Opdivo uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Opdivo, 10 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju

INN: nivolumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata sadrži 10 mg nivolumaba.

Jedna bočica sa 4 ml koncentrata sadrži 40 mg nivolumaba.

Jedna bočica sa 10 ml koncentrata sadrži 100 mg nivolumaba.

Jedna bočica sa 12 ml koncentrata sadrži 120 mg nivolumaba.

Jedna bočica sa 24 ml koncentrata sadrži 240 mg nivolumaba.

Nivolumab se sintetiše u ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom
rekombinantne DNK.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Jedan ml koncentrata sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrijuma.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilan koncentrat).

Bistra do opalescentna, bezbojna do blijedo žuta tečnost koja može da
sadrži malu količinu sitnih čestica.

Rastvor ima pH od približno 6,0 i osmolalnost od približno 340 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Melanom

Lijek Opdivo je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa
ipilimumabom za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili
metastatskog) melanoma kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta 12
godina i starijih.

U odnosu na nivolumab monoterapiju, produženje preživljavanja bez
progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupnog
preživljavanja (engl. overall survival, OS) kod kombinovane terapije
nivolumabom i ipilimumabom ustanovljeno je samo kod pacijenata sa niskim
stepenom ekspresije tumora PD-L1 (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Adjuvantna terapija melanoma

Lijek Opdivo kao monoterapija indikovan je za adjuvantno liječenje
odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih sa
melanomom stadijuma IIB ili IIC, ili sa melanomom sa zahvaćenim limfnim
čvorovima ili metastazama, koji su prethodno podvrgnuti potpunoj
resekciji (vidjeti dio 5.1).

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Lijek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom i 2 ciklusa hemioterapije na
bazi platine indikovan kao prva linija liječenja metastatskog
nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non‑small cell lung cancer,
NSCLC), kod odraslih pacijenata čiji tumori nijesu pozitivni na
senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK.

Lijek Opdivo kao monoterapija indikovan je za liječenje lokalno
uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća kod
odraslih pacijenata nakon prijethodne hemioterapije.

Neoadjuvantno lečenje NSCLC-a

OPDIVO u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine indikovan je za
neoadjuvantnu terapiju resektabilnog nemikrocelularnog karcinoma pluća
sa visokim rizikom od recidiva kod odraslih pacijenata sa ekspresijom
tumora PD-L1 ≥ 1% (za odabrani kriterijum videti dio 5.1).

Maligni pleuralni mezoteliom (MPM)

Lijek OPDIVO u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je za prvu liniju
liječenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim malignim pleuralnim
mezoteliomom.

Karcinom ćelija bubrega (RCC)

Lijek Opdivo kao monoterapija indikovan je za liječenje uznapredovalog
karcinoma ćelija bubrega (engl. renal cell carcinoma, RCC) kod odraslih
pacijenata nakon prethodne terapije.

Lijek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je kao prva linija
liječenja kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ćelija
bubrega umjerenog/visokog rizika (vidjeti dio 5.1).

Lijek Opdivo u kombinaciji sa kabozantinibom je indikovan kao prva
linija liječenja kod odraslih pacijenata sa uznapredovanim karcinomom
ćelija bubrega (vidjeti dio 5.1)

Klasičan Hodgkinov limfom (cHL)

Lijek Opdivo kao monoterapija indikovan je za liječenje odraslih
pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog
limfoma (kHL) nakon autologne transplantacije matičnih ćelija (engl.
autologous stem cell transplant, ASCT) i terapije brentuksimab
vedotinom.

Planocelularni karcinom glave i vrata (SCCHN)

Lijek Opdivo kao monoterapija indikovan je za liječenje rekurentnog ili
metastatskog planocelularnog karcinoma glave i vrata (engl. squamous
cell cancer of the head and neck, SCCHN) kod odraslih pacijenata kod
kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon terapije na bazi
platine (vidjeti dio 5.1).

Karcinom urotela

Lijek OPDIVO u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom indikovan je za
prvu liniju liječenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili
metastatskim karcinomom urotela.

Lijek Opdivo kao monoterapija indikovan je za liječenje lokalno
uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog karcinoma urotela kod
odraslih pacijenata nakon neuspjeha prethodne terapije na bazi platine.

Adjuvantna terapija karcinoma urotela

Lijek Opdivo je kao monoterapija indikovan za adjuvantno liječenje
odraslih pacijenata sa mišićnoinvazivnim karcinomom urotela (engl.
muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) sa stepenom ekspresije
tumora PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% kod kojih postoji visok rizik od
recidiva bolesti nakon radikalne resekcije MIUC‑a (vidjeti dio 5.1).

Kolorektalni karcinom (CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno
sparenih baza (dMMR) ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (MSI-H)

Lijek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je u terapiji
odraslih pacijenata sa kolorektalnim karcinomom (engl. colorectal
cancer, CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza
(engl. mismatch repair deficient, dMMR) ili visokom mikrosatelitskom
nestabilnošću (engl. microsatellite instability‑high, MSI‑H) u sljedećim
situacijama:

- prva linija liječenja neresektabilnog ili metastatskog kolorektalnog
 karcinoma;

- liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma nakon prethodne
 kombinovane hemioterapije na bazi fluoropirimidina (vidjeti dio 5.1).

Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC)

Lijek OPDIVO u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan je kao prva linija
liječenja kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim,
rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (engl.
oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) sa stepenom ekspresije PD‑L1
u tumorskim ćelijama ≥ 1%.

Lijek OPDIVO je u kombinaciji sa kombiniranom hemioterapijom na bazi
fluoropirimidina i platine indikovan za prvu liniju liječenja odraslih
pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili
metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka sa stepenom ekspresije
PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.

Lijek OPDIVO kao monoterapija indikovan je za liječenje neresektabilnog
uznapredovalog, rekurentnog ili metastatskog planocelularnog karcinoma
jednjaka kod odraslih pacijenata, nakon prethodne kombinovane
hemioterapije na bazi fluoropirimidina i platine.

Adjuvantno liječenje karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja (OC
ili GEJC)

Lijek OPDIVO je u monoterapiji indiciran za adjuvantno liječenje raka
jednjaka (engl. oesophageal cancer, OC) ili gastroezofagealnog spoja
(engl. gastro-oesophageal junction cancer, GEJC) kod odraslih pacijenata
koji imaju rezidualnu patološku bolest nakon prethodne neoadjuvantne
hemoradioterapije (vidjeti dio 5.1).

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Lijek OPDIVO je, u kombinaciji sa kombinovanom hemioterapijom na bazi
fluoropirimidina i platine, indikovan za prvu liniju liječenja HER2
negativnog uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma želuca,
gastroezofagealnog spoja ili jednjaka kod odraslih pacijenata čiji
tumori eksprimiraju PD L1 sa kombinovanom pozitivnom ocenom (engl.
combined positive score, CPS) ≥ 5.

Hepatocelularni karcinom

Lijek OPDIVO je u kombinaciji sa ipilimumabom indikovan za prvu liniju
liječenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili uznapredovalim
hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju moraju da započnu i da nadgledaju ljekari sa iskustvom u
terapiji karcinoma.

Testiranje na PD-L1

Ako je navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za terapiju lijekom
OPDIVO koji se zasniva na tumorskoj ekspresiji PD-L1 mora se potvrditi
validiranim testom (vidjeti djelove 4.1, 4.4 i 5.1).

Testiranje na MSI/MMR

Ako je navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za terapiju lijekom
OPDIVO na osnovu MSI‑H/dMMR statusa tumora treba da se procijeni pomoću
dijagnostičkog medicinskog sredstva IVD sa CE znakom (engl. in vitro
diagnostics, IVD) koji ima odgovarajuću predviđenu namjenu. Ako IVD sa
CE znakom nije dostupan, treba koristiti alternativni validirani test
(vidjeti djelove 4.1, 4.4 i 5.1).

Doziranje

Lijek Opdivo kao monoterapija

Preporučena doza lijeka Opdivo iznosi ili 240 mg nivolumaba svake druge
nedjelje ili 480 mg svake 4 nedjelje (vidjeti dio 5.1), zavisno od
indikacije i populacije (vidjeti djelove 5.1 i 5.2), kao što je
prikazano u Tabeli 1.

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Preporučena doza i vrijeme trajanja infuzije kod intravenske |
| primjene nivolumab monoterapije |
+:====================================+:=====================================:+
| Indikacija* | Preporučena doza i vrijeme trajanja |
| | infuzije |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Melanom (terapija uznapredovale | Odrasli i adolescenti (12 godina i |
| bolesti ili adjuvantna terapija) | stariji, tjelesne mase najmanje 50 |
| | kg): |
| | |
| | 240 mg svake 2 nedjelje tokom |
| | 30 minuta ili |
| | |
| | 480 mg svake 4 nedjelje |
| | tokom 60 minuta ili tokom 30 minuta |
| | (adjuvantna terapija melanoma, |
| | vidjeti dio 5.1) |
| +---------------------------------------+
| | Adolescenti (12 godina i stariji, |
| | tjelesne mase manje od 50 kg): |
| | |
| | 3 mg/kg svake 2 nedjelje tokom |
| | 30 minuta ili |
| | |
| | 6 mg/kg svake 4 nedjelje |
| | tokom 60 minuta |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Karcinom ćelija bubrega | 240 mg svake 2 nedjelje tokom |
| | 30 minuta ili |
| Mišićnoinvazivni urotelijalni | |
| karcinom (MIUC) (adjuvantna | 480 mg svake 4 nedjelje |
| terapija) | tokom 60 minuta |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Karcinom jednjaka ili | 240 mg svake 2 nedjelje tokom |
| gastroezofagealnog spoja | 30 minuta ili |
| (adjuvantna terapija) | |
| | 480 mg svaka 4 nedjelje tokom |
| | 30 minuta prvih 16 nedjelja, a zatim |
| | 480 mg svake 4 nedjelje tokom |
| | 30 minuta |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Nemikrocelularni karcinom pluća | 240 mg svake 2 nedelje tokom |
| Klasičan Hodgkinov limfom | 30 minuta |
| Planocelularni karcinom glave i | |
| vrata | |
| | |
| Urotelijalni karcinom | |
| | |
| Planocelularni karcinom jednjaka | |
+-------------------------------------+---------------------------------------+

*Prema indikacijama za monoterapiju u dijelu 4.1.

Ukoliko je kod pacijenata sa melanomom, karcinomom ćelija bubrega,
karcinomom jednjaka karcinomom gastroezofagealnog spoja ili
mišićnoinvazivnim urotelijalnim karcinomom (adjuvantna terapija)
potrebna izmjena režima doziranja sa 240 mg svake 2 nedjelje na 480 mg
svake 4 nedjelje, prvu dozu od 480 mg treba primjeniti 2 nedjelje nakon
posljednje doze od 240 mg. Obrnuto, kada je potrebna izmjena režima
doziranja sa 480 mg svake 4 nedjelje na 240 mg svake 2 nedjelje, prvu
dozu od 240 mg treba primijeniti 4 nedjelje nakon posljednje doze od
480 mg.

Lijek Opdivo u kombinaciji sa ipilimumabom

Melanom

Kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, tjelesne mase
najmanje 50 kg, preporučena doza je 1 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa
3 mg/kg ipilimumaba primijenjeno intravenski svake 3 nedjelje za prve 4
doze. Nakon toga slijedi druga faza, u kojoj se nivolumab primjenjuje
kao monoterapija, intravenski, u dozi od 240 mg svake 2 nedjelje ili 480
mg svake 4 nedjelje (vidjeti djelove 5.1 i 5.2), kao što je prikazano u
Tabeli 2. U fazi kada se primjenjuje kao monoterapija, prvu dozu
nivolumaba treba primjeniti:

- 3 nedjelje nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba
 u slučaju da se primjenjuje doza od 240 mg svake druge nedjelje, ili

- 6 nedjelja nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba
 u slučaju da se primjenjuje doza od 480 mg svake četvrte nedjelje.

Kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, tjelesne mase manje od 50
kg, preporučena doza je 1 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg
ipilimumaba primjenjeno intravenski svake 3 nedjelje za prve 4 doze.
Nakon toga slijedi druga faza, u kojoj se nivolumab primjenjuje kao
monoterapija, intravenski, u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje ili 6
mg/kg svake 4 nedjelje (vidjeti djelove 5.1 i 5.2), kao što je prikazano
u Tabeli 2. U fazi kada se primjenjuje kao monoterapija, prvu dozu
nivolumaba treba primjeniti:

- 3 nedjelje nakon posljednje doze kombinovane primjene nivolumaba i
 ipilimumaba u slučaju da se primjenjuje doza od 3 mg/kg svake 2
 nedjelje, ili

- 6 nedjelja nakon posljednje doze kombinovane primjene nivolumaba i
 ipilimumaba u slučaju da se primjenjuje doza od 6 mg/kg svake 4
 nedjelje

+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Preporučene doze i vrijeme trajanja infuzije za intravensku primjenu |
| nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji melanoma |
+:========================+:=========================:+:=============================:+
| | Faza kombinovane | Faza monoterapije |
| | primjene, svake | |
| | 3. nedjelje, ukupno | |
| | 4 ciklusa | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Nivolumab | Odrasli i adolescenti | Odrasli i adolescenti |
| | uzrasta 12 godina i | (uzrasta 12 godina i stariji, |
| | stariji: | telesne mase najmanje 50 kg): |
| | | |
| | 1 mg/kg tokom 30 minuta | 240 mg svake 2 nedjelje tokom |
| | | 30 minuta ili |
| | | |
| | | 480 mg svake 4 nedjelje tokom |
| | | 60 minuta |
| | | |
| | | Adolescenti (12 godina i |
| | | stariji, tjelesne mase manje |
| | | od 50 kg): |
| | | |
| | | 3 mg/kg svake 2 nedjelje |
| | | tokom 30 minuta ili |
| | | |
| | | 6 mg/kg svake 4 nedjelje |
| | | tokom 60 minuta |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------------+
| Ipilimumab | Odrasli i adolescenti | - |
| | uzrasta 12 godina i | |
| | stariji: | |
| | | |
| | 3 mg/kg tokom 30 minuta | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------------+

Maligni pleuralni mezoteliom

Preporučena doza je 360 mg nivolumaba primijenjenog intravenski tokom 30
minuta svake 3 nedjelje u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba
primjenjenog intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedjelja. Kod
pacijenata bez progresije bolesti liječenje se nastavlja do 24 mjeseca.

Karcinom ćelija bubrega

Preporučena doza je 3 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 1 mg/kg
ipilimumaba primijenjeno, intravenski svake 3 nedjelje za prve 4 doze.
Nakon toga slijedi druga faza, u kojoj se nivolumab primjenjuje kao
monoterapija, intravenski, u dozi od 240 mg svake 2 nedjelje ili u dozi
od 480 mg svake 4 nedjelje, kao što je prikazano u Tabeli 3. U fazi kada
se primjenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primijeniti:

- 3 nedjelje nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba
 u slučaju da se primjenjuje 240 mg svake druge nedjelje, ili

- 6 nedjelja nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba
 u slučaju da se primjenjuje 480 mg svake četvrte nedjelje.

+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3: Preporučene doze i vrijeme trajanja infuzije za intravensku primjenu |
| nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji RCC |
+:========================+:================================:+:=======================:+
| | Faza kombinovane primjene, svake | Faza monoterapije |
| | 3. nedjelje, ukupno 4 ciklusa | |
+-------------------------+----------------------------------+-------------------------+
| Nivolumab | 3 mg/kg tokom 30 minuta | 240 mg svake 2 nedjelje |
| | | tokom 30 minuta ili |
| | | |
| | | 480 mg svake 4 nedjelje |
| | | tokom 60 minuta |
+-------------------------+----------------------------------+-------------------------+
| Ipilimumab | 1 mg/kg tokom 30 minuta | - |
+-------------------------+----------------------------------+-------------------------+

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI‑H

Preporučena doza za prvu liniju liječenja CRC‑a pozitivnog na dMMR ili
MSI‑H iznosi 240 mg nivolumaba u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba
primijenjenog intravenski svake 3 nedjelje do najviše 4 doze, nakon čega
slijedi monoterapija nivolumabom koja se primjenjuje intravenski u dozi
od 240 mg svake 2 nedjelje ili u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje, kako
je navedeno u Tabeli 4. U fazi monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba
primijeniti 3 nedjelje nakon posljednje doze kombinovane primjene
nivolumaba i ipilimumaba. Preporučuje se nastavak liječenja nivolumabom
do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do
24 mjeseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Preporučena doza za pacijente koji su prethodno primali kombinovanu
hemioterapiju na bazi fluoropirimidina za CRC pozitivan na dMMR ili
MSI‑H iznosi 3 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba
primijenjenog intravenski svake 3 nedjelje kod prve 4 doze, nakon čega
slijedi monoterapija nivolumabom koja se primjenjuje intravenski u dozi
od 240 mg svake 2 nedjelje, kako je navedeno u Tabeli 4. U fazi
monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba primijeniti 3 nedjelje nakon
posljednje doze kombinovane terapije nivolumaba i ipilimumaba.

Tabela 4: Preporučene doze i vrijeme trajanja infuzije za intravensku
primjenu nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji CRC‑a
pozitivnog na dMMR ili MSI‑H

+---------------------------------------+--------------------+----------------+
| | Faza kombinovane | Faza |
| | terapije, svake | monoterapije |
| | 3 nedjelje za | |
| | 4 ciklusa | |
| | doziranja | |
+:================+:====================+:===================+:===============+
| Nivolumab | Prva linija | 240 mg tokom | 240 mg tokom |
| | | 30 minuta | 30 minuta |
| | | | svake |
| | | | 2 nedjelje ili |
| | | | |
| | | | 480 mg tokom |
| | | | 30 minuta |
| | | | svake |
| | | | 4 nedjelje |
| +---------------------+--------------------+----------------+
| | Nakon prethodne | 3 mg/kg tokom | 240 mg tokom |
| | kombinovane | 30 minuta | 30 minuta |
| | hemioterapije na | | svake |
| | bazi | | 2 nedjelje |
| | fluoropirimidina | | |
+-----------------+---------------------+--------------------+----------------+
| Ipilimumab | 1 mg/kg tokom | - |
| | 30 minuta | |
+---------------------------------------+--------------------+----------------+

Planocelularni karcinom jednjaka

Preporučena doza iznosi 3 mg/kg nivolumaba svake 2 nedjelje ili 360 mg
nivolumaba svake 3 nedjelje primjenjuje se intravenski tokom 30 minuta u
kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba koji se primjenjuje intravenski tokom
30 minuta svakih 6 nedjelja. Preporučuje se da se terapija nastavi do
progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca
kod pacijenata bez progresije bolesti.

Hepatocelularni karcinom

Preporučena doza iznosi 1 mg/kg nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom
u dozi od 3 mg/kg, a primjenjuje se intravenski svake 3 nedjelje do
4 doze. Nakon toga slijedi druga faza, u kojoj se nivolumab u
monoterapiji primjenjuje intravenski ili u dozi od 240 mg svake
2 nedjelje ili u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje (vidjeti djelove 5.1
i 5.2), kako je navedeno u tabeli 5. Preporučuje se da se terapija
nastavi do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do
24 mjeseca. U fazi monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba primijeniti:

- 3 nedjelje nakon posljednje doze kombinacije nivolumaba i ipilimumaba
 ako se primjenjuje doza od 240 mg svake 2 nedjelje ili 480 mg svake
 4 nedjelje.

Tablica 5: Preporučene doze i vrijeme trajanja infuzije za intravensku
primjenu nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u terapiji HCC‑a

+-------------+----------------------+---------------------------------+
| | Faza kombinovane | Faza monoterapije |
| | terapije, svake | |
| | 3 nedjelje za | |
| | 4 ciklusa doziranja | |
+=============+======================+=================================+
| Nivolumab | 1 mg/kg tokom | 240 mg tokom 30 minuta svake |
| | 30 minuta | 2 nedjelje |
| | | |
| | | ili |
| | | |
| | | 480 mg tokom 30 minuta svake |
| | | 4 nedjelje |
+-------------+----------------------+---------------------------------+
| Ipilimumab | 3 mg/kg tokom | - |
| | 30 minuta | |
+-------------+----------------------+---------------------------------+

Lijek OPDIVO u kombinaciji sa kabozantinibom

Karcinom ćelija bubrega

Preporučena doza nivolumaba iznosi 240 mg svake 2 nedjelje ili 480 mg
svake 4 nedjelje, a primjenjuje se intravenski u kombinaciji sa 40 mg
kabozantiniba datog peroralno jednom dnevno.

+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 6: Preporučene doze i vrijeme trajanja infuzije za intravensku primjenu nivolumaba u |
| kombinaciji sa peroralnom primjenom kabozantiniba u terapiji RCC |
+:====================================+:=========================================================:+
| | Faza kombinovane primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Nivolumab | 240 mg svake 2 nedjelje tokom 30 minuta, ili |
| | |
| | 480 mg svake 4 nedjelje tokom 60 minuta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Kabozantinib | 40 mg jednom dnevno |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+

Lijek OPDIVO u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom

Nemikrocelularni karcinom pluća

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba primijenjenog intravenski
tokom 30 minuta svake 3 nedjelje u kombinaciji sa 1 mg/kg ipilimumaba
primjenjenog intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedjelja i
hemioterapijom na bazi platine, koja se primjenjuje svake 3. nedjelje.
Nakon završena 2 ciklusa hemioterapije, u nastavku liječenja primjenjuje
se nivolumab u dozi od 360 mg primjenjenoj intravenski svake 3. nedjelje
u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6 nedjelja.
Preporučuje se nastavak liječenja do progresije bolesti, pojave
neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseci kod pacijenata bez
progresije bolesti.

Lijek OPDIVO u kombinaciji sa hemioterapijom

Neoadjuvantno liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća

Preporučena doza je 360 mg nivolumaba koja se primjenjuje intravenski
tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine svake 3
nedjelje tokom 3 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Planocelularni karcinom jednjaka

Preporučena doza nivolumaba iznosi 240 mg svake 2 nedjelje ili 480 mg
svake 4 nedjelje, primijenjeno intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji
sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i platine (vidjeti dio 5.1).
Primjenu nivolumaba nastaviti do progresije bolesti, ili pojave
neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca kod pacijenata bez
progresije bolesti.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba koji se daje intravenski tokom
30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina i
platine koja se primjenjuje svake 3 nedjelje ili 240 mg nivolumaba koji
se daje intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa hemioterapijom na
bazi fluoropirimidina i platine koja se primjenjuje svake 2 nedjelje
(vidjeti dio 5.1). Terapija nivolumabom se preporučuje do progresije
bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca kod
pacijenata bez progresije bolesti.

Prva linija liječenja neresektabilnog ili metastatskog urotelijalnog
karcinoma

Preporučena doza iznosi 360 mg nivolumaba koji se daje intravenski tokom
30 minuta u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom svake 3 nedjelje
do najviše 6 ciklusa, nakon čega sljedi monoterapija nivolumabom koja se
primjenjuje intravenski u dozi od 240 mg svake 2 nedjelje tokom 30
minuta ili u dozi od 480 mg na svake 4 nedjelje u toku 30 minuta (videti
dio 5.1). Terapija nivolumabom se preporučuje do progresije bolesti,
pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca od prve doze, u
zavisnosti od toga šta se prvo dogodi.

Trajanje terapije

Terapiju lijekom Opdivo, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji sa
ipilimumabom ili drugim ljekovima, treba nastaviti sve dok postoji
klinička korist ili do trenutka kada pacijent više ne može da podnese
terapiju (odnosno do maksimalnog trajanja liječenja navedenog za
pojedinu indikaciju).

Za adjuvantnu terapiju, maksimalna dužina terapije lijekom Opdivo iznosi
12 mjeseci.

Kod liječenja lijekom OPDIVO u kombinaciji sa kabozantinibom, primjenu
lijeka OPDIVO treba nastaviti do progresije bolesti, pojave
neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca kod pacijenata bez
progresije bolesti. Primjenu kabozantiniba treba nastaviti do progresije
bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za kabozantinib

Primjećeni su netipični odgovori, tj. početno prolazno povećanje
veličine tumora ili nove male lezije tokom prvih nekoliko mjeseci, nakon
čega se tumor smanjuje. Preporučuje se nastavak liječenja nivolumabom
ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom kod klinički stabilnih
pacijenata sa početnim znakovima progresije bolesti, dok se progresija
bolesti ne potvrdi.

Ne preporučuje se povećavanje ili smanjivanje doze lijeka Opdivo, kako u
monoterapiji, tako ni u kombinovanoj terapiji sa drugim ljekovima. U
zavisnosti od bezbjednosti i podnošljivosti lijeka kod svakog pacijenta
pojedinačno, može biti potrebno odlaganje ili prekid primjene lijeka.
Uputstvo za trajni prekid terapije ili odlaganje primjene dato je u
Tabeli 7. Detaljno uputstvo za zbrinjavanje imunski-posredovanih
neželjenih reakcija dato je u dijelu 4.4. Kad se nivolumab primjenjuje u
kombinaciji sa drugim ljekovima, za informacije o doziranju tih drugih
ljekova treba pročitati njihove sažetke karakteristika lijeka.

Tabela 7: Preporučene modifikacije u terapiji lijekom Opdivo ili lijekom
Opdivo u kombinaciji

+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Imunski-posredovane | Težina reakcije | Modifikacija terapije |
| neželjene reakcije | | |
+:========================+:==========================+:============================+
| Imunski posredovan | Pneumonitis 2. stepena | Odložiti primjenu doze(a) |
| pneumonitis | | dok se simptomi ne povuku, |
| | | dok se ne poboljšaju |
| | | radiografske abnormalnosti |
| | | i dok se ne dovrši terapija |
| | | kortikosteroidima |
| +---------------------------+-----------------------------+
| | Pneumonitis 3. ili 4. | Trajno prekinuti terapiju |
| | stepena | |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Imunski posredovan | Dijareja ili kolitis 2. | Odložiti primjenu doze(a) |
| kolitis | stepena | dok se simptomi ne povuku i |
| | | dok se ne dovrši terapija |
| | | kortikosteroidima, ako je |
| | | potrebna. |
| +---------------------------+-----------------------------+
| | Dijareja ili kolitis 3. | Odložiti primjenu doze(a) |
| | stepena | dok se simptomi ne povuku i |
| | | dok se ne dovrši terapija |
| | - Opdivo monoterapija | kortikosteroidima. |
| +---------------------------+-----------------------------+
| | - Opdivo + ipilimumab^(a) | Trajno prekinuti terapiju |
| +---------------------------+-----------------------------+
| | Dijareja ili kolitis 4. | Trajno prekinuti terapiju |
| | stepena | |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Imunski posredovan | Povećanje nivoa | Odložiti primjenu doze(a) |
| hepatitis bez HCC | aspartat-aminotransferaze | dok se laboratorijske |
| | (AST), | vijednosti ne vrate na |
| NAPOMENA: za pacijente | alanin-aminotransferaze | početne i dok se ne završi |
| sa RCC koji se liječe | (ALT) ili ukupnog | terapija kortikosteroidima, |
| lijekom OPDIVO u | bilirubina 2. stepena | ako je potrebna. |
| kombinaciji sa | | |
| kabozantinibom i imaju | | |
| povišene vrijednosti | | |
| enzima jetre, vidjeti | | |
| smjernice za doziranje | | |
| navedene u nastavku ove | | |
| tabele. | | |
| +---------------------------+-----------------------------+
| | Povećanje nivoa AST-a, | Trajno prekinuti terapiju |
| | ALT-a ili ukupnog | |
| | bilirubina 3. ili 4. | |
| | stepena | |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Imunski posredovan | Ako su nivoi AST/ALT u | Odložiti primjenu doze(a) |
| hepatitis sa HCC | okviru normalnih granica | dok se laboratorijske |
| | na početku ispitivanja i | vrijednosti ne vrate na |
| | porastu na > 3 i | početne i dok se ne završi |
| | ≤ 10 puta GGN | terapija kortikosteroidima, |
| | | ako je potrebna. |
| | ili | |
| | | |
| | Ako su nivoi AST/ALT na | |
| | početku ispitivanja > 1 i | |
| | ≤ 3 puta GGN i povise se | |
| | na > 5 i ≤ 10 puta GGN | |
| | | |
| | ili | |
| | | |
| | Ako su nivoi AST/ALT na | |
| | početku ispitivanja > 3 i | |
| | ≤ 5 puta GGN i povise se | |
| | na > 8 i ≤ 10 puta GGN | |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| | AST/ALT povisi se | Trajno prekinuti terapiju |
| | na > 10 puta GGN | |
| | | |
| | ili | |
| | | |
| | Ukupni bilirubin povisi | |
| | se na > 3 puta GGN | |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Imunski posredovan | Povećanje nivoa | Odložiti primjenu doze(a) |
| nefritis i disfunkcija | kreatinina 2. ili 3. | dok se nivo kreatinina ne |
| bubrega | stepena | vrati na početnu vrijednost |
| | | i dok se ne završi terapija |
| | | kortikosteroidima. |
| +---------------------------+-----------------------------+
| | Povećanje nivoa | Trajno prekinuti terapiju |
| | kreatinina 4. stepena | |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Imunski posredovane | Simptomatska hipotireoza, | Odložiti primjenu doze(a) |
| endokrinopatije | hipertireoza, ili upala | dok se simptomi ne povuku i |
| | hipofize 2. ili 3. | dok se ne završi terapija |
| | stepena, | kortikosteroidima (ako je |
| | | potrebna za terapiju |
| | insuficijencija | simptoma akutne upale). |
| | nadbubrežne žlijezde 2. | Terapiju lijekom Opdivo |
| | stepena, | treba nastaviti uz |
| | | hormonsku supstitucionu |
| | dijabetes 3. stepena | terapiju, pod uslovom da |
| | | nema nikakvih simptoma. |
| | Hipotireoza 4. stepena | |
| | | Trajno prekinuti terapiju |
| | Hipertireoza 4. stepena | |
| | | |
| | Upala hipofize 4. stepena | |
| | | |
| | Insuficijencija | |
| | nadbubrežne žlijezde 3. | |
| | ili 4. stepena | |
| | | |
| | Dijabetes 4. stepena | |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Imunski posredovane | Osip 3. stepena | Odložiti primjenu doze(a) |
| neželjene reakcije na | | dok se simptomi ne povuku i |
| koži | | dok se ne završi terapija |
| | | kortikosteroidima |
| +---------------------------+-----------------------------+
| | Osip 4. stepena | Trajno prekinuti terapiju |
| +---------------------------+-----------------------------+
| | Stevens-Johnsonov sindrom | Trajno prekinuti terapiju |
| | (SJS) ili toksična | (vidjeti dio 4.4) |
| | epidermalna nekroliza | |
| | (TEN) | |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Imunski posredovan | Miokarditis 2. stepena | Odložiti primjenu doze(a) |
| miokarditis | | dok se simptomi ne povuku i |
| | Miokarditis 3. ili 4. | dok se ne završi terapija |
| | stepena | kortikosteroidima^(c) |
| | | |
| | | Trajno prekinuti terapiju |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Ostale imunski | neželjena reakcija 3. | Odložiti primjenu doze(a) |
| posrijedovane neželjene | stepena (prva pojava) | |
| reakcije | | Trajno prekinuti terapiju |
| | neželjena reakcija 4. | |
| | stepen ili rekurentna 3. | |
| | stepena; perzistentna 2. | |
| | stepena ili 3. stepena | |
| | koja ne prolazi uprkos | |
| | modifikacijama terapije; | |
| | nemogućnost smanjenja | |
| | doze kortikosteroida na | |
| | 10 mg prednizona ili | |
| | ekvivalenta na dan | |
+-------------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Napomena: Stepeni toksičnosti su navedeni prema verziji 4.0 Zajedničkih |
| terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak |
| (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, |
| NCI-CTCAE v4). |
| |
| ^(a) Tokom primjene u drugoj fazi terapije (monotreapija nivolumabom) nakon |
| kombinovane terapije, trajno prekinuti terapiju ukoliko se jave dijareja ili |
| kolitis 3. stepena |
| |
| ^(b) Preporuka za primjenu hormonske supstitucione terapije navedena je u dijelu |
| 4.4 |
| |
| ^(c) Bezbjednost ponovnog uvođenja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa |
| ipilimumabom u terapiju kod pacijenata koji su prethodno imali omunski posredovan |
| miokarditis nije poznata. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Primjenu lijeka Opdivo kao monoterapije ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima treba trajno prekinuti u slučaju:

• neželjenih reakcija 4. stepena ili rekurentnih neželjenih reakcija 3.
stepena

• perzistentnih neželjenih reakcija 2. ili 3. stepena koje ne prolaze
uprkos njihovoj terapiji

Pacijenti koji se liječe lijekom Opdivo moraju da dobiju „Karticu sa
upozorenjima za pacijenta“ i moraju da budu obaviješteni o rizicima koje
sa sobom nosi terapija lijekom Opdivo (vidjeti i Uputstvo za lijek).

Kada se lijek Opdivo primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, ukoliko
se odloži primjena bilo kog od ovih ljekova, treba odložiti i primjenu
drugog lijeka. Ako se nakon odlaganja nastavi sa primjenom, liječenje se
može nastaviti ili kombinovanom terapijom ili monoterapijom lijekom
Opdivo, u zavisnosti od kliničke procjene stanja svakog pacijenta
pojedinačno.

Kada se lijek OPDIVO primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, za
doziranje drugih ljekova iz kombinovane terapije pogledajte SmPC tih
ljekova. Ako se odloži primjena nekog od tih ljekova, primjena ostalih
ljekova se može nastaviti. Ako se doziranje nastavi poslije odlaganja,
na osnovu individualne procjene pacijenta liječenje se može nastaviti
bilo kombinovanom terapijom, samo monoterapijom lijekom OPDIVO ili samo
hemioterapijom.

Lijek OPDIVO u kombinaciji sa kabozantinibom u terapiji RCC

Kad se primjenjuje u kombinaciji sa kabozantinibom, za lijek OPDIVO se
primjenjuju modifikacije liječenja navedene u Tabeli 7. Osim toga, kod
pacijenata sa RCC koji se liječe lijekom OPDIVO u kombinaciji sa
kabozantinibom i imaju povišene vrijednosti enzima jetre:

- ako su vrijednosti ALT ili AST > 3 puta, ali ≤ 10 puta iznad gornje
 granice normale (GGN) bez istovremenog povećanja ukupnog bilirubina
 ≥ 2 puta iznad GGN‑a, primjenu lijeka OPDIVO i kabozantiniba treba
 odložiti dok se te neželjene reakcije ne ublaže do 0. ‑ 1. stupnja.
 Može se razmotriti liječenje kortikosteroidima. Nakon oporavka može se
 razmotriti ponovo uvođenje jednog ili oba lijeka. U slučaju
 ponovljenog uvođenja kabozantiniba, vidjeti Sažetak karakteristika
 lijeka za kabozantinib.

- ako su vrijednosti ALT ili AST > 10 puta iznad GGN‑a ili > 3 puta
 iznad GGN, a istovremeno vrijednost ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad
 GGN, potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka OPDIVO i
 kabozantiniba, a može se razmotriti liječenje kortikosteroidima.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Opdivo kod djece mlađe od 18
godina nije ustanovljena, osim kod adolescenata od 12 godina i starijih
sa melanomom. Trenutno dostupni podaci o lijeku OPDIVO u monoterapiji
ili u kombinaciji sa ipilimumabom opisani su u djelovima 4.2, 4.8, 5.1 i
5.2.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (≥65 godina)
(vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke (PK) analize, nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o primjeni lijeka
kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni da
bi se mogao donijeti zaključak o primjeni lijeka u toj populaciji.

Pacijenti sa oslabljenom funkcije jetre

Na osnovu rezultata populacione PK analize nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio
5.2). Podaci o primjeni lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre su ograničeni da bi se mogao donijeti zaključak o
primjeni lijeka u toj populaciji. Lijek Opdivo se mora primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata sa teškim (ukupan bilirubin > 3 puta od GGN i
bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre.

Način primjene

Lijek Opdivo je namijenjen samo za intravensku primjenu. Primjenjuje se
kao intravenska infuzija tokom 30 ili 60 minuta, u zavisnosti od doze
(vidjeti Tabelu 1, 2, 3, 4 i 5). Infuzija mora da se primijeni kroz
sterilan i apirogen in-line filter male sposobnosti vezivanja proteina
koji ima pore veličine od 0,2-1,2 mikrometra.

Lijek Opdivo ne smije da se primjenjuje kao brza intravenska ili bolus
injekcija.

Ukupna potrebna doza lijeka Opdivo može da se primijeni kao infuzija,
direktno, kao rastvor koncentracije 10 mg/ml, ili da se razblaži 9 mg/ml
(0,9%) rastvorom za infuziju natrijum hlorida, ili 50 mg/ml (5%)
rastvorom glukoze za infuziju (vidjeti dio 6.6).

Kada se primjenjuje u kombinaciji sa ipilimumabom, i/ili hemioterapijom,
treba prvo primijeniti lijek Opdivo, a zatim istog dana i ipilimumab
(ako je to primjenljivo) i hemoterapiju. Za svaku infuziju treba
upotrijebiti posebne infuzione kese i filtere.

Prije primjene vidjeti dio 6.6 za uputstvo za pripremu lijeka i
rukovanje lijekom.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije
primjenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Procjena statusa PD-L1

Prilikom procjene PD-L1 statusa tumora, važno je koristiti dobro
validiranu i robusnu metodologiju.

Procjena statusa MSI/MMR

Prilikom procjene MSI H i dMMR statusa tumora, važno je koristiti dobro
validiranu i robusnu metodologiju.

Imunski posredovane neželjene reakcije

Kada se nivolumab primjenjuje kao kombinovana terapija, prije početka
liječenja potrebno je pročitati SmPC ostalih ljekova kombinovane
terapije. Imunski posredovane neželjene reakcije javljale su se češće
kada se nivolumab primjenjivao u kombinaciji sa ipilimumabom nego kada
se primjenjivao u monoterapiji. Učestalost imunski posredovanih
neželjenih reakcija bila je slična kada se nivolumab primjenjivao u
kombinaciji sa kabozantinibom i kada se primjenjivao u monoterapiji.
Stoga smjernice za imunološki uzrokovane neželjene reakcije navedene u
nastavku važe i za lijek OPDIVO u kombinovanoj terapiji, osim ako nema
specifičnih napomena. Većina imunski posredovanih neželjenih reakcija se
poboljšala ili povukla uz odgovarajuću terapiju, uključujući uvođenje
kortikosteroida i modifikaciju terapije (vidjeti dio 4.2).

Imunski posredovane neželjene reakcije mogu da utiču na više tjelesnih
sistema istovremeno.

Kod kombinovane terapije prijavljene su i kardiološke i respiratorne
neželjene reakcije, uključujići plućnu emboliju. Pacijente treba
kontinuirano pratiti zbog moguće pojave kardioloških i respiratornih
neželjenih reakcija, a takođe treba prije i povremeno tokom liječenja
pratiti kliničke znakove, simptome i odstupanja u laboratorijskim
nalazima koji upućuju na poremećaje elektrolita i dehidrataciju.
Kombinovanu primjenu nivolumaba sa ipilimumabom treba prekinuti u
slučaju pojave opasnih po život ili rekurentnih teških kardioloških i
respiratornih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Pacijente je potrebno kontinuirano pratiti (najmanje još 5 mjeseci nakon
posljednje doze), jer prilikom primjene nivolumaba ili kombinacije
nivolumaba sa ipilimumabom neželjena dejstva mogu da se jave u bilo kom
trenutku tokom ili nakon prekida terapije.

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije potrebno je
napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili
isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije,
primjena nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba
da se odloži i da se primijene kortikosteroidi. Ako se u terapiji
neželjene reakcije primjenjuje imunosupresija kortikosteroidima, njihova
doza mora da se smanjuje postepeno u periodu od najmanje mjesec dana
nakon poboljšanja. Naglo smanjenje doze može da dovede do pogoršanja ili
ponovne pojave neželjene reakcije. Ako uprkos primjeni kortikosteroida
nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i
imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide.

Terapija nivolumabom i nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom ne
smije da se nastavi dok pacijent prima imunosupresivne doze
kortikosteroida ili drugu imunosupresivnu terapiju. Pacijentima koji
primaju imunosupresivnu terapiju treba profilaktički davati antibiotike
radi sprečavanja oportunističkih infekcija.

Terapija nivolumabom i nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora da
se trajno prekine u slučaju bilo koje teške, imunski posredovane
neželjene reakcije koja se ponovi, kao i u slučaju imunski posredovane
neželjene reakcije koja ugrožava život.

Imunski posredovan pneumonitis

Kod monoterapije nivolumabom ili kombinacije nivolumaba sa ipilimumabom,
primjećeni su teški pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća,
uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Stanje
pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma
pneumonitisa, poput radiografskih promjena (npr. fokalnih zasjenčenja po
tipu „mliječnog stakla“, difuznih infiltrata), dispneje i hipoksije.
Moraju da se isključe infektivne etiologije i one povezane sa bolešću.

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stepena, terapija nivolumabom ili
nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da se prekine i da
se započne primjena kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 2 do 4
mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju pneumonitisa 2. stepena (simptomatskog), primjenu nivolumaba
ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i započeti
terapiju kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 mg/kg/dan
metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom
ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon
postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju
kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu
kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 2 do 4 mg/kg/dan
metilprednizolona, a terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji
sa ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovan kolitis

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom primijećeni su teška dijareja ili kolitis (vidjeti dio
4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog mogućeg nastupa dijareje i
dodatnih simptoma kolitisa, poput bola u abdomenu i sluzi ili krvi u
stolici. Kod pacijenata sa imunski posredovanim kolitisom refraktornim
na kortikosteroide prijavljeni su slučajevi citomegalovirusne (CMV)
infekcije/reaktivacije citomegalovirusa. Potrebno je isključiti
infektivne i druge etiologije dijareje, te se zato moraju sprovesti
odgovarajući laboratorijski testovi i dodatna ispitivanja. Ukoliko se
potvrdi dijagnoza imunski posredovanog kolitisa refraktornog na
kortikosteroide, treba razmotriti uvođenje nekog drugog imunosupresiva
kao dodatka kortikosteroidnoj terapiji ili promjenu koritkosteroidne
terapije.

U slučaju dijareje ili kolitisa 4. stepena, monoterapija nivolumabom ili
nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora se trajno prekinuti i
treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2
mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 3. stepena, primjenu nivolumaba treba
odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do
2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje,
monoterapija nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja
doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi
pogoršanje ili izostane poboljšanje, monoterapija nivolumabom mora se
trajno prekinuti. U slučaju pojave dijareje ili kolitisa 3. stepena kod
kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom treba trajno prekinuti
terapiju i započeti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1
do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 2. stepena, primjenu nivolumaba ili
nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti. Perzistentnu
dijareju ili kolitis treba liječiti kortikosteroidima u dozi
ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi
poboljšanje, terapija nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog
smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako bez obzira na
uvođenje kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje,
dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2
mg/kg/dan metilprednizolona, a terapija nivolumabom ili nivolumabom u
kombinaciji sa ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovan hepatitis

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom primjećen je težak hepatitis (vidjeti dio 4.8). Stanje
pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma
hepatitisa, poput povišenih vrijednosti transaminaza i ukupnog
bilirubina. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane
sa bolešću.

U slučaju povišenih vrijednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 3.
ili 4. stepena, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom se mora trajno prekinuti i treba započeti terapiju
kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan
metilprednizolona.

U slučaju povišenih vrijednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 2.
stepena, potrebno je odložiti primjenu nivolumaba ili nivolumaba u
kombinaciji sa ipilimumabom. Ako povišenja navedenih laboratorijskih
vrijednosti potraju, treba dati kortikosteroide u dozi ekvivalentnoj 0,5
do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje,
terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može
da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je
to potrebno. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili
izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu
ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a terapija nivolumabom
ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom se mora trajno prekinuti.

Imunski posredovan nefritis i renalna disfunkcija

Kod monoterapije nivolumabom ili kombinovane terapije nivolumaba sa
ipilimumabom primjećeni su težak nefritis i renalna disfunkcija (vidjeti
dio 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i
simptoma nefritisa i renalne disfunkcije. Kod većine pacijenata prisutno
je asimptomatsko povećanje vrijednosti kreatinina u serumu. Potrebno je
isključiti etiologije povezane sa bolešću.

U slučaju povišenja vrijednosti kreatinina 4. stepena, terapija
nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom mora trajno da
se prekine i treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi
ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju povećanja vrijednosti kreatinina 2. ili 3. stepena, primjenu
nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i
započeti terapiju kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1
mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija
nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se
nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos
uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje,
dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2
mg/kg/dan metilprednizolona, a terapija nivolumabom ili nivolumabom u
kombinaciji sa ipilimumabom se mora trajno prekinuti.

Imunski posredovane endokrinopatije

Kod monoterapije nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom primjećene su teške endokrinopatije, uključujući
hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlijezde
(uključujući sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju), upalu
hipofize (uključujući hipopituitarizam), dijabetes melitus i dijabetesnu
ketoacidozu (vidjeti dio 4.8).

Stanje pacijenata je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova i
simptoma endokrinopatija, zbog moguće hiperglikemije kao i mogućih
promjena u funkciji štitaste žlijezde (na početku terapije, povremeno
tokom terapije i prema potrebi na osnovu kliničke procjene). Kod
pacijenata se mogu javiti umor, glavobolja, promjene mentalnog statusa,
bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost crijeva i hipotenzija, ili
nespecifični simptomi koji mogu da liče drugim uzrocima poput metastaza
na mozgu ili osnovne bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija,
znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunski
posredovanim.

U slučaju simptomatske hipotireoze, primjenu nivolumaba ili nivolumaba u
kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti
supstitucionu terapiju tiroidnog hormona. U slučaju simptomatske
hipertireoze, primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa
ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti antitiroidnu terapiju.
Ako se sumnja na akutnu upalu štitaste žlijezde, treba razmotriti i
primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan
metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija nivolumabom
ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom može da se nastavi nakon
postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno.
Potrebno je nastaviti sa praćenjem funkcije štitaste žlijezde kako bi se
primjenila odgovarajuća supstituciona hormonska terapija. Primjena
nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom se mora trajno
prekinuti u slučaju hipertireoze ili hipotireoze koje ugrožavaju život
pacijenta.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlijezde 2. stepena,
primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba
odložiti i po potrebi uvesti fiziološku supstitucionu terapiju
kortikosteroidima. Primjena nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa
ipilimumabom se mora trajno prekinuti u slučaju teške (3. stepen) ili
insuficijencije nadbubrežne žlijezde koja ugrožava život pacijenta (4.
stepen). Potrebno je nastaviti praćenje funkcije nadbubrežne žlijezde i
vrijednosti hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće
kortikosteroidne supstitucione terapije.

U slučaju simptomatske upale hipofize 2. ili 3. stepena, primjenu
nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i
po potrebi uvesti supstitucionu hormonsku terapiju. Ako se sumnja na
akutnu upalu hipofize, treba razmotriti primjenu kortikosteroida u dozi
ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi
poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze
kortikosteroida, ako je to potrebno. Primjena nivolumaba ili nivolumaba
u kombinaciji sa ipilimumabom se mora trajno prekinuti u slučaju upale
hipofize koja ugrožava život pacijenta (4. stepen). Potrebno je
nastaviti praćenje funkcije hipofize i vrijednosti hormona kako bi se
osigurala primjena odgovarajuće hormonske supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, primjenu nivolumaba ili nivolumaba u
kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti i po potrebi uvesti
insulinsku supstitucionu terapiju. Potrebno je nastaviti praćenje
koncentracije šećera u krvi kako bi se primjenila odgovarajuća
insulinska supstituciona terapija. Primjena nivolumaba ili nivolumaba u
kombinaciji sa ipilimumabom se mora trajno prekinuti u slučaju
dijabetesa koji ugrožava život pacijenta.

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom i rjeđe kod
monoterapije nivolumabom, primijećen je težak oblik osipa (vidjeti dio
4.8). Primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom
potrebno je odložiti u slučaju osipa 3. stepena ili je prekinuti u
slučaju osipa 4. stepena. Težak osip treba liječiti visokim dozama
kortikosteroida ekvivalentnim 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

Primjećeni su rijetki slučajevi SJS i TEN, neki i sa fatalnim ishodom.
Ukoliko se jave znakovi ili simptomi SJS ili TEN, terapiju nivolumabom
ili nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom treba prekinuti i
pacijenta prebaciti na specijalističko odjeljenje radi pregleda i
liječenja. Ako se potvrdi SJS ili TEN tokom primjene nivolumaba ili
nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom, preporučuje se trajni prekid
terapije (vidjeti dio 4.2).

Potreban je oprez kada se primjena nivolumaba razmatra kod pacijenata
koji su već doživjeli tešku ili po život opasnu neželjenu reakciju na
koži tokom prethodnog liječenja drugim ljekovima za terapiju karcinoma
koji stimulišu imuni sistem.

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Sljedeće imunski posredovane neželjene reakcije prijavljene su kod manje
od 1% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji
su primali različite doze monoterapije nivolumaba ili nivolumaba u

kombinaciji sa ipilimumabom, u terapiji različitih vrsta tumora:
pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimuna neuropatija
(uključujući parezu facijalnog nerva i n. abducens), Guillain-Barréov
sindrom, mijastenija gravis, mijastenični sindrom, aseptički meningitis,
encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis,
rabdomioliza i mijelitis. Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su
slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada sindroma, hipoparatiroidizma i
neinfektivnog cistitisa (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije, treba
izvršiti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili
isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije,
potrebno je odložiti primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa
ipilimumabom i primijeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi
poboljšanje, terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze
kortikosteroida. Terapija nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom mora se trajno prekinuti ako se bilo koja od teških imunski
posredovanih neželjenih reakcija povrati i ako nastupi bilo koja imunski
posredovana neželjena reakcija koja ugrožava život pacijenta.

Prijavljeni su slučajevi miotoksičnosti (miozitis, miokarditis,
rabdomioliza), neki sa smrtnom ishodom, prilikom primjene nivolumaba ili
nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom. Ukoliko se kod pacijenta
razviju znakovi i simptoma miotoksičnosti, potrebno je započeti pažljivo
praćenje i bez odlaganja uputiti pacijenta ljekaru specijalisti na
procjenu i liječenje. U zavisnosti od težine miotoksičnosti, primjenu
nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti
ili trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2) i započeti odgovarajuće
liječenje.

Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje.
Pacijente sa srčanim ili srčano-plućnim simptomima treba procijeniti
zbog potencijalnog miokarditisa. U slučaju sumnje na miokarditis,
potrebno je odmah uvesti visoku dozu steroida (1-2 mg/kg/dan prednizona
ili 1-2 mg/kg/dan metilprednizolona) i odmah konsultovati kardiologa i
uraditi dijagnostičke testove u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.
Kada se postavi dijagnoza miokarditisa, primjenu nivolumaba ili
nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom treba odložiti ili trajno
prekinuti (vidjeti dio 4.2).

U postmarketinškom periodu prijavljeno je odbacivanje transplantiranog
solidnog organa kod pacijenata koji su liječeni PD-1 inhibitorima.
Terapija nivolumabom može da poveća rizik od odbacivanja kod pacijenata
sa transplantacijom solidnih organa. Kod ovih pacijenata treba
razmotriti odnos koristi od terapije nivolumabom u odnosu na rizik od
mogućeg odbacivanja organa.

Primjećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod primjene
nivolumaba u monoterapiji i nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom.
Potreban je oprez kada se nivolumab primjenjuje kao monoterapija ili u
kombinaciji sa ipilimumabom. Ako je potvrđen HLH, potrebno je prekinuti
primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i
započeti liječenje HLH‑a.

Reakcije na primjenu infuzije

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su teški oblici reakcija na
primjenu infuzije nivolumaba ili nivolumaba u kominaciji sa ipilimumabom
(vidjeti dio 4.8). U slučaju teške ili reakcije na primjenu infuzije
koja ugrožava život pacijenta, infuzija nivolumaba ili nivolumaba u
kombinaciji sa ipilimumabom mora da se prekine i da se primjeni
odgovarajuća medicinska terapija. Pacijenti sa blagim ili umjerenim
reakcijama na primjenu infuzije mogu da primaju nivolumab ili nivolumab
u kombinaciji sa ipilimumabom pod strogim nadzorom i uz primjenu
premedikacije za profilaksu reakcije na primjenu infuzije u skladu sa
lokalnim smjernicama.

Posebne mjere opreza specifične za određena oboljenja

Uznapredovali melanom

Pacijenti sa početnom ocjenom funkcionalnog statusa ≥ 2, aktivnim
metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, autoimunom
bolešću, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemske
imunosupresive, nijesu bili uključeni u pivotalne kliničke studije
nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (vidjeti djelove
4.5 i 5.1). Pacijenti sa očnim/uvealnim melanomom nijesu bili uključeni
u pivotalne kliničke studije primjene lijeka kod melanoma. Osim toga, iz
studije CA209037 su isključeni pacijenti koji su imali neželjene
reakcije 4. stepena povezane sa anti-CTLA-4 terapijom (vidjeti dio 5.1).
U studiju CA209172 bili su uključeni pacijenti sa početnom ocjenom
funkcionalnog statusa 2, liječenim leptomeningealnim metastazama,
očnim/uvealnim melanomom, autoimunom bolešću i neželjenim reakcijama
3. - 4. stepena povezanim sa prethodnom anti-CTLA-4 terapijom (vidjeti
dio 5.1). Obzirom na nedostatak podataka za primjenu lijeka kod
pacijenata koji su prije uključivanja u studiju primali sistemske
imunosupresive i kod pacijenata sa aktivnim moždanim ili
leptomeningealnim metastazama, nivolumab se u navedenim populacijama
mora primjenjivati oprezno, nakon detaljne procjene odnosa potencijalnog
rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, duže preživljavanje bez progresije
bolesti usljed kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom je
ustanovljeno samo kod pacijenata sa tumorom sa niskim stepenom
ekspresije PD-L1. Poboljšanje ukupnog preživljavanja je bilo slično kod
kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom u odnosu na monoterapiju
nivolumabom kod pacijenata sa tumorom sa visokim stepenom ekspresije
PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%). Prije početka kombinovane terapije, ljekari treba
pažljivo da procijene karakteirstike svakog pacijenta i tumora,
uzimajući u obzir primjećene koristi i toksičnost kombinovane terapije u
odnosu na monoterapiju nivolumabom (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Primjena nivolumaba kod pacijenata sa izrazito progresivnim melanomom

Prije nego što se započne terapija pacijenata sa izrazito progresivnim
oboljenjem, ljekari treba da uzmu u obzir odložen početak djelovanja
nivolumaba (vidjeti dio 5.1).

Adjuvantna terapija melanoma

Nema podataka o adjuvantnoj terapiji melanoma kod pacijenata sa
sljedećim faktorima rizika (vidjeti djelove 4.5 i 5.1):

- kod pacijenata koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje
 stanje koje je zahtijevalo sistemsku terapiju kortikosteroidima
 (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim
 imunosupresivnim ljekovima

- kod pacijenata sa prethodno liječenim melanomom (osim pacijenata
 podvrgnutih hiruršom zahvatu, adjuvantnoj radioterapiji nakon
 neurohirurške resekcije lezija u centralnom nervnom sistemu, kao i
 pacijenata koji su prethodno primali adjuvantnu terapiju interferonom
 koja je završila ≥ 6 mjeseci prije randomizacije)

- kod pacijenata koji su prethodno primali anti‑PD‑1, anti‑PD-L1,
 anti‑PD‑L2, anti‑CD137 ili anti‑CTLA-4 antitjela (uključujući
 ipilimumab ili bilo koje drugo antitijelo ili lijek koji ciljano
 djeluje na mehanizam ko-stimulacije T‑ćelija ili kontrolne tačake)

- kod osoba mlađih od 18 godina.

S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u navedenim populacijama
mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa potencijalne
koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Prva linija liječenja NSCLC‑a

Pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom
bolešću pluća, medicinskim stanjima koja zahtijevaju primjenu sistemskih
imunosupresiva ili aktivnim (neliječenim) metastazama u

mozgu, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemsku terapiju za
uznapredovalu bolesti ili koji su imali senzibilizirajuće mutacije gena
EGFR ili translokacije gena ALK nijesu bili uključeni u pivotalno
ispitivanje primjene u prvoj liniji liječenja NSCLC‑a (vidjeti djelove
4.5 i 5.1). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni kod starijih
pacijenata ( ≥ 75 godina) (vidjeti dio 5.1). Kod tih pacijenata
nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom treba
primjenjivati uz oprez i nakon pažljive procjene odnosa moguće koristi i
rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Liječenje NSCLC‑a nakon prethodne hemioterapije

Pacijenti sa početnom ocjenom funkcionalnog statusa  ≥ 2, aktivnim
metastazama na mozgu ili autoimunom bolešću, simptomatskom
intersticijalnom bolešću pluća, kao i pacijenti koji su prethodno
primali sistemske imunosupresive, nijesu bili uključeni u pivotalne
kliničke studije primjene lijeka u terapiji NSCLC (vidjeti djelove 4.5 i
5.1). U studiju CA209171 bili su uključeni pacijenti sa početnom ocjenom
funkcionalnog statusa 2 (vidjeti dio 5.1). Obzirom na nedostatak
podataka za pacijente sa aktivnim metastazama na mozgu ili autoimunom
bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, kao i za
pacijente koji su prethodno primali sistemske imunosupresive, nivolumab
se u navedenim populacijama mora primjenjivati oprezno, nakon detaljne
procjene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta
pojedinačno.

Prije nego što započnu liječenje kod pacijenata sa lošijim prognostičkim
karakteristikama i/ili agresivnom bolešću, ljekari treba da uzmu u obzir
odloženi početak djelovanja nivolumaba. Kod neskvamoznog NSCLC‑a
primjećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom 3 mjeseca u grupi
liječenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala docetaksel. Faktori
povezani sa ranom pojavom smrti bili su lošiji prognostički faktori
i/ili agresivnija bolest u kombinaciji sa niskim nivoom ili izostankom
tumorske ekspresije PD‑L1 (vidjeti dio 5.1).

Neoadjuvantno lečenje NSCLC

Pacijenti sa početnom ocjenom funkcionalnog statusa  ≥2, aktivnom
autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća,
zdravstvenim stanjima koja zahtijevaju sistemsku imunosupresiju,
neresektabilnom ili metastatskom bolešću, koji su prethodno primali
antitumorsku terapiju za resektabilnu bolest, ili koji su imali poznate
EGFR mutacije ili ALK translokacije bili su isključeni iz pivotalne
studije neoadjuvantnog liječenja resektabilnog NSCLC (vidjeti dio 5.1).
S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa
hemioterapijom mora da se primjenjuje oprezno, nakon detaljne procjene
odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Maligni pleuralni mezoteliom

U pivotalno ispitivanje prve linije liječenja MPM-a nijesu bili
uključeni pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma,
perikardijuma, testisa ili seroznog omotača testisa (tunica vaginalis),
intersticijskom plućnom bolešću, aktivnom autoimunom bolešću,
medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih
imunosupresiva i moždanim metastazama (osim ako nijesu bile hirurški
resecirane ili liječene stereotaktičkom radioterapijom i nije došlo do
njihovog daljeg razvoja u okviru 3 mjeseca prije uključivanja u
ispitivanje) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak
podataka, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u tim populacijama
treba primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa mogućih
koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

Karcinom ćelija bubrega

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom

Pacijenti sa prethodnim metastazama na mozgu, aktivnim autoimunim
oboljenjem ili oni čije zdravstveno stanje zahtijeva primjenu sistemskih
imunosupresiva, nijesu bili uključeni u kliničke studije primjene
nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (vidjeti djelove
4.5 i 5.1). Usljed nedostatka podataka, nivolumab ili nivolumab u
kombinaciji sa ipilimumabom treba oprezno primjenjivati u navedenim
populacijama, nakon pažljive procjene mogućeg rizika i koristi za svakog
pacijenta pojedinačno.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Pacijenti sa postojećim metastazama na mozgu, aktivnim autoimunim
oboljenjem ili oni čije zdravstveno stanje zahtijeva primjenu sistemskih
imunosupresiva, nijesu bili uključeni u kliničke studije primjene
nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Usljed nedostatka podataka, nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom
treba oprezno primjenjivati u navedenim populacijama, nakon pažljive
procjene mogućeg rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Kad se nivolumab primjenjivao zajedno sa kabozantinibom, kod pacijenata
sa uznapredovalim RCC prijavljena je veća učestalost povišenja
vrijednosti ALT i AST 3. i 4. stepena nego kod primjene nivolumaba u
monoterapiji (vidjeti dio 4.8). Enzime jetre treba kontrolisati prije
početka terapije, kao i periodično, tokom terapije. Za oba lijeka treba
da se primjenjuje smjernica za medicinsko zbrinjavanje neželjenih
reakcija (vidjeti dio 4.2 i SmPC za kabozantinib).

Klasičan Hodgkinov limfom

Pacijenti sa aktivnim autoimunim oboljenjem i simptomatskom
intersticijalnom bolešću pluća nijesu bili uključeni u kliničke studije
primjene lijeka kod kHL (vidjeti dio 5.1). Obzirom na nedostatak
podataka, nivolumab se u navedenim populacijama mora primjenjivati
oprezno, nakon detaljne procjene odnosa potencijalnog rizika i koristi
za svakog pacijenta pojedinačno.

Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija
(engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) kod klasičnog
Hodgkinovog limfoma

Prilikom praćenja pacijenata sa kHL koji su bili podvrgnuti alogenoj
HSCT nakon prethodnog izlaganja nivolumabu zabilježeni su slučajevi
akutne graft-versus-host-disease (aGVHD) i smrtni ishodi
transplantacije. Potrebno je pažljivo razmotriti moguće koristi HSCT‑a i
potencijalno povećan rizik od komplikacija povezanih sa transplantacijom
za svaki slučaj pojedinačno (vidjeti dio 4.8).

Tokom postmarketinškog praćenja, kod pacijenata koji su liječeni
nivolumabom nakon alogene HSCT, prijavljeni su slučajevi iznenadnog
razvoja teškog oblika GVHD, neki sa fatalnim ishodom. Liječenje
nivolumabom može povećati rizik za razvoj teškog oblika GVHD i smrti kod
pacijenata koji su prethodno podvrgnuti alogenoj transplantaciji kosne
srži, uglavnom kod onih pacijenata kod kojih je već prethodno dolazilo
do GVHD. Kod ovih pacijenata treba procijeniti korist liječenja
nivolumabom u odnosu na moguć rizik (vidjeti dio 4.8).

Karcinom glave i vrata

U kliničko ispitivanje za SCCHN nijesu bili uključeni pacijenti sa
početnom ocjenom funkcionalnog statusa ≥ 2, aktivnim metastazama na
mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću,
medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih
imunosupresiva ili karcinomom nazofarinksa ili pljuvačnih žlijezda kao
primarnim mjestima tumora (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). Obzirom na
nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati
uz oprez nakon pažljive procjene odnosa potencijalne koristi i rizika za
svakog pojedinačnog pacijenta.

Prije nego što započnu liječenje kod pacijenata sa lošijim prognostičkim
faktorima i/ili agresivnom bolešću, ljekari treba da uzmu u obzir
odloženi početak djelovanja nivolumaba. Kod karcinoma glave i vrata,
primijećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom perioda od 3 mjeseca u
grupi liječenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala docetaksel.
Faktori povezani sa ranom pojavom smrti bili su funkcionalni ECOG status
(engl. Eastern Cooperative Oncology Group), bolest koja je brzo
progredirala na prethodnoj terapiji platinom i veliko tumorsko
opterećenje.

Karcinom urotela

Terapija uznapredovalog karcinoma urotela

U klinička ispitivanja kod karcinoma urotela nijesu bili uključeni
pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u
mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili
medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih
imunosupresiva (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). Obzirom na nedostatak
podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez
nakon pažljive procjene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog
pojedinačnog pacijenta.

Adjuvantna terapija karcinoma urotela

U kliničko ispitivanje kod adjuvantne terapije karcinoma urotela nijesu
bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2 (osim
pacijenata sa početnim funkcionalnim statusom 2 koji nijesu primili
neoadjuvantnu hemioterapiju zasnovanu na cisplatinu i za koje se smatra
da nijesu pogodni za adjuvantnu hemioterapiju cisplatinom), dokazima
bolesti nakon hirurškog zahvata, aktivnom autoimunom bolešću ili
medicinskim stanjima koja su zahtjevala primjenu sistemskih
imunosupresiva (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak
podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez
nakon pažljive procjene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog
pacijenta posebno.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI‑H

U kliničko ispitivanje kod metastatskog CRC pozitivnog na dMMR ili MSI‑H
nijesu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2,
aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom
autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu
sistemskih imunosupresiva (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). S obzirom na
nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom se u tim
populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa
potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Planocelularni karcinom jednjaka

Prva linija liječenja OSCC

U kliničko ispitivanje kod OSCC nijesu bili uključeni pacijenti sa
početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, anamnezom postojećih metastaza u
mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su
zahtjevala primjenu sistemskih imunosupresiva ili visokim rizikom od
krvarenja ili fistule zbog vidljive invazije tumora u organe u
neposrednoj blizini tumora jednjaka (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). S
obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom
ili hemioterapijom u tim se populacijama mora primjenjivati uz oprez
nakon pažljive procjene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog
pacijenta posebno.

U ispitivanju primjene u prvoj liniji liječenja OSCC primjećen je veći
broj smrtnih slučajeva unutar perioda od 4 mjeseca uz nivolumab u
kombinaciji s ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju. Prije nego što se
započne terapija kod pacijenata sa lošijim prognostičkim podacima i/ili
agresivnom bolešću potrebno je da ljekari uzmu u obzir odloženi nastup
efekta nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (vidjeti dio 5.1).

Terapija OSCC nakon prethodne prvolinijske hemioterapije

Većina raspoloživih kliničkih podataka za terapiju planocelularnog
karcinoma jednjaka prikupljena je kod pacijenata azijskog porijekla
(vidjeti dio 5.1).

U kliničko ispitivanje kod OSCC‑a nijesu bili uključeni pacijenti sa
početnom ocjenom funkcionalnog statusa ≥ 2, metastazama u mozgu koje su
bile simptomatske ili su zahtijevale liječenje, primjetnom invazijom
tumora u susjedne organe jednjaku (npr. aortu ili resporatorni trakt),
aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala
primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). Obzirom
na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora
primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa potencijalne
koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Prije nego što započnu liječenje kod pacijenata sa OSCC, ljekari treba
da uzmu u obzir odloženi početak djelovanja nivolumaba. Kod pacijenata
koji su primali nivolumab primjećen je veći broj smrtnih slučajeva tokom
peroda od 2,5 mjeseca nakon randomizacije u poređenju sa onima koji su
primali hemoterapiju. Nijesu utvrđeni specifični faktori povezani sa
ranim nastupom smrti (vidjeti dio 5.1).

Adjuvantno liječenje karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

U kliničko ispitivanje kod karcinoma jednjaka i gastroezofagealnog spoja
nijesu bili uključeni pacijenti s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2
kao ni oni koji prije hirurškog zahvata nijesu primili istovremenu
hemoradioterapiju i oni koji su imali resektabilnu bolest stadija IV,
aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja su zahtijevala
primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). S
obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora
primjenjivati sa oprezom nakon pažljive procjene odnosa potencijalne
koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoj ili jednjaka

U kliničku studiju adenokarcinoma želuca, GEJ ili jednjaka nijesu bili
uključeni pacijenti koji su imali početni skor ECOG efekta ≥ 2,
neliječene metastaze u centralnom nervnom sistemu, aktivnu, poznatu ili
suspektnu autoimunu bolest, ili sa medicinskim stanjima koja su
zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (videti djelove 4.5 i
5.1). ). Usljed nedostatka podataka, kod ovih pacijenata, nivolumab u
kombinaciji sa hemioterapijom treba koristiti oprezno, nakon pažljivog
razmatranja potencijalne koristi/rizika za svakog pacijenta posebno.

U studiju CA209649 nijesu bili uključeni pacijenti sa poznatim
HER2-pozitivnim statusom. Pacijenti sa neodređenim statusom bili su
dozvoljeni u studiji i predstavljali su 40,3% pacijenata (vidjeti dio
5.1).

Hepatocelularni karcinom

Pacijenti sa početnom ocjenom funkcionalnog ECOG statusa od ≥ 2, koji su
prethodno imali transplantaciju jetre, Child-Pugh C stadijum bolesti
jetre, istoriju udruženih metastaza u mozgu, prethodnu hepatičku
encefalopatiju (unutar 12 mjeseci od randomizacije), klinički značajan
ascites, infekciju HIV-om ili aktivnu istovremenu infekciju virusom
hepatitisa B (HBV) i hepatitisa C (HCV) ili HBV virusom i virusom
hepatitisa D (HDV), aktivnu autoimunu bolest ili medicinsko stanje koje
zahtijeva sistemsku imunosupresiju bili su isključeni iz kliničke
studije primjene lijeka kod HCC (videti djelove 4.5 i 5.1). Ograničeni
podaci dostupni su za pacijente sa HCC‑om i B stadijumom Child‑Pugh
bolesti. U odsustvu podataka, kod tih populacija terapija nivolumabom u
kombinaciji sa ipilimumabom nakon čega slijedi nivolumab se mora
primjenjivati sa oprezom nakon detaljne procjene odnosa potencijalnog
rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Kod pacijenata sa HCC‑om primijećen je veći broj smrtnih slučajeva u
periodu od 6 mjeseci kod primjene nivolumaba u kombinaciji sa
ipilimumabom u odnosu na primjenu lenvatiniba ili sorafeniba. Veći rizik
od smrtnog ishoda može biti povezan sa lošim prognostičkim
karakteristikama. Ljekari treba da uzmu u obzir ovaj rizik prije nego
što započnu lječenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom kod
pacijenata sa lošim prognostičkim karakteristikama.

Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma

Jedan ml ovog lijeka sadrži 0,1 mmol (ili 2,5 mg) natrijuma. Ovaj lijek
sadrži 10 mg natrijuma po bočici od 4 ml, 25 mg natrijuma po bočici od
10 ml, 30 mg natrijuma po bočici od 12 ml, odnosno 60 mg natrijuma po
bočici od 24 ml, što odgovara 0,5%, 1,25%, 1,5%, odnosno 3% maksimalnog
dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama Svjetske zdravstvene
organizacije (SZO) za odraslu osobu. Unos natrijuma može se razlikovati
ako se za korake razblaživanja primjenjuje natrijum hlorid.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Svi ljekari koji propisuju lijek Opdivo moraju dobro da poznaju
informacije za ljekare i smjernice za liječenje. Ljekar koji propisuje
lijek mora sa pacijentom da razgovara o rizicima terapije lijekom
Opdivo. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lijek dobiti i Karticu
sa upozorenjima za pacijenta.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nivolumab je humano monoklonsko antitjelo i zbog toga nijesu rađene
farmakokinetičke studije interakcija. Budući da se monoklonska antitjela
ne metabolišu enzimima citohroma P450 (CYP) niti drugim enzimima koji
metabolišu ljekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih
enzima uzrokovana istovremenom primjenom drugih ljekova uticati na
farmakokinetiku nivolumaba.

Drugi oblici interakcija

Sistemska imunosupresija

Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida i drugih
imunosupresiva na početku terapije, prije uvođenja nivolumaba, jer ti
ljekovi mogu da utiču na njegovu farmakodinamiku. Međutim, sistemski
kortikosteroidi i drugi imunosupresivi mogu da se koriste nakon uvođenja
u terapiju lijeka nivolumaba za liječenje imunski posredovanih
neželjenih reakcija. Preliminarni rezultati pokazuju da sistemska
imunosupresija nakon započinjanja terapije nivolumabom ne isključuje
odgovor na nivolumab.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema prijavljenih podataka o primjeni nivolumaba kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ukazala su na embriofetalnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Poznato je da ljudski IgG4 prolazi kroz placentalnu
barijeru, a nivolumab je IgG4; stoga može doći do prenosa nivolumaba sa
majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se korišćenje nivolumaba tokom
trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasne
metode kontracepcije, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje
mogući rizik. Efikasne metode kontracepcije treba koristiti najmanje pet
mjeseci nakon posljednje doze nivolumaba.

Dojenje

Nije poznato da li se nivolumab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se
mnogi ljekovi, uključujući antitijela, mogu izlučiti u majčino mlijeko,
ne može da se isključi rizik za novorođenčad/odojčad. Mora se donijeti
odluka da li će se prekinuti dojenje ili terapija nivolumabom, uzimajući
u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocijenio uticaj nivolumaba na
plodnost. Zato je uticaj nivolumaba na plodnost muškaraca i žena
nepoznat.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

S obzirom na farmakodinamska svojstva nivolumaba, malo je vjerovatno da
utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zbog
mogućih neželjenih dejstava poput umora (vidjeti dio 4.8), pacijentima
treba savjetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju
mašinama, dok ne budu sigurni da nivolumab ne utiče štetno na njih.

4.8. Neželjena dejstva

Nivolumab kao monoterapija (vidjeti dio 4.2)

Sažetak bezbjednosnog profila

U objedinjenim podacima primjene monoterapije nivolumaba u terapiji
različitih tipova tumora (n=4646), sa praćenjem od najmanje 2,3 mjeseca
do 28 mjeseci, najčešće neželjene reakcije (≥10%) bile su umor (44%),
mišićno-koštani bol  (28%), dijareja (26%), osip (24%), kašalj (22%),
mučnina (22%), svrab (19%), smanjen apetit (17%), artralgija (17%),
konstipacija (16%), dispneja  (16%), bol u abdomenu (15%), infekcija
gornjih disajnih puteva (15%), pireksija (13%), glavobolja (13%),
anemija (13%) i povraćanje (12%). Većina neželjenih reakcija je bila
blaga do umjereno teška (1. ili 2. stepena). Učestalost neželjenih
reakcija 3. do 5. stepena bila je 44%, uz 0,3% neželjenih reakcija sa
smrtnim ishodom koje se pripisuju ispitivanom lijeku Praćenjem od
minimum 63 mjeseca pacijenata sa NSCLC, nijesu identifikovani novi
bezbjednosni signali.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 8 su iz objedinjenih podataka
pacijenata kod kojih je primjenjen nivolumab kao monoterapija (n =4646).
Neželjena dejstva su navedena prema sistemu organa i učestalosti.
Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i <
1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000);
veoma rijetka (< 1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih postmarketinških podataka). U okviru svake grupe
učestalosti neželjena dejstva su navedena po opadajućoj težini.

Tabela 8: Neželjene reakcije kod nivolumab monoterapije

+-------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+
| | Nivolumab monoterapija |
+:========================+:==============================+:====================================================+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | infekcija gornjih disajnih puteva |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | pneumonija^(a) , bronhitis |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | aseptički meningitis |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | histiocitni nekrotizirajući limfadenitis |
| | (Kikuchijev limfadenitis) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često | limfopenija^(b), anemija^(b,i), leukopenija^(b), |
| | neutropenija^(a,b), trombocitopenija^(b) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poveremena | eozinofilija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato | hemofagocitna limfohistiocitoza |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | reakcija na primjenu infuzije (uključujući sindrom |
| | otpuštanja citokina), preosjetljivost (uključujući |
| | anafilaktičku reakciju) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | sarkoidoza |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Napoznata učestalost | odbacivanje transplantiranog solidnog organa^(f), |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | hipotireoza, hipertireoza, tireoiditis |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | insuficijencija nadbubrežne žlijezde^(i), |
| | hipopituitarizam, zapaljenje hipofize, dijabetes |
| | melitus |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | dijabetesna ketoacidoza, hipoparatireoidizam |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | smanjen apetit, hiperglikemija^(b) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | dehidratacija, smanjena tjelesna masa, |
| | hipoglikemija^(b) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | metabolička acidoza |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | sindrom lize tumora^(g) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | glavobolja |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | periferna neuropatija, vrtoglavica |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | polineuropatija, autoimunska neuropatija |
| | (uključujući parezu facijalnog nerva i n. abducens) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | Guillain‑Barréov sindrom, demijelinizacija, |
| | mijastenični sindrom, encefalitis^(a,k) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | zamagljen vid, suvo oko |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | uveitis |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Vogt-Koyanagi-Harada sindrom^(f) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | tahikardija, atrijalna fibrilacija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | miokarditis^(a,), perikardijalni poremećaji^(h) |
| | aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | hipertenzija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | vaskulitis |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | dispneja^(a), kašalj |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | pneumonitis^(a), pleuralna efuzija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | infiltracija pluća |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | dijareja, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, |
| | konstipacija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | kolitis^(a), stomatitis, suva usta |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | pankreatitis, gastritis |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | duodenalni ulkus, insuficijencija egzokrinog |
| | pankreasa, celijačna bolest |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | hepatitis, holestaza |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | Osip^(c), svrab |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | vitiligo, suva koža, eritem, alopecija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | psorijaza, rozacea, multiformni eritem, urtikarija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | toksična epidermalna nekroliza^(a,d), Stevens |
| | Johnson-ov sindrom^(a) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznata | Lichen sclerosus^(g), drugi lihenski poremećaji |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | koštano-mišićni bol^(e), artralgija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | artritis |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremena | reumatska polimialgija, |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | Sjogrenov sindrom, miopatija, miozitis (i |
| | polimiozitis)^(a), rabdomioliza^(a,d) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | insuficijencija bubrega (uključujući i akutnu |
| | insuficijenciju bubrega)^(a) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetka | tubulointersticijalni nefritis, neinfektivni |
| | cistitis |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | Umor, pireksija, |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | bol, bol u grudima, edem^(l) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanja^(b) |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma česta | povećane vrijednosti AST-a, hiponatrijemija, |
| | hipoalbuminemija, povećane vrijednosti alkalne |
| | fosfataze, povećane vrijednosti kretinina, povećane |
| | vrijednosti ALT-a, povećane vrijednosti lipaze, |
| | hiperkalijemija, povećane vrijednosti amilaze, |
| | hipokalijemija, hipomagnezijemija, hipokalijemija, |
| | hiperkalcijemija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Česta | povećane vrijednosti ukupnog bilirubina, |
| | hipernatrijemija, hipermagnezijemija |
+---------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+

Učestalosti neželjenih reakcija prikazanih u tabeli 8 možda se ne može u
potpunosti pripisati samo nivolumabu, već im možda doprinosi i osnovna
bolest.

^(a) Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su u završenim ili
aktuelnim kliničkim studijama

^(b) Učestalost predstavlja dio pacijenata kod kojih je došlo do
pogoršanja laboratorijskih parametara u odnos na početne vrijednosti.
Vidjeti „Opis odabranih neželjenih dejstava; odstupanja u
laboratorijskim vrijednostima“ u nastavku.

^(c) Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip,
eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip,
morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, vezikularni osip,
eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski
dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni
dermatitis, psorijazni dermatitis, promjene na koži uzrokovane primjenom
lijeka i pemfigoid.

^(d) Prijavljeno takođe u studijama van objedinjenih podataka.
Učestalost je na osnovu izloženosti tokom cjelokupnog programa studija.

^(e) Mišićno-koštani bol je složen pojam koji uključuje bol u leđima,
bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, neprijatan osjećaj
u mišićima i kostima, mijalgiju, međurebarna mijalgija, bol u vratu, bol
u ekstremitetima i bol u kičmi.

^(f) Zabilježeno u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.4)

^(g) Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

^(h) Termin perikardijalni poremećaji se odnosi na perikarditis,
perikardijalnu efuziju, tamponadu srca i
Dreslerov sindrom.

^(i) Termin anemija je složen i uključuje, između ostalog, hemolitičku
anemiju i autoimunu anemiju,
smanjene vrijednosti hemoglobina, anemija usljed nedostatka gvožđa i
smanjenja broja crvenih krvnih
zrnaca.

^(j) Uključuje insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, akutnu
insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde i sekundarnu insuficijenciju
kore nadbubrežne žlijezde.

^(k) Uključuje encefalitis i limbički encefalitis

^(l) Edem je kompozitni pojam koji uključuje generalizovani edem,
periferni edem, periferni otok i otok.

Nivolumab u kombinaciji sa drugim ljekovima (vidjeti dio 4.2)

Sažetak bezbjednosnog profila

Kada se nivolumab primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije
početka terapije za dodatne informacije o njihovom bezbjednosnom profilu
vidjeti SmPC.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (sa hemioterapijom ili bez
hemioterapije)

U objedinjenim podacima iz ispitivanja primjene nivolumaba u kombinaciji
sa ipilimumabom (sa hemioterapijom ili bez hemioterapije) u terapiji
različitih tipova tumora (n = 2626) uz minimalno trajanje praćenja u
rasponu od 6 do 47 mjeseci, najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) su bile
umor (47%), dijareja (35%), osip (37%), mučnina (27%), pruritus (29%),
mišićno-koštani bol (26%), pireksija (23%), smanjen apetit (22%), kašalj
(21%), bol u abdomenu (18%), povraćanje (18%), konstipacija (18%),
artralgija (18%), dispneja (17%), hipotireoza (16%), glavobolja (15%),
infekcija gornjeg respiratornog trakta (13%), edem (13%) i vrtoglavica
(10%). Učestalost neželjenih reakcija 3. do 5. stepena bila je 66% za
nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez hemoterapije), pri
čemu se 1,0% neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom pripisuje
ispitivanom lijeku. Među pacijentima koji su liječeni od melanoma
nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3
mg/kg, umor (62%), osip (57%), dijareja (52%), mučnina (42%), pruritus
(40%), pireksija ( 36%) i glavobolja (26%) su prijavljeni sa stopom
učestalosti ≥ 10% višom od onih prijavljenih u objedinjenim podacima o
primjeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez
hemioterapije). Među pacijentima koji su liječeni od NSCLC nivolumabom u
dozi od 360 mg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg i
hemioterapijom, anemija (32%) i neutropenija (15%) su prijavljene sa
stopom učestalosti ≥ 10% višom od onih prijavljenih u objedinjenim
podacima o primjeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom (sa ili bez
hemoterapije).

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom

Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 240 mg
davanoj svake 2 nedjelje ili 360 mg svake 3 nedjelje u kombinaciji sa
hemioterapijom različitih vrsta tumora (n = 1572), uz minimalno praćenje
u rasponu od 17,4 do 20 mjeseci, kod adenokarcinoma želuca,
gastroezofagealnog spoja ili jednjaka OSCC‑a, ili karcinoma urotela ili
nakon 3 ciklusa liječenja resektabilnog NSCLC-a, najčešće neželjene
reakcije (≥ 10%) su bile mučnina (51%), umor (41%), periferna
neuropatija (34%), smanjen apetit (32%), konstipacija (31%), dijareja
(30%), povraćanje (26%), stomatitis (19%), abdominalni bol (21%), osip
(19%), mišićno-koštani bol (18%), pireksija (17%), edem (uključujući
periferni edem) (13%), kašalj (12%), pruritus (11%) i hipoalbuminemija
(10%). Učestalost neželjenih reakcija 3. – 5. stepena bila je je 72% za
nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom, pri čemu je 1,3% neželjenih
reakcija sa letalnim ishodom pripisano nivolumabu u kombinaciji sa
hemioterapijom. Medijana trajanja terapije bila je 6,44 mjeseca (95% CI:
5,95, 6,80) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 4,34 ​​mjeseca
(95% CI: 4,04, 4,70) za hemoterapiju kod adenokarcinoma želuca,
gastroezofagealnog spoja ili jednjaka, odnosno OSCC‑a i 7,39 mjeseci
(95% CI: 7.06, 8.38) za karcinom urotela. Kod resektabilnog NSCLC,
devedeset tri procenta (93%) pacijenata primilo je 3 ciklusa nivolumaba
u kombinaciji sa hemioterapijom.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Prema podacima iz ispitivanja nivolumaba primjenjenog u terapiji RCC
(n = 320) u dozi od 240 mg svake 2 nedjelje u kombinaciji sa
kabozantinibom davanim u dozi od 40 mg jedanom dnevno, uz minimalno
praćenje od 16,0 mjeseci, najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su
dijareja (64,7%), umor (51,3%), sindrom palmarno‑plantarne
eritrodizestezije (40,0%), stomatitis (38,8%), mišićno‑koštani bol
(37,5%), hipertenzija (37,2%), osip (36,3%), hipotireoza (35,6%),
smanjen apetit (30,3%), mučnina (28,8%), bol u abdomenu (25,0%),
disgeuzija (23,8%), infekcija gornjih disajnih puteva (20,6%), kašalj
(20,6%), svrab (20,6%), artralgija (19,4%), povraćanje (18,4%),
disfonija (17,8%), glavobolja (16,3%), dispepsija (15,9%), vrtoglavica
(14,1%), konstipacija (14,1%), pireksija (14,1%), edem (13,4%), mišićni
spazmi (12,2%), dispneja (11,6%), proteinurija (10,9%) i hipertireoza
(10,0%). Incidenca neželjenih reakcija 3. – 5. stepena bila je 78% uz
0,3% neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom koje se pripisuju
ispitivanom lijeku

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u objedinjenim podacima kod pacijenata
liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz hemioterapiju
ili bez nje) (n = 2626), nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom
(n = 1572) i nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom (n = 320)
prikazane su u Tabeli 9. Neželjene reakcije su navedene prema sistemu
organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno
(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); nepoznato (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti neželjene reakcije su navedene u padajućem nizu prema
ozbiljnosti.

Tabela 9: Neželjene reakcije kod primene nivolumaba u kombinaciji sa
drugim ljekovima

+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| | Kombinacija sa | Kombinacija sa | Kombinacija sa |
| | ipilimumabom (uz | hemioterapijom | kabozantinibom |
| | hemioterapiju ili bez | | |
| | nje) | | |
+:===================+:=========================+:=======================+:========================+
| Infekcije i infestacije |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | infekcija gornjih | | infekcija gornjih |
| | disajnih puteva | | disajnih puteva |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | pneumonija, bronhitis, | infekcija gornjih | pneumonija |
| | konjunktivitis | disajnih puteva, | |
| | | pneumonija^(a) | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Rijetka | aseptički meningitis | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | anemija^(b,j), | neutropenija^(b), | anemija^(b), |
| | trombocitopenija^(b), | anemija^(b,j), | trombocitopenija^(b), |
| | leukopenija^(b), | leukopenija^(b), | leukopenija^(b), |
| | limfopenija^(b), | limfopenija^(b), | limfopenija^(b), |
| | neutropenija^(b) | trombocitopenija^(b) | neutropenija^(b) |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | eozinofilija | febrilna | eozinofilija |
| | | neutropenija^(a) | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | febrilna neutropenija | eozinofilija | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Nepoznata | hemofagocitna | | |
| učestalost | limfohistiocitoza | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | reakcija na primjenu | Preosjetljivost, | preosjetljivost |
| | infuzije (uključujući | reakcija na primjenu | (uključujući |
| | sindrom otpuštanja | infuzije (uključujući | anafilaktičku reakciju) |
| | citokina), | sindrom otpuštanja | |
| | | citokina) | |
| | preosjetljivost | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | | | reakcija |
| | | | preosjetljivosti |
| | | | povezana sa infuzijom |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Rijetka | sarkoidoza | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Napoznata | odbacivanje | | |
| učestalost | transplantiranog | | |
| | solidnog organa^(g) | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | hipotireoza | | hipotireoza, |
| | | | hipertireoza |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | hipertireoza, | hipotireoza, | insuficijencija |
| | tireoiditis, | hipertireoza, | nadbubrežne žlijezde |
| | insuficijencija | dijabetes | |
| | nadbubrežne žlijezde, | | |
| | hipofizitis, | | |
| | hipopituitarizam, | | |
| | dijabetes | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | dijabetesna ketoacidoza | insuficijencija | hipofizitis, |
| | | nadbubrežne žlijezde, | tireoiditis |
| | | | |
| | | tireoiditis, | |
| | | | |
| | | hipopituitarizam, | |
| | | hipofizitis | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Retka | hipoparatireoidizam | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | smanjen apetit, | smanjen apetit, | smanjen apetit, |
| | hiperglikemija^(b), | hipoalbuminemija, | hipoglikemija^(b), |
| | hipoglikemija^(b) | hiperglikemija^(b), | hiperglikemija^(b), |
| | | hipoglikemija^(b) | smanjena tjelesna masa |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | dehidracija, | hipofosfatemija | dehidracija |
| | hipoalbuminemija, | | |
| | hipofosfatemija, | | |
| | smanjena tjelesna masa | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | metabolička acidoza | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Rijetka | | sindrom lize tumora | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Nepoznata | sindrom lize tumora^(h) | | |
| učestalost | | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | glavobolja | periferna neuropatija | disgeuzija, vrtogavica, |
| | | | glavobolja |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | vrtoglavica, periferna | parestezija, | periferna neuropatija |
| | neuropatija | vrtoglavica, | |
| | | glavobolja | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | polineuropatija, | | autoimuni encefalitis, |
| | paraliza peronealnog | | Guillain‑Barréov |
| | nerva, autoimunska | | sindrom, mijastenički |
| | neuropatija (uključujući | | sindrom |
| | parezu facijalnog nerva | | |
| | i n. abducens), | | |
| | encefalitis, miastenija | | |
| | gravis | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Rijetka | Guillain‑Barréov | Guillain‑Barréov | |
| | sindrom, neuritis, | sindrom, encefalitis | |
| | mijelitis (uključujući | | |
| | transverzalni mijelitis) | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Nepoznata | | mijelitis (uključujući | |
| ućestalost | | transverzalni | |
| | | mijelitis) | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | | | tinitus |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | zamagljen vid, suvoća | suvoća oka, zamagljen | suvoća oka, zamagljen |
| | oka | vid | vid |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | uveitis, episkleritis | uveitis | uveitis |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Rijetka | Vogt‑Koyanagi‑Harada | | |
| | sindrom | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | tahikardija, fibrilacija | Tahikardija, | fibrilacija atrija, |
| | atrija | fibrilacija atrija | tahikardija |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | miokarditis^(a), | miokarditis | miokarditis |
| | aritmija (uključujući | | |
| | ventrikularnu | | |
| | aritmiju)^(a), | | |
| | bradikardija | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Nepoznata | perikardijalni | | |
| učestalost | poremećaji^(i) | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | | | hipertenzija |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | hipertenzija | tromboza^(a, k), | tromboza^(k) |
| | | hipertenzija, | |
| | | vaskulitis | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | kašalj, dispneja | kašalj | disfonija, dispneja, |
| | | | kašalj |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | pneumonitis^(a), plućna | pneumonitis^(a), | pneumonitis, plućna |
| | embolija^(a), pleuralni | dispneja | embolija, pleuralni |
| | izljev | | izliv, epistaksa |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | dijareja, povraćanje, | dijareja^(a), | dijareja, povraćanje, |
| | mučnina, bol u abdomenu, | stomatitis, | mučnina, konstipacija, |
| | konstipacija | povraćanje, mučnina, | stomatitis, bol u |
| | | bol u abdomenu, | abdomenu, dispepsija |
| | | konstipacija | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | kolitis^(a), | kolitis, suva usta | kolitis, gastritis, bol |
| | pankreatitis, | | u ustima, suva usta, |
| | stomatitis, gastritis, | | hemoroidi |
| | suva usta | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | duodenitis | pankreatitis | pankreatitis, |
| | | | perforacija tankog |
| | | | crijeva^(a), |
| | | | glosodinija |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Rijetka | perforacija crijeva^(a), | | |
| | insuficijencija | | |
| | egzokrinog pankreasa, | | |
| | celijačna bolest | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Nepoznata | | insuficijencija | insuficijencija |
| učestalost | | egzokrinog pankreasa, | egzokrinog pankreasa, |
| | | celijačna bolest | celijačna bolest |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | hepatitis | | hepatitis |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | | hepatitis | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | osip^(c), svrab | osip^(c) svrab | sindrom |
| | | | palmarno‑plantarne |
| | | | eritrodizestezije, |
| | | | osip^(c), svrab |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | alopecija, vitiligo, | sindrom | alopecija, suva koža, |
| | urtikarija, suva koža, | palmarno‑plantarne | eritem, promjena boje |
| | eritem | eritrodizestezije, | kose |
| | | hiperpigmentacija | |
| | | kože, alopecija, suva | |
| | | koža, eritem | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | Stevens‑Johnson-ov | | psorijaza, urtikarija |
| | sindrom, vitiligo, | | |
| | multiformni eritem, | | |
| | psorijaza, drugi | | |
| | lihenski poremećaji | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Rijetka | toksična epidermalna | | |
| | nekroliza^(a,e), lichen | | |
| | sclerosus | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Nepoznata | | | lichen sclerosus, drugi |
| učestalost | | | lihenski poremećaji |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno‑koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | mišićno‑koštana bol^(f), | mišićno‑koštana | mišićno‑koštana |
| | artralgija | bol^(f) | bol^(f), artralgija, |
| | | | mišićni spazmi |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | mišićni spazmi, mišićna | artralgija, mišićna | artritis |
| | slabost, artritis | slabost | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | reumatska polimijalgija, | | miopatija, osteonekroza |
| | miopatija, miozitis | | čeljusti, fistula |
| | (uključujući | | |
| | polimiozitis)^(a) | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Rijetka | spondiloartropatija, | | |
| | Sjogrenov sindrom, | | |
| | rabdomioliza^(a) | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | | | proteinurija |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | insuficijencija bubrega | insuficijencija | insuficijencija |
| | (uključujući akutno | bubrega^(a) | bubrega, akutno |
| | oštećenje bubrega)^(a) | | oštećenje bubrega |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Povremena | tubulointersticijski | neinfektivni cistitis, | nefritis |
| | nefritis, nefritis | nefritis | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Rijetka | neinfektivni cistitis | | neinfektivni |
| | | | cistitis^(h) |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | umor, pireksija, edem | umor, pireksija, edem | umor, pireksija, edem |
| | (uključujući periferni | (uključujući periferni | |
| | edem) | edem) | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | bol u grudima, bol, jeza | malaksalost | bol, bol u grudima |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | povećane vrijednosti | hipokalcijemija^(b), | povećane vrijednosti |
| | alkalne fosfataze^(b), | povećane vrijednosti | alkalne fosfataze^(b), |
| | povećane vrijednosti | AST^(b), povećane | povećane vrijednosti |
| | AST‑a^(b) povećane | vrijednosti ALT‑a^(b,) | ALT‑a^(b), povećane |
| | vrijednosti ALT‑a^(b), | hiponatrijemija^(b), | vrijednosti AST‑a^(b), |
| | povećane vrijednosti | povećane vrijednosti | povećane vrijednosti |
| | ukupnog bilirubina^(b), | amilaze, | ukupnog bilirubina^(b), |
| | povećane vrijednosti | hipomagnezijemija^(b), | povećane vrijednosti |
| | kreatinina^(b), povećane | povećane vrijednosti | kreatinina^(b), |
| | vrijednosti amilaze^(b), | alkalne fosfataze^(b), | povećane vrijednosti |
| | povećane vrijednosti | hipokalijemija^(b,), | amilaze^(b), povećane |
| | lipaze^(b), | povećane vrijednosti | vrijednosti lipaze^(b), |
| | hiponatrijemija^(b), | kreatinina^(b), | hipokalijemija^(b), |
| | hiperkalijemija^(b), | povećane vrijednosti | hipomagnezijemija^(b), |
| | hipokalijemija^(b), | lipaze, | hiponatrijemija^(b), |
| | hiperkalcijemija^(b), | hiperkalijemija^(b), | hipokalcijemija^(b), |
| | hipokalcijemija^(b) | povećane vrijednosti | hiperkalcijemija^(b), |
| | | ukupnog | hipofosfatemija^(b), |
| | | bilirubina^(b), | hiperkalijemija^(b), |
| | | | hipermagnezijemija^(b), |
| | | | hipernatrijemija^(b) |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+
| Česta | hipernatrijemija^(b), | hipernatrijemija^(b) | povećane vrijednosti |
| | hipermagnezijemija^(b), | | holesterola u krvi, |
| | povećane vrijednosti | hiperkalcijemija^(b), | hipertrigliceridemija |
| | hormona koji stimulira | hipermagnezijemija^(b) | |
| | štitnjaču, povećane | | |
| | vrijednosti | | |
| | gama‑glutamiltransferaze | | |
+--------------------+--------------------------+------------------------+-------------------------+

Učestalosti neželjenih reakcija navedene u Tabeli 9 možda se ne mogu
pripisati samo nivolumabu ili nivolumabu u kombinaciji sa drugim
ljekovima, već im može doprineti i osnovna bolest ili lijek koji se
koristi u kombinaciji.

^(a) Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su u završenim ili
aktuelnim kliničkim studijama.

^(b) Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio pacijenata kod
kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara odnosu na
početne vrijednosti. Vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija;
odstupanja u laboratorijskim vrijednostima“ u nastavku.

^(c) Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip,
eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip,
morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni
osip, vezikularni osip, generalizovan osip, eksfolijativni osip,
dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski
dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijazni
dermatitis, promjene na koži uzrokovane primjenom lijeka i pemfigoid.

^(d) Lihenski poremećaji je kompozitni pojam koji obuhvata lichen
keratosis i lichen planus.

e Prijavljeno i u studijama van objedinjenih podataka. Učestalost je na
osnovu izloženosti tokom cjelokupnog programa studija.

^(f) Mišićno-koštani bol je složen pojam koji uključuje bol u leđima,
bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, neprijatan osjećaj
u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol
u kičmi.

^(g)Zabilježeno u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.4)

^(h) Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu.

^(i) Termin perikardijalni poremećaji se odnosi na perikarditis,
perikardijalnu efuziju, tamponadu srca i Dreslerov sindrom.

^(j) Termin anemija je složen i uključuje, između ostalog, hemolitičku
anemiju i autoimunu anemiju

^(k) Termin tromboza je složen i uključuje trombozu portalne vene,
trombozu plućne vene, plućnu trombozu, trombozu aorte, arterijsku
trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu karličnih vena, trombozu
šuplje vene, vensku trombozu, vensku trombozu ekstremiteta.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji sa drugim ljekovima povezuju se sa
imunski posredovanim neželjenim reakcijama. Uz odgovarajuće medicinsko
liječenje, imunski posredovane neželjene reakcije su se povukle u većini
slučajeva. Trajan prekid liječenja bio je potreban kod većeg procenta
pacijenata koji su primali nivolumab u kombinaciji sa drugim ljekovima
nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom. Tabela 10 prikazuje
procenat imunski posredovanih neželjenih reakcija koje su dovele do
trajnog prekida terapije u različitim režimima doziranja. Takođe, u
Tabeli 10 prikazan je procenat pacijenata od ukupnog broja koji su
doživjeli neželjenu reakciju i kod kojih je bilo potrebno primijeniti
visoke doze kortikosteroida (najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg
prednizona dnevno) u različitim režimima doziranja. Uputstvo za
zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija dato je u dijelu 4.4.

Tabela 10: Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do
trajnog prekida terapije ili
uvođenja visokih doza kortikosteroida, u različitim režimima doziranja
(nivolumab u
monoterapiji ili u kombinaciji sa ipilimumabom) (sa ili bez
hemioterapije), nivolumab u
kombinaciji sa hemioterapijom ili nivolumab u kombinaciji sa
kabozantinibom)

+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Nivolumab | Nivolumab | Nivolumab | Nivolumab |
| | | | | |
| | monoterapija | u kombinaciji sa | u kombinaciji sa | u kombinaciji sa |
| | | | | |
| | % | ipilimumabom | hemioterapijom | kabozantinibom |
| | | | | |
| | | (sa ili bez | % | % |
| | | hemioterapije) | | |
| | | | | |
| | | % | | |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pneumonitis | 1,4 | 2,1 | 1.8 | 2,5 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kolitis | 1,2 | 6 | 1.8 | 2,5 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatitis | 1,1 | 5 | 0.8 | 4,1 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nefritis i | 0,3 | 1,1 | 3.3 | 0,6 |
| disfunkcija | | | | |
| bubrega | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Endokrinopatije | 0,5 | 2,2 | 0.6 | 1,3 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Reakcije na koži | 0,8 | 1,0 | 1.0 | 2,2 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Reakcije | 0,1 | 0,3 | 1.8 | 0 |
| preosetljivosti/ | | | | |
| reakcije na | | | | |
| infuziju | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Imunski posredovane neželjene reakcije koje su zahtevale visoke doze kortikosteroida^(a,b) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pneumonitis | 65 | 59 | 58 | 56 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kolitis | 14 | 32 | 8 | 8 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatitis | 21 | 39 | 8 | 23 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nefritis i | 22 | 27 | 7 | 9 |
| disfunkcija | | | | |
| bubrega | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Endokrinopatije | 5 | 18 | 5 | 4,2 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Reakcije na koži | 3,3 | 8 | 6 | 8 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Reakcije | 18 | 18 | 22 | 0 |
| preosetljivosti/ | | | | |
| reakcije na | | | | |
| infuziju | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

^(a) Najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona na dan.

^(b) Učestalost se zasniva na broju pacijenata kod kojih se javila
određena imunski posredovana neželjena rekacija.

Imunski posredovan pneumonitis

Kod pacijenata kod kojih se primjenjivao nivolumab kao monoterapija,
incidenca pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća i
plućnu infiltraciju, iznosila je 3,3% (155/4646). Većina slučajeva bili
su 1. ili 2. stepena težine i prijavljeni su kod 0,9% (42/4646) odnosno
1,7% (77/4646) pacijenata. Slučajevi 3. stepena težine prijavljeni su
kod 0,7% (33/4646) a 4. stepena kod < 0,1% (1/4646) pacijenata. Kod šest
pacijenata ( 0,1%)  došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do
nastupa iznosila je 15,1 nedjelje (raspon: 0,7 – 85,1). Neželjena
dejstva su se povukla kod 107 pacijenata (69,0%), a medijana vremena do
njihovog povlačenja iznosla je 6,7 nedjelja (raspon: 0,1⁺ - 109,1⁺); ⁺
označava cenzurisano opažanje.

Kod pacijenata koji su liječeni nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom (sa ili bez hemioterapije), učestalost pneumonitisa
uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 6,0% (157/2626).
Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,0% (78/2626) pacijenata,
slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,0% (27/2626) pacijenata, a
slučajevi 4. stepena kod 0,3% (8/2626) pacijenata. Četiri pacijenta
(0,2%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je
2,7 mjeseci (raspon: 0,1-56,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 129
pacijenata (82,2%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila
je 6,1 nedjelju (raspon: 0,1⁺ - 149,3⁺).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom,
učestalost pneumonitisa uključujući intersticijalnu bolest pluća
iznosila je 4,3% (61/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod
2,1% (33/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,9% (14/1572)
pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,2% (3/1572) pacijenata. Kod dva
pacijenta (0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa
bila je 25 nedjelja (raspon: 1,6-96,9). Neželjene reakcije su se povukle
kod 48 pacijenata (71,6%) sa prosječnim vremenom do okončanja od 10,4
nedjelje (raspon: 0,3+-121,3+).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom
incidenca pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća,
iznosila je 5,6% (18/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod
1,9% (6/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod
1,6% (5/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je
26,9 nedjelja (raspon: 12,3‑74,3 nedjelje). Neželjene reakcije su se
povukle kod 14 pacijenata (77,8%), a medijana vremena do njihovog
povlačenja iznosila je 7,5 nedjelja (raspon: 2,1‑60,7⁺ nedjelja).

Imunski posredovan kolitis

Kod pacijenata kod kojih se primjenjivao nivolumab kao monoterapija,
incidenca dijareje, kolitisa ili ubrzanog rada crijeva iznosila je 15,4%
(716/4646). Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, a
prijavljeni su kod 9,9% (462/4646) odnosno 4,0% (186/4646) pacijenata.
Slučajevi 3. i 4. stepena prijavljeni su kod 1,4% (67/4646) i <0.1%
(1/4646) pacijenata redom. Medijana vremena do nastupa iznosila je 8,3
nedjelja (raspon: 0,1 – 115,6). Do povlačenja neželjenih reakcija je
došlo kod 639 pacijenata (90,3)%, a medijana vremena do povlačenja
iznosila je 2,9 nedjelja (raspon: 0,1 – 124,4⁺).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je
26,0% (682/2626). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 8,1%
(212/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 6,4% (167/2626)
pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,2% (4/2626) pacijenata. Kod dva
pacijenta (< 0,1%) prijavljen je smrtni ishod. Medijana vremena do
nastupa iznosila je 1,4 mjeseca (raspon: 0,0-48,9). Do povlačenja
neželjenih reakcija je došlo kod 618 pacijenata (91%), a medijana
vremena do njihovog povlačenja iznosila je od 2,9 nedjelja (raspon:
0,1-170,0⁺). Među pacijentima koji su liječeni od melanoma nivolumabom u
dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg,
učestalost dijareje ili kolitisa bila je 46,7%, uključujući 2. stepen
(13,6%), 3. stepen (15,8%) i 4. stepen (0,4%).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom
incidenca proliva ili kolitisa iznosila je 24,0% (377/1572). Slučajevi
2. stepena prijavljeni su kod 7,3% (115/1572) pacijenata, slučajevi 3.
stepena kod 3,2% (51/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod
0,4% (6/1572) pacijenata. Kod jednog pacijenta (< 0,1%) došlo je do
smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa iznosila je 4,4 nedjelje
(raspon: 0,1-93,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 329 pacijenata
(87,7%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 1,6
nedjelja (raspon: 0,1 – 2132,3+).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom,
incidenca dijareje, kolitisa, čestog pražnjenja crijeva ili enteritisa
iznosila je 59,1% (189/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod
25,6% (82/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 6,3%
(20/320) pacijenata. Slučajevi 4. stepena prijavljeni su kod
0,6% (2/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je
12,9 nedjelja (raspon: 0,3‑110,9 nedjelja). Neželjene reakcije su se
povukle kod 143 pacijenta (76,1%), a medijana vremena do njihovog
povlačenja iznosila je 12,9 nedjelja (raspon: 0,1‑139,7⁺ nedjelja).

Imunski posredovan hepatitis

Kod pacijenata kod kojih se primjenjivao nivolumab kao monoterapija,
incidenca odstupanja u nalazima testova za funkciju jetre je bila 8,0%
(371/4646). Većina slučajeva su bili 1. ili 2. stepena težine, i
prijavljeni su kod 4,3% (200/4646) odnosno 1,8% (82/4646). Slučajevi 3.
stepena bili su prijavljeni kod kod 1,6% (74/4646) pacijenata, a
slučajevi 4. stepena kod 0,3% (15/4646) pacijenata. Medijana vremena do
nastupa iznosila je 10,6 nedjelja (raspon: 0,1‑132,0). Do povlačenja je
došlo kod 298 pacijenata (81,4%), a medijana vremena do povlačenja bila
je 6,1 nedjelja (raspon: 0,1-126,4⁺).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost odstupanja u nalazima testova
funkcije jetre iznosila je 21,2% (556/2626). Slučajevi 2. stepena
prijavljeni su kod 5,0% (132/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena
prijavljeni su kod 8,3% (218/2626) pacijenata, a 4. stepena 1,3%
(34/2626) pacijenata. Sedam pacijenata (0,3%) je imalo smrtni ishod.
Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,5 mjeseci (raspon: 0,0-36,6).
Neželjene reakcije su se povukle kod 482 pacijenta (87,0%), medijana
vremena do njihovog povlačenja iznosila je 5,9 nedjelja (raspon:
0,1-175,9⁺). Među pacijentima koji su liječeni od melanoma nivolumabom u
dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg,
učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je
30,1%, uključujući 2. stepen (6,9%), 3. stepen (15,8%) i 4. stepen
(1,8%). Među pacijentima liječenim nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u
kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg za HCC, učestalost
odstupanja u nalazima testova na funkcije jetre iznosila je 34,3%
uključujući 2. stepen (8,4%), 3. stepen (14,2%), i 4. stepen (2,7%).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom
učestalost odstupanja u nalazima testa funkcije jetre iznosila je
18,6% (293/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 5,6% (88/1572)
pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 2,9% (45/1572) pacijenata, a
slučajevi 4. stepena u < 0,1% (1/1572) pacijenata. Medijana vremena do
nastupa bila je 7,7 nedjelja (raspon: 0,1-199,0). Neželjene reakcije su
se povukle kod 231 pacijenta (79,9%) sa medijanom vremena do povlačenja
od 7,4 nedjelje (raspon: 0,4-240,0⁺).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom,
incidenca odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je
41,6% (133/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 14,7% (47/320)
pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 10,3% (33/320) pacijenata, a
slučajevi 4. stepena kod 0,6% (2/320) pacijenata. Medijana vremena do
nastupa iznosila je 8,3 nedjelje (raspon: 0,1‑107,9 nedjelja). Neželjene
reakcije su se povukle kod 101 pacjenta (75,9%), a medijana vremena do
njihovog povlačenja iznosila je 9,6 nedjelja
(raspon: 0,1‑89,3⁺ nedjelja).

Imunski posredovan nefritis i renalna disfunkcija

Kod pacijenata kod kojih se primjenjivao nivolumab kao monoterapija,
incidenca nefritisa ili renalne disfunkcije iznosila je 2,6% (121/4646).
Većina slučajeva je bila 1. ili 2. stepena težine, i prijavljena je kod
1,5% (69/4646), odnosno 0,7% (32/4646) pacijenata. Slučajevi 3. stepena
prijavljeni su kod 0,4% (18/4646) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod
< 0,1% (2/4646) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 12,1
nedjelje (raspon: 0, 1‑79,1). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo
kod 80 pacijenta (69,0%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je
8,0 nedjelja (raspon: 0,3-79,1⁺).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), incidenca nefritisa ili bubrežne disfunkcije
bila je 5,4% (141/2626). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,0%
(52/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 0,8%
(21/2626) pacijenata, a 4. stepena kod 0,4% (11/2626) pacijenata. Dva
pacijenta (< 0,1%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa
iznosila je 2,6 mjeseci (raspon: 0,0-34,8). Neželjene reakcije su se
povukle kod 110 pacijenta (78,0%), a medijana vremena do njihovog
povlačenja iznosila je 5,9 nedjelja (raspon: 0,1-172,1⁺).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom
incidenca nefritisa ili bubrežne disfunkcije iznosila je
10,8% (170/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod
4,1% (64/1572) pacijenata, slučajevi 3. stepena u
1,5% (24/1572) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod
0,1% (2/1572) pacijenata. Kod dva pacijenta (0,1%) je je došlo do
smrtnog ishoda. Medijana vremena do nastupa iznosila je 6,9  nedjelja
(raspon: 0,7 – 60,7). Neželjene reakcije su se povukle kod
111 pacijenata (65,3%), a medijana vremena do njihovog povlačenja
iznosila je 11,6 nedjelju (raspon: 0,1 ‑ 226,0⁺).

Kod paijenata liječenih nivolumabom u dozi od 240 mg u kombinaciji sa
kabozantinibom, incidenca nefritisa, imunološki uzrokovanog nefritisa,
insuficijencije bubrega, akutnog oštećenja bubrega, povišenih
vrijednosti kreatinina u krvi ili povišenih vrijednosti ureje u krvi
iznosila je 10,0% (32/320). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod
3,4% (11/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,3%
(4/320) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je
14,2 nedjelje (raspon: 2,1‑87,1 nedjelja). Neželjene reakcije su se
povukle kod 18 pacijenata (58,1%), a medijana vremena do njihovog
povlačenja iznosila je 10,1 nedjelju (raspon: 0,6‑90,9⁺ nedjelja).

Imunski posredovane endokrinopatije

Kod pacijenata kod kojih se primjenjivao nivolumab kao monoterapija,
incidenca poremećaja štitaste žlijezde, uključujući hipotireozu ili
hipertireozu, iznosila je 13,0% (603/4646). Većina slučajeva je bila 1.
ili 2. stepena težine, i primjećeni su kod 6,6% (305/4646) odnosno 6,2%
(290/4646) pacijenata. Poremećaji štitaste žlijezde 3. stepena
prijavljeni su kod 0,2% (8/4646). Upala hipofize (3 slučaja 1. stepena,
7 slučajeva 2. stepena, 9 slučajeva 3. stepena i 1 slučaj 4. stepena),
hipopituitarizam (6 slučajeva 2. stepena i 1 slučaj 3. stepena),
insuficijencija nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu
insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, akutnu insuficijenciju nadbubrežne
žlijezde i snižen nivo kortikotropina u krvi) (2 slučaja 1. stepena, 23
slučaja 2. stepena i 11 slučajeva 3. stepena), dijabetes melitus
(uključujući dijabetes melitus tip I i dijabetesnu ketoacidozu) (1
slučaj 1.stepen, 3 slučaja 2. stepena, 8 slučajeva 3. stepena i 2
slučaja 4. stepena) je bilo prijavljeno. Medijana vremena do nastupa
navedenih endokrinopatija iznosila je 11,1 nedjelja (raspon: 0,1‑126,7).
Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 323 pacijenta (48,7%).
Medijana vremena do povlačenja je bila 48,6 nedjelja (raspon: 0,
4‑204,4⁺).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost poremjećaja štitaste žlijezde
iznosila je 23,2% (608/2626). Poremećaji štitaste žlijezde 2. stepena
prijavljeni su kod 12,7% (333/2626) pacijenata, a slučajevi 3. stepena
kod 1,0% (27/2626) pacijenata. Zapaljenje hipofize 2. stepena
prijavljeno je kod 1,9% (49/2626) pacijenata, a slučajevi 3. stepena
(uključujući limfocitni hipofizitis) kod 1,5% (40/2626) pacijenata.
Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,6% (16/2626) pacijenata,
a slučajevi 3. stepena kod 0,5% (13/2626) pacijenata. Insuficijencija
nadbubrežne žlijezde 2. stepena prijavljena je kod 2,7% (72/2626)
pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,6% (43/2626) i 4.
stepena (uključujući sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju, akutnu
adrenokortikalnu insuficijenciju, snižen kortikotropin u krvi i
imunološki posredovanu insuficijenciju nadbubrežne žljezde) kod 0,2%
(4/2626) pacijenata. Dijabetes melitus 1. stepena prijavljen je kod <
0,1% (1/2626) pacijenata, 2. stepena kod 0,3% (8/2626) pacijenata, 3.
stepena kod < 0,3% (7/2626) i 4. stepena kod 0,2% (6/2626) pacijenata.
Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosila je 2,1
mjesec (raspon: 0,0 - 28,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 297
pacijenta (40,0%). Vrijeme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu
od 0,3 do 257,1⁺ nedjelja.

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom
incidenca poremećaja štitaste žlijezde iznosila je 12,7% (199/1572).
Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 6,2% (97/1572) pacijenata. Upala
hipofize 3. stepena prijavljena je kod 0,1% (2/1572) pacijenata.
Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,2% (3/1572) pacijenata,
a 3. stepena kod 0,3% (4/1572) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne
žlijezde 2. stepena prijavljena je kod 0,6% (9/1572) pacijenata, 3.
stepena kod 0,2% (3/1572) i 4. stepena kod < 0,1% (1/1572) pacijenata.
Kod jednog pacijenta (<0,1%) prijavljen je fatalni ishod zbog adrenalne
insuficijencije. Prijavljeni su slučajevi dijabetesa, uključujući
dijabetes tipa 1, fulminantni dijabetes tipa 1 i dijabetesne ketoacidoze
(3 slučaja 2. stepena, 2 slučaja 3. stepena i 1 slučaj 4. stepena).

Medijana vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosila je 14,7
nedjelja (raspon: 1,1 – 124,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 81
pacijenta (37,2%). Vrijeme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu
od 0,4 do 233,6⁺ nedjelja.

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom,
incidenca poremećaja štitaste žlijezde iznosila je 43,1% (138/320).
Poremećaji štitaste žlijezde 2. stepena prijavljeni su kod 23,1%
(74/320) pacijenata, a poremećaji štitaste žlijezde 3. stepena kod
0,9% (3/320) pacijenata. Hipofizitis se javio kod
0,6% (2/320) pacijenata i u svim slučajevima bio 2. stepena težine.
Insuficijencija nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu
insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde) prijavljena je kod
4,7% (15/320) pacijenata. Za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde,
slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (7/320) pacijenata, dok su
slučajevi 3. stepena prijavljeni kod 1,9% (6/320) pacijenata. Medijana
vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 12,3 nedjelje
(raspon: 2,0‑89,7 nedjelja). Neželjene reakcije su se povukle kod
50 pacijenata (35,2%). Vrijeme do njihovog povlačenja kretalo se u
rasponu od 0,9 do 132,0⁺ nedjelje.

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Kod pacijenata kod kojih se primjenjivao nivolumab kao monoterapija,
incidenca osipa iznosila je 30,0% (1396/4646). Većina slučajeva je
bila 1. stepena težine i primjećena je kod 22,8% (1060/4646) pacijenata.
Slučajevi 2. stepena bili su prijavljeni kod 5,9% (274/4646) pacijenata,
a slučajevi 3. stepena kod 1,3% (62/4646) pacijenata. Medijana vremena
do nastupa iznosila je 6,7 nedjelja (raspon: 0,1‑121,1). Do povlačenja

neželjenih reakcija je došlo kod 896 pacijenata (64,6%), a medijana
vremena do povlačenja iznosila je 20,1 nedjelju (0,1 – 192,7⁺).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost osipa je bila 46,1% (1210/2626).
Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 14,3% (375/2626) pacijenata,
slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 4,6% (120/2626), a 4. stepena
kod < 0,1% (3/2626) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je
0,7 mjeseci (raspon: 0,0 - 33,8). Neželjene reakcije su se povukle kod
843 pacijenta (70%) a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila
je 12,1 nedjelje (raspon: 0,1 - 268,7⁺). Među pacijentima koji su
liječeni od melanoma nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa
ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost osipa je bila 65,2%,
uključujući 2. stepen (20,3%) i 3. stepen (7,8%).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom
incidenca osipa iznosila je 25.6% (402/1572). Slučajevi 2. stepena
prijavljeni su kod 6,2% (97/1572) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod
2,5% (39/1572) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 7,0
nedjelja (raspon: 0,1- 97,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 273
pacijenta (68,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je
12,3  nedjelja (raspon: 0,1 – 258,7⁺).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom,
incidenca osipa iznosila je 62,8% (201/320). Slučajevi 2. stepena
prijavljeni su kod 23,1% (74/320) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod
10,6% (34/320) pacijenata. Medijan vremena do nastupa iznosila je
6,14 nedjelja (raspon: 0,1‑104,4 nedjelja). Neželjene reakcije su se
povukle kod 137 pacijenata (68,2%), a medijana vremena do njihovog
povlačenja iznosila je 18,1 nedjelju (0,1‑130,6⁺ nedjelja).

Primijećeni su rijetki slučajevi SJS i TEN od kojih su neki bili sa
fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Reakcije na primjenu infuzije

Kod pacijenata kod kojih se primjenjivao nivolumab kao monoterapija,
incidenca reakcija preosjetljivosti/reakcija na primjenu infuzije bila
je 4,0% (188/4646), uključujući 9 slučajeva 3. stepena i 3 slučaja 4.
stepena.

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), učestalost reakcija
preosjetljivosti/infuzije iznosila je 4,5% (118/2626). Slučajevi 1.
stepena prijavljeni su kod 1,9% (49/2626) pacijenata, slučajevi 2.
stepena kod 2,4% (62/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,2%
(6/2626) pacijenata, a 4. stepena kod < 0,1% (1/2626) pacijenata. Među
pacijentima sa MPM koji su liječeni nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u
kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost reakcija
preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 12%.

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom
incidenca reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je
8,5% (134/1572). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,8% (76/1572)
pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,1% (18/1572) pacijenata, a
slučajevi 4. sepena kod 0,2% (3/1572) pacijenata.

Kod pacijenata sa RCC liječenih nivolumabom u kombinaciji sa
kabozantinibom, incidenca reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju
iznosila je 2,5% (8/320). Svih 8 pacijenata imalo je neželjenu reakciju
1. ili 2. stepena težine. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod
0,3% (1/320) pacijenata.

Komplikacije alogene HSCT kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Nagli razvoj GVHD prijavljen je kod primjene nivolumaba prije i poslije
alogene HSCT (vidjeti dio 4.4).

Među 62 evaluirana pacijenta koji su učestvovali u dvije studije kHL i
bili podvrgnuti alogenoj HSCT nakon prekida monoterapije nivolumabom,
akutna GVHD 3. ili 4. stepena prijavljena je kod 17/62 pacijenta
(27.4%).

Hiperakutna GVHD, definisana kao akutna GVHD koja se razvija u roku od
14 dana nakon infuzije matičnih ćelija, prijavljena je kod tri pacijenta
(6%). Febrilni sindrom koji je zahtijevao primjenu steroida i za kojeg
nije potvrđen infektivni uzročnik, prijavljen je kod 6 pacijenata (12%)
u periodu od prvih 6 nedjelja nakon transplantacije. Steroidi su
primijenjeni kod četiri pacijenta, a tri pacijenta su imala pozitivan
odgovor na primjenu steroida. Veno-okluzivna bolest jetre razvila se kod
dva pacijenta, od kojih je jedan preminuo usljed GVHD i multiple
organske disfunkcije. Devetnaest od 62 pacijenata (30,6%) preminulo je
usljed komplikacija alogene HSCT nakon primjene nivolumaba. Medijana
praćenja tih 62 pacijenta nakon alogene HSCT iznosila 38,5 mjeseci
(raspon: 0 – 68 mjeseci).

Povišene vrijednosti enzima jetre kod primjene nivolumaba u kombinaciji
sa kabozantinibom u terapiji RCC

U kliničkom ispitivanju nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom u
prethodno neliječenih pacijenata sa RCC primjećena je veća incidenca
povišenih vrijednosti ALT (10,1%) i povišenih vrijednosti AST (8,2%)

3. i 4. stepena nego kod monoterapije nivolumabom u pacijenata sa
uznapredovalim RCC. Među pacijentima sa povišenim vrijednostima ALT ili
AST ≥ 2. stepena (n=85), medijana vremena do nastupa iznosila je
10,1 nedjelja (raspon: 2,0‑106,6 nedjelja), 26% pacijenata primalo je
kortikosteroide tokom medijane od 1,4 nedjelje (raspon:
0,9‑75,3 nedjelje), a ublažavanje do 0. – 1. stepena zabilježeno je kod
91% pacijenata, uz medijanu vremena do povlačenja od 2,3 nedjelje
(raspon: 0,4‑108,1⁺ nedjelja). Kod 45 pacijenataa sa povišenim
vrijednostima ALT ili AST ≥ 2. stepena kojima su ponovo uvedeni ili
nivolumab (n=10) ili kabozantinib (n=10) u monoterapiji ili zajedno
(n=25), ponovljeni nastup povišenih vrijednosti ALT ili AST ≥ 2. stepena
uočen je kod 3 pacijenta koja su primala lijek OPDIVO, 4 pacijenta koja
su primala kabozantinib i 8 pacijenata koji su primali i lijek OPDIVO i
kabozantinib.

Odstupanja u laboratorijskim nalazima

Kod pacijenata kod kojih se primjenjivao nivolumab kao monoterapija,
procenat pacijenata kod kojih je došlo do odstupanja 3. ili 4. stepena
od početnih laboratorijskih vrijednosti bio je sljedeći: 3,4% za anemiju
(svi slučajevi bili su 3. stepena), 0,7% za trombocitopeniju, 0,7% za
leukopeniju, 8,7% za limfopeniju, 0,9% za neutropeniju, 1,7% za povišene
vrijednosti alkalne fosfataze, 2,6% za povišene vrijednosti AST-a, 2,3%
za povišene vrijednosti ALT-a, 0,8% za povišene vrijednosti ukupnog
bilirubina, 0,7% za povišene vrijednosti kreatinina, 2,0% za
hiperglikemiju, 0,7% za hipoglikemiju, 3,8% za povišene vrijednosti
amilaze, 6,9% za povišene vrijednosti lipaze, 4,7% za hiponatrijemiju,
1,6% za hiperkalijemiju, 1,3% za hipokalijemiju, 1,1% za
hiperkalcijemiju, 0,6% za hipermagnezijemiju, 0,4% za hipomagnezijemiju,
0,6% za hipokalcijemiju, 0,6% za hipoalbuminemiju i < 0,1% za
hipernatrijemiju.

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (uz
hemioterapiju ili bez nje), procenat pacijenata kod kojih je došlo do
pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stepena bio
je sljedeći: 4,8% za anemiju, 1,8% za trombocitopeniju, 2,2 % za
leukopeniju, 6,9% za limfopeniju, 3,3% za neutropeniju, 2,7% za povećanu
alkalnu fosfatazu, 9,8% za povećanu vrijednost AST, 9,3% za povećanu
vrijednost ALT, 2,3% za povećanu vrijednost ukupnog bilirubina, 1,8% za
povećanu vrijednost kreatinina, 1,4% za hipoalbuminemiju, 7,1% za
hiperglikemiju, 0,7% za hipoglikemiju, 7,8% za povećanu vrijednost
amilaze, 16,3% za povećanu vrijednost lipaze, 0,8% za hipokalcijemiju,
0,2% za hipernatrijemiju, 0,8% za hiperkalcijemiju, 2,0% za
hiperkalijemiju, 0,8% za hipermagnezijemiju, 0,4% za hipomagnezijemiju,
3,0% za hipokalijemiju i 8,7% za hiponatrijemiju.

Među pacijentima koji su liječeni od melanoma nivolumabom u dozi od 1
mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, veći procenat
pacijenata je doživeo pogoršanje od početne vrijednosti do 3. ili 4.
stepena ili do povećanja vrijednosti ALT (15,3%).

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom,
udio pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih
laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stepena bio je sljedeći: 15,8%
za anemiju, 6,9% za trombocitopeniju, 12,2% za leukopeniju, 14,6% za
limfopeniju, 27,6% za neutropeniju, 2,4% za povećane vrijednosti alkalne
fosfataze, 3,4% za povišene nivoe AST, 2,6% za povišene nivoe ALT, 2,0%
za povišene nivoe bilirubina, 1,4% za povišene nivoe kreatinina, 4,5% za
povećane vrijednosti amilaze, 5,2% za povećane vrijednosti lipaze, 0,5%
za hipernatrijemiju, 8,8% za hiponatrijemiju, 1,9% za hiperkalijemiju,
5,6% za hipokalijemiju, 0,8% za hiperkalcemiju, 1,9% za hipokalcemiju,
1,5% za hipomagnezemiju, 2,9% za hipomagnezemiju, 3,5% za hiperglikemiju
i 0,7% za hipoglikemiju.

Kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom,
dio pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih
vrijednosti do 3. ili 4. stepena bio je sljedeći: 3,5% za anemiju (svi
slučajevi bili su 3. stepena), 0,3% za trombocitopeniju, 0,3% za
leukopeniju, 7,5% za limfopeniju, 3,5% za neutropeniju, 3,2% za povišene
vrijednosti alkalne fosfataze, 8,2% za povišene vrijednosti AST,
10,1% za povišene vrijednosti ALT, 1,3% za povišene vrijednosti ukupnog
bilirubina, 1,3% za povišene vrijednosti kreatinina, 11,9% za povišene
vrijednosti amilaze, 15,6% za povišene vrijednosti lipaze, 3,5% za
hiperglikemiju, 0,8% za hipoglikemiju, 2,2% za hipokalcijemiju, 0,3% za
hiperkalcijemiju, 5,4% za hiperkalijemiju, 4,2% za hipermagnezijemiju,
1,9% za hipomagnezijemiju, 3,2% za hipokalijemiju, 12,3% za
hiponatrijemiju i 21,2% za hipofosfatemiju.

Imunogenost

Kod 3529 pacijenata liječenih nivolumab monoterapijom u dozi od 3 mg/kg
ili 240 mg svake druge nedjelje, kod kojih se moglo odrediti prisustvo
antitijela na lijek, 328 pacijenata (9,3%) je bio pozitivan na
antitijela na lijek koja su se razvila tokom liječenja, dok je 21
pacijent (0,5%) bilo pozitivno na neutrališuća antitijela.

Istovremena primjena sa hemioterapijom nije uticala na imunogenost
nivolumaba. Među pacijentima liječenim nivolumabom u dozi od 240 mg
svake 2 nedjelje ili u dozi od 360 mg svake 3 nedjelje u kombinaciji sa
hemioterapijom kod kojih se moglo odrediti prisustvo antitijela na
lijek, 7,5% pacijenata bilo je pozitivno na antitijela na lijek koja su
se razvila u toku liječenja, dok je 0,5% pacijenata bilo pozitivno na
neutrališuća antitijela.

Kod pacijenata kod kojih se primjenjivao nivolumab u kombinaciji sa
ipilimumabom, kod kojih je moglo da se ispita prisustvo antitijela na
nivolumab, incidenca antitijela na nivolumab je bila 26,0% nakon
primjene

nivolumaba 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3.
nedjelje, odnosno 24,9% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake2 nedjelje I
ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja, i 37,8% nakon

primjene nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg svake
3. nedjelje. Incidenca neutrališućih antitijela na nivolumab je bila
0,5% nakon primjene nivolumaba 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 1
mg/kg svake 3. nedjelje, 1,5% uz nivolumab 3 mg/kg svake 2.nedelje I
ipilimumab 1 mg/kg svakih 6 nedjelja, odnosno 4,6% nakon primjene
nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom 3 mg/kg svake 3.
nedjelje. Kod pacijenata kod kojih je moglo da se ispita prisustvo
antitijela na ipilimumab, incidenca antitijela na ipilimumab se kretala
u rasponu od 6,3% do 13,7%, a neutrlišućih antitijela na ipilimumab u
rasponu od 0 do 0,4%.

Među pacijentima kod kojih se primjenjivao nivolumab u kombinaciji sa
ipilimumabom i hemioterapijom, kod kojih se mogla odrediti prisutnost
antitijela na nivolumab ili neutralizirajućih antitijela na nivolumab,
incidenca antitijela na nivolumab iznosila je 33,8%, a incidenca
neutralizirajućih antitijela 2,6%. Među pacijentima kod kojih se
primjenjivao nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom
kod kojih se mogla odrediti prisutnost antitijela na ipilimumab ili
neutralizirajućih antitijela na ipilimumab, incidenca antitijela na
ipilimumab iznosila je 7,5%, a incidenca neutralizirajućih antitijela
1,6%.

Premda se klirens nivolumaba povećava za 20% kada su prisutna nivolumab
antitijela, nijesu pronađeni dokazi gubitka efikasnosti ili promjena u
profilu toksičnosti usljed prisustva antitijela na nivolumab, na osnovu
farmakokinetičkih analiza i analiza izloženosti i odgovora na lijek,
bilo da se radi o monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost nivolumaba u monoterapiji (3 mg/kg svake 2 nedjelje) i u
kombinaciji sa ipilimumabom (nivolumab 1 mg/kg ili 3 mg/kg u kombinaciji
sa ipilimumabom 1 mg/kg svake 3 nedjelje tokom prve 4 doze, nakon čega
slijedi nivolumab 3 mg/kg kao monoterapija svake 2 nedjelje) je
procijenjen kod 97 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 1 godine do < 18
godina (uključujući 53 pacijenta od 12 do < 18 godina) sa rekurentnim
ili refraktornim solidnim ili hematološkim tumorima, uključujući
uznapredovali melanom, u kliničkoj studiji CA209070. Profil bezjbednosti
kod pedijatrijskih pacijenata bio je generalno sličan onom kod odraslih
koji su liječeni nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa
ipilimumabom. Nisu primjećeni novi bezbjednosni signali. Dugoročni
podaci o bezbjednosti upotrebe nivolumaba kod adolescenata uzrasta 12
godina i starijih nijesu dostupni.

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod najmanje 20% pedijatrijskih
pacijenata) liječenih monoterapijom nivolumaba bile su umor (35,9%) i
smanjen apetit (21,9%). Većina neželjenih reakcija prijavljenih za
monoterapiju nivolumabom bila je po ozbiljnosti 1. ili 2. stepena.
Dvadeset jedan pacijent (33%) je imao jednu ili više neželjenih reakcija
3. do 4. stepena.

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod najmanje 20% pedijatrijskih
pacijenata) liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom bile su
umor (33,3%) i makulo-papularni osip (21,2%). Većina neželjenih reakcija
prijavljenih za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom bile su po
ozbiljnosti 1. ili 2. stepena. Deset pacijenata (30%) imalo je jednu ili
više neželjenih reakcija 3. do 4. stepena.

Nijesu primjećeni novi bezbjednosni signali u kliničkoj studiji CA209908
kod 151 pedijatrijskog pacijenta sa primarnim malignitetima centralnog
nervnog sistema (CNS) visokog stepena (vidjeti dio 5.1) , u odnosu na
podatke koji su dostupni u studijama odraslih za različite indikacije.

Starije osobe

Generalno nijesu prijavljene razlike u bezbjednosti primjene lijeka kod
starijih pacijenata (≥ 65 godina) u odnosu na mlađe pacijente
(< 65 godina). Podaci o pacijentima sa SCCHN, adjuvantno liječenih
pacijenata sa melanomom i adjuvantno liječenih pacijenata sa OC‑om ili
GEJC‑om od 75 godina ili starijim su suviše ograničeni da bi mogli da se
izvedu zaključci o primjeni lijeka u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.1).
Podaci o primjeni kod pacijenata sa CRC pozitivnim na dMMR ili MSI H
uzrasta od 75 ili više godina su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Nema
dovoljno podataka o primjeni lijeka kod pacijenata sa kHL starosti od
65 godina ili starijim da bi mogli da se donesu zaključci o primjeni
lijeka u toj populaciji (vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata sa MPM zabilježena je viša stopa ozbiljnih neželjenih
reakcija i prekida liječenja zbog neželjenih reakcija kod pacijenata
starosti od 75 godina ili više (68% odnosno 35%) u odnosu na sve
pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (54%
odnosno 28%). Kod pacijenata sa HCC zabilježena je viša stopa ozbiljnih
neželjenih reakcija i stopa prekida liječenja zbog neželjenih reakcija
kod pacijenata starosti 75 godina ili više (67% odnosno 35%) u odnosu na
sve pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom
(53% odnosno 27%).

Za pacijente sa RCC starosti od 75 ili više godina nema dovoljno
podataka o primjeni nivolumaba u kombinaciji sa kabozantinibom da bi se
donijeli zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 5.1).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega

U studiji kod neskvamoznog NSCLC (CA209057), bezbjednosni profil lijeka
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega na početku
studije, bio je uporediv sa profilom kod cjelokupne populacije. Navedene
rezultate treba interpretirati uz oprez, zbog male veličine uzorka
unutar podgrupa.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

U kliničkim studijama nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. U
slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće
pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah uvesti
odgovarajuću simptomatsku terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela i
konjugati antitijela i lijeka, PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein
1/death ligand 1) inhibitori

ATC kod: L01FF01

Mehanizam djelovanja

Nivolumab je humano imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko antitijelo
(HuMAb), koje se vezuje za receptor programirane ćelijske smrti PD-1
(engl. Programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu interakciju sa
ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativan regulator aktivnosti
T-ćelija za koji se pokazalo da učestvuju u kontroli imunskog odgovora
T-ćelija. Vezivanje PD-1 sa ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su
eksprimirani u antigen prezentirajućim ćelijama i mogu biti eksprimirani
na tumorskim ćelijama ili drugim ćelijama u mikrookolini tumora, dovodi
do inhibicije proliferacije T-ćelija i sekrecije citokina. Nivolumab
potencira odgovor T-ćelija, uključujući antitumorski odgovor, tako što
blokira vezivanje PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišijim
modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora.

Kombinovana inhibicija koju ostvaruju nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab
(anti-CTLA-4) dovodi do poboljšanih antitumorskih odgovora kod
metastatskog melanoma. U singeničnim mišijim tumorskim modelima, dvojna
blokada PD-1 i CTLA-4 dovela je do sinergijskog antitumorskog
djelovanja.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Na osnovu modelovanja podataka o odnosu efikasnosti I bezbjednosti
doza/izloženosti, nijesu utvrđene klinički značajne razlike u
efikasnosti i bezbjednosti između doze nivolumaba od 240 mg svake druge
nedjelje i doze od 3 mg/kg svake druge nedjelje. Dodatno, na osnovu
navedenog odnosa, nijesu utvrđene klinički

značajne razlike u dozi nivolumaba od 480 mg svake četvrte nedjelje i
3 mg/kg svake druge nedjelje kod adjuvantne terapije melanoma,
uznapredovalog melanoma i uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega.

Melanom

Terapija uznapredovalog melanoma

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na dakarbazin (CA209066)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u terapiji
uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su
u randomizovanoj, duplo slijepoj studiji faze 3 (CA209066). U studiju su
bili uključeni odrasli pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa
potvrđenim, prethodno neliječenim melanomom III ili IV stadijuma sa BRAF
wild-tipom melanoma i funkcionalnim ECOG statusom od 0 ili 1. U studiju
nijesu bili uključeni pacijenti sa aktivnim autoimunim oboljenjem,
melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili leptomeningealnim
metastazama.

Ukupno 418 pacijenata randomizovano je u grupe koje su primile ili
nivolumab (n=210) u dozi od 3 mg/kg, primjenjen intravenski tokom 60
minuta svake druge nedjelje, ili dakarbazin (n=208) u dozi od 1000 mg/m²
svake treće nedjelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema tumor
PD-L1 statusu i M stadijumu (M0/M1a/M1b naspram M1c). Terapija je
nastavljana sve dok je primjećivana klinička korist ili do trenutka kada
pacijent više nije mogao da podnese terapiju. Terapija nakon progresije
bolesti bila je dopuštena kod onih pacijenata kod kojih je bila
primijećena klinička korist i kod kojih ispitivani lijek, prema ocjeni
ispitivača, nije ispoljio značajna neželjena dejstva. Procjene tumora
prema verziji 1.1 Kriterijuma za ocjenu odgovora kod solidnih tumora
(engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) sprovedene
su 9 nedjelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedjelja tokom prve
godine, pa svakih 12 nedjelja nakon toga. Primarna mjera ishoda za
efikasnost bilo je ukupno preživljavanje (engl. Overall survival, OS).
Ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) i stepen objektivnog odgovora (engl. Objective
response rate, ORR) prema procjeni ispitivača.

Početne karakteristike su bile ravnomjerno raspoređene u dvije grupe.
Medijana starosti pacijenata bila je 65 godina (raspon: 18-87), 59%
pacijenata bili su muškarci, a 99,5% njih pripadnici bijele rase. Većina
pacijenata imala je funkcionalni ECOG status 0 (64%) ili 1 (34%).
Šezdeset jedan procenat pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje
imalo bolest stadijuma M1c. Sedamdeset četiri procenta pacijenata imalo
je kožni melanom, a 11% mukozni melanom; 35% pacijenata imalo je melanom
pozitivan na PD-L1 (ekspresija na tumorskoj ćelijskoj membrani ≥ 5%).
Šesnaest procenata pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju;
najčešća adjuvantna terapija je bio interferon (9%). Četiri procenta
pacijenata imalo je metastaze na mozgu u anamnezi, a kod 37% pacijenata
vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 1.

Slika 1. Kaplan-Meierove krive za OS (CA209066)

 []

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika sa rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab |
+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| 210 | 185 | 150 | 105 | 45 | 8 | 0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dakarbazin |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 208 | 177 | 123 | 82 | 22 | 3 | 0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

 ──∆─── Nivolumab (događaji: 50/210), medijana i 95% CI:N.A.
 - - -🔿- - - Dakarbazin (događaji: 96/208), medijana i 95% CI: 10,84
 (9,33; 12,09)

Primjećeni korisni efekti na OS su bili dosljedni u svim podgrupama
pacijenata, uključujući početni funkcionalni ECOG status, M stadijum,
anamnezu metastaza na mozgu i početnu vrijednost LDH. Korisni efekti na
preživljavanje su bili primjetni nezavisno od toga da li su pacijenti
imali tumore koji se se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima
(granična vrijednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 5% ili 10%).

Dostupni podaci pokazuju da je početak djelovanja nivolumaba odložen,
tako da se korist od liječenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju
može primijeti tek za 2-3 mjeseca.

Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti (CA209066)

+-----------------------+---------------------------+---------------------------+
| | nivolumab | dakarbazin |
| | (n = 210) | (n = 208) |
+=======================+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| Ukupno preživljavanje | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Događaji | 50 (23,8%) | 96 (46,2%) |
+-----------------------+---------------------------+---------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,42 |
+-----------------------+-------------------------------------------------------+
| 99,79% CI | (0,25; 0,73) |
+-----------------------+-------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,30; 0,60) |
+-----------------------+-------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | < 0,0001 |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Medijana (95% CI) | Nije postignut | 10,8 (9,33; 12,09) |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Stepen (95% CI) | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Nakon 6 mjeseci | 84,1 (78,3; 88,5) | 71,8 (64,9; 77,6) |
+-----------------------+---------------------------+---------------------------+
| Nakon 12 mjeseci | 72,9 (65,5; 78,9) | 42,1 (33,0; 50,9) |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Preživljavanje bez | | | | |
| progresije bolesti | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Događaji | 108 (51,4%) | 163 (78,4%) |
+-----------------------+---------------------------+---------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,43 |
+-----------------------+-------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,34; 0,56) |
+-----------------------+-------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | < 0.0001 |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Medijana (95% CI) | 5,1 (3,48; 10,81) | 2,2 (2,10; 2,40) |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Stepen (95% CI) | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Nakon 6 mjeseci | 48,0 (40,8; 54,9) | 18,5 (13,1; 24,6) |
+-----------------------+---------------------------+---------------------------+
| Nakon 12 mjeseci | 41,8 (34,0; 49,3) | NA |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Potvrđen objektivan | 84 (40,0%) | 29 (13,9%) |
| odgovor | | |
+-----------------------+---------------------------+---------------------------+
| (95% CI) | (33,3; 47,0) | (9,5; 19,4) |
+-----------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odnos šansi (95% CI) | 4,06 (2,52; 6,54) |
+-----------------------+-------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | < 0,0001 |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Potpun odgovor (CR) | 16 (7,6%) | 2 (1,0%) |
+-----------------------+---------------------------+---------------------------+
| Djelimičan odgovor | 68 (32,4%) | 27 (13.0%) |
| (PR) | | |
+-----------------------+---------------------------+---------------------------+
| Stabilno oboljenje | 35 (16,7%) | 46 (22,1%) |
| (SD) | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Medijana trajanja | | | |
| odgovora | | | |
+-----------------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Mjeseci (raspon) | Nije postignut (0⁺-12,5⁺) | 6,0 (1,1–10,0⁺) |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Medijana vremena do | | | | |
| odgovora | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Mjeseci (raspon) | 2,1 (1,2–7,6) | 2,1 (1,8–3,6) |
+-----------------------+---------------------------+---------------------------+

“⁺” označava cenzurisano opažanje

Randomizovano ispitivanje faze 3 u odnosu na hemioterapiju (CA209037)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za terapiju
uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su
u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209037). U studiju su
bili uključeni odrasli pacijenti kod kojih je došlo do progresije tokom
ili nakon liječenja ipilimumabom, kao i oni pozitivni na mutaciju BRAF
V600 kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon terapije
inhibitorom

BRAF kinaze. U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa aktivnom
autoimunom bolešću, melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu ili
leptomeningealnim metastazama, kao ni pacijenti sa anamnezom prethodnih
neželjenih reakcija povezanih sa terapijam ipilimumabom koje su visokog
stepena (4. stepen prema CTCAE v4.0), osim sljedećih neželjenih reakcija
koje su se povukle: mučnina, umor, reakcija na primjenu infuzije ili
endokrinopatija.

Ukupno 405 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale ili
nivolumab (n=272) u dozi od 3 mg/kg intravenski tokom 60 minuta svake
druge nedjelje ili hemioterapiju (n=133), koja je u zavisnosti od izbora
ispitivača bila dakarbazin (1000 mg/m² svake treće nedjelje) ili
karboplatin (AUC 6 svake treće nedjelje) sa paklitakselom (175 mg/m²
svake treće nedjelje). Randomizacija je bila stratifikovana prema BRAF i
tumor PD-L1 statusu i prema najboljem odgovoru na prethodnu terapiju
ipilimumabom.

Preliminarne mjere rezultata za efikasnost bile su potvrđen ORR kod
prvih 120 pacijenata koji su liječeni nivolumabom, mjereno od strane
nezavisnog komiteta za ocjenu radioloških nalaza (engl. Independent
radiology review committee, IRRC) u skladu sa verzijom 1.1. RECIST
kriterijuma i poređenje OS-a za nivolumab u odnosu na hemioterapiju.
Dodatne mjere rezultata uključivale su trajanje i vrijeme početka
odgovora.

Medijana starosti pacijenata je bila 60 godina (raspon: 23-88). Šezdeset
četiri procenta pacijenata bili su muškarci, 98% bili su pripadnici
bijele rase; 61% pacijenata imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih
39% funkcionalni ECOG status 1. Većina (75%) pacijenata je pri
uključivanju u ispitivanje imala bolest stadijuma M1c. Sedamdeset tri
procenta pacijenata imalo je kožni melanom, a 10% mukozni melanom.
Dvadeset sedam procenata pacijenata prethodno je primilo 1 protokol
sistemskog liječenja, 51% pacijenata primilo je 2, a njih 21% primilo
je >2 protokola sistemskog liječenja. Dvadeset dva procenta pacijenata
imalo je tumore sa pozitivnim nalazom testa na BRAF mutaciju, a 50%
pacijenata imalo je tumore koji su se smatrali pozitivnima na PD-L1. Kod
64% pacijenata nije postignuta klinička korist prethodnom terapijom
ipilimumabom (potpun odgovor/djelimičan odgovor ili stabilna bolest).
Početne karakteristike su bile ravnomjerno raspoređene po grupama, osim
dijela pacijenata sa anamnezom metastaza na mozgu (19% u grupi liječenoj
nivolumabom i 13% u grupi liječenoj hemioterapijom) i pacijenata čija je
vrijednost LDH na početku ispitivanja bila veća od GGN-a (51% u grupi
liječenoj nivolumabom i 35% u grupi liječenoj hemioterapijom).

U trenutku ove završne analize ORR-a analizirani su rezultati
prikupljeni kod 120 pacijenata liječenih nivolumabom i 47 pacijenata
liječenih hemioterapijom koji su bili praćeni tokom najmanje šest
mjeseci. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12: Najbolji ukupan odgovor, vrijeme do postizanja i trajanje
odgovora (CA209037)

+----------------------------+----------------------------------------+-----------------------+
| | nivolumab | hemioterapija |
| | (n = 120) | (n = 47) |
+============================+:==============+:=========:+:==========:+:=========:+:=========:+
| Potvrđen objektivan | 38 (31,7%) | 5 (10,6%) |
| odgovor (IRRC) | | |
+----------------------------+----------------------------------------+-----------------------+
| (95% CI) | (23,5; 40,8) | (3,5; 23,1) |
+----------------------------+---------------------------+------------+-----------+-----------+
| | | | | |
+----------------------------+---------------------------+------------+-----------+-----------+
| Potpun odgovor (CR) | 4 (3,3%) | 0 |
+----------------------------+----------------------------------------+-----------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 34 (28,3%) | 5 (10,6%) |
+----------------------------+----------------------------------------+-----------------------+
| Stabilna bolest (SD) | 28 (23,3%) | 16 (34,0%) |
+----------------------------+---------------------------+------------+-----------+-----------+
| | | | | |
+----------------------------+---------------------------+------------+-----------+-----------+
| Medijana trajanja odgovora | | | |
+----------------------------+---------------+------------------------+-----------+-----------+
| Mjeseci (raspon) | nije postignut | 3,6 (nije |
| | | raspoloživo) |
+----------------------------+---------------+-----------+------------+-----------+-----------+
| | | | | |
+----------------------------+---------------------------+------------+-----------+-----------+
| Medijana vremena do | | | | |
| odgovora | | | | |
+----------------------------+---------------------------+------------+-----------+-----------+
| Mjeseci (raspon) | 2,1 (1,6‑7,4) | 3,5 (2,1‑6,1) |
+----------------------------+----------------------------------------+-----------------------+

Dostupni podaci pokazuju da je početak dejstva nivolumaba odložen, pa se
korist od liječenja nivolumabom u odnosu na hemioterapiju može
primjetiti tek za 2-3 mjeseca.

Ažurirana analiza (nakon 24 mjeseca praćenja)

Kod randomizovanih pacijenata ORR je iznosio 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9)
u grupi koja je primala nivolumab, a 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) u grupi
koja je primala hemoterapiju. Medijana trajanja odgovora iznosila je
31,9 mjeseci (raspon: 1,4⁺-31,9) odnosno 12,8 mjeseci
(raspon: 1,3⁺-13,6⁺). Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na
hemoterapiju iznosio je 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR I PFS ocjenjeni
un a osnovu IRRC verzije 1.1 RECIST kriterijuma.

Nije primjećena statistički značajna razlika između nivolumaba i
hemioterapije u završnoj analizi OS-a. Primarna analiza OS-a nije bila
prilagođena za uključivanje narednih terapija kod 54 (40,6%) pacijenta u
grupi liječenoj hemioterapijom koja je kasnije primala anti-PD1
terapiju. Ometajući faktori kod analize OS‑a mogu biti slučajevi koji su
ispali iz liječenja, (engl. Dropout), neusklađenost kasnijih terapija i
razlike u početnim karakteristikama. Loše prognostičke faktore (povišene
vrijednosti LDH i metastaze na mozgu) imalo je više pacijenata u grupi
liječenoj nivolumabom nego u grupi koja je primala hemoterapiju.

Efikasnost prema BRAF statusu: Objektivan odgovor na nivolumab (prema
definiciji preliminarnog rezultata) primjećen je kod pacijenata koji su
imali melanom pozitivan ili negativan na mutaciju BRAF gena. ORR u
podgrupi pozitivnoj na mutaciju BRAF gena iznosio je 17% (95% CI: 8,4;
29,0) za nivolumab i 11% (95% CI: 2,4; 29,2) za hemoterapiju, dok je kod
pacijenata koji su imali wild-tip BRAF gena iznosio 30% (95% CI: 24,0;
36,7) i 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemoterapiju iznosio
je 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF
gena, a 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) kod pacijenata sa wild-tipom BRAF
gena. Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemoterapiju
iznosio je 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) kod pacijenata pozitivnih na
mutaciju BRAF gena, a 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) kod pacijenata sa
wild-tipom BRAF gena.

Efikasnost na osnovu ekspresije tumora PD-L1: Objektivni odgovori na
nivolumab primijećeni su nezavisno od tumorske ekspresije PD-L1.
Međutim, uloga ovog biomarkera (tumorske ekspresije PD-L1) nije sasvim
razjašnjena.

Kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, ORR je iznosio 33,5%
uz nivolumab (n=179; 95% CI: 26,7; 40,9) odnosno 13,5% uz hemoterapiju
(n=74; 95% CI: 6,7; 23,5). Kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1
< 1%, ORR je prema ocjeni IRRC-a iznosio 13,0% (n=69; 95% CI: 6,1; 23,3)
odnosno 12,0% (n=25; 95% CI: 2,5; 31,2).

Koeficijent rizika za PFS za nivolumab u odnosu na hemoterapiju iznosio
je 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom
PD-L1 ≥ 1% odnosno 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) kod pacijenata sa tumorskom
ekspresijom PD-L1 < 1%.

Koeficijent rizika za OS za nivolumab u odnosu na hemoterapiju iznosio
je 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96), kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom
PD-L1 ≥ 1% odnosno 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) kod pacijenata sa tumorskom
ekspresijom PD-L1 < 1%.

Ove analize podgrupa treba interpretirati uz oprez, obzirom na male
veličine podgrupa I nepostojanje statistički značajne razlike za OS u
cijeloj randomizovanoj populaciji.

Otvorena studija faze 1 povećanja doze (MDX1106-03)

Bezbjednost i podnošljivost nivolumaba ocijenjivana je u otvorenom
ispitivanju faze 1 povećanja doze, u kojem su učestvovali pacijenti sa
različitim vrstama tumora, uključujući maligni melanom. Među 306
prethodno liječenih pacijenata uključenih u ispitivanje, njih 107 imalo
je melanom i primalo je nivolumab u dozi od 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1
mg/kg, 3 mg/kg ili 10 mg/kg tokom najviše 2 godine. U toj populaciji
pacijenata objektivan odgovor prijavljen je kod 33 pacijenata (31%), a
medijana trajanja odgovora bila je 22,9 mjeseci (95% CI: 17,0; nije
postignut). Medijana PFS bila je 3,7 mjeseci (95% CI: 1,9; 9,3).
Medijana OS je 17,3 mjeseca (95% CI: 12,5; 37,8), a procijenjen stepen
OS je 42% (95% CI: 32, 51) nakon 3 godine, 35% (95% CI: 26, 44) nakon 4
godine i 34% (95% CI: 25, 43) nakon 5 godina (minimalno praćenje od 45
mjeseci).

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209172)

Studija CA209172 je bila otvorena studija monoterapije nivolumaba sa
samo jednom grupom pacijenata sa metastatskim melanomom III stadijuma
(neresektabilnim) ili IV stadijuma nakon prethodne terapije koja je
uključivala anti-CLA-4 monoklonska antitijela. Primarna mjera ishoda je
bila bezbjednost, dok je efikasnost bila jedna od sekundarnih mjera
ishoda. Od 1008 pacijenata koji su dobijali terapiju, 103 (10%)
pacijenata je imalo očni/uvealni melanom, njih 66 (7%) imalo je
funkcionalni ECOG status 2, 165 (16%) pacijenata imalo je liječene i
neliječene asimptomatske metastaze u CNS-u, 13 (1,3%) pacijenata imalo
je liječene leptomeningealne metastaze, 25 (2%) pacijenata imalo je
autoimunu bolest, a 84 (8%) pacijenata imalo je imunski posredovane
neželjene reakcije 3. – 4. stepena tokom prethodne terapije anti-CTLA-4
ljekovima. Ni kod jednog liječenog pacijenta nijesu pronađeni novi
bezbjednosni signali, a cjelokupan profil bezbjednosti nivolumaba bio je
sličan u svim podgrupama. Rezultati za efikasnost bazirani se na stepenu
odgovora u 12. nedjelji prema ocjeni ispitivača prikazani su u Tabeli 13
u nastavku.

Tabela 13: Stepen odgovora u 12. nedjelji – kod svih pacijenata pogodnih
za procjenu i prema
podgrupama (CA209172)

+---------+---------+---------+--------------+-----------+-----------+------------------+
| | Ukupno | Očni/ | Funkcionalni | Metastaze | Autoimuna | Imunski |
| | | | ECOG status | u CNS-u | bolest | posredovane |
| | | uvealni | 2 | | | neželjene |
| | | melanom | | | | reakcije 3. – 4. |
| | | | | | | stepena kod |
| | | | | | | anti-CTLA-4 |
| | | | | | | terapije |
+=========+:=======:+:=======:+:============:+:=========:+:=========:+:================:+
| N | 161/588 | 4/61 | 4/20 | 20/73 | 3/16 | 13/46 |
| | | | | | | |
| (%)^(a) | (27,4) | (6,6) | (20,0) | (27,4) | (18,8) | (28,3) |
+---------+---------+---------+--------------+-----------+-----------+------------------+

^(a) Odgovori su procijenjeni prema verziji 1.1. RECIST kriterijumima za
588/1008 (58,3%) pacijenata koji su nastavili terapiju tokom 12 nedjelja
i kod kojih je u 12. nedjelji izvršena kontrolna procjena.

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa
ipilimumabom ili nivolumaba u monoterapiji u poređenju sa monoterapijom
ipilimumabom (CA209067)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba 1 mg/kg u kombinaciji sa
ipilimumabom 3 mg/kg ili nivolumaba 3 mg/kg u monoterapiji u poređenju
sa monoterapijom ipilimumabom 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog
(neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u
randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209067).
Razlike između dvije grupe čija je terapija uključivala nivolumab
ocjenjivale su se opisno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli
pacijenti sa potvrđenim neresektabilnim melanomom III ili IV stadijuma.
Pacijenti su morali da imaju funkcionalni ECOG status 0 ili 1. U
ispitivanje su bili uključeni pacijenti koji prethodno nijesu primali
sistemsku terapiju za liječenje raka za neresektabilan ili metastatski
melanom. Prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija bila je
dozvoljena samo ako je bila završena najmanje 6 nedjelja prije
randomizacije. U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa aktivnom
autoimunom bolešću, očnim/ uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u
mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 945 pacijenata je bilo randomizovano u grupe koje su primale
nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (n=314), nivolumab u
monoterapiji (n=316) ili ipilimumab u monoterapiji (n=315). Pacijenti u
grupi liječenoj kombinovanom terapijom primali su nivolumab u dozi od 1
mg/kg, intravenski u trajanju od 60 minuta i ipilimumab u dozi od 3
mg/kg, intravenski u trajanju od 90 minuta na svake 3 nedjelje kod prve
4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3
mg/kg svake 2. nedjelje. Pacijenti u grupi liječenoj nivolumabom u
monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg na svake 2 nedjelje.
Pacijenti u uporednoj grupi su primali intravenski ipilimumab u dozi od
3 mg/kg ili placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svake 3.
nedjelje kod prve 4 doze, nakon čega je slijedila primjena placeba svake
2. nedjelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema ekspresiji PD-L1
(ekspresija na membrani tumorskih ćelija ≥ 5% u pređenju sa < 5%), BRAF
statusu i metastatskom stadijumu prema klasifikaciji Američkog udruženja
za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liječenje se
nastavilo sve dok je klinička korist mogla da se uoči ili do trenutka
kada pacijent više nije mogao da podnese liječenje. Procjene tumora su
sprovedene 12 nedjelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedjelja
tokom prve godine, pa svakih 12 nedjelja nakon toga. Primarne mjere
ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti i OS. Ocijenjivali
su se i ORR i trajanje odgovora.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene kod sve tri
liječene grupe. Medijana starosti iznosila je 61 godinu (raspon: 18 – 90
godina), 65% pacijenata bili su muškarci, od čega 97% bjelci.
Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina
pacijenata imala je bolest IV stadijuma prema AJCC klasifikaciji (93%);
58% pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest M1c
stadijuma. Dvadeset i dva procenta pacijenata prethodno je primalo
adjuvantnu terapiju. Trideset i dva procenta pacijenata imalo je melanom
pozitivan na mutaciju BRAF; 26,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1
na membrani tumorskih ćelija ≥ 5%. Četiri procenta pacijenata imalo je
metastaze u mozgu u anamnezi, a kod 36% pacijenata vrijednost LDH na
početku ispitivanja bila je iznad GGN-a. Pacijenti sa mjerljivom
tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomjerno raspodijeljeni u tri
liječene grupe. Ekspresija tumora PD-L1 određivala se uz pomoć testa
PD-L1 IHC 28 – 8 pharmDx.

Rezultati primarne analize (nakon praćenja od minimalno 9 mjeseci)
utvrdili su da je medijana PFS‑a iznosila 6,9 mjeseci u grupi liječenoj
nivolumabom u poređenju sa 2,9 mjeseca u grupi liječenoj ipilimumabom
(HR=0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). U grupi koja je primala
nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom medijana PFS‑a je iznosila
11,5 mjeseci, dok je u grupi koja je primala ipilimumab iznosila
2,9 mjeseci (HR=0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Rezultati za PFS iz opisne analize (sa minimalnim praćenjem od 90
mjeseci) prikazani su na Slici 2 (cjelokupna randomizovana populacija),
Slici 3 (granična vrijednost ekspresije tumora PD-L1 od 5%) i Slici 4
(granična vrijednost ekspresije tumora PD-L1 od 1%).

 Slika 2: Preživljavanje bez progresije bolesti (CA209067)

 []

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

 Preživljavanje bez progresije bolesti prema ispitivaču (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 314 | 175 | 138 | 126 | 112 | 103 | 99 | 93 | 87 | 84 | 78 | 76 | 70 | 66 | 57 | 33 | 1 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 316 | 151 | 120 | 106 | 97 | 84 | 78 | 73 | 69 | 66 | 62 | 57 | 54 | 50 | 44 | 21 | 0 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 315 | 78 | 46 | 34 | 31 | 28 | 21 | 18 | 16 | 15 | 12 | 11 | 10 | 9 | 9 | 7 | 1 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

+-------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| ‑ ‑ ‑🞵‑ ‑ ‑ | Nivolumab + ipilimumab (događaji: 189/314), medijan i |
| | 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04). |
| | |
| | Stopa PFS‑a nakon 12 mjeseci i 95% CI: 49% (44, 55); stopa |
| | PFS‑a nakon 60 mjeseci i 95% CI: 36% (32, 42), stopa PFS-a |
| | nakon 90 mjeseci i 95 % CI: 33% (27, 39) |
+:====================================+==============================================================+
| △ | Nivolumab (događaji: 208/316), medijan i 95% CI: 6,93 (5,13; |
| | 10,18). |
| | |
| | Stopa PFS‑a nakon 12 mjeseci i 95% CI: 42% (36, 47); stopa |
| | PFS‑a nakon 60 mjeseci i 95% CI: 29% (24, 35), stopa PFS-a |
| | nakon 90 mjeseci i 95% CI: 27% (22, 33) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| ‑ ‑ ‑🔿‑ ‑ ‑ | Ipilimumab (događaji: 261/315), medijan i 95% CI: 2,86 |
| | (2,79; 3,09). |
| | |
| | Stopa PFS‑a nakon 12 mjeseci i 95% CI: 18% (14, 23); stopa |
| | PFS‑a nakon 60 mjeseci i 95% CI: 8% (5, 12), stopa PFS-a |
| | nakon 90 mjeseci i 95% CI: 7% (4, 11) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| | Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda i |
| | 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| | Nivolumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda i 95% CI: 0,53 |
| | (0,44; 0,64) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| | Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – omjer hazarda i |
| | 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------------------+

Slika 3: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1:
granična vrijednost od 5%
(CA209067)

PD-L1 ekspresija < 5%

[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

 Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 210 | 113 | 87 | 78 | 71 | 64 | 60 | 56 | 54 | 52 | 50 | 49 | 45 | 43 | 39 | 22 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nivolumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 208 | 91 | 73 | 66 | 60 | 51 | 49 | 46 | 42 | 40 | 38 | 33 | 31 | 29 | 27 | 12 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ipilimumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 202 | 45 | 26 | 19 | 18 | 16 | 14 | 13 | 11 | 10 | 7 | 6 | 5 | 4 | 4 | 3 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| ‑ ‑ ‑🞵‑ ‑ ‑ | Nivolumab + ipilimumab (događaji: 127/210), medijan i |
| | 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51) |
+:====================================+:=========================================================+
| △ | Nivolumab (događaji:139/208), medijan i 95% CI: 5,39 |
| | (2,96; 7,13) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| ‑ ‑ ‑🔿‑ ‑ ‑ | Ipilimumab (događaji: 171/202), medijan i 95% CI: 2,79 |
| | (2,76; 3,02) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – omjer |
| | hazarda i 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Nivolumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda i 95% CI: |
| | 0,54 (0,43; 0,68) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – omjer |
| | hazarda i 95% CI: 0,77 (0,61; 0,98) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+

PD-L1 ekspresija ≥ 5%

 []

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

 Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 68 | 45 | 37 | 35 | 30 | 29 | 29 | 27 | 24 | 23 | 20 | 19 | 17 | 15 | 13 | 8 | 1 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nivolumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 80 | 52 | 41 | 36 | 33 | 29 | 26 | 24 | 24 | 23 | 21 | 21 | 20 | 18 | 14 | 7 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ipilimumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 75 | 21 | 14 | 10 | 10 | 9 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 4 | 1 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

 - - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 36/68), medijan i
 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07)

 -----------------------------------------------------------
 ──∆─── Nivolumab (događaji: 48/80), medijan i 95% CI: 22,34
 (9,46; 39,13)
 -----------------------------------------------------------
 ‑ ‑ ‑🔿‑ ‑--- ‑ Ipilimumab (događaji: 60/75), medijan i
 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

 Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda
 i 95% CI: 0,38 (0,25; 0,58)

 Nivolumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda i 95% CI:
 0,43 (0,29; 0,64)

 Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – omjer hazarda i
 95% CI: 0,89 (0,58; 1,35)
 -----------------------------------------------------------

Slika 4: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1:
granična vrijednost od 1% (CA209067)

 PD-L1 ekspresija < 1%[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

 e

 Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

 Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 123 | 65 | 51 | 46 | 41 | 38 | 36 | 33 | 31 | 29 | 29 | 28 | 25 | 24 | 21 | 13 | 0 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 117 | 44 | 35 | 33 | 30 | 26 | 24 | 21 | 19 | 17 | 15 | 11 | 11 | 9 | 9 | 5 | 0 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 113 | 20 | 12 | 9 | 9 | 7 | 5 | 5 | 3 | 3 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

 - - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 76/123), medijana i
 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18)

 ──∆─── Nivolumab (događaji: 85/117), medijana i 95% CI: 2,83 (2,76;
 5,62)

 - - --- - - Ipilimumab (događaji: 94/113), medijana i 95% CI: 2,73
 (2,66; 2,83)

 -----------------------------------------------------------------------
 Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda i 95% CI:
 0,39 (0,28; 0,53)
 -----------------------------------------------------------------------
 Nivolumab naspram ipilimumaba – omjer hazarda i 95% CI: 0,59 (0,44;
 0,79)

 Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – omjer hazarda i 95% CI:
 0,66 (0,48; 0,90)
 -----------------------------------------------------------------------

 PD-L1 ekspresija ≥1%

 []

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

 e

 Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

 Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 155 | 93 | 73 | 67 | 60 | 55 | 53 | 50 | 47 | 46 | 41 | 40 | 37 | 34 | 31 | 17 | 1 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nivolumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 171 | 99 | 79 | 69 | 63 | 54 | 51 | 49 | 47 | 46 | 44 | 43 | 40 | 38 | 32 | 14 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ipilimumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 164 | 46 | 28 | 20 | 19 | 18 | 14 | 13 | 13 | 12 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 7 | 1 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

+-----------+----------------------------------------------------------------+
| ‑ ‑ ‑🞵‑ ‑ | Nivolumab + ipilimumab (događaji: 90/155), medijan i 95% CI: |
| ‑ | 16,13 (8,90; 45,08) |
+:==========+:===============================================================+
| ‑‑‑‑△‑‑‑‑ | Nivolumab (događaji: 102/171), medijan i 95% CI: 16,20 |
| | (8,11; 27,60) |
+-----------+----------------------------------------------------------------+
| ‑ ‑ ‑🔿‑ ‑ | Ipilimumab (događaji: 137/164), medijan i 95% CI: 3,48 |
| ‑ | (2,83; 4,17) |
+-----------+----------------------------------------------------------------+

 -----------------------------------------------------------------------
 Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI:
 0,42 (0,32; 0,55)
 -----------------------------------------------------------------------
 Nivolumab naspram ipilimumaba - omjer hazarda i 95% CI: 0,45 (0,35;
 0,59)

 Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba - omjer hazarda i 95% CI:
 0,92 (0,69; 1,22)
 -----------------------------------------------------------------------

Finalna (primarna) OS analiza urađena je nakon praćenja pacijenata tokom
najmanje 28 mjeseci. Nakon 28 mjeseci medijana OS‑a nije postignuta u
grupi koja je primala nivolumab, dok je u onoj liječenoj ipilimumabom
iznosila 19,98 mjeseci (HR=0,63; 98% CI: 0,48; 0,81;
p‑vrijednost: < 0,0001). Medijana OS‑a nije postignuta u grupi koja je
primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa grupom
liječenom ipilimumabom (HR=0,55; 98% CI: 0,42; 0,72;
p‑vrijednost: < 0,0001).

OS rezultati dobijeni dodanom opisnom analizom nakon minimalnog praćenja
od 60 mjeseci su bili konzistentni sa prvobitnom primarnom analizom. OS
rezultati dobijeni dodanom analizom su prikazani na Slici 5 (svi
randomizovani), Slikama 6 i 7 (granična vrijednost tumor PD‑L1 5%
odnosno 1%),

OS analiza nije bila prilagođena da uzme u obzir naknadno primljene
terapije. Naknadne sistemske terapije je primilo 36,0% pacijenata koji
su primali kombinovanu terapiju, 49,1% pacijenata koji su primali
nivolumab monoterapiju i 66,3% pacijenata koji su primali ipilimumab.
Naknadnu imunoterapiju (uključujući anti-PD1 terapiju, anti-CTLA-4
antitijela ili drugu imunoterapiju) primilo je 19,1% pacijenata koji su
primali kombinovanu terapiju, 34,2% pacijenata koji su primali nivolumab
monoterapiju i 48,3% pacijenata koji su primali ipilimumab.

Slika 5: Ukupno preživljavanje (CA209067) – minimalno praćenje 90
mjeseci

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 314 | 265 | 227 | 210 | 199 | 187 | 179 | 169 | 163 | 158 | 156 | 153 | 147 | 144 | 141 | 129 | 7 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 316 | 266 | 231 | 201 | 181 | 171 | 158 | 145 | 141 | 137 | 134 | 130 | 126 | 123 | 120 | 107 | 4 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 315 | 253 | 203 | 163 | 135 | 113 | 100 | 94 | 87 | 81 | 75 | 68 | 64 | 63 | 63 | 57 | 5 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---

 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---

 - - -*- - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 162/314), medijan i
 95% CI: 72,08 (38,18; ND)

 Stopa OS‑a i 95% CI nakon 12 mjeseci: 73% (68, 78), 24 mjeseca: 64%
 (59, 69), 36 mjeseci: 58% (52, 63), 60 mjeseci: 52% (46, 57) i
 90 mjeseci: 48% (42, 53)

──∆─── Nivolumab (događaji: 182/316), medijana i 95% CI: 36,93 mjeseci
(28,25; 58,71)
OS i 95% CI nakon 12 mjeseci: 74% (69, 79), 24 mjeseca: 59% (53, 64), 36
mjeseci: 52% (46, 57),

i 60 mjeseci: 44% (39, 50) i 90 mjeseci: 42% (36, 47)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 235/315), medijana i 95% CI: 19,94
mjeseci (16,85; 24,61)
OS i 95% CI nakon 12 mjeseci: 67% (61, 72), 24 mjeseca: 45% (39, 50), 36
mjeseci: 34% (29, 39),

i 60 mjeseci: 26% (22, 31) i 90 mjeseci: 22% (18, 27)

 Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65)

Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,77)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba - HR (95% CI): 0,84 (0,68; 1,04)

Slika 6: Ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji: 5% granična
vrijednost (CA209067) –

minimalno praćenje 90 mjeseci

Ekspresija PD‑L1 < 5%

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab+ipilimumab |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 210 | 178 | 146 | 139 | 130 | 123 | 116 | 109 | 106 | 104 | 102 | 100 | 98 | 96 | 96 | 88 | 6 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nivolumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 208 | 169 | 144 | 123 | 112 | 108 | 102 | 92 | 90 | 88 | 86 | 84 | 83 | 80 | 79 | 70 | 3 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ipilimumab |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 202 | 158 | 124 | 99 | 80 | 69 | 59 | 57 | 55 | 50 | 46 | 41 | 39 | 38 | 38 | 33 | 0 | - |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

- - -*- - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 109/210), medijana i 95% CI:
65,94 (32,72; ND)

──∆─── Nivolumab (događaji: 121/208), medijana i 95% CI: 35,94 mjeseca
(23,06; 60,91.)

- - -🔿- - -Ipilimumab (događaji: 157/202), medijana i 95% CI:
18,40 mjeseci (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,51 (0,40; 0,66)

Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba - HR (95% CI): 0,83 (0,64; 1,07)

Ekspresija PD‑L1 ≥ 5%

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 68 | 56 | 52 | 45 | 45 | 43 | 43 | 41 | 40 | 37 | 37 | 36 | 33 | 32 | 30 | 27 | 1 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 80 | 76 | 69 | 61 | 57 | 53 | 47 | 44 | 43 | 41 | 41 | 40 | 38 | 38 | 36 | 33 | 1 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 75 | 66 | 60 | 46 | 40 | 34 | 32 | 29 | 25 | 24 | 22 | 20 | 19 | 19 | 19 | 18 | 4 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

 - - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 33/68), medijana i
 95% CI: ND (39,06; ND)

──∆─── Nivolumab (događaji: 41/80), medijana i 95% CI: 64,28 mjeseci
(33,64; ND)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 51/75), medijana i 95% CI:
28,88 mjeseci (18,10; 44,16)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,61 (0,39; 0,94)

Nivolumab vs ipilimumaba - HR (95% CI): 0,63 (0,61 (0,41; 0,93)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumaba - HR (95% CI): 0,91 (0,99 (0,63;
1,57)

Slika 7: Ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji: 1% granična
vrijednost (CA209067) – minimalno praćenje 90 mjeseci

PD-L1 ekspresija < 1%

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| 123 | 102 | 82 | 79 | 74 | 70 | 65 | 63 | 62 | 62 | 62 | 60 | 59 | 57 | 56 | 50 | 5 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivolumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 117 | 86 | 73 | 62 | 57 | 53 | 49 | 43 | 43 | 42 | 41 | 41 | 40 | 38 | 37 | 33 | 2 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ipilimumab |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 113 | 87 | 71 | 57 | 44 | 36 | 33 | 32 | 31 | 28 | 27 | 22 | 22 | 22 | 22 | 18 | 0 | - |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

- - -*- - - -Nivolumab+ipilimumab (događaji: 66/123), medijana i 95% CI:
61,44 (26,45; ND) ──∆─── Nivolumab (događaji: 76/117), medijana i
95% CI: 23,46 mjeseci (13,01; 36,53)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 87/113), medijana i 95% CI: 18,56
mjeseci (13,67; 23,20)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,55 (0,40;
0,76)

Nivolumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,77 (0,57; 1,05)

Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - koeficijent rizika: 0,71 (0,51;
0,99)

PD-L1 ekspresija ≥ 1%

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+
| 155 | 132 | 116 | 105 | 101 | 96 | 94 | 87 | 84 | 79 | 79 | 77 | 74 | 72 | 70 | 65 | 2 | - |
+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Nivolumab |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 171 | 159 | 140 | 122 | 112 | 108 | 100 | 93 | 90 | 87 | 86 | 83 | 81 | 80 | 78 | 70 | 2 | - |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ipilimumab |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 164 | 137 | 113 | 88 | 76 | 67 | 58 | 54 | 49 | 46 | 41 | 39 | 36 | 35 | 35 | 33 | 4 | - |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (događaji: 761/155), medijana i
95% CI: 82,30 (39,06; ND)

──∆─── Nivolumab (događaji: 86/171), medijana i 95% CI: 85,09 (39,00;
ND)

- - -🔿- - - Ipilimumab (događaji: 121/164), medijana i 95% CI: 21,49
mjeseci (16,85; 29,08)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,52 (0,39;
0,70)

Nivolumab vs. ipilimumab - koeficijent rizika: 0,52 (0,39; 0,69)

Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - koeficijent rizika: 1,01 (0,74;
1,37)

Minimalno praćenje za analizu ORR je bilo 90 mjeseci. Odgovori su sažeti
u Tabeli 14.

+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 14: Objektivan odgovor (CA209067) |
+===========================+:==================:+:===================+:===================+
| | nivolumab + | nivolumab | ipilimumab |
| | ipilimumab | (n=316) | (n=315) |
| | (n=314) | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Objektivan odgovor | 183 (58%) | 142 (45%) | 60 (19%) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| (95% CI) | (52,6; 63,8) | (39,4; 50,6) | (14,9; 23,8) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos šansi (vs. | 6,35 | 3,5 | |
| ipilimumab) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| (95% CI) | (4,38; 9,22) | (2,49; 5,16) | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potpun odgovor (CR) | 71 (23%) | 59 (19%) | 19 (6%) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 112 (36%) | 83 (26%) | 41 (13%) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stabilna bolest (SD) | 38 (12%) | 29 (9%) | 69 (22%) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana (raspon) | ND | ND (45,7‑ND) | 19,3 |
| mjeseci | | | |
| | (69,1‑ND) | | (8,8‑47,4) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Proporcija ≥ 12 mjeseci | 68% | 73% | 44% |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Proporcija ≥ 24 mjeseci | 58% | 63% | 30% |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORR (95% CI) prema nivou ekspresije tumora PD-L1 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 5% | 56% (48,7; 62,5) | 43% (36; 49,8) | 18% (12,8; 23,8) |
| | n=210 | n=208 | |
| | | | n=202 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 5% | 72% (59,9; 82,3) | 59% (47,2; 69,6) | 21% (12,7; 32,3) |
| | n=68 | n = 80 | n=75 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 1% | 54% (44,4; 62,7) | 36% (27,2; 45,3) | 18% (11,2; 26,0) |
| | | n = 117 | n=113 |
| | n=123 | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 1% | 65% (56,4; 72) | 55% (47,2; 62,6) | 20% (13,7; 26,4) |
| | n=155 | n = 171 | |
| | | | n=164 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

Obje grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne
koristi za PFS i OS i veći ORR u odnosu na monoterapiju ipilimumabom.
Primjećeni rezultati za PFS nakon 18 mjeseci praćenja i ORR i OS nakon
28 mjeseci praćenja bili su dosljedno ostvareni u svim podgrupama
pacijenata, uključujući početni funkcionalni ECOG status, BRAF status,
metastatski stadijum, starost, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu
vrijednost LDH. Primjećene vrijednosti su zadržane u OS rezultatima
nakon minimum praćenja od 90 mjeseci.

Kod 131 pacijenta koji su prekinuli liječenje zbog neželjene reakcije
tokom 28 mjeseci praćenja, ORR je iznosio 71% (93/131), 20% (26/131)
pacijenata je ostvarilo potpun odgovor, a medijana OS nije postignuta.

Obje grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće
stope objektivnog odgovora nego grupa liječena samo ipilimumabom,
nezavisno od nivoa ekspresije PD-L1. Nakon 90 mjeseci praćenja ORR je
bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju
nivolumabom kod svih nivoa ekspresije tumora PD-L1 (Tabela 14), a
najbolji ukupan odgovor potpunh odgovora bio je u korelaciji sa
poboljšanom stopom preživljavanja.

Nakon 90 mjeseci praćenja medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa
nivoom ekspresije tumora PD‑L1 ≥ 5% iznosio je 78,19 mjeseci u grupi
liječenoj kombinovanom terapijom (raspon: 18,07 ‑ ND), 77,21 mjesec u
grupi koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 26,25 ‑ ND), dok
je u grupi liječenoj ipilimumabom iznosila 31,28 mjeseci (raspon:
6,08 ‑ ND). Medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa nivoom
ekspresije tumora PD‑L1 < 5% nije postignuta u grupi liječenoj
kombinovanom terapijom (raspon: 61,93‑ND), iznosio je 90,84 mjeseca u
grupi koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 50,43 ‑ ND), dok
je u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom iznosila
19,25 mjeseci (raspon: 5,32 ‑ 47,44).

Ne može se pouzdano ustanoviti jasna granična vrijednost za ekspresiju
PD-L1 kada se razmatraju relevantni ishodi tumorskog odgovora i PFS-a i
OS-a. Rezultati eksploratorne multivarijantne analize pokazali su da
druge karakteristike pacijenata i tumora (npr. funkcionalni ECOG status,
metastatski stadijum, početna vrijednost LDH, status BRAF mutacije,
PD-L1-status i pol) mogu uticati na klinički ishod.

Efikasnost prema BRAF statusu:

Nakon 90 mjeseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i
pacijenti sa wild- tipom BRAF gena randomizovani za liječenje
nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom imali su medijanu PFS-a od
16,76

mjeseci (95% CI: 8,28; 32,0) odnosno 11,7 mjeseci (95% CI:7,0; 19,32)
dok su oni koji su randomizovani za liječenje nivolumabom u monoterapiji
imali medijanu PFS-a od 5,62 mjeseci (95% CI: 2,79; 9,46) odnosno 8,18
mjeseci (95% CI: 5,13; 19,55). Pacijenti pozitivni na mutaciju
BRAF[V600] i oni s wild- tipom gena BRAF randomizovani za liječenje
ipilimumabom u monoterapiji imali su medijanu PFS‑a od 3,09 mjeseci
(95% CI: 2,79; 5,19) odnosno 2,83 mjeseca (95% CI: 2,76; 3,06).

Nakon 90 mjeseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i
pacijenti sa wild- tipom BRAF gena randomizovani za liječenje
nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom imali su ORR od 67,0% (95% CI:
57,0; 75,9; n=103) i 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n=211) dok su oni koji
su randomizovani za liječenje nivolumabom u monoterapiji imali ORR od
37,8% (95% CI: 28,2; 48,1; n=98) odnosno 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0;
n=218). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s wild- tipom
gena BRAF randomizovani za liječenje ipilimumabom u monoterapiji imali
su ORR od 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) odnosno 17,2%
(95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Nakon 90 mjeseci praćenja kod pacijenata pozitivnih na mutaciju
BRAF[V600] medijana OS‑a nije postignuta u grupi liječenoj kombinovanom
terapijom, dok je u grupi koja je primala nivolumab u monoterapiji
iznosila 45,5 mjeseci. Medijana OS‑a kod pacijenata pozitivnih na
mutaciju BRAF[V600] koji su primali ipilimumab u monoterapiji iznosila
je 24,6 mjeseci. Među pacijentima sa wild- tipom gena BRAF medijana OS‑a
iznosila je 39,06 mjeseci u grupi liječenoj kombinovanom terapijom,
34,37 mejseci u grupi koja je primala nivolumab u monoterapiji, odnosno
18,5 mjeseci u grupi koja je primala ipilimumab u monoterapiji.
Vrijednosti OS koeficijenta rizika za nivolumab u kombinaciji sa
ipilimumabom vs. nivolumab monoterapije su bili 0,66 (95% CI: 0,44;
0,98) kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] i 0,95 (95% CI:
0,74; 1,22) kod pacijenata sa wild- tipom BRAF gena.

Randomizovano ispitivanje faze 2 nivolumaba u kombinaciji sa
ipilimumabom i ipilimumaba (CA209069)

Ispitivanje CA209069 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo
ispitivanje faze 2 u kome se upoređivala kombinovana terapija nivolumaba
i ipilimumaba sa monoterapijom ipilimumabom kod 142 pacijenta sa
uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom sa sličnim
kriterijumima za uključivanje kao u ispitivanju CA209067 i primarnom
analizom pacijenata oboljelih od melanoma sa wild- tipom BRAF gena (77%
pacijenata). ORR prema ocjeni ispitivača iznosio je 61% (95% CI: 48,9;
72,4) u grupi liječenoj kombinovanom terapijom (n=72) u poređenju sa 11%
(95% CI: 3,0; 25,4) u grupi liječenoj ipilimumabom (n=37). Procijenjene
stope OS-a nakon 2 i 3 godine iznosile su 68% (95% CI: 56, 78) odnosno
61% (95% CI: 49, 71) za kombinovanu terapiju (n=73) i 53% (95% CI: 36,
68) odnosno 44% (95% CI: 28, 60) za monoterapiju ipilimumabom (n=37).

Adjuvantna terapija melanoma

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u poređenju sa placebom
(CA20976K)

Bezbjednost i efikasnost monoterapijom nivolumabom u dozi od 480 mg za
liječenje pacijenata nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze 3 (CA20976K). U studiju
su bili uključeni pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili
1 i koji su imali histološki potvrđen melanom stadijuma IIB ili IIC
prema 8. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za karcinom (AJCC)
koji je bio potpuno reseciran. Preduslov za uključivanje u studiju bila
je potpuna resekcija primarnog melanoma sa negativnim marginama i
negativnim nalazom biopsije limfnog čvora „stražara“ (engl. sentinel
lymph node) u trajanju od 12 nedjelja prije randomizacije. Pacijenti su
uključeni u studiju nezavisno od PD L1 statusa tumora. U studiju nijesu
bili uključeni pacijenti sa okularnim/uvealnim ili mukoznim melanomom,
aktivnom autoimunom bolešću, bilo kojim stanjem koje zahtijeva sistemsko
lječenje bilo kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na
dan) ili drugim imunosupresivnim ljekovima, kao ni pacijente koji su
prethodno primali terapiju za melanom, izuzev pacijenata koji su bili
liječeni hirurškim zahvatom.

Ukupno je 790 pacijenata bilo randomizovano (u odnosu 2:1) da prima
nivolumab (n = 526) primjenjen intravenski tokom 30 minuta u dozi od 480
mg svake 4 nedjelje ili placebo (n = 264) do 1 godine ili do recidiva
bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila
stratifikovana prema AJCC 8. izdanju T kategorije (T3b vs. T4a vs. T4b).
Procjene tumora vršile su se svakih 26 nedjelja tokom 1. do 3. godine i
svake 52 nedjelje od 3. do 5. godina. Primarna mjera ishoda za
efikasnost bila je preživljavanje bez recidiva (engl. recurrence‑free
survival, RFS). RFS je ocenjivao ispitivač, a definisan je kao vrijeme
od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne
ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo
kog uzroka, u zavisnosti šta je prvo nastupilo. Sekundarne mjere ishoda
uključivale su OS i preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl.
distant metastasis‑free survival, DMFS).

Početne vrijednosti su uglavnom bile ravnomerno raspoređene kod dvije
liječene grupe. Medijana životne dobi iznosila je 62 godine (raspon:
19-92), 61% su bili pacijenti muškog pola, a 98% pacijenti bijele rase.
Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (94%) ili 1 (6%). Šezdeset
procenata pacijenata imalo je bolest stadijuma IIB, a 40% stadijuma IIC.

Primarna unaprijed specificirana interim analiza (nakon minimalnog
praćenja od 7,8 mjeseci) pokazala je statistički značajno poboljšanje
RFS-a uz primjenu nivolumaba u odnosu na placebo, uz HR od 0,42 (95% CI:
0,30; 0,59; p < 0,0001). U ažuriranoj opisnoj analizi RFS-a (minimalno
vrijeme praćenja od 15,6 mjeseci) nivolumab je i dalje pokazivao
poboljšanje RFS-a uz HR od 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). Podaci o OS‑u nisu
bili potpuni. Rezultati prijavljeni u analizama uz minimalno praćenje od
15,6 mjeseci sumirani su u tabeli 15 i na slici 8.

Tabela 15: Rezultati za efikasnost (CA20976K)

+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | nivolumab | placebo |
| | | |
| | (n = 526) | (n = 264) |
+:========================:+:========================:+:========================:+
| Preživljavanje bez recidiva uz minimalno praćenje od 15,6 mjeseci |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez recidiva |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Događaji | 102 (19,4%) | 84 (31,8%) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Hazard ratio^(a) | 0,53 |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,40; 0,71) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (95% CI) | NP | 36,14 (24,77; NP) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 88,8 (85,6; 91,2) | 81,1 (75,7; 85,4) |
| 12 mjeseci^(b) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 83,9 (80,3; 86,9) | 70,7 (64,5; 76,1) |
| 18 mjeseci^(b) | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------+

^(a) Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

^(b) Procjena prema Kaplan-Meieru.

Korist RFS je održan u svim ključnim podgrupama, uključujući one prema
stadijumu bolesti, T kategoriji i starosti.

Slika 8: Preživljavanje bez recidiva (CA20976K)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez recidiva

 Preživljavanje bez recidiva prema ispitivaču (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| nivolumab |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| 526 | 492 | 474 | 456 | 422 | 386 | 291 | 210 | 122 | 74 | 40 | 22 | 13 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| placebo |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 264 | 244 | 224 | 208 | 193 | 165 | 120 | 77 | 44 | 25 | 12 | 7 | 4 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

 -----------------------------------------------------------------------
  Nivolumab (događaji: 102/526), medijana i 95% CI: NP
 -------- --------------------------------------------------------------
 ‑ ‑ ‑‑ Placebo (događaji: 84/264), medijana i 95% CI: 36,14 (24,77;
 ‑ ‑ NP)

 Nivolumab u odnosu na placebo – HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,71)
 -----------------------------------------------------------------------

Na osnovu podataka prikupljenih do 21. februara 2023.; minimalno
praćenje od 15,6 mjeseci

Podaci o tumorskoj ekspresiji PD-L1 bili su dostupni za 302/790 (38,2%)
randomizovanih pacijenata (36,3% u grupi koja je primala nivolumab i
42,0% u grupi koja je primala placebo), s obzirom da ekspresija PD-L1
nije bila faktor stratifikacije za randomizaciju. Eksplorativna analiza
RFS prema ekspresiji PD-L1 pokazala je HR od 0,43 (95% CI: 0,22, 0,84)
za nivolumab u poređenju sa placebom kod pacijenata (N=167) sa
ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, 0,82 (95% CI: 0,44, 1,54), kod pacijenata
(N=135) sa ekspresijom PD-L1 < 1% i 0,50 (95% CI: 0,34, 0,73) kod
pacijenata (N=488) sa ekspresijom PD-L1 koja se nije mogla odrediti/
nije prijavljena/ nije se mogla procijeniti.

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u poređenju sa ipilimumabom u
dozi od 10 mg/kg (CA209238)

Bezbjednost i efikasnost monoterapije nivolumabom u dozi od 3 mg/kg za
liječenje pacijenata nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze 3 (CA209238). U studiju
su bili uključeni odrasli pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG
status 0 ili 1 i histološki potvrđen melanom stadijuma IIIB/C ili
stadijuma IV prema 7. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za
karcinom (AJCC) koji je bio potpuno reseciran. Prema 8. izdanju AJCC
klasifikacije to odgovara pacijentima sa bolešću koja je zahvatila
limfne čvorove ili metastazirala. Pacijenti su uključeni u studiju
nezavisno od PD‑L1 statusa tumora. U studiju nijesu bili uključeni
pacijenti koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje
koje je

zahtijevalo sistemsko liječenje kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona
ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivnim ljekovima, kao ni
pacijenti koji su prethodno primali terapiju za melanom (izuzev
pacijenata koji su bili liječeni hirurškim zahvatom, adjuvantnom
radioterapijom zbog lezija u centralnom nervnom sistemu nakon
neurohirurške resekcije i adjuvantnom terapijom interferonom koja je
završena ≥ 6 mjeseci prije randomizacije) kao i pacijenti koji su
prethodno primali terapiju anti‑PD‑1, anti‑PD-L1, anti‑PD‑L2, anti‑CD137
ili anti‑CTLA-4 antitijela (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo
antitijelo ili lijek koji ciljano djeluje na mehanizam ko-stimulacije
T‑ćelija ili kontrolne tačke).

Ukupno je 906 pacijenata je randomizovano da prima nivolumaba u dozi od
3 mg/kg (n = 453) svake 2 nedjelje ili ipilimumab u dozi od 10 mg/kg
(n = 453) svake 3 nedjelje za prve 4 doze, a nakon toga svakih
12 nedjelja, počevši od 24. nedjelje pa do najduže godinu dana.
Randomizacija je bila stratifikovana prema tumorskoj ekspresiji PD‑L1
(≥ 5% naspram < 5%/neodređeno) i stadijumu bolesti prema AJCC
klasifikaciji. Procjene tumora vršile su se svakih 12 nedjelja tokom
prve 2 godine, a zatim svakih 6 mjeseci. Primarna mjera rezultata za
efikasnost je bilo preživljavanje bez recidiva (engl. recurrence-free
survival, RFS). RFS je ocjenjivao ispitivač, a definisan je kao vrijeme
od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne
ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo
kog uzroka, u zavisnosti šta je prvo nastupilo.

Početne vrijednosti su uglavnom bile ravnomjerno raspoređene kod dvije
liječene grupe. Medijana životne dobi iznosila je 55 godina
(raspon: 18 ‑ 86 godina), 58% pacijenata su bili muškarci, a 95% njih
bijele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (90%) ili
1 (10%). Većina pacijenata je imala bolest stadijuma III (81%), a 19%
njih bolest stadijuma IV prema AJCC klasifikaciji. Ukupno 48% pacijenata
bilo je sa makroskopski vidljivim limfnim čvorovima, a 32% je imalo
tumorsku ulceraciju. Ukupno 42% pacijenata je bilo pozitivno na mutaciju
BRAF V600, 45% je imalo je wild- tip BRAF gena, dok BRAF status nije bio
poznat kod 13% pacijenata. Tumorska ekspresija PD‑L1 iznosila je ≥ 5%
kod 34% pacijenata, a < 5% kod 62% pacijenata, što je utvrđeno
testiranjem u studiji. Pacijenti sa mjerljivom tumorskom ekspresijom
PD‑L1 bili su ravnomjerno raspodijeljeni u obje grupe. Tumorska
ekspresija PD‑L1 određivala se uz pomoć testa PD‑L1 IHC 28 ‑ 8 pharmDx.

Primarna unaprijed specificirana interim analiza (nakon minimalnog
praćenja od 18 mjeseci) pokazala je statistički značajno poboljšanje
RFS-a uz nivolumab u odnosu na ipilimumab, uz HR od 0,65 (97,56% CI:
0,51; 0,83; stratifikovani log-rang p < 0,0001). Ažurirana opisna
analiza RFS-a uz minimalno vrijeme praćenja od 24 mjeseca potvrdila je
poboljšanje RFS-a uz HR od 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), dok
podaci o OS‑u nijesu bili potpuni u trenutku ove analize. Rezultati
efikasnosti RFS nakon minimalnog praćenja od 36 mjeseci (unaprijed
specificirana završna analiza RFS-a) i 48 mjeseci (unaprijed
specificirana završna analiza OS-a) prikazani su u Tabeli 16 i na
slikama 9 i 10 (sve randomizovane populacije pacijenata).

Tabela 16: Rezultati efikasnosti (CA209238)

+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| | nivolumab | ipilimumab 10 mg/kg |
| | (n = 453) | (n = 453) |
+:========================:+:========================:+:========================:+
| Završna unaprijed specificirana analiza |
| |
| Preživljenje bez recidiva nakon minimalnog praćenja od 36 mjeseci |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Događaji | 188 (41,5%) | 239 (52,8%) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Koeficijent rizika^(a) | 0,68 |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,56; 0,82) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | p < 0,0001 |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (95% CI) | NP (38,67; NP) | 24,87 (16,62; 35,12) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Preživljenje bez recidiva nakon minimalnog praćenja od 48 mjeseci |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Događaji | 212 (46,8%) | 253 (55,8%) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| koeficijent rizika^(a) | 0,71 |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,60; 0,86) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (95% CI) | 52,37 (42,51; NP) | 24,08 (16,56; 35,09) |
| mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 70,4 (65,9; 74,4) | 60,0 (55,2; 64,5) |
| 12 mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 65,8 (61,2; 70,0) | 53,0 (48,1; 57,6) |
| 18 mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 62,6 (57,9; 67,0) | 50,2 (45,3; 54,8) |
| 24 mjeseca | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 57,6 (52,8; 62,1) | 44,4 (39,6; 49,1) |
| 36 mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 51,7 (46,8; 56,3) | 41,2 (36,4; 45,9) |
| 48 mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Završna unaprijed specifikovana analiza |
| |
| Ukupno preživljenje nakon minimalnog praćenja od 48 mjeseci |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Događaji | 100 (22,1%) | 111 (24,5%) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,87 |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| 95,03% CI | (0,66; 1,14) |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | 0,3148 |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Medijana (95% CI) | Nije postignut | Nije postignut |
| mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 96,2 (93,9; 97,6) | 95,3 (92,8; 96,9) |
| 12 mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 91,9 (88,9; 94,1) | 91,8 (88,8; 94,0) |
| 18 mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 88,0 (84,6; 90,7) | 87,8 (84,4; 90,6) |
| 24 mjeseca | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 81,7 (77,8; 85,1) | 81,6 (77,6; 85,0) |
| 36 mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 77,9 (73,7; 81,5) | 76,6 (72,2; 80,3) |
| 48 mjeseci | | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+

^(a) Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika

Pri minimalnom praćenju od 36 mjeseci ispitivanje je pokazalo
statistički značajno poboljšanje RFS‑a kod pacijenata randomizovanih za
liječenje nivolumabom u poređenju sa onima u grupi liječenoj
ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg. Korist od RFS je dosljedno
demonstrirana u svim podgrupama pacijenata, uključujući

podgrupe prema tumorskoj ekspresiji PD‑L1, BRAF statusu i stadijumu
bolesti. Pri minimalnom praćenju od 48 mjeseci, prikazano na slici 9,
ispitivanje je nastavilo da pokazuje poboljšanje RFS‑a u grupi liječenoj

nivolumabom u poređenju sa grupom liječenom ipilimumabom. Korist RFS
bila je održana u svim podgrupama.

Slika 9: Preživljenje bez recidiva (CA209238)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez recidiva
F

Preživljenje bez recidiva (mjeseci)

+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+
| nivolumab |
+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 453 | 395 | 354 | 332 | 311 | 293 | 283 | 271 | 262 | 250 | 245 | 240 | 233 | 224 | 218 | 206 | 147 | 37 | 11 | 0 |
+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ipilimumab |
+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 453 | 366 | 316 | 273 | 253 | 234 | 220 | 208 | 201 | 191 | 185 | 177 | 171 | 168 | 163 | 154 | 113 | 32 | 10 | 0 |
+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+

- - - ∆- - - nivolumab ──🔿── ipilimumab

Slika 10: Ukupno preživljenje (CA209238)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez recidiva
F

Preživljenje bez recidiva (mjeseci)

+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+
| nivolumab |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| 453 | 450 | 447 | 438 | 427 | 416 | 405 | 388 | 383 | 373 | 366 | 359 | 350 | 341 | 337 | 332 | 324 | 237 | 45 | 1 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| ipilimumab |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| 453 | 447 | 442 | 430 | 416 | 407 | 395 | 382 | 373 | 363 | 350 | 345 | 340 | 333 | 322 | 316 | 315 | 218 | 40 | 0 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+

- - - ∆- - - nivolumab ──🔿── ipilimumab

Pri minimalnom praćenju od 48 mjeseci, prikazanim na slici 10, medijana
OS nije postignuta ni u jednoj grupi (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14;
p‑vrijednost: 0,3148). Na podatke o ukupnom preživljenju utiču efekti
naknadnih efikasnih terapija za rak. Naknadnu sistemsku terapiju primilo
je 33% pacijenata u grupi liječenoj nivolumabom i 42% pacijenata u grupi
liječenoj ipilimumabom. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitjela na
PD‑1 i CTLA-4 ili neku drugu imunoterapiju) primilo je 23% pacijenata u
grupi liječenoj nivolumabom i 34% pacijenata u grupi liječenoj
ipilimumabom.

Tokom liječenja nivolumabom kvalitet života je ostao stabilan i sličan
onom na početku studije, a ocijenjivan je validiranim i pouzdanim
skalama, kao što su upitnik QLQ‑C30 Evropske organizacije za
istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research
and Treatment of Cancer, EORTC) i EQ‑5D indeks korisnosti i vizuelna
analogna skala (VAS).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Neoadjuvantno liječenje NSCLC

Randomizovana, otvorena studija, faze 3 u kojoj se ispitivala primjena
nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine u odnosu na
hemioterapiju na bazi platine (CA209816)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na
bazi platine tokom 3 ciklusa procijenjivane su u randomizovanoj,
otvorenoj studiji faze 3 (CA209816). U studiju su bili uključeni
pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, mjerljivu
bolest (prema RECIST kriterijumu verzije 1.1) i čiji tumori su bili
resektabilni, histološki potvrđen NSCLC stadijuma IB (≥ 4 cm), II ili
IIIA (prema 7. izdanju klasifkacije AJCC/Unije za međunarodnu kontrolu
raka (engl. Union for International Cancer Control, UICC)).

Sljedećim kriterijumom za odabir definišu se pacijenti sa visokim
rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni terapijskom indikacijom i
odražavaju populaciju pacijenata sa stadijumom bolesti II – IIIA, prema
7. izdanju klasifikacije AJCC/UICC: svaki pacijent sa veličinom tumora
≥5 cm ; svaki pacijent sa bolešću klasifikovanom kao N1 ili N2 (bez
obzira na veličinu primarnog tumora); pacijenti sa više tumorskih nodula
u istom režnju ili različitim režnjevima na istoj strani; pacijenti sa
tumorima koji prodiru u torakalne strukture (direktno zahvataju
visceralnu pleuru, parijetalnu pleuru, zid grudnog koša, dijafragmu,
frenični nerv, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard,
medijastinum, srce, velike sudove, traheju, povratni laringealni nerv,
pršljensko telo, dušnički greben (karinu dušnika)); ili tumori koji
zahvataju primarni bronh; ili tumorima povezanim sa atelektazom ili
opstruktivnim pneumonitisom koji se širi do hilarnog područja ili
zahvata cijela pluća.

Studija nije uključivala pacijente koji su imali status N2 sa tumorima
koji su takođe zahvatili medijastinum, srce, velike krvne sudove,
traheju, rekurentni laringealni nerv, jednjak, pršljensko tijelo,
dušnički greben (karinu dušnika) ili sa odvojenim tumorskim nodulom(ima)
u drugom ipsilateralnom režnju.

Pacijenti sa neresektabilnim ili metastatskim NSCLC, poznatim mutacijama
EGFR-a ili translokacijama ALK-a (testiranje na mutacije EGFR-a ili
translokacije ALK-a nije bilo obavezno pri uključivanju u studiju),
perifernom neuropatijom 2. stepena ili višeg stepena, aktivnom
autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjima koja zahtijevaju sistemsku
imunosupresiju bili su isključeni iz studija. Randomizacija je bila
stratifikovana prema nivou ekspresije tumora PD L1 (≥ 1% naspram < 1%
ili se vrijednost ne može odrediti), stadijumu bolesti (IB/II naspram
IIIA) i polu (muški naspram ženskog). Pacijenti su bili uključeni
nezavisno od njihovog tumorskog statusa PD L1. Ekspresija tumora PD L1
određivala se testom PD-L1 IHC 28- 8 pharmDx.

Ukupno 358 pacijenata bilo je randomizirano za primanje nivolumaba u
kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine (n = 179) ili za primanje
hemioterapije na bazi platine (n = 179). Pacijenti u grupi liječenoj
nivolumabom u kombinaciji sa hemioterapijom primali su nivolumab
intravenski u dozi od 360 mg tokom 30 minuta u kombinaciji sa
hemioterapijom na bazi platine svake 3 nedjelje do 3 ciklusa. Pacijenti
u grupi liječenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju na bazi
platine na svake 3 nedjelje u najviše 3 ciklusa. Hemioterapija na bazi
platine sastojala se od paklitaksela u dozi od 175 mg/m² ili 200 mg/m² i
karboplatina AUC 5 ili AUC 6 (bez obzira na histologiju); pemetrekseda u
dozi od 500 mg/m² i cisplatina u dozi od 75 mg/m² (neskvamozna
histologija); ili gemcitabina u dozi od 1000 mg/m² ili 1250 mg/m² i
cisplatina u dozi od 75 mg/m² (skvamozna histologija) prema izboru
ispitivača. U grupi koja je liječena hemioterapijom, dvije dodatne
opcije režima liječenja obuhvatile su vinorelbin u dozi od 25 mg/m² ili
30 mg/m² i cisplatin u dozi od 75 mg/m²; ili docetaksel u dozi od 60
mg/m² ili 75 mg/m² i cisplatin u dozi od 75 mg/m² (bez obzira na
histologiju).

Procjene tumora su vršene na početku liječenja, u roku od 14 dana od
operacije, svakih 12 sedmica nakon operacije tokom 2 godine, zatim
svakih 6 meseci tokom 3 godine i jednom godišnje tokom 5 godina do
recidiva ili progresije bolesti. Primarne mjere ishoda efikasnosti bile
su preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) na
osnovu procjene BICR i patološki potpuni odgovor (engl. pathological
complete response rate, pCR) na osnovu procjene nezavisnog pregleda
patologije (engl. blinded-independent pathology review, BIPR). Ukupno
preživljavanje je bila ključna sekundarna mjera ishoda efikasnosti, a
istraživačke mjere ishoda obuhvatale su hiruršku izvodljivost.

Osnovne karakteristike u ITT populaciji su generalno izbalansirane
između liječenih grupa. Medijana starosti bila je 65 godina (raspon:
34 - 84), 51% pacijenata je bilo ≥ 65 godina, a 7% pacijenata je bilo ≥
75 godina; 50% pacijenata bili su Azijati, 47% su bili pacijenti bijele
rase, a 71% su bili muškarci. ECOG skor statusa fizičkog učinka na
početku iznosio je 0 (67%) ili 1 (33%); 50% pacijenata imalo je
ekspresiju PD L1 ≥ 1% i 43% sa PD L1 < 1%; 5% pacijenata je imalo bolest
stadijuma IB, 17% je imalo bolest stadijuma IIA, 13% je imalo bolest
stadijuma IIB, a 64% je imalo bolest stadijuma IIIA; 51% je imalo
skvamoznu, a 49% neskvamoznu histologiju; a 89% su bili bivši/sadašnji
pušači. Definitivna operacija je urađena kod 83% pacijenata u grupi koja
je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i kod 75%
pacijenata u grupi koja je primala samo hemioterapiju. Adjuvantnu
sistemsku terapiju je primalo 14,8% pacijenata u grupi koja je primala
nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom, a 25% pacijenata u grupi koja
je primala samo hemioterapiju.

Prilikom finalne pCR analize i unaprijed određene interim EFS analize
(minimalno praćenje 21 mjesec), kod svih randomizovanih pacijenata, pCR
i EFS pokazali su statistički značajno poboljšanje kod pacijenata
randomizovanjem na grupu koja je primala nivolumab u kombinaciji sa
hemioterapijom u odnosu na grupu koja je primala samo hemioterapiju.
Stopa pCR odgovora bila je 24% u grupi liječenoj nivoulumabom u
kombinaciji sa hemioterapijom i 2,2% u grupi liječenoj samo
hemioterapijom (razlika pCR 21,6, 99% CI: 13,0, 30,3; odnos šanse pCR
13,9, 99% CI: 3,49; 55,75; stratifikovana p vrijednost < 0,0001).
Medijana EFS je bila 31,6 mjeseci u grupi koja je primala nivolumab u
kombinaciji sa hemioterapijom i 20,8 mjeseci u grupi koja je liječena
samo hemioterapijom (HR = 0,63, 97,38% CI: 0,43, 0,91; stratifikovana
log-rang p-vrijednost 0,0052). HR za OS iznosio je 0,57 (99,67% CI:
0,30, 1,07) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na
hemioterapiju.

Eksploratorna analiza podgrupa prema ekspresiji tumora PD L1 i stadijumu
bolesti

Sažetak ključnih rezultata efikasnosti za podgrupu pacijenata sa
ekspnresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom bolesti II - IIIA na osnovu
eksplorativne analize sa najkraćim periodom praćenja od 32,9 mjeseci
sumirani su u tabeli 17.

Tabela 17: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa tumorom PD-L1 ≥ 1% i
stadijumom bolesti II-IIIA *
(CA209816)

+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| | nivolumab + hemioterapija | hemioterapija |
| | (n = 81) | (n = 86) |
+===========================+===========================+===========================+
| ----------------------------------------------------------------------- |
| Preživljavanje bez događaja prema BICR-u |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Događaji | 22 (27,2%) | 39 (45,3%) |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Hazard ratio^(a) | 0.49 |
| | |
| (95% CI) | (0.29, 0.83) |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Medijana (mjeseci)^(b) | NR | 26.71 |
| | | |
| (95% CI) | (44.42, NR) | (13.40, NR) |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Potpuni patološki odgovor prema BIPR-u |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Odgovori | 26 (32.1%) | 2 (2.3%) |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| 95% CI^(c) | (22.2, 43.4) | (0.3, 8.1) |
+---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Razlika pCR | 29.8% (19.0, 40.7) |
| (95% CI)^(d) | |
+---------------------------+-------------------------------------------------------+

^(a) Na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

^(b) Procjena prema Kaplan-Meieru.

^(c) Prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

^(d) Dvostrani interval pouzdanosti od 95% za neponderisanu razliku
izračunat je primjenom Newcombeove metode.

^(*) 7. izdanje klasifikacije AJCC/UICC.

Minimalno praćenje za analizu EFS‑a bilo je 32,9 mjeseci, podaci
prikupljeni do: 6.septembra 2022.

Prestanak prikupljanja podataka pCR-a: 28. jula 2020.

Kaplan-Meierove krive za EFS za podgrupu pacijenata sa ekspresijom
tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom bolesti II - IIIA, sa minimalnim
praćenjem od 32,9 mjeseci, prikazane su na slici 11.

Slika 11: Kaplan-Meierove krive EFS kod pacijenata sa tumorom PD-L1 ≥ 1%
i stadijumom II IIIA bolesti (CA209816)

[A graph of a number of objects Description automatically generated]

Vjerovatnoća preživljavanja bez događaja prema BICR-u

Preživljavanje bez događaja prema BICR-u (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + hemioterapija |
+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | 81 | 69 | 62 | 59 | 58 | 55 | 53 | 51 | 51 | 50 | 47 | 37 | 32 | 21 | 10 | 5 | 1 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hemioterapija |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | 86 | 71 | 60 | 52 | 44 | 40 | 38 | 36 | 34 | 31 | 30 | 23 | 18 | 14 | 7 | 6 | 1 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

 -----------------------------------------------------------------------
  Nivolumab + hemioterapija (događaji: 22/81), medijana i
 95% CI: NR (44.42, NR)
 -------- --------------------------------------------------------------
 ‑ ‑ ‑‑ Hemioterapija (događaji: 39/86), medijana i 95% CI: 26.71
 ‑ ‑ (13.40, NR)

 -----------------------------------------------------------------------

Na osnovu podataka prikupljenih do: 06.09.2022, minimalno praćenje
32.9 mjeseci

U vrijeme ažurirane EFS analize, izvršena je privremena analiza za OS
(minimalno praćenje od 32,9 mjeseci). Eksploratorni, deskriptivni HR za
OS kod pacijenata sa ekspresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom II IIIA
bolesti bio je 0,43 (95% CI: 0,22, 0,83) za nivolumab u kombinaciji sa
hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju. Kaplan-Meierove krive za OS za
podgrupu pacijenata sa ekspresijom tumora PD L1 ≥ 1% i stadijumom II
IIIA bolesti, sa minimalnim praćenjem od 32,9 mjeseci, prikazane su na
slici 12.

Slika 12: Kaplan-Meierove krive OS kod pacijenata sa tumorom PD-L1 ≥ 1%
i stadijumom II - IIIA
bolesti (CA209816)

[A graph of a number of objects Description automatically generated]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + hemioterapija |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=====================================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+:===================:+
| | 81 | 80 | 76 | 76 | 74 | 73 | 71 | 69 | 69 | 69 | 68 | 67 | 59 | 50 | 33 | 22 | 11 | 6 | 3 | 1 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Hemioterapija |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | 86 | 84 | 80 | 79 | 77 | 74 | 67 | 61 | 60 | 57 | 56 | 55 | 50 | 41 | 27 | 20 | 10 | 5 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
|  | Nivolumab + hemioterapija (događaji: 13/81), medijana i 95% CI: NR |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ‑ ‑ ‑‑ ‑ ‑ | hemioterapija (događaji: 29/86), medijana i 95% CI: NR |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Na osnovu podataka prikupljenih do: 06.09.2022, minimalno praćenje
32.9 mjeseci.

Prva linija terapije NSCLC‑a

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i
2 ciklusa hemioterapije na bazi platine u poređenju sa 4 ciklusa
hemioterapije na bazi platine (CA2099LA)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3. nedjelje u
kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedjelje i
2 ciklusa hemioterapije na bazi platine ispitivani su u randomizovanoj,
otvorenoj studiji faze 3 (CA2099LA). U studiju su bili uključeni
pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) sa histološki potvrđenim
neskvamoznim ili skvamoznim NSCLC‑om IV stadijuma ili rekurentnim
NSCLC‑om (prema verziji 7 klasifikacije Međunarodnog društva za
istraživanje raka pluća) koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1
i koji prethodno nijesu primali terapiju za rak (uključujući inhibitore
EGFR‑a i ALK‑a). Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od
statusa tumorske ekspresije PD‑L1.

U studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa senzibilizirajućim
mutacijama gena EGFR ili translokacijama gena ALK, aktivnim (nelečenim)
metastazama u mozgu, karcinomatoznim meningitisom, aktivnom autoimunom
bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju primjenu sistemskih
imunosupresiva. Pacijenti sa liječenim metastazama u mozgu mogli su da
učestvuju u studiji ukoliko se njihov neurološki status vratio na onaj
na početku liječenja najmanje 2 nedjelje prije uključivanja u studiju i
ako više nijesu primali kortikosteroide ili su primali dozu ekvivalentnu
< 10 mg prednizona na dan koja je bila stabilna ili se postepeno
smanjivala. Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkim
odlikama tumora (skvamozni vs. neskvamozni), stepenu tumorske ekspresije
PD‑L1 (≥ 1% vs. < 1%) i polu (muški vs. ženski).

Ukupno 719 pacienata je bilo randomizovano da prima ili nivolumab u
kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine (n = 361)
ili da prima hemoterapiju na bazi platine (n = 358). Pacijenti u grupi
liječenoj nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom i hemioterapijom na
bazi platine primali su nivolumab u dozi od 360 mg intravenski tokom
30 minuta svake 3. nedjelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od
1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svake 6. nedjelje i hemoterapiju na
bazi platine koja se primjenjivala svake 3. nedjelje tokom 2 ciklusa.
Pacijenti u grupi liječenoj hemioterapijom primali su hemoterapiju na
bazi platine svake 3. nedjelje tokom 4 ciklusa, a pacijenti sa
neskvamoznim tumorom mogli su da primaju neobaveznu terapiju održavanja
pemetreksedom.

Hemioterapija na bazi platine sastojala se od karboplatina (AUC 5 ili 6)
i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² ili od cisplatina u dozi od 75 mg/m²
i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² za neskvamozni NSCLC, odnosno od
karboplatina (AUC 6) i paklitaksela u dozi od 200 mg/m² za skvamozni
NSCLC.

Terapija se nastavljala do progresije bolesti, pojave neprihvatljive
toksičnosti ili tokom najviše 24 mjeseca. Terapija se mogla nastaviti i
nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je
prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su
prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije
pripisane ipilimumabu mogli su preći na nivolumab monoterapiju. Procjena
tumora vršena je svakih 6 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci nakon primjene
prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedjelja do progresije
bolesti ili prekida liječenja ispitivanom terapijom.

Početne karakteristike bile su uglavnom ujednačene kod sve tri liječene
grupe u studiji CA2099LA. Medijana životne dobi je bila 65 godina
(raspon: 26 ‑ 86), pri čemu je 51% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih
10% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su bjelci (89%) i muškarci
(70%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (68%),
57% bolesnika imalo je ekspresiju PD‑L1 ≥ 1%, a njih 37% ekspresiju
PD‑L1 < 1%, 31% bolesnika imalo je skvamozni, a njih 69% neskvamozni
tumor, 17% bolesnika imalo je

metastaze u mozgu, a njih 86% bili su bivši/aktivni pušači. Nijedan
bolesnik prethodno nije primao imunoterapiju.

Primarna mjera rezultata za efikasnost u ispitivanju CA2099LA bio je OS.
Dodatne mjere ishoda za efikasnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora
mjereno od strane nezavisnog komiteta za ocjenu radioloških nalaza
(engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Prema unaprijed specificiranoj interim analizi izvršenoj nakon
primjećenih 351 događaja (87% planiranog broja događaja za završnu
analizu), rezultati studije pokazali su statistički značajne korisne
efekte na OS, PFS i ORR kod pacijenata randomizovanih da primaju
nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i hemioterapijom na bazi platine
u poređenju sa onima koji su primali samo hemoterapiju na bazi platine.
Minimalno praćenje za analizu OS‑a iznosilo je 8,1 mjeseci.

Rezultati efikasnosti su prikazani na Slici 13 (analiza ažuriranih
podataka o OS‑u uz minimalno praćenje od 12,7 mjeseci) i u Tabeli 18
(primarna analiza uz minimalno praćenje od 8,1 mjeseci).

Analiza ažuriranih podataka o efikasnosi je izvršena nakon što su svi
pacijenti bili praćeni minimalno 12,7 mjeseci (vidjeti Sliku 13). U
trenutku vršenja analize koeficijent rizika za OS iznosio je 0,66
(95% CI: 0,55; 0,80), dok je koeficijent rizika za PFS iznosio 0,68
(95% CI: 0,57; 0,82).

Slika 13: Kaplan‑Meierova kriva OS‑a (CA2099LA)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----+---+
| Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija | | |
+:==============:+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:==============:+:====+:==+
| | 361 | 326 | 292 | 250 | 227 | 153 | 86 | 33 | 10 | 1 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+-----+---+
| Hemioterapija | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+-----+---+
| | 358 | 319 | 260 | 208 | 166 | 116 | 67 | 26 | 11 | 0 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+-----+---+

[]Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija (događaji: 190/361), medijana i
95% CI: 15,64 (13,93; 19,98)

[]Hemioterapija (događaji: 242/358), medijana i 95% CI: 10,91 (9,46;
12,55)

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 18: Rezultati efikasnosti (CA2099LA) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | nivolumab + | hemioterapija |
| | ipilimumab + | (n = 358) |
| | hemioterapija | |
| | (n = 361) | |
+:========================+:========================+:========================+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 156 (43,2%) | 195 (54,5%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,69 |
| | |
| (96,71% CI)^(a) | (0,55; 0,87) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana | 0,0006 |
| log‑rang | |
| p‑vrijednost^(b) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 14.1 | 10.7 |
| | (13,24; 16,16) | (9,46; 12,45) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon | 80,9 (76,4; 84,6) | 72,3 (67,4; 76,7) |
| 6 mjeseci | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljenje bez progresije bolesti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 232 (64,3%) | 249 (69,6%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,70 |
| | |
| (97,48% CI)^(a) | (0,57; 0,86) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana | 0,0001 |
| log‑rang | |
| p‑vrijednost^(c) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)^(d | 6,83 | 4,96 |
| ) (95% CI) | (5,55; 7,66) | (4,27; 5,55) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon | 51,7 (46,2; 56,8) | 35,9 (30,5; 41,3) |
| 6 mjeseci | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen ukupnog | 136 (37,7%) | 90 (25,1%) |
| odgovora^(e) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (32,7; 42,9) | (20,7; 30,0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p‑vrijednost | 0,0003 |
| (stratifikovani CMH | |
| test)^(f) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor | 7 (1,9%) | 3 (0,8%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor | 129 (35,7%) | 87 (24,3%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijan (mjeseci) | 10,02 | 5,09 |
| (95% CI)^(d) | (8,21; 13,01) | (4,34; 7,00) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % bolesnika sa | 74 | 41 |
| trajanjem odgovora | | |
| ≥ 6 mjeseci^(g) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a)Na osnovu stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.
^(b)U ovoj interim analizi se p‑vrijednost poredila sa dodijeljenom
alfom od 0,0329.
^(c)U ovoj interim analizi se p‑vrijednost poredila sa dodijeljenom
alfom od 0,0252.
^(d)Procjena prema Kaplan‑Meieru.
^(e)Broj pacijenata sa potpunim ili djelimičnim odgovorom; CI utvrđen
Clopper‑Pearsonovom metodom.
^(f)U ovoj interim analizi se p‑vrijednost poredila sa dodjeljenom alfom
od 0,025.
^(g)Na osnovu procijenjenog trajanja odgovora prema Kaplan‑Meieru.

CMH = Cochran‑Mantel‑Haenszelov test

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 28,8% pacijenata u grupi
liječenoj kombinovanom terapijom odnosno 41,1% pacijenata u grupi koja
je primala hemoterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitijela
na PD‑1, PD‑L1 i CTLA4) primilo je 3,9% pacijenata u grupi liječenoj
kombinovanom terapijom odnosno 27,9% onih koji su primali hemioterapiju.

Prema opisnoj analizi podgrupa u odnosu na hemoterapiju, u studiji
CA2099LA, primjećen je koristan efekat na OS kod pacijenata koji su
primali nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom, kod
pacijenata sa histologijom skvamoznog tumora (HR [95% CI]: 0,65 [0,46;
0,93], n = 227) i kod pacijenata sa histologijom neskvamoznog tumora (HR
[95% CI]: 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

U Tabeli 19 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR)
prema tumorskoj ekspresiji PD‑L1 u unaprijed specifikovanoj analizi
podgrupa.

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 19: Rezultati efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD‑L1 (CA2099LA) |
+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | nivolumab | hemotera-pija | nivolumab | hemotera-pija | nivolumab | hemotera-pija | nivolumab | hemotera-pija |
| | | | | | | | | |
| | + | | + | | + | | + | |
| | | | | | | | | |
| | ipilimumab | | ipilimumab | | ipilimumab | | ipilimumab | |
| | | | | | | | | |
| | + | | + | | + | | + | |
| | | | hemioterapija | | | | | |
| | hemioterapija | | | | hemioterapija | | hemioterapija | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | PD‑L1 < 1% | PD‑L1 ≥ 1% | PD‑L1 ≥ 1% do 49% | PD‑L1 ≥ 50% |
| | | | | |
| | (n = 264) | (n = 406) | (n = 233) | (n = 173) |
+---------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Koeficijent | 0,65 | 0,67 | 0,69 | 0,64 |
| rizika za OS | (0,46; 0,92) | (0,51; 0,89) | (0,48; 0,98) | (0,41; 1,02) |
| | | | | |
| (95% CI)^(a) | | | | |
+---------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Koeficijent | 0,77 | 0,67 | 0,71 | 0,59 |
| rizika za PFS | (0,57; 1,03) | (0,53; 0,85) | (0,52; 0,97) | (0,40; 0,86) |
| | | | | |
| (95% CI)^(a) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ORR, % | 31,1 | 20,9 | 41,9 | 27,6 | 37,8 | 24,5 | 48,7 | 30,9 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

^(a)Koeficijent rizika se bazira na nestratifikovanom Coxovom modelu
proporcionalnih hazarda.

U studiju CA2099LA je bilo uključeno ukupno 70 pacijenata sa NSCLC‑om
starosti ≥ 75 godina (37 pacijenata u grupi koja je primala nivolumab u
kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom odnosno 33 pacijenta u
grupi liječenoj hemioterapijom). U toj podgrupi HR za OS je iznosio 1,36
(95% CI: 0,74; 2,52), a HR za PFS 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) uz nivolumab
u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom u odnosu na hemoterapiju.
ORR je iznosio 27,0% u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa
ipilimumabom i hemioterapijom odnosno 15,2% u onoj liječenoj
hemioterapijom. Četrdeset tri procenta (43%) pacijenata starosti
≥ 75 godina prekinulo je liječenje nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom i hemioterapijom. Za tu su populaciju pacijenata dostupni
ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti nivolumaba u kombinaciji
sa ipilimumabom i hemioterapijom.

U analizi podgrupa primjećeni su smanjeni korisni efekti na
preživljavanje uz nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i
hemioterapijom u odnosu na hemoterapiju kod pacijenata koji nikad nijesu
pušili. Međutim, zbog malog se broja pacijenata iz ovih podataka se ne
mogu izvući definitivni zaključci.

Liječenje NSCLC‑a nakon prethodne hemioterapije

Skvamozni NSCLC

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na docetaksel (CA209017)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije
za terapiju uznapredovalog ili metastatskog skvamoznog NSCLC ispitivani
su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209017). U
ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosnog doba od 18 ili više
godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon jednog
prethodnog dvojnog hemoterapijskog protokola na bazi platine i koji su
imali funkcionalni ECOG status od 0 ili 1. Pacijenti su bili uključeni u
ispitivanje nezavisno od tumor

PD-L1 statusa. U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa aktivnim
autoimunim oboljenjem, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća ili
aktivnim metastazama na mozgu. Pacijenti sa liječenim metastazama na
mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na
početne vrijednosti najmanje dvije nedjelje prije uključivanja u
ispitivanje i ako su ili prestali da koriste kortikosteroide ili su
primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od <10 mg
dnevno.

Ukupno 272 pacijenata su randomizovana u grupe koje su primale ili
nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=135) primjenjen intravenski tokom 60
minuta svake druge nedjelje ili docetaksel (n=137) u dozi od 75 mg/m²
svake treće nedjelje. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke
koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnose
terapiju. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma, izvršene
su devet nedjelja nakon randomizacije, a zatim svakih šest nedjelja.
Primarna mjera rezultata za efikasnost je bilo OS. Ključne sekundarne
mjere rezultata za efikasnost su bile ORR i PFS prema ocjeni ispitivača.
Osim toga, ocjenjivali su se i poboljšanje simptoma i ukupan zdravstveni
status na osnovu Upitnika za procjenu težine simptoma kod raka pluća
(engl. Lung Cancer Symptom Score, LCSS) i EQ-5D Vizuelne analogne skale
(engl. EQ-5D Visual Analogue Scale, EQ-VAS).

Početne karakteristike su bile ravnomjerno raspoređene kod obje grupe.
Medijana starosti je bila 63 godine (raspon: 39-85), sa 44% pacijenata u
starosnoj dobi ≥65 godina i 11% starosne dobi ≥75 godina. Većina
pacijenata bili su pripadnici bijele rase (93%) i muškarci (76%).
Tridesetjedan procenat (31%) pacijenata imao je progresivnu bolest
prijavljenu kao najbolji odgovor na posljednji primjenjeni protokol, a
njih 45% primilo je nivolumab u periodu od tri mjeseca nakon završetka
posljednjeg primjenjenog protokola. Početni opšti ECOG status iznosio je
0 (24%) ili 1 (76%).

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 14.

Slika 14: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209017)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika sa rizikom

+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab 3 mg/kg |
+==============+==============+==============+==============+==============+==============+==============+==============+==============+
| 135 | 113 | 86 | 69 | 52 | 31 | 15 | 7 | 0 |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Docetaksel |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 137 | 103 | 68 | 45 | 30 | 14 | 7 | 2 | 0 |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 86/135), medijana i 95% CI: 9,23
(7,33; 13,27)

- - -🔿- - - Docetaksel (događaji: 113/137), medijana i 95% CI: 6,01
(5,13; 7,33)

Primjećeni korisni efekti na OS dosljedno su prikazani u svim podgrupama
pacijenata. Korisni efekti na preživljavanje su primijećeni nezavisno od
toga da li su pacijenti imali tumore koji se se smatrali PD-L1
negativnim ili PD-L1 pozitivnim (granična vrijednost za ekspresiju na
tumorskoj membrani od 1%, 5% ili 10%). Bez obzira na sve, uloga
navedenog biomarkera (ekspresije tumor PD-L1) nije potpuno razjašnjena.
Praćenjem od minimum 62,6 mjeseci, korisni efekti na OS i dalje se
dosljedno primjećuju kod svih podgrupa.

U studiju CA209017 bio je uključen ograničen broj pacijenata starosne
dobi ≥ 75 godina (11 u nivolumab grupi i 18 u docetaksel grupi).
Nivolumab je pokazao numerički slabiji efekat na OS (koeficijent rizika
1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS ( koeficijent rizika =1,76; 95% CI: 0,77;
4,05) i ORR (9,1% naspram 16,7%). Budući da se radi o malom uzorku, ne
mogu se da se donesu konačni zaključci na osnovu tih podataka.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 20.

Tabela 20: Rezultati efikasnosti (CA209017)

+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| | nivolumab | docetaksel |
| | (n = 135) | (n = 137) |
+===========================+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| | Primarna analiza |
| | |
| | Minimum praćenja: 10,6 mjeseci |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Ukupno preživljavanje | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Događaji | 86 (63,7%) | 113 (82,5%) |
+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,59 |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| 96.85% CI | (0,43; 0,81) |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | 0,0002 |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Medijana (95% CI) mjeseci | 9,23 (7,33; 13,27) | 6,01 (5,13; 7,33) |
+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon 12 | 42,1 (33,7; 50,3) | 23,7 (16,9; 31,1) |
| mjeseci | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Potvrđen objektivan | 27 (20,0%) | 12 (8,8%) |
| odgovor | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| (95% CI) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| odnos šansi (95% CI) | 2,64 (1,27; 5,49) |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | 0,0083 |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Potpun odgovor (CR) | 1 (0,7%) | 0 |
+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 26 (19,3%) | 12 (8,8%) |
+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| Stabilna bolest (SD) | 39 (28,9%) | 47 (34,3%) |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Medijana trajanja | | | |
| odgovora | | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+-------------+-------------+
| Mjeseci (raspon) | nije postignut (2,9 – 20,5⁺) | 8,4 (1,4⁺ - 15,2⁺) |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Medijana vremena do | | | | |
| odgovora | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Mjeseci (raspon) | 2,2 (1,6 – 11,8) | 2,1 (1,8 – 9,5) |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Preživljavanje bez | | | | |
| progresije bolesti | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Događaji | 105 (77,8%) | 122 (89,1%) |
+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,62 |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,47; 0,81) |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | < 0,0004 |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| | | | | |
+---------------------------+-------------+---------------------------+-------------+-------------+
| Medijana (95% CI) | 3,48 (2,14; 4,86) | 2,83 (2,10; 3,52) |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon | 20,8 (14,0; 28,4) | 6,4 (2,9; 11,8) |
| 12 mjeseci | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+---------------------------+
| | Ažurirana analiza |
| | |
| | Minimum praćenja: 24,2 mjeseca |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(a) | | |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| Događaji | 110 (81,4%) | 128 (93,4%) |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| Koeficijent rizika | 0, 62 |
+---------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,47; 0,80) |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon | 22,9 (16,2; 30,3) | 8 (4,3; 13,3) |
| 24 mjeseca | | |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| | | |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| Potvrđen objektivan | 20,0% | 8,8% |
| odgovor | | |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| (95% CI) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| | | |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| Medijana trajanja | | |
| odgovora | | |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 25,2 (2,9-30,4) | 8,4 (1,4⁺-18,0⁺) |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| | | |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon | 15,6 (9,7; 22,7) | Svi pacijenti su ili doživjeli |
| 24 mjeseca | | progresiju bolesti, bili cenzurisani |
| | | ili su izgubljeni tokom praćenja. |
+---------------------------+---------------------------+-----------------------------------------+

Ažurirana analiza

Minimum praćenja: 62,6 mjeseci

+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Ukupno preživljavanje^(a) | | |
+:==============:+:=========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:=============:+:=====================:+
| Događaji | 118 (87,4%) | 133 (97,1%) |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Koeficijent rizika | 0, 62 |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,48; 0,79) |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Stepen (95% CI) nakon | 12,3 (7,4; 18,5) | 3,6 (1,4; 7,8) |
| 60 mjeseci | | |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------+
| | | |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Potvrđen objektivan | 20,0% | 8,8% |
| odgovor | | |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------+
| (95% CI) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------+
| | | |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Medijana trajanja odgovora | | |
+----------------------------+---------------------------+---------------------------+---------------+-----------------------+
| Mjeseci (raspon) | 25,2 (2,9; 70,6⁺) | 7,5 (0,0⁺-18,0⁺) |
+----------------+-------------------------+-------------+-------------+-------------+---------------+-----------------------+
| | | | | | |
+----------------+-------------------------+---------------------------+-------------+---------------+-----------------------+
| Preživljavanje | | | | | |
| bez progresije | | | | | |
| bolesti | | | | | |
+----------------+-------------------------+---------------------------+-------------+---------------+-----------------------+
| Stepen (95% | | 9,4 (4,8; 15,8) | Svi pacijenti su ili doživjeli progresiju bolesti, |
| CI) nakon | | | bili cenzurisani ili su izgubljeni tokom praćenja. |
| 24 mjeseca | | | |
+----------------+-------------------------+---------------------------+-----------------------------------------------------+
| | | | |
+----------------+-------------------------+---------------------------+-----------------------------------------------------+

^(a) Šest pacijenata (4%) randomizovanih da primaju docetaksel koji su u
bilo kom trenutku prešli na terapiju nivolumabom.

“⁺” Označava cenzurisano zapažanje.

Stepen poboljšanja simptoma povezanih sa bolešću, mjeren upitnikom LCSS,
bio je sličan u nivolumab grupi (18,5%) i docetaksel grupi (21,2%).
Prosječni EQ-VAS rezultat se vremenom povećavao kod obje grupe, što je
ukazivalo na bolji ukupan zdravstveni status pacijenata koji su
nastavili terapiju.

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209063)

Studija CA209063 je bila otvorena studija sa samo jednom grupom od 117
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim skvamoznim NSCLC
nakon dvije ili više linija terapije; osim toga, ključni kriterijumi
bili su slični onima koji su se koristili u ispitivanju CA209017.
Nivolumab u dozi od 3 mg/kg ostvario je stepen ukupnog odgovora ORR od
14,5% (95% CI: 8,7; 22,2), medijana OS je bila 8,21 mjeseci (95% CI:
6,05;10,9) i medijana PFS je bila 1,87 mjeseci (95% CI: 1,77; 3,15). PFS
se određivao prema verziji 1.1. RECIST kriterijuma. Procjenjena stopa
jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 41%.

Studija faze 2 sa samo jednom grupom (CA209171)

Studija CA209171 je bila otvorena studija monoterapije nivolumabom sa
samo jednom grupom pacijenata sa prethodno liječenim uznapredovalim ili
metastatskim skvamoznim NSCLC-om. Bezbjednost je bila primarna mjera
ishoda, dok je efikasnost bila jedna od sekundarnih mjera ishoda. Od 811
liječenih pacijenata, 103 (13%) pacijenata je imalo su funkcionalni ECOG
status 2, 686 (85%) pacijenata je bilo u dobi od < 75 godina, a 125
(15%) njih u dobi od ≥ 75 godina. Ni kod jednog liječenog pacijenta
nijesu pronađeni novi bezbjednosni signali, a cjelokupan profil
bezbjednosti nivolumaba bio je sličan u svim podgrupama. Rezultati za
efikasnost bazirani na ORR-u prema procjeni ispitivača prikazani su u
Tabeli 21 u nastavku.

Tabela 21: ORR na osnovu podataka prikupljenih kod pacijenata kod kojih
se mogao procijeniti odgovor – ukupno i po podgrupama (CA209171)

+------------------+--------+--------------+---------------------+-------------+
| Rezultati | Ukupno | Funkcionalni | < 75 godina | ≥ 75 godina |
| | | ECOG status | | |
| | | 2 | | |
+:=================+:======:+:============:+:======:+:==========:+:===========:+
| N pacijenata sa | 66/671 | 1/64 | 55/568 | 11/103 |
| odgovorom/ N | | | | |
| pacijenata | (9,8) | (6,1) | (9,7) | (10,7) |
| pogodnih za | | | | |
| procjenu | (7,7; | (0,0; 8,4) | (7,4; | (5,5; 18,3) |
| odgovora^(a) | 12,3) | | 12,4) | |
| | | | | |
| (%) | | | | |
| | | | | |
| 95% CI^(b) | | | | |
+------------------+--------+-----------------------+------------+-------------+

^(a) Uključuje potvrđene i nepotvrđene odgovore; procjena je bila
obavezna samo u 8./9. nedjelji i 52. nedjelji

^(b) Potpuni odgovor + djelimičan odgovor, interval pouzdanosti na prema
Clopperovoj i Pearsonovoj metodi

Neskvamozni NSCLC

Randomizovana studija faze 3 u odnosu na docetaksel (CA209057)

Bezbjednost i efikasnost nivolumab monoterapije u dozi od 3 mg/kg, za
terapiju uznapredovalog ili metastatskog neskvamoznog NSCLC ispitivani
su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209057). U
ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosnog doba od 18 ili više
godina) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon jednog
prethodnog dvojnog hemioterapijskog protokola na bazi platine koji je
moguće uključivao terapiju održavanja, i koji su imali funkcionalni ECOG
status od 0 ili 1. Dopuštena je bila i dodatna linija liječenja
inhibitorom tirozin kinaze za pacijente sa poznatom mutacijom EGFR‑a ili
translokacijom ALK‑a. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje
nezavisno od tumor PD-L1 statusa. U ispitivanje nijesu bili uključeni
pacijenti sa aktivnim autoimunim oboljenjem, simptomatskom
intersticijalnom bolešću pluća ili aktivnim metastazama na mozgu.
Pacijenti sa liječenim metastazama na mozgu mogli su da učestvuju ako su
im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje dvije
nedjelje prije uključivanja u ispitivanje i ako su ili prestali da
koriste kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu
ekvivalenata prednizona <10 mg dnevno.

Ukupno 582 pacijenta su randomizovana u grupe koje su primale ili
nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n=292), primjenjen intravenski tokom 60
minuta svake druge nedjelje, ili docetaksel (n=290) u dozi od 75 mg/m²
svake treće nedjelje. Terapija se nastavila sve dok je bilo kliničke
koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao

da podnose terapiju. Procjena tumora vršena je prema verziji 1.1 RECIST
kriterijuma. Primarna mjera ishoda za efikasnost je bilo ukupno
preživljavanje (OS). Ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost su
bile ORR i PFS, prema ocjeni ispitivača. Izvršene su i dodatne unaprijed
definisane analize podgrupa radi ocjenjivanja efikasnosti kod unaprijed
utvrđenih nivoa tumorske ekspresije PD‑L1 od 1%, 5% i 10%. Ocjena prema
pojedinačnim rasponima ekspresije PD‑L1 nije bila uključena u unaprijed
definisane analize zbog male veličine uzoraka unutar navedenih raspona.

Prije randomizacije sistematski su se prikupljali pre-studijski uzorci
tkiva radi sprovođenja unaprijed planiranih analiza efikasnosti u odnosu
na na tumorsku ekspresiju PD‑L1. Tumorska ekspresija PD‑L1 određivala se
pomoću testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Medijana starosti je bila 62 godine (raspon: 21-85), sa 34% pacijenata u
starosnoj dobi ≥ 65 godina i 7% starosne dobi ≥ 75 godina. Većina
pacijenata bili su pripadnici bijele rase (92%) i muškarci (55%).
Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (69%).
Sedamdesetdevet procenata od pacijenata bili su bivši/aktivni pušači.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 15.

Slika 15: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209057)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------+
| Broj pacijenata pod rizikom | |
+===============+===============+===============================+===============+===============+===============================+===============+===============+===============+===============+===============+======+
| Nivolumab 3 mg/kg | |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+------+
| 292 | 232 | 194 | 169 | 146 | 123 | 62 | 32 | 9 | 0 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+------+
| Docetaksel | | | | | |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+------+
| 290 | 244 | 194 | 150 | 111 | 88 | 34 | 10 | 5 | 0 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+--------------------------------------+

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 190/292), medijana i 95% CI: 12,19
(9,66; 14,98)

- - -🔿- - - Docetaksel (događaji: 223/290), medijana i 95% CI: 9,36
(8,05; 10,68)

Rezultati studije su pokazali statistički značajno poboljšanje OS kod
pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u odnosu na grupu koja je
primala docetaksel, na osnovu unaprijed definisane međuanalize, gde je

praćeno 413 događaja (93% od planiranog broja događaja za konačnu
analizu). Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 22.

Tabela 22: Rezultati efikasnosti (CA209057)

+---------------------------+-------------------------------------------------+------------------------+
| | nivolumab | docetaksel |
| | (n = 292) | (n = 290) |
+:=========================:+:======================:+:======================:+:======================:+
| Predviđena uvodna analiza |
| |
| Minimum praćenje: 13,2 mjeseca |
+---------------------------+-------------------------------------------------+------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+---------------------------+-------------------------------------------------+------------------------+
| Događaji | 190 (65,1%) | 223 (76,9%) |
+---------------------------+-------------------------------------------------+------------------------+
| Koeficijent rizika ^(a) | 0,73 |
+---------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| (95.92% CI) | (0,59; 0,89) |
+---------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| p-vrednost^(b) | 0,0015 |
+---------------------------+-------------------------------------------------+------------------------+
| Medijana (95% CI) mjeseci | 12,19 (9,66; 14,98) | 9,36 (8,05; 10,68) |
+---------------------------+-------------------------------------------------+------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon 12 | 50,5 (44,6; 56,1) | 39,0 (33,3; 44,6) |
| mjeseci | | |
+---------------------------+-------------------------------------------------+------------------------+
| | | |
+---------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| Potvrđen objektivan | 56 (19,2%) | 36 (12,4%) |
| odgovor | | |
+---------------------------+------------------------+------------------------+------------------------+
| (95% CI) | (14,8; 24,2) | (8,8; 16,8) |
+---------------------------+-------------------------------------------------+------------------------+
| Odnos šansi (95% CI) | 1,68 (1,07; 2,64) |
+---------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0246 |
+---------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Potpun odgovor (CR) | 4 (1,4%) | 1 (0,3%) |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 52 (17,8%) | 35 (12,1%) |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Stablna bolest (SD) | 74 (25,3%) | 122 (42,1%) |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| | | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Medijana trajanja | | |
| odgovora | | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 17,15 (1,8 - 22,6⁺) | 5,55 (1,2⁺ - 15,2⁺) |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| | | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Medijana vremena do | | |
| odgovora | | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 2,10 (1,2 - 8,6) | 2,61 (1,4 - 6,3) |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| | | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Događaji | 234 (80,1%) | 245 (84,5%) |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,92 |
+---------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,77; 1,11) |
+---------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,3932 |
+---------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Mediajna (95% CI) | 2,33 (2,17; 3,32) | 4,21 (3,45; 4,86) |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon 12 | 18,5 (14,1; 23,4) | 8,1 (5,1; 12,0) |
| mjeseci | | |
+---------------------------+------------------------+-------------------------------------------------+
| +--------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ažurirana analiza | |
| | | |
| | Minimum praćenja; 24,2 mjeseca | |
| +============================+:=======================:+:=======================:+ |
| | Ukupno preživljavanje^(c) | | | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Događaji (%) | 228 (78,1%) | 247 (85,1%) | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Koeficijent rizika ^(a) | 0,75 | |
| +----------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | (95% CI) | (0,63; 0,91) | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Stepen (95% CI) nakon | 28,7 (23,6; 34,0) | 15,8 (11,9; 20,3) | |
| | 24 mjeseca | | | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | | | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Potvrđen objektivan | 19,2% | 12,4% | |
| | odgovor | | | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | (95% CI) | (14,8; 24,2) | (8,8; 16,8) | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | | | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Medijana trajanja odgovora | | | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | mjeseci (raspon) | 17,2 (1,8 – 33,7⁺) | 5,6 (1,2⁺ - 16,8) | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | | | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Preživljavanje bez | | | |
| | progresije bolesti | | | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Stepen (95% CI) nakon | 11,9 (8,3; 16,2) | 1,0 (0,2; 3,3) | |
| | 24 mjeseca | | | |
| +----------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Ažurirana analza

Minimum praćenja: 62,7 mjeseci

+---------------------------------------------+-----------+-----------------------------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | | | |
+:===========================+:===============+:=========:+:=========:+:=========:+:=========:+:=============:+
| Događaji | 250 (85,6%) | 279 (96,2%) |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+
| Koeficijent rizika | 0, 70 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,58; 0,83) |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon | 14,0 (10,2; 18,3) | 2,1 (0,9; 4,4) |
| 60 mjeseci | | |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+
| | | |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+
| Potvrđen objektivan | 19,5% | 12,4% |
| odgovor | | |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+
| (95% CI) | (15,1; 24,5) | (8,8; 16,8) |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+
| | | |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+
| Medijana trajanja odgovora | | |
+----------------------------+----------------------------------------+-----------+---------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 17,2 (1,8; 70,4⁺) | 5,6 (0,0⁺-33,4) |
+----------------------------+----------------------------------------+-----------+---------------------------+
| | | |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+
| Stepen (95% CI) nakon | 7,5 (4,5; 11,4) | Svi pacijenti su ili doživjeli |
| 60 mjeseci | | progresiju bolesti, bili cenzurisani |
| | | ili su izgubljeni tokom praćenja. |
+----------------------------+----------------------------------------+---------------------------------------+

^(a) Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

^(b) p-vrijednost dobijena je iz log-rang testa stratifikovanog prema
prethodnoj terapiji održavanja i liniji terapije; odgovarajući nivo
značajnosti za granicu efikasnosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi
iznosi 0,0408.

^(c) Šesnaest pacijenata (6%) randomizovanih da primaju docetaksel koji
su u bilo kom trenutku prešli na terapiju nivolumabom.

^(d) Sedamnaest pacijenata (6%) randomizovanih za docetaksel prebacivani
su na terapiju nivolumabom u bilo kom trenutku.

^(“+”) Označava cenzurisano zapažanje.

Mjerljiva tumor PD-L1 ekspresija utvrđena je kod 79% pacijenata u grupi
koja je primjenjivala nivolumab i 77% pacijenata u docetaksel grupi.
Nivoi tumor PD-L1 ekspresije su bili ujednačeni kod obje terapijske
grupe (nivolumab u odnosu na docetaksel) kod svakog od unaprijed
određenih nivoa tumorske ekspresije PD‑L1: ≥ 1% (53% u odnosu na 55%), ≥
5% (41% u odnosu na 38%) ili ≥ 10% (37% u odnosu na 35%).

Pacijenti sa tumor PD‑L1 ekspresijom u svim unaprijed određenim nivoima
ekspresije u grupi na terapiji nivolumabom su imali veću vjerovatnoću
poboljšanja preživljavanja nego oni na terapiji docetakselom, dok je
preživljavanje bilo slično kao i kod docetaksela kod pacijenata sa
niskom tumor PD‑L1 ekspresijom ili izostankom iste. Povećana ekspresija
PD‑L1 je bila povezana sa većim ORR‑om. Slično kao i u cjelokupnoj
populaciji, medijana trajanja odgovora povećala se kod nivolumaba u
odnosu na docetaksel i kod pacijenata bez ekspresije PD‑L1 (18,3 mjeseci
u odnosu na 5,6 mjeseci) i kod onih koji su pokazivali ekspresiju PD‑L1
(16,0 mjeseci u odnosu na 5,6 mjeseci).

U Tabeli 23 su sažeto prikazani rezultati ORR i OS prema tumor PD-L1
ekspresiji.

Tabela 23: ORR i OS prema tumor PD-L1 ekspresiji (CA209057)

+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| PD-L1 ekspresija | nivolumab | docetaksel | |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| ORR prema tumour PD-L1 ekspresiji |
| |
| Minimum praćenja: 13,2 mjeseca |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| | | | Odnos šansi (95% CI) |
+========================+========================+========================+========================+===================+
| < 1% | 10/108 (9,3%) | 15/101 (14,9%) | 0,59 (0,22; 1,48) |
| | | | |
| | 95% CI: 4,5; 16,4 | 95% CI: 8,6; 23,3 | |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| ≥ 1% | 38/123 (30,9%) | 15/123 (12,2%) | 3,22 (1,60; 6,71) |
| | | | |
| | 95% CI: 22,9; 39,9 | 95% CI: 7,0; 19,3 | |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| ≥ 1% do < 10%^(a) | 6/37 (16,2%) | 5/ 44 (11,4%) | 1,51 (0,35; 6,85) |
| | | | |
| | 95% CI: 6,2; 32,0 | 95% CI: 3,8; 24,6 | |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| ≥ 10% do < 50%^(a) | 5/20 (25,0%) | 7/33 (21,2%) | 1,24 (0,26; 5,48) |
| | | | |
| | 95% CI: 8,7; 49,1 | 95% CI: 9,0; 38,9 | |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| ≥ 50%^(a) | 27/66 (40,9%) | 3/46 (6,5%) | 9,92 (2,68; 54,09) |
| | | | |
| | 95% CI: 29,0; 53,7 | 95% CI: 1,4; 17,9 | |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| OS prema tumor PD-L1 ekspresiji |
| |
| Minimum praćenja: 13,2 mjeseca |
+------------------------+-------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| | Broj događaja (broj pacijenata) | Nestratifikovan koeficijent rizika |
| | | |
| | | (95% CI) |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| < 1% | 77 (108) | 75 (101) | 0,90 (0,66; 1,24) |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| ≥ 1% | 68 (123) | 93 (123) | 0,59 (0,43; 0,82) |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| ≥ 1% do < 10%^(a) | 27 (37) | 30 (44) | 1,33 (0,79; 2,24) |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| ≥ 10% do < 50%^(a) | 11 (20) | 26 (33) | 0,61 (0,30; 1,23) |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| ≥ 50%^(a) | 30 (66) | 37 (46) | 0,32 (0,20; 0,53) |
+------------------------+------------------------+------------------------+--------------------------------------------+
| +:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+ |
| | Ažurirana analiza | |
| | | |
| | Minimum praćenja: 24,2 mjeseca | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | < 1% | 91 (108) | 86 (101) | 0,91 (0,67; 1,22) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥ 1% | 87 (123) | 103 (123) | 0,62 (0,47; 0,83) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| +:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+ | |
| | Ažurirana analiza | | |
| | | | |
| | Minimum praćenja: 62,7 mjeseci | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | < 1% | 100 (109) | 96 (101) | 0,87 (0,66; 1,16) | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
| | ≥ 1% | 96 (122) | 119 (123) | 0,55 (0,42; 0,73) | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+

^(a) Post-hoc analiza; rezultate treba tumačiti uz oprez zbog malog
uzorka u podgrupama i činjenice da u trenutku izrade analize test za
određivanje ekspresije PD‑L1 IHC 28-8 pharma Dx nije bio analitički
validiran za nivoe ekspresije od 10% i 50%.

U toku prva 3 mjeseca smrt je nastupila kod većeg broja pacijenata u
grupi na terapiji nivolumabom (59/292, 20,2%) u odnosu na onu kod koje
se primjenjivao docetaksel (44/290, 15,2%). Rezultati post-hoc
eksplorativne multivarijantne analize ukazali su na to da pacijenti na
terapiji nivolumabom koji imaju lošije prognostičke znake i/ili
agresivnu bolest u kombinaciji sa nižim stepenom (< 50%) ili izostankom
tumorske ekspresije PD‑L1 mogu imati povećan rizik od smrti tokom prva
3 mjeseca.

U analizama podgrupa, korisni efekti na preživljavanje u odnosu na
docetaksel nijesu primjećeni kod pacijenata koji nikada nijesu pušili,
niti kod onih čiji je tumor imao aktivirajuće mutacije EGFR‑a; međutim,
zbog malog broja pacijenata ne mogu se donijeti konačni zaključci na
osnovu tih podataka.

Maligni pleuralni mezoteliom

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa
ipilimumabom u odnosu na hemoterapiju (CA209743)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedjelje
u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja
ispitivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA209743). U
ispitivanje su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina)
koji su imali histološki potvrđen i prethodno neliječen maligni
pleuralni mezoteliomom epiteloidnog ili drugog histološkog podtipa, koji
su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, i koji nijesu primili
palijativnu radioterapiju u okviru 14 dana od prve primjene ispitivane
terapije. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od statusa
tumorske ekspresije PD-L1.

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa primitivnim
mezoteliomom peritoneuma, perikardijuma, testisa ili serozne ovojnice
testisa (tunica vaginalis), intersticijskom plućnom bolešću, aktivnom
autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu
sistemskih imunosupresiva i moždanim metastazama (osim ako nijesu bile
hirurški resecirane ili liječene stereotaktičkom radioterapijom i nije
došlo do njihovog daljeg razvoja u okviru 3 mjeseca prije uključivanja u
ispitivanje). Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkim
karakteristikama (epiteloidni u odnosu na sarkomatoidni ili mješani
histološki podtip) i polu (muški ili ženski).

Ukupno je 605 pacijenata bilo randomizovano za primanje nivolumaba u
kombinaciji sa ipilimumabom (n = 303) ili hemioterapije (n = 302).
Pacijenti u grupi liječenoj nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom
primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg primjenjen intravenskom infuzijom
u trajanju od 30 minuta svake 2 nedjelje u kombinaciji sa ipilimumabom u
dozi od 1 mg/kg primjenjenim intravenskom infuzijom u trajanju od 30
minuta svakihe 6 nedjelja u toku perioda do 2 godine.

Pacijenti u grupi liječenoj hemioterapijom primali su hemoterapiju tokom
najviše 6 ciklusa (svaki ciklus trajao je 21 dan). Hemioterapija se
sastojala od cisplatina u dozi od 75 mg/m² i pemetrekseda u dozi od 500
mg/m², odnosno karboplatina (5 AUC) i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m².

Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive
toksičnosti ili do 24 mjeseca. Liječenje se moglo nastaviti i nakon
progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema
ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su
prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije
pripisane ipilimumabu mogli su preći na nivolumab u monoterapiji.
Tumorske procjene sprovodile su se svakih 6 nedjelja tokom prvih 12
mjeseci nakon primjene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12
nedjelja do progresije bolesti ili prekida liječenja ispitivanom
terapijom.

Sve liječene grupe u ispitivanju CA209743 su u načelu bile ujednačene, s
obzirom na početne karakteristike. Medijana uzrasta bila je 69 godina
(raspon: 25 - 89), pri čemu je 72% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih
26% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bilo je bijele rase (85%) i muškarci
(77%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (40%) ili 1 (60%),
80% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, a njih 20% ekspresiju
PD-L1 < 1%, 75% pacijenata imalo je epiteloidni, a njih 25% drugi
histološki podtip.

Primarna mjera ishoda za efikasnost u ispitivanju CA209743 bio je OS.
Ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnnost bile su PFS, ORR i
trajanje odgovora prema procjeni Blinded Independent Central Review
(BICR), na osnovu modifikovanih RECIST kriterijuma za pleuralni
mezoteliom. Opisne analize za te sekundarne mjere ishoda prikazane su u
Tabeli 24.

Prema unaprijed utvrđenoj interim analizi sprovedenoj nakon što je
primjećeno 419 događaja (89% planiranog broja događaja za završnu
analizu), ovo ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje
OS kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji sa
ipilimumabom, u poređenju sa onima randomizovanim za primanje
hemioterapije. Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 22 mjeseca.

Rezultati za efikasnost prikazani su na Slici 16 i u Tabeli 24.

 []Slika 16: Kaplan-Meierove krive OS (CA209743)

 Vjerovatnoća preživljavanja

 Ukupno preživljenje (mjeseci)

 Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0

 Hemioterapija

 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

 --○-- Nivolumab + ipilimumab (događaji: 200/303), medijana i 95% CI:
 18,07 (16,82; 21,45)

 --+-- Hemioterapija (događaji: 219/302), medijana i 95% CI: 14,09
 (12,45; 16,23)

+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 24: Rezultati efikasnosti (CA209743) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | nivolumab + ipilimumab | hemioterapija |
| | (n = 303) | (n = 302) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 200 (66%) | 219 (73%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika | 0.74 |
| | |
| (96.6% CI)^(a) | (0.60, 0.91) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana | 0.002 |
| log-rank | |
| p-vrijednost^(b) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)^(c) | 18.1 | 14.1 |
| | (16.8, 21.5) | (12.5, 16.2) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa(95% CI) nakon 24 | 41% (35.1, 46.5) | 27% (21.9, 32.4) |
| mjeseca^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljenje bez progresije bolesti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 218 (72%) | 209 (69%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika | 1.0 |
| | |
| (95% CI)^(a) | (0.82, 1.21) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)^(c | 6.8 | 7.2 |
| ) (95% CI) | (5.6, 7.4) | (6.9, 8.1) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 40% | 43% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (34.1, 45.4) | (37.1, 48.5) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor (CR) | 1.7% | 0 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 38% | 43% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci)^(c) | 11.0 | 6.7 |
| (95% CI) | (8.1, 16.5) | (5.3, 7.1) |
+=========================+=========================+=========================+

^(a) Stratifikovan Coxov model proporcionalnog hazarda.

^(b) p-vrijednost se upoređivala sa dodjeljenim alpha od 0.0345 za ovu
interim analizu

^(c) Procjena prema Kaplan-Meier-u.

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 44,2% pacijenata u grupi
liječenoj kombinovanom terapijom i 40,7% onih koji su primali
hemoterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitijela na PD‑1,
PD‑L1 i CTLA‑4) primilo je 3,3% pacijenata u grupi liječenoj
kombinovanom terapijom i 20,2% onih koji su primali hemoterapiju.

U Tabeli 25 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR)
prema histološkom podtipu u unaprijed utvrđenim analizama podgrupa.

+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Table 25: Rezultati efikasnosti prema histološkom podtipu (CA209743) |
+:=================+:================:+:================:+:================:+:================:+
| | Epitelioidni | Neepiteloidni |
| | | |
| | (n = 471) | (n = 134) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | nivolumab | hemioterapija | nivolumab | hemioterapija |
| | | | | |
| | + | (n = 235) | + | (n = 67) |
| | | | | |
| | ipilimumab | | ipilimumab | |
| | | | | |
| | (n = 236) | | (n = 67) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Događaji | 157 | 164 | 43 | 55 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Koeficijent | 0.85 | 0.46 |
| rizika | (0.68, 1.06) | (0.31, 0.70) |
| | | |
| (95% CI)^(a) | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | 18.73 | 16.23 | 16.89 | 8.80 |
| (mjesecis) | | | | |
| | (17.05, 21.72) | (14.09, 19.15) | (11.83, 25.20) | (7.62, 11.76) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa (95% CI) | 41.2 | 31.8 | 39.5 | 9.7 |
| nakon 24 | | | | |
| mjeseca | (34.7, 47.6) | (25.7, 38.1) | (27.5, 51.2) | (3.8, 18.9) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Koeficijent | 1.14 | 0.58 |
| rizika | | |
| | (0.92, 1.41) | (0.38, 0.90) |
| (95% CI)^(a) | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | 6.18 | 7.66 | 8.31 | 5.59 |
| (mjeseci)) | | | | |
| | (5.49, 7.03) | (7.03, 8.31) | (3.84, 11.01) | (5.13, 7.16) |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa ukupnog | 38.6% | 47.2% | 43.3% | 26.9% |
| odgovora | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| (95% CI)^(b) | (32.3, 45.1) | (40.7, 53.8) | (31.2, 56.0) | (16.8, 39.1) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Trajanje | 8.44 | 6.83 | 24.02 | 4.21 |
| odgovora | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | (7.16, 14.59) | (5.59, 7.13) | (8.31, N.A.) | (2.79, 7.03) |
| (mjeseci) | | | | |
| | | | | |
| (95% CI)^(c) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+

^(a) Koeficijent rizika na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela
proprcionalnih rizika.

^(b) Interval pouzdanosti na osnovu Clopper-ove i Pearson-ove metode

^(c) Medijana izračunata primjenom Kaplan-Meier metode

U tabeli 26 sažeto su prikazani rezultati efikasnosti (OS, PFS, i ORR)
prema početnoj ekspresiji tumora PD-L1 u unaprijed utvrđenim analizama
za podgrupe.

+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Table 26: Rezultati efikasnosti prema ekspresiji tumora PD-L1 (CA209743) |
+:=================+:================:+:================:+:================:+:================:+
| | PD-L1 < 1% | PD-L1 ≥ 1%  |
| | | |
| | (n = 135) | (n = 451) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | nivolumab | hemioterapija | nivolumab | hemioterapija |
| | | | | |
| | + | (n = 78) | + | (n = 219) |
| | | | | |
| | ipilimumab | | ipilimumab | |
| | | | | |
| | (n = 57) | | (n = 232) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Događaji | 40 | 58 | 150 | 157 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Koeficijent | 0.94 | 0.69 |
| rizika | (0.62, 1.40) | (0.55, 0.87) |
| | | |
| (95% CI)^(a) | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | 17.3 | 16.5 | 18.0 | 13.3 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (10.1, 24.3) | (13.4, 20.5) | (16.8, 21.5) | (11.6, 15.4) |
| (95% CI)^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa (95% CI) | 38.7 | 24.6 | 40.8 | 28.3 |
| nakon 24 | | | | |
| mjeseca | (25.9, 51.3) | (15.5, 35.0) | (34.3, 47.2) | (22.1, 34.7) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Koeficijent | 1.79 | 0.81 |
| rizika | | |
| | (1.21, 2.64) | (0.64, 1.01) |
| (95% CI)^(a) | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | 4.1 | 8.3 | 7.0 | 7.1 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (2.7, 5.6) | (7.0, 11.1) | (5.8, 8.5) | (6.2, 7.6) |
| (95% CI)^(b) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa ukupnog | 21.1% | 38.5% | 43.5% | 44.3% |
| odgovora | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| (95% CI)^(c) | (11.4, 33.9) | (27.7, 50.2) | (37.1, 50.2) | (37.6, 51.1) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+

^(a) Koeficijent rizika na osnovu nestratifikovanog Coxovog modela
proprcionalnih rizika.

^(b) Interval pouzdanosti na osnovu Clopper-ove i Pearson-ove metode

^(c) Medijana izračunata primjenom Kaplan-Meier metode

U ispitivanje CA209743 bilo je uključeno ukupno 157 pacijenata sa MPM
starosti od ≥ 75 godina (78 pacijenata u grupi koja je primala nivolumab
u kombinaciji sa ipilimumabom i 79 pacijenata u grupi liječenoj
hemioterapijom). U toj ispitivanoj podgrupi HR za OS iznosio je 1,02
(95% CI: 0,70; 1,48) uz nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu
na hemoterapiju. Kod pacijenata starosti od 75 ili više godina
zabilježena je viša stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida
terapije zbog neželjenih reakcija u odnosu na sve pacijente koji su
primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (vidjeti dio 4.8).
Međutim, zbog same istraživačke prirode ove analize podgrupa, ne mogu se
izvesti definitivni zaključci.

Karcinom ćelija bubrega

Randomizovana studija faze 3 nivolumab monoterapije u odnosu na
everolimus (CA209025)

Bezbjednost i efikasnost monoterapije nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za
terapiju uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega (RCC) ispitivana je u
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209025). U ispitivanje
su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više godina) kod kojih
je došlo do progresije bolesti tokom ili nakon 1 ili 2 prethodna režima
liječenja antiangiogenim ljekovima i ne više od ukupno 3 prethodna
režima sistemskog liječenja. Pacijenti su morali da imaju funkcionalni
status prema Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) od ≥
70%. Pacijenti su uključeni u ispitivanje nezavisno od tumor PD‑L1
statusa. U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa prethodnim ili
postojećim metastazama na mozgu, pacijenti koji su prethodno liječeni
mTOR inhibitorima (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR), ili
pacijenti sa aktivnim autoimunim oboljenjem ili medicinskim stanjima
koja zahtijevaju terapiju sistemskim imunosupresivima.

Ukupno 821 pacijenat je randomizovan da prima ili nivolumab u dozi od
3 mg/kg (n=410), intravenski tokom 60 minuta svake druge nedjelje ili
everolimus (n=411) u dozi od 10 mg na dan, per os. Terapija se nastavila
sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije
mogao da podnese terapiju. Prva procjena tumora vršena je 8 nedjelja
nakon randomizacije, a zatim svakih 8 nedjelja tokom prve godine, pa
svakih 12 nedjelja do progresije bolesti ili prestanka liječenja,
zavisno od toga šta je nastupilo kasnije. Procjene tumora nakon
prestanka liječenja i dalje su se radile kod onih pacijenata koji su
prekinuli terapiju iz nekog drugog razloga osim progresije. Terapija
nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač u skladu sa
verzijom 1.1 RECIST kriterijuma bila je dopuštena ako je pacijent imao
kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivan lijek, prema ocjeni
ispitivača. Primarna mjera ishoda za efikasnost je bio OS. Sekundarne
mjere ishoda za efikasnost uključivale su ORR i PFS, prema ocjeni
ispitivača.

Polazne karakteristike su u principu bile ujednačene kod obje grupe.
Medijana starosne dobi iznosila je 62 godine (raspon: 18 ‑ 88), sa 40%
pacijenata starosne dobi od ≥ 65 godina i 9% starosne dobi od ≥
75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bijele rase (75%) i
muškarci (88%). Zastupljene su bile sve grupe rizika prema kriterijumima
Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan
Kettering Cancer Center, MSKCC); 34% pacijenata imalo je početni KPS od
70 do 80%, dok je njih 66% imalo početni KPS od 90 do 100%. Većina
pacijenata (72%) prethodno je bila liječena jednom antiangiogenom
terapijom. Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije
iznosila je 2,6 godina i u grupi liječenoj nivolumabom i u onoj koja je
primala everolimus. Medijana trajanja terapije iznosila je 5,5 mjeseci
(raspon: 0 ‑ 29,6⁺ meseci) kod pacijenata liječenih nivolumabom odnosno
3,7 mjeseci (raspon: 6 dana – 25,7⁺ mjeseci) kod pacijenata koji su
liječeni everolimusom.

Terapiju nivolumabom nakon progresije nastavilo je 44% pacijenata.

Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su na Slici 17.

Slika 17: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209025)

Verovatnoća preživljavanja

 [3]

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab |
+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+
| 410 | 389 | 359 | 337 | 305 | 275 | 213 | 139 | 73 | 29 | 3 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Everolimus |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 411 | 366 | 324 | 287 | 265 | 241 | 187 | 115 | 61 | 20 | 2 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 183/410), medijana i 95% CI: 25,00
(21,75; ND)

- - -🔿- - - Everolimus 10 mg (događaji: 215/411), medijana i 95% CI:
19,55 (17,64; 23,06)

U trenutku izrade prethodno definisane analize, nakon što je primjećeno
398 događaja (70% planiranog broja događaja za završnu analizu),
ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS‑a kod
pacijenata randomizovanih da primaju nivolumab u odnosu na one koji su
primali everolimus (Tabela 27 i Slika 17). Korisni efekti na OS bili su
primijećeni nezavisno od nivoa tumor PD‑L1 ekspresije.

Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 27.

Tabela 27: Rezultati efikasnosti (CA209025)

+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | nivolumab | everolimus |
| | (n = 410) | (n = 411) |
+=========================+==============+==============+==============+==============+
| Ukupno preživljavanje | | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Događaji | 183 (45%) | 215 (52%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,73 |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| 98,52% CI | (0,57; 0,93) |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | 0,0018 |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana (95% CI) | 25,0 (21,7; NP) | 19,6 (17,6; 23,1) |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Stepen (95% CI) | | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| nakon 6 mjeseci | 89,2 (85,7; 91,8) | 81,2 (77,0; 84,7) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| nakon 12 mjeseci | 76,0 (71,5; 79,9) | 66,7 (61,8; 71,0) |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Objektivan odgovor | 103 (25,1%) | 22 (5,4%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| (95% CI) | (21,0; 29,6) | (3,4; 8,0) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Odnos šansi (95% CI) | 5,98 (3,68; 9,72) |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | < 0,0001 |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Potpun odgovor | 4 | (1,0%) | 2 | (0,5%) |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Djelimičan odgovor | 99 | (24,1%) | 20 | (4,9%) |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Stabilna bolest | 141 | (34,4%) | 227 | (55,2%) |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana trajanja | | | |
| odgovora | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Mjeseci (raspon) | 11,99 | (0,0-27,6⁺) | 11,99 | (0,0⁺-22,2⁺) |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana vremena do | | | | |
| odgovora | | | | |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Mjeseci (raspon) | 3,5 | (1,4-24,8) | 3,7 | (1,5-11,2) |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Događaji | 318 (77,6%) | 322 (78,3%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,88 |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,75; 1,03) |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | 0,1135 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Medijana (95% CI) | 4,6 (3,71; 5,39) | 4,4 (3,71; 5,52) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+

'⁺' označava cenzurisano zapažanje.

NP = ne može se procijeniti

Medijana vremena do nastupa objektivnog odgovora iznosila je 3,5 mjeseci
(raspon: 1,4 ‑ 24,8 mjeseci) nakon početka liječenja nivolumabom.
Četrdesetdevet (47,6%) ispitanika je imalo odgovor, čije je trajanje
bilo u rasponu od 0,0 ‑ 27,6⁺ mjeseci.

Ukupno preživljavanje moglo bi vremenom biti praćeno poboljšanjem
simptoma povezanih sa bolešću i kvalitetom života nevezano za specifičnu
bolest, kako je procjenjeno validiranim i pouzdanim skalama iz upitnika
za procjenu simptoma povezanih sa bolešću (indeks za bubrežne simptome)
radi funkcionalne procjene terapije za rak (engl. Functional Assessment
of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms,
FKSI-DRS) i EuroQol EQ‑5D. Prividno značajno poboljšanje simptoma
(minimalna bitna razlika = promjena FKSI‑DRS rezultata za 2 boda;
p<0,001) i vrijeme do poboljšanja ( Koeficijent rizika =1,66
[1,33; 2,08], p<0,001) bili su značajno bolji kod pacijenata liječenih
nivolumabom. Kako su obje ispitivane

grupe primale aktivnu terapiju, podatke o kvalitetu života treba
tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna studije i razmatrati ih uz oprez.

Studija bezbjednosti, faza 3b/4 (CA209374)

Studija CA209374 omogućila je dodatne podatke o bezbjednosti lijeka i
dodatne opisne podatke o efikasnosti lijeka. Studija je bila otvoreno
ispitivanje bezbjednosti lijeka, faza 3b/4 kod pacijenata na
monoterapiji nivolumabom (240 mg svake druge nedjelje) za terapiju
uznapredovalog ili mestatskog RCC (n=142), uključujući 44 pacijenta sa
karcinomom bubrega koji po histološkom tipu ne pripada svjetloćelijskom
karcinomu.

Kod osoba sa karcinomom bubrega koji po histološkom tipu ne pripada
svjetloćelijskom karcinomu, nakon minimum praćenja od oko 16,7 mjeseci,
ORR je bio 13,6%, a medijana vremena do odgovora 10,2 mjeseci. Klinička
aktivnost je primjećena bez obzira na status PD-L1 tumorske ekspresije.

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom
vs. sunitinib (CA209214)

Bezbjednost i efikasnost kombinovane primjene nivolumaba 3 mg/kg sa
ipilimumabom 1 mg/kg u terapiji uznapredovalog/metastatskog RCC
ispitivani su u otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (CA209214). U
studiju su bili uključeni pacijenti (18 godina i stariji) sa prethodno
neliječenim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrega koji je
po histološkom tipu bio svjetloćelijski karcinom. Populacija za primarnu
ocjenu efikasnosti obuhvatala je pacijente sa umjerenim ili nepovoljnim
rizikom sa najmanje jednim ili više od ukupno 6 prognostičkih faktora
prema kriterijiumima Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o
metastatskom RCC-u (engl. International Metastatic RCC Database
Consortium, IMDC) (manje od jedne godine od početne

dijagnoze karcinoma ćelija bubrega do randomizacije, funkcionalni status
prema Karnofskom < 80%, vrijednost hemoglobina ispod donje granice
normale, korigovana vrijednost kalcijuma veća od 10 mg/dl, broj
trombocita iznad gornje granice normale i apsolutni broj neutrofila
iznad gornje granice normale). Pacijenti su bili uključeni u studiju bez
obzira na status PD-L1 tumorske ekspresije. U studiji nijesu uključeni
pacijenti sa funkcionalnim statusom prema Karnofskom < 70%, kao ni
pacijenti sa prethodnim ili aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom
autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju liječenje
sistemskim imunosupresivima. Pacijenti su bili stratifikovani prema
prognostičkom rezultatu na osnovu IMDC kriterijuma i regiji.

U studiji je randomizovano ukupno 1096 pacijenata, od kojih je 847 imalo
RCC sa umjerenim/nepovoljnim rizikom i primalo ili nivolumab u dozi od 3
mg/kg (n=425) intravenski tokom 60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom
u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svake 3. nedjelje za prve
4 doze, nakon čega je nastavljena monoterapija nivolumabom u dozi od 3
mg/kg svake 2. nedjelje, ili sunitinibom (n=422) u dozi od 50 mg na dan
primjenjen peroralno tokom 4 nedjelje, nakon čega je slijedila pauza od
2 nedjelje, u svakom ciklusu. Liječenje je nastavljeno sve dok je bilo
kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da
podnese liječenje. Prva ocjena tumora izvršena je 12 nedjelja nakon
randomizacije, a nakon toga se vršila svakih 6 nedjelja tokom prve
godine pa onda svakih 12 nedjelja do progresije bolesti ili prestanka
liječenja, u zavisnosti od toga šta je nastupilo kasnije. Liječenje
nakon početne progresije koju je potvrdio ispitivač prema verziji 1.1
RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijenta imao kliničku
korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni
ispitivača. Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su OS, ORR i PFS
prema ocjeni Zaslijepljenog nezavisnog centralnog tijela BICR kod
pacijenata sa umjerenim/nepovoljnim rizikom.

Početne karakteristike su bile ravnomjerno raspoređene u obje grupe.
Medijana životne dobi je bila 61 godina

(raspon: 21 - 85), sa 38% pacijenata ≥ 65 godina i 8% ≥ 75 godina.
Većina pacijenata su bili muškarci (73%) i bijele rase (87%); 31%
pacijenata je imalo početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 69% imalo
početni KPS od 90 do 100%. Medijana vremena od početne dijagnoze do
randomizacije iznosila je 0,4 godine i u grupi

liječenoj nivolumabom 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom 1 mg/kg, kao
i u grupi koja je primala sunitinib. Medijana trajanja terapije bila je
7,9 mjeseci (raspon: 1 dan – 21,4⁺ mjeseca) kod pacijenata koji su
primali kombinovanu terapiju nivolumaba sa ipilimumabom, odnosno 7,8
mjeseci (raspon: 1 dan – 20,2⁺ mjeseca) kod pacijenata koji su primali
sunitinib. Liječenje nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom
nastavljeno je nakon progresije kod 29% pacijenata.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa umjerenim/nepovoljnim rizikom
prikazani su u Tabeli 28 (primarna analiza sa minimalnim praćenjem od
17,5 mjeseci i sa minimalnim praćenjem od 60 mjeseci) i slici 18
(minimalno praćenje 60 mjeseci).

Rezultati OS u dodatnoj deskriptivnoj analizi koja je sprovedena nakon
minimalnog praćenja od 60 mjeseci pokazuju rezultate koji su u skladu sa
prvobitnom primarnom analizom.

Tabela 28: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa umjerenim/nepovoljnim
rizikom (CA209214)

+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| | nivolumab + | sunitinib |
| | ipilimumab | (n = 422) |
| | (n = 425) | |
+:========================:+:====================:+:==================:+:==================:+
| | Primarna analiza |
| | |
| | Minimalno praćenje: 17,5 mjeseci |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Događaji | 140 (33%) | 188 (45%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Hazard ratio^(a) | 0.63 |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| 99.8% CI | (0.44, 0.89) |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b, c) | < 0.0001 |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | NP (28.2, NP) | 25.9 (22.1, NP) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Stepen (95% CI) | | |
+--------------------------+----------------------+--------------------+--------------------+
| nakon 6 mjeseci | 89.5 (86.1, 92.1) | 86.2 (82.4, 89.1) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+--------------------+
| nakon 12 mjeseci | 80.1 (75.9, 83.6) | 72.1 (67.4, 76.2) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Događaji | 228 (53.6%) | 228 (54.0%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Hazard ratio^(a) | 0.82 |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| 99.1% CI | (0.64, 1.05) |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b,h) | 0.0331 |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 11.6 (8.71, 15.51) | 8.4 (7.03, 10.81) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Potvrđen objektivan | 177 (41.6%) | 112 (26.5%) |
| odgovor (BICR) | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| (95% CI) | (36.9, 46.5) | (22.4, 31.0) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Razlika u ORR | 16.0 (9.8, 22.2) |
| (95% CI)^(d) | |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(e,f) | < 0.0001 |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Potpun odgovor | 40 (9.4%) | 5 (1.2%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 137 (32.2%) | 107 (25.4%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Stabilna bolest | 133 (31.3%) | 188 (44.5%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Medijana trajanja | | |
| odgovora ^(g) | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | NP (1.4⁺‑25.5⁺) | 18.17 (1.3⁺‑23.6⁺) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Medijana vremena do | | |
| odgovora | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 2.8 (0.9‑11.3) | 3.0 (0.6‑15.0) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| | Ažurirana analiza* |
| | |
| | Minimalno praćenje: 60 mjeseci |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Događaji | 242 (57%) | 282 (67%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Hazard ratio^(a) | 0.68 |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0.58, 0.81) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| nakon 24 mjeseca | 66.3 (61.5, 70.6) | 52.4 (47.4, 57.1) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| nakon 36 mjeseci | 54.6 (49.7, 59.3) | 43.7 (38.7, 48.5) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| nakon 48 mjeseci | 49.9 (44.9, 54.6) | 35.8 (31.1, 40.5) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| nakon 60 mjeseci | 43.0 (38.1, 47.7) | 31.3 (26.8, 35.9) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Događaji | 245 (57.6%) | 253 (60.0%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Hazard ratio^(a) | 0.73 |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| 95% CI | (0.61, 0.87) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 11.6 (8.44, 16.63) | 8.3 (7.03, 10.41) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Potvrđen objektivan | 179 (42.1%) | 113 (26.8%) |
| odgovor (BICR) | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| (95% CI) | (37.4, 47.0) | (22.6, 31.3) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Razlika u ORR | 16.2 (10.0, 22.5) |
| (95% CI)^(d,e) | |
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Potpun odgovor | 48 (11.3%) | 9 (2.1%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 131 (30.8%) | 104 (24.6%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Stabilna bolest | 131 (30.8%) | 187 (44.3%) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Medijana trajanja | | |
| odgovora | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | NP (50.89‑NP) | 19.38 (15.38‑25.10) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Medijana vremena do | | |
| odgovora | | |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 2.8 (0.9‑35.0) | 3.1 (0.6‑23.6) |
+--------------------------+----------------------+-----------------------------------------+

 a Na osnovu stratificiranog modela proporcionalnih rizika.

 b Na osnovu stratifikovanog log-rang testa.

 c p-vrijednost upoređena je s alfom od 0,002 radi postizanja
 statističkog značaja.

 d Razlika prilagođena prema stratumima.

 e Na osnovu stratifikovanog DerSimonian-Lairdovog testa.

 f p-vrijednost upoređena je s alfom od 0,001 radi postizanja
 statističkog značaja.

 g Izračunato korišćenjam Kaplan-Meierove metode.

 h p-vrijednost upoređena je s alfom od 0,009 radi postizanja
 statističkog značaja.

 “+” označava cenzurisano opažanje.

 NP = ne može se procijeniti

* Opisna analiza na dan presjeka: 26-Feb-2021.

Slika 18: Kaplan-Meierova kriva za OS kod pacijenata sa
umjerenim/nepovoljnim rizikom
(CA209214) – Minimalno praćenje od 60 mjeseci

[]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

 Broj ispitanika sa rizikom

 Nivolumab + ipilimumab

 ------------------------------------------------------------------------------------
 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0
 ------ ----- ----- ----- ----- ------ ----- ----- ----- ------ ----- ------ --- ----

 ------------------------------------------------------------------------------------

 Sunitinib

[TABLE]

──∆─── Nivolumab + ipilimumab (događaji: 242/425), medijana i 95,0% CI:
46.95 (35.35, 57.43)

- - -🔿- - - Sunitinib (događaji: 282/422), medijana i 95,0% CI: 26,64
(22,08; 33,54)

Analiza ažuriranih opisnih podataka za OS izvršena je kada su svi
pacijenti bili praćeni najmanje 24 mjeseca. U trenutku vršenja analize
hazard ratio iznosio je 0,66 (99,8% CI: 0,48 - 0,91), sa 166/425
događaja u grupi liječenoj kombinovanom terapijom i 209/422 događaja u
grupi liječenoj sunitinibom. Kod pacijenata sa umjerenim/nepovoljnim
rizikom primjećeno je poboljšaje OS u grupi koja je primala kombinovanu
terapiju nivolumaba sa ipilimumabom u odnosu na grupu koja je primala
sunitinib, bez obzira na tumor PD-L1 ekspresiju. Medijana OS kod tumor
PD-L1 ekspresije ≥ 1% nije dostignuta za kombinovanu terapiju nivolumaba
sa j ipilimumabom, a za sunitinib je bila 19,61 mjeseci (HR = 0,52; 95%
CI: 0,34, 0,78). Za tumorsku ekspresiju PD L1 < 1%, medijana OS je bila
34,7 mjeseci za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, a bila je 32,2
mjeseca u kraku koji je primao sunitinib (HR = 0,70; 95% CI: 0,54,
0,92).

U studiji CA209214 je takođe randomizovano 249 pacijenata sa povoljnim
rizikom prema IMDC kriterijumima, da primaju nivolumab sa ipilimumabom
(n=125) ili sunitinib (n=124). Ovi pacijenti nijesu razmatrani u okviru
populacije za primarnu ocjenu efikasnosti. Sa minimalnim praćenjem od 24
mjeseca

koeficijent rizika za OS kod pacijenata sa povoljnim rizikom koji su
primali nivolumab plus ipilimumab u poređenju sa onima koji su primali
sunitinib bio je 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Sa minimalnim
praćenjem od 60 mjeseci, HR za OS je bio 0,94 (95% CI: 0,65, 1,37).

Nema podataka o primjeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom za
prvu liniju liječenja RCC-a kod pacijenata koji su imali tumor
histološkog tipa različitog od svjetloćelijskog.

Pacijenti ≥ 75 godina činili su 8% svih pacijenata sa
umjerenim/nepovoljnim rizikom u studiji CA209214, a kombinacija
nivolumaba i ipilimumaba pokazala je brojčano manji efekat na OS (HR:
0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) u toj podgrupi nego u cjelokupnoj populaciji,
uz minimalno praćenje od 17,5 mjeseci. Zbog male veličine te podgrupe,
iz navedenih se podataka ne mogu izvesti definitivni zaključci.

Randomizovano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa
kabozantinibom vs. sunitinib (CA2099ER)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg u kombinaciji sa
kabozantinibom u dozi od 40 mg za prvu liniju liječenja
uznapredovalog/metastatskog RCC‑a ispitivane su u randomizovanoj,
otvorenoj studiji faze 3 (CA2099ER). U ispitivanje su bili uključeni
pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) koji su imali uznapredovali
ili metastatski RCC sa svjetloćelijskom komponentom, funkcionalni status
prema Karnofskom (KPS) ≥ 70% i mjerljivu bolest prema verziji 1.1 RECIST
kriterijuma, nezavisno od PD‑L1 statusa ili grupi rizika prema IMDC
kriterijumima. U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa
autoimunom bolešću ili drugim medicinskim stanjima koja zahtijevaju
liječenje sistemskim imunosupresivima, pacijenti koji su prethodno
liječeni antitijelima na PD‑1, PD‑L1, PD‑L2, CD137 ili CTLA‑4, pacijenti
sa loše kontrolisanom hipertenzijom uprkos antihipertenzivnoj terapiji,
aktivnim moždanim metastazama i nekontrolisanom insuficijencijom
nadbubrežne žlijezde. Pacijenti su bili stratifikovani prema
prognostičkom rezultatu na osnovu IMDC kriterijuma, tumorskoj ekspresiji
PD‑L1 i regiji.

Ukupno je 651 pacijent bio randomizovan za primanje nivolumaba u dozi od
240 mg (n = 323) intravenski svake 2 nedjelje u kombinaciji s
kabozantinibom u dozi od 40 mg jedanput na dan peroralno ili sunitiniba
(n = 328) u dozi od 50 mg na dan peroralno tokom 4 nedjelje, nakon čega
je slijedila pauza od 2 nedjelje. Liječenje se nastavilo do progresije
bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, uz primjenu nivolumaba
tokom najviše 24 mjeseca. Liječenje nakon početne progresije koju je
utvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno
ako je pacijent ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio
ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Prva procjena tumora nakon
početka liječenja sprovedena je 12 nedjelja (± 7 dana) nakon
randomizacije. Dalje procjene tumora sprovodile su se svakih 6 nedjelja
(± 7 dana) do 60. nedjelje, a zatim svakih 12 nedjelja (± 14 dana) do
radiografske progresije bolesti, koju je morala da potvrdi nezavisna
centralna komisija (BICR). Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je
PFS prema ocjeni BICR‑a. Dodatna mjerila efikasnosti uključivala su OS i
ORR kao ključne sekundarne mjere ishoda.

Osnovne karakteristike su uglavnom bile uravnotežene u obje grupe.
Medijana uzrasta iznosila je 61 godinu (raspon: 28‑90), uz
38,4% pacijenata starosti od ≥ 65 godina i 9,5% starosti od ≥ 75 godina.
Većina pacijenata bili su muškarci (73,9%) i pacijenti bijele rase
(81,9%). Osam posto (8%) pacijenata bili su Azijati, 23,2% bolesnika
imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 76,5% imalo početni
KPS od 90 do 100%. Prema IMDC kriterijumima 22,6% pacijenata pripadalo
je kategoriji niskog rizika, 57,6% kategoriji umjerenog rizika, a
19,7% kategoriji visokog rizika. Što se tiče tumorske ekspresije PD‑L1,
kod 72,5% pacijenata ona je iznosila < 1% ili je bila neodređena, dok je
24,9% pacijenata imalo ekspresiju PD‑L1 ≥ 1%; 11,5% pacijenata imalo je
tumore sarkomatoidnih karakteristika. Medijana trajanja liječenja
iznosila je 14,26 mjeseci (raspon: 0,2 ‑ 27,3 mjeseca) kod pacijenta
liječenih nivolumabom u kombinaciji sa kabozantinibom i 9,23 mjeseca
(raspon: 0,8 ‑ 27,6 mjeseci) u pacijenata liječenih sunitinibom.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan efekat na PFS, OS
i ORR kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji
sa kabozantinibom u poređenju sa onima koji su primali sunitinib.
Rezultati za efikasnost iz primarne analize (minimalno praćenje od
10,6 mjeseci; medijana praćenja od 18,1 mjeseca) prikazani su u
Tabeli 29.

Tabela 29: Rezultati efikasnosti (CA2099ER)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | nivolumab + | sunitinib |
| | kabozantinib | (n = 328) |
| | (n = 323) | |
+:========================+:========================+:========================+
| Preživljenje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 144 (44,6%) | 191 (58,2%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,51 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,41; 0,64) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b,c) | < 0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI)^(d) | 16,59 (12,45; 24,94) | 8,31 (6,97; 9,69) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljenje | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 67 (20,7%) | 99 (30,2%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika ^(a) | 0,60 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| 98,89% CI | (0,40; 0,89) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b,c,e) | 0,0010 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI) | NP | NP (22,6; NP) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nakon 6 mjeseci | 93,1 (89,7; 95,4) | 86,2 (81,9; 89,5) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potvrđen objektivan | 180 (55,7%) | 89 (27,1%) |
| odgovor (BICR) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI)^(f) | (50,1; 61,2) | (22,4; 32,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u ORR‑u | 28,6 (21,7; 35,6) |
| (95% CI)^(g) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(h) | < 0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor | 26 (8,0%) | 15 (4,6%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor | 154 (47,7%) | 74 (22,6%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 104 (32,2%) | 138 (42,1%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana trajanja | | |
| odgovora^(d) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 20,17 (17,31; NP) | 11,47 (8,31; 18,43) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana vremena do | | |
| odgovora | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 2,83 (1,0 – 19,4) | 4,17 (1,7 – 12,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a) Stratifikovan Coxov model proporcionalnih hazarda. Koeficijent
rizika odnosi se na nivolumab i kabozantinib u odnosu na sunitinib.

^(b) Log-rank test stratifikovan prema prognostičkom rezultatu za rizik
prema IMDC kriterijumima (0, 1‑2, 3‑6), tumorskoj ekspresiji PD‑L1 (≥ 1%
naspram < 1% ili neodređena) i regiji (SAD/Kanada/Zapadna
Evropa/Sjeverna Evropa, ostatak svijeta) koji su uneseni u IRT (engl.
Interactive Response Technology) sistem.

^(c) Dvostrane p‑vrijednosti iz stratifikovanog standardnog log-rang
testa.

^(d) Na osnovu procjena prema Kaplan-Meieru.

^(e) Granična vrijednost za statističku značajnost je p < 0,0111.

^(f) CI prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

^(g) Razlika u stopi objektivnog odgovora prilagođena za stratume
(nivolumab + kabozantinib – sunitinib) prema DerSimonianu i Lairdu.

^(h) Dvostrana p‑vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog(CMH) testa.

NP = ne može se procijeniti

Primarna analiza PFS‑a uključivala je cenzuru za novu terapiju za
liječenje raka (Tabela 29). Rezultati za PFS sa i bez cenzure bili su
dosljedni.

Koristan efekat na PFS u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji
sa kabozantinibom u odnosu na grupu liječenu sunitinibom uočen je
nezavisno od kategorije rizika prema IMDC kriterijumima. Medijana PFS‑a
u grupi niskog rizika nije postignuta uz nivolumab u kombinaciji sa
kabozantinibom, dok je u grupi liječenoj sunitinibom iznosila
12,81 mjesec (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Medijana PFS‑a u grupi
umjerenog rizika iznosila je 17,71 mjesec uz nivolumab u kombinaciji sa
kabozantinibom i 8,38 mjeseci u grupi koja je primala sunitinib
(HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Medijana PFS‑a u grupi visokog rizika
iznosila je 12,29 mjeseci uz nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom i
4,21 mjeseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,36; 95% CI: 0,23;
0,58).

Koristan efekat na PFS u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji
sa kabozantinibom u odnosu na grupu liječenu sunitinibom uočen je
nezavisno od tumorske ekspresije PD‑L1. Medijana PFS‑a kod tumorske
ekspresije PD‑L1 ≥ 1% iznosila je 13,08 mjeseci uz nivolumab u
kombinaciji sa kabozantinibom i 4,67 mjeseci u grupi koja je primala
sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Medijana PFS‑a za tumorsku
ekspresiju PD‑L1 < 1% iznosila je 19,84 mjeseca uz nivolumab u
kombinaciji sa kabozantinibom i 9,26 mjeseci u grupi koja je primala
sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Analiza ažuriranih podataka o PFS‑u i OS‑u sprovedena je nakon što su
svi pacijenti bili praćeni minimalno 16,0 mjeseci, a medijana praćenja
iznosila je 23,5 mjeseci (vidjeti Slike 19 i 20). Koeficijent rizika za
PFS iznosio je 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Koeficijent rizika za OS
iznosio je 0,66 (95 CI: 0,50; 0,87). Analiza ažuriranih podataka
efikasnosti (PFS i OS) u podgrupama prema kategorijama rizika na osnovu
IMDC kriterijuma i podgrupama prema nivou ekspresije PD‑L1 potvrdila je
originalne rezultate. U analizi ažuriranih podataka postignuta je
medijana PFS‑a u grupi niskog rizika.

Slika 19: Kaplan‑Meierove krive za PFS (CA2099ER)

Vjerovatnoća preživljenja bez progresije bolesti

[]

Verovatnoća preživljenja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR‑u (mjeseci)

Broj ispibroj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----+
| Nivolumab + kabozantinib | |
+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==:+
| 323 | 280 | 236 | 201 | 166 | 145 | 102 | 56 | 26 | 5 | 2 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+----+
| Sunitinib | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+----+
| 328 | 230 | 160 | 122 | 87 | 61 | 37 | 17 | 7 | 2 | 1 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------------+

[]Nivolumab + kabozantinib (događaji: 175/323), medijana i 95,0% CI:
16,95 (12,58; 19,38)

[] Sunitinib (događaji: 206/328), medijana i 95,0% CI: 8,31 (6,93; 9,69)

Slika 20: Kaplan‑Meierove krive za OS (CA2099ER)

[Chart, line chart Description automatically generated]

Vjerovatnoća preživljenja bez progresije bolesti

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + kabozantinib |
+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| 323 | 308 | 295 | 283 | 269 | 255 | 220 | 147 | 84 | 40 | 10 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sunitinib |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 328 | 295 | 272 | 254 | 236 | 217 | 189 | 118 | 62 | 22 | 4 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

[]Nivolumab + kabozantinib (događaji: 86/323), medijana i 95% CI: NP

[] Sunitinib (događaji: 116/328), medijana i 95% CI: 29,47 (28,35; NP)

Klasičan Hodgkinov limfom

Bezbjednost i efikasnost primjene monoterapije nivolumaba u dozi od
3 mg/kg u terapiji relapsa ili refraktornog oblika kHL nakon ASCT i
terapije brentuksimab vedotinom je procjenjivana u dvije multicentrične,
otvorene studije kod grupe pacijenata (CA209205 i CA209039).

Studija CA209205 je otvorena, multi-kohort studija faze 2 primjene
nivolumaba kod jedne grupe pacijenata sa kHL. U studiju je bilo
uključeno 243 pacijenta sa prethodnim ASCT: kohort A studijaje
uključivala 63 (26%) pacijenata koji nijesu prethodno primali
brentuksimab vedotin; kohort B studija uključila je 80 (33%) pacijenata
koji su prethodno primali brentuksimab vedotin nakon neuspjeha ASCT;
kohort C je uključival 100 (41%) pacijenata koji su prethodno primali
brentuksimab vedotin prije i/ili nakon ASCT od kojih je 33 (14%)
pacijenata primalo brentuksimab vedotin jedino prije ASCT. Svi pacijenti
su primali nivolumab monoterapiju, u dozi od 3 mg/kg intravenski tokom
60 minuta svake 2. nedjelje. Prva procjena tumora je bila 9 nedjelja
nakon

početka terapije i sa procjenom je nastavljeno sve do progresije bolesti
ili prekida terapije. Primarna mjera ishoda za efikasnost je bio ORR
prema procjeni IRRC. Dodatne mjere efikasnosti su bile trajanje
odgovora, PFS i OS.

Studija CA209039 je bila multicentrična, otvorena studija faze 1b kojom
se ispitivao veći broj doza i postupno povećavanje doze nivolumaba kod
pacijenata sa relapsom/refraktornim oblikom hematoloških malignih
oboljenja, uključujući 23 pacijenta sa kHL koji su liječeni nivolumab
monoterapijom u dozi od 3 mg/kg, od kojih je 15 pacijenata prethodno
primalo brentuksimab vedotin kao spasonosnu terapiju nakon ASCT, slično
kao kohort B studija CA209205. Prva procjena tumora je bila 4
nedjelje nakon početka terapije, sa procjenom je nastavljeno sve do
progresije bolesti ili prekida terapije. Procjena efeikasnosti je
uključivala procjenu ORR od strane ispitivača, koju je retrospektivno
procijenio i IRRC, kao i trajanje odgovora.

Prikupljeni podaci od 80 pacijenata ukjlučenih u kohort B studiju
CA209205, kao i od 15 pacijenata uključenih u studiju CA209039 koji su
prethodno primali brentuksimab vedotin nakon ASCT -a su objedinjeni.
Prikazani su i dodatni podaci za 100 pacijenata iz kohort C studije
CA209205 koji su primali brentuksimab vedotin prije i/ili poslije
ASCT-a. Početne karakteristike pacijenata su bile slične u obje studije
i svim kohortima (vidjeti Tabelu 30 u nastavku).

Tabela 30: Početne karakteristike pacijenata uključenih u kohort B i
kohort C studije CA209205 i pacijenata iz studije CA209039

+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| | kohort B | kohort B^(a) | CA209039 | kohort C^(b) |
| | CA209205 | CA209205 | | CA209205 |
| | i | | | |
| | CA209039 | | | |
+=====================+:========:+:============:+:===========:+:============:+
| | (n=95) | (n=80) | (n=15) | (n = 100) |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| Medijana uzrasta, | 37,0 (18 | 37,0 (18 – | 40,0 (24 – | 32,0 (19 - |
| godine (raspon) | – 72) | 72) | 54) | 69) |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| Pol | 61 (64%) | 51 (64%) M | 10 (67%) M | 56 (56%) M |
| | M | | | |
| | | 29 (36%) Ž | 5 (33%) Ž | 44 (44%) Ž |
| | 34 (36%) | | | |
| | Ž | | | |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| ECOG status | | | | |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| 0 | 49 (52%) | 42 (52,5%) | 7 (47%) | 50 (50%) |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| 1 | 46 (48%) | 38 (47,5%) | 8 (53%) | 50 (50%) |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| ≥5 prethodnih | 49 (52%) | 39 (49%) | 10 (67%) | 30 (30%) |
| linija sistemske | | | | |
| terapije | | | | |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| prethodna terapija | 72 (76%) | 59 (74%) | 13 (87%) | 69 (69%) |
| zračenjem | | | | |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| prethodna ASCT | | | | |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| 1 | 87 (92%) | 74 (92,5%) | 13 (87%) | 100 (100%) |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| ≥2 | 8 (8%) | 6 (7,5%) | 2 (13%) | 0 (0%) |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+
| Broj godina od | 3,5 (0,2 | 3,4 (0,2 – | 5,6 (0,5 – | 1,7 (0,2 - |
| posljednje | – 19,0) | 19,0) | 15,0) | 17,0) |
| transplantacije do | | | | |
| prve doze | | | | |
| ispitivane | | | | |
| terapije, medijana | | | | |
| (min-max) | | | | |
+---------------------+----------+--------------+-------------+--------------+

^(a) 18/80 (22,5%) pacijenata uključenih u kohort B studiju CA209205 je
imalo B-simptome na početku studije.

^(b) 25/100 (25%) pacijenata uključenih u kohort C studiju CA209205 je
imalo B-simptome na početku studije.

Podaci o efikasnost iz obje studije procjenjivao je isti IRRC. Rezultati
su prikazani u Tabeli 31.

+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 31: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom/refraktornim oblikom |
| klasičnog |
| Hodgkinovog limfoma |
+============================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Kohort B^(a) | Kohort B^(a) | CA209039 |
| | CA209205 i | CA209205 | |
| | CA209039 | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata | (n = 95/12,0) | (n = 80/12,0) | (n = 15/12,0) |
| (n)/minimum praćenja | | | |
| (mjeseci) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stepen objektivnog | 63 (66%); (56, 76) | 54 (68%); (56, 78) | 9 (60%); (32, 84) |
| odgovora; (95% CI) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
|   potpuna remisija; (95% | 6 (6%); (2, 13) | 6 (8%); (3, 16) | 0 (0%); (0, 22) |
| CI) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
|   djelimična | 57 (60%); (49, 70) | 48 (60%); (48, 71) | 9 (60%); (32, 84) |
| remisija; (95% CI) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stablna bolest, n (%) | 22 (23) | 17 (21) | 5 (33) |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora | 13,1 (9,5; NP) | 13,1 (8,7; NP) | 12,0 (1,8; NP) |
| (mjeseci)^(b) | | | |
| | 0,0⁺ - 23,1⁺ | 0,0⁺ - 14,2⁺ | 1,8 - 23,1⁺ |
|   medijana (95% CI) | | | |
| | | | |
|   raspon | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana vremena do | 2,0 (0,7 - 11,1) | 2,1 (1,6 - 11,1) | 0,8 (0,7 - 4,1) |
| odgovora | | | |
| | | | |
| mjeseci (raspon)     | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana trajanja praćenja | 15,8 (1,9 - 27,6) | 15,4 (1,9 - 18,5) | 21,9 (11,2 - 27,6) |
| (mjeseci) | | | |
| | | | |
| mjeseci (raspon)     | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preživljavanje bez | 57 (45, 68) | 55 (41, 66) | 69 (37, 88) |
| progresije bolesti | | | |
| | | | |
|   stepen (95% CI) nakon | | | |
| 12 mjeseci | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

⁺ označava cenzurisano zapažanje

^(a) Praćenje je bilo u toku u vrijeme podnošenja podataka

^(b) Podaci su nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora kod
Kohort B usljed cenzure.

NP = nije moguća procjena

Ažurirani rezultati efikasnosti dobijeni dužim praćenjem kohorte B
(minimum 68,7 mjeseci) i kohorte C (minimum 61,9 mjeseci) studije
CA209205 su prikazani u Tabeli 32.

Tabela 32: Ažurirani rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom
ili refraktornim oblikom klasičnog Hodgkinovog limfoma dobijeni dužim
praćenjem u studiji CA209205

+------------------------------+----------------+----------------------+
| | kohorta B | kohorta C |
| | | |
| | studije | studije CA209205 |
| | CA209205 | |
+:=============================+:==============:+:====================:+
| Broj pacijenata (n)/minimum | (n = 80/68,7) | (n = 100/61,9)^(a) |
| praćenja (mjeseci) | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| Objektivan odgovor, n | 57 (71%); (60, | 75 (75%); (65, 83) |
| (%); (95% CI) | 81) | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| potpuna remisija (CR), n | 11 (14%); (7, | 21 (21%); (14, 30) |
| (%); (95% CI) | 23) | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| djelimična remisija (PR), n | 46 (58%); (46, | 54 (54%); (44, 64) |
| (%); (95% CI) | 69) | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| Stabilna bolest, n (%) | 14 (18%) | 12 (12%) |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| Trajanje odgovora kod svih | | |
| koji su imali odgovor | | |
| (mjeseci)^(b) | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| medijana (95% CI) | 16.6 (9.3, | 18.2 (11.6, 30.9) |
| | 25.7) | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| raspon | 0.0⁺‑71.0⁺ | 0.0⁺‑59.8⁺ |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| Trajanje odgovora kod | | |
| potpune remisije (mjeseci) | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| medijana (95% CI) | 30.3 (2.4, NE) | 26.4 (7.1, NE) |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| raspon | 0.7⁺‑50.0⁺ | 0.0⁺‑ 55.7⁺ |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| Trajanje odgovora kod | | |
| djelimične remisije | | |
| (mjeseci) | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| medijana (95% CI) | 10.6 (7.5, | 14.7 (9.4, 30.4) |
| | 25.3) | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| raspon | 0.0⁺‑67.9⁺ | 0.0⁺‑55.9⁺ |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| Medijana vremena do odgovora | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| mjeseci (raspon) | 2.2 (1.6‑11.1) | 2.1 (0.8, 17.9) |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| Medijana trajanja praćenja | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| mjeseci (raspon) | 58.5 | 53.5 (1.4‑70.4) |
| | (1.9‑74.3) | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| medijana (95% CI) | 14.8 (11.0, | 15.1 (11.1, 19.1) |
| | 19.8) | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| stepen (95% CI) nakon | 52 (39, 63) | 53 (42, 64) |
| 12 mjeseci | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| stepen (95% CI) nakon 60 | 16 (6, 29) | 15 (6, 28) |
| mjeseci | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| medijana | nije | nije postignuto |
| | postignuto | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| stepen (95% CI) nakon | 95 (87, 98) | 90 (82, 94) |
| 12 mjeseci | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| stepen (95% CI) nakon 24 | 87 (77, 93) | 86 (77, 91) |
| mjeseca | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+
| stepen (95% CI) nakon 60 | 72 (60, 81) | 67 (56, 75) |
| mjeseci | | |
+------------------------------+----------------+----------------------+

⁺ označava cenzurisano zapažanje

^(a)Kod pacijenata u kohorti C (n=33) koji su primali brentuksimab
vedotin jedino prije ASCT-a, vrijednost ORR je bila 73% (95% CI: 55,
87), procenat potpune remisije je bio 21% (95% CI: 9, 39), procenat
djelimične remisije je bio 52% (95% CI: 34, 69). Medijana vremena do
odgovora je iznosila 13,5 mjeseci (95% CI: 9.4; 30,9)

^(b) Određeno za ispitanike u potpunoj remisiji ili djelimičnoj remisiji

NP = nije moguća procjena

Na početku studije CA209205, B‑simptomi su bili prisutni kod
22% (53/243) pacijenata. Terapija nivolumabom dovela je do brzog
povlačenja B‑simptoma kod 88,7% (47/53) pacijenata, a medijana vremena
do povlačenja iznosila je 1,9 mjeseci.

U post‑hoc analizi podataka od 80 pacijenata iz kohort B studije
CA209205, pronađeno je da kod 37 pacijenata nije bilo odgovora na
prethodnu brentuksimab vedotin terapiju. Od tih 37 pacijenata, terapija
nivolumabom je imala ORR od 62,2% (23/37). Medijana trajanja odgovora je
bila 25,6 mjeseci (10,6; 56,5) kod 23 pacijenta sa odgovorom na
nivolumab kod kojih nije postignut odgovor sa prethodnom brentuksimab
vedotin terapijom.

Planocelularni karcinom glave i vrata

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije
za liječenje metastatskog ili rekurentnog SCCHN‑a procjenjivale su se u
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209141). U ispitivanje
su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa
histološki potvrđenim relapsirajućim ili metastatskim SCCHN (usne
duplje, ždrijela ili grkljana) stadijuma III/IV koji nije bio pogodan za
lokalnu kurativnu terapiju (hiruršku ili radioterapiju, uz hemoterapiju
ili bez nje), koji su doživjeli progresiju bolesti tokom 6 mjeseci od
liječenja terapijskim protokolom na bazi platine i koji su imali
funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Prethodna terapija na bazi platine
primjenjivala se kao adjuvantno ili neoadjuvantno liječenje, zatim u
uslovima liječenja primarne, relapsirajuće ili metastatske bolesti.
Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumorskog
PD‑L1 statusa i infekcije humanim papilomavirusom (HPV status). U
ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom
bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu
imunosupresiva, relapsirajućim ili metastatskim karcinomom nazofarinksa,
planocelularnim karcinomom nepoznate primarne histologije, karcinomom
pljuvačnih žlijezda ili karcinomom neplanocelularne histologije (npr.
melanomom sluznice) ili aktivnim metastazama u mozgu ili
leptomeningealnim metastazama. Pacijenti sa liječenim metastazama u
mozgu mogli su da učestvuju ako su im se neurološki parametri vratili na
početne vrijednosti najmanje 2 nedjelje prije uključivanja u ispitivanje
i ako su ili prestali da primjenjuju kortikosteroide ili su primali
stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od <10 mg dnevno.

Ukupno je 361 pacijent bio randomizovan da prima nivolumab u dozi od
3 mg/kg (n=240) intravenski tokom 60 minuta svake 2 nedjelje ili
terapije prema odabiru ispitivača: cetuksimab (n=15) u udarnoj dozi od
400 mg/m², a zatim u dozi od 250 mg/m² nedjeljno, ili metotreksat (n=52)
u dozi od 40 do 60 mg/m² nedjeljno, ili docetaksel (n=54) u dozi od
30 do 40 mg/m² nedjeljno. Randomizacija je bila stratifikovana prema
prethodnom liječenju cetuksimabom. Liječenje se nastavilo sve dok je
bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije
mogao da podnese liječenje. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST
kriterijuma sprovodile su se 9 nedjelja nakon randomizacije pa svakih
6 nedjelja nakon toga. Liječenje nakon početne progresije koju je
utvrdio ispitivač u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma bilo je
dopušteno kod pacijenata koji su primali nivolumab ako je pacijent
ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek,
prema ocjeni ispitivača. Primarna mjera ishoda efikasnosti bila je OS.
Ključne sekundarne mjere ishoda efikasnosti bile su PFS i ORR prema
ocjeni ispitivača. Sprovedene su i dodatne unaprijed određene analize
podgrupa radi ocjenjivanja efikasnosti kod unaprijed utvrđenih nivoa
tumorske ekspresije PD‑L1 od 1%, 5% i 10%.

Prije randomizacije sistematično su prikupljani uzorci tumorskog tkiva
uzeti prije početka ispitivanja radi sprovođenja unaprijed planiranih
analiza efikasnosti na osnovu ekspresije tumora PD‑L1. Tumorska
ekspresija PD‑L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28 - 8 pharmDx.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene kod obje grupe.
Medijana starosti iznosila je 60 godina (raspon: 28 ‑ 83), uz 31%
pacijenata starosti od ≥ 65 godina i 5% starosti od ≥ 75 godina; 83%
pacijenata bili su muškarci, a njih 83% su bili bijele rase. Početni
funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (20%) ili 1 (78%); 77% pacijenata
bili su bivši/aktivni pušači, 90% ih je imalo bolest u IV stadijumu, 66%
ih je imalo dvije ili više lezija; 45% pacijenata prethodno je primilo 1
protokol, 34% pacijenata 2 protokola, a 20% pacijenata 3 ili više
protokola sistemske terapije; 25% pacijenata bilo je pozitivno na
HPV-16.

Uz minimalno praćenje od 11,4 mjeseci, ispitivanje je pokazalo
statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata randomizovanih da
primaju nivolumab u poređenju sa onima koji su randomizovani da primaju
terapiju po izboru ispitivača. Kaplan-Meierove krive za OS prikazane su
na Slici 21. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 33.

Slika 21: Kaplan-Meierove krive za OS (CA209141)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
+================+================+================+================+================+================+================+================+================+================+
| Nivolumab |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 240 | 169 | 132 | 98 | 76 | 45 | 27 | 12 | 3 | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Izbor ispitivača |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 121 | 88 | 51 | 32 | 22 | 9 | 4 | 3 | 0 | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

 [] Nivolumab 3 mg/kg (događaji: 184/240), medijana i 95% CI: 7,72
 (5,68; 8,77)

 [] Izbor ispitivača (događaji: 105/121), medijana i 95% CI: 5,06
 (4,04; 6,24)

Tabela 33: Rezultati efikasnosti (CA209141)

+----------------------------+-----------------------------------+--------------------+
| | Nivolumab | Izbor ispitivača |
| | (n = 240) | (n = 121) |
+============================+:=================:+:=============:+:==================:+
| Ukupno preživljavanje | | |
+----------------------------+-----------------------------------+--------------------+
| Događaji | 184 (76,7%) | 105 (86,8%) |
+----------------------------+-----------------------------------+--------------------+
| Koeficijent rizika^(a) | 0,71 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| (95% CI) | (0,55; 0,90) |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p‑vrednost^(b) | 0,0048 |
+----------------------------+-----------------------------------+--------------------+
| Medijana (95% CI) | 7,72 (5,68; 8,77) | 5,06 (4,04; 6,24) |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------+-----------------------------------+--------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 56,5 (49,9; 62,5) | 43,0 (34,0; 51,7) |
| 6 mjeseci | | |
+----------------------------+-----------------------------------+--------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 34,0 (28,0; 40,1) | 19,7 (13,0; 27,3) |
| 12 mjeseci | | |
+----------------------------+-----------------------------------+--------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 21,5 (16,2; 27,4) | 8,3 (3,6; 15,7) |
| 18 mjeseci | | |
+----------------------------+-------------------+---------------+--------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Događaji | 204 (85,0%) | 104 (86,0%) |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,87 |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| (95% CI) | (0,69; 1,11) |
+----------------------------+--------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost | 0,2597 |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 2,04 (1,91; 2,14) | 2,33 (1,97; 3,12) |
| (mjeseci) | | |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 21,0 (15,9; 26,6) | 11,1 (5,9; 18,3) |
| 6 mjeseci | | |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 9,5 (6,0; 13,9) | 2,5 (0,5; 7,8) |
| 12 mjeseci | | |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Potvrđen objektivan | 32 (13,3%) | 7 (5,8%) |
| odgovor^(c) | | |
+----------------------------+-------------------+---------------+--------------------+
| (95% CI) | (9,3; 18,3) | (2,4; 11,6) |
+----------------------------+-----------------------------------+--------------------+
| Odnos šansi (95% CI) | 2,49 (1,07; 5,82) |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Potpun odgovor (CR) | 6 (2,5%) | 1 (0,8%) |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 26 (10,8%) | 6 (5,0%) |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Stabilna bolest (SD) | 55 (22,9%) | 43 (35,5%) |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Medijana vremena do | | |
| odgovora | | |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 2,1 (1,8 - 7,4) | 2,0 (1,9 - 4,6) |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Medijana trajanja odgovora | | |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 9,7 (2,8 - 20,3+) | 4,0 (1,5+ - 8,5+) |
+----------------------------+-------------------+------------------------------------+

^(a) Dobijeno iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

^(b) P-vrijednost dobijena je iz log-rang testa stratifikovanog prema
prethodnom liječenju cetuksimabom; odgovarajući nivo značajnosti za
granicu efikasnosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0227.

^(c) U grupi liječenoj nivolumabom dva pacijenta sa potpunim odgovorom i
sedam pacijenata sa djelimičnim odgovorom imali su tumorsku ekspresiju
PD-L1 < 1%.

Mjerljiv nivo tumorske ekspresije PD-L1 izmjeren je kod 67% pacijenata u
grupi liječenoj nivolumabom i 82% pacijenata u grupi liječenoj prema
izboru ispitivača. Nivoi tumorske ekspresije PD‑L1 bili su ujednačeni
između te dvije liječene grupe (nivolumab u odnosu na izbor ispitivača)
kod svakog od unaprijed određenih nivoa tumorske ekspresije PD‑L1: ≥ 1%
(55% prema 62%), ≥ 5% (34% prema 43%) ili ≥ 10% (27% prema 34%).

Pacijenti sa tumorskom ekspresijom PD‑L1 u svim unaprijed određenim
nivoima ekspresije u grupi liječenoj nivolumabom imali su veću
vjerovatnoću poboljšanja preživljavanja nego oni liječeni prema izboru
ispitivača. Opseg korisnih efekata na OS bio je dosljedan kod nivoa
tumorske ekspresije PD‑L1 od ≥ 1%, ≥ 5% odnosno ≥ 10% (vidjeti
Tabelu 34).

Tabela 34: OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209141)

+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ekspresija PD-L1 | Nivolumab | Izbor ispitivača | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:======================:+
| OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 |
+--------------------+-----------------------------------------+------------------------+
| | Broj događaja (broj pacijenata) | Nestratifikovani |
| | | koeficijent |
| | | |
| | | rizika (95% CI) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| < 1% | 56 (73) | 32 (38) | 0,83 (0,54; 1,29) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| ≥ 1% | 66 (88) | 55 (61) | 0,53 (0,37; 0,77) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| ≥ 5% | 39 (54) | 40 (43) | 0,51 (0,32; 0,80) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| ≥ 10% | 30 (43) | 31 (34) | 0,57 (0,34; 0,95) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+

U eksploratornoj post-hoc analizi primjenom nevalidiranog testa,
analizirane su i ekspresija PD-L1 u tumorskim ćelijama i ekspresija
PD-L1 u imunskim ćelijama povezanim sa tumorom (engl. tumour‑associated
immune cell, TAIC) u odnosu na opseg terapijskog efekta nivolumaba u
poređenju sa terapijom prema izboru ispitivača. Ova analiza je pokazala
da su korisna dejstva liječenja nivolumabom u odnosu na one kod terapije
prema izboru ispitivača povezani ne samo sa tumorskom ekspresijom PD-L1
nego i sa ekspresijom TAIC PD-L1 (vidjeti Tabelu 35). Zbog malog broja
pacijenata u podgrupama i eksploratorne prirode ove analize, na osnovu
tih podataka ne mogu se donijeti konačni zaključci.

Tabela 35: Efikasnosti prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim ćelijama i
TAIC PD-L1 (CA209141)

+----------------+-----------------------------+-----------------------------+------------------------+
| | Medijana OS^(a) (mjeseci) | Medijana PFS^(a) (mjeseci) | ORR (%) |
+----------------+-----------------------------+-----------------------------+------------------------+
| | Koeficijent rizika ^(b) | Koeficijent rizika ^(b) | (95% CI)^(c) |
| | (95% CI) | (95% CI) | |
+----------------+-----------+-----------------+-----------+-----------------+-----------+------------+
| | nivolumab | izbor | nivolumab | izbor | nivolumab | izbor |
| | | ispitivača | | ispitivača | | ispitivača |
+:===============+:=========:+:=====:+:=======:+:=========:+:=====:+:=======:+:=========:+:==========:+
| PD‑L1 ≥ 1%, | 9,10 | 4,60 | 3,19 | 1,97 | 19,7 | 0 |
| PD‑L1+ TAIC | | | | | | |
| obilna^(d) | | | | | | |
| (61 nivolumab, | | | | | | |
| 47 izbor | | | | | | |
| ispitivača) | | | | | | |
| +-----------+-----------------+-----------+-----------------+-----------+------------+
| | 0,43 (0,28; 0,67) | 0,48 (0,31; 0,75) | (10,6; | (0; 7,5) |
| | | | 31,8) | |
+----------------+-------------------+---------+-------------------+---------+-----------+------------+
| PD‑L1 ≥ 1%, | 6,67 | 4,93 | 1,99 | 2,04 | 11,1 | 7,1 |
| PD‑L1+ TAIC | | | | | | |
| rijetka^(d) | | | | | | |
| (27 nivolumab, | | | | | | |
| 14 izbor | | | | | | |
| ispitivača) | | | | | | |
| +-------------------+---------+-------------------+---------+-----------+------------+
| | 0,89 (0,44; 1,80) | 0,93 (0,46; 1,88) | (2,4; | (0,2; |
| | | | 29,2) | 33,9) |
+----------------+-------------------+---------+-------------------+---------+-----------+------------+
| PD‑L1 < 1%, | 11,73 | 6,51 | 2,10 | 2,73 | 18,6 | 12,0 |
| PD‑L1+ TAIC | | | | | | |
| obilna^(d) | | | | | | |
| (43 nivolumab, | | | | | | |
| 25 izbor | | | | | | |
| ispitivača) | | | | | | |
| +-------------------+---------+-------------------+---------+-----------+------------+
| | 0,67 (0,38; 1,18) | 0,96 (0,55; 1,67) | (8,4; | (2,5; |
| | | | 33,4) | 31,2) |
+----------------+-------------------+---------+-------------------+---------+-----------+------------+
| PD-L1 < 1%, | 3,71 | 4,85 | 1,84 | 2,12 | 3,7 | 10,0 |
| PD‑L1+ TAIC | | | | | | |
| rijetka^(d) | | | | | | |
| (27 nivolumab, | | | | | | |
| 10 izbor | | | | | | |
| ispitivača) | | | | | | |
| +-------------------+---------+-------------------+---------+-----------+------------+
| | 1,09 (0,50; 2,36) | 1,91 (0,84; 4,36) | (<0,1; | (0,3; |
| | | | 19,0) | 44,5) |
+----------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------+------------+

^(a) OS i PFS procjenjeni su uz pomoć Kaplan-Meierove metode.

^(b) Koeficijent rizika u svakoj podgrupi dobijen je iz Coxovog modela
proporcionalnih rizika, uz liječenje kao jedinu kovarijansu.

^(c) Interval pouzdanosti za ORR izračunat je Clopper-Pearsonovom
metodom.

^(d) Ekspresija PD‑L1+ TAIC u tumorskom mikrookruženju ocijenjena je
kvalitativno i okarakterisana kao „brojna“, „srednja“ i „rijetka“ na
osnovu ocjene patologa. Kategorije „brojna“ i „srednja“ objedinjene su u
grupu „obilna“.

Pacijenti kojima je prema ocjeni ispitivača primarno mjesto karcinoma
bio orofarinks testirani su na HPV (određivan p16 imunohistohemijskim
[IHC] testom). Korisno dejstvo na OS primijećeno je nezavisno od HPV
statusa (HPV‑pozitivni: koeficijent rizika = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04;
HPV‑negativni: koeficijent rizika = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03; i HPV
status nepoznat: koeficijent rizika = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

Ishodi koje su prijavili pacijenti ocijenjeni su uz pomoć upitnika o
kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje raka:
EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 i EQ‑5D verzije sa 3 nivoa. Tokom 15
nedjelja praćenja, ishodi koje prijavljuju pacijenti bili su stabilni
kod pacijenata liječenih nivolumabom, dok su oni kojima je dodijeljena
terapija po izboru ispitivača pokazivali značajan pad funkcionisanja
(npr. tjelesne funkcije, obavljanja svakodnevnih aktivnosti, društvene
funkcije) i zdravstvenog statusa, kao i izraženije simptome (npr. umor,
dispneju, gubitak apetita, bol, senzorne tegobe, probleme sa društvenim
kontaktima). Podatke o ishodima koje prijavljuju pacijenti treba
interpretirati u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i stoga uzimati
sa oprezom.

Karcinom urotela

Randomizovana otvorena studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa
hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju (CA209901)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u kombinaciji sa cisplatinom i
gemcitabinom, nakon čega sljedi monoterapija nivolumabom, procijenjene
su u randomizovanoj, otvorenoj studiji CA209901 kod pacijenata sa
neresektabilnim ili metastatskim karcinomom urotela koji su bili podobni
za terapiju cisplatinom. U studiju su bili uključeni pacijenti (18
godina ili stariji) sa histološkim ili citološkim znacima metastatskog
ili hirurški neresektabilnog karcinoma prelaznih ćelija (engl.
transitional cell carcinoma, TCC) urotela sa zahvaćenom bubrežnom
karlicom, ureterom, bešikom ili uretrom, koji su bili podobni za
terapiju cisciplatinom i gemcitabinom. Manje histološke varijante
(ukupno < 50%) bile su prihvatljive (TCC je morao biti dominantna
histologija). Svi pacijenti su morali da imaju bolest mjerljivu
kompjuterskom tomografijom (CT) ili magnetnom rezonancom (MRI) prema
kriterijumima RECIST 1.1. Nije bila dozvoljena prethodna sistemska
antitumorska terapija za metastatski ili hirurški neresektabilni
karcinom urotela. Prethodna neoadjuvantna hemioterapija ili prethodna
adjuvantna hemioterapija na bazi platine nakon radikalne cistektomije je
bila dozvoljena ukoliko je došlo do recidiva bolesti ≥ 12 mjeseci nakon
završetka terapije. Prethodna intravezikalna terapija bila je dozvoljena
ako je završena najmanje 4 nedjelje prije početka ispitivanog liječenja.
Radioterapija (sa ili bez hemioterapije) sa namjerom izlječenja bila je
dozvoljena ako je lječenje završeno ≥ 12 mjeseci prije uključivanja u
studiju. Palijativna radioterapija je bila dozvoljena ako je završena
najmanje 2 nedjelje prije terapije.

Ukupno 608 pacijenata bilo je randomizovano za primanje nivolumaba u
kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom (n = 304) ili cisplatina i
gemcitabina (n = 304). Randomizacija je bila stratifikovana prema PD-L1
statusu (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno) i metastazama u jetri (da
naspram ne). Medijana uzrasta iznosila je 65 godina (raspon: 32 - 86),
pri čemu je 51% pacijenata imalo ≥ 65 godina, dok je 12% pacijenata
imalo ≥ 75 godina, 23% pacijenata bili su Azijati, njih 72% bili su
bijele rase, a 0,3% su bili crne rase; 77% pacijenata bili su muškarci,
23% žene. Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0
(53%) ili 1 (46%). Pacijenti u grupi liječenoj nivolumabom u kombinaciji
sa cisplatinom i gemcitabinom primali su nivolumab u dozi od 360 mg
svake 3 nedjelje, u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom do najviše
6 ciklusa, nakon čega su pacijenti primali monoterapiju nivolumabom u
dozi od 480 mg svake 4 nedjelje, do ukupno 24 mjeseca. Pacijenti su
primali gemcitabin u dozi od 1000 mg/m² intravenski tokom 30 minuta 1. i
8. dana tronedjeljnog ciklusa lječenja i cisplatin u dozi od 70 mg/m²
intravenski tokom 30 do 120 minuta 1. dana tronedjeljnog ciklusa
liječenja. Ukupno 92 pacijenta (49 u grupi koja je primala nivolumab u
kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom i 43 u grupi koja je primala
cisplatin i gemcitabin) su prešla sa cisplatina na karboplatin nakon
najmanje jednog ciklusa liječenja cisplatinom.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan učinak na OS i PFS
kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji sa
cisplatinom i gemcitabinom u poređenju sa onima koji su primali samo
cisplatin i gemcitabin. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 36
i na Slikama 22 i 23.

Tabela 36: Rezultati efikasnosti (CA209901)

+---------------------------+----------------------+----------------------+
| | Nivolumab i | Hemioterapija |
| | hemioterapija | cisplatinom i |
| | cisplatinom i | gemcitabinom |
| | gemcitabinom | |
| | | (n = 304) |
| | (n = 304) | |
+:==========================+:====================:+:====================:+
| Ukupno preživljavanje^(a) | | |
+---------------------------+----------------------+----------------------+
| Događaji | 172 (56,6) | 193 (63,5) |
+---------------------------+----------------------+----------------------+
| Medijana (mjeseci) | 21,7 | 18,9 |
| | | |
| (95% CI) | (18,6; 26,4) | (14,7; 22,4) |
+---------------------------+----------------------+----------------------+
| Hazard ratio | 0,78 |
| (95% CI)^(b) | |
| | (0,63; 0,96) |
+---------------------------+---------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(c) | 0,0171 |
+---------------------------+----------------------+----------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti^(a) | | |
+---------------------------+----------------------+----------------------+
| Događaji | 211 (69,4) | 191 (62,8) |
+---------------------------+----------------------+----------------------+
| Medijana (mjeseci) | 7,92 | 7,56 |
| | | |
| (95% CI) | (7,62; 9,49) | (6,05; 7,75) |
+---------------------------+----------------------+----------------------+
| Hazard ratio | 0,72 |
| (95% CI)^(b) | |
| | (0,59; 0,88) |
+---------------------------+---------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(c) | 0,0012 |
+---------------------------+---------------------------------------------+
| Stopa objektivnog | |
| odgovora | |
+---------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti sa odgovorom | 175 (57,6) | 131 (43,1) |
+---------------------------+----------------------+----------------------+
| (95% CI) | (51,8; 63,2) | (37,5; 48,9) |
+---------------------------+----------------------+----------------------+

^(a) Procjena prema Kaplan-Meier-u.

^(b) Stratifikovan Coxov model proporcionalnih hazarda.

^(c) Dvostrana p-vrijednost iz stratifikovanog log-rank testa.

Slika 22: Kaplan‑Meierove krive za OS (CA209901)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Nivolumab + hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom | |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==+
| 304 | 286 | 264 | 228 | 196 | 167 | 142 | 119 | 97 | 84 | 69 | 58 | 48 | 36 | 25 | 20 | 15 | 12 | 7 | 4 | 2 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+
| Hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+
| 304 | 277 | 242 | 208 | 166 | 140 | 122 | 102 | 82 | 65 | 49 | 39 | 33 | 24 | 17 | 16 | 13 | 9 | 4 | 4 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------+

 -----------------------------------------------------------------------
 ‑ ‑ ‑▲‑ ‑ Nivolumab + hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom
 ‑ (događaji: 172/304), medijana i 95% CI: 21,72 (18,63; 26,38)
 --------- -------------------------------------------------------------
 ‑ ‑ ‑🔿‑ ‑ Hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom (događaji: 193/304),
 ‑ medijana i 95% CI: 18,85 (14,72; 22,44)

 -----------------------------------------------------------------------

Na osnovu kliničkih podataka prikupljenih do 09.05.2023, minimalno
praćenje 7,4 mjeseca

Slika 23: Kaplan‑Meierove krive za PFS (CA209901)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom |
+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| 304 | 253 | 179 | 116 | 82 | 65 | 57 | 49 | 41 | 36 | 31 | 26 | 19 | 14 | 11 | 10 | 10 | 6 | 5 | 1 | 0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 304 | 223 | 119 | 63 | 35 | 25 | 17 | 12 | 12 | 10 | 9 | 8 | 6 | 5 | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

+-------+--------------------------------------------------------------+
| ‑ ‑ | Nivolumab + hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom |
| ‑▲‑ ‑ | (događaji: 211/304), medijana i 95% CI: 7,92 (7,62; 9,49) |
| ‑ | |
+:======+:=============================================================+
| ‑ ‑ | Hemioterapija gemcitabinom i cisplatinom (događaji: |
| ‑🔿‑ ‑ | 191/304), medijana i 95% CI: 7,56 (6,05; 7,75) |
| ‑ | |
+-------+--------------------------------------------------------------+

Na osnovu kliničkih podataka prikupljenih do 09.05.2023, minimalno
praćenje 7,4 mjeseca

Primarna analiza PFS je uključivala cenzurisanje za novu antitumorsku
terapiju pre progresije bolesti (Tabela 36). Rezultati za PFS bili su
dosljedni uz cenzuriranje za novu antitumorsku terapiju prije progresije
bolesti i bez takvog cenzuriranja.

Otvoreno ispitivanje faze 2 (CA209275)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije
za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
urotelijalnim karcinomom procjenjivane su u multicentričnom, otvorenom
ispitivanju faze 2 sa jednom grupom pacijenata (CA209275).

U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti od 18 ili više
godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tokom ili nakon primjene
hemioterapije na bazi platine za liječenje uznapredovale ili metastatske
bolesti, ili pacijenti koji su doživjeli progresiju bolesti tokom 12
mjeseci od neoadjuvantnog ili adjuvantnog liječenja hemioterapijom koja
je uključivala platinu. Pacijenti su imali funkcionalni ECOG status 0
ili 1, a u ispitivanje su uključeni nezavisno od PD-L1 statusa tumora. U
ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa aktivnim metastazama u
mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili
medicinskim stanjima koja su zahtijevala primenu sistemskih
imunosupresiva. Nijesu bili uključeni ni pacijenti sa metastazama na
jetri koji su prethodno primili više od 2 linije hemioterapije.

Efikasnost lijeka mogla se ocijeniti kod ukupno 270 pacijenata koji su
primali nivolumab u dozi od 3 mg/kg, primjenjen intravenski tokom
60 minuta svake 2 nedjelje, i koji su praćeni najmanje 8,3 mjeseca.
Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do
trenutka kada pacijent više nije mogao da podnese liječenje. Prva
procjena tumora sprovedena je 8 nedjelja nakon početka liječenja, a
nakon toga se sprovodila svakih 8 nedjelja do 48. nedjelje, a zatim
svakih 12 nedjelja do progresije bolesti ili prestanka liječenja,
zavisno od toga šta je nastupilo kasnije. Procjene tumora sprovodile su
se i nakon prestanka liječenja kod pacijenata koji su prekinuli
liječenje zbog nekog drugog razloga osim progresije. Liječenje nakon
početne progresije koju je utvrdio ispitivač u skladu sa verzijom 1.1
RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijent prema ocjeni
ispitivača ostvarivao kliničku korist, nije doživeo brzu progresiju
bolesti i ako je dobro podnosio ispitivani lijek. Primarna mjera ishoda
efikasnosti bila je ORR prema ocjeni Blinded Independent Central Review
(BICR). Dodatne mjere efikasnosti uključivale su trajanje odgovora, PFS
i OS.

Medijana starosti iznosila je 66 godina (raspon: 38 - 90), uz 55%
pacijenata starosti od ≥ 65 godina i 14% u dobi od ≥ 75 godina. Većina
pacijenata bili su bijele rase (86%) i muškarci (78%). Funkcionalni ECOG
status na početku ispitivanja iznosio je 0 (54%) ili 1 (46%).

Tabela 37. Rezultati efikasnost (CA209275)^(a)

+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| | Nivolumab |
| | (n = 270) |
+===========================+====================+:===================+:====================:+
| Potvrđen objektivan odgovor | 54 (20,0%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| (95% CI) | (15,4; 25,3) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Potpun odgovor | 8 (3,0%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 46 (17,0%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Stabilna bolest | 60 (22,2%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Medijana trajanja odgovora ^(b) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 10,4 (1,9⁺-12,0⁺) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Medijana vremena do odgovora | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Mjeseci (raspon) | 1,9 (1,6; 7,2) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Događaji (%) | 216 (80%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Medijana (95% CI) (mjeseci) | 2,0 (1,9; 2,6) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci | 26,1 (20,9; 31,5) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno preživljenje^(c) | |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Događaji (%) | 154 (57%) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Medijana (95% CI) (mjeseci) | 8,6 (6,05; 11,27) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci | 41,0 (34,8; 47,1) |
+------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Nivo tumorske ekspresije PD-L1 |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| | < 1% | ≥ 1% |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Potvrđen objektivan odgovor |
| |
| (95% CI) |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| | 16% (10,3; 22,7) | 25% (17,7; 33,6) |
| | | |
| | n=146 | n=124 |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Medijana trajanja odgovora |
| |
| mjeseci (raspon) |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| | 10,4 (3,7; 12,0⁺) | Nije postignut |
| | | (1,9⁺; 12,0⁺) |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Medijana (95% CI) | 1,9 (1,8; 2,0) | 3,6 (1,9; 3,7) |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 22,0 (15,6; 29,2) | 30,8 (22,7; 39,3) |
| 6 mjeseci | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Medijana (95% CI) | 5,9 (4,37; 8,08) | 11,6 (9,10; NP) |
| (mjeseci) | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 34,0 (26,1; 42,1) | 49,2 (39,6; 58,1) |
| 12 mjeseci | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+

“⁺” označava cenzurirano zapažanje.

^(a) Medijana praćenja 11,5 mjeseci.

^(b) Podaci nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora.

^(c) Uključena su 4 smrtna slučaja povezana sa lijekom: 1 pneumonitis, 1
akutna respiratorna insuficijencija, 1 respiratorna insuficijencija,
1 kardiovaskularna insuficijencija.

NP = nije moguća procjena

Rezultati post-hoc eksploratorne analize ukazuju na to da kod pacijenata
sa niskim (npr. < 1%) do nepostojećim noivoom ekspresije tumora PD-L1 na
klinički ishod mogu uticati druge karakteristike pacijenata (npr.
metastaze na jetri, visceralne metastaze, početna koncentracija
hemoglobina < 10 g/dl i funkcionalni ECOG status 1).

Otvoreno ispitivanje faze 1/2 (CA209032)

Ispitivanje CA209032 bilo je otvoreno ispitivanje faze 1/2 sa većim
brojem kohorta, koje je uključivalo kohort od 78 pacijenata (uključujući
18 ispitanika koji su prema planu prešli na liječenje kombinacijom
nivolumaba u dozi od 3 mg/kg i ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg), čiji su
kriterijumi uključivanja bili slični onima u ispitivanju CA209275, i
koji su zbog urotelijalnog karcinoma liječeni monoterapijom nivolumabom
u dozi od 3 mg/kg. Nakon praćenja od najmanje 9 mjeseci potvrđeni ORR
prema ocjeni ispitivača iznosio je 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Medijana
trajanja odgovora nije postignuta (raspon: 4,4 - 16,6⁺ mjeseci).
Medijana OS-a iznosila je 9,7 mjeseci (95% CI: 7,26; 16,16), dok su
procjenjene stope OS-a iznosile 69,2% (CI: 57,7; 78,2) nakon 6 mjeseci i
45,6% (CI: 34,2; 56,3) nakon 12 mjeseci.

Adjuvantna terapija karcinoma urotela

Randomizovana studija faze 3 adjuvantne primjene nivolumaba u odnosu na
placebo (CA209274)

Bezbjednost i efikasnost monoterapije nivolumabom kao adjuvantne
terapije karcinoma urotela ispitivane su u multicentričnoj,
randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slijepoj studiji
faze 3 (CA209274). U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od
18 ili više godina) koji su bili podvrgnuti radikalnoj resekciji
mišićnoinvazivnog urotelijalnog karcinoma (MIUC) koji potiče iz mokraćne
bešike ili gornjeg urinarnog trakta (bubrežna karlica ili ureter) i koji
su imali visok rizik od recidiva bolesti. Patološki kriterijumi MIUC
prema kojima su se definisali visokorizični pacijenti bili su ypT2‑ypT4a
ili ypN⁺ za odrasle pacijente koji su primili neoadjuvantnu
hemioterapiju cisplatinom, odnosno pT3‑pT4a ili pN⁺ za odrasle pacijente
koji nijesu primili neoadjuvantnu hemioterapiju cisplatinom i koji
nijesu bili pogodni za adjuvantnu hemioterapiju cisplatinom ili su je
odbili. Pacijenti su se uključivali u ispitivanje nezavisno od tumorskog
PD‑L1 statusa, a imali su funkcionalni ECOG status 0 ili 1 (funkcionalni
ECOG status 2 bio je dopušten kod pacijenata koji su bili nepogodni za
neoadjuvantnu hemioterapiju cisplatinom). Ekspresija PD‑L1 u tumorskim
ćelijama određivala se testom PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx. U ispitivanje
nijesu bili uključeni pacijenti sa aktivnom, potvrđenom ili suspektnom
autoimunom bolešću, pacijenti koji su primili bilo kakvu hemioterapiju,
radioterapiju, biološke ljekove za rak, intravezikalnu terapiju ili
eksperimentalnu terapiju u okviru 28 dana od prve primjene ispitivane
terapije.

Ukupno je 709 pacijenata bilo randomizovano da prima nivolumab u dozi od
240 mg (n = 353) svake 2 nedjelje ili placebo (n = 356) svake 2 nedjelje
do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti tokom perioda
liječenja od najviše 1 godine. Od tih pacijenata njih 282 imalo je
ekspresiju PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%: 140 u grupi koja je primala
nivolumab i 142 u grupi koja je primala placebo. Randomizacija je bila
stratifikovana prema patološkom statusu limfnih čvorova (N+ prema N0/x
uz < 10 odstranjenih limfnih čvorova prema N0 uz ≥ 10 odstranjenih
limfnih čvorova), ekspresiji PD‑L1 u tumorskim ćelijama (≥ 1% prema
< 1%/neodređeno) i primjeni neoadjuvantne hemioterapije cisplatinom.
Oslikavanje tumora moralo se sprovoditi svakih 12 nedjelja od datuma
primjene prve doze do 96. nedelje, zatim svakih 16 nedjelja od 96.  do
160. nedjelje i nakon toga svake 24 nedjelje do recidiva bolesti izvan
urinarnog trakta ili prekida liječenja (zavisno o tome što je nastupilo
kasnije), odnosno maksimalno 5 godina. Primarne mjere rezultata za
efikasnost je bilo preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease‑free
survival, DFS) kod svih randomizovanih pacijenata i DFS kod
randomizovanih pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim ćelijama
≥ 1%. DFS se definisao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma
prvog dokumentovanog recidiva bolesti prema ocjeni ispitivača (lokalni u
urotelijalnom traktu, lokalni izvan urotelijalnog trakta ili udaljen)
ili smrti (zbog bilo kojeg

uzroka), zavisno od toga šta je prvo nastupilo. Sekundarne mjere ishoda
za efikasnost uključivale su ukupno preživljenje (OS).

Početne vrijednosti su uglavnom bile ravnomjerno raspoređene između
liječenih grupa. Kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim
ćelijama ≥ 1% medijana uzrasta iznosila je 66 godina (raspon:
34 – 92 godine), 76% pacijenata bili su muškarci, a njih 76% je bilo
bijele rase. Osamdeset dva posto (82%) imalo je mišićnoinvazivni
karcinom mokraćne bešike (MIBC), 18% je imalo urotelijalni karcinom
gornjeg dijela urotelijalnog trakta (engl. upper tract urothelial
carcinoma, UTUC) (bubrežna karlica i ureter), 42% pacijenata primilo je
prethodno neoadjuvantnu terapiju cisplatinom, 45% pacijenata imalo je
zahvaćene limfne čvorove (N+) pri radikalnoj resekciji, pacijenti su
imali funkcionalni ECOG status 0 (61%), 1 (37%) ili 2 (2%), a 7%
pacijenata imalo je vrijednost hemoglobina < 10 g/dl.

U trenutku izvođenja primarne unapred određene interim analize kod
pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 tumorskih ćelija ≥ 1% (uz minimalno
praćenje od 6,3 mjeseca i medijanu praćenja od 22,1 mjeseca u grupi koja
je primala nivolumab) ispitivanje je pokazalo statistički značajno
poboljšanje DFS kod pacijenata randomizovanih za terapiju nivolumabom u
odnosu na one koji su primali placebo. Medijana DFS, prema procjeni
ispitivača, za nivolumab nije dostignuta (95% CI: 21,19; ND), dok je za
placebo iznosila 8,41 mjesec (95% CI: 5,59; 21,19), HR 0,55 (98,72% CI:
0,35; 0,85), p‑vrijednost = 0,0005. Primarna analiza DFS uključivala je
cenzuru za novu terapiju tumora. Rezultati DFS bili su dosljedni za
cenzuru za novu terapiju tumora i bez takve cenzure.

Poboljšanje DFS potvrđeno je u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka
DFS sprovedenoj kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 tumorskih ćelija
≥ 1% (uz minimalno praćenje od 11,4 mjeseca i medijanom praćenja od
25,5 mjeseci u grupi koja je primala nivolumab).

Rezultati efikasnosti iz te deskriptivne analize ažuriranih podataka
prikazani su u Tabeli 38 i na Slici 24.

+-------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 38: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom |
| PD‑L1 ≥ 1% (CA209274) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | nivolumab | placebo |
| | | |
| | (n = 140) | (n = 142) |
+:==========================+:=======================:+:=======================:+
| Preživljenje bez znakova | Minimalno praćenje od 11,4 mjeseca |
| bolesti | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji (%) | 56 (40,0) | 85 (59,9) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard ratio | 0,53 (0,38; 0,75) |
| (95% CI)^(a) | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI) | ND (22,11; NP) | 8,41 (5,59; 20,04) |
| (mjeseci)^(b) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (95% CI) | 74,5 (66,2; 81,1) | 55,7 (46,8; 63,6) |
| nakon 6 mjeseci | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (95% CI) | 67,6 (59,0; 74,9) | 46,3 (37,6; 54,5) |
| nakon 12 mjeseci | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (95% CI) | 58,6 (49,3; 66,9) | 37,4 (29,0; 45,8) |
| nakon 24 mjeseca | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+

ND: nije dostignuto, NP: ne može se procijeniti.

^(a) Stratifikovan Coxov model proporcionalnih hazarda. Hazard ratio
odnosi se na nivolumab u odnosu na placebo.

^(b)Na osnovu procjena prema Kaplan Meieru.

 Slika 24: Kaplan-Meierova kriva za DFS kod pacijenata sa tumorskom
 ekspresijom
 PD‑L1 ≥ 1% (CA209274)

[Chart, line chart Description automatically generated]

Verovatnoća preživljavanja bez znakova bolesti

Preživljavanje bez znakova bolesti (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Placebo |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:===============+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+
| 142 | 90 | 74 | 62 | 57 | 53 | 49 | 44 | 36 | 29 | 23 | 21 | 18 | 14 | 9 | 5 | 3 | 2 | 1 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Nivolumab | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 140 | 113 | 99 | 96 | 85 | 75 | 67 | 58 | 50 | 38 | 33 | 30 | 29 | 22 | 19 | 8 | 3 | 1 | 0 | 0 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+-------------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------+--------------+

[]Placebo (događaji: 85/142), medijana i 95% CI: 8,41 (5,59; 20,04)

[]Nivolumab (događaji: 56/140), medijana i 95% CI: ND (22,11; NP)

Minimalno praćenje od 11,4 mjeseca

Eksploratorne unaprijed određene deskriptivne analize podgrupe
sprovedene su kod pacijenata na osnovu prethodnog neoadjuvantnog
liječenja cisplatinom.

U podgrupi pacijenata sa ekspresijom tumorskih ćelija PD‑L1 ≥ 1% koji su
prethodno primili neoadjuvantnu terapiju cisplatina (n = 118), DFS HR
iznosio je 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64), pri čemu medijana DFS u grupi koja
je primala nivolumab nije dostignuta, dok je u grupi koja je primala
placebo iznosio 8,41 mjesec. U podgrupi pacijenata sa tumorskom
ekspresijom PD‑L1 ≥ 1% koji prethodno nijesu primili neoadjuvantnu
terapiju cisplatina (n = 164) DFS HR iznosio je 0,69 (95% CI: 0,44;
1,08), pri čemu je medijana DFS u grupi koja je primala nivolumab
iznosila 29,67 mjeseci, dok je u grupi koja je primala placebo iznosila
11,37 mjeseci.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI‑H

Otvoreno ispitivanje primjene nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u
odnosu na hemioterapiju kod pacijenata sa CRC‑om pozitivnim na dMMR ili
MSI‑H koji prethodno nijesu primali terapiju za metastatsku bolest

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg u kombinaciji sa
ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje, za najviše 4 doze,
nakon čega slijedi monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svake
4 nedjelje u prvoj liniji liječenja neresektabilnog ili metastatskog
CRC-a sa poznatim tumorskim MSI‑H ili dMMR statusom ispitivane su u
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 na više grupa pacijenata
(CA2098HW). Grupe pacijenata koje su liječene u okviru ispitivanja
primale su monoterapiju nivolumabom, nivolumab u kombinaciji sa
ipilimumabom ili hemioterapiju prema izboru ispitivača. MSI H ili dMMR
status tumora je određen u skladu sa standardom lokalne prakse
korišćenjem PCR, NGS ili IHC testova. Centralna procjena statusa MSI‑H
pomoću PCR (Idylla MSI) testa i statusa dMMR pomoću IHC (Omnis MMR)
testa sprovedena je retrospektivno na tumorskim uzorcima pacijenata koji
su se koristili za lokalno utvrđivanje statusa MSI‑H/dMMR. Pacijenti sa
potvrđenim MSI‑H/dMMR statusom bilo kojim od centralnih testova činili
su populaciju za primarnu procjenu efikasnosti. Pacijenti sa metastazama
na mozgu koje su bile simptomatske, koji su imali aktivnu autoimunu
bolest, koristili sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili su
bili liječeni inhibitorima kontrolnih tačaka bili su isključeni iz
ispitivanja. Randomizacija je bila stratifikovana prema lokaciji tumora
(desno naspram lijevo). Pacijenti koji su randomizovani u grupu koja je
primala hemioterapiju mogli su da primaju nivolumab u kombinaciji sa
ipilimumabom nakon progresije bolesti prema procjeni BICR-a.

Ukupno 303 prethodno neliječena pacijenta, sa metastatskom bolešću,
randomizovana su u studiju, i to 202 pacijenta u grupu koja je primala
nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i 101 pacijent u grupu koja je
primala hemioterapiju. Ukupno 255 pacijenata je imalo centralno potvrđen
MSI‑H/dMMR status, i to 171 pacijent iz grupe koja je primala nivolumab
u kombinaciji sa ipilimumabpm i 84 pacijenta iz grupe koja je primala
hemioterapiju. Pacijenti u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji
sa ipilimumabom primali su nivolumab u dozi od 240 mg svake 3 nedjelje u
kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje, do
najviše 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi
od 480 mg svake 4 nedjelje. Pacijenti u grupi koja je primala
hemioterapiju primali su: mFOLFOX6 (oksaliplatin, leukovorin i
fluorouracil) sa bevacizumabom ili cetuksimabom, ili bez njih: 85 mg/m²
oksaliplatina, 400 mg/m² leukovorina i 400 mg/m² fluorouracila
intravenskom bolus injekcijom, nakon čega je slijedilo 2400 mg/m²
fluorouracila tokom 46 sati svake 2 nedjelje. 5 mg/kg bevacizumaba ili
500 mg/m² cetuksimaba primijenjenog prije protokola mFOLFOX6 svake
2 nedjelje; ili FOLFIRI (irinotekan, leukovorin i fluorouracil) sa
bevacizumabom ili cetuksimabom, ili bez njih: 180 mg/m² irinotekana,
400 mg/m² leukovorina i 400 mg/m² fluorouracila intravenskom bolus
injekcijom i 2400 mg/m² fluorouracila tokom 46 sati svake 2 nedjelje.
5 mg/kg bevacizumaba ili 500 mg/m² cetuksimaba primijenjenog prije
protokola FOLFIRI svake 2 nedjelje. Liječenje se nastavilo do progresije
bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili za nivolumab u
kombinaciji sa ipilimumabom do 24 mjeseca. Pacijenti koji su prekinuli
kombinovanu terapiju usljed neželjene reakcije pripisane ipilimumabu
mogli su preći na nivolumab u monoterapiji. Procjene tumora prema
verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja prve
24 nedjelje, nakon toga svakih 8 nedjelja do 96. nedjelje, nakon toga
svakih 16 nedjelja do 146. nedjelje, a zatim svake 24 nedjelje.

Početne karakteristike svih randomizovanih prethodno neliječenih
pacijenata sa metastatskom bolešću su bile: medijana uzrasta iznosila je
63 godine (raspon: 21 do 87), pri čemu je 46% pacijenata imalo
≥ 65 godina, a njih 18% ≥ 75 godina; 46% činili su muškarci, a 86% su
činili pacijenti bijele rase. Početni funkcionalni ECOG status bio je 0
(54%) i ≥ 1 (46%); lokacija tumora je bila desno ili lijevo kod 68% i
32% pacijenata, respektivno; od ukupno 223 pacijenta sa poznatim
statusom, za 39 pacijenata bio je potvrđen Lynch sindrom. Početne
karakteristike prethodno neliječenih pacijenata sa metastatskom bolešću
sa centralno potvrđenim MSI H/dMMR statusom bile su u skladu sa svim
randomizovanim prethodno neliječenim pacijentima. Od 101 pacijenta koji
su bili randomizovani da prime hemioterapiju, njih 88 je primalo
hemioterapiju prema protokolu, uključujući režime koji sadrže
oksaliplatin (58%) i one koji sadrže irinotekan (42%). Pored toga,
66 pacijenata primalo je ciljanu terapiju, bevacizumab (64%) ili
cetuksimab (11%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je PFS prema procjeni BICR-a
po RECIST 1.1 kriterijumima. Dodatne mjere efikasnosti uključivale su
ORR prema procjeni BICR-a, OS i trajanje odgovora.

Studija je postigla primarnu mjeru ishoda, u planiranoj interim analizi,
pokazujući statistički značajno poboljšanje za PFS prema procjeni BICR-a
za pacijente sa centralno potvrđenim MSI H/dMMR statusom u grupi koja je
primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, u poređenju sa grupom
koja je primala hemioterapiju. Rezultati PFS-a procijenjeni BICR-om su
predstavljeni u Tabeli 39 i na Slici 25. U vrijeme ove interim analize,
druge mjere ishoda, uključujući podatke iz grupe za monoterapiju
nivolumabom, nijesu testirane zbog hijerarhije testiranja.

Tabela 39: Rezultati efikasnosti prve linije liječenja za centralno
potvrđen CRC pozitivan na MSI‑H/dMMR (CA2098HW)^(a)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | nivolumab + ipilimumab | hemioterapija |
| | | |
| | (n = 171) | (n = 84) |
+:========================+:========================+:========================+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 48 (28%) | 52 (62%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard Ratio | 0,21 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI | (0,14; 0,32) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(b) | < 0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI) | ND (38,4; ND) | 5,9 (4,4; 7,8) |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

ND = Nije dostignuto.

^(a) Medijana praćenja 31,5 mjeseci (raspon: 6,1 do 48,4 mjeseca).

^(b) Na osnovu stratifikovanog dvostranog log‑rang testa.

Slika 25: Kaplan‑Meierova kriva za PFS kod prve linije liječenja
pacijenata kojima je centralno potvrđen CRC pozitivan na MSI‑H/dMMR
(CA2098HW)

[A graph of a number of patients Description automatically generated
with medium confidence]

Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| 171 | 144 | 132 | 122 | 108 | 95 | 92 | 77 | 64 | 53 | 42 | 37 | 22 | 10 | 9 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hemioterapija |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 84 | 53 | 29 | 20 | 10 | 6 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

 -----------------------------------------------------------------------
 🞡 Nivolumab + ipilimumab (događaji: 48/171), medijana i 95% CI:
 ND (38,44; ND)
 ------- ---------------------------------------------------------------
 ‑ ‑ ‑🔿‑ Hemioterapija (događaji: 52/84), medijana i 95% CI: 5,85 (4,37;
 ‑ ‑ 7,79)

 -----------------------------------------------------------------------

Otvoreno ispitivanje nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom za CRC
pozitivan na dMMR ili MSI‑H kod pacijenata koji su prethodno primali
kombinovanu hemioterapiju na bazi fluoropirimidina

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa
ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u terapiji pacijenata sa metastatskim CRC
pozitivnim na dMMR ili MSI‑H ispitivale su se u multicentričnoj,
otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom pacijenata (CA209142).

U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 godina ili više) sa
lokalno utvrđenim statusom dMMR ili MSI‑H kojima je bolest uznapredovala
tokom ili nakon prethodne terapije fluoropirimidinom i oksaliplatinom
ili irinotekanom, odnosno koji nijesu podnosili takvu terapiju.
Pacijentima koji su posljednju prethodnu terapiju primili u adjuvantnim
uslovima bolest je morala uznapredovati tokom ili u toku 6 mjeseci od
završetka adjuvantne hemioterapije. Pacijenti su imali funkcionalni ECOG
status 0 ili 1, a uključivali su se u ispitivanje nezavisno od statusa
tumorske ekspresije PD‑L1. U studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa
aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili
medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih
imunosupresiva.

Ukupno je 119 pacijenata bilo liječeno nivolumabom u dozi od 3 mg/kg
primjenjenim intravenski tokom 60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom u
dozi od 1 mg/kg primjenjenim intravenski tokom 90 minuta svake
3. nedjelje za prve 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija
nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedjelje. Liječenje se nastavilo
sve dok je bila prisutna klinička korist ili do trenutka kad pacijent
više nije mogao podnositi liječenje. Tumorske ocjene prema verziji 1.1
RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja tokom prve
24 nedjelje, a zatim svakih 12 nedjelja. Primarna mjera ishoda bio je
ORR prema ocjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda bile su ORR i stopa
kontrole bolesti prema ocjeni BICR. Analiza ORR‑a uključivala je
trajanje odgovora i vrijeme do odgovora. Eksploracijske mjere ishoda
uključivale su PFS i OS.

Medijana uzrasta iznosila je 58 godina (raspon: 21 ‑ 88), uz
32% pacijenata uzrasta od ≥ 65 godina i 9% uzrasta od ≥ 75 godina;
59% ispitanika bili su muškarci, a 92% pacijenti bijele rase. Početni
funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45%) ili 1 (55%), 25% pacijenata
imalo je mutaciju gena BRAF, 37% mutaciju gena KRAS, dok kod njih
12% mutacijski status nije bio poznat. Od 119 liječenih pacijenata, njih
109 prethodno je primalo hemoterapiju na bazi fluoropirimidina za
metastatsku bolest, a njih 9 u adjuvantnim uslovima. Prije uključivanja
u ispitivanje, 118 od 119 (99%) liječenih pacijenata primalo je
fluorouracil, njih 111 (93%) primalo je oksaliplatin, a
87 (73%) pacijenata primalo je irinotekan u okviru prethodnih terapija;
82 (69%) pacijenta prethodno je liječeno fluoropirimidinom,
oksaliplatinom i irinotekanom. Dvadeset tri posto (23%) pacijenata
prethodno je primilo 1 terapiju, njih 36% prethodno je primilo
2 terapije, 24% pacijenata prethodno je primilo 3 terapije, dok je
16% pacijenata prethodno primilo 4 ili više terapija; 29% pacijenata
prethodno je liječeno inhibitorom EGFR‑a.

Rezultati efikasnosti (minimalno praćenje od 46,9 mjeseci; medijana
praćenja od 51,1 mjeseca) prikazani su u Tabeli 40.

Tabela 40: Rezultati efikasnosti (CA209142)*

 -----------------------------------------------------------------------
 nivolumab + ipilimumab
 ---------------------------------- ------------------------------------
 (n = 119)

 Potvrđen objektivan odgovor, n (%) 77 (64,7)

 (95% CI) (55,4; 73,2)

 Potpuni odgovor, n (%) 15 (12,6)

 Djelimičan odgovor, n (%) 62 (52,1)

 Stabilna bolest, n (%) 25 (21,0)

 Trajanje odgovora 

 Medijana (raspon) u mjesecima ND (1,4; 58,0+)

 Medijana vremena do odgovora 

 Mjeseci (raspon) 2,8 (1,1; 37,1)
 -----------------------------------------------------------------------

* prema ocjeni ispitivača

“⁺” označava cenzurirano posmatranje

ND = nije dostignuto

ORR prema ocjeni BICR iznosio je 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), uključujući
stopu potpunog odgovora od 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), stopu djelimičnog
odgovora od 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) i stabilnu bolest prijavljenu kod
22,7% pacijenata. Ocjene BICR načelno su bile u skladu sa ocjenom
ispitivača. Potvrđeni odgovori posmatrani su nezavisno od statusa
mutacije gena BRAF ili KRAS i nivoa tumorske ekspresije PD‑L1.

Od 119 pacijenata, njih 11 (9,2%) bilo je uzrasta ≥ 75 godina. ORR prema
ocjeni ispitivača među pacijentima uzrasta ≥ 75 godina iznosio je 45,5%
(95% CI: 16,7; 76,6).

Planocelularni karcinom jednjaka

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u monoterapiji kod prethodno
liječenih pacijenata (ONO‑4538‑24/ CA209473)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg kao monoterapije za
liječenje pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili
metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (OSCC) procjenjivane su
u otvorenoj kliničkoj studiji faze 3, randomizovanoj, sa aktivnim
lijekom-komparatorom (ONO‑4538‑24/CA209473). U studiju su bili uključeni
odrasli pacijenti (starosti od 20 ili više godina) koji su bili
refraktorni na najmanje jedan kombinovani protokol na bazi
fluoropirimidina i platine ili koji takav protokol nijesu podnosili, a
uključivali su se nezavisno od stepena tumorske ekspresije PD‑L1. U
studiju nijesu bili uključeni pacijenti refraktorni na terapiju
taksanima ili oni koji takvo liječenje nijesu podnosili, pacijenti sa
metastazama u mozgu koje su bile simptomatske ili su zahtijevale
liječenje, pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim
stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva, kao ni
pacijenti sa primjetnom invazijom tumora u organe susjedne jednjaku
(npr. aortu ili respiratorni trakt).

Ukupno 419 pacijenata je bilo randomizovano u odnosu 1:1 za primanje
nivolumaba u dozi od 240 mg intravenski tokom 30 minuta svake
2. nedjelje (n=210) ili hemioterapije na bazi taksana prema izboru
ispitivača: docetaksela (n=65) u dozi od 75 mg/m² intravenski svake
3. nedjelje ili paklitaksela (n=144) u dozi od 100 mg/m² intravenski
jednom nedjeljno tokom 6 nedjelja, nakon čega je uslijedila pauza od
nedjelju dana. Randomizacija je bila stratifikovana prema geografskoj
lokaciji (Japan vs. ostatak sveta), broju organa zahvaćenih metastazama
(≤ 1 vs. ≥ 2) i tumorskoj ekspresiji PD‑L1 (≥ 1% vs. < 1% ili
neutvrđeno). Terapija se nastavljala do progresije bolesti prema
procjeni ispitivača u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma ili

do pojave neprihvatljive toksičnosti. Procjena tumora vršila se svakih
6 nedjelja tokom prvih godinu dana, a zatim svakih 12 nedjelja.
Liječenje nakon prvobitne progresije bolesti prema procjeni ispitivača
bilo je dopušteno kod pacijenata koji su primali nivolumab kod kojih
nije došlo do rapidne progresije oboljenja, koji su prema procjeni
ispitivača ostvarivali korist, koji su podnosili liječenje, imali
stabilan funkcionalni status, odnosno kod kojih liječenje nakon
progresije ne bi odložilo neminovnu intervenciju radi sprečavanja
ozbiljnih komplikacija povezanih s progresijom bolesti (npr. metastaze u
mozgu). Primarna mjera ishoda za efikasnost je bio OS. Ključne
sekundarne mjere ishoda za efikasnost su bile ORR i PFS prema ocjeni
ispitivača. Vršene su dodatne analize unaprijed određenih podgrupa radi
ocjene efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD‑L1, uz unaprijed
definisan nivo od 1%. Tumorska ekspresija PD‑L1 određivala se testom
PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene kod obje grupe.
Medijana starosti iznosila je 65 godina (raspon: 33 ‑ 87 ),
53% pacijenata imalo je ≥ 65 godina, dok je njih 10% imalo ≥ 75 godina,
87% ispitanika činili su muškarci, 96% bili su Azijci, a 4% bijelci.
Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (50%) ili 1 (50%).

Uz minimalno praćenje od 17,6 mjeseci, ispitivanje je pokazalo
statistički značajno poboljšanje OS‑a kod pacijenata randomizovanih za
liječenje nivolumabom u odnosu na one koji su primali hemoterapiju na
bazi taksana prema izboru ispitivača. Rezultati za efikasnost su
prikazani u Tabeli 41 i na Slici 26.

Smrt tokom prva 2,5 mjeseci zabilježena je u većem stepenu kod
pacijenata u grupi liječenoj nivolumabom (32/210, 15,2%) nego u onoj
koja je primala hemoterapiju (15/209, 7,2%). Nijesu utvrđeni specifični
faktori povezani sa ranim nastupom smrti.

+------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 41: Rezultati za efikasnost (ONO‑4538‑24/CA209473) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Nivolumab | Hemioterapija prema |
| | | izboru ispitivača |
| | (n = 210) | |
| | | (n = 209) |
+:===============================+:=======================:+:=======================:+
| Ukupno preživljavanje^(a) | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 160 (76%) | 173 (83%) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika | 0,77 (0,62; 0,96) |
| (95% CI)^(b) | |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,0189 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI) (mjeseci) | 10,9 (9,2; 13,3) | 8,4 (7,2; 9,9) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen objektivnog | 33 (19,3%) | 34 (21,5%) |
| odgovora^(d,e) | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (13,7; 26,0) | (15,4; 28,8) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor | 1 (0,6%) | 2 (1,3%) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor | 32 (18,7%) | 32 (20,3%) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 31 (18,1%) | 65 (41,1%) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana trajanja odgovora | 6,9 (5,4; 11,1) | 3,9 (2,8; 4,2) |
| (95% CI) (mjeseci) | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti^(a) | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji | 187 (89%) | 176 (84%) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI) (mjeseci) | 1,7 (1,5; 2,7) | 3,4 (3,0; 4,2) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika | 1,1 (0,9; 1,3) |
| (95% CI)^(b) | |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+

^(a) Na osnovu analize podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za
liječenje (engl. intent‑to‑treat, ITT).

^(b) Na osnovu stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda.

^(c) Na osnovu stratifikovanog log-rang testa.

^(d) Na osnovu analize podataka prikupljenih kod pacijenata kod kojih se
mogao ocijeniti odgovor (engl. response evaluable set, RES), n=171 u
grupi liječenoj nivolumabom i n=158 u grupi liječenoj hemioterapijom
prema izboru ispitivača.

^(e) Nije značajno, p-vrijednost: 0,6323.

Slika 26: Kaplan-Meierove krive za OS (ONO‑4538‑24/CA209473)

[]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja (%)

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+--------------+-------------+-----------+-----------+-----------+
| Broj ispitanika pod rizikom | | | | | | |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:========+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:===+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+
| Nivolumab | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+--------------+----+---------+----+---------+---+-------+---+-------+---+---+-------+
| 210 | 182 | 167 | 147 | 126 | 111 | 95 | 82 | 70 | 60 | 43 | 25 | 17 | 13 | 7 | 4 | 3 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+----------------------+----+---------+----+---------+----+-------+---+-------+---+-------+---+---+
| Hemioterapija prema izboru ispitivača | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+----------------------+----+---------+----+---------+----+-------+---+-------+---+-------+---+---+
| 209 | 196 | 169 | 126 | 105 | 84 | 68 | 57 | 49 | 40 | 27 | 17 | 12 | 6 | 2 | 1 | 1 | 1 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+---------------------------+--------------+--------------+-----------+-----------+-------+-------+

 ──── Nivolumab - - - - - - Hemioterapija prema izboru ispitivača

Od 419 pacijenata, njih 48% imalo je tumorsku ekspresiju PD‑L1 ≥ 1%.
Preostalih 52% pacijenata imalo je tumorsku ekspresiju PD‑L1 < 1%.
Koeficijent rizika za OS u podgrupi sa tumorom pozitivnim na PD‑L1
iznosio je 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94), uz medijanu preživljenja od
10,9 mjeseci u grupi liječenoj nivolumabom i 8,1 mjesec u onoj koja je
primala hemoterapiju na bazi taksana prema izboru ispitivača. U podgrupi
pacijenata sa OSCC čiji je tumor bio negativan na PD‑L1, koeficijent
rizika za OS iznosio je 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14), uz medijanu
preživljenja od 10,9 mjeseci u grupi liječenoj nivolumabom i 9,3 mjeseci
u onoj koja je primala hemoterapiju.

Randomizovana studija faze 3 nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u
odnosu na hemioterapiju i nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom
prema hemioterapiji u prvoj liniji liječenja (CA209648)

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom i
nivolumaba u kombinaciji sa hemioterapijom procjenjene su u
randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj, otvorenoj studiji (CA209648). U
studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (uzrasta od 18 ili više
godina) sa prethodno neliječenim, neresektabilnim, uznapredovalim,
rekurentnim ili metastatskim OSCC. Pacijenti su bili uključeni u studiju
nezavisno od njihovog tumorskog statusa PD‑L1, a ekspresija PD‑L1
tumorskih ćelija je određena korišćenjem PD-L1 IHC 28-8pharmDx. Uslov je
bio da pacijenti imaju potvrđen planocelularni ili adenoplanocelularni
karcinom jednjaka koji nije pogodan za hemioradioterapiju i/ili hirurški
zahvat. Prethodna adjuvantna, neoadjuvantna ili definitivna
hemioterapija, radioterapija ili hemioradioterapija bile su dopuštene
ako su

primenjene u sklopu protokola sa ciljem izlječenja prije uključivanja u
studiju. Pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, anamnezom
postojećih metastaza u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, pacijenti
koji su primali sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili
pacijenti sa visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog vidljive
invazije tumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka nijesu
bili uključeni u ispitivanje. Randomizacija je bila stratificirana prema
statusu tumorske ekspresije PD‑L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno),
geografskoj regiji (Istočna Azija naspram ostatka Azije naspram ostatka
svijeta), funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1) i broju organa
zahvaćenih metastazama (≤ 1 naspram ≥ 2).

Ukupno je 970 pacijenata bilo randomizovano za primjenu nivolumaba u
kombinaciji sa ipilimumabom (n = 325), nivolumaba u kombinaciji sa
hemioterapijom (n = 321) ili hemioterapije (n = 324). Od tih pacijenata
njih 473 je imalo ekspresiju PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%: 158 u
grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, 158 u
grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 157 u
grupi koja je primala hemioterapiju. Pacijenti u grupi koja je primala
nivolumab i ipilimumab primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake
2 nedjelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih
6 nedjelja, a pacijenti u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji
sa hemioterapijom primali su nivolumab u dozi od 240 mg svake 2 nedjelje
1. i 15. dana, fluorouracil u dozi od 800 mg/m² na dan intravenski od
1. do 5. dana (tokom 5 dana) i cisplatin u dozi od 80 mg/m² intravenski
1. dana (4‑nedjeljnog ciklusa). Pacijenti u grupi koja je primala
hemioterapiju primali su fluorouracil u dozi od 800 mg/m² na dan
intravenski od 1. do 5. dana (tokom 5 dana) i cisplatin u dozi od
80 mg/m² intravenski 1. dana (4‑nedjeljnog ciklusa). Liječenje se
nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili
do 24 mjeseca. Pacijenti u grupi koja je primala nivolumab u kombinaciji
sa ipilimumabom koji su prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog
neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su nastaviti da primaju
nivolumab u monoterapiji. Pacijenti u grupi koja je primala nivolumab u
kombinaciji sa hemioterapijom kod kojih je prekinuto liječenje
fluorouracilom i/ili cisplatinom mogli su nastaviti da primaju druge
komponente protokola liječenja.

Osnovne karakteristike između liječenih grupa su generalno bile
ujednačene. Kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 tumorskih ćelija ≥ 1%,
medijana uzrasta je bila 63 godine (raspon: 26 ‑ 85 godina),
8,2% pacijenata bilo je ≥ 75 godina, 81,8% bili su muškarci, 73,1%
Azijati, a 23,3% su bili pacijenti bijele rase. Pacijenti su imali
histološki potvrđen planocelularni karcinom (98,9%) ili
adenoplanocelularni karcinom (1,1%) jednjaka. Početni funkcionalni ECOG
status iznosio je 0 (45,2%) ili 1 (54,8%).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju

Primarne mjere ishoda efikasnosti bile su PFS (prema ocjeni BICR‑a) i OS
kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.
Sekundarne mjere ishoda prema unaprijed utvrđenom hijerarhijskom
testiranju bile su OS, PFS (prema ocjeni BICR‑a) i ORR (prema ocjeni
BICR‑a) kod svih randomizovanih pacijenata. Procjene tumora prema
verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja do
48. nedjelje, uključujući i tu nedjelju, a nakon toga svakih
12 nedjelja.

U trenutku izvođenja primarne unaprijed utvrđene analize, uz minimalno
praćenje od 13,1 mjeseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno
poboljšanje OS kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim ćelijama
≥ 1%. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 42.

+:-----------------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-----------------+
| Tabela 42: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% |
| (CA209648) |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| | nivolumab + ipilimumab | hemioterapija^(a) |
| | (n = 158) | (n = 157) |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Ukupno preživljenje | | |
+------------------------+-----------------------------+-----------------------------+------------------+
| Događaji | 106 (67,1%) | 121 (77,1%) |
+------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------+
| Hazard ratio | 0,64 (0,46; 0,90) |
| (98,6% CI)^(b) | |
+------------------------+------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,0010 |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 13,70 (11,24; 17,02) | 9,07 (7,69; 9,95) |
| (mjeseci)^(d) | | |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Stopa (95% CI) | 57,1 (49,0; 64,4) | 37,1 (29,2; 44,9) |
| nakon 12 mjeseci^(d) | | |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Preživljenje bez | | |
| progresije bolesti^(e) | | |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Događaji | 123 (77,8%) | 100 (63,7%) |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Hazard ratio | 1,02 (0,73; 1,43) |
| (98,5% CI)^(b) | |
+------------------------+------------------------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,8958 |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 4,04 (2,40; 4,93) | 4,44 (2,89; 5,82) |
| (mjeseci)^(d) | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon 12 mjeseci^(d) | 26,4 (19,5; 33,9) | 10,5 (4,7; 18,8) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------------------------+
| Stopa ukupnog | 56 (35,4) | 31 (19,7) |
| odgovora, n (%)^(e) | | |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| (95% CI) | (28,0; 43,4) | (13,8; 26,8) |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Potpun odgovor | 28 (17,7) | 8 (5,1) |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 28 (17,7) | 23 (14,6) |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Trajanje odgovora^(e) | | |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 11,83 (7,10; 27,43) | 5,68 (4,40; 8,67) |
| (mjeseci)^(d) | | |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+
| Raspon | 1,4⁺; 34,5⁺ | 1,4⁺; 31,8⁺ |
+------------------------+-----------------------------+------------------------------------------------+

^(a) Fluorouracil i cisplatin.

^(b) Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

^(c) Na osnovu stratifikovanog dvostranog log‑rang testa.

^(d) Na osnovu procjene prema Kaplan-Meieru.

^(e) Prema ocjeni BICR‑a.

Poboljšanja OS zapažena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka
nakon minimalnog praćenja od 20 mjeseci bila su u skladu sa onim
zabilježenim u primarnoj analizi. Medijana OS iznosila je 13,70 mjeseci
(95% CI: 11,24; 17,41) za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom
naspram 9,07 mjeseci (95% CI: 7,69; 10,02) za hemioterapiju (HR = 0,63;
95% CI: 0,49; 0,82). Medijana PFS iznosila je 4,04 mjeseca (95% CI:
2,40; 4,93) za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na
4,44 mjeseca (95% CI: 2,89; 5,82) za hemioterapiju (HR = 1,02; 95% CI:
0,77; 1,34). ORR je iznosio 35,4% (95% CI: 28,0; 43,4) uz nivolumab u
kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) za
hemioterapiju.

Kaplan‑Meierove krive za OS nakon minimalnog praćenja od 20 mjeseci
prikazane su na Slici 27.

Slika 27: Kaplan‑Meierove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom
PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

 [Chart, line chart Description automatically generated]

Verovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+-----------+-------+-------+-------+
| Broj ispitanika pod rizikom | | | | | |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+:==+
| Nivolumab + ipilimumab | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+-------+---+---+---+---+---+---+
| 158 | 136 | 116 | 98 | 89 | 72 | 63 | 55 | 43 | 31 | 20 | 16 | 10 | 9 | 4 | 2 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+---+-------+-------+-------+---+
| Hemioterapija | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+---+-------+-------+-------+---+
| 157 | 137 | 107 | 73 | 53 | 40 | 30 | 21 | 15 | 12 | 8 | 6 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+-------+-------+---+

──🔿── Nivolumab + ipilimumab (događaji: 119/158), medijana i 95% CI:
13,70 (11,24; 17,41)

−−🞥−− Hemioterapija (događaji: 130/157), medijana i 95% CI: 9,07 (7,69;
10,02)

Zasnovano na podacima prikupljenim do: 23. avgusta 2021., minimalno
praćenje od 20 mjeseci

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju

Primarne mjere ishoda efikasnosti bile su PFS (prema ocjeni BICR‑a) i OS
kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.
Sekundarne mjere ishoda prema unaprijed utvrđenom hijerarhijskom
testiranju bile su OS, PFS (prema ocjeni BICR‑a) i ORR (prema ocjeni
BICR‑a) kod svih randomizovanih pacijenata. Procjene tumora prema
verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja do
48. nedjelja (uključujući i tu nedjelju), a nakon toga svakih
12 nedjelja.

U trenutku izvođenja primarne unaprijed utvrđene analize, uz minimalno
praćenje od 12,9 mjeseci, studija je pokazala statistički značajno
poboljšanje OS i PFS kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim
ćelijama ≥ 1%. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 43.

+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 43: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 u tumorskim |
| ćelijama ≥ 1% |
| (CA209648) |
+:========================+:==================:+:=================:+:=================:+
| | nivolumab + | hemioterapija^(a) |
| | hemioterapija | (n = 157) |
| | (n = 158) | |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-------------------------+--------------------+-------------------+-------------------+
| Događaji | 98 (62,0%) | 121 (77,1%) |
+-------------------------+----------------------------------------+-------------------+
| Hazard ratio | 0,54 (0,37; 0,80) |
| (99,5% CI)^(b) | |
+-------------------------+------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(c) | < 0,0001 |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 15,44 (11,93; | 9,07 (7,69; 9,95) |
| (mjeseci)^(d) | 19,52) | |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Stopa (95% CI) | 58,0 (49,8; 65,3) | 37,1 (29,2; 44,9) |
| nakon 12 mjeseci^(d) | | |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Preživljenje bez | | |
| progresije bolesti^(e) | | |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Događaji | 117 (74,1%) | 100 (63,7%) |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Hazard ratio | 0,65 (0,46; 0,92) |
| (98,5% CI)^(b) | |
+-------------------------+------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(c) | 0,0023 |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 6,93 (5,68; 8,34) | 4,44 (2,89; 5,82) |
| (mjeseci)^(d) | | |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Stopa (95% CI) | 25,4 (18,2; 33,2) | 10,5 (4,7; 18,8) |
| nakon 12 mjeseci^(d) | | |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora, | 84 (53,2) | 31 (19,7) |
| n (%)^(e) | | |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| (95% CI) | (45,1; 61,1) | (13,8; 26,8) |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Potpun odgovor | 26 (16,5) | 8 (5,1) |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 58 (36,7) | 23 (14,6) |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Trajanje odgovora^(e) | | |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 8,38 (6,90; 12,35) | 5,68 (4,40; 8,67) |
| (mjeseci)^(d) | | |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+
| Raspon | 1,4⁺; 34,6 | 1,4⁺; 31,8⁺ |
+-------------------------+--------------------+---------------------------------------+

^(a) Fluorouracil i cisplatin.

^(b) Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

^(c) Na osnovu stratifikovanog dvostranog log‑rang testa.

^(d) Na osnovu procjene prema Kaplan-Meieru.

^(e) Prema ocjeni BICR‑a.

Poboljšanja OS zapažena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka
nakon minimalnog praćenja od 20 mjeseci bila su u skladu s onima
zabilježenima u primarnoj analizi. Medijana OS iznosila je 15,05 mjeseci
(95% CI: 11,93; 18,63) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom
prema 9,07 mjeseci (95% CI: 7,69; 10,02) za hemioterapiju (HR = 0,59;
95% CI: 0,46; 0,76). Medijana PFS iznosila je 6,93 mjeseca (95% CI:
5,68; 8,35) za nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom naspram
4,44 mjeseca (95% CI: 2,89; 5,82) za hemioterapiju (HR = 0,66; 95% CI:
0,50; 0,87). ORR je iznosio 53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) za nivolumab u
kombinaciji sa hemioterapijom naspram 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) za
hemioterapiju.

Kaplan‑Meierove krive za OS i PFS uz minimalno praćenje od 20 mjeseci
prikazane su na Slikama 28 i 29.

Slika 28: Kaplan-Meierove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom
PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

[Chart, line chart Description automatically generated]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Nivolumab + hemioterapija |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 158 | 143 | 129 | 105 | 88 | 76 | 66 | 52 | 38 | 32 | 19 | 15 | 5 | 1 | 0 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hemioterapija | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 157 | 137 | 107 | 73 | 53 | 40 | 30 | 21 | 15 | 12 | 8 | 6 | 3 | 2 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

──∆── Nivolumab + hemioterapija (događaji: 118/158), medijana i 95% CI:
15,05 (11,93; 18,63)

−−🞥−− Hemioterapija (događaji: 130/157), medijana i 95% CI: 9,07 (7,69;
10,02)

Zasnovano na podacima prikupljenima do: 23. avgusta 2021., minimalno
praćenje od 20 mjeseci

Slika 29: Kaplan-Meierove krive za PFS kod pacijenata sa ekspresijom
PD‑L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

[Chart Description automatically generated]

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------+----+---+
| Broj ispitanika pod rizikom | | | |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===+:==+
| Nivolumab + hemioterapija | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+----+---+
| 158 | 107 | 75 | 47 | 30 | 22 | 16 | 10 | 10 | 7 | 6 | 4 | 0 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+----+---+
| Hemioterapija | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+----+---+
| 157 | 68 | 36 | 17 | 5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+----+---+

──∆── Nivolumab + hemioterapija (događaji: 123/158), medijana i 95% CI:
6,93 (5,65; 8,35)

−−🞥−− Hemioterapija (događaji: 101/157), medijana i 95% CI: 4,44 (2,89;
5,82)

Zasnovano na podacima prikupljenim do: 23. avgusta 2021., minimalno
praćenje od 20 mjeseci

Adjuvantno liječenje raka jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u monoterapiji za adjuvantnu
terapiju karcinoma jednjaka ili gastroezofagealnog spoja procjenjivale
su se u multicentričnoj, randomiziranoj, placebom kontrolisanom,
dvostruko slijepoj studiji faze 3 (CA209577). U ispitivanje su bili
uključeni odrasli pacijenti koji su prethodno primili hemoradioterapiju,
nakon koje su bili podvrgnuti potpunoj hirurškoj resekciji karcinoma
unutar 16 nedjelja prije randomizacije i koji su imali rezidualnu
patološku bolest koju je potvrdio ispitivač, uz najmanje ypN1 ili ypT1.
U studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim
statusom ≥ 2, kao ni oni koji prije hirurškog zahvata nijesu primili
istovremenu hemoradioterapiju i oni koji su imali resektabilnu bolest
stadijuma IV, aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja su
zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva. Pacijenti su bili
uključeni u studiju nezavisno od nivoa tumorske ekspresije PD‑L1.

Ukupno su 794 pacijenta bila randomizirana u odnosu 2:1 za primanje
nivolumaba u dozi od 240 mg (n=532) ili placeba (n=262). Pacijenti su
prvih 16 nedjelja nivolumab primali intravenski tokom 30 minuta svake
2 nedjelje, a od 17. nedjelje nadalje primali su dozu od 480 mg u obliku
infuzije tokom 30 minuta svake

4 nedjelje. Placebo se pacijentima primjenjivao tokom 30 minuta prema
istom rasporedu primjene kao i za nivolumab. Randomizacija je bila
stratifikovana prema statusu tumorske ekspresije PD‑L1 (≥ 1% naspram
< 1% ili neodređeno ili se ne može procijeniti), statusu patoloških
limfnih čvorova (pozitivan ≥ ypN1 ili negativan ypN0) i histološkim
vrijednostima (planocelularni ili adenokarcinom). Liječenje se nastavilo
do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tokom ukupnog
perioda od najviše godinu dana. Primarna mjera ishoda za efikasnost bilo
je preživljavanje bez znakova bolesti ( DFS) prema ocjeni ispitivača,
koje se definisalo kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog
recidiva (lokalnog, regionalnog ili udaljenog od mjesta resekcije
primarnog tumora) ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god je nastupilo
prvo. Liječeni pacijenti podvrgavali su se oslikavanju radi utvrđivanja
recidiva tumora svakih 12 nedjelja tokom prve 2 godine, a zatim najmanje
jednom svakih 6 ‑ 12 mjeseci od 3. do 5. godine.

Početne karakteristike u načelu su bile ujednačene između dviju
liječenih grupa. Medijana uzrasta iznosila je 62 godine (raspon: 26-86),
pri čemu je 36% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 5% ≥ 75 godina.
Većina pacijenata bili su pacijenti bijele rase (82%) i muškarci (85%).
Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (58%) ili 1 (42%).

U trenutku sprovođenja primarne unaprijed specificirane interim analize
(uz minimalno praćenje od 6,2 mjeseca i medijana praćenja od
24,4 mjeseca) ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje
DFS‑a kod pacijenata randomizovanih za liječenje nivolumabom u odnosu na
one koji su primali placebo. Medijana DFS‑a prema procjeni ispitivača
iznosila je 22,41 mjesec (95% CI: 16,62; 34,00) uz nivolumab naspram
11,04 mjeseca (95% CI: 8,34; 14,32) uz placebo, uz HR od 0,69 (96,4% CI:
0,56; 0,86) i p‑vrijednost < 0,0003. Primarna analiza DFS‑a uključivala
je cenzurisanje za novu antitumorsku terapiju. Rezultati za DFS bili su
dosljedni uz cenzurisanje za novu antitumorsku terapiju i bez takvog
cenzurisanja. Poboljšanje DFS‑a potvrđeno je u deskriptivnoj analizi
ažuriranih podataka za DFS, uz minimalno praćenje od 14 mjeseci i
medijani praćenja od 32,2 mjeseca. Rezultati za efikasnost iz te
deskriptivne sekundarne analize prikazani su u Tabeli 44 i na Slici 30.

+------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 44: Rezultati efikasnosti (CA209577) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | nivolumab | placebo |
| | (n = 532) | (n = 262) |
+:==============================:+:=======================:+:=======================:+
| Preživljavanje bez znakova bolesti^(a) uz minimalno praćenje od 14 mjeseci^(c) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji (%) | 268 (50) | 171(65) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos hazarda (95% CI)^(b) | 0,67 (0,55; 0,81) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (95% CI) (mjeseci) | 22,4 (17,0; 33,6) | 10,4 (8,3; 13,9) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 72,6 (68,5; 76,3) | 61,5 (55,3; 67,1) |
| 6 mjeseci | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 61,8 (57,4; 65,8) | 45,5 (39,3; 51,4) |
| 12 mjeseci | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa (95% CI) nakon | 48,3 (43,7; 52,8) | 36,0 (29,9; 42,0) |
| 24 mjeseca | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a) Na osnovu podataka za sve randomizirane pacijente.

^(b) Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

^(c) Deskriptivna analiza utemeljena na podacima prikupljenima do
18. februara 2021.

Slika 30: Kaplan-Meierove krive za DFS (CA209577)

 []

Vjerovatnoća preživljavanja bez znakova bolesti

Preživljenje bez znakova bolesti (mjeseci)

+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------+----------------+----+--------+-------+-------+
| Broj ispitanika pod rizikom | | | | | | |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:==========+:==========+:===+:===+:===+:==+:==+:==+:==+:==+
| Nivolumab | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+----+----+----+---+---+---+---+---+
| 532 | 433 | 371 | 342 | 307 | 272 | 228 | 194 | 160 | 137 | 106 | 84 | 57 | 34 | 19 | 4 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------------------+-----------+--------------+-------+-------+---+
| Placebo | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------------------+-----------+--------------+-------+-------+---+
| 262 | 211 | 158 | 134 | 114 | 107 | 88 | 73 | 62 | 50 | 33 | 30 | 18 | 11 | 5 | 3 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------------------+-----------+--------------+-------+-------+---+

 []Nivolumab (događaji: 268/532), medijana i 95% CI: 22,41
 (16,95; 33,64)

 Placebo (događaji: 171/262), medijana i 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93)

 Na osnovu podataka prikupljenih do 18. februara 2021; minimalno
 praćenje 14 mjeseci

Korisni efekti na DFS primjećeni su nezavisno od histoloških
karakteristika bolesti i ekspresiji PD‑L1.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 240 mg svake 2 nedjelje
ili 360 mg svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom (doza i
raspored primjene nivolumaba zavisili su od hemoterapijskog protokola
koji se primjenjivao; vidjeti u nastavku) ocjenjivali su se u
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209649). U istu studiju
su bili uključeni odrasli pacijenti (18 ili više godina) sa prethodno
neliječenim uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca,
gastroezofagealnog spoja ili jednjaka koji prethodno nijesu primali
sistemsku terapiju (uključujući inhibitore HER2) i koji su imali
funkcionalni

ECOG status 0 ili 1. Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno
od PD‑L1 statusa tumorskih ćelija, a ekspresija PD‑L1 na tumorskim
ćelijama određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Sprovedena je
retrospektivna ponovna procjena tumorskog PD‑L1 statusa pacijenta na
osnovu CPS‑a, za koju su upotrijebljeni tumorski uzorci sa obojenjem
PD‑L1 korišćeni za randomizaciju. U studiju nijesu bili uključeni
pacijenti sa potvrđenim HER2‑pozitivnim tumorima, početnim funkcionalnim
ECOG statusom ≥ 2, neliječenim metastazama u centralnom nervnom sistemu,
aktivnom, potvrđenom ili suspektnom autoimunom bolešću ili medicinskim
stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva. U
studiju su bila uključena ukupno 643 pacijenta sa neutvrđenim
HER2 statusom (40,3% ispitivane populacije). Randomizacija je bila
stratifikovana prema PD‑L1 statusu tumorskih ćelija (≥ 1% prema < 1% ili
neodređeno), regiji (Azija prema SAD prema ostatku svijeta),
funkcionalnom ECOG statusu (0 prema 1) i primijenjenom hemoterapijskom
protokolu. Hemioterapija se sastojala od protokola FOLFOX (fluorouracil,
leukovorin i oksaliplatin) ili CapeOX (kapecitabin i oksaliplatin).

Ukupno je 1581 pacijent bio randomizovan za primanje nivolumaba u
kombinaciji sa hemioterapijom ili samo hemioterapije. Od tih pacijenata,
njih 955 imalo je ekspresiju PD‑L1 uz CPS ≥ 5 (473 u grupi koja je
primala nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 482 u grupi koja je
primala hemoterapiju). Pacijenti liječeni nivolumabom u kombinaciji sa
hemioterapijom primali su ili nivolumab u dozi od 240 mg intravenskom
infuzijom tokom 30 minuta u kombinaciji sa protokolom FOLFOX
(oksaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m² i fluorouracil 400 mg/m²
intravenski 1. dana i fluorouracil 1200 mg/m² intravenski kontinuiranom
infuzijom tokom 24 sata na dan ili u skladu sa lokalnom standardnom
praksom 1. i 2. dana) svake 2 nedjelje ili nivolumab u dozi od 360 mg
intravenskom infuzijom tokom 30 minuta u kombinaciji sa protokolom
CapeOX (oksaliplatin 130 mg/m² intravenski 1. dana i
kapecitabin 1000 mg/m² peroralno dvaput na dan od 1. do 14. dana) svake
3 nedjelje. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave
neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca za monoterapiju
nivolumabom. Pacijenti koji su primali nivolumab u kombinaciji sa
hemioterapijom i kojima je prekinuta primjena hemioterapije mogli su
nastaviti da primaju monoterapiju nivolumabom u dozi od 240 mg svake
2 nedjelje, 360 mg svake 3 nedjelje ili 480 mg svake 4 nedjelje do
najviše 24 mjeseca nakon početka liječenja. Procjena tumora sprovodila
se svakih 6 nedjelja do 48. nedjelje (uključujući i tu nedjelju), a
nakon toga svakih 12 nedjelja.

Osnovne karakteristike su generalno bile uravnotežene među liječenim
grupama. Kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 uz CPS ≥ 5 medijana uzrasta
iznosila je 62 godine (raspon: 18 – 90), pri čemu je 11% pacijenata
imalo ≥ 75 godina, 71% pacijenta bili su muškarci, 25% Azijci, a
69% bijele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (42%)
ili 1 (58%). Lokacije tumora bile su distribuirane na želudac (70%),
gastroezofagealni spoj (18%) i jednjak (12%).

Primarne mjere ishoda efikasnosti bile su PFS (prema ocjeni BICR‑a) i OS
kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 uz CPS ≥ 5 na osnovu testa PD-L1 IHC
28-8 pharmDX. Sekundarne mjere ishoda prema unapred utvrđenom
hijerarhijskom testiranju bile su OS kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1
uz CPS ≥ 1 i kod svih randomizovanih pacijenata; dodatne mjere ishoda
uključivale su ORR (prema ocjeni BICR‑a) kod pacijenata sa ekspresijom
PD‑L1 uz CPS ≥ 5 i kod svih randomizirovanih pacijenata. U trenutku
sprovođenja primarne unaprijed utvrđene analize, uz minimalno praćenje
od 12,1 mjeseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno
poboljšanje OS‑a i PFS‑a kod pacijenata as ekspresijom PD‑L1 uz CPS ≥ 5.
Medijana OS‑a iznosila je 14,4 mjeseca (95% CI: 13,1; 16,2) uz nivolumab
u kombinaciji sa hemioterapijom i 11,1 mjesec (95% CI: 10,0; 12,1) uz
hemoterapiju (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; p‑vrijednost < 0,0001).
Medijana PFS‑a iznosila je 7,69 mjeseci (95% CI: 7,03; 9,17) uz
nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom i 6,05 mjeseci
(95% CI: 5,55; 6,90) uz hemoterapiju (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81;
p‑vrijednost < 0,0001). ORR je iznosio 60% (95% CI: 55; 65) uz nivolumab
u kombinaciji sa hemioterapijom i 45% (95% CI: 40; 50) uz hemoterapiju.

Poboljšanja OS‑a primijećena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka
nakon minimalnog praćenja od 19,4 mjeseca odgovarala su onima
zabilježenim u primarnoj analizi. Rezultati efikasnosti prikazani su u
Tabeli 45 i na Slikama 31 i 32.

+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 45: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom PD‑L1 uz CPS ≥ 5 (CA209649) |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | nivolumab + hemioterapija | hemioterapija |
| | (n = 473) | (n = 482) |
+:======================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Minimalno praćenje od 19,4 mjeseca^(a) |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Ukupno preživljenje | | |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Događaji | 344 (73%) | 397 (82%) |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Odnos hazarda | 0,69 (0,60; 0,81) |
| (95% CI)^(b) | |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 14,4 (13,1; 16,3) | 11,1 (10,0; 12,1) |
| (mjeseci)^(c) | | |
| | 57,3 (52,6; 61,6) | 46,4 (41,8; 50,8) |
| Stopa (95% CI) nakon | | |
| 12 mjeseci | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljenje bez | | | | |
| progresije bolesti^(d) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Događaji | 342 (72,3%) | 366 (75,9%) |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Odnos hazarda | 0,68 (0,59; 0,79) |
| (95% CI)^(b) | |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 8,31 (7,03; 9,26) | 6,05 (5,55; 6,90) |
| (mjeseci)^(c) | | |
| | 36,3 (31,7; 41,0) | 21,9 (17,8; 26,1) |
| Stopa (95% CI) nakon | | |
| 12 mjeseci | | |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stopa objektivnog | 227/378 (60%) | 176/390 (45%) |
| odgovora, n^(d,e) | | |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| (95% CI) | (54,9; 65,0) | (40,1; 50,2) |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Potpun odgovor | 12,2% | 6,7% |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 47,9% | 38,5% |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Trajanje | | |
| odgovora^(d,e) | | |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Medijana (95% CI) | 9,69 (8,25; 12,22) | 6,97 (5,62; 7,85) |
| (mjeseci)^(c) | | |
+------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+

^(a) Deskriptivna analiza zasnovana na podacima prikupljenim do 4.
januara 2021.

^(b) Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

^(c) Procjena prema Kaplan-Meieru.

^(d) Potvrdio BICR.

^(e) Na osnovu podataka o pacijentima sa mjerljivom bolešću na početku
ispitivanja.

Slika 31: Kaplan‑Meierove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom
PD‑L1 uz CPS ≥ 5 (CA209649)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------+--------+-------+-------+
| Broj ispitanika pod rizikom | | | | |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:==========+:===+:==+:==+:==+:==+:==+
| Nivolumab + hemioterapija | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------+----+---+---+---+---+---+
| 473 | 439 | 378 | 314 | 263 | 223 | 187 | 155 | 118 | 78 | 56 | 37 | 23 | 13 | 4 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------+----+-------+-------+---+
| Hemioterapija | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------+----+-------+-------+---+
| 482 | 421 | 350 | 272 | 213 | 152 | 122 | 92 | 68 | 44 | 28 | 16 | 8 | 2 | 0 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------+----+-------+-------+---+

[]Nivolumab + hemioterapija (događaji: 344/473), medijana i 95% CI:
14,42 (13,14; 16,26)

[]Hemioterapija (događaji: 397/482), medijana i 95% CI: 11,10 (10,02;
12,09)

Minimalno praćenje od 19,4 mjeseca

Slika 32: Kaplan‑Meierove krive za PFS kod pacijenata sa ekspresijom
PD‑L1 uz CPS ≥ 5 (CA209649)

[]

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------+-------+---+---------+
| Broj ispitanika pod rizikom | | | | |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==+:==+:==+:===+:===+
| Nivolumab + hemioterapija | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+---+---+----+----+
| 473 | 386 | 259 | 186 | 143 | 115 | 88 | 67 | 47 | 31 | 20 | 11 | 4 | 1 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+------------+----+
| Hemioterapija | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+------------+----+
| 482 | 328 | 202 | 1114 | 81 | 58 | 46 | 30 | 20 | 16 | 12 | 7 | 3 | 0 | 0 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---+------------+----+

△Nivolumab + hemioterapija (događaji: 342/473), medijana i 95% CI:
8,31 (7,03; 9,26)

[] Hemioterapija (događaji: 397/482), medijana i 95% CI: 6.05 (5,55;
6,90)

Minimalno praćenje od 19,4 mjeseca

Hepatocelularni karcinom

Bezbjednost i efikasnost nivolumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa
ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedjelje do najviše 4 doze, nakon
čega je primjenjivana monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svake
4 nedjelje u prvoj liniji liječenja neresektabilnog ili uznapredovalog
hepatocelularnog karcinoma (HCC) ispitivane su u randomizovanoj,
otvorenoj studiji faze 3 (CA2099DW). U ispitivanje su bili uključeni
odrasli pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) koji su imali
histološki potvrđen HCC, Child‑Pugh stadijum A, funkcionalni ECOG status
0 ili 1 koji nijesu primili sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest.
Ezofagogastroduodenoskopija nije bila obavezna prije uključivanja u
ispitivanje. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti čija
bolest nije bila pogodna za hiruršku i/ili lokoregionalnu terapiju ili
je napredovala nakon njih. Bila je dopuštena prethodna neoadjuvantna ili
adjuvantna sistemska terapija. Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa
aktivnom autoimunom bolešću, metastazama na mozgu ili leptomeningealnim
metastazama, prethodnom transplantacijom jetre, istorijom hepatičke
encefalopatije (u okviru 12 mjeseci od randomizacije), klinički
značajnim ascitesom, medicinskim stanjima koja koja su zahtijevala
primjenu sistemskih imunosupresiva, infekcijom HIV‑om ili aktivnom
istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B (HBV) i hepatitisa C (CV)
ili HBV‑om i virusom hepatitisa D (HDV). Randomizacija je bila
stratifikovana prema etiologiji (HBV u odnosu na HCV u odnosu na
nevirusne infekcije), makrovaskularnoj invaziji i/ili ekstrahepatalnoj
proširenosti (prisutna ili odsutna), te nivoima alfa‑fetoproteina (≥ 400
ili < 400 ng/ml).

Ukupno je 668 pacijenata bilo randomizirano za terapiju nivolumabom u
kombinaciji sa ipilimumabom (n = 335) ili za primjenu levatiniba odnosno
sorafeniba prema izboru ispitivača (n = 333). U grupi koja je liječena
prema izboru ispitivača 85% liječenih pacijenata primalo je lenvatinib i
15% sorafenib. Pacijenti u grupi liječenoj nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje u
kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedjelje do
najviše 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi
od 480 mg svake 4 nedjelje. Pacijenti u grupi liječenoj po izboru
ispitivača primali su lenvatinib u dozi od 8 mg na dan peroralno (ako im
je tjelesna masa bila < 60 kg) ili 12 mg na dan peroralno (ako im je
tjelesna masa bila ≥ 60 kg) ili sorafenib u dozi od 400 mg peroralno
dvaputa dnevno. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave
neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca. Pacijenti koji su
prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije
pripisane ipilimumabu mogli su da budu prevedeni na nivolumab u
monoterapiji. Tumorske procjene sprovodile su se na početku ispitivanja,
nakon randomizacije u 9. i 16. nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja do
48. nedjelje i zatim svakih 12 nedjelja sve do progresije bolesti,
prekida liječenja ili početka naknadne terapije.

Početne karakteristike bile su uglavnom ujednačene kod svih liječenih
grupa. Medijana životne dobi bila je 66 godina (raspon: 20–89), pri čemu
je 53% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 16% ≥ 75 godina, 53% bili su
pripadnici bijele rase, 44% bili su Azijati, 2,2% pripadnici crne rase,
a 82% ispitanika bilo je muškog pola. Početni funkcionalni ECOG
status iznosio je 0 (71%) ili 1 (29%). Trideset i četiri posto (34%)
pacijenata imalo je HBV infekciju, 28% je imalo HCV infekciju, a 36%
nije imalo znakova HBV ili HCV infekcije. Devetnaest posto (19%)
pacijenata imalo je alkoholnu bolest jetre, a 11% imalo je nealkoholnu
masnu jetru. Većina pacijenata imala je BCLC stadijum C (73%) bolesti na
početku ispitivanja, 19% je imalo stadijum B, a 6% je imalo stadijum A.
Child‑Pugh rezultat 5 imalo je 77% pacijenata, rezultat 6 imalo je 20%
pacijenata i rezultat ≥ 7 imalo je 3% pacijenata. Ukupno 54% pacijenata
imalo je ekstrahepatalnu proširenost; 25% imalo je makrovaskularnu
invaziju, a 33% je imalo nivoe AFP‑a ≥ 400 µg/l.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan efekat na OS i ORR
kod pacijenata randomizovanih za primanje nivolumaba u kombinaciji sa
ipilimumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali lenvatinib ili
sorafenib prema izboru ispitivača. Rezultati za efiksanostt prikazani su
u tabeli 46 i na slici 33.

Tabela 46: Rezultati efikasnosti kod prve linije liječenja pacijenata sa
HCC‑om (CA2099DW)^(a)

+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| | ipilimumab + nivolumab | lenvatinib ili |
| | (n = 335) | sorafenib |
| | | (n = 333) |
+:======================+:========================+:=======================+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| Događaji | 194 (58%) | 228 (68%) |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 23,7 | 20,6 |
| | | |
| (95% CI) | (18,8; 29,4) | (17,5; 22,5) |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| Hazard ratio | 0,79 (0,65; 0,96) |
| (95% CI)^(b) | |
+-----------------------+--------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(c) | 0,0180 |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| Stopa ukupnog | 121 (36,1) | 44 (13,2) |
| odgovora, n (%)^(e) | | |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| (95% CI) | (31,0; 41,5) | (9,8; 17,3) |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| p‑vrijednost^(e) | < 0,0001 |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| Potpun odgovor (%) | 23 (6,9) | 6 (1,8) |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| Djelimičan odgovor | 98 (29,3) | 38 (11,4) |
| (%) | | |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| Trajanje odgovora | | |
| (mjeseci)^(d) | | |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+
| Medijana | 30,4 | 12,9 |
| | | |
| (95% CI) | (21,2; NP) | (10,2; 31,2) |
+-----------------------+-------------------------+------------------------+

 ^(a) Minimalno praćenje od 26,8 mjeseci. Medijana praćenja od
 35,2 mjeseca.

 ^(b) Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

 ^(c) Na osnovu dvostranog stratifikovanog log‑rang testa. Granična
 vrijednost za statističku značajnost: p‑vrijednost ≤ 0,0257.

 ^(d) Ocjena BICR‑a na osnovu verzije 1.1 kriterijijuma RECIST.

 ^(e) Na osnovu dvostranog stratifikovanog Cochran‑Mantel‑Haenszel
 testa. Granična vrijednost za statističku značajnost:
 p‑vrijednost ≤ 0,025.

NP = ne može se procijeniti

Slika 33: Kaplan‑Meierova kriva za OS kod prve linije liječenja
pacijenata sa HCC‑om (CA2099DW)

[A graph showing the number of numbers AI-generated content may be
incorrect.]

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nivolumab + ipilimumab |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| 335 | 300 | 264 | 239 | 220 | 206 | 179 | 162 | 150 | 137 | 104 | 71 | 42 | 24 | 11 | 8 | 0 | 0 | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prema izboru ispitivača |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 333 | 310 | 280 | 245 | 216 | 194 | 164 | 144 | 116 | 106 | 76 | 44 | 34 | 20 | 4 | 3 | 1 | 0 | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

 -----------------------------------------------------------------------
 ––+–––– Nivolumab + ipilimumab (događaji: 194/335), medijana i
 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44)
 --------- -------------------------------------------------------------
 ‑ ‑ ‑+‑ ‑ Lenvatinib ili sorafenib (događaji: 228/333), medijana i
 ‑ 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54)

 -----------------------------------------------------------------------

Pedijatrijska populacija

Otvorena studija faze 1/2 (CA209070)

Studija CA209070 je bila otvorena, jednostruka, potvrda doze i
proširenja doze, faza 1/2 studija nivolumaba kao monoterapije i u
kombinaciji sa ipilimumabom kod pedijatrijskih i mlađih odraslih
pacijenata sa rekurentnim ili refraktornim solidnim ili hematološkim
tumorima, uključujući neuroblastom, osteosarkom, rabdomiosarkom, Juingov
sarkom, uznapredovali melanom, cHL i ne-Hodgkin limfom (NHL). Među 126
liječenih pacijenata, 97 su bili pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12
mjeseci do < 18 godina. Od 97 pedijatrijskih pacijenata, 64 je liječeno
monoterapijom nivolumabom (3 mg/kg primjenjeno intravenski tokom 60
minuta svake 2 nedjelje), a 33 je liječeno nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom (nivolumab 1 mg/kg ili 3 mg/kg primjenjen intravenski tokom
60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg primjenjenim intravenski
tokom 90 minuta svake 3 nedjelje tokom prve 4 doze, nakon čega slijedi
nivolumab u dozi od 3 mg/kg kao monoterapija svake 2 nedjelje).
Pacijenti su primali nivolumab kao monoterapiju u prosjeku od 2 doze
(opseg: 1, 89) ili nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom za medijanu
od 2 doze (opseg: 1, 24). Glavne primarne mjere ishoda bile su
bezbjednost, podnošljivost i antitumorska aktivnost procijenjena
deskriptivnim ORR i OS.

Među 64 pedijatrijska pacijenta liječena monoterapijom nivolumabom, 60
su bili pacijenti čiji odgovor se mogao procijeniti (melanom n = 1,
solidni tumori n = 47 i hematološki tumori n = 12). Kod 48
pedijatrijskih pacijenata sa melanomom ili solidnim tumorima čiji
odgovor se mogao procijeniti, nisu primjećeni objektivni odgovori. Kod
12 pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim tumorima čiji odgovor se
mogao procijeniti, ORR je bio 25,0% (95% CI: 5,5, 57,2), uključujući 1
potpuni odgovor u cHL i 2 delimična odgovora, jedan u cHL i drugi u NHL.
U deskriptivnim analizama za 64 pedijatrijska pacijenta liječena
monoterapijom nivolumabom, medijana OS je bila 6,67 mjeseci (95% CI:
5,98, NA); 6,14 mjeseci (95% CI: 5,39, 24,67) za pacijente sa melanomom
ili solidnim tumorima, a nije postignut za pacijente sa hematološkim
tumorima.

Među 30 pedijatrijskih pacijenata čiji odgovor je mogao da se procijeni
koji su liječeni nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (solidni
tumori koji nisu samo melanom), nisu primjećeni objektivni odgovori. Za
33 pedijatrijska pacijenta liječenih nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom, medijana OS je bila 8,25 mjeseci (95% CI: 5,45, 16,95) u
deskriptivnoj analizi.

Otvorena studija faze 1b/2 (CA209908)

Studija CA209908 je bila otvorena, sekvencijalna, klinička studija faze
1b/2 monoterapije nivolumabom i nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa
primarnim CNS malignitetima visokog stepena, uključujući difuzni
intrinzični pontinski gliom (DIPG), visok stepen glioma, meduloblastoma,
ependimoma i drugih rekurentnih podtipova CNS maligniteta visokog
stepena (npr. pineoblastom, atipični teratoidni/rabdoidni tumor i
embrionalni CNS tumori). Od 151 pedijatrijskog pacijenta (od ≥ 6 mjeseci
do < 18 godina) uključenih u studiju, 77 je liječeno monoterapijom
nivolumabom (3 mg/kg svake 2 nedjelje), a 74 je liječeno nivolumabom u
kombinaciji sa ipilimumabom (3 mg/ kg nivolumaba, zatim 1 mg/kg
ipilimumaba, svake 3 nedjelje za 4 doze, nakon čega slijedi monoterapija
nivolumabom 3 mg/kg svake 2 nedjelje). Primarne mjere ishoda efikasnosti
bile su OS u DIPG kohorti i PFS koju su procjenili istraživači, na
osnovu RANO kriterijuma, za sve druge tipove tumora. Medijana OS u DIPG
kohorti bila je 10,97 mjeseci (80% CI: 9,92, 12,16) kod pacijenata
liječenih monoterapijom nivolumabom i 10,50 mjeseci (80% CI: 9,10,
12,32) kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa
ipilimumabom. Za sve druge ispitivane tipove pedijatrijskih tumora
CNS-a, medijana PFS se kretala od 1,23 do 2,35 mjeseca kod pacijenata
liječenih monoterapijom nivolumabom i od 1,45 do 3,09 mjeseci kod
pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom. U
studiji nijesu primijećeni objektivni odgovori sa izuzetkom jednog
pacijenta sa ependimomom liječenog monoterapijom nivolumabom koji je
imao djelimičan odgovor. Rezultati za OS, PFS i ORR primjećeni u studiji
CA209908 ne sugerišu klinički značajnu korist u odnosu na ono što se
može očekivati u ovim populacijama pacijenata.

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja nivolumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
terapiju malignih solidnih tumora i malignih neoplazmi limfnog tkiva
(vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod pedijatrijske
populacije).

Bezbjednost i efikasnost kod starijih pacijenata

Nijesu prijavljene razlike u bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata
starije životne dobi (≥ 65 godina) u odnosu na pacijente mlađe životne
dobi (< 65 godina). Podaci o pacijentima sa SCCHN, adjuvantno liječenim
melanomom, i adjuvantno liječenim pacijentima sa OC‑om ili GEJC‑om
uzrasta od 75 godina i starijima su ograničeni, da bi se mogli donijeti
zaključci o primjeni u toj populaciji. Podaci o pacijentima sa kHL
starosne dobi od 65 godina i starijima su veoma ograničeni da bi mogli
da se donesu zaključci o primjeni lijeka u toj populaciji. Podaci
prikupljeni od pacijenata sa MPM pokazali su višu stopu ozbiljnih
neželjenih reakcija i prekida liječenja zbog neželjenih reakcija kod
osobama starosti od 75 ili više godina (68% odnosno 35%) u odnosu na sve
pacijente koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom
(54% odnosno 28%).

5.2. Farmakokinetički podaci

Nivolumab monoterapija

Farmakokinetika (PK) nivolumaba je linearna u rasponu doza od 0,1 do 10
mg/kg. Na osnovu populacione PK analize, utvrđeno je da je geometrijska
srednja vrijednost klirensa (CL) nivolumaba 7,9 ml/h, poluvrijeme
eliminacije 25,0 dana, a prosječna izloženost u stanju dinamičke
ravnoteže (steady-state) nakon primjene doze od 3 mg/kg svake druge
nedjelje je 86,6 mikrograma/ml.

Klirens nivolumaba kod pacijenata sa kHL‑om bio je približno 32% manji
nego u pacijenata sa NSCLC-om. Početni klirens nivolumaba kod adjuvantno
liječenih pacijenata sa melanomom bio je približno 40% manji, a u stanju
dinamičke ravnoteže približno 20% manji nego kod pacijenata sa
uznapredovalim melanomom. Obzirom na dostupne podatke o bezbjednosti
primjene lijeka, navedena smanjenja klirensa nijesu bila klinički
značajna.

Metabolizam nivolumaba nema posebne karakteristike. Očekuje se da se
nivolumab razgrađuje na manje peptide i aminokisjeline istim
kataboličkim procesima kao i endogeni IgG.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom

Kada je primjenjivan nivolumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa
ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, klirens nivolumaba povećavo se za 29% a
klirens ipilimimaba se povećavao za 9%, što se nije smatralo klinički
značajnim. Kada je primjenjivan nivolumab u dozi od 3 mg/kg u
kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1

mg/kg, klirens nivolumaba povećavo se za 1%, a klirens ipilimimaba se
smanjivao za 1,5%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Kod primjene kombinovane terapije, klirens nivolumaba povećao se za 20%
u prisustvu antitjela na nivolumab, a klirens ipilimumaba povećao se za
5,7% u prisustvu antitjela na ipilimumab. Navedene izmjene se nijesu
smatrale klinički značajnim.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom

Prilikom primjene nivolumaba u dozi od 360 mg svake 3. nedjelje u
kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedjelje i
2 ciklusa hemioterapije, klirens nivolumaba smanjio se za približno 10%,
dok se klirens ipilimumaba povećao se za približno 22%, što se nije
smatralo klinički značajnim.

Posebne populacije

Populaciona PK analiza nije ukazala na razlike u klirensu nivolumaba
zbog uzrasta, pola, rase, vrste solidnog tumora, veličine tumora i
oštećenja funkcije jetre. Iako su ECOG status, početna brzina
glomerularne filtracije (GFR), nivo albumina, tjelesna masa i blago
oštećenje funkcije jetre uticali na klirens nivolumaba, taj efekat nije
bio klinički značajan.

Pedijatrijska populacija

Za monoterapiju nivolumabom, očekuje se da će izloženost nivolumabu kod
adolescenata od 12 godina i starijih čija je tjelesna masa najmanje 50
kg biti uporediva sa onima kod odraslih pacijenata u preporučenoj dozi.
Doziranje zasnovano na tjelesnoj masi preporučuje se za adolescente od
12 godina i starije koji imaju manje od 50 kg.

Za nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom, očekuje se da će izloženost
nivolumabu i ipilimumabu kod adolescenata od 12 godina i starijih biti
uporediva sa onima kod odraslih pacijenata pri preporučenoj dozi.

Oštećenje funkcije bubrega

Efekat oštećenja bubrežne funkcije na klirens nivolumaba ocjenjivao se
kod pacijenata sa blagim (GFR < 90 i ≥ 60 ml/min/1,73 m²; n=379),
umjerenim (GFR < 60 i ≥30 ml/min/1,73 m²; n=179) ili teškim (GFR < 30 i
≥ 15 ml/min/1,73 m²; n=2) oštećenjem bubrežne funkcije u poređenju sa
pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²;
n=342) u populacionim PK analizama. Nijesu primijećene klinički značajne
razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Podaci o primjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
nijesu dovoljni su da bi se mogli donjeti zaključci o primjeni u toj
populaciji (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na klirens nivolumaba ocjenjivao se kod
pacijenata sa različitim vrstama tumora (NSCLC, SCLC, melanom, RCC,
SCCHN, UC, GC i cHL) sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni
bilirubin 1,0× do 1,5× od GGN ili AST > GGN, prema kriterijumima za
disfunkciju jetre Nacionalnog instituta za rak; n=351) i kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni
bilirubin > 1,5 × do 3 × GGN i bilo koji AST; n = 10) u poređenju sa
pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin i AST ≤ GGN;
n=3096) u populacionim PK analizama. Nijesu primijećene klinički
značajne razlike u klirensu nivolumaba kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre i onih sa normalnom funkcije jetre.
Slični rezultati uočeni su kod pacijenata sa HCC‑om (blago oštećenje
funkcije jetre: n = 152; umjereno oštećenje funkcije jetre: n = 13).
Nivolumab se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (ukupni bilirubin > 3× GGN i bilo koja vrijednost AST-a) (vidjeti
dio 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Modeli sa skotnim ženkama miša pokazali su da blokiranje PD-L1
signalizacije smanjuje toleranciju na plod i povećava gubitak ploda.
Efekti nivolumaba na prenatalni i postnatalni razvoj razmatrani su kod
ženki majmuna koje su primale nivolumab dva puta nedjeljno od početka
organogeneze u prvom tromjesečju do okota, uz nivoe izloženosti koji su
bili 8 ili 35 puta veći od onih primjećenih nakon primjene kliničke doze
nivolumaba od 3 mg/kg (na osnovu AUC-a). Primijećeno je dozno zavisno
povećanje gubitka ploda i povećana neonatalna smrtnost na početku trećeg
trimestra.

Preostali mladunci ženki liječenih nivolumabom preživjeli su do
planirane eutanazije, bez primjećenih kliničkih znakova, promjena u
normalnom razvoju, efekata na težinu organa ili mikroskopskih patoloških
promjena. Rezultati indeksa rasta kao i teratogeni, neurobihevioralni,
imunološki i klinički patološki parametri tokom šestomjesečnog
postnatalnog perioda su bili uporedivi sa kontrolnom grupom. Međutim, s
obzirom na mehanizam djelovanja nivolumaba, izloženost ploda ovom lijeku
može povećati rizik od razvoja imunski posredovanih poremećaja ili
izmjene normalnog imunog odgovora, pa su kod miševa kojima je
inaktiviran PD-1 prijavljeni imunski posredovani poremećaji.

Nijesu sprovedena ispitivanja efekta nivolumaba na plodnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

- Natrijum citrat, dihidrat

- natrijum hlorid

- manitol (E 421)

- dietilentriaminopentasirćetna kiselina

- polisorbat 80

- natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

- hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

- voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek ne smije da se
miješa sa drugim lijekovima. Opdivo ne smije da se daje infunzijom
istovremeno sa drugim ljekovima kroz isti infuzioni sistem.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon pripreme infuzije

Hemijska i fizička stabilnost lijeka Opdivo od trenutka pripreme
infuzije dokazana je kao što je opisano u sljedećoj tabeli (navedeno
vrijeme podrazumijeva i vrijeme potrebno za primjenu infuzije):

+------------------------+-------------------------------------------------+
| Priprema infuzije | Hemijska i fizička stabilnost za vrijeme |
| | primjene |
| +------------------------+------------------------+
| | Čuvanje na temperaturi | Čuvanje na sobnoj |
| | od 2ºC ‑ 8ºC zaštićeno | temperaturi (≤ 25°C) i |
| | od svjetlosti | sobnoj svjetlosti |
+:=======================+:=======================+:=======================+
| Nerazblažen lijek ili | 30 dana | 24 sata |
| razblažen sa 0,9% | | |
| (9 mg/ml) rastvorom | | (od ukupnih 30 dana |
| natrijum hlorida za | | čuvanja) |
| infuziju | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Razblažen lijek sa 5% | 7 dana | 8 sati |
| (50 mg/ml) rastvorom | | |
| glukoze za infuziju | | (od ukupnih 7 dana |
| | | čuvanja) |
+------------------------+------------------------+------------------------+

Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljen rastvor za infuziju, bez
obzira koji se rastvor za infuziju koristio za razblaživanje, mora se
upotrijebiti odmah nakon razblaživanja.

Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi skladištenja prije
upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo da budu duži od
7 dana ukoliko se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C, ili 8 sati (od
ukupno 7 dana skladištenja) na sobnoj temperaturi (≤ 25°C). Tokom
pripreme infuzije treba obezbijediti aseptičko rukovanje lijekom
(vidjeti dio 6.6).

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru, na temperaturi od 2°C do 8°C. Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do
25˚C i pri sobnom osvjetljenju tokom najviše 48 sati.

Uslove čuvanja nakon pripreme infuzije vidjeti u dijelu 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Opdivo, 10mg/ml, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x4ml:

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica zapremine 10 ml (staklo tipa I) sa
čepom (obloženim butil gumom) i tamnoplavim flip-off zatvaračem
(aluminijum) u kojoj se nalazi 4 ml koncentrata.

Opdivo, 10mg/ml, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x10ml:

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica zapremine 10 ml (staklo tipa I) sa
čepom (obloženim butil gumom) i sivim flip-off zatvaračem (aluminijum) u
kojoj se nalazi 10 ml koncentrata.

Opdivo, 10mg/ml, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x12ml:

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica zapremine 25 ml (staklo tipa I) sa
čepom (obloženim butil gumom) i plavim flip-off zatvaračem (aluminijum)
u kojoj se nalazi 12 ml koncentrata.

Opdivo, 10mg/ml, koncentrat za ratsvor za infuziju, 1x24ml:

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica zapremine 25 ml (staklo tipa I) sa
čepom (obloženim butil gumom) i mat crvenim flip-off zatvaračem
(aluminijum) u kojoj se nalazi 24 ml koncentrata.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 bočica sa lijekom i uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Pripremu lijeka sprovode za to obučeni zdravstveni radnici u skladu sa
pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptičnih uslova.

Priprema i primjena

Izračunavanje doze

Možda je potrebno dati više od jedne bočice lijeka Opdivo, koncentrat za
infuziju, da bi pacijent primio ukupnu dozu lijeka.

Nivolumab monoterapija:

Preporučena doza kod odraslih pacijenata iznosi 240 mg ili 480 mg,
nezavisno od tjelesne mase pacijenta, a u zavisnosti od indikacije
(vidjeti dio 4.2).

Melanom (uznapredovali ili adjuvantna terapija) kod adolescenata.
Propisana doza za adolescente uzrasta 12 godina i starije čija je
tjelesna masa najmanje 50 kg je 240 mg ili 480 mg. Za adolescente
uzrasta 12 godina i starije čija je telesna masa manje od 50 kg,
propisana doza se izražava u mg/kg. Na osnovu ove propisane doze,
potrebno je izračunati ukupnu dozu koju treba dati.

- Ukupna doza nivolumaba (mg) = tjelesna masa pacijenta (kg) × propisana
 doza (mg/kg).

- Zapremina koncentrata (ml) lijeka Opdivo za pripremu doze = ukupna
 doza (mg), podijeljena sa 10 (jačina koncentrata lijeka Opdivo iznosi
 10 mg/ml).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom:

Propisana doza za pacijenata izražava se u mg/kg. Na osnovu te propisane
doze izračunajte ukupnu dozu koju treba primjeniti (molimo pogledajte
iznad).

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod MPM

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od tjelesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod uznapredovalog kolorektalnog
karcinoma

Propisana doza se zasniva na tjelesnoj masi pacijenta (3 mg/kg) ili
iznosi 240 mg nezavisno od tjelesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod OSCC

Propisana doza se zasniva na telesnoj masi pacijenta (3 mg/kg) ili
iznosi 360 mg nezavisno od tjelesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod resektabilnog NSCLC

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od tjelesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod OSCC‑a

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od
tjelesne mase.

Nivolumab u kombinaciji as hemioterapijom kod adenokarcinoma želuca,
gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg ili 240 mg, nezavisno od
tjelesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i hemioterapijom

Propisana doza za pacijenta iznosi 360 mg, nezavisno od tjelesne mase.

Nivolumab u kombinaciji sa kabozantinibom

Propisana doza za pacijenta iznosi 240 mg ili 480 mg, nezavisno od
tjelesne mase

Priprema infuzije

Vodite računa da obezbjedite aseptični postupak prilikom pripreme
infuzije.

Opdivo se može upotrijebiti za intravensku primjenu:

- bez razblaživanja, nakon prenosa u bocu za infuziju uz pomoć
 odgovarajućeg sterilnog šprica; ili

- nakon razblaživanja u skladu sa sljedečim uputstvom:

 - konačna koncentracija infuzije mora biti u rasponu od 1 do 10 mg/ml

 - ukupna zapremina infuzije ne smije preći 160 ml. Kod pacijenata
 tjelesne mase manje od 40 kg, ukupna zapremina infuzije ne smije
 biti veća od 4 ml po kilogramu tjelesne mase.

Opdivo, koncentrat za rastvor za infuziju se može razblažiti:

- rastvorom za infuziju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%); ili

- rastvorom za infuziju glukoze 50 mg/ml (5%)

1. KORAK

- Provjerite da li Opdivo koncentrat za rastvor za infuziju sadrži
 čestice i da li je promjenio boju. Nemojte da tresete bočicu. Opdivo
 koncentrat za rastvor za infuziju je bistra do opalescentna, bezbojna
 do blijedožuta tečnost. Odbacite bočicu ako je rastvor zamućen, ako je
 promjenio boju, ili sadrži druge čestice osim nekoliko providnih do
 bjeličastih čestica.

- Izvucite potrebnu zapreminu Opdivo koncentrata za rastvor za infuziju
 odgovarajućim sterilnim špricem.

2. KORAK

- Koncentrat prebacite u sterilnu praznu staklenu bocu ili posudu za
 intravensku primjenu (PVC ili poliolefin).

- Ako je potrebno, razblažite ga sa odgovarajućom zapreminom 0,9% (9
 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/ml)
 rastvora glukoze za infuziju. Da bi se olakšala priprema, koncentrat
 za rastvor za infuziju se može direktno prebaciti u posudu sa
 odgovarajućom količinom 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za
 infuziju ili 5% (50 mg/ml) rastvora glukoze za infuziju.

- Nježno promiješajte infuziju okrećući posudu u rukama. Nemojte je
 tresti.

Primjena

Infuzija lijeka Opdivo se ne smije primijeniti kao brza intravenska ili
bolus injekcija.

Infuzija lijeka Opdivo se primjenjuje intravenski tokom perioda od 30
ili 60 minuta, zavisno od doze.

Lijek Opdivo ne smije da se daje infunzijom istovremeno sa drugim
ljekovima kroz istu vensku liniju. Za infuziju upotrijebite poseban
infuzioni sistem.

Upotrijebite infuzioni set, sterilan i apirogen in-line filter male
sposobnosti vezivanja proteina (veličina pora od 0,2 mikrometra do 1,2
mikrometra).

Infuzija lijeka Opdivo je kompatibilna sa bocama od PVC-a i poliolefina,
staklenim bocama, infuzionim kompletima od PVC-a i in-line filterima
koji imaju polietersulfonske membrane sa veličinom pora od 0,2
mikrometra do 1,2 mikrometra.

Nakon primjene doze nivolumaba isperite liniju 0,9% (9 mg/ml) rastvorom
natrijum hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/ml) rastvorom glukoze za
infuziju.

Odlaganje

Neupotrijebljeni rastvor za infuziju ne smije se čuvati za kasniju
ponovnu upotrebu. Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal odbaciti u
skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

AMICUS Pharma d.o.o. Podgorica, Bulevar Džordža Vašingtona br. 51,
Podgorica, Crna Gora

8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Opdivo, 10mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x4ml, (40mg/4ml):
2030/23/36 – 6375

Opdivo, 10mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10ml (100mg/10ml):
2030/23/37 – 6376

Opdivo, 10mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x12ml
(120mg/ml12ml): 2030/23/39 – 8331

Opdivo, 10mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x24ml (240mg/24ml):
2030/23/40 – 6377

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

11.01.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj, 2025. godine
 