemske terapije metronidazolom (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: crvenilo, pruritus, osip (ponekad
praćen groznicom), urtikarija, angioedem, anafilaktički šok (vidjeti dio
4.4), veoma rijetki slučajevi akutne generalizovane egzantematozne
pustuloze (vidjeti dio 4.4), Lyell-ov sindrom, Stevens-Johnson-ov
sindrom, reakcija na koži izazvana lijekom.
Ostalo: crveno-braon prebojenost urina, usljed prisustva hidrosolubilnih
pigmenata, produkata metabolizma lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pokušaji suicida i slučajna predoziranja su zabilježena kod primjene
pojedinačne oralne doze do 12 g metronidazola. Simptomi su bili
ograničeni na povraćanje, pojavu ataksije i blagu dezorijentaciju. Ne
postoji specifična terapija u slučaju predoziranja metronidazolom. U
slučaju teškog predoziranja, terapija je simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primenu;
derivati imidazola.
ATC kod: J01XD01
Farmakodinamski efekti
Metronidazol pokazuje antibakterijski učinak te učinak protiv protozoa.
Takođe je djelotvoran protiv Trichomonas vaginalis i ostalih protozoa
uključujući Entamoeba histolytica i Giardia lamblia kao i protiv
anaerobnih bakterija.
Osjetljivost
Prevalencija stečene rezistencije određenih vrsta mikroorganizama može
se razlikovati od jednog do drugog geografskog područja i može se
vrijemenom mijenjati, tako da je poželjno raspolagati lokalnim podacima
o rezistenciji, posebno tokom liječenja ozbiljnih infekcija. Ako je
potrebno, mora se potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna
prevalencija rezistencije takva da je primjena lijeka makar za neke
vrste infekcija upitna.
Tabela osjetljivosti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+=======================================================================+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Helicobacter pylori |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobi |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Bifidobacterium |
| |
| Bilophila |
| |
| Clostridium |
| |
| Clostridium difficile |
| |
| Clostridium perfringens |
| |
| Eubacterium |
| |
| Fusobacterium |
| |
| Peptostreptococcus |
| |
| Porphyromonas |
| |
| Prevotella |
| |
| Veillonella |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kojima stečena rezistentnost može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
| |
| Actinomyces |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Mobiluncus |
| |
| Propionibacterium acnes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Antiparazitska aktivnost |
| |
| Entamoeba histolytica |
| |
| Giardia intestinalis |
| |
| Trichomonas vaginalis |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Intravenska primjena 500 mg metronidazola u vidu jedne infuzije, postiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi od 18 μg/ml po završetku infuzije u
trajanju od 20 minuta. Primjenom na svakih 8 sati se postiže ista
maksimalna koncentracija. Primjenom na 12 sati se postiže maksimalna
koncentracija od 13 μg/ml. Poluvrijeme eliminacije iznosi 8 do 10 sati.
Vezivanje za proteine plazme je nisko: manje od 10%.
Difuzija je brza i lijek se u značajnoj količini distribuira u pluća,
bubrege, jetru, kožu, žuč, cerebrospinalnu tečnost, pluvačku, sjemenu
tečnost, vaginalni sekret.
Metronidazol prolazi placentu i izlučuje se u majčino mlijeko.
Biotransformacija
Metronidazol daje dva aktivna metabolita (nekonjugoivana), sa
antibakterijskom aktivnošću 10 do 30%.
Eliminacija
Visoka koncentracija lijeka u jetri i žuči. Niska koncentracija u
kolonu. Slaba eliminacija putem fecesa.
Ekskrecija je primarno putem urina (40 do 70%, od čega je približno 20%
u neizmijenjenom obliku), što dovodi do braon ili crveno prebojenog
urina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije primjenljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Limunska kiselina monohidrat
Dinatrijum fosfat dihidrat
Natrijum hlorid
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Orvagil rastvor se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa
ljekovima navedenim u dijelu 4.2. Doziranje i način primjene.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 4 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ovaj lijek
ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena boca od 100 ml, od smeđeg livenog
stakla hidrolitičke grupe II, sa gumenim zatvaračem od brombutil gume i
aluminijumskom kapicom.
Boca sadrži 100 ml rastvora za infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena boca i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Nakon primjene preostalu
količinu lijeka baciti.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica
ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1895 – 525
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.07.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 24.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Orvagil, 500 mg/100 ml, rastvor za infuziju
INN: metronidazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je metronidazol.
100 ml rastvora za infuziju sadrži 500 mg metronidazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: natrijum hlorid i dinatrijum
fosfat dihidrat.
1 ml rastvora za infuziju sadrži 0,135 mmol (3,10 mg) natrijuma.
100 ml rastvora za infuziju sadrži 13,5 mmol (310 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, skoro bezbojan do blijedožut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapijske indikacije se zasnivaju na antiparazitskoj i antibakterijskoj
aktivnosti metronidazola i njegovim farmakokinetičkim svojstvima.
Zasnovane su na kliničkim studijama sprovedenim sa metronidazolom.
Lijek Orvagil se koristi kod infekcija izazvanih osjetljivim patogenima:
- Teška amebijaza lokalizovana u crijevima ili jetri;
- Terapija hirurških infekcija izazvanih osjetljivim anaerobnim
patogenima;
- Profilaksa postoperativnih infekcija izazvanih osjetljivim anaerobnim
patogenima tokom operacije abdomena ili debelog crijeva, u kombinaciji
sa antibiotikom koji je aktivan protiv aerobnih patogena.
Treba voditi računa o zvaničnim preporukama u vezi odgovarajuće upotrebe
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Amebijaza
Odrasli: 1,5 g dnevno (500 mg tri puta dnevno u vidu intravenske
infuzije).
Djeca: 30 do 40 mg/kg/dan u vidu intravenskih infuzija.
U slučaju amebnog apscesa jetre, pored terapije metronidazolom je
neophodno sprovesti i drenažu apscesa.
Terapija infekcija izazvanih anaerobnim patogenima
Odrasli: 1 do 1,5 g dnevno u vidu 2 ili 3 intravenske infuzije.
Djeca: 20 do 30 mg/kg/dan u vidu 2 ili 3 intravenske infuzije.
Čim stanje pacijenta to dozvoli, može se preći na oralnu terapiju
metronidazolom u istim dozama.
Profilaksa postoperativnih infekcija u hirurgiji
Antibiotska profilaksa treba da bude kratkotrajna, uglavnom ograničena
na intraoperativni period, ponekad 24 sata, ali nikada duže od 48 sati.
Odrasli: intravenska primjena pojedinačne doze od 1 g 30 minuta prije
početka intervencije.
Djeca: intravenska primjena pojedinačne doze od 20 do 40 mg/kg 30 minuta
prije početka intervencije.
Eradikacija Helicobacter pylori kod djece:
Kao dio kombinovane terapije, 20 mg/kg/dan, ali ne više od 500 mg dva
puta dnevno 7 do 14 dana. Prije početka liječenja potrebno je provjeriti
službene smjernice.
Način primjene
Intravenska primjena.
Lijek se primjenjuje sporom intravenskom infuzijom. Jednu bočicu od 100
ml (500 mg metronidazola) treba primijeniti tokom 30 do 60 minuta.
Rastvor se može razblažiti, ukoliko je neophodno, u fiziološkom
rastvoru, rastvoru dekstroza/fiziološki rastvor, 5% w/v dekstrozi ili
injekcionom rastvoru kalijum hlorida (20 ili 40 mmol).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na metronidazol, druge imidazole ili bilo koju pomoćnu
supstancu navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost/ poremećaji kože
Mogu se javiti alergijske reakcije, uključujući anafilaktički šok, koje
mogu biti opasne po život (vidjeti dio 4.8). U slučaju alergijske
reakcije, treba obustaviti metronidazol i započeti odgovarajuću
terapiju.
Pojava generalizovanog eritema udruženog sa pustulama i groznicom na
početku terapije treba da navede na sumnju na akutnu generalizovanu
egzantematoznu pustulozu (AGEP) (vidjeti dio 4.8). Ako se javi AGEP,
mora se primijeniti odgovarajuća terapija i metronidazol se dalje ne
smije primjenjivati, ni u monoterapiji, niti u kombinaciji.
Prilikom primjene metronidazola su zabilježene teške kožne reakcije,
uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu,
akutnu generalizovanu pustulozu (AGEP). Pacijente treba informisati o
znacima i simptomima ovih reakcija i potrebno je pažljivo praćenje kože.
Pojava znakova ili simptoma Stevens-Johnson-ovog sindroma, toksične
epidermalne nekrolize (npr. progresivni osip koji je često praćen
plikovima ili lezijama na sluzokoži) ili AGEP-a (generalizovani eritem
sa pustulama i groznicom) (vidjeti dio 4.8) zahtijeva obustavu terapije
i predstavlja kontraindikaciju za buduću primjenu metronidazola u
monoterapiji ili kombinaciji.
Poremećaji centralnog nervnog sistema
Ako se jave simptomi koji ukazuju na encefalopatiju ili cerebelarni
sindrom (npr. ataksija, dizartrija, poremećaji hoda, nistagmus, tremor,
vrtoglavica, konfuzija, konvulzije, periferna senzorna neuropatija,
glavobolja (vidjeti dio 4.8)), treba odmah preispitati liječenje
pacijenta i obustaviti terapiju metronidazolom.
Tokom postmarketinškog praćenja metronidazola su zabilježeni slučajevi
encefalopatije. Takođe su zabilježeni slučajevi promjena na MRI snimku
mozga udruženih sa encefalopatijom (vidjeti dio 4.8). Zabilježene lezije
su uglavnom bile lokalizovane u malom mozgu (naročito u nucleus
dentatus-u) i splenijumu corpus callosum-a. U većini slučajeva,
encefalopatija i promjene na MRI snimku mozga su reverzibilni po
obustavi terapije. Prijavljeni su izuzetni slučajevi sa smrtnim ishodom.
Potrebno je praćenje znakova koji ukazuju na encefalopatiju ili
pogoršanje kod pacijenata sa oboljenjem centralnog nervnog sistema.
U slučaju da se tokom primjene metronidazola javi aseptični meningitis,
ne preporučuje se ponovno uvođenje terapije metronidazolom, ili je
potrebno procijeniti odnos koristi i rizika u slučaju teške infekcije.
Poremećaji perifernog nervnog sistema
Potrebno je praćenje znakova koji ukazuju na perifernu neuropatiju,
naročito u slučaju produžene terapije ili kod pacijenata sa teškim,
hroničnim ili progresivnim oboljenjima perifernog nervnog sistema.
Psihijatrijski poremećaji
Već kod prve doze lijeka se mogu javiti psihotične reakcije sa mogućim
ponašanjem koje može biti opasno po pacijenta, naročito u slučaju
psihijatrijskog oboljenja u anamnezi (vidjeti dio 4.8). u ovom slučaju
treba obustaviti primjenu metronidazola, javiti se ljekaru i odmah
preduzeti potrebne terapijske mjere.
Poremećaji krvi
Preporučuje se redovna kontrola krvne slike u slučaju hematoloških
poremećaja u anamnezi, primjene visokih doza i/ili produžene terapije,
naročito kontrola leukocitarne formule. U slučaju leukopenije, nastavak
terapije zavisi od težine infekcije.
Interakcije sa drugim ljekovima
Ne preporučuje se istovremena primjena metronidazola i alkohola (vidjeti
dio 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena metronidazola i busulfana
(vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena metronidazola i disulfirama
(vidjeti dio 4.5).
Interferencije sa laboratorijskim testovima
Metronidazol može da imobiliše treponeme i dovede do lažno pozitivnog
rezultata testa imobilizacija prema Nelsonu.
Metronidazol može da interferira sa određenim testovima krvi (alanin
aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), laktat
dehidrogenaza (LDH), trigliceridi, glukoza), što može dovesti do lažno
negativnih ili abnormalno niskih vrijednosti. Ove analitičke metode se
zasnivaju na smanjenju apsorbance pri UV zračenju, do čega dolazi kada
se hidrogenizovani nikotinamid adenin dinukleotid (NADH) oksiduje do
nikotinamid adenin nukleotida (NAD). Do interferencije dolazi usljed
sličnosti pika apsorpcije NADH-a (340 nm) i metronidazola (322 nm) pri
pH 7.
Hepatotoksičnost kod pacijenata sa Cockayne-ovim sindromom
Zabilježeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti/akutne insuficijencije
jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, sa veoma brzim nastupom
simptoma nakon uvođenja terapije ljekovima koji sadrže metronidazol kod
pacijenata sa Cockayne-ovim sindromom. Metronidazol ne treba koristiti u
ovoj populaciji, osim kada korist prevazilazi rizik i nijesu dostupne
druge terapijske opcije. Funkcionalne testove jetre treba odraditi
neposredno prije početka, tokom i po završetku terapije, sve dok se
parametri jetre ne nađu u referentnom opsegu, odnosno dok se ne vrate na
početne vrijednosti. Ako dođe do značajnog povećanja parametara funkcije
jetre tokom terapije, primjenu metronidazola treba obustaviti.
Pacijente sa Cockayne-ovim sindromom treba savjetovati da odmah prijave
ljekaru svaki simptom koji može ukazivati na oštećenje jetre, kao i da
obustave primjenu metronidazola (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Rastvor za infuziju sadrži natrijum hlorid i natrijum hidrogenfosfat
usljed čega je sadržaj natrijuma u rastvoru 310 mg/ 100 ml rastvora.
Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe lijeka kod pacijenata na
dijetetskom režimu sa ograničenim unosom soli.
Cefuroksim je fizički i hemijski kompatibilan sa lijekom Orvagil rastvor
za infuziju. Pokazano je da su fizičku kompatibilnost, u smislu
odražavanja pH u prisustvu lijeka Orvagil tokom uobičajenog vremena
primjene infuzije, pokazali i sljedeći ljekovi (za koje inače nema
dokaza o hemijskoj stabilnosti, odnosno kompatibilnosti): amikacin
sulfat, ampicilin natrijum, karbenicilin natrijum, cefazolin natrijum,
cefotaksim natrijum, cefalotin natrijum, hloramfenikol natrijum
sukcinat, klindamicin fosfat, gentamicin sulfat, hidrokortizon natrijum
sukcinat, latamoksef dinatrijum, netilmicin sulfat i tobramicin sulfat.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Disulfiramska reakcija
Brojni ljekovi mogu izazvati disulfiramsku reakciju sa alkoholom i
njihova istovremena primjena sa alkoholom se ne preporučuje.
Kombinacije koje se ne preporučuju
Alkohol (alkoholna pića i alkohol kao ekscipijens)
Disulfiramska reakcija (vrućina, crvenilo, povraćanje, tahikardija).
Izbjegavati konzumiranje alkoholnih pića i ljekova koji sadrže alkohol.
Imati na umu da treba da dođe do potpune eliminacije ljekova (odrediti
na osnovu poluvremena eliminacije) prije konzumiranja alkoholnih pića
ili ljekova koji sadrže alkohol.
Busulfan
Prilikom primjene busulfana u visokim dozama, metformin može dovesti do
dupliranja koncentracija busulfana.
Disulfiram
Postoji rizik od epizoda akutne psihoze ili stanja konfuzije, koji su
reverzibilne po obustavi kombinacije.
Ljekovi koji dovode do produženja QT intervala
Zabilježeni su slučajevi produženja QT intervala, naročito kada se
metronidazol primjenjivao sa ljekovima koji dovode do produženja QT
intervala.
Kombinacije kod kojih je potreban oprez
Antikonvulzivi koji indukuju enzime jetre
Smanjenje koncentracije metronidazola u plazmi usljed povećanja
hepatičkog metabolizma, dejstvom induktora. Potrebno je kliničko
praćenje i možda korigovanje doze metronidazola tokom terapije
induktorom i nakon njegove obustave.
Rifampicin
Smanjenje koncentracije metronidazola u plazmi usljed povećanja
hepatičkog metabolizma, izazvanog rifampicinom. Potrebno je kliničko
praćenje i možda korigovanje doze metronidazola tokom terapije
rifampicinom i nakon njegove obustave.
Litijum
Povećanje koncentracije litijuma u serumu, koje može dostići toksične
vrijednosti, sa znacima predoziranja litijumom. Potrebno je pažljivo
praćenje koncentracija litijuma u serumu i možda korigovanje doze
litijuma.
Kombinacije koje treba razmotriti
Fluorouracil (kao i tegafur, kapecitabin)
Povećana toksičnost fluorouracila, usljed smanjenja njegovog klirensa.
Poremećaji INR-a
Kod pacijenata koji su primali antibiotike zabilježeni su brojni
slučajevi povećanja aktivnosti oralnih antikoagulanasa. Faktori rizika
su izražena infekcija ili inflamacija, uzrast i opšte stanje pacijenta.
U ovim okolnostima, teško je napraviti razliku između infektivne
patologije i njene terapije pri poremećajima INR-a. Međutim, češće se
dovode u vezu određene klase antibiotika: ovo uključuje fluorohinolone,
makrolide, tetracikline, kotrimoksazol i određene cefalosporine.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije na životinjama nijesu pokazale teratogene efekte. U odsustvu
teratogenih efekata kod životinja, ne očekuju se malformacije kod ljudi,
jer su za sve do sada teratogene supstance po ljude teratogeni efekti
pokazani i kod životinja.
U kliničkim studijama, analiza velikog broja izloženosti u trudnoći nije
pokazala specifične malformativne ili fetotoksične efekte metronidazola.
Međutim, samo epidemiološkim studijama se može potvrditi odsustvo
rizika. Posljedično, metronidazol se može propisati tokom trudnoće samo
ako je neophodno.
Dojenje
Pošto metronidazol prolazi u majčino mlijeko, treba izbjegavati primjenu
lijeka Orvagil tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Iako način primjene lijeka nije kompatibilan sa upravljanjem vozilima i
rukovanjem mašinama, pacijente treba upozoriti na rizik od vrtoglavice,
konfuzije, halucinacija, konvulzija i poremećaja vida i posavjetovati da
ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako se jave ovi poremećaji.
4.8. Neželjena dejstva
Poremećaji krvi i limfnog sistema: neutropenija, agranulocitoza,
trombocitopenija.
Kardiološki poremećaji: zabilježeni su slučajevi produženja QT
intervala, naročito kada se metronidazol primjenjivao sa ljekovima koji
dovode do produženja QT intervala (nepoznata učestalost).
Psihijatrijski poremećaji: halucinacije, psihotične reakcije sa
paranojom i/ili deluzijama koje u izolovanim slučajevima mogu biti
praćene suicidalnim idejama ili ponašanjem (vidjeti dio 4.4), depresivno
raspoloženje.
Poremećaji nervnog sistema: periferna senzorna neuropatija, glavobolja,
vrtoglavica, konfuzija, konvulzije, encefalopatija (koja može biti
udružena sa promjenama na MRI snimku, koje su uglavnom reverzibilne po
obustavi terapije; zabilježeni su izolovani slučajevi sa smrtnim ishodom
(vidjeti dio 4.4)), subakutni cerebelarni sindrom (ataksija, dizartrija,
poremećaji hoda, nistagmus, tremor (vidjeti dio 4.4)), aseptični
meningitis (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji oka: prolazni poremećaji vida kao što su zamućen vid,
diplopija, miopija, smanjena oštrina vida, promjene percepcije boja,
optičke neuropatije/neuritis.
Gastrointestinalni poremećaji: blagi poremećaji varenja (epigastrični
bol, mučnina, povraćanje, dijareja), glositis sa osjećajem suvoće usta,
stomatitis, poremećaji ukusa, anoreksija, pankreatitis (koji je
reverzibilan po obustavi terapije), promjena boje ili izgleda jezika
(mikoza).
Hepatobilijarni poremećaji: povećanje enzima jetre (ALT, AST, alkalna
fosfataza), veoma rijetki slučajevi hepatocelularnog (ponekad sa
ikterusom), holestatskog ili mješovitog akutnog oštećenja jetre.
Prijavljeni su i izolovani slučajevi hepatocelularne insuficijencije
koji su zahtijevali transplantaciju jetre. Kod pacijenata sa
Cockayne-ovim sindromom su zabilježeni slučajevi teške ireverzibilne
hepatotoksičnosti/akutne insuficijencije jetre, uključujući slučajeve sa
smrtnim ishodom koji su imali veoma brz početak simptoma nakon uvođenja
sistemske terapije metronidazolom (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: crvenilo, pruritus, osip (ponekad
praćen groznicom), urtikarija, angioedem, anafilaktički šok (vidjeti dio
4.4), veoma rijetki slučajevi akutne generalizovane egzantematozne
pustuloze (vidjeti dio 4.4), Lyell-ov sindrom, Stevens-Johnson-ov
sindrom, reakcija na koži izazvana lijekom.
Ostalo: crveno-braon prebojenost urina, usljed prisustva hidrosolubilnih
pigmenata, produkata metabolizma lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pokušaji suicida i slučajna predoziranja su zabilježena kod primjene
pojedinačne oralne doze do 12 g metronidazola. Simptomi su bili
ograničeni na povraćanje, pojavu ataksije i blagu dezorijentaciju. Ne
postoji specifična terapija u slučaju predoziranja metronidazolom. U
slučaju teškog predoziranja, terapija je simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primenu;
derivati imidazola.
ATC kod: J01XD01
Farmakodinamski efekti
Metronidazol pokazuje antibakterijski učinak te učinak protiv protozoa.
Takođe je djelotvoran protiv Trichomonas vaginalis i ostalih protozoa
uključujući Entamoeba histolytica i Giardia lamblia kao i protiv
anaerobnih bakterija.
Osjetljivost
Prevalencija stečene rezistencije određenih vrsta mikroorganizama može
se razlikovati od jednog do drugog geografskog područja i može se
vrijemenom mijenjati, tako da je poželjno raspolagati lokalnim podacima
o rezistenciji, posebno tokom liječenja ozbiljnih infekcija. Ako je
potrebno, mora se potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna
prevalencija rezistencije takva da je primjena lijeka makar za neke
vrste infekcija upitna.
Tabela osjetljivosti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+=======================================================================+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Helicobacter pylori |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobi |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Bifidobacterium |
| |
| Bilophila |
| |
| Clostridium |
| |
| Clostridium difficile |
| |
| Clostridium perfringens |
| |
| Eubacterium |
| |
| Fusobacterium |
| |
| Peptostreptococcus |
| |
| Porphyromonas |
| |
| Prevotella |
| |
| Veillonella |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kojima stečena rezistentnost može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
| |
| Actinomyces |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Mobiluncus |
| |
| Propionibacterium acnes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Antiparazitska aktivnost |
| |
| Entamoeba histolytica |
| |
| Giardia intestinalis |
| |
| Trichomonas vaginalis |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Intravenska primjena 500 mg metronidazola u vidu jedne infuzije, postiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi od 18 μg/ml po završetku infuzije u
trajanju od 20 minuta. Primjenom na svakih 8 sati se postiže ista
maksimalna koncentracija. Primjenom na 12 sati se postiže maksimalna
koncentracija od 13 μg/ml. Poluvrijeme eliminacije iznosi 8 do 10 sati.
Vezivanje za proteine plazme je nisko: manje od 10%.
Difuzija je brza i lijek se u značajnoj količini distribuira u pluća,
bubrege, jetru, kožu, žuč, cerebrospinalnu tečnost, pluvačku, sjemenu
tečnost, vaginalni sekret.
Metronidazol prolazi placentu i izlučuje se u majčino mlijeko.
Biotransformacija
Metronidazol daje dva aktivna metabolita (nekonjugoivana), sa
antibakterijskom aktivnošću 10 do 30%.
Eliminacija
Visoka koncentracija lijeka u jetri i žuči. Niska koncentracija u
kolonu. Slaba eliminacija putem fecesa.
Ekskrecija je primarno putem urina (40 do 70%, od čega je približno 20%
u neizmijenjenom obliku), što dovodi do braon ili crveno prebojenog
urina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije primjenljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Limunska kiselina monohidrat
Dinatrijum fosfat dihidrat
Natrijum hlorid
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Orvagil rastvor se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa
ljekovima navedenim u dijelu 4.2. Doziranje i način primjene.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 4 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ovaj lijek
ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena boca od 100 ml, od smeđeg livenog
stakla hidrolitičke grupe II, sa gumenim zatvaračem od brombutil gume i
aluminijumskom kapicom.
Boca sadrži 100 ml rastvora za infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
staklena boca i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Nakon primjene preostalu
količinu lijeka baciti.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica
ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1895 – 525
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.07.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 24.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine