Orgalutran uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Orgalutran, 0.25mg/0.5ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
INN: ganireliks
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 0.25 mg ganireliks acetata u 0.5
ml vodenog rastvora.
Aktivna supstanca ganireliks acetat je sintetski dekapeptid sa jakim
antagonističkim dejstvom na prirodni gonadotropin-oslobađajući hormon
(GnRH). Aminokiseline na poziciji 1, 2, 3, 6, 8 i 10 prirodnog GnRH
dekapeptida zamijenjene su dajući N-Ac-D-Nal(2)¹, D-pClPhe², D-Pal(3)³,
D-hArg(Et2)⁶, L-hArg(Et2)⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH molekulske mase 1570.4.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar i bezbojan vodeni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Orgalutran je indikovan za prevenciju prijevremenog skoka
luteinizirajućeg hormona (LH) kod žena koje se podvrgavaju kontrolisanoj
hiperstimulaciji ovarijuma u sklopu postupka biomedicinski potpomognute
oplodnje (engl. assisted reproductive technology, ART).
U kliničkim ispitivanjima lijek Orgalutran se koristio sa rekombinantnim
folikulostimulirajućim hormonom (FSH) ili sa korifolitropinom alfa,
kontinuiranim stimulansom folikula.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Orgalutran može da prepiše samo ljekar specijalista sa iskustvom u
liječenju neplodnosti.
Doziranje
Lijek Orgalutran se koristi za prevenciju prijevremenog skoka LH kod
pacijentkinja koje se podvrgavaju hiperstimulaciji ovarijuma.
Kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma sa FSH ili korifolitropinom alfa
može početi 2. ili 3. dana menstrualnog ciklusa. Lijek Orgalutran (0.25
mg) se primjenjuje jednom dnevno subkutano, počevši od 5. ili 6. dana
primjene FSH ili 5. ili 6. dana nakon primanja korifolitropina alfa.
Početak davanja lijeka Orgalutran zavisi od reakcije jajnika, npr. broja
i veličine folikula u razvoju i/ili koncentracije cirkulišućeg
estradiola. Početak davanja lijeka Orgalutran se može odložiti u slučaju
odsustva rasta folikula, mada se kliničko iskustvo bazira na
započinjanju primjene lijeka Orgalutran 5. ili 6. dana stimulacije.
Lijek Orgalutran i FSH treba dati otprilike u isto vrijeme. Ove ljekove
ne treba miješati i ne treba davati injekcije na isto mjesto.
Prilagođavanje doze FSH treba da se bazira na broju i veličini folikula
u razvoju, prije nego na koncentraciji estradiola u cirkulaciji
(pogledati dio 5.1).
Svakodnevnu terapiju lijekom Orgalutran treba nastaviti do pojave
dovoljnog broja folikula odgovarajuće veličine. Završno sazrijevanje
folikula može se indukovati primjenom humanog horionskog gonadotropina
(hCG).
Vrijeme davanja posljednje injekcije
Zbog poluvremena eliminacije ganireliksa, vrijeme između dvije injekcije
lijeka Orgalutran, kao i vrijeme između posljednje injekcije lijeka
Orgalutran i injekcije hCG, ne smije preći 30 sati, jer može doći do
prijevremenog skoka LH. Stoga, ako se injekcija lijeka Orgalutran daje
ujutru, terapiju lijekom Orgalutran treba nastaviti tokom perioda
terapije gonadotropinom uključujući i dan inicirane ovulacije. Kada se
lijek Orgalutran daje popodne, posljednju injekciju lijeka Orgalutran
treba dati popodne, dan prije inicirane ovulacije.
Dokazana je bezbjednost i efikasnost lijeka Orgalutran kod pacijentkinja
koje su podvrgnute ponovljenim terapijskim ciklusima.
Potreba za podrškom lutealne faze, u ciklusima gdje je upotrijebljen
lijek Orgalutran, nije ispitana. U kliničkim ispitivanjima, podrška
lutealne faze davana je u zavisnosti od prakse ili protokola kliničkog
ispitivanja.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nema iskustava o upotrebi lijeka Orgalutran kod osoba sa oštećenjem
funkcije bubrega jer oni nijesu učestvovali u kliničkim ispitivanjima.
Zbog toga je primjena lijeka kontraindikovana kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Nema iskustava o upotrebi lijeka Orgalutran kod osoba sa oštećenjem
jetre jer oni nijesu učestvovali u kliničkim ispitivanjima. Zbog toga je
primjena lijeka kontraindikovana kod pacijenata sa sa umjerenim ili
teškim oštećenjem jetre (pogledati dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Orgalutran u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Lijek Orgalutran treba dati subkutano, najbolje u butinu. Mjesto
primjene injekcije treba mijenjati da ne bi došlo do lipoatrofije. Sama
pacijentkinja, ili njen partner, mogu dati injekciju lijeka Orgalutran,
ukoliko su pravilno obučeni i ukoliko im je dostupan savjet od strane
stručnog lica.
Mjehurić(i) vazduha se može(mogu) vidjeti u napunjenom injekcionom
špricu. Ovo je očekivano, i nije potrebno uklanjanje mjehurića vazduha.
4.3. Kontraindikacije
• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
koje su navedene u dijelu 6.1.
• Preosjetljivost na gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) ili neki
drugi GnRH analog
• Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega ili jetre
• Trudnoća ili dojenje
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Posebna predostrožnost je potrebna kod žena sa znacima i simptomima
aktivnih alergijskih stanja. Tokom postmarketinškog praćenja lijeka
prijavljeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti (generalizovane ili
lokalne reakcije) već nakon primjene prve doze lijeka Orgalutran. Ovi
događaji su uključivali anafilaksu (uključujući anafilaktički šok),
angioedem i urtikariju (vidjeti dio 4.8). Ako se sumnja na reakciju
preosjetljivosti, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Orgalutran i
primijeniti odgovarajuću terapiju. U odsustvu kliničkog iskustva,
terapija lijekom Orgalutran se ne savjetuje ženama sa teškim alergijskim
stanjima.
Alergija na lateks
Poklopac igle sadrži suvu prirodnu gumu/ lateks koji dolazi u kontakt sa
iglom i može da izazove alergijske reakcije (vidjeti dio 6.5).
Sindrom hiperstimulacije ovarijuma (OHSS)
Sindrom hiperstimulacije ovarijuma ( engl. ovarian hyperstimulation
syndrome, OHSS) može nastati u toku ili poslije stimulacije jajnika.
OHSS se mora smatrati ozbiljnim rizikom stimulacije gonadotropinima.
OHSS treba liječiti simptomatski, npr. mirovanjem, intravenskom
infuzijom rastvora elektrolita ili koloida i heparina.
Ektopična trudnoća
Budući da infertilne žene, koje se podvrgavaju postupcima biomedicinski
potpomognute oplodnje, naročito in vitro fertilizaciji (IVF), često
imaju abnormalnosti jajovoda, može biti povećana incidenca ektopičnih
trudnoća. Zato je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o
materičnoj trudnoći.
Kongenitalne malformacije
Incidenca kongenitalnih malformacija nakon postupka biomedicinski
potpomognute oplodnje (ART) može biti veća nego nakon spontanog začeća.
Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. starost
majke, kvalitet sperme), kao i veća incidenca višeplodnih trudnoća. U
kliničkim istraživanjima sprovedenim na više od 1000 novorođenčadi
dokazano je da je incidenca kongenitalnih malformacija kod djece rođene
nakon kontrolisane stimulacije jajnika u kojoj se koristio lijek
Orgalutran uporediva sa onom nakon kontrolisane stimulacije jajnika u
kojoj se koristio agonist GnRH-a.
Žene sa tjelesnom masom manjom od 50 kg ili većom od 90 kg
Bezbjednost i efikasnost lijeka Orgalutran nije dokazana kod žena sa
tjelesnom masom manjom od 50 kg ili većom od 90 kg (pogledati djelove
5.1 i 5.2).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.
Ne može se isključiti mogućnost interakcije sa ljekovima koji se
uobičajeno koriste, uključujući i ljekove koji oslobađaju histamin.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi ganireliksa u trudnoći.
Kod životinja, izloženost ganireliksu u vrijeme implantacije dovodi do
resorpcije embriona (pogledati dio 5.3). Nije poznato da li se ovi
podaci mogu primijeniti i na ljude.
Dojenje
Nije poznato da li se ganireliks izlučuje majčinim mlijekom.
Upotreba lijeka Orgalutran je kontraindikovana tokom trudnoće i dojenja
(pogledati dio 4.3).
Plodnost
Ganireliks se primjenjuje u terapiji žena koje se podvrgavaju
kontrolisanoj hiperstimulaciji ovarijuma u sklopu postupka biomedicinski
potpomognute oplodnje. Ganireliks se koristi za prevenciju prijevremenog
skoka LH koji se može javiti kod pacijentkinja tokom stimulacije
ovarijuma.
Za doziranje i način upotrebe vidjeti dio 4.2.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dalje u tekstu su navedene sve neželjene reakcije koje su se javile kod
žena prilikom primjene lijeka Orgalutran u kliničkim studijama u kojima
je recFSH koriščen za stimulaciju ovarijuma. Očekuje se da su slične
neželjene reakcije sa lijekom Orgalutran koji je korišćen sa
korifolitropinom alfa za stimulaciju ovarijuma.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su klasifikovane u skladu MedDRA klasifikacijom
sistema organa i učestalosti ispoljavanja: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100). Učestalost ispoljavanja
reakcija preosjetljivosti (veoma rijetko , <1/10 000) je utvrđena na
osnovu postmarketinškog praćenja lijeka.
+--------------------+------------+-----------------------------------+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjena reakcija |
| sistema organa | | |
+:===================+:===========+:==================================+
| Poremećaji | Veoma | Reakcije preosjetljivosti |
| imunskog sistema | rijetko | (uključujući osip, otok lica, |
| | | dispneju, anafilaksu (uključujući |
| | | anafilaktički šok), angioedem i |
| | | urtikariju)¹ |
| | | |
| | | Pogoršanje postojećeg ekcema² |
+--------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Glavobolja |
| sistema | | |
+--------------------+------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Mučnina |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Lokalne reakcije na koži na |
| reakcije na mjestu | često | mjestu primjene (uglavnom |
| primjene | | crvenilo sa ili bez otoka)³ |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | Malaksalost |
+--------------------+------------+-----------------------------------+
¹ Prijavljeni su slučajevi već kod primjene prve doze kod pacijentkinja
koje su primile lijek Orgalutran.
² Prijavljeno kod jedne ispitanice nakon prve doze lijeka Orgalutran.
³ U kliničkim ispitivanjima, sat vremena nakon primjene injekcije,
iznosila je 12% za pacijentkinje na terapiji lijekom Orgalutran i 25% za
pacijentkinje na terapiji subkutanim injekcijama agonista GnRH-a.
Lokalne reakcije obično se povlače unutar 4 sata od primjene.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Ostale zabilježene neželjene reakcije su u vezi sa kontrolisanom
hiperstimulacijom ovarijuma u sklopu postupka biomedicinski potpomognute
oplodnje, naročito bol u karlici, nadutost trbuha, OHSS (vidjeti dio
4.4), vanmaterična trudnoća i spontani pobačaj.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje kod ljudi može dovesti do produženog dejstva.
Nema podataka o akutnoj toksičnosti lijeka Orgalutran kod ljudi.
Klinička ispitivanja sa subkutanom primjenom lijeka Orgalutran u
pojedinačnoj dozi od 12 mg nijesu pokazala sistemske neželjene reakcije.
U ispitivanjima akutne toksičnosti na pacovima i majmunima nespecifični
toksični simptomi, poput hipotenzije i bradikardije, su primijećeni samo
kod intravenske primjene više od 1 i 3 mg/kg ganireliksa.
U slučaju predoziranja, terapiju lijekom Orgalutran treba (privremeno)
prekinuti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni hipofize i hipotalamusa i analozi;
antagonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona
ATC kod: H01CC01
Mehanizam dejstva
Lijek Orgalutran je antagonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona
(GnRH), koji kompetitivnim vezivanjem za GnRH-receptore u hipofizi,
mijenja hipotalamusno-hipofizno-gonadnu osovinu. Rezultat je brza,
snažna i reverzibilna supresija endogenih gonadotropina, bez inicijalne
stimulacije, do koje inače dovode agonisti GnRH. Nakon ponovljonog
davanja lijeka Orgalutran u dozi od 0.25 mg ženama dobrovoljcima došlo
je do maksimalnog sniženja serumske koncentracije LH od 74% poslije 4h,
FSH od 32% i E₂ od 25% poslije 16 h nakon primjene injekcije. Dva dana
poslije primjene posljednje injekcije lijeka Orgalutran, nivo ovih
hormona u serumu se vraća na vrijednosti prije terapije.
Farmakodinamski efekti
Kod pacijentkinja uključenih u program kontrolisane stimulacije
ovarijuma, medijana trajanja terapije lijekom Orgalutran je iznosila 5
dana. U toku primjene lijeka Orgalutran prosječna incidenca porasta
nivoa LH (>10 IU/l), sa istovremenim skokom koncentracije progesterona
(> 1 ng/ml), iznosila je 0.3 - 1.2% u odnosu na incidencu od 0.8% tokom
terapije agonistom GnRH.
Postojala je tendencija ka povećanoj incidenci porasta nivoa LH i
progesterona kod pacijentkinja sa većom tjelesnom masom (>80 kg), ali
nije uočen uticaj na klinički ishod. Ipak, na osnovu malog broja do sada
liječenih pacijentkinja ne može se isključiti uticaj na klinički ishod.
U slučaju snažne reakcije ovarijuma, koja je rezultat ili visoke
izloženosti gonadotropinima u ranoj folikularnoj fazi ili visoke
osjetljivosti ovarijuma, prijevremeni porast nivoa LH se može javiti
prije 6. dana stimulacije. Započinjanje terapije lijekom Orgalutran 5.
dana može spriječiti prijevremeni porast nivoa LH bez ugrožavanja
kliničkog ishoda.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kontrolisanim studijama lijeka Orgalutran sa FSH, u kojima su kao
referentni, korišćeni dugi protokoli GnRH agonista, terapijski režim sa
lijekom Orgalutran je rezultovao bržim rastom folikula tokom prvih dana
stimulacije, ali je konačni broj folikula bio nešto manji i u prosjeku
sa slabijom produkcijom estradiola. Ova razlika u rastu folikula
zahtijeva prilagođavanje doze FSH prema broju i veličini folikula u
razvoju, a ne prema koncentraciji cirkulišućeg estradiola. Nijesu
sprovođene slične komparativne studije sa korifolitropinom alfa u kojima
bi bili korišćeni ili GnRH antagonisti ili dugi protokoli GnRH agonista.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri poslije višestruke subkutane primjene lijeka
Orgalutran (injekcija jednom dnevno), slični su onima poslije subkutane
primjene pojedinačne doze. Poslije ponovljane primjene lijeka u dozi od
0.25 mg/dan, koncentracija u ravnotežnom stanju u krvi od oko 0.6 ng/ml
se uspostavlja u toku 2-3 dana.
Farmakokinetička analiza ukazuje na obrnutno proporcionalan odnos između
tjelesne mase i koncentracije lijeka Orgalutran u serumu.
Resorpcija
Nakon subkutane primjene 0.25 mg lijeka Orgalutran, serumske
koncentracije ganireliksa rastu brzo i dostižu maksimalnu koncentraciju
(C_(max)) od približno 15 ng/ml u toku 1-2h (t_(max)). Biološka
raspoloživost lijeka Orgalutran nakon subkutane primjene je približno
91%.
Biotransformacija
Glavna cirkulišuća komponenta u plazmi je ganireliks. Takođe je glavno
jedinjenje i u urinu. Feces sadrži samo metabolite ganireliksa.
Metaboliti su mali peptidni fragmenti nastali procesom enzimske
hidrolize ganireliksa na specifičnim mjestima. Metabolički profil lijeka
Orgalutran kod ljudi sličan je profilu nađenom kod životinja.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije (t _(1/2)) iznosi oko 13 h, a klirens iznosi
približno 2.4 l/h. Lijek se u većoj mjeri izlučuje fecesom (oko 75%), a
u manjoj mjeri urinom (oko 22%).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Rezultati pretkliničkih ispitivanja bezbjednosti primjene, toksičnosti
poslije ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebnu
opasnost od korišćenja ganireliksa kod ljudi.
Dejstvo ganireliksa na reprodukciju ispitivano je kod pacova subkutanom
primjenom doze od 0.1-10 μg/kg/dan, dok je kod kunića ganireliks
primjenjivan u dozi od 0.1-50 μg/kg/dan, subkutano. U grupama koje su
primale najveću dozu lijeka zabilježena je povećana resorpcija embriona.
Teratogeni efekti nijesu zapaženi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna (100%);
Manitol;
Voda za injekcije;
Natrijum-hidroksid i sirćetna kiselina, glacijalna (5%) za podešavanje
vrijednosti pH rastvora za injekciju
6.2. Inkompatibilnosti
U odsusuvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Nakon prvog otvaranja upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric za jednokratnu
upotrebu (borsilikatno staklo tip I) koji sadrži 0.5 ml sterilnog
vodenog rastvora, spremnog za upotrebu, zatvoren pomoću gumenog klipa
koji ne sadrži lateks. Na svakom napunjenom injekcionom špricu nalazi se
igla koja je zaštićena poklopcem od suve prirodne gume/lateksa koji
dolazi u kontakt sa iglom (vidjeti dio 4.4).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sadrži jedan napunjeni
injekcioni špric (0.5 ml rastvora za injekciju) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije upotrebe provjeriti špric i koristiti ga isključivo ako sadrži
bistar rastvor bez prisustva čestica i ako je iz neoštećenog pakovanja.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2032 - 7318
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.08.2012.godine
Datum poslednje obnove dozvole: 09.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Orgalutran, 0.25mg/0.5ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
INN: ganireliks
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 0.25 mg ganireliks acetata u 0.5
ml vodenog rastvora.
Aktivna supstanca ganireliks acetat je sintetski dekapeptid sa jakim
antagonističkim dejstvom na prirodni gonadotropin-oslobađajući hormon
(GnRH). Aminokiseline na poziciji 1, 2, 3, 6, 8 i 10 prirodnog GnRH
dekapeptida zamijenjene su dajući N-Ac-D-Nal(2)¹, D-pClPhe², D-Pal(3)³,
D-hArg(Et2)⁶, L-hArg(Et2)⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH molekulske mase 1570.4.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar i bezbojan vodeni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Orgalutran je indikovan za prevenciju prijevremenog skoka
luteinizirajućeg hormona (LH) kod žena koje se podvrgavaju kontrolisanoj
hiperstimulaciji ovarijuma u sklopu postupka biomedicinski potpomognute
oplodnje (engl. assisted reproductive technology, ART).
U kliničkim ispitivanjima lijek Orgalutran se koristio sa rekombinantnim
folikulostimulirajućim hormonom (FSH) ili sa korifolitropinom alfa,
kontinuiranim stimulansom folikula.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Orgalutran može da prepiše samo ljekar specijalista sa iskustvom u
liječenju neplodnosti.
Doziranje
Lijek Orgalutran se koristi za prevenciju prijevremenog skoka LH kod
pacijentkinja koje se podvrgavaju hiperstimulaciji ovarijuma.
Kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma sa FSH ili korifolitropinom alfa
može početi 2. ili 3. dana menstrualnog ciklusa. Lijek Orgalutran (0.25
mg) se primjenjuje jednom dnevno subkutano, počevši od 5. ili 6. dana
primjene FSH ili 5. ili 6. dana nakon primanja korifolitropina alfa.
Početak davanja lijeka Orgalutran zavisi od reakcije jajnika, npr. broja
i veličine folikula u razvoju i/ili koncentracije cirkulišućeg
estradiola. Početak davanja lijeka Orgalutran se može odložiti u slučaju
odsustva rasta folikula, mada se kliničko iskustvo bazira na
započinjanju primjene lijeka Orgalutran 5. ili 6. dana stimulacije.
Lijek Orgalutran i FSH treba dati otprilike u isto vrijeme. Ove ljekove
ne treba miješati i ne treba davati injekcije na isto mjesto.
Prilagođavanje doze FSH treba da se bazira na broju i veličini folikula
u razvoju, prije nego na koncentraciji estradiola u cirkulaciji
(pogledati dio 5.1).
Svakodnevnu terapiju lijekom Orgalutran treba nastaviti do pojave
dovoljnog broja folikula odgovarajuće veličine. Završno sazrijevanje
folikula može se indukovati primjenom humanog horionskog gonadotropina
(hCG).
Vrijeme davanja posljednje injekcije
Zbog poluvremena eliminacije ganireliksa, vrijeme između dvije injekcije
lijeka Orgalutran, kao i vrijeme između posljednje injekcije lijeka
Orgalutran i injekcije hCG, ne smije preći 30 sati, jer može doći do
prijevremenog skoka LH. Stoga, ako se injekcija lijeka Orgalutran daje
ujutru, terapiju lijekom Orgalutran treba nastaviti tokom perioda
terapije gonadotropinom uključujući i dan inicirane ovulacije. Kada se
lijek Orgalutran daje popodne, posljednju injekciju lijeka Orgalutran
treba dati popodne, dan prije inicirane ovulacije.
Dokazana je bezbjednost i efikasnost lijeka Orgalutran kod pacijentkinja
koje su podvrgnute ponovljenim terapijskim ciklusima.
Potreba za podrškom lutealne faze, u ciklusima gdje je upotrijebljen
lijek Orgalutran, nije ispitana. U kliničkim ispitivanjima, podrška
lutealne faze davana je u zavisnosti od prakse ili protokola kliničkog
ispitivanja.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nema iskustava o upotrebi lijeka Orgalutran kod osoba sa oštećenjem
funkcije bubrega jer oni nijesu učestvovali u kliničkim ispitivanjima.
Zbog toga je primjena lijeka kontraindikovana kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Nema iskustava o upotrebi lijeka Orgalutran kod osoba sa oštećenjem
jetre jer oni nijesu učestvovali u kliničkim ispitivanjima. Zbog toga je
primjena lijeka kontraindikovana kod pacijenata sa sa umjerenim ili
teškim oštećenjem jetre (pogledati dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Orgalutran u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Lijek Orgalutran treba dati subkutano, najbolje u butinu. Mjesto
primjene injekcije treba mijenjati da ne bi došlo do lipoatrofije. Sama
pacijentkinja, ili njen partner, mogu dati injekciju lijeka Orgalutran,
ukoliko su pravilno obučeni i ukoliko im je dostupan savjet od strane
stručnog lica.
Mjehurić(i) vazduha se može(mogu) vidjeti u napunjenom injekcionom
špricu. Ovo je očekivano, i nije potrebno uklanjanje mjehurića vazduha.
4.3. Kontraindikacije
• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
koje su navedene u dijelu 6.1.
• Preosjetljivost na gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) ili neki
drugi GnRH analog
• Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega ili jetre
• Trudnoća ili dojenje
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Posebna predostrožnost je potrebna kod žena sa znacima i simptomima
aktivnih alergijskih stanja. Tokom postmarketinškog praćenja lijeka
prijavljeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti (generalizovane ili
lokalne reakcije) već nakon primjene prve doze lijeka Orgalutran. Ovi
događaji su uključivali anafilaksu (uključujući anafilaktički šok),
angioedem i urtikariju (vidjeti dio 4.8). Ako se sumnja na reakciju
preosjetljivosti, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Orgalutran i
primijeniti odgovarajuću terapiju. U odsustvu kliničkog iskustva,
terapija lijekom Orgalutran se ne savjetuje ženama sa teškim alergijskim
stanjima.
Alergija na lateks
Poklopac igle sadrži suvu prirodnu gumu/ lateks koji dolazi u kontakt sa
iglom i može da izazove alergijske reakcije (vidjeti dio 6.5).
Sindrom hiperstimulacije ovarijuma (OHSS)
Sindrom hiperstimulacije ovarijuma ( engl. ovarian hyperstimulation
syndrome, OHSS) može nastati u toku ili poslije stimulacije jajnika.
OHSS se mora smatrati ozbiljnim rizikom stimulacije gonadotropinima.
OHSS treba liječiti simptomatski, npr. mirovanjem, intravenskom
infuzijom rastvora elektrolita ili koloida i heparina.
Ektopična trudnoća
Budući da infertilne žene, koje se podvrgavaju postupcima biomedicinski
potpomognute oplodnje, naročito in vitro fertilizaciji (IVF), često
imaju abnormalnosti jajovoda, može biti povećana incidenca ektopičnih
trudnoća. Zato je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o
materičnoj trudnoći.
Kongenitalne malformacije
Incidenca kongenitalnih malformacija nakon postupka biomedicinski
potpomognute oplodnje (ART) može biti veća nego nakon spontanog začeća.
Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. starost
majke, kvalitet sperme), kao i veća incidenca višeplodnih trudnoća. U
kliničkim istraživanjima sprovedenim na više od 1000 novorođenčadi
dokazano je da je incidenca kongenitalnih malformacija kod djece rođene
nakon kontrolisane stimulacije jajnika u kojoj se koristio lijek
Orgalutran uporediva sa onom nakon kontrolisane stimulacije jajnika u
kojoj se koristio agonist GnRH-a.
Žene sa tjelesnom masom manjom od 50 kg ili većom od 90 kg
Bezbjednost i efikasnost lijeka Orgalutran nije dokazana kod žena sa
tjelesnom masom manjom od 50 kg ili većom od 90 kg (pogledati djelove
5.1 i 5.2).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.
Ne može se isključiti mogućnost interakcije sa ljekovima koji se
uobičajeno koriste, uključujući i ljekove koji oslobađaju histamin.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi ganireliksa u trudnoći.
Kod životinja, izloženost ganireliksu u vrijeme implantacije dovodi do
resorpcije embriona (pogledati dio 5.3). Nije poznato da li se ovi
podaci mogu primijeniti i na ljude.
Dojenje
Nije poznato da li se ganireliks izlučuje majčinim mlijekom.
Upotreba lijeka Orgalutran je kontraindikovana tokom trudnoće i dojenja
(pogledati dio 4.3).
Plodnost
Ganireliks se primjenjuje u terapiji žena koje se podvrgavaju
kontrolisanoj hiperstimulaciji ovarijuma u sklopu postupka biomedicinski
potpomognute oplodnje. Ganireliks se koristi za prevenciju prijevremenog
skoka LH koji se može javiti kod pacijentkinja tokom stimulacije
ovarijuma.
Za doziranje i način upotrebe vidjeti dio 4.2.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dalje u tekstu su navedene sve neželjene reakcije koje su se javile kod
žena prilikom primjene lijeka Orgalutran u kliničkim studijama u kojima
je recFSH koriščen za stimulaciju ovarijuma. Očekuje se da su slične
neželjene reakcije sa lijekom Orgalutran koji je korišćen sa
korifolitropinom alfa za stimulaciju ovarijuma.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su klasifikovane u skladu MedDRA klasifikacijom
sistema organa i učestalosti ispoljavanja: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100). Učestalost ispoljavanja
reakcija preosjetljivosti (veoma rijetko , <1/10 000) je utvrđena na
osnovu postmarketinškog praćenja lijeka.
+--------------------+------------+-----------------------------------+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjena reakcija |
| sistema organa | | |
+:===================+:===========+:==================================+
| Poremećaji | Veoma | Reakcije preosjetljivosti |
| imunskog sistema | rijetko | (uključujući osip, otok lica, |
| | | dispneju, anafilaksu (uključujući |
| | | anafilaktički šok), angioedem i |
| | | urtikariju)¹ |
| | | |
| | | Pogoršanje postojećeg ekcema² |
+--------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Glavobolja |
| sistema | | |
+--------------------+------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Mučnina |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Lokalne reakcije na koži na |
| reakcije na mjestu | često | mjestu primjene (uglavnom |
| primjene | | crvenilo sa ili bez otoka)³ |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | Malaksalost |
+--------------------+------------+-----------------------------------+
¹ Prijavljeni su slučajevi već kod primjene prve doze kod pacijentkinja
koje su primile lijek Orgalutran.
² Prijavljeno kod jedne ispitanice nakon prve doze lijeka Orgalutran.
³ U kliničkim ispitivanjima, sat vremena nakon primjene injekcije,
iznosila je 12% za pacijentkinje na terapiji lijekom Orgalutran i 25% za
pacijentkinje na terapiji subkutanim injekcijama agonista GnRH-a.
Lokalne reakcije obično se povlače unutar 4 sata od primjene.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Ostale zabilježene neželjene reakcije su u vezi sa kontrolisanom
hiperstimulacijom ovarijuma u sklopu postupka biomedicinski potpomognute
oplodnje, naročito bol u karlici, nadutost trbuha, OHSS (vidjeti dio
4.4), vanmaterična trudnoća i spontani pobačaj.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje kod ljudi može dovesti do produženog dejstva.
Nema podataka o akutnoj toksičnosti lijeka Orgalutran kod ljudi.
Klinička ispitivanja sa subkutanom primjenom lijeka Orgalutran u
pojedinačnoj dozi od 12 mg nijesu pokazala sistemske neželjene reakcije.
U ispitivanjima akutne toksičnosti na pacovima i majmunima nespecifični
toksični simptomi, poput hipotenzije i bradikardije, su primijećeni samo
kod intravenske primjene više od 1 i 3 mg/kg ganireliksa.
U slučaju predoziranja, terapiju lijekom Orgalutran treba (privremeno)
prekinuti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni hipofize i hipotalamusa i analozi;
antagonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona
ATC kod: H01CC01
Mehanizam dejstva
Lijek Orgalutran je antagonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona
(GnRH), koji kompetitivnim vezivanjem za GnRH-receptore u hipofizi,
mijenja hipotalamusno-hipofizno-gonadnu osovinu. Rezultat je brza,
snažna i reverzibilna supresija endogenih gonadotropina, bez inicijalne
stimulacije, do koje inače dovode agonisti GnRH. Nakon ponovljonog
davanja lijeka Orgalutran u dozi od 0.25 mg ženama dobrovoljcima došlo
je do maksimalnog sniženja serumske koncentracije LH od 74% poslije 4h,
FSH od 32% i E₂ od 25% poslije 16 h nakon primjene injekcije. Dva dana
poslije primjene posljednje injekcije lijeka Orgalutran, nivo ovih
hormona u serumu se vraća na vrijednosti prije terapije.
Farmakodinamski efekti
Kod pacijentkinja uključenih u program kontrolisane stimulacije
ovarijuma, medijana trajanja terapije lijekom Orgalutran je iznosila 5
dana. U toku primjene lijeka Orgalutran prosječna incidenca porasta
nivoa LH (>10 IU/l), sa istovremenim skokom koncentracije progesterona
(> 1 ng/ml), iznosila je 0.3 - 1.2% u odnosu na incidencu od 0.8% tokom
terapije agonistom GnRH.
Postojala je tendencija ka povećanoj incidenci porasta nivoa LH i
progesterona kod pacijentkinja sa većom tjelesnom masom (>80 kg), ali
nije uočen uticaj na klinički ishod. Ipak, na osnovu malog broja do sada
liječenih pacijentkinja ne može se isključiti uticaj na klinički ishod.
U slučaju snažne reakcije ovarijuma, koja je rezultat ili visoke
izloženosti gonadotropinima u ranoj folikularnoj fazi ili visoke
osjetljivosti ovarijuma, prijevremeni porast nivoa LH se može javiti
prije 6. dana stimulacije. Započinjanje terapije lijekom Orgalutran 5.
dana može spriječiti prijevremeni porast nivoa LH bez ugrožavanja
kliničkog ishoda.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kontrolisanim studijama lijeka Orgalutran sa FSH, u kojima su kao
referentni, korišćeni dugi protokoli GnRH agonista, terapijski režim sa
lijekom Orgalutran je rezultovao bržim rastom folikula tokom prvih dana
stimulacije, ali je konačni broj folikula bio nešto manji i u prosjeku
sa slabijom produkcijom estradiola. Ova razlika u rastu folikula
zahtijeva prilagođavanje doze FSH prema broju i veličini folikula u
razvoju, a ne prema koncentraciji cirkulišućeg estradiola. Nijesu
sprovođene slične komparativne studije sa korifolitropinom alfa u kojima
bi bili korišćeni ili GnRH antagonisti ili dugi protokoli GnRH agonista.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri poslije višestruke subkutane primjene lijeka
Orgalutran (injekcija jednom dnevno), slični su onima poslije subkutane
primjene pojedinačne doze. Poslije ponovljane primjene lijeka u dozi od
0.25 mg/dan, koncentracija u ravnotežnom stanju u krvi od oko 0.6 ng/ml
se uspostavlja u toku 2-3 dana.
Farmakokinetička analiza ukazuje na obrnutno proporcionalan odnos između
tjelesne mase i koncentracije lijeka Orgalutran u serumu.
Resorpcija
Nakon subkutane primjene 0.25 mg lijeka Orgalutran, serumske
koncentracije ganireliksa rastu brzo i dostižu maksimalnu koncentraciju
(C_(max)) od približno 15 ng/ml u toku 1-2h (t_(max)). Biološka
raspoloživost lijeka Orgalutran nakon subkutane primjene je približno
91%.
Biotransformacija
Glavna cirkulišuća komponenta u plazmi je ganireliks. Takođe je glavno
jedinjenje i u urinu. Feces sadrži samo metabolite ganireliksa.
Metaboliti su mali peptidni fragmenti nastali procesom enzimske
hidrolize ganireliksa na specifičnim mjestima. Metabolički profil lijeka
Orgalutran kod ljudi sličan je profilu nađenom kod životinja.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije (t _(1/2)) iznosi oko 13 h, a klirens iznosi
približno 2.4 l/h. Lijek se u većoj mjeri izlučuje fecesom (oko 75%), a
u manjoj mjeri urinom (oko 22%).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Rezultati pretkliničkih ispitivanja bezbjednosti primjene, toksičnosti
poslije ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebnu
opasnost od korišćenja ganireliksa kod ljudi.
Dejstvo ganireliksa na reprodukciju ispitivano je kod pacova subkutanom
primjenom doze od 0.1-10 μg/kg/dan, dok je kod kunića ganireliks
primjenjivan u dozi od 0.1-50 μg/kg/dan, subkutano. U grupama koje su
primale najveću dozu lijeka zabilježena je povećana resorpcija embriona.
Teratogeni efekti nijesu zapaženi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna (100%);
Manitol;
Voda za injekcije;
Natrijum-hidroksid i sirćetna kiselina, glacijalna (5%) za podešavanje
vrijednosti pH rastvora za injekciju
6.2. Inkompatibilnosti
U odsusuvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Nakon prvog otvaranja upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric za jednokratnu
upotrebu (borsilikatno staklo tip I) koji sadrži 0.5 ml sterilnog
vodenog rastvora, spremnog za upotrebu, zatvoren pomoću gumenog klipa
koji ne sadrži lateks. Na svakom napunjenom injekcionom špricu nalazi se
igla koja je zaštićena poklopcem od suve prirodne gume/lateksa koji
dolazi u kontakt sa iglom (vidjeti dio 4.4).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sadrži jedan napunjeni
injekcioni špric (0.5 ml rastvora za injekciju) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije upotrebe provjeriti špric i koristiti ga isključivo ako sadrži
bistar rastvor bez prisustva čestica i ako je iz neoštećenog pakovanja.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2032 - 7318
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.08.2012.godine
Datum poslednje obnove dozvole: 09.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine