Onzapin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Onzapin, 5 mg, film tableta
Onzapin, 10 mg, film tableta
INN: olanzapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 5 mg olanzapina.
Jedna film tableta sadrži 10 mg olanzapina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, bezvodna i soja
lecitin.
Onzapin, 5 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 116,6 mg laktoze, bezvodne.
Jedna film tableta sadrži 0, 128 mg soja lecitina.
Onzapin, 10 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 233,2 mg laktoze, bezvodne.
Jedna film tableta sadrži 0, 256 mg soja lecitina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Onzapin, 5 mg, film tableta: bijele, okrugle, bikonveksne, filmom
obložene tablete sa utisnutim “O1” na jednoj strani. Dijametar 8 mm.
Onzapin, 10 mg, film tableta: bijele, okrugle, bikonveksne, filmom
obložene tablete sa utisnutim “O3” na jednoj strani. Dijametar 10 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Olanzapin je indikovan u terapiji šizofrenije.
Olanzapin je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom
kontinuirane terapije kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na
ovu terapiju.
Olanzapin je indikovan u terapiji umjerenih do ozbiljnih maničnih
epizoda.
Kod pacijenata sa maničnim epizodama koji su odgovorili na terapiju
olanzapinom, olanzapin je indikovan u prevenciji relapsa bipolarnog
poremećaja (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Šizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dnevno.
Manične epizode: Početna doza je 15 mg/dnevno u obliku monoterapije
jednom dnevno, ili 10 mg/dnevno u kombinovanoj terapiji (vidjeti dio
5.1).
Prevencija relapsa u bipolarnom poremećaju: Preporučena početna doza
olanzapina je 10 mg/dnevno. Kod pacijenata koji su primali olanzapin u
terapiji maničnih epizoda, terapiju za prevenciju relapsa treba
nastaviti sa istom dozom lijeka. Ukoliko se pojavi nova manična,
mješovita ili depresivna epizoda, terapiju olanzapinom treba nastaviti
(uz podešavanje doze ukoliko je potrebno), uz dodatnu terapiju simptoma
poremećaja raspoloženja ako je klinički indikovano.
Tokom terapije šizofrenije, maničnih epizoda i prevencije relapsa u
bipolarnom poremećaju, dnevna doza može tokom terapije biti podešena na
osnovu individualnog kliničkog statusa, u doznom rasponu od 5-20
mg/dnevno. Povećanje doze iznad preporučene početne doze se savjetuje
samo poslije adekvatne kliničke procjene, i generalno treba da se
sprovede u intervalima ne kraćim od 24 sata.
Olanzapin se može uzimati nezavisno od obroka, pošto hrana ne utiče na
resorpciju ovog lijeka. Treba razmotriti postepeno smanjivanje doze
lijeka prilikom obustavljanja terapije olanzapinom.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se rutinska primjena niže početne doze (5 mg/dnevno), ali
je treba razmotriti kod pacijenata od 65 godina i starijih kada kliničko
stanje to zahtijeva (vidjeti dio 4.4).
Renalna i/ili hepatička insuficijencija
Treba razmotriti primjenu niže početne doze (5 mg/dnevno) kod ovih
pacijenata. U slučaju umjerene hepatičke insuficijencije (ciroza,
Child-Pugh klase A ili B), početna doza treba da bude 5 mg, a svako
povećanje doze sprovoditi uz mjere opreza.
Pušači
Početna doza i interval doziranja se ne moraju rutinski mijenjati kod
nepušača u odnosu na pušače. Pušenje može da indukuje metabolizam
olanzapina. Ukoliko je potrebno, preporučuje se kliničko praćenje i
povećanje doze olanzapina (vidjeti dio 4.5).
Kada postoji više faktora koji mogu uticati na usporavanje metabolizma
lijeka (ženski pol, stariji pacijenti, nepušački status), treba
razmotriti primjenu niže početne doze. Povećanje doze, kada je
indikovano, treba oprezno sprovoditi kod ovih pacijenata. (vidjeti
djelove 4.5 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Upotreba olanzapina se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina, zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Povećan stepen povećanja tjelesne mase, lipida i promjena nivoa
prolaktina su prijavljene u kratkotrajnim studijama kod adolescenata u
odnosu na studije sa odraslim pacijentima (vidjeti djelove 4.4, 4.8, 5.1
i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka (navedene u dijelu 6.1). Pacijenti kod kojih postoji rizik od
pojave glaukoma zatvorenog ugla.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom terapije antipsihoticima očekivano poboljšanje kliničkog stanja
pacijenta može potrajati nekoliko dana do nekoliko nedjelja. Pacijente
treba pažljivo pratiti tokom ovog perioda.
Psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećaji ponašanja
Olanzapin se ne preporučuje u terapiji psihoze povezane sa demencijom
i/ili poremećaja ponašanja zbog povećane smrtnosti i rizika javljanja
cerebrovaskularnih neželjenih događaja. U placebo kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima (u trajanju od 6-12 nedjelja) kod starijih
pacijenata (prosječno 78 godina starosti) sa psihozom povezanom sa
demencijom i/ili poremećajima ponašanja, došlo je do dvostrukog
povećanja incidence smrtnog ishoda kod pacijenata liječenih olanzapinom
u odnosu na placebo grupu (3,5 % u odnosu na 1,5 %). Viša incidenca
smrtnog ishoda nije bila povezana sa dozom olanzapina (prosječna dnevna
doza je bila 4,4 mg) ili dužinom terapije. Predisponirajući faktori
rizika koji mogu uticati na povećanu incidencu smrtnog ishoda kod ove
grupe pacijenata uključuju starost > 65 godina, disfagiju, sedaciju,
malnutriciju i dehidrataciju, plućna oboljenja (npr. pneumonija, sa ili
bez aspiracije) ili istovremenu upotrebu benzodiazepina.
Međutim, incidenca smrtnog ishoda je bila veća kod pacijenata liječenih
olanzapinom u odnosu na placebo grupu, nezavisno od prisustva faktora
rizika.
U istim kliničkim ispitivanjima primijećeni su cerebrovaskularni
neželjeni događaji (npr. moždani udar, prolazni ishemijski napad),
uključujući i one sa fatalnim ishodom. Postojala je 3 puta veća
incidenca cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod pacijenata
liječenih olanzapinom u odnosu na placebo grupu (1,3 % u odnosu na 0,4
%). Svi ispitanici u obije grupe kod kojih su se javili
cerebrovaskularni neželjeni događaji su imali prisutne faktore rizika.
Starost od > 75 godina i vaskularna/mješovita demencija su
identifikovani kao faktori rizika od pojave cerebrovaskularnih
neželjenih događaja tokom terapije olanzapinom. Efikasnost olanzapina
nije utvrđena u ovim kliničkim ispitivanjima.
Parkinsonova bolest
Ne preporučuje se upotreba olanzapina u terapiji psihoza povezanih sa
dopaminskim agonistima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Tokom
kliničkih studija, prijavljivani su pogoršanje simptomatologije
Parkinsonove bolesti i halucinacije veoma često i mnogo učestalije nego
kod pacijenata u placebo grupi (vidjeti dio 4.8), a olanzapin nije bio
efikasniji od placeba u terapiji psihotičnih simptoma. U ovim
ispitivanjima, pacijenti su inicijalno morali da budu stabilizovani na
najnižoj efikasnoj dozi antiparkinsonika (dopaminskog agoniste) i da
ostanu na istom antiparkinsoniku i dozi tokom trajanja studije.
Olanzapin je uvođen u terapiju sa 2,5 mg/dnevno i titriran do
maksimalnih 15 mg/dnevno na osnovu procjene ispitivača.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
NMS je potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje je posljedica
primjene antipsihotika. U rijetkim slučajevima se javljao i prilikom
terapije olanzapinom. Kliničke manifestacije stanja NMS su
hiperpireksija, rigidnost mišića, izmijenjen mentalni status i dokazi o
nestabilnosti autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili poremećaj
krvnog pritiska, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma).
Dodatno može biti povišena kreatin fosfokinaza, ili se može javiti
mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna insuficijencija bubrega. Ukoliko
se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji ukaziju na NMS ili je
prisutna neobjašnjivo visoka tjelesna temperatura bez prisutnih drugih
dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti sa primjenom
svih antipsihotika, uključujući i olanzapin.
Hiperglikemija i dijabetes
Rijetko se javljala hiperglikemija i/ili pojava ili pogoršanje
dijabetesa povremeno udruženo sa ketoacidozom ili komom, uključujući i
fatalne slučajeve (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima, primijećeno je
prethodno povećanje tjelesne mase koje može biti predisponirajući
faktor.
Savjetuje se adekvatno kliničko praćenje u skladu sa aktuelnim vodičima
za antipsihotičnu terapiju, npr. mjerenje nivoa glukoze u krvi na
početku liječenja, zatim 12 nedjelja nakon otpočinjanja terapije
olanzapinom, i nakon toga na godinu dana. Pacijente koji su na terapiji
antipsihoticima, uključujući i lijek Onzapin, treba pratiti u slučaju da
se jave znaci i simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija,
poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili
sa faktorima rizika za njegov nastanak treba redovno kontrolisati u
slučaju da dođe do pogoršanja kontrole glikemije. Tjelesnu masu treba
redovno pratiti, npr. na početku terapije, zatim nakon 4, 8 i 12
nedjelja nakon otpočinjanja terapije olanzapinom, i nakon toga jednom u
tri mjeseca.
Promjene lipidnog statusa
Neželjene promjene lipidnog statusa su primijećene kod pacijenata
liječenih olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.8). Promjene lipidnog statusa treba regulisati u skladu
sa kliničkom praksom, posebno kod pacijenata sa dislipidemijom i kod
pacijenata kod kojih postoji rizik da se razvije poremećaj lipida. Kod
pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima, uključujući i lijek
Onzapin, lipidni status treba redovno pratiti u skladu sa aktuelnim
vodičima za antipsihotičnu terapiju, npr. na početku terapije
olanzapinom, zatim 12 nedjelja nakon početka liječenja, i nakon toga na
svakih 5 godina.
Antiholinergička aktivnost
Olanzapin je pokazao antiholinergičku aktivnost in vitro, ali iskustvo
tokom kliničkih ispitivanja je pokazalo nisku incidencu sličnih
događaja. Ipak, kliničko iskustvo sa primjenom olanzapina kod pacijenata
sa pratećim oboljenjem je ograničeno, pa se savjetuje oprez prilikom
propisivanja lijeka pacijentima sa hipertrofijom prostate ili
paralitičkim ileusom i sličnim stanjima.
Funkcija jetre
Prolazno asimptomatsko povećanje hepatičkih transaminaza, alanin
transferaze (ALT), aspartat transferaze (AST) se često javljaju naročito
na početku terapije. Savjetuje se oprez i kontrola kod pacijenata sa
povišenim vrijednostima ALT i/ili AST, kod pacijenata sa znacima i
simptomima oštećenja jetre, kod pacijenata sa preegzistirajućim stanjima
koja dovode do ograničavanja hepatičke funkcionalne rezerve i kod
pacijenata koji su na terapiji potencijalno hepatotoksičnim ljekovima. U
slučajevima gdje je dijagnostikovan hepatitis (uključujući
hepatocelularna, holestatska ili mješovita oštećenja jetre), terapiju
olanzapinom treba prekinuti.
Neutropenija
Treba biti obazriv kod pacijenata sa niskim brojem leukocita i/ili
neutrofila iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji primaju terapiju
ljekovima koji izazivaju neutropeniju, kod pacijenata koji u istoriji
bolesti imaju podatak o ranijoj depresiji/toksičnosti kostne srži
izazvane ljekovima, kod pacijenata sa depresijom kostne srži uzrokovane
već postojećim oboljenjem, terapijom zračenjem ili hemioterapijom i kod
pacijenata sa hipereozinofilnim stanjem ili mijeloproliferativnim
oboljenjem. Neutropenija se često javljala kada su olanzapin i valproat
korišćeni istovremeno u terapiji (vidjeti dio 4.8).
Prekid terapije
Rijetko (sa incidencom od ≥ 0,01 % do < 0,1% pacijenata koji su dobijali
olanzapin) su se javljali akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica,
tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje prilikom naglog prekida
terapije.
QT interval
Tokom kliničkih ispitivanja, klinički značajno produženje QTc intervala
(Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [msec] u bilo koje
vrijeme nakon početnog mjerenja kod pacijenata kod kojih je početna
izmjerena vrijednost QTcF < 500 msec) se povremeno javljalo (0,1% do 1
%) kod pacijenata na terapiji olanzapinom, bez značajnih razlika u
kardiovaskularnim događajima u poređenju sa placebom. Međutim, kao i
prilikom primjene drugih antipsihotika, treba biti obazriv kada se
olanzapin propisuje sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QTc
interval, posebno kod starijih osoba, kod pacijenata sa kongenitalnim
sindromom produženog QT intervala, kongestivne srčane insuficijencije,
srčane hipertrofije, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom.
Tromboembolizam
Tromboembolizam je tek povremeno bio vremenski povezan sa terapijom
olanzapinom (sa incidencom od ≥ 0,1% do < 1% pacijenata). Uzročna veza
između pojave venskog tromboembolizma i terapije olanzapinom nije
ustanovljena. Međutim, s obzirom da kod pacijenata sa šizofrenijom često
postoje stečeni faktori rizika za venski tromboembolizam, moraju se
identifikovati svi faktori rizika za nastanak venske tromboembolije,
npr. imobilizacija pacijenta, i sprovesti neophodne mjere prevencije.
Opšta aktivnost CNS-a
Uzimajući u obzir primarno dejstvo olanzapina na CNS, treba biti obazriv
kada se primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima sa centralnim
dejstvom i alkoholom. Pošto u in vitro uslovima ispoljava antagonističko
dejstvo dopaminu, olanzapin može antagonizovati dejstvo direktnih i
indirektnih dopaminskih agonista.
Konvulzije (epileptični napadi)
Olanzapin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa ranijim napadima ili
kod pacijenata koji su pod uticajem faktora rizika koji mogu sniziti
prag za pojavu konvulzija. Prijavljeno je da se napadi javljaju rijetko
kod pacijenata na terapiji olanzapinom. U većini ovih slučajeva, kod
pacijenata su prijavljeni raniji napadi ili faktori rizika za pojavu
napada.
Tardivna diskinezija
U komparativnim studijama koje su trajale do godinu dana, olanzapin je
doveo do statistički značajno niže incidence iznenadnih diskinezija.
Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije se povećava sa dužinom
trajanja terapije, pa ukoliko se jave znaci i simptomi tardivne
diskinezije kod pacijenata na olanzapinu, treba razmotriti mogućnost
smanjenja doze ili prekid terapije. Ovi simptomi se mogu privremeno
pogoršati ili čak pojačati nakon prekida terapije.
Posturalna hipotenzija
Posturalna hipotenzija se rijetko javljala kod starijih osoba liječenih
olanzapinom u kliničkim studijama. Kao i prilikom primjene drugih
antipsihotika, preporučljivo je periodično mjerenje krvnog pritiska kod
pacijenata starijih od 65 godina.
Iznenadna srčana smrt
U postmarketinškim izvještajima, prijavljeni su slučajevi iznenadne
srčane smrti tokom terapije olanzapinom. U retrospektivnoj opservacionoj
kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti kod
pacijenata liječenih olanzapinom je u prosjeku dva puta veći u odnosu na
pacijente koji nijesu upotrebljavali antipsihotike. U studiji, rizik od
primjene olanzapina je bio uporediv sa rizikom atipičnih antipsihotika,
uključenih u zajedničko ispitivanje.
Pedijatrijska populacija
Olanzapin nije indikovan u terapiji kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina. Studije na pacijentima uzrasta 13-17 godina su pokazale
različite neželjene reakcije, uključujući povećanje tjelesne mase,
promjene metaboličkih parametara i povećan nivo prolaktina (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima
nepodnošenja galaktoze, deficitom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoznom
malapsorpcijom, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
Soja lecitin
Ovaj lijek sadrži soja lecitin. U slučaju alergije na kikirikijevo ili
sojino ulje ne koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo na odraslim osobama.
Potencijalne interakcije koje utiču na olanzapin
Pošto se olanzapin metaboliše preko CYP1A2, supstance koje specifično
indukuju ili inhibiraju ovaj izoenzim mogu uticati na farmakokinetiku
olanzapina.
Indukcija CYP1A2
Metabolizam olanzapina može biti indukovan konzumiranjem duvana i
primjenom karbamazepina, što može dovesti do smanjenja koncentracije
olanzapina. Primijećeno je samo blago do umjereno povećanje klirensa
olanzapina. Kliničke posljedice su vjerovatno ograničene, ali
preporučuje se kliničko praćenje i treba razmotriti potrebu za
povećanjem doze olanzapina ukoliko je to potrebno (vidjeti dio 4.2).
Inhibicija CYP1A2
Dokazano je da fluvoksamin, kao specifični inhibitor CYP1A2, značajno
inhibiše metabolizam olanzapina. Prosječno povećanje C_(max) olanzapina
nakon primjene fluvoksamina je bilo 54% kod žena nepušača, i 77% kod
muškaraca pušača. Prosječno povećanje PIK olanzapina je bilo 52% u
prvoj, i 108% u drugoj grupi. Treba razmotriti primjenu niže početne
doze olanzapina kod pacijenata koji koriste fluvoksamin ili bilo koji
drugi CYP1A2 inhibitor, kao što je ciprofloksacin. Treba razmotriti
smanjenje doze olanzapina ukoliko se započinje terapija CYP1A2
inhibitorom.
Smanjenje bioraspoloživosti
Aktivni ugalj smanjuje bioraspoloživost oralno primijenjenog olanzapina
za 50-60% i treba ga uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije olanzapina.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitor), pojedinačna doza antacida (aluminijum,
magnezijum) ili cimetidin nijesu pokazali značajno dejstvo na
farmakokinetiku olanzapina.
Dejstvo olanzapina na druge ljekove
Olanzapin može antagonizovati dejstvo direktnih i indirektnih
dopaminskih agonista.
Olanzapin ne inhibira dejstvo glavnih izoenzima CYP450 in vitro (npr.
1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zbog toga se ne očekuju posebne interakcije,
kao što je i potvrđeno kroz in vivo studije u kojima nije dokazana
inhibicija metabolizma sljedećih aktivnih supstanci: tricikličnih
antidepresiva (koji se metabolišu uglavnom preko CYP2D6), varfarina
(CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).
Olanzapin nije pokazao interakcije kada se primijeni zajedno sa
litijumom ili biperidenom.
Terapijski monitoring nivoa valproata u plazmi nije pokazao da je
potrebno podešavanje doze valproata nakon paralelnog uvođenja
olanzapina.
Opšta aktivnost CNS-a
Treba biti oprezan kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili primaju
ljekove koji mogu izazvati depresiju centralnog nervnog sistema.
Ne preporučuje se istovremena primjena olanzapina sa antiparkinsonicima
kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).
QTc interval
Treba biti obazriv kada se olanzapin primjenjuje istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije poznat uticaj olanzapina na fertilitet (vidjeti dio 5.3 za
pretkliničke podatke).
Trudnoća
Nema adekvatnih i dobro kontolisanih studija na trudnicama.
Pacijentkinje treba savjetovati da se obrate ljekaru ukoliko zatrudne,
ili namjeravaju da ostanu u drugom stanju tokom terapije olanzapinom.
Ipak, pošto su iskustva kod ljudi ograničena, olanzapin treba koristiti
tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist prevazilazi potencijalni
rizik po fetus.
Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući
olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće imaju povećan rizik od
ispoljavanja neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili
simptome obustave koji mogu biti različite težine i trajanja nakon
porođaja. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije,
tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja u ishrani
bebe. U skladu sa tim, novorođenčad treba pažljivo pratiti.
Dojenje
U studiji na zdravim dojiljama pokazano je da se olanzapin izlučuje u
mlijeko. Prosječna izloženost novorođenčeta (mg/kg) u stanju ravnoteže
je procijenjena na 1,8% doze olanzapina koju je primala majka (mg/kg).
Pacijentkinje treba savjetovati da ne doje ukoliko su na terapiji
olanzapinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije uticaja na sposobnost vožnje i upravljanja
mašinama. Pošto olanzapin može izazvati pospanost i vrtoglavicu,
pacijente treba upozoriti na potencijalno opasne situacije kao što su
rukovanje mašinama i upravljanje motornim vozilima.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasli
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva (zapažena kod ≥ 1% pacijenata)
prilikom primjene olanzapina u kliničkim ispitivanjima su bila
somnolencija, povećanje tjelesne mase, eozinofilija, povišen nivo
prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4.),
glukozurija, povećanje apetita, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam,
leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4.), diskinezija, ortostatska
hipotenzija, antiholinergički efekti, prolazno asimptomatsko povećanje
nivoa hepatičkih transaminaza (vidjeti dio 4.4.), osip, astenija, zamor,
povišena temperatura, artralgija, povišene vrijednosti alkalne
fosfataze, visoke vrijednosti gama-glutamiltransferaze, visok nivo
mokraćne kiseline, visok nivo kreatin fosfokinaze i edem.
Sljedeća tabela daje prikaz neželjenih reakcija i laboratorijskih
ispitivanja dobijenih iz spontanih prijava i kliničkih ispitivanja. U
okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti (od ozbiljnih ka manje ozbiljnim).
Procjena učestalosti je definisana na sljedeći način: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka
(≥1/10 000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10 000), nepoznata (ne može se
procijeniti iz raspoloživih podataka).
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
+===================+===================+===================+====================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Eozinofilija | | Trombocitopenija¹¹ | |
| | | | | |
| | Leukopenija¹⁰ | | | |
| | | | | |
| | Neutropenija¹⁰ | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Imunološki poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | Preosjetljivost | | |
| | | ¹¹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Porast tjelesne | Porast | Nastanak, ili | Hipotermija¹² | |
| mase ¹ | koncentracije | pogoršanje | | |
| | holesterola^(2,3) | dijabetesa, | | |
| | Porast | ponekad sa | | |
| | koncentracije | ketoacidozom ili | | |
| | glukoze⁴ Porast | komom, | | |
| | koncentracije | uključujući i | | |
| | triglicerida | smrtne ishode | | |
| | ^(2,5) | | | |
| | | (vidjeti dio 4.4) | | |
| | Glikozurija | ¹¹ | | |
| | | | | |
| | Povećan apetit | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Somnolencija | Vrtoglavica | Epileptični | Neuroleptični | |
| | | napadi gdje su u | maligni sindrom | |
| | Akatizija⁶ | većini slučajeva | (vidjeti dio | |
| | | prijavljeni | 4.4) ¹² | |
| | Parkinsonizam⁶ | raniji napadi ili | | |
| | | faktori rizika za | Simptomi | |
| | Diskinezija⁶ | pojavu napada¹¹ | obustave^(7, 12) | |
| | | | | |
| | | Distonija | | |
| | | (uključujući | | |
| | | okulogirne) ¹¹ | | |
| | | | | |
| | | Tardivna | | |
| | | diskinezija¹¹ | | |
| | | | | |
| | | Amnezija ⁹ | | |
| | | | | |
| | | Disartrija | | |
| | | | | |
| | | Sindrom nemirnih | | |
| | | nogu | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | Bradikardija | Ventrikularna | |
| | | | tahikardija/ | |
| | | Produženje QTc | fibrilacija, | |
| | | intervala | iznenadna smrt | |
| | | (vidjeti dio 4.4) | (vidjeti dio | |
| | | | 4.4) ¹¹ | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Ortostatska | | Venska | | |
| hipotenzija¹⁰ | | tromboembolija | | |
| | | (uključujući | | |
| | | emboliju pluća i | | |
| | | duboku vensku | | |
| | | trombozu) | | |
| | | (vidjeti dio 4.4) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Respiratoni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | Epistaksa⁹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Blagi, prolazni | Abdominalna | Pankreatitis¹¹ | |
| | antiholinergički | distenzija⁹ | | |
| | efekti | | | |
| | uključujući | Hipersekrecija | | |
| | opstipaciju i | salive⁴ | | |
| | suva usta | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Prolazni, | | Hepatitis | |
| | asimptomatski | | (uključujući | |
| | porast | | hepatocelularno, | |
| | transaminaza | | holestatsko ili | |
| | jetre (ALT, AST), | | mješovito | |
| | posebno na | | oštećenje | |
| | početku liječenja | | jetre) ¹¹ | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Ospa | Fotosenzitivne | | Reakcija na lijek |
| | | | | sa eozinofilijom |
| | | reakcije | | i sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | Alopecija | | |
| | | | | (DRESS sindrom) |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno- skeletnog sistema i vezivnog tkiva | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Artralgija⁹ | | Rabdomioliza¹¹ | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | Urinarna | | |
| | | inkontinencija, | | |
| | | Retencija urina, | | |
| | | Urinarna | | |
| | | | | |
| | | urgencija¹¹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | | | Neonatalni |
| | | | | sindrom obustave |
| | | | | lijeka (vidjeti |
| | | | | |
| | | | | dio 4.6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Erektilna | Amenoreja | Prijapizam¹² | |
| | disfunkcija kod | | | |
| | muškaraca Smanjen | Uvećanje dojki | | |
| | libido kod | Galaktoreja kod | | |
| | muškaraca i žena | žena | | |
| | | Ginekomastija/ | | |
| | | | | |
| | | uvećanje dojki | | |
| | | kod | | |
| | | | | |
| | | muškaraca | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Astenija | | | |
| | | | | |
| | Zamor | | | |
| | | | | |
| | Edemi | | | |
| | | | | |
| | Povišena tjelesna | | | |
| | temperatura¹⁰ | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Laboratorijski poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Povećan nivo | Porast | Povećan nivo | | |
| prolaktina u | koncentracije | ukupnog | | |
| plazmi⁸ | alkalne | bilirubina | | |
| | fosfataze¹⁰ Visok | | | |
| | nivo kreatin | | | |
| | fosfokinaze¹¹ | | | |
| | | | | |
| | Visok nivo | | | |
| | gama-glutamil | | | |
| | transferaze¹⁰ | | | |
| | | | | |
| | Visok nivo | | | |
| | mokraćne | | | |
| | kiseline¹⁰ | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
¹ Klinički značajno povećanje tjelesne mase je primijećeno kod svih
pacijenata u odnosu na početnu vrijednost izmjerenog indeksa tjelesne
mase. Nakon kratkotrajne terapije (prosječno trajanje 47 dana) povećanje
tjelesne mase ≥ 7% u odnosu na početnu tjelesnu masu je bilo veoma često
(22,2%), ≥ 15% je bilo često (4,2%) i ≥ 25% je bilo povremeno (0,8%).
Pacijenti kod kojih je povećanje tjelesne mase u odnosu na početnu
vrijednost bilo ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% nakon dugoročne izloženosti
(najmanje 48 nedjelja) je bilo veoma često (64,4%, 31,7% i 12,3% datim
redosljedom).
² Prosječno povećanje vrijednosti lipida natašte (ukupni holesterol, LDL
holesterol i trigliceridi) je bilo veće kod pacijenata bez prethodnog
dokaza o poremećaju regulacije lipida na početku ispitivanja.
³ Zabilježeni u slučaju normalnih vrijednosti natašte prije početka
terapije (< 5,17 mmol/l) koji se povećavaju do visokih (≥ 6,2 mmol/l).
Promjene ukupnog holesterola natašte od granične vrijednosti na početku
terapije (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) do visokih (≥ 6,2 mmol/l) su bile veoma
česte.
⁴ Zabilježeno u slučaju normalnih vrijednosti natašte prije početka
terapije (< 5,56 mmol/l) koje se povećavaju do visokih (≥ 7 mmol/l).
Promjene nivoa glukoze natašte od granične vrijednosti na početku
ispitivanja (≥ 5,56 – < 7 mmol/l) do visokih (≥ 7 mmol/l) su bile veoma
česte.
⁵ Zabilježeno u slučaju normalnih vrijednosti natašte prije početka
terapije (< 1,69 mmol/l) koje se povećavaju do visokih (≥ 2,26 mmol/l).
Promjene nivoa triglicerida natašte od granične vrijednosti na početku
ispitivanja (≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) do visokih (≥ 2,26 mmol/l) su bile
veoma česte.
⁶ U kliničkim studijama incidenca parkinsonizma i distonije kod
pacijenata liječenih olanzapinom je bila brojčano veća u kliničkim
studijama, ali ne i statistički značajno različita od placeba. Pacijenti
liječeni olanzapinom su imali nižu incidencu parkinsonizma, akatizije i
distonije u poređenju sa titriranim dozama haloperidola. U nedostatku
detaljnih informacija o prethodno prisutnoj istoriji individualnih
akutnih i tardivnih ekstrapiramidalnih poremećaja, trenutno se ne može
zaključiti da olanzapin manje izaziva tardivnu diskineziju i/ili druge
tardivne ekstrapiramidalne sindrome.
⁷ Nakon naglog prekida terapije olanzapinom prijavljeni su akutni
simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i
povraćanje kada se terapija olanzapinom naglo prekine.
⁸ U kliničkim ispitivanjima do 12 nedjelja, koncentracije prolaktina u
plazmi su premašile gornju granicu normalnih vrijednosti kod približno
30% pacijenata liječenih olanzapinom čije su vrijednosti prolaktina na
početku ispitivanja bile normalne. Kod većine ovih pacijenata povećanje
je generalno bilo blago, i ostalo je ispod dvostruke vrijednosti gornje
granice normale.
⁹ Neželjeno dejstvo zapaženo tokom kliničkih studija u Integrisanoj bazi
podataka za olanzapin
¹⁰ Kao što je procijenjeno putem izmjerenih vrijednosti iz kliničkih
studija pomoću Integrisane baze podataka za olanzapin
¹¹ Neželjeno dejstvo identifikovano spontanim post-marketinškim
prijavljivanjem sa učestalošću određenom korišćenjem Integrisane baze
podataka za olanzapin
¹² Neželjeno dejstvo identifikovano spontanim post-marketinškim
prijavljivanjem sa učestalošću procijenjenom sa gornjom granicom od 95%
intervala pouzdanosti korišćenjem Integrisane baze podataka za
olanzapin.
Dugoročna izloženost (najmanje 48 nedjelja)
Odnos pacijenata koji su imali neželjene, klinički značajne promjene
tjelesne mase, nivoa glukoze, ukupnog/LDL/HDL holesterola ili
triglicerida se povećao tokom vremena. Kod odraslih pacijenata koji su
završili terapiju dugu 9-12 mjeseci, stepen prosječnog povećanja nivoa
glukoze se smanjio nakon približno 6 mjeseci.
Dodatne informacije kod posebnih populacija
U kliničkim studijama na starijim pacijentima sa demencijom, terapija
olanzapinom je dovela do više incidence smrtnih ishoda i
cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u poređenju sa placebom (vidjeti
dio 4.4).
Veoma česte neželjene reakcije nakon primjene olanzapina kod ove grupe
pacijenata su bile poremećaj hoda i padovi. Često su se javljali
pneumonija, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizuelne
halucinacije i urinarna inkontinencija.
U kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa indukovanom psihozom
(primjenom dopaminskih agonista) povezanom sa Parkinsonovom bolešću,
veoma često su prijavljeni pogoršanje simptoma parkinsonizma i
halucinacije, mnogo češće nego kod placeba.
U jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa bipolarnom manijom,
kombinovana terapija valproatom i olanzapinom dovela je do neutropenije
sa incidencom od 4,1%; faktor koji je potencijalno mogao doprinijeti
ovome je visok nivo valproata u plazmi. Olanzapin primijenjen sa
litijumom ili valproatom doveo je do povećanja (≥ 10%) incidence pojave
tremora, suvih usta, povećanja apetita i porasta tjelesne mase.
Poremećaj govora je takođe često primijećen. Tokom terapije olanzapinom
u kombinaciji sa litijumom ili divalproatom, povećanje tjelesne mase ≥
7% u odnosu na osnovnu tjelesnu masu javio se kod 17,4% pacijenata tokom
akutne terapije (do 6 nedjelja). Dugotrajna terapija olanzapinom (do 12
mjeseci) za prevenciju ponovnih napada kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem je dovela do povećanja tjelesne mase ≥ 7% od početne
vrijednosti kod 39,9% pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Olanzapin nije indikovan u terapiji kod djece i adolescenata ispod 18
godina. Iako nema sprovedenih kliničkih studija dizajniranih da se
uporede adolescenti i odrasle osobe, podaci iz studija na adolescentima
su upoređeni sa onima iz studija na odraslim osobama.
Sljedeća tabela sumira neželjene reakcije prijavljene sa većom
učestalošću kod adolescenata (uzrasta 13-17 godina) nego kod odraslih
pacijenata, ili neželjene reakcije otkrivene tokom kratkotrajnih
kliničkih ispitivanja na adolescentima. Klinički značajno povećanje
tjelesne mase (≥ 7%) se izgleda pojavljuje češće kod adolescentske
populacije u poređenju sa odraslima pri sličnoj izloženosti lijeku.
Raspon povećanja tjelesne mase i proporcija adolescenata sa klinički
značajnim povećanjem tjelesne mase su bili veći kod dugoročne
izloženosti lijeku (najmanje 24 nedjelje) nego kod kratkoročne.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti. Procjena učestalosti je definisana na
sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10).
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma često: porast tjelesne mase¹³, povišene vrijednosti |
| triglicerida¹⁴, povećan apetit |
| |
| Često: povišene vrijednosti holesterola¹⁵ |
+=======================================================================+
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma često: sedacija (uključujući hipersomniju, letargiju i |
| somnolenciju) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Često: suva usta |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Veoma često: povišene vrijednosti transaminaza jetre (ALT/AST; |
| vidjeti dio 4.4) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Laboratorijski poremećaji |
| |
| Veoma često: smanjenje ukupnog bilirubina, porast GGT, porast |
| koncentracije prolaktina u plazmi¹⁶ |
+-----------------------------------------------------------------------+
¹³ Nakon kratkotrajne terapije (prosječno vrijeme trajanja 22 dana)
porast tjelesne mase ≥ 7% u odnosu na osnovne vrijednosti tjelesne mase
(kg) bio je veoma čest (40,6%), porast od ≥ 15% u odnosu na osnovne
vrijednosti je bio čest (7,1 %) i porast od ≥ 25% je bio čest (2,5%).
Kod dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 24 nedjelje), 89,4%
pacijenata imalo je porast tjelesne mase ≥ 7%, 55,3% pacijenata imalo je
porast tjelesne mase ≥ 15% i 29,1% imalo je porast tjelesne mase ≥ 25% u
odnosu na osnovne vrijednosti tjelesne mase.
¹⁴ Zabilježeno u slučaju normalnih vrijednosti natašte prije početka
terapije (< 1,016 mmol/l) koje se povećavaju do visokih (≥ 1,467
mmol/l). Promjene u vrijednostima triglicerida natašte od graničnih
vrijednosti prije početka terapije (≥ 1,016 – 1,467 mmol/l) do visokih
(≥ 1,467 mmol/l).
¹⁵ Često su zabilježene promjene u vrijednostima ukupnog holesterola od
normalnih, na početku terapije (< 4,39 mmol/l) do visokih (≥ 5,17
mmol/l). Promjene u vrijednostima ukupnog holesterola natašte od
graničnih vrijednosti prije početka terapije (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) do
visokih (≥ 5,17 mmol/l) bile su veoma česte.
¹⁶ Povećanje nivoa prolaktina u plazmi je primijećeno kod 47,4%
adolescenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi predoziranja
Veoma česti simptomi kod predoziranja (incidenca > 10%) uključuju
tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite
ekstrapiramidalne simptome i smanjen nivo svijesti koji se kreće od
sedacije do kome.
Ostale medicinski značajne sekvele predoziranja uključuju delirijum,
konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, depresiju
disanja, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2%
slučajeva predoziranja) i kardiopulmonarni zastoj. Fatalni ishod je
prijavljen kod akutnog predoziranja sa najmanje 450 mg, ali je bilo i
slučajeva preživljavanja nakon akutnog predoziranja sa približno 2 g
olanzapina oralno.
Terapija predoziranja
Specifični antidot za olanzapin ne postoji. Ne preporučuje se izazivanje
povraćanja. Mogu biti indikovane standardne procedure za terapiju
predoziranja (npr. lavaža želuca, primjena aktivnog uglja). Pokazano je
da istovremena primjena aktivnog uglja smanjuje oralnu bioraspoloživost
olanzapina za 50-60%.
Na osnovu kliničke slike potrebno je sprovesti simptomatsku terapiju i
praćenje funkcija vitalnih organa, uključujući terapiju hipotenzije i
cirkulatornog kolapsa, kao i održavanje disajne funkcije. Ne treba
primjenjivati epinefrin, dopamin i ostale simpatomimetike sa beta
agonističkom aktivnošću, pošto stimulacija beta receptora može pogoršati
hipotenziju. Neophodno je kardiovaskularno praćenje radi detekcije
mogućih aritmija. Strogi medicinski nadzor i praćenje treba nastaviti
sve do potpunog oporavka pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici (diazepini, oksazepini i
tiazepini)
ATC kod: N05AH03
Farmakodinamski efekti
Olanzapin je antipsihotik koji ima antimanijsko djelovanje i efekat
stabilizacije raspoloženja. Olanzapin ispoljava širok farmakološki
profil preko brojnih receptorskih sistema.
U pretkliničkim ispitivanjima, olanzapin je ispoljio afinitet za
različite receptore (Ki < 100 nM) za serotoninske 5 HT_(2A/2C), 5HT₃,
5HT₆; dopaminske D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; zatim prema holinergičkim
muskarinskim receptorima M₁-M₅; α₁-adrenergičkim; i histaminskim H₁
receptorima. Bihejvioralne studije na životinjama sa olanzapinom su
pokazale da je 5HT, dopaminski i holinergički antagonizam u skladu sa
njegovim profilom vezivanja za receptore. U uslovima in vitro olanzapin
je pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT₂ nego za dopaminske
receptore, i veću 5HT₂ nego D₂ aktivnost kod in vivo modela.
Elektrofiziološke studije su pokazale da olanzapin selektivno smanjuje
prag nadražaja mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok je imao
neznatna dejstva na strijatalne (A9) puteve koji su odgovorni za motorne
funkcije. Olanzapin redukuje uslovljeni odgovor izbjegavanja, test koji
je indikovan za antipsihotičku aktivnost, pri dozama nižim od onih koje
dovode do katalepsije, efekat koji može da ukaže na motorna neželjena
dejstva. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava
odgovor u „anksiolitičkom“ testu.
Pojedinačna oralna doza olanzapina (10 mg) primijenjena u pozitronskoj
emisionoj tomografskoj (PET) studiji kod zdravih dobrovoljaca, proizvela
je višu koncentraciju na 5HT_(2A) nego na dopaminergičkim D₂
receptorima.
Uz to, emisiona kompjuterizovana tomografija sa pojedinačnim fotonom
(SPECT) kao vizuelizaciona studija kod pacijenata sa šizofrenijom je
pokazala da pacijenti koji reaguju na olanzapin imaju nižu okupiranost
strijatnih D₂ receptora od pacijenata koji su reagovali na neki drugi
antipsihotik ili risperidon, dok je sa druge strane bila uporediva sa
pacijentima koji su reagovali na klozapin.
Klinička efikasnost
U dvije od dvije placebo kontrolisane studije i dvije od tri
komparativne studije na preko 2.900 pacijenata sa šizofrenijom kod kojih
su bili prisutni i pozitivni i negativni simptomi, olanzapin je doveo do
statistički značajno većeg poboljšanja kako negativnih tako i pozitivnih
simptoma.
U multinacionalnoj, dvostruko slijepoj, komparativnoj studiji
šizofrenije, šizoafekta i sličnih poremećaja, koja je uključivala 1.481
pacijenta sa različitim stepenom depresivnih simptoma (prosječnu
vrijednost na početku 16,6 na Montgomery-Asberg skali procjene
depresije) urađena je prospektivna sekundarna analiza podataka o
promjeni skora na primijenjenoj skali na početku studije pa sve do
krajnjih ishoda studije. Podaci su pokazali statistički značajno
poboljšanje (p=0,001) u korist olanzapina (-6,0) u odnosu na haloperidol
(-3,1).
Kod pacijenata sa maničnim ili mješovitim epizodama bipolarnog
poremećaja, olanzapin je pokazao superiornu efikasnost nad placebom i
seminatrijum valproatom (divalproat) u smislu redukcije simptoma manije
tokom 3 nedjelje. Olanzapin je takođe pokazao slične rezultate sa
haloperidolom u pogledu proporcije pacijenata kod kojih je postignuta
remisija simptoma manije i depresije u toku 6 i 12 nedjelja. U studiji
kod pacijenata koji su primali litijum ili valproat najmanje 2 nedjelje,
uvođenje olanzapina u dozi od 10 mg (istovremena terapija sa litijumom
ili valproatom) rezultovala je većim smanjenjem simptoma manije nego
kada su litijum ili valproat korišćeni kao monoterapija nakon 6
nedjelja.
U studiji prevencije relapsa kod pacijenata sa maničnim epizodama koja
je trajala 12 mjeseci, gdje su pacijenti nakon postizanja remisije sa
olanzapinom randomizovani na olanzapin ili placebo, olanzapin je
ispoljio statistički značajnu superiornost nad placebom u prevenciji
primarnih ishoda bipolarnog poremećaja. Olanzapin je takođe pokazao
statistički značajnu prednost nad placebom u pogledu sprječavanja
relapsa manije ili depresije.
U drugoj studiji prevencije relapsa kod pacijenata sa maničnim epizodama
koja je trajala 12 mjeseci, gdje su pacijenti nakon postizanja remisije
sa kombinacijom olanzapina i litijuma randomizovani na olanzapin ili
litijum posebno, olanzapin je pokazao da statistički nije inferiorniji
od litijuma u primarnom cilju studije relapsa bipolarnog poremećaja
(olanzapin 30,0%, litijum 38,3%; p=0,055).
U studiji koja je trajala 18 mjeseci na pacijentima sa manijom ili
mješovitim epizodama koji su stabilizovani kombinacijom olanzapina i
stabilizatora raspoloženja (litijum ili valproat), dugotrajna primjena
olanzapina u kombinaciji sa litijumom ili valproatom nije bila
statistički značajno superiornija u odlaganju relapsa bipolarnog
poremećaja u odnosu na samo litijum ili valproat, definisano u skladu sa
dijagnostičkim kriterijumima sindroma.
Pedijatrijska populacija
Podaci o efikasnosti primjene kod adolescenata (uzrasta od 13 do 17
godina) su ograničeno na podatke iz kontrolisanih kratkotrajnih studija
kod šizofrenije (6 nedjelja) i manije udružene sa bipolarnim poremećajem
(3 nedjelje), uključujući manje od 200 adolescenata. Olanzapin je
primjenjivan u fleksibilnoj dozi, počev od 2,5 mg do 20 mg/dnevno. Tokom
terapije olanzapinom, adolescenti su značajno više dobili na tjelesnoj
masi u poređenju sa odraslim osobama. Veličina promjena ukupnog
holesterola tokom perioda gladovanja, LDL holesterola, triglicerida i
prolaktina (vidjeti djelove 4.4. i 4.8) je bila veća kod adolescenata
nego kod odraslih. Nema kontrolisanih podataka o efektima terapijskog
održavanja ili dugotrajnoj bezbjednosti (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);
podaci o dugotrajnoj bezbjednosti su ograničeni primarno na podatke iz
otvorenih nekontrolisanih ispitivanja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Olanzapin se dobro resorbuje poslije oralne primjene, postižući
maksimalne koncentracije u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utiče na
resorpciju. Apsolutna bioraspoloživost u odnosu na intravensku primjenu
nije utvrđena.
Distribucija
Procenat vezivanja olanzapina za proteine plazme iznosi oko 93% za
koncentracije preko opsega od oko 7 do oko 1000 ng/ml. Olanzapin se
primarno vezuje za albumin i α₁-kiseli glikoprotein.
Metabolizam
Olanzapin se metaboliše u jetri putevima konjugacije i oksidacije.
Glavni metabolit u cirkulaciji je 10-N-glukuronid, koji ne prolazi
hematoencefalnu barijeru. Citohromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 učestvuju
u formiranju N-desmetil i 2-hidroksimetil metabolita, koji ispoljavaju
značajno manju farmakološku aktivnost od olanzapina in vivo u studijama
na životinjama. Predominantna aktivnost potiče od matične supstance,
olanzapina.
Eliminacija
Nakon oralne primjene, srednje terminalno poluvrijeme eliminacije
olanzapina kod zdravih dobrovoljaca varira na osnovu godišta i pola.
Kod zdravih starijih osoba (65 godina i starijih) u odnosu na relativno
mlađe osobe, srednje poluvrijeme eliminacije je bilo produženo (51,8 h u
odnosu na 33,8 h) i klirens je bio smanjen (17,5 l/h u odnosu na 18,2
l/h). Farmakokinetičke razlike uočene kod starijih su u opsegu kao kod
relativno mlađih osoba. Kod 44 pacijenta sa šizofrenijom starija od 65
godina, doziranje od 5-20 mg/dnevno nije pokazalo jasan profil
neželjenih dejstava.
U poređenju sa muškarcima, kod žena je srednje poluvrijeme eliminacije
bilo nešto duže (36,7 h u odnosu na 32,3 h) i klirens je bio smanjen
(18,9 l/h u odnosu na 27,3 l/h). Ipak, olanzapin (u dozi od 5-20 mg) je
imao uporediv bezbjednosni profil kod žena (n=467) kao kod muškaraca
(n=869).
Poremećaj funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 mL/min) u
poređenju sa zdravim dobrovoljcima, nije bilo značajne razlike u
srednjem poluvremenu eliminacije (37,7 h u odnosu na 32,4 h) ili
klirensu (21,2 l/h u odnosu na 25,0 l/h). Studija ujednačenosti mase
pokazuje da je približno 57% radioaktivno obilježenog olanzapina
izlučeno u urin, uglavnom u obliku metabolita.
Poremećaj funkcije jetre
Malo ispitivanje uticaja oštećene funkcije jetre, sprovedeno kod 6
ispitanika s klinički značajnom (Child Pugh A (n = 5) i B (n = 1))
cirozom, pokazalo je mal u efikasnost na farmakokinetiku peroralno
primijenjenog olanzapina (jedna doza od 2,5 – 7,5 mg): ispitanici s
blagom do umjerenom disfunkcijom jetre imali su blago povišen sistemski
klirens i brže poluvrijeme eliminacije u poredjenju sa ispitanicima koji
nisu imali disfunkciju jetre (n = 3). Bilo je više pušača među
ispitanicima sa cirozom (4/6, 67%) nego među ispitanicima koji nisu
imali disfunkciju jetre (0/3, 0%).
Pušački status
Kod pušača sa blagom disfunkcijom jetre, srednje poluvrijeme eliminacije
(39,3 h) je bilo produženo, i klirens (18,0 l/h) je bio smanjen, u
poređenju sa zdravim dobrovoljcima nepušačima (48,8 h i 14,1 l/h, datim
redosljedom).
Kod nepušača u odnosu na pušače (muškarci i žene), srednje poluvrijeme
eliminacije je bilo produženo (38,6 h u odnosu na 30,4 h) i klirens je
bio smanjen (18,6 l/h u odnosu na 27,7 l/h).
Plazma klirens olanzapina je niži kod starijih osoba u odnosu na mlađe,
kod žena u odnosu na muškarce, i kod nepušača u odnosu na pušače. Ipak,
značaj uticaja godišta, pola ili pušenja na klirens olanzapina i
poluvrijeme eliminacije je mali, u poređenju sa ukupnim
interindividualnim razlikama.
U studijama na pripadnicima bijele rase, Japancima i Kinezima, nije bilo
razlika u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije
Pedijatrijski pacijenti:
Adolescenti (uzrasta 13-17 godina): Farmakokinetika olanzapina je slična
kod adolescenata i odraslih. U kliničkim studijama, prosječna izloženost
olanzapinu je približno 27% viša kod adolescenata. Demografske razlike
između adolescenata i odraslih uključuju manju prosječnu tjelesnu masu,
kao i to da manji broj adolescenata puši. Takvi faktori vjerovatno
doprinose višoj prosječnoj izloženosti zapaženoj kod adolescenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost (nakon pojedinačne doze)
Znaci toksičnosti nakon oralne doze kod glodara su karakteristični za
jake neuroleptike: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije,
salivacija i gubitak tjelesne mase. Srednje letalne doze su bile
približno 210 mg/kg (kod miševa) i 175 mg/kg (kod pacova). Kod pasa,
podnošljivost je rasla do pojedinačne oralne doze do 100 mg/kg bez
smrtnog ishoda. Klinički znaci su uključivali: sedaciju, ataksiju,
tremor, povećanje srčane frekvencije, otežano disanje, miozu i
anoreksiju. Kod majmuna, pojedinačna oralna doza do 100 mg/kg dovela je
do iznurenosti i, pri višim dozama, do polusvjesnog stanja.
Toksičnost nakon ponovljenog doziranja
U studijama izvođenim na miševima, koje su trajale do 3 mjeseca, i
studijama na pacovima i psima, koje su trajale do 1 godine, najvažniji
efekti su bili depresija CNS-a, antiholinergički efekti i periferni
hematološki poremećaji. Razvila se tolerancija na depresijiu CNS-a.
Porast parametara opadao je pri višim dozama.
Reverzibilni efekti koji su u skladu sa povišenim nivoom prolaktina kod
pacova su uključivali smanjenje težine ovarijuma i uterusa, morfološke
promjene vaginalnog epitela i mliječnih žlijezda.
Hematološka toksičnost
Efekti na hematološke parametre su nađeni kod svih vrsta, uključujući
dozno zavisno smanjenje cirkulišućih leukocita kod miševa i nespecifično
smanjenje cirkulišućih leukocita kod pacova; ipak, nisu nađeni dokazi o
citotoksičnom dejstvu na kostnu srž. Reverzibilna neutropenija,
trombocitopenija ili anemija se razvila kod nekolicine pasa kod kojih je
primjenjivana doza od 8 ili 10 mg/kg/dnevno. Ukupna izloženost
olanzapinu u ovim dozama (površina ispod krive - PIK) bila je 12 do 15
puta veća od one kad se kod čovjeka primijeni doza od 12 mg). Kod pasa
sa citopenijom nije bilo neželjenih reakcija na progenitorne i
proliferativne ćelije kostne srži.
Reproduktivna toksičnost
Olanzapin nije ispoljio teratogene efekte. Sedacija je uticala na
smanjenu efikasnost parenja kod mužjaka pacova. Uticaj na estrogene
cikluse zapažen je pri dozama od 1,1 mg/kg (3 puta veća od maksimalne
humane doze), a doze od 3 mg/kg (9 puta veća od maksimalne humane doze)
date pacovima uticale su na reprodukcione parametre. Kod potomaka pacova
kojima je davan olanzapin, primijećen je odložen fetalni razvoj i
prolazno smanjenje aktivnosti potomaka.
Mutagenost
Olanzapin nije ispoljio mutageno ili klastrogeno dejstvo pri punom
rasponu standardnih ispitivanja, koja su uključivala test mutacije na
bakterijskim ćelijama i in vitro i in vivo ispitivanja na sisarima.
Karcinogenost
Na osnovu rezultata i studija sprovedenih na miševima i pacovima,
zaključeno je da olanzapin nije karcinogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza, bezvodna
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon
Magnezijum stearat
Film obloga (Opadry AMB White OY-B-28920):
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
Titan dioksid (E 171)
Talk
Soja lecitin (E 322)
Ksantan guma (E 415)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister (OPA/Al/PVC-aluminijumski blister)
koji sadrži 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Onzapin, film tableta, 5 mg, blister, 28 (4 x 7) film tableta:
2030/25/1595 - 8258
Onzapin, film tableta, 10 mg, blister, 28 (4 x 7) film tableta:
2030/25/1596 - 8264
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.09.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 31.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Onzapin, 5 mg, film tableta
Onzapin, 10 mg, film tableta
INN: olanzapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 5 mg olanzapina.
Jedna film tableta sadrži 10 mg olanzapina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, bezvodna i soja
lecitin.
Onzapin, 5 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 116,6 mg laktoze, bezvodne.
Jedna film tableta sadrži 0, 128 mg soja lecitina.
Onzapin, 10 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 233,2 mg laktoze, bezvodne.
Jedna film tableta sadrži 0, 256 mg soja lecitina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Onzapin, 5 mg, film tableta: bijele, okrugle, bikonveksne, filmom
obložene tablete sa utisnutim “O1” na jednoj strani. Dijametar 8 mm.
Onzapin, 10 mg, film tableta: bijele, okrugle, bikonveksne, filmom
obložene tablete sa utisnutim “O3” na jednoj strani. Dijametar 10 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Olanzapin je indikovan u terapiji šizofrenije.
Olanzapin je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom
kontinuirane terapije kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na
ovu terapiju.
Olanzapin je indikovan u terapiji umjerenih do ozbiljnih maničnih
epizoda.
Kod pacijenata sa maničnim epizodama koji su odgovorili na terapiju
olanzapinom, olanzapin je indikovan u prevenciji relapsa bipolarnog
poremećaja (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Šizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dnevno.
Manične epizode: Početna doza je 15 mg/dnevno u obliku monoterapije
jednom dnevno, ili 10 mg/dnevno u kombinovanoj terapiji (vidjeti dio
5.1).
Prevencija relapsa u bipolarnom poremećaju: Preporučena početna doza
olanzapina je 10 mg/dnevno. Kod pacijenata koji su primali olanzapin u
terapiji maničnih epizoda, terapiju za prevenciju relapsa treba
nastaviti sa istom dozom lijeka. Ukoliko se pojavi nova manična,
mješovita ili depresivna epizoda, terapiju olanzapinom treba nastaviti
(uz podešavanje doze ukoliko je potrebno), uz dodatnu terapiju simptoma
poremećaja raspoloženja ako je klinički indikovano.
Tokom terapije šizofrenije, maničnih epizoda i prevencije relapsa u
bipolarnom poremećaju, dnevna doza može tokom terapije biti podešena na
osnovu individualnog kliničkog statusa, u doznom rasponu od 5-20
mg/dnevno. Povećanje doze iznad preporučene početne doze se savjetuje
samo poslije adekvatne kliničke procjene, i generalno treba da se
sprovede u intervalima ne kraćim od 24 sata.
Olanzapin se može uzimati nezavisno od obroka, pošto hrana ne utiče na
resorpciju ovog lijeka. Treba razmotriti postepeno smanjivanje doze
lijeka prilikom obustavljanja terapije olanzapinom.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se rutinska primjena niže početne doze (5 mg/dnevno), ali
je treba razmotriti kod pacijenata od 65 godina i starijih kada kliničko
stanje to zahtijeva (vidjeti dio 4.4).
Renalna i/ili hepatička insuficijencija
Treba razmotriti primjenu niže početne doze (5 mg/dnevno) kod ovih
pacijenata. U slučaju umjerene hepatičke insuficijencije (ciroza,
Child-Pugh klase A ili B), početna doza treba da bude 5 mg, a svako
povećanje doze sprovoditi uz mjere opreza.
Pušači
Početna doza i interval doziranja se ne moraju rutinski mijenjati kod
nepušača u odnosu na pušače. Pušenje može da indukuje metabolizam
olanzapina. Ukoliko je potrebno, preporučuje se kliničko praćenje i
povećanje doze olanzapina (vidjeti dio 4.5).
Kada postoji više faktora koji mogu uticati na usporavanje metabolizma
lijeka (ženski pol, stariji pacijenti, nepušački status), treba
razmotriti primjenu niže početne doze. Povećanje doze, kada je
indikovano, treba oprezno sprovoditi kod ovih pacijenata. (vidjeti
djelove 4.5 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Upotreba olanzapina se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina, zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Povećan stepen povećanja tjelesne mase, lipida i promjena nivoa
prolaktina su prijavljene u kratkotrajnim studijama kod adolescenata u
odnosu na studije sa odraslim pacijentima (vidjeti djelove 4.4, 4.8, 5.1
i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka (navedene u dijelu 6.1). Pacijenti kod kojih postoji rizik od
pojave glaukoma zatvorenog ugla.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom terapije antipsihoticima očekivano poboljšanje kliničkog stanja
pacijenta može potrajati nekoliko dana do nekoliko nedjelja. Pacijente
treba pažljivo pratiti tokom ovog perioda.
Psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećaji ponašanja
Olanzapin se ne preporučuje u terapiji psihoze povezane sa demencijom
i/ili poremećaja ponašanja zbog povećane smrtnosti i rizika javljanja
cerebrovaskularnih neželjenih događaja. U placebo kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima (u trajanju od 6-12 nedjelja) kod starijih
pacijenata (prosječno 78 godina starosti) sa psihozom povezanom sa
demencijom i/ili poremećajima ponašanja, došlo je do dvostrukog
povećanja incidence smrtnog ishoda kod pacijenata liječenih olanzapinom
u odnosu na placebo grupu (3,5 % u odnosu na 1,5 %). Viša incidenca
smrtnog ishoda nije bila povezana sa dozom olanzapina (prosječna dnevna
doza je bila 4,4 mg) ili dužinom terapije. Predisponirajući faktori
rizika koji mogu uticati na povećanu incidencu smrtnog ishoda kod ove
grupe pacijenata uključuju starost > 65 godina, disfagiju, sedaciju,
malnutriciju i dehidrataciju, plućna oboljenja (npr. pneumonija, sa ili
bez aspiracije) ili istovremenu upotrebu benzodiazepina.
Međutim, incidenca smrtnog ishoda je bila veća kod pacijenata liječenih
olanzapinom u odnosu na placebo grupu, nezavisno od prisustva faktora
rizika.
U istim kliničkim ispitivanjima primijećeni su cerebrovaskularni
neželjeni događaji (npr. moždani udar, prolazni ishemijski napad),
uključujući i one sa fatalnim ishodom. Postojala je 3 puta veća
incidenca cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod pacijenata
liječenih olanzapinom u odnosu na placebo grupu (1,3 % u odnosu na 0,4
%). Svi ispitanici u obije grupe kod kojih su se javili
cerebrovaskularni neželjeni događaji su imali prisutne faktore rizika.
Starost od > 75 godina i vaskularna/mješovita demencija su
identifikovani kao faktori rizika od pojave cerebrovaskularnih
neželjenih događaja tokom terapije olanzapinom. Efikasnost olanzapina
nije utvrđena u ovim kliničkim ispitivanjima.
Parkinsonova bolest
Ne preporučuje se upotreba olanzapina u terapiji psihoza povezanih sa
dopaminskim agonistima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Tokom
kliničkih studija, prijavljivani su pogoršanje simptomatologije
Parkinsonove bolesti i halucinacije veoma često i mnogo učestalije nego
kod pacijenata u placebo grupi (vidjeti dio 4.8), a olanzapin nije bio
efikasniji od placeba u terapiji psihotičnih simptoma. U ovim
ispitivanjima, pacijenti su inicijalno morali da budu stabilizovani na
najnižoj efikasnoj dozi antiparkinsonika (dopaminskog agoniste) i da
ostanu na istom antiparkinsoniku i dozi tokom trajanja studije.
Olanzapin je uvođen u terapiju sa 2,5 mg/dnevno i titriran do
maksimalnih 15 mg/dnevno na osnovu procjene ispitivača.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
NMS je potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje je posljedica
primjene antipsihotika. U rijetkim slučajevima se javljao i prilikom
terapije olanzapinom. Kliničke manifestacije stanja NMS su
hiperpireksija, rigidnost mišića, izmijenjen mentalni status i dokazi o
nestabilnosti autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili poremećaj
krvnog pritiska, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma).
Dodatno može biti povišena kreatin fosfokinaza, ili se može javiti
mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna insuficijencija bubrega. Ukoliko
se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji ukaziju na NMS ili je
prisutna neobjašnjivo visoka tjelesna temperatura bez prisutnih drugih
dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti sa primjenom
svih antipsihotika, uključujući i olanzapin.
Hiperglikemija i dijabetes
Rijetko se javljala hiperglikemija i/ili pojava ili pogoršanje
dijabetesa povremeno udruženo sa ketoacidozom ili komom, uključujući i
fatalne slučajeve (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima, primijećeno je
prethodno povećanje tjelesne mase koje može biti predisponirajući
faktor.
Savjetuje se adekvatno kliničko praćenje u skladu sa aktuelnim vodičima
za antipsihotičnu terapiju, npr. mjerenje nivoa glukoze u krvi na
početku liječenja, zatim 12 nedjelja nakon otpočinjanja terapije
olanzapinom, i nakon toga na godinu dana. Pacijente koji su na terapiji
antipsihoticima, uključujući i lijek Onzapin, treba pratiti u slučaju da
se jave znaci i simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija,
poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili
sa faktorima rizika za njegov nastanak treba redovno kontrolisati u
slučaju da dođe do pogoršanja kontrole glikemije. Tjelesnu masu treba
redovno pratiti, npr. na početku terapije, zatim nakon 4, 8 i 12
nedjelja nakon otpočinjanja terapije olanzapinom, i nakon toga jednom u
tri mjeseca.
Promjene lipidnog statusa
Neželjene promjene lipidnog statusa su primijećene kod pacijenata
liječenih olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.8). Promjene lipidnog statusa treba regulisati u skladu
sa kliničkom praksom, posebno kod pacijenata sa dislipidemijom i kod
pacijenata kod kojih postoji rizik da se razvije poremećaj lipida. Kod
pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima, uključujući i lijek
Onzapin, lipidni status treba redovno pratiti u skladu sa aktuelnim
vodičima za antipsihotičnu terapiju, npr. na početku terapije
olanzapinom, zatim 12 nedjelja nakon početka liječenja, i nakon toga na
svakih 5 godina.
Antiholinergička aktivnost
Olanzapin je pokazao antiholinergičku aktivnost in vitro, ali iskustvo
tokom kliničkih ispitivanja je pokazalo nisku incidencu sličnih
događaja. Ipak, kliničko iskustvo sa primjenom olanzapina kod pacijenata
sa pratećim oboljenjem je ograničeno, pa se savjetuje oprez prilikom
propisivanja lijeka pacijentima sa hipertrofijom prostate ili
paralitičkim ileusom i sličnim stanjima.
Funkcija jetre
Prolazno asimptomatsko povećanje hepatičkih transaminaza, alanin
transferaze (ALT), aspartat transferaze (AST) se često javljaju naročito
na početku terapije. Savjetuje se oprez i kontrola kod pacijenata sa
povišenim vrijednostima ALT i/ili AST, kod pacijenata sa znacima i
simptomima oštećenja jetre, kod pacijenata sa preegzistirajućim stanjima
koja dovode do ograničavanja hepatičke funkcionalne rezerve i kod
pacijenata koji su na terapiji potencijalno hepatotoksičnim ljekovima. U
slučajevima gdje je dijagnostikovan hepatitis (uključujući
hepatocelularna, holestatska ili mješovita oštećenja jetre), terapiju
olanzapinom treba prekinuti.
Neutropenija
Treba biti obazriv kod pacijenata sa niskim brojem leukocita i/ili
neutrofila iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji primaju terapiju
ljekovima koji izazivaju neutropeniju, kod pacijenata koji u istoriji
bolesti imaju podatak o ranijoj depresiji/toksičnosti kostne srži
izazvane ljekovima, kod pacijenata sa depresijom kostne srži uzrokovane
već postojećim oboljenjem, terapijom zračenjem ili hemioterapijom i kod
pacijenata sa hipereozinofilnim stanjem ili mijeloproliferativnim
oboljenjem. Neutropenija se često javljala kada su olanzapin i valproat
korišćeni istovremeno u terapiji (vidjeti dio 4.8).
Prekid terapije
Rijetko (sa incidencom od ≥ 0,01 % do < 0,1% pacijenata koji su dobijali
olanzapin) su se javljali akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica,
tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje prilikom naglog prekida
terapije.
QT interval
Tokom kliničkih ispitivanja, klinički značajno produženje QTc intervala
(Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [msec] u bilo koje
vrijeme nakon početnog mjerenja kod pacijenata kod kojih je početna
izmjerena vrijednost QTcF < 500 msec) se povremeno javljalo (0,1% do 1
%) kod pacijenata na terapiji olanzapinom, bez značajnih razlika u
kardiovaskularnim događajima u poređenju sa placebom. Međutim, kao i
prilikom primjene drugih antipsihotika, treba biti obazriv kada se
olanzapin propisuje sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QTc
interval, posebno kod starijih osoba, kod pacijenata sa kongenitalnim
sindromom produženog QT intervala, kongestivne srčane insuficijencije,
srčane hipertrofije, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom.
Tromboembolizam
Tromboembolizam je tek povremeno bio vremenski povezan sa terapijom
olanzapinom (sa incidencom od ≥ 0,1% do < 1% pacijenata). Uzročna veza
između pojave venskog tromboembolizma i terapije olanzapinom nije
ustanovljena. Međutim, s obzirom da kod pacijenata sa šizofrenijom često
postoje stečeni faktori rizika za venski tromboembolizam, moraju se
identifikovati svi faktori rizika za nastanak venske tromboembolije,
npr. imobilizacija pacijenta, i sprovesti neophodne mjere prevencije.
Opšta aktivnost CNS-a
Uzimajući u obzir primarno dejstvo olanzapina na CNS, treba biti obazriv
kada se primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima sa centralnim
dejstvom i alkoholom. Pošto u in vitro uslovima ispoljava antagonističko
dejstvo dopaminu, olanzapin može antagonizovati dejstvo direktnih i
indirektnih dopaminskih agonista.
Konvulzije (epileptični napadi)
Olanzapin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa ranijim napadima ili
kod pacijenata koji su pod uticajem faktora rizika koji mogu sniziti
prag za pojavu konvulzija. Prijavljeno je da se napadi javljaju rijetko
kod pacijenata na terapiji olanzapinom. U većini ovih slučajeva, kod
pacijenata su prijavljeni raniji napadi ili faktori rizika za pojavu
napada.
Tardivna diskinezija
U komparativnim studijama koje su trajale do godinu dana, olanzapin je
doveo do statistički značajno niže incidence iznenadnih diskinezija.
Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije se povećava sa dužinom
trajanja terapije, pa ukoliko se jave znaci i simptomi tardivne
diskinezije kod pacijenata na olanzapinu, treba razmotriti mogućnost
smanjenja doze ili prekid terapije. Ovi simptomi se mogu privremeno
pogoršati ili čak pojačati nakon prekida terapije.
Posturalna hipotenzija
Posturalna hipotenzija se rijetko javljala kod starijih osoba liječenih
olanzapinom u kliničkim studijama. Kao i prilikom primjene drugih
antipsihotika, preporučljivo je periodično mjerenje krvnog pritiska kod
pacijenata starijih od 65 godina.
Iznenadna srčana smrt
U postmarketinškim izvještajima, prijavljeni su slučajevi iznenadne
srčane smrti tokom terapije olanzapinom. U retrospektivnoj opservacionoj
kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti kod
pacijenata liječenih olanzapinom je u prosjeku dva puta veći u odnosu na
pacijente koji nijesu upotrebljavali antipsihotike. U studiji, rizik od
primjene olanzapina je bio uporediv sa rizikom atipičnih antipsihotika,
uključenih u zajedničko ispitivanje.
Pedijatrijska populacija
Olanzapin nije indikovan u terapiji kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina. Studije na pacijentima uzrasta 13-17 godina su pokazale
različite neželjene reakcije, uključujući povećanje tjelesne mase,
promjene metaboličkih parametara i povećan nivo prolaktina (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima
nepodnošenja galaktoze, deficitom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoznom
malapsorpcijom, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
Soja lecitin
Ovaj lijek sadrži soja lecitin. U slučaju alergije na kikirikijevo ili
sojino ulje ne koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo na odraslim osobama.
Potencijalne interakcije koje utiču na olanzapin
Pošto se olanzapin metaboliše preko CYP1A2, supstance koje specifično
indukuju ili inhibiraju ovaj izoenzim mogu uticati na farmakokinetiku
olanzapina.
Indukcija CYP1A2
Metabolizam olanzapina može biti indukovan konzumiranjem duvana i
primjenom karbamazepina, što može dovesti do smanjenja koncentracije
olanzapina. Primijećeno je samo blago do umjereno povećanje klirensa
olanzapina. Kliničke posljedice su vjerovatno ograničene, ali
preporučuje se kliničko praćenje i treba razmotriti potrebu za
povećanjem doze olanzapina ukoliko je to potrebno (vidjeti dio 4.2).
Inhibicija CYP1A2
Dokazano je da fluvoksamin, kao specifični inhibitor CYP1A2, značajno
inhibiše metabolizam olanzapina. Prosječno povećanje C_(max) olanzapina
nakon primjene fluvoksamina je bilo 54% kod žena nepušača, i 77% kod
muškaraca pušača. Prosječno povećanje PIK olanzapina je bilo 52% u
prvoj, i 108% u drugoj grupi. Treba razmotriti primjenu niže početne
doze olanzapina kod pacijenata koji koriste fluvoksamin ili bilo koji
drugi CYP1A2 inhibitor, kao što je ciprofloksacin. Treba razmotriti
smanjenje doze olanzapina ukoliko se započinje terapija CYP1A2
inhibitorom.
Smanjenje bioraspoloživosti
Aktivni ugalj smanjuje bioraspoloživost oralno primijenjenog olanzapina
za 50-60% i treba ga uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije olanzapina.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitor), pojedinačna doza antacida (aluminijum,
magnezijum) ili cimetidin nijesu pokazali značajno dejstvo na
farmakokinetiku olanzapina.
Dejstvo olanzapina na druge ljekove
Olanzapin može antagonizovati dejstvo direktnih i indirektnih
dopaminskih agonista.
Olanzapin ne inhibira dejstvo glavnih izoenzima CYP450 in vitro (npr.
1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zbog toga se ne očekuju posebne interakcije,
kao što je i potvrđeno kroz in vivo studije u kojima nije dokazana
inhibicija metabolizma sljedećih aktivnih supstanci: tricikličnih
antidepresiva (koji se metabolišu uglavnom preko CYP2D6), varfarina
(CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).
Olanzapin nije pokazao interakcije kada se primijeni zajedno sa
litijumom ili biperidenom.
Terapijski monitoring nivoa valproata u plazmi nije pokazao da je
potrebno podešavanje doze valproata nakon paralelnog uvođenja
olanzapina.
Opšta aktivnost CNS-a
Treba biti oprezan kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili primaju
ljekove koji mogu izazvati depresiju centralnog nervnog sistema.
Ne preporučuje se istovremena primjena olanzapina sa antiparkinsonicima
kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).
QTc interval
Treba biti obazriv kada se olanzapin primjenjuje istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije poznat uticaj olanzapina na fertilitet (vidjeti dio 5.3 za
pretkliničke podatke).
Trudnoća
Nema adekvatnih i dobro kontolisanih studija na trudnicama.
Pacijentkinje treba savjetovati da se obrate ljekaru ukoliko zatrudne,
ili namjeravaju da ostanu u drugom stanju tokom terapije olanzapinom.
Ipak, pošto su iskustva kod ljudi ograničena, olanzapin treba koristiti
tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist prevazilazi potencijalni
rizik po fetus.
Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući
olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće imaju povećan rizik od
ispoljavanja neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili
simptome obustave koji mogu biti različite težine i trajanja nakon
porođaja. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije,
tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja u ishrani
bebe. U skladu sa tim, novorođenčad treba pažljivo pratiti.
Dojenje
U studiji na zdravim dojiljama pokazano je da se olanzapin izlučuje u
mlijeko. Prosječna izloženost novorođenčeta (mg/kg) u stanju ravnoteže
je procijenjena na 1,8% doze olanzapina koju je primala majka (mg/kg).
Pacijentkinje treba savjetovati da ne doje ukoliko su na terapiji
olanzapinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije uticaja na sposobnost vožnje i upravljanja
mašinama. Pošto olanzapin može izazvati pospanost i vrtoglavicu,
pacijente treba upozoriti na potencijalno opasne situacije kao što su
rukovanje mašinama i upravljanje motornim vozilima.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasli
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva (zapažena kod ≥ 1% pacijenata)
prilikom primjene olanzapina u kliničkim ispitivanjima su bila
somnolencija, povećanje tjelesne mase, eozinofilija, povišen nivo
prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4.),
glukozurija, povećanje apetita, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam,
leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4.), diskinezija, ortostatska
hipotenzija, antiholinergički efekti, prolazno asimptomatsko povećanje
nivoa hepatičkih transaminaza (vidjeti dio 4.4.), osip, astenija, zamor,
povišena temperatura, artralgija, povišene vrijednosti alkalne
fosfataze, visoke vrijednosti gama-glutamiltransferaze, visok nivo
mokraćne kiseline, visok nivo kreatin fosfokinaze i edem.
Sljedeća tabela daje prikaz neželjenih reakcija i laboratorijskih
ispitivanja dobijenih iz spontanih prijava i kliničkih ispitivanja. U
okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti (od ozbiljnih ka manje ozbiljnim).
Procjena učestalosti je definisana na sljedeći način: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka
(≥1/10 000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10 000), nepoznata (ne može se
procijeniti iz raspoloživih podataka).
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
+===================+===================+===================+====================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Eozinofilija | | Trombocitopenija¹¹ | |
| | | | | |
| | Leukopenija¹⁰ | | | |
| | | | | |
| | Neutropenija¹⁰ | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Imunološki poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | Preosjetljivost | | |
| | | ¹¹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Porast tjelesne | Porast | Nastanak, ili | Hipotermija¹² | |
| mase ¹ | koncentracije | pogoršanje | | |
| | holesterola^(2,3) | dijabetesa, | | |
| | Porast | ponekad sa | | |
| | koncentracije | ketoacidozom ili | | |
| | glukoze⁴ Porast | komom, | | |
| | koncentracije | uključujući i | | |
| | triglicerida | smrtne ishode | | |
| | ^(2,5) | | | |
| | | (vidjeti dio 4.4) | | |
| | Glikozurija | ¹¹ | | |
| | | | | |
| | Povećan apetit | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Somnolencija | Vrtoglavica | Epileptični | Neuroleptični | |
| | | napadi gdje su u | maligni sindrom | |
| | Akatizija⁶ | većini slučajeva | (vidjeti dio | |
| | | prijavljeni | 4.4) ¹² | |
| | Parkinsonizam⁶ | raniji napadi ili | | |
| | | faktori rizika za | Simptomi | |
| | Diskinezija⁶ | pojavu napada¹¹ | obustave^(7, 12) | |
| | | | | |
| | | Distonija | | |
| | | (uključujući | | |
| | | okulogirne) ¹¹ | | |
| | | | | |
| | | Tardivna | | |
| | | diskinezija¹¹ | | |
| | | | | |
| | | Amnezija ⁹ | | |
| | | | | |
| | | Disartrija | | |
| | | | | |
| | | Sindrom nemirnih | | |
| | | nogu | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | Bradikardija | Ventrikularna | |
| | | | tahikardija/ | |
| | | Produženje QTc | fibrilacija, | |
| | | intervala | iznenadna smrt | |
| | | (vidjeti dio 4.4) | (vidjeti dio | |
| | | | 4.4) ¹¹ | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Ortostatska | | Venska | | |
| hipotenzija¹⁰ | | tromboembolija | | |
| | | (uključujući | | |
| | | emboliju pluća i | | |
| | | duboku vensku | | |
| | | trombozu) | | |
| | | (vidjeti dio 4.4) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Respiratoni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | Epistaksa⁹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Blagi, prolazni | Abdominalna | Pankreatitis¹¹ | |
| | antiholinergički | distenzija⁹ | | |
| | efekti | | | |
| | uključujući | Hipersekrecija | | |
| | opstipaciju i | salive⁴ | | |
| | suva usta | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Prolazni, | | Hepatitis | |
| | asimptomatski | | (uključujući | |
| | porast | | hepatocelularno, | |
| | transaminaza | | holestatsko ili | |
| | jetre (ALT, AST), | | mješovito | |
| | posebno na | | oštećenje | |
| | početku liječenja | | jetre) ¹¹ | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Ospa | Fotosenzitivne | | Reakcija na lijek |
| | | | | sa eozinofilijom |
| | | reakcije | | i sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | Alopecija | | |
| | | | | (DRESS sindrom) |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno- skeletnog sistema i vezivnog tkiva | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Artralgija⁹ | | Rabdomioliza¹¹ | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | Urinarna | | |
| | | inkontinencija, | | |
| | | Retencija urina, | | |
| | | Urinarna | | |
| | | | | |
| | | urgencija¹¹ | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | | | | Neonatalni |
| | | | | sindrom obustave |
| | | | | lijeka (vidjeti |
| | | | | |
| | | | | dio 4.6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Erektilna | Amenoreja | Prijapizam¹² | |
| | disfunkcija kod | | | |
| | muškaraca Smanjen | Uvećanje dojki | | |
| | libido kod | Galaktoreja kod | | |
| | muškaraca i žena | žena | | |
| | | Ginekomastija/ | | |
| | | | | |
| | | uvećanje dojki | | |
| | | kod | | |
| | | | | |
| | | muškaraca | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| | Astenija | | | |
| | | | | |
| | Zamor | | | |
| | | | | |
| | Edemi | | | |
| | | | | |
| | Povišena tjelesna | | | |
| | temperatura¹⁰ | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Laboratorijski poremećaji | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
| Povećan nivo | Porast | Povećan nivo | | |
| prolaktina u | koncentracije | ukupnog | | |
| plazmi⁸ | alkalne | bilirubina | | |
| | fosfataze¹⁰ Visok | | | |
| | nivo kreatin | | | |
| | fosfokinaze¹¹ | | | |
| | | | | |
| | Visok nivo | | | |
| | gama-glutamil | | | |
| | transferaze¹⁰ | | | |
| | | | | |
| | Visok nivo | | | |
| | mokraćne | | | |
| | kiseline¹⁰ | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+--------------------+-------------------+
¹ Klinički značajno povećanje tjelesne mase je primijećeno kod svih
pacijenata u odnosu na početnu vrijednost izmjerenog indeksa tjelesne
mase. Nakon kratkotrajne terapije (prosječno trajanje 47 dana) povećanje
tjelesne mase ≥ 7% u odnosu na početnu tjelesnu masu je bilo veoma često
(22,2%), ≥ 15% je bilo često (4,2%) i ≥ 25% je bilo povremeno (0,8%).
Pacijenti kod kojih je povećanje tjelesne mase u odnosu na početnu
vrijednost bilo ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% nakon dugoročne izloženosti
(najmanje 48 nedjelja) je bilo veoma često (64,4%, 31,7% i 12,3% datim
redosljedom).
² Prosječno povećanje vrijednosti lipida natašte (ukupni holesterol, LDL
holesterol i trigliceridi) je bilo veće kod pacijenata bez prethodnog
dokaza o poremećaju regulacije lipida na početku ispitivanja.
³ Zabilježeni u slučaju normalnih vrijednosti natašte prije početka
terapije (< 5,17 mmol/l) koji se povećavaju do visokih (≥ 6,2 mmol/l).
Promjene ukupnog holesterola natašte od granične vrijednosti na početku
terapije (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) do visokih (≥ 6,2 mmol/l) su bile veoma
česte.
⁴ Zabilježeno u slučaju normalnih vrijednosti natašte prije početka
terapije (< 5,56 mmol/l) koje se povećavaju do visokih (≥ 7 mmol/l).
Promjene nivoa glukoze natašte od granične vrijednosti na početku
ispitivanja (≥ 5,56 – < 7 mmol/l) do visokih (≥ 7 mmol/l) su bile veoma
česte.
⁵ Zabilježeno u slučaju normalnih vrijednosti natašte prije početka
terapije (< 1,69 mmol/l) koje se povećavaju do visokih (≥ 2,26 mmol/l).
Promjene nivoa triglicerida natašte od granične vrijednosti na početku
ispitivanja (≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) do visokih (≥ 2,26 mmol/l) su bile
veoma česte.
⁶ U kliničkim studijama incidenca parkinsonizma i distonije kod
pacijenata liječenih olanzapinom je bila brojčano veća u kliničkim
studijama, ali ne i statistički značajno različita od placeba. Pacijenti
liječeni olanzapinom su imali nižu incidencu parkinsonizma, akatizije i
distonije u poređenju sa titriranim dozama haloperidola. U nedostatku
detaljnih informacija o prethodno prisutnoj istoriji individualnih
akutnih i tardivnih ekstrapiramidalnih poremećaja, trenutno se ne može
zaključiti da olanzapin manje izaziva tardivnu diskineziju i/ili druge
tardivne ekstrapiramidalne sindrome.
⁷ Nakon naglog prekida terapije olanzapinom prijavljeni su akutni
simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i
povraćanje kada se terapija olanzapinom naglo prekine.
⁸ U kliničkim ispitivanjima do 12 nedjelja, koncentracije prolaktina u
plazmi su premašile gornju granicu normalnih vrijednosti kod približno
30% pacijenata liječenih olanzapinom čije su vrijednosti prolaktina na
početku ispitivanja bile normalne. Kod većine ovih pacijenata povećanje
je generalno bilo blago, i ostalo je ispod dvostruke vrijednosti gornje
granice normale.
⁹ Neželjeno dejstvo zapaženo tokom kliničkih studija u Integrisanoj bazi
podataka za olanzapin
¹⁰ Kao što je procijenjeno putem izmjerenih vrijednosti iz kliničkih
studija pomoću Integrisane baze podataka za olanzapin
¹¹ Neželjeno dejstvo identifikovano spontanim post-marketinškim
prijavljivanjem sa učestalošću određenom korišćenjem Integrisane baze
podataka za olanzapin
¹² Neželjeno dejstvo identifikovano spontanim post-marketinškim
prijavljivanjem sa učestalošću procijenjenom sa gornjom granicom od 95%
intervala pouzdanosti korišćenjem Integrisane baze podataka za
olanzapin.
Dugoročna izloženost (najmanje 48 nedjelja)
Odnos pacijenata koji su imali neželjene, klinički značajne promjene
tjelesne mase, nivoa glukoze, ukupnog/LDL/HDL holesterola ili
triglicerida se povećao tokom vremena. Kod odraslih pacijenata koji su
završili terapiju dugu 9-12 mjeseci, stepen prosječnog povećanja nivoa
glukoze se smanjio nakon približno 6 mjeseci.
Dodatne informacije kod posebnih populacija
U kliničkim studijama na starijim pacijentima sa demencijom, terapija
olanzapinom je dovela do više incidence smrtnih ishoda i
cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u poređenju sa placebom (vidjeti
dio 4.4).
Veoma česte neželjene reakcije nakon primjene olanzapina kod ove grupe
pacijenata su bile poremećaj hoda i padovi. Često su se javljali
pneumonija, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizuelne
halucinacije i urinarna inkontinencija.
U kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa indukovanom psihozom
(primjenom dopaminskih agonista) povezanom sa Parkinsonovom bolešću,
veoma često su prijavljeni pogoršanje simptoma parkinsonizma i
halucinacije, mnogo češće nego kod placeba.
U jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa bipolarnom manijom,
kombinovana terapija valproatom i olanzapinom dovela je do neutropenije
sa incidencom od 4,1%; faktor koji je potencijalno mogao doprinijeti
ovome je visok nivo valproata u plazmi. Olanzapin primijenjen sa
litijumom ili valproatom doveo je do povećanja (≥ 10%) incidence pojave
tremora, suvih usta, povećanja apetita i porasta tjelesne mase.
Poremećaj govora je takođe često primijećen. Tokom terapije olanzapinom
u kombinaciji sa litijumom ili divalproatom, povećanje tjelesne mase ≥
7% u odnosu na osnovnu tjelesnu masu javio se kod 17,4% pacijenata tokom
akutne terapije (do 6 nedjelja). Dugotrajna terapija olanzapinom (do 12
mjeseci) za prevenciju ponovnih napada kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem je dovela do povećanja tjelesne mase ≥ 7% od početne
vrijednosti kod 39,9% pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Olanzapin nije indikovan u terapiji kod djece i adolescenata ispod 18
godina. Iako nema sprovedenih kliničkih studija dizajniranih da se
uporede adolescenti i odrasle osobe, podaci iz studija na adolescentima
su upoređeni sa onima iz studija na odraslim osobama.
Sljedeća tabela sumira neželjene reakcije prijavljene sa većom
učestalošću kod adolescenata (uzrasta 13-17 godina) nego kod odraslih
pacijenata, ili neželjene reakcije otkrivene tokom kratkotrajnih
kliničkih ispitivanja na adolescentima. Klinički značajno povećanje
tjelesne mase (≥ 7%) se izgleda pojavljuje češće kod adolescentske
populacije u poređenju sa odraslima pri sličnoj izloženosti lijeku.
Raspon povećanja tjelesne mase i proporcija adolescenata sa klinički
značajnim povećanjem tjelesne mase su bili veći kod dugoročne
izloženosti lijeku (najmanje 24 nedjelje) nego kod kratkoročne.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti. Procjena učestalosti je definisana na
sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10).
+-----------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma često: porast tjelesne mase¹³, povišene vrijednosti |
| triglicerida¹⁴, povećan apetit |
| |
| Često: povišene vrijednosti holesterola¹⁵ |
+=======================================================================+
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma često: sedacija (uključujući hipersomniju, letargiju i |
| somnolenciju) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Često: suva usta |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Veoma često: povišene vrijednosti transaminaza jetre (ALT/AST; |
| vidjeti dio 4.4) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Laboratorijski poremećaji |
| |
| Veoma često: smanjenje ukupnog bilirubina, porast GGT, porast |
| koncentracije prolaktina u plazmi¹⁶ |
+-----------------------------------------------------------------------+
¹³ Nakon kratkotrajne terapije (prosječno vrijeme trajanja 22 dana)
porast tjelesne mase ≥ 7% u odnosu na osnovne vrijednosti tjelesne mase
(kg) bio je veoma čest (40,6%), porast od ≥ 15% u odnosu na osnovne
vrijednosti je bio čest (7,1 %) i porast od ≥ 25% je bio čest (2,5%).
Kod dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 24 nedjelje), 89,4%
pacijenata imalo je porast tjelesne mase ≥ 7%, 55,3% pacijenata imalo je
porast tjelesne mase ≥ 15% i 29,1% imalo je porast tjelesne mase ≥ 25% u
odnosu na osnovne vrijednosti tjelesne mase.
¹⁴ Zabilježeno u slučaju normalnih vrijednosti natašte prije početka
terapije (< 1,016 mmol/l) koje se povećavaju do visokih (≥ 1,467
mmol/l). Promjene u vrijednostima triglicerida natašte od graničnih
vrijednosti prije početka terapije (≥ 1,016 – 1,467 mmol/l) do visokih
(≥ 1,467 mmol/l).
¹⁵ Često su zabilježene promjene u vrijednostima ukupnog holesterola od
normalnih, na početku terapije (< 4,39 mmol/l) do visokih (≥ 5,17
mmol/l). Promjene u vrijednostima ukupnog holesterola natašte od
graničnih vrijednosti prije početka terapije (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) do
visokih (≥ 5,17 mmol/l) bile su veoma česte.
¹⁶ Povećanje nivoa prolaktina u plazmi je primijećeno kod 47,4%
adolescenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi predoziranja
Veoma česti simptomi kod predoziranja (incidenca > 10%) uključuju
tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite
ekstrapiramidalne simptome i smanjen nivo svijesti koji se kreće od
sedacije do kome.
Ostale medicinski značajne sekvele predoziranja uključuju delirijum,
konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, depresiju
disanja, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2%
slučajeva predoziranja) i kardiopulmonarni zastoj. Fatalni ishod je
prijavljen kod akutnog predoziranja sa najmanje 450 mg, ali je bilo i
slučajeva preživljavanja nakon akutnog predoziranja sa približno 2 g
olanzapina oralno.
Terapija predoziranja
Specifični antidot za olanzapin ne postoji. Ne preporučuje se izazivanje
povraćanja. Mogu biti indikovane standardne procedure za terapiju
predoziranja (npr. lavaža želuca, primjena aktivnog uglja). Pokazano je
da istovremena primjena aktivnog uglja smanjuje oralnu bioraspoloživost
olanzapina za 50-60%.
Na osnovu kliničke slike potrebno je sprovesti simptomatsku terapiju i
praćenje funkcija vitalnih organa, uključujući terapiju hipotenzije i
cirkulatornog kolapsa, kao i održavanje disajne funkcije. Ne treba
primjenjivati epinefrin, dopamin i ostale simpatomimetike sa beta
agonističkom aktivnošću, pošto stimulacija beta receptora može pogoršati
hipotenziju. Neophodno je kardiovaskularno praćenje radi detekcije
mogućih aritmija. Strogi medicinski nadzor i praćenje treba nastaviti
sve do potpunog oporavka pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici (diazepini, oksazepini i
tiazepini)
ATC kod: N05AH03
Farmakodinamski efekti
Olanzapin je antipsihotik koji ima antimanijsko djelovanje i efekat
stabilizacije raspoloženja. Olanzapin ispoljava širok farmakološki
profil preko brojnih receptorskih sistema.
U pretkliničkim ispitivanjima, olanzapin je ispoljio afinitet za
različite receptore (Ki < 100 nM) za serotoninske 5 HT_(2A/2C), 5HT₃,
5HT₆; dopaminske D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; zatim prema holinergičkim
muskarinskim receptorima M₁-M₅; α₁-adrenergičkim; i histaminskim H₁
receptorima. Bihejvioralne studije na životinjama sa olanzapinom su
pokazale da je 5HT, dopaminski i holinergički antagonizam u skladu sa
njegovim profilom vezivanja za receptore. U uslovima in vitro olanzapin
je pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT₂ nego za dopaminske
receptore, i veću 5HT₂ nego D₂ aktivnost kod in vivo modela.
Elektrofiziološke studije su pokazale da olanzapin selektivno smanjuje
prag nadražaja mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok je imao
neznatna dejstva na strijatalne (A9) puteve koji su odgovorni za motorne
funkcije. Olanzapin redukuje uslovljeni odgovor izbjegavanja, test koji
je indikovan za antipsihotičku aktivnost, pri dozama nižim od onih koje
dovode do katalepsije, efekat koji može da ukaže na motorna neželjena
dejstva. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava
odgovor u „anksiolitičkom“ testu.
Pojedinačna oralna doza olanzapina (10 mg) primijenjena u pozitronskoj
emisionoj tomografskoj (PET) studiji kod zdravih dobrovoljaca, proizvela
je višu koncentraciju na 5HT_(2A) nego na dopaminergičkim D₂
receptorima.
Uz to, emisiona kompjuterizovana tomografija sa pojedinačnim fotonom
(SPECT) kao vizuelizaciona studija kod pacijenata sa šizofrenijom je
pokazala da pacijenti koji reaguju na olanzapin imaju nižu okupiranost
strijatnih D₂ receptora od pacijenata koji su reagovali na neki drugi
antipsihotik ili risperidon, dok je sa druge strane bila uporediva sa
pacijentima koji su reagovali na klozapin.
Klinička efikasnost
U dvije od dvije placebo kontrolisane studije i dvije od tri
komparativne studije na preko 2.900 pacijenata sa šizofrenijom kod kojih
su bili prisutni i pozitivni i negativni simptomi, olanzapin je doveo do
statistički značajno većeg poboljšanja kako negativnih tako i pozitivnih
simptoma.
U multinacionalnoj, dvostruko slijepoj, komparativnoj studiji
šizofrenije, šizoafekta i sličnih poremećaja, koja je uključivala 1.481
pacijenta sa različitim stepenom depresivnih simptoma (prosječnu
vrijednost na početku 16,6 na Montgomery-Asberg skali procjene
depresije) urađena je prospektivna sekundarna analiza podataka o
promjeni skora na primijenjenoj skali na početku studije pa sve do
krajnjih ishoda studije. Podaci su pokazali statistički značajno
poboljšanje (p=0,001) u korist olanzapina (-6,0) u odnosu na haloperidol
(-3,1).
Kod pacijenata sa maničnim ili mješovitim epizodama bipolarnog
poremećaja, olanzapin je pokazao superiornu efikasnost nad placebom i
seminatrijum valproatom (divalproat) u smislu redukcije simptoma manije
tokom 3 nedjelje. Olanzapin je takođe pokazao slične rezultate sa
haloperidolom u pogledu proporcije pacijenata kod kojih je postignuta
remisija simptoma manije i depresije u toku 6 i 12 nedjelja. U studiji
kod pacijenata koji su primali litijum ili valproat najmanje 2 nedjelje,
uvođenje olanzapina u dozi od 10 mg (istovremena terapija sa litijumom
ili valproatom) rezultovala je većim smanjenjem simptoma manije nego
kada su litijum ili valproat korišćeni kao monoterapija nakon 6
nedjelja.
U studiji prevencije relapsa kod pacijenata sa maničnim epizodama koja
je trajala 12 mjeseci, gdje su pacijenti nakon postizanja remisije sa
olanzapinom randomizovani na olanzapin ili placebo, olanzapin je
ispoljio statistički značajnu superiornost nad placebom u prevenciji
primarnih ishoda bipolarnog poremećaja. Olanzapin je takođe pokazao
statistički značajnu prednost nad placebom u pogledu sprječavanja
relapsa manije ili depresije.
U drugoj studiji prevencije relapsa kod pacijenata sa maničnim epizodama
koja je trajala 12 mjeseci, gdje su pacijenti nakon postizanja remisije
sa kombinacijom olanzapina i litijuma randomizovani na olanzapin ili
litijum posebno, olanzapin je pokazao da statistički nije inferiorniji
od litijuma u primarnom cilju studije relapsa bipolarnog poremećaja
(olanzapin 30,0%, litijum 38,3%; p=0,055).
U studiji koja je trajala 18 mjeseci na pacijentima sa manijom ili
mješovitim epizodama koji su stabilizovani kombinacijom olanzapina i
stabilizatora raspoloženja (litijum ili valproat), dugotrajna primjena
olanzapina u kombinaciji sa litijumom ili valproatom nije bila
statistički značajno superiornija u odlaganju relapsa bipolarnog
poremećaja u odnosu na samo litijum ili valproat, definisano u skladu sa
dijagnostičkim kriterijumima sindroma.
Pedijatrijska populacija
Podaci o efikasnosti primjene kod adolescenata (uzrasta od 13 do 17
godina) su ograničeno na podatke iz kontrolisanih kratkotrajnih studija
kod šizofrenije (6 nedjelja) i manije udružene sa bipolarnim poremećajem
(3 nedjelje), uključujući manje od 200 adolescenata. Olanzapin je
primjenjivan u fleksibilnoj dozi, počev od 2,5 mg do 20 mg/dnevno. Tokom
terapije olanzapinom, adolescenti su značajno više dobili na tjelesnoj
masi u poređenju sa odraslim osobama. Veličina promjena ukupnog
holesterola tokom perioda gladovanja, LDL holesterola, triglicerida i
prolaktina (vidjeti djelove 4.4. i 4.8) je bila veća kod adolescenata
nego kod odraslih. Nema kontrolisanih podataka o efektima terapijskog
održavanja ili dugotrajnoj bezbjednosti (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);
podaci o dugotrajnoj bezbjednosti su ograničeni primarno na podatke iz
otvorenih nekontrolisanih ispitivanja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Olanzapin se dobro resorbuje poslije oralne primjene, postižući
maksimalne koncentracije u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utiče na
resorpciju. Apsolutna bioraspoloživost u odnosu na intravensku primjenu
nije utvrđena.
Distribucija
Procenat vezivanja olanzapina za proteine plazme iznosi oko 93% za
koncentracije preko opsega od oko 7 do oko 1000 ng/ml. Olanzapin se
primarno vezuje za albumin i α₁-kiseli glikoprotein.
Metabolizam
Olanzapin se metaboliše u jetri putevima konjugacije i oksidacije.
Glavni metabolit u cirkulaciji je 10-N-glukuronid, koji ne prolazi
hematoencefalnu barijeru. Citohromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 učestvuju
u formiranju N-desmetil i 2-hidroksimetil metabolita, koji ispoljavaju
značajno manju farmakološku aktivnost od olanzapina in vivo u studijama
na životinjama. Predominantna aktivnost potiče od matične supstance,
olanzapina.
Eliminacija
Nakon oralne primjene, srednje terminalno poluvrijeme eliminacije
olanzapina kod zdravih dobrovoljaca varira na osnovu godišta i pola.
Kod zdravih starijih osoba (65 godina i starijih) u odnosu na relativno
mlađe osobe, srednje poluvrijeme eliminacije je bilo produženo (51,8 h u
odnosu na 33,8 h) i klirens je bio smanjen (17,5 l/h u odnosu na 18,2
l/h). Farmakokinetičke razlike uočene kod starijih su u opsegu kao kod
relativno mlađih osoba. Kod 44 pacijenta sa šizofrenijom starija od 65
godina, doziranje od 5-20 mg/dnevno nije pokazalo jasan profil
neželjenih dejstava.
U poređenju sa muškarcima, kod žena je srednje poluvrijeme eliminacije
bilo nešto duže (36,7 h u odnosu na 32,3 h) i klirens je bio smanjen
(18,9 l/h u odnosu na 27,3 l/h). Ipak, olanzapin (u dozi od 5-20 mg) je
imao uporediv bezbjednosni profil kod žena (n=467) kao kod muškaraca
(n=869).
Poremećaj funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 mL/min) u
poređenju sa zdravim dobrovoljcima, nije bilo značajne razlike u
srednjem poluvremenu eliminacije (37,7 h u odnosu na 32,4 h) ili
klirensu (21,2 l/h u odnosu na 25,0 l/h). Studija ujednačenosti mase
pokazuje da je približno 57% radioaktivno obilježenog olanzapina
izlučeno u urin, uglavnom u obliku metabolita.
Poremećaj funkcije jetre
Malo ispitivanje uticaja oštećene funkcije jetre, sprovedeno kod 6
ispitanika s klinički značajnom (Child Pugh A (n = 5) i B (n = 1))
cirozom, pokazalo je mal u efikasnost na farmakokinetiku peroralno
primijenjenog olanzapina (jedna doza od 2,5 – 7,5 mg): ispitanici s
blagom do umjerenom disfunkcijom jetre imali su blago povišen sistemski
klirens i brže poluvrijeme eliminacije u poredjenju sa ispitanicima koji
nisu imali disfunkciju jetre (n = 3). Bilo je više pušača među
ispitanicima sa cirozom (4/6, 67%) nego među ispitanicima koji nisu
imali disfunkciju jetre (0/3, 0%).
Pušački status
Kod pušača sa blagom disfunkcijom jetre, srednje poluvrijeme eliminacije
(39,3 h) je bilo produženo, i klirens (18,0 l/h) je bio smanjen, u
poređenju sa zdravim dobrovoljcima nepušačima (48,8 h i 14,1 l/h, datim
redosljedom).
Kod nepušača u odnosu na pušače (muškarci i žene), srednje poluvrijeme
eliminacije je bilo produženo (38,6 h u odnosu na 30,4 h) i klirens je
bio smanjen (18,6 l/h u odnosu na 27,7 l/h).
Plazma klirens olanzapina je niži kod starijih osoba u odnosu na mlađe,
kod žena u odnosu na muškarce, i kod nepušača u odnosu na pušače. Ipak,
značaj uticaja godišta, pola ili pušenja na klirens olanzapina i
poluvrijeme eliminacije je mali, u poređenju sa ukupnim
interindividualnim razlikama.
U studijama na pripadnicima bijele rase, Japancima i Kinezima, nije bilo
razlika u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije
Pedijatrijski pacijenti:
Adolescenti (uzrasta 13-17 godina): Farmakokinetika olanzapina je slična
kod adolescenata i odraslih. U kliničkim studijama, prosječna izloženost
olanzapinu je približno 27% viša kod adolescenata. Demografske razlike
između adolescenata i odraslih uključuju manju prosječnu tjelesnu masu,
kao i to da manji broj adolescenata puši. Takvi faktori vjerovatno
doprinose višoj prosječnoj izloženosti zapaženoj kod adolescenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost (nakon pojedinačne doze)
Znaci toksičnosti nakon oralne doze kod glodara su karakteristični za
jake neuroleptike: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije,
salivacija i gubitak tjelesne mase. Srednje letalne doze su bile
približno 210 mg/kg (kod miševa) i 175 mg/kg (kod pacova). Kod pasa,
podnošljivost je rasla do pojedinačne oralne doze do 100 mg/kg bez
smrtnog ishoda. Klinički znaci su uključivali: sedaciju, ataksiju,
tremor, povećanje srčane frekvencije, otežano disanje, miozu i
anoreksiju. Kod majmuna, pojedinačna oralna doza do 100 mg/kg dovela je
do iznurenosti i, pri višim dozama, do polusvjesnog stanja.
Toksičnost nakon ponovljenog doziranja
U studijama izvođenim na miševima, koje su trajale do 3 mjeseca, i
studijama na pacovima i psima, koje su trajale do 1 godine, najvažniji
efekti su bili depresija CNS-a, antiholinergički efekti i periferni
hematološki poremećaji. Razvila se tolerancija na depresijiu CNS-a.
Porast parametara opadao je pri višim dozama.
Reverzibilni efekti koji su u skladu sa povišenim nivoom prolaktina kod
pacova su uključivali smanjenje težine ovarijuma i uterusa, morfološke
promjene vaginalnog epitela i mliječnih žlijezda.
Hematološka toksičnost
Efekti na hematološke parametre su nađeni kod svih vrsta, uključujući
dozno zavisno smanjenje cirkulišućih leukocita kod miševa i nespecifično
smanjenje cirkulišućih leukocita kod pacova; ipak, nisu nađeni dokazi o
citotoksičnom dejstvu na kostnu srž. Reverzibilna neutropenija,
trombocitopenija ili anemija se razvila kod nekolicine pasa kod kojih je
primjenjivana doza od 8 ili 10 mg/kg/dnevno. Ukupna izloženost
olanzapinu u ovim dozama (površina ispod krive - PIK) bila je 12 do 15
puta veća od one kad se kod čovjeka primijeni doza od 12 mg). Kod pasa
sa citopenijom nije bilo neželjenih reakcija na progenitorne i
proliferativne ćelije kostne srži.
Reproduktivna toksičnost
Olanzapin nije ispoljio teratogene efekte. Sedacija je uticala na
smanjenu efikasnost parenja kod mužjaka pacova. Uticaj na estrogene
cikluse zapažen je pri dozama od 1,1 mg/kg (3 puta veća od maksimalne
humane doze), a doze od 3 mg/kg (9 puta veća od maksimalne humane doze)
date pacovima uticale su na reprodukcione parametre. Kod potomaka pacova
kojima je davan olanzapin, primijećen je odložen fetalni razvoj i
prolazno smanjenje aktivnosti potomaka.
Mutagenost
Olanzapin nije ispoljio mutageno ili klastrogeno dejstvo pri punom
rasponu standardnih ispitivanja, koja su uključivala test mutacije na
bakterijskim ćelijama i in vitro i in vivo ispitivanja na sisarima.
Karcinogenost
Na osnovu rezultata i studija sprovedenih na miševima i pacovima,
zaključeno je da olanzapin nije karcinogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza, bezvodna
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon
Magnezijum stearat
Film obloga (Opadry AMB White OY-B-28920):
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
Titan dioksid (E 171)
Talk
Soja lecitin (E 322)
Ksantan guma (E 415)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister (OPA/Al/PVC-aluminijumski blister)
koji sadrži 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Onzapin, film tableta, 5 mg, blister, 28 (4 x 7) film tableta:
2030/25/1595 - 8258
Onzapin, film tableta, 10 mg, blister, 28 (4 x 7) film tableta:
2030/25/1596 - 8264
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.09.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 31.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine