Onglyza uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Onglyza, 5 mg, film tableta
INN: saksagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptin
hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Svaka tableta sadrži 99 mg laktoze (u oblliku laktoza-monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Okrugle, bikonveksne film tablete ružičaste boje sa odštampanom oznakom
“5” na jednoj strani i “4215” na drugoj strani tablete mastilom plave
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Onglyza je indikovan kod odraslih pacijenata sa dijabetesom
melitusom tipa 2 kao dodatak ishrani i fizičkoj aktivnosti za bolju
kontrolu glikemije:
- Kao monoterapija kada metformin nije primjenljiv zbog intolerancije
ili kontraindikacija.
- U kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa, uključujući
insulin kada oni ne obezbjeđuje adekvatnu kontrolu glikemije (vidjeti
djelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim
kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza saksagliptina je 5 mg jednom dnevno. Kada se lijek
Onglyza koristi u kombinaciji sa insulinom ili sulfonilureom, niža doza
insulina ili sulfoniluree može biti potrebna da se smanji rizik od
hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Bezbjednost i efikasnost saksagliptina kao trostruke oralne terapije u
kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom, nije ustanovljena.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nikakvo prilagođavanje doze se ne preporučuje samo na osnovu starosti
(takođe vidjeti u djelovima 4.4, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze se ne preporučuje kod pacijenata sa blagim
oštećenjem bubrega ili kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega koji imaju GFR ≥ 45 ml/min
Dozu treba smanjiti na 2.5 mg jednom na dan kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega, koji imaju GFR < 45 ml/min i kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Lijek Ongyza se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnom bolešću
bubrega (ESRD) (vidjeti u dijelu 4.4).
Obzirom da dozu treba ograničiti na 2.5 mg na osnovu bubrežne funkcije,
procjena bubrežne funkcije se preporučuje prije započinjanja primjene, a
potom u okviru redovne njege, procjenu bubrežne funkcije treba obavljati
periodično (vidjeti u djelovima 4.4 i 5.2).
Osobe sa oštećenjem jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem jetre (vidjeti u dijelu 5.2). Saksagliptin treba koristiti
oprezno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre, a njegova upotreba
se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti u
dijelu 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost lijeka Onglyza kod djece uzrasta od 10 do < 18 godina nije
ustanovnjena. Zbog toga se saksagliptin ne preporučuje za liječenje
djece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima
5.1 i 5.2. Lijek Onglyza nije ispitivan kod djece mlađe od 10 godina.
Način primjene
Saksagliptin se može uzimati sa ili bez hrane u bilo koje doba dana.
Ukoliko se neka doza propusti, pacijent treba da je uzme čim se sjeti.
Dvostruku dozu ne treba uzimati istog dana. Tablete se ne smiju sjeći
niti dijeliti.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1 ili istorija ozbiljnih reakcija preosjetljivosti
uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na
bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DDP4) (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Onglyza ne treba koristiti kod pacijenata sa dijabetes mellitusom
tipa 1 ili za liječenje dijabetske ketoacidoze.
Lijek Onglyza nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je on
neophodan.
Akutni pankreatitis
Primena DPP-4 inhibitora se povezuje sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Treba obavijestiti pacijente o karakterističnim
simptomima akutnog pankreatitisa: uporan, intenzivan abdominalni bol.
Ukoliko se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti terapiju lijekom
Onglyza; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, lijek se ne
smije ponovo uvoditi u terapiju. Neophodan je oprez kod pacijenata sa
pankreatitisom u anamnezi.
Tokom postmarketinškog iskustva upotrebe saksagliptina prijavljen je
akutni pankreatitis, kao neželjena reakcija spontanog porijekla.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijeneta sa GFR < 45 ml/min, preporučena doza je 2.5 mg jednom
dnevno. Saksagliptin se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnom
bolešću bubrega (ESRD). Procjena bubrežne funkcije se preporučuje prije
započinjanja primjene lijeka Onglyza, a potom u okviru redovnog
liječenja, procjenu bubrežne funkcije treba obavljati periodično
(vidjeti u dijelovima 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Saksagliptin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem jetre, a njegova upotreba se ne preporučuje kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre (vidjeti u dijelu 4.2).
Upotreba sa ljekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju
Poznato je da sulfoniluree i insulin izazivaju hipoglikemiju. Iz tog
razloga, mogu biti potrebne niže doze sulfonilurea ili insulina kako bi
se smanjio rizik od hipoglikemije kada se oni koriste u kombinaciji sa
lijekom Onglyza.
Reakcije preosjetljivosti
Lijek Onglyza ne treba koristiti kod pacijenata koji su već imali neku
ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na neki inhibitor dipeptidil
peptidaze 4 (DPP4).
U toku postmarketinškog iskustva, uključujući spontane izvještaje i
izvještaje iz kliničkih ispitivanja, sljedeće neželjene reakcije su
zabilježene tokom primjene saksagliptina: ozbiljne reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok
i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti,
treba prekinuti terapiju lijekom Onglyza, ispitati druge potencijalne
uzroke ovog događaja i započeti terapiju dijabetesa alternativnim
lijekom (vidjeti dio 4.8).
Kožni poremećaji
Prijavljene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod
majmuna tokom nekliničkih toksikoloških studija (vidjeti u dijelu 5.3).
Nije zabilježena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim
studijama. Postmarketinški izvještaji o ospi su opisani kod klase
inhibitora DPP4. Osip je takođe zabilježen kao neželjena reakcija
poslije primjene lijeka Onglyza (vidjeti u dijelu 4.8). Stoga se u
okviru rutinske kontrole pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje
kožnih poremećaja, kao što su plikovi, ulceracije ili osip.
Bulozni pemfigoid
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene inhibitora
DPP-4, uključujući saksagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog
pemfigoida koji su doveli do hospitalizacije. Kod prijavljenih slučajeva
pacijenti su obično reagovali na topikalno ili sistemsko liječenje
imunosupesivima i prekid primjene inhibitora DPP-4. Ukoliko tokom
primjene saksagliptina, pacijent razvije plikove ili erozije na koži ili
postoji sumnja na bulozni pemfigoid, primjena ovog lijeka mora se
prekinuti i treba razmotriti upućivanje pacijenta dermatologu zbog
postavljanja dijagnoze i adekvatnog liječenja (vidjeti dio 4.8).
Srčana insuficijencija
Iskustvo kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase I-II je
ograničeno. U SAVOR studiji uočeno je malo povećanje učestalosti
hospitalizacije usljed srčane insuficijencije kod pacijenata na
saksagliptinu u odnosu na placebo, iako nije utvrđena uzročna povezanost
(videti u dijelu 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na različite efekte
u okviru NYHA klase. Preporučuje se oprez ako se lijek Onglyza
primjenjuje kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za
hospitalizaciju usljed srčane insuficijencije, kao što su istorija
srčane insuficijencije ili umjerena do teška insuficijencija bubrega.
Pacijente treba upozoriti na karakteristične simptome srčane
insuficijencije koje treba odmah da prijave.
Artralgija
Bol u zglobovima, koji može biti težak, prijavljen je u postmarketinškom
periodu za DPP4 inhibitore (vidjeti u dijelu 4.8). Nakon prekida
terapije simptomi su nestali, dok su se kod nekih pacijentata simptomi
ponovo javili nakon uvođenja istog ili nekog drugog DPP4 inhibitora.
Simptomi se mogu javiti brzo nakon početka terapije, ili nakon dužeg
perioda liječenja. Kod pacijenata koji se jave sa teškim bolom u
zglobovima, nastavak terapije treba individualno procijeniti.
Imunokompromitovani pacijenti
Imunokompromitovani pacijenti, kao što su pacijenti podvrgnuti
transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza
sindroma humane imunodeficijencije, nijesu ispitivani u okviru programa
kliničkih ispitivanja lijeka Onglyza. To znači da profil bezbjednosti i
efikasnosti saksagliptina nije ustanovljen kod ovih pacijenata.
Upotreba sa snažnim induktorima CYP 3A4
Upotreba snažnih induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon,
fenobarbital, fenitoin i rifampicin može da smanji uticaj lijeka Onglyza
na snižavanje glikemije (vidjeti u dijelu 4.5).
Laktoza
Ove tablete sadrže laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem netolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno‑galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Lijek Onglyza sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno
može se smatrati da je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dolje opisani klinički podaci ukazuju da je rizik od klinički
relevantnih interakcija sa ljekovima koji se istovremeno primjenjuju
mali.
Metabolizam saksagliptina se primarno odvija putem citohroma P450 3A4/5
(CYP3A4/5).
Istovremena primjena saksagliptina i dugih induktora CYP3A4/5 osim
rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i
fenitoin) nije ispitivana i ona može da dovede do smanjene koncentracije
saksagliptina u plazmi i povećane koncentracije njegovog glavnog
metabolita. S obzirom na to da je ovaj metabolit aktivan, konačni efekat
na regulisanje glikemije se ne mijenja značajno. Kontrolu glikemije
treba pažljivo procjenjivati kada se saksagliptin koristi istovremeno sa
nekim snažnim induktorom CYP3A4/5.
Istovremena primjena saksagliptina i diltiazema, umjerenog inhibitora
CYP3A4/5, povećala je C_(max) i PIK saksagliptina za 63% odnosno 2.1
puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za
44% odnosno 34%.
Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5
ketokonazolom, povećala je C_(max) i PIK saksagliptina za 62% odnosno
2.5 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile
smanjene za 95% odnosno 88%.
Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5
rifampicinom, smanjila je C_(max) i PIK saksagliptina za 53% odnosno
76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i
inhibiciju aktivnosti DPP4 u plazmi tokom intervala doziranja (vidjeti u
dijelu 4.4).
U in vitro studijama, saksagliptin i njegov najvažniji metabolit nijesu
ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 niti
indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4. U studijama sprovedenim kod zdravih
ispitanika, farmakokinetika saksagliptina niti njegovog glavnog
metabolita nije bila značajnije promijenjena primjenom metformina,
glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola,
antacida ili famotidina. Osim toga, saksagliptin nije značajnije
mijenjao farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona,
digoksina, simvastatina, aktivnih komponenata kombinovanog oralnog
kontraceptiva (etinil estradiol i norgestimat), diltiazema ili
ketokonazola.
Uticaj pušenja, načina ishrane, biljnih proizvoda i alkohola na
farmakokinetiku saksagliptina nije posebno ispitivan.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Uticaj saksagliptina na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Uticaj na
plodnost je zabilježen kod mužjaka i ženki pacova koji su dobijali veoma
visoke doze, značajno više od preporučenih doza za čovjeka, koje su
izazvale znakove toksičnosti (vidjeti u dijelu 5.3).
Trudnoća
Upotreba saksagliptina nije ispitivana kod trudnica. Studije sprovedene
na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primjeni veoma
visokih doza, značajno viših od preporučenih doza za čovjeka (vidjeti u
dijelu 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lijek Onglyza ne
treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se saksagliptin izlučuje u humano mlijeko. Studije na
životinjama su pokazale da dolazi do ekskrecije saksagliptina i/ili
njegovog metabolita u mlijeko. Rizik za dijete koje sisa se ne može
isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li treba prekinuti dojenje
ili prekinuti terapiju uzimajući koristi od dojenja za dijete i korist
od terapije za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Onglyza može da ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Tokom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama treba imati u
vidu da je u studijama sa saksagliptinom zabilježena vrtoglavica.
Osim toga, pacijenti bi trebalo da budu upozoreni sa rizikom od
hipoglikemije, kada se Onglyza koristi u kombinaciji sa drugim
antidijabetskim ljekovima koji izazivaju hipoglikemiju (npr. insulin,
sulfonilurea).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešče prijavljivane neželjene reakcije u placebo kontrolisanim
studijama prihjavljene su kod ≥5% pacijenata liječenih lijekom Onglyza 5
mg, takođe su se češće nego kod pacijenata liječenih placebom javljale:
infekcije gornjeg respiratornog trakta (7.7%), infekcije urinarnog
trakta (6.8%) i glavobolja (6.5%).
Ukupan broj od 4 148 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i 3
021 pacijenta liječenih lijekom Onglyza je randomizovan u šest dvostruko
slijepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbjednosti i efikasnosti
koje su sprovedene kako bi se procijenila dejstva saksagliptina na
kontrolu glikemije. U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slijepim
kliničkim studijama (uključujući razvojno i postmarketinško iskustvo)
preko 17 000 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 liječeno je lijekom
Onglyza.
U zbirnoj analizi, 1681 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i
882 pacijenata liječeno je lijekom Onglyza 5mg, randomizovano u pet
dvostruo slijepih, placebo kontrolisanih studija kliničke bezbjednosti i
efikasnosti, sa ciljem evaluacije efekata saksagliptina na kontrolu
glikemije pri čemu je utvrđeno da je ukupna incidenca neželjenih
događaja kod pacijenata liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg bila
slična kao i kod placeba. Učestalost prekida terapije zbog neželjenih
događaja je bila veća kod pacijenata koji su dobijali saksagliptin u
dozi od 5 mg u poređenju sa placebom (3.3% u poređenju sa 1.8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene kod ≥ 5% pacijenata liječenih
saksagliptinom u dozi od 5 mg, u odnosu na pacijente tretirane placebom
ili zabilježene kod ≥ 2% pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od
5 mg, a ≥ 1% češće u odnosu na pacijente tretirane placebom, podaci iz
zbirne analize pet studija kontrole glikemije i dodatnih pet studija
inicijalne kombinacije sa metforminom, prikazane su na Tabeli 1.
Te neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: Veoma često
(≥ 1/10), Često (≥ 1/100 do < 1/10), Povremeno (≥ 1/1,000 do 1/100),
Rijetko (≥ 1/10,000 do 1/1,000) ili Veoma rijetko (< 1/10,000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1 Učestalost neželjenih reakcija po klasama sistema organa iz
kliničkih studija i postmarketinškog iskustva
+-----------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost neželjenih reakcija prema terapijskim režimima |
| | |
| Neželjena reakcija | |
+:======================+:===============+:==============+:===============+:=================+===============+
| | Monoterapija | Saksagliptin | Saksagliptin | Saksagliptin sa | Saksagliptin |
| | saksagliptinom | sa | sa nekom | tiazolidindionom | kao dodata |
| | | metforminom¹ | sulfonilureom | | terapija na |
| | | | (glibenklamid) | | metformin |
| | | | | | plus |
| | | | | | sulfonilurea |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Abdominalni bol † | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Dijareja⁴ | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Dispepsija | | Često | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Flatulencija | | | | | Često |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Gastritis | | Često | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Nauzeja † | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Povraćanje | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Pankreatitis † | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Konstipacija† | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | | | | |
| poremećaji na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Slabost | Često | | Povremeno | | Često |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Periferni edem | | | | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji imunog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Reakcije | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
| preosjetljivosti†‡ | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Anafilaktičke | Rijetko | Rijetko | Rijetko | Rijetko | |
| reakcije uključujući | | | | | |
| anafilaktički šok†‡ | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Infekcije i | | | | | |
| infestacije | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Infekcije gornjeg | Često | Često | Često | Često | |
| respiratornog trakta | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Infekcije urinarnog | Često | Često | Često | Često | |
| trakta | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Gastroenteritis | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Sinuzitis | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Nazofaringitis | | Često² | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji | | | | | |
| metabolizma i ishrane | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Hipoglikemija | | | Veoma često³ | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Dislipidemia | | | Povremeno | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Hipertrigliceridemija | | | Povremeno | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji mišićnog i | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Artralgija* | | Povremeno | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Mijalgija⁴ | | Često | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Vrtoglavica | Često | | | | Često |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Glavobolja | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Erektilna disfunkcija | | Povremeno | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Raš† | Često | Često | Često | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Dermatitis† | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Pruritis† | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Urtikarija† | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Angioedem†‡ | Rijetko | Rijetko | Rijetko | Rijetko | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Bulozni pemfigoid† | Nepoznata | Nepoznata | Nepoznata | Nepoznata | Nepoznata |
| | učestalost | učestalost | učestalost | učestalost | učestalost |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
¹Obuhvata saksagliptin kao dodatnu terapiju uz metformin i inicijalnu
kombinovanu terapiju sa metforminom.
²Samo kod inicijalne kombinovane terapije.
³Nije bilo statistički značajne razlike u odnosu na placebo. Incidenca
potvrđene hipoglikemije bila je povremena za Onglyza 5 mg (0.8%) i
placebo (0.7%).
⁴Incidenca dijareje je bila 4,1% (36/882) u grupi koja je uzimala
saksagliptin 5 mg i 6,1% (49/799) u grupi koja je uzimala placebo.
⁵Kao inicijalna kombinacija sa metforminom, mijalgija je prijavljena
povremeno
†Neželjene reakcije identifikovane su tokom postmarketinškog praćenja
‡Vidjeti djelove 4.3 i 4.4
*Prijavljena i tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti
dio 4.4)
Rezultati SAVOR studije
Studija SAVOR uključivala je 8240 pacijenata liječenih lijekom Onglyza 5
mg ili 2,5 mg jednom dnevno i 8173 pacijenta na placebu. Ukupna
incidenca neželjenih reakcija kod 8240 pacijenata liječenih lijekom
Onglyza u ovoj studiji bila je ista kao kod pacijenata na placebu (72.5%
u odnosu na 72.2%, redom).
Incidenca događaja pankreatitisa bila je 0.3% i kod pacijenata liječenih
lijekom Onglyza kao i kod pacijenta liječenih placebom.
Incidenca reakcija preosjetljivosti bila je 1.1% i kod pacijenata
liječenih lijekom Onglyza kao i kod pacijenta na placebu.
Ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije (svakodnevno zabilježene u
dnevnicima pacijenata) bila je 17.1% kod osoba liječenih lijekom Onglyza
i 14.8% kod pacijenata na placebu. Procenat osoba koji su prijavili
događaje velike hipoglikemije tokom terapije (definisano kao događaj
koji je zahtijevao pomoć druge osobe) bio je veći u grupi na
saksagliptinu u odnosu na placebo grupu (2.1% i 1.6%, redom). Povećani
rizik od ukupne hipoglikemije i velike hipoglikemije koji su primijećeni
u grupi liječenoj saksagliptinom primarno su se javljali kod osoba kod
kojih je saksagliptin dodat na terapiju sulfonilureom, a nije kod osoba
kod kojih je saksagliptin dodat na insulinsku ili metforminsku
monoterapiju. Povećanje rizika od ukupne i velike hipoglikemije primarno
je uočeno kod osoba sa A1C <7%.
Prijavljeno je smanjenje broja limfocita kod 0.5% pacijenata liječenih
lijekom Onglyza i 0.4% pacijenata na placebu.
Hospitalizacija usljed srčane slabosti bila je češća kod grupe na
saksagliptinu (3.5%) u poređenju sa pacebo grupom (2.8%), pri normalnoj
statističkoj značajnosti u korist placeba [HR = 1.27; 95% CI 1.07,
1.51); P = 0.007]. Vidjeti dio 5.1.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipoglikemija
Neželjene reakcije hipoglikemije su zasnovane na svim izvještajima
hipoglikemije, istovremeno mjerenje glukoze nije potrebno.
Kao dodatna terapija u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom,
ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 10.2% za lijek
Onglyza 5 mg, a 6.3% za placebo.
Kao dodatna terapija u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina),
ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 18.4% za lijek
Onglyza 5 mg, a 19.9% za placebo.
Laboratorijski testovi
U svim studijama je incidenca neželjenih laboratorijskih događaja bila
slična kod pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od 5 mg u
poređenju sa pacijentima tretiranim placebom. Zabilježeno je malo
smanjenje apsolutnog broja limfocita. Kod apsolutnog broja limfocita
zabilježenog na početku studije od približno 2 200 ćelija/μl,
zabilježeno je srednje smanjenje od približno 100 ćelija/μl u odnosu na
placebo u zbirnoj analizi sa placebo kontrolom. Srednji apsolutni broj
limfocita je ostao stabilan pri primjeni dnevnih doza tokom perioda do
102 nedelje. Ova smanjenja broja limfocita nijesu bila udružena sa
klinički relevantnim neželjenim reakcijama. Klinički značaj ovog
smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo nije poznat.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pokazano je da je lijek Onglyza bez klinički značajnog dejstva na QTc
interval ili brzinu srčanih otkucaja pri primjeni oralnih doza do 400 mg
na dan tokom 2 nedjelje (doza 80 puta viša od preporučene doze). U
slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuću su terapiju u skladu
sa kliničkim stanjem pacijenta. Saksagliptin i njegov glavni metabolit
se mogu eliminisati hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se koriste u dijabetesu.
Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP‑4)
ATC kod: A10BH03
Mehanizam djelovanja i farmakodinamska dejstva
Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1.3 nM), selektivan, reverzibilan,
kompetitivan inhibitor DPP‑4. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2,
administracija saksagliptina je dovodila do inhibicije enzimske
aktivnosti DPP‑4 tokom perioda od 24 sata. Poslije oralnog opterećenja
glukozom, ova inhibicija DPP‑4 je dovela do dvostrukog do trostrukog
povećanja cirkulišućih nivoa aktivnih inkretinskih hormona, uključujući
i peptid‑1 nalik na glukagon (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) i
glukoza-zavisan insulinotropni polipeptid (engl. glucose-dependent
insulinotropic polypeptide, GIP), smanjenja koncentracija glukagona i
povećanja odgovora beta ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo do
viših koncentracija insulina i C-peptida. Ovo povećanje insulina iz
beta-ćelija pankreasa i smanjenje glukagona iz alfa-ćelija pankreasa
bilo je udruženo sa nižim koncentracijama glukoze poslije gladovanja i
smanjenja odstupanja glukoze poslije oralnog opterećenja glukozom ili
poslije obroka. Saksagliptin poboljšava kontrolu glikemije smanjenjem
koncentracija glukoze poslije gladovanja ili poslije unošenja hrane kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slijepim kliničkim studijama
(uključujući razvojno i postmarketinško iskustvo) preko 17000 pacijenata
sa dijabetesom tipa 2 liječeno je saksagliptinom.
Kontrola glikemije
Ukupno je 4148 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i
3021 pacijenta tretiranog saksagliptinom randomizovano u 6 dvostruko
slijepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbjednosti i efikasnosti
koje su sprovedene kako bi se procijenilo dejstvo saksagliptina na
kontrolu glikemije. Terapija saksagliptinom u dozi od 5 mg jednom dnevno
dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja
hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi poslije gladovanja (FPG) i
postprandijalne glukoze (PPG) u odnosu na placebo pri primjeni
monoterapije, kombinacije sa metforminom (inicijalna ili dodatna
terapija), kombinacije sa nekom sulfonilureom i kombinacije sa
tiazolidindionom (vidjeti Tabelu 2). Takođe nije došlo do očigledne
promjene težine udružene sa saksagliptinom. Smanjenje HbA1c je
zabilježeno kod svih podgrupa klasifikovanih prema polu, starosti, rasi
i osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI) u odnosu na početno stanje, dok
je viša vrijednost HbA1c bila povezana sa većom prilagođenom promjenom
do koje je došlo poslije primjene saksagliptina u odnosu na početno
stanje.
Saksagliptin kao monoterapija
Sprovedene su dvije dvostruko‑slijepe studije sa placebo kontrolom koje
su trajale 24 nedjelje kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost
monoterapije saksagliptinom kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. U obje
studije je terapija saksagliptinom koji je primjenjivan jednom dnevno
dovela do značajnog poboljšanja HbA1c (vidjeti Tabelu 3). Rezultati ovih
studija potvrđeni su sa 2 naredne 24-nedjeljne regionalne (Azija)
monoterapijske studije, koje su poredile saksagliptin 5mg sa placebom.
Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom
Sprovedena je jedna studija dodatne terapije uz metformin sa placebo
kontrolom koja je trajala 24 nedjelje kako bi se procijenila efikasnost
i bezbjednost saksagliptina u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata
sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 7‑10%) koji su dobijali samo
metformin. Saksagliptin (n=186) je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c,
FPG i PPG u odnosu na placebo (n=175). Poboljšanja HbA1c, PPG i FPG do
kojih je došlo poslije tretmana saksagliptinom 5 mg plus metformin
održala su se do 102. nedjelje. Promjena HbA1c poslije primjene
saksagliptina 5 mg plus metformin (n=31) u odnosu na placebo plus
metformin (n=15) iznosila je ‑0.8% u 102. nedelji.
Saksagliptin kao dodatak metforminu u odnosu na sulfoniluree kao dodatak
metforminu
Sprovedena je 52‑nedjeljna studija kako bi se procijenila efikasnost i
bezbjednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom
(428 pacijenata) u odnosu na sulfoniluree (glipizid, 5 mg titriran po
potrebi do 20 mg, srednja doza 15 mg) u kombinaciji sa metforminom
(430 pacijenata) kod 858 pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije
(HbA1c 6.5‑10%) koji su dobijali samo metformin. Srednja doza metformina
je bila približno 1900 mg kod svih terapijskih grupa. Poslije
52 nedjelje, kod grupa koje su dobijale saksagliptin i glipizid došlo je
do sličnog srednjeg smanjenja HbA1c u odnosu na početno stanje u analizi
po protokolu (‑0.7% prema –0.8%, srednja početna vrijednost HbA1c od
7.5% kod obje grupe). ITT analiza („intent-to treat“ - sa namjerom da se
liječi) pokazala je konzistentne rezultate. Smanjenje FPG je bilo nešto
manje kod grupe koja je dobijala saksagliptin i bilo je više prekida
terapije (3.5% prema 1.2%) zbog nedostatka efikasnosti na osnovu FPG
kriterijuma tokom prve 24 nedjelje studije. Saksagliptin je takođe doveo
do značajno manjeg procenta pacijenata sa hipoglikemijom, 3%
(19 događaja kod 13 ispitanika) prema 36.3% (750 događaja kod
156 pacijenta) kod glipizida. Kod pacijenata tretiranih saksagliptinom
došlo je do značajnog smanjenja tjelesne težine u odnosu na početno
stanje u poređenju sa povećanjem tjelesne težine kod pacijenata koji su
dobijali glipizid (-1.1 prema +1.1 kg).
Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa
sitagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom
Sprovedena je jedna 18‑nedjeljna studija kako bi se procijenila
efikasnost i bezbjednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom
(403 pacijenta), u poređenju sa sitagliptinom 100 mg u kombinaciji sa
metforminom (398 pacijenata) kod 801 pacijenta sa neadekvatnom kontrolom
glikemije koji su dobijali samo metformin. Poslije 18 nedjelja utvrđeno
je da saksagliptin nije bio inferioran u odnosu na sitagliptin po
pitanju srednjeg smanjenja HbA1c u odnosu na početno stanje kako u
analizi po protokolu tako i u kompletnoj analizi. Smanjenje HbA1c u
odnosu na početno stanje poslije primjene saksagliptina odnosno
sitagliptina je u primarnoj analizi po protokolu bilo ‑0.5% (srednja
vrijednost i medijana) odnosno ‑0.6% (srednja vrijednost i medijana).
Kod konfirmatorne kompletne analize srednje smanjenje je bilo ‑0.4%
odnosno ‑0.6% kod grupe koja je dobijala saksagliptin odnosno
sitagliptin, uz srednje smanjenje od ‑0.5% kod obje grupe.
Saksagliptin u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna terapija
Sprovedena je jedna 24‑nedjeljna studija kako bi se procijenila
efikasnost i bezbjednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom
kao inicijalna kombinovana terapija kod pacijenata sa neadekvatnom
kontrolom glikemije koji ranije nijesu liječeni (HbA1c 8‑12%).
Inicijalna terapija kombinacijom saksagliptina 5 mg plus metformin
(n=306) dovela je do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u poređenju
sa monoterapijom saksagliptinom (n=317) ili metforminom (n=313) u vidu
inicijalne terapije. Zabilježeno je smanjenje HbA1c u odnosu na početno
stanje do 24. nedjelje kod svih procjenjivanih podgrupa koje su
definisane prema početnim vrijednostima HbA1c, a veće smanjenje je
zabilježeno kod pacijenata sa početnom vrijednošću HbA1c ≥ 10% (vidjeti
Tabelu 3). Poboljšanje HbA1c, PPG i FPG do koga je došlo poslije
inicijalne terapije saksagliptinom 5 mg i metforminom održalo se do 76.
nedjelje. Promjena HbA1c pri primjeni saksagliptina 5 mg i metformina
(n=177) u poređenju sa primjenom metformina i placeba (n=147) iznosila
je ‑0.5% u 76. nedjelji.
Saksagliptin kao dodatak terapiji glibenklamidom
Sprovedena je jedna 24-nedjeljna studija dodatne terapije sa placebo
kontrolom kako bi se ispitala efikasnost i bezbjednost saksagliptina u
kombinaciji sa glibenklamidom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom
glikemije u momentu uključivanja u studiju (HbA1c 7.5‑10%) koji su
dobijali dozu manju od maksimalne glibenklamida u vidu monoterapije.
Saksagliptin u kombinaciji sa fiksnom srednjom dozom sulfoniluree
(glibenklamid 7.5 mg) je poređen sa glibenklamidom koji je titriran do
više doze (kod približno 92% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo
plus glibenklamid sprovedena je uzlazna titracija do krajnje ukupne
dnevne doze od 15 mg). Saksagliptin (n=250) je doveo do značajnog
poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u poređenju sa glibenklamidom koji je
titriran do više doze (n=264). Poboljšanja HbA1c i PPG do kojih je došlo
poslije tretmana saksagliptinom 5 mg održala su se do 76. nedjelje.
Promjena HbA1c poslije primjene saksagliptina 5 mg (n=56) u poređenju sa
promjenom poslije uzlazne titracije glibenklamida plus placebo (n=27)
iznosila je ‑0.7% poslije 76 nedjelja.
Saksagliptin kao dodatak terapiji insulinom (sa ili bez metformina)
Ukupno 455 pacijenata sa dijabetesom tipa II je učestvovalo u
24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj
studiji, kojom je evaluirana efikasnost i bezbjednost saksagliptina u
kombinaciji sa stabilnom dozom insulina (srednja vrijednost na početku
studije: 54.2 jedinice) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom
glikemije (HbA1c ≥ 7.5% i ≤ 11%) koji su na monoterapiji insulinom
(n=141), ili insulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina
(n=314). Dodatak saksagliptina u dozi od 5 mg terapiji insulinom, sa ili
bez metformina, za 24 nedjelje doveo je do značajnog poboljšanja HbA1c i
PPG u poređenju sa placebom. Slično smanjenje HbA1c u odnosu na placebo
je postignuto nezavisno od primjene metformina (-0.4% za obje podgrupe).
U grupi sa saksagliptinom se poboljšanje održalo nakon 52 nedjelje, kada
je promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala
saksagliptin (n=244) bila -0.4% u odnosu na grupu koja je primala
placebo (n=124).
Saksagliptin kao dodatak terapiji tiazolidindionom
Sprovedena je jedna 24-nedjeljna studija sa placebo kontrolom kako bi se
procijenila efikasnost i bezbjednost saksagliptina u kombinaciji sa
tiazolidindionom (TZD) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom
glikemije (HbA1c 7‑10.5%) koji su dobijali samo TZD. Saksagliptin
(n=183) je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u odnosu na
placebo (n=180). Poboljšanja HbA1c, PPG i FPG do kojih je došlo poslije
terapije saksagliptinom 5 mg održala su se do 76. nedjelje. Promjena
HbA1c poslije primjene saksagliptina 5 mg (n=82) u odnosu na TZD plus
placebo (n=53) iznosila je ‑0.9% u 76. nedjelji.
Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom i sulfonilureom
Ukupno 257 pacijenata sa dijabetesom tip 2 učestvovalo je u
24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj
studiji za evaluaciju efikasnosti i bezbjednosti saksagliptina (5mg
jednom dnevno) u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom kod
pacijenata sa neadekvatnom glikemijskom kontrolom (HbA1c≥7% i ≤10%).
Saksagliptin (n=127) obezbjeđuje značajno poboljšanje u HbA1 i PPG u
poređenju sa placebom (n=128). Promjena HbA1c za saksagliptin u
poređenju sa placebom bila je -0.7% u 24. nedjelji.
Saksagliptin kao dodatak dapagliflozinu i terapiji metforminom
U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji koja
je trajala 24 nedjelje sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2
upoređivao se saksagliptin 5mg sa placebom kao dodatak terapiji kod
pacijenata sa HbA1c 7-10,5 % koji su bili tretirani sa dapagliflozinom
(SGLT2- inhibitor) i metforminom. Pacijenti koji su završili inicijalni
period studije od 24 nedelje bili su prikladni za uključivanje u
kontrolisani nastavak dugoročnog ispitivanja od 28-nedelje (52 nedelje).
Pacijenti lečeni saksagliptinom kao dodatkom terapiji dapagliflozinu i
metforminu (n=153) postigli su statistički značajno (p- vrednost <
0,0001) veće smanjenje HbA1c u poređenju sa grupom u kojoj je placebo
dodat dapagliflozinu i metforminu (n=162) u 24. nedelji (videti tabelu
2). Efekat na HbA1c koji je primećen u
u 24. nedelji bio je održan u 52. nedelji. Bezbednosni profil
saksagliptina koji je dodat dapagliflozinu i metforminu u dugotrajnom
periodu liječenja bio je u skladu sa onim koji je primijećen u periodu
liječenja koji je trajao 24 nedjelje ove studije i ispitivanja u kome su
saksagliptin i dapagliflozin bili dati zajedno kao dodatak terapiji
pacijentima koji su bili na terapiji metforminom (opisani u daljem
tekstu).
Procenat pacijenata koji su postigli HbA1c< 7%
Procenat pacijenata koji su ostvarili HbA1c < 7% u 24. nedelji bio je
viši u grupi koja je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin i
metformin 35,3% (95% CI [28,2; 42,4]) u poređenju sa grupom sa placebom
plus dapagliflozin i metformin 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Efekat na
HbA1c koji je primijećen u 24. nedjelji održan je i u 52. nedjelji.
Tabela 2 Ključni rezultati efikasnosti lijeka Onglyza u dozi od 5 mg na
dan u placebom kontrolisanim studijama u kojima je primjenjivan kao
monoterapija i dodatna kombinovana terapija
+:----------------------------+:-----------+:------------+:---------------+
| | Srednja | Srednja | Placebom |
| | početna | promjena² u | korigovana |
| | vrijednost | odnosu na | srednja |
| | HbA1c (%) | početnu | promjena HbA1c |
| | | vrijednost | (%) poslije 24 |
| | | HbA1c (%) | nedjelje (95% |
| | | poslije 24 | CI) |
| | | nedjelje | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| StudiJE MonoterapijE | | | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181011 (n=103) | 8.0 | ‑0.5 | ‑0.6 (‑0.9, |
| | | | ‑0.4)³ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181038 (n=69) | 7.9 | ‑0.7 | ‑0.4 (‑0.7, |
| | | (ujutru) | ‑0.1) ⁴ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| (n=70) | 7.9 | ‑0.6 | ‑0.4 (‑0.6, |
| | | (uveče) | ‑0.1) ⁵ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| Studije DODATNE/ | | | |
| | | | |
| KOMBINOVANE TERAPIJE | | | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181014: dodatak | 8.1 | ‑0.7 | ‑0.8 (‑1.0, |
| metforminu (n=186) | | | ‑0.6)³ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181040: dodatak | 8.5 | ‑0.6 | ‑0.7 (‑0.9, |
| SU¹ (n=250) | | | ‑0.6)³ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija D1680L00006: | 8.4 | -0.7 | -0,7(-0,9, |
| dodatak metformina i | | | -0,5)³ |
| sulfoniluree (n=257) | | | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181013: dodatak | 8.4 | ‑0.9 | ‑0.6 (‑0.8, |
| TZD (n=183) | | | ‑0.4)³ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181039: | 9.4 | ‑2.5 | ‑0.5 (‑0.7, |
| inicijalne kombinacija sa | | | ‑0.4) ⁷ |
| metforminom⁶ | 10.8 | ‑3.3 | |
| | | | ‑0.6 (‑0.9, |
| Ukupna populacija (n=306) | 7,9 | -0,5 | ‑0.3) ⁸ |
| | | | |
| Početna vrijednost HbA1c | 8.7 | -0.7 | 0,4(-0,5; |
| ≥ 10% stratuma (n=107) | | | -0,2)⁹ |
| | | | |
| - Studija CV181168: | | | -0.4 (-0.6, |
| sekvencijski dodatak | | | -0.2)³ |
| dapagliflozinu + | | | |
| metforminu (n=315) | | | |
| | | | |
| - Studija CV181057: dodatak | | | |
| insulinu (sa ili bez | | | |
| metformina) | | | |
| | | | |
| Ukupna populacija (n=300) | | | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
n=Randomizovani pacijenti (ITT (sa namerom da se liječi) analiza
primarne efikasnosti) za koje su dostupni podaci.
¹Kod placebo grupe je sprovedena uzlazna titracija glibenklamida sa
7.5 do ukupne dnevne doze od 15 mg.
² Prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost
prilagođena za početnu vrijednost (ANCOVA).
³ p<0.0001 u odnosu na placebo.
⁴ p=0.0059 u odnosu na placebo.
⁵ p=0.0157 u odnosu na placebo.
⁶ Metformin je uzlazno titriran sa 500 na 2000 mg na dan u zavisnosti
od tolerancije.
⁷ Srednja promjena HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su
dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin (p<0.0001).
⁸ Srednja promjena HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su
dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin.
⁹ Srednja promjena HbA1c predstavlja razliku između
saksagliptina+dapagliflozina+metformin i dapagliflozin+metformin grupe
(p< 0,0001).
Saksagliptin i dapagliflozin kao dadatak terapiji metforminu
Ukupno 534 odraslih pacijenata sa dijabetosom tipa 2 i neadekvatnom
kontrolom glikemije samo na metforminu (HbA1c 8-12%), koji su
učestvovali u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, aktivnom kontrolom-
kontrolisano ispitivanje, u trajanju od 24 nedelje kako bi se
uporedila kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno
dodati metforminu, sa saksagliptinom ili dapagliflozinom dodatim
metforminu. Pacijenti su bili randomizovani u jednoj od tri dvostruko
slijepe grupe koji su primali saksagliptin 5 mg i dapagliflozin 10mg
kao dodate metforminu, saksagliptin 5mg i placebo kao dodatak
metforminu, ili dapagliflozin 10mg i placebo kao dodatak metforminu.
Grupa sa saksagliptinom i dapagliflozinom postigla je značajno višu
redukciju HbA1c nasuprot ili saksagliptin grupi ili dapagliflozin
grupi u 24. nedelji (vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3. HbA1c u 24. nedelji u studiji kontrolisanoj aktivnim lekom u
poređenju sa kombinacijom saksagliptina i dapagliflozina istovremeno
dodatim metforminu, sa ili saksagliptinom ili dapagliflozinu dodatim
metforminu
+:----------------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| Parametar efikasnosti | Saksagliptin 5 mg + dapagliflozin | Saksagliptin 5 mg + metformin | Dapagliflozin |
| | 10 mg + metformin | | 10 mg + |
| | | N=176² | metformin |
| | N=179² | | |
| | | | N=179² |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| HbA1c (%) u 24. nedelji ¹ |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Početna vrijednost | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| (srednja | | | |
| | | | |
| vrijednost) | | | |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Promena od početne | -1,47 | -0,88 | -1,20 |
| vrednosti | (-1,62; -1,31) | (-1,03; -0,72) | (1,35, -1,04) |
| (prilagođena srednja | | | |
| vrednost³) | | | |
| | | | |
| (95% Interval | | | |
| pouzdanosti) | | | |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,59⁴ | - | - |
| saksagliptin + | (-0,81; -0, 37) | | |
| metformin | | | |
| (prilagođena srednja | | | |
| vrednost³) | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,27⁵ | - | - |
| dapagliflozina + | (-0,48; -0,05) | | |
| metformin | | | |
| (prilagođena srednja | | | |
| vrednost³) | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
¹ LRM= analiza longidutalnih ponovoljenih merenja (koristeći vrednosti
pre potrebe za hitnom terapijom hiperglikemije)
² Randomizovani i lečeni pacijenti kod kojih je merena efikasnost na
početku ispitivanja i najmanje još jednom nakon početka ispitivanja
³ Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za
početnu vrednost
⁴ p-vrednost < 0,0001
⁵ p-vrednost= 0,0166
Procenat pacijenta koji su postigli HbA1c <7%
U kombinovanoj grupi sa saksagliptinom i dapagliflozinom, 41,4% (95% CI
[34,5; 48,2]) pacijenti su postigli nivo HbA1c manji od 7% u poređenju
sa 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) pacijenata u grupi koja je primala
saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1; 28,3]) pacijenata u grupi koja je
primala dapagliflozin.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Sprovedena je jedna 12-nedjeljna, multicentrična, randomizovana,
dvostruko slijepa studija sa placebo kontrolom kako bi se procenilo
terapijsko dejstvo saksagliptina u dozi od 2,5 mg jednom na dan u
poređenju sa placebom kod 170 pacijenata (85 pacijenata je dobijalo
saksagliptin a 85 placebo) sa dijabetesom tipa 2 (HbA 1c 7,0-11 %) i
oštećenjem bubrega (umjereno [n=90]; teško [n=41]; ili ESRD [n=39]). U
ovoj studiji je 98,2% pacijenata primalo drugu antihiperglikemijsku
terapiju (75,3% insulin a 31,2% oralni antihiperglikemijski lijek, neki
i jedno i drugo). Saksagliptin je značajno snižavao HbAlc u poređenju sa
placebom; promena HbAlc je kod saksagliptina bila -0,9% u 12. nedelji
(promena HbAlc od -0,4% kod placeba). Poboljšanja HbAlc nakon tretmana
saksagliptinom u dozi od 2,5 mg su se održala do 52. nedelje, međutim
broj pacijenata koji je završio 52. nedelju bez modifikacije druge
antihiperglikemijske terapije bio je mali (26 ispitanika u grupi koja je
dobijala saksagliptin prema 34 ispitanika u grupi koja je dobijala
placebo). Incidenca potvrđenih hipoglikemijskih događaja bila je nešto
viša u grupi koja je dobijala saksagliptin (9,4%) u odnosu na grupu koja
je dobijala placebo (4,7%) mada se broj ispitanika sa bilo kojim
hipoglikemijskim događajem nije razlikovao između terapijskih grupa.
Nije bilo nikakvih neželjenih dejstava na bubrežnu funkciju što je
utvrđeno na osnovu procenjene brzine glomerularne filtracije i klirensa
kreatinina u 12. nedjelji i 52. nedjelji.
Studija SAVOR (Saksagliptin procjena vaskularnih ishoda zabilježenih kod
pacijenata sa dijabetes melitusom – tromboliza u infarktu miokarda)
Studija SAVOR odnosila se na kardiovaskularne ishode kod 16,492
pacijenata sa HbA1c ≥6.5% i <12% (12959 sa dijagnostikovanom
kardiovaskularnom (KV) bolešću; 3533 samo sa višestrukim faktorima
rizika) koji su randomizovani na saksagliptin (n=8280) ili placebo
(n=8212) i dodati na standardnu terapiju HbA1c i KV faktore rizika.
Populacija studije uključivala je starije od ≥65 godina (n=8561) i ≥ 75
godina (n=2330), sa normalnim stanjem burega ili blagom insuficijencijom
bubrega (n=13,916) kao i umjerenom (n=2240) do teškom (n=336)
insuficijencijom bubrega.
Primarni parametar praćenja, bezbjednosti (neinferiorni) i efikasnosti
(superiorni) bio je kompozitni parametar praćenja i odnosio se na
vrijeme do prve pojave bilo kog od sljedećih većih neželjenih KV
događaja (engl. major adverse cardiac events, MACE): KV smrt, nefatalni
infarkt miokarda ili nefatalni ishemijski šlog.
Poslije srednje vrijednosti praćenja od 2 godine, studija je postigla
primarni parametar praćenja bezbjednosti pokazujući da saksagliptin ne
povjećava kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u
poređenju sa placebom kada se doda već primjenjenoj terapiji.
Nije uočena korist sa aspekta većih neželjenih KV događaja (MACE) i
smrtnosti usljed bilo kojeg uzroka.
Tabela 4: Primarni i sekundarni parametri praćenja za terapijsku grupu u
SAVOR studiji*
+:------------+:------------+:------------+:-----------+:-----------+:----------+
| Parametar | Saksagliptin | Placebo | Hazard |
| praćenja | (N=8280) | (N=8212) | Ratio |
| | | | (95% CI)† |
| +-------------+-------------+------------+------------+ |
| | Subjekti sa | Procenat | Subjekti | Procenat | |
| | događajima | događaja na | sa | događaja | |
| | n (%) | 100 godina | događajima | na 100 | |
| | | pacijenata | n (%) | godina | |
| | | | | pacijenata | |
+-------------+-------------+-------------+------------+------------+-----------+
| Primarni | 613 | 3.76 | 609 | 3.77 | 1.00 |
| kompozitni | (7.4) | | (7.4) | | (0.89, |
| parametar | | | | | 1.12)‡,§, |
| praćenja: | | | | | # |
| MACE | | | | | |
+-------------+-------------+-------------+------------+------------+-----------+
| Sekundarni | 1059 | 6.72 | 1034 | 6.60 | 1.02 |
| kompozitni | (12.8) | | (12.6) | | (0.94, |
| parametar | | | | | 1.11)¶ |
| praćenja: | | | | | |
| MACE plus | | | | | |
+-------------+-------------+-------------+------------+------------+-----------+
| Svi uzroci | 420 | 2.50 | 378 | 2.26 | 1.11 |
| mortaliteta | (5.1) | | (4.6) | | (0.96, |
| | | | | | 1.27)¶ |
+-------------+-------------+-------------+------------+------------+-----------+
* Intent-to-treat populacija
† Hazard ratio podešen za bazalnu vrijednost renalne funkcije i
kategoriju rizika od kardiovaskularne
bolesti na početku ispitivanja.
‡ p-vrijednost <0.001 za neinferiorni (postavljen na HR <1.3) u
poređenju sa placebom.
§ p-vrijednost = 0.99 za superiorni (postavljen na HR <1.0) u poređenju
sa placebom.
# Događaji su se vremenom akumulirali na konzistentan način, pri čemu
nije bilo razlike za lijek Onglyza i placebo tokom vremena.
¶ Značajnost nije testirana.
Jedan od ciljeva koji je praćen, hospitalizacija usljed srčane slabosti,
češće se javljala u grupi na saksagliptinu (3.5%) u poređenju sa placebo
grupom (2.8%), pri nominalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba
[HR = 1.27; (95% CI 1.07, 1.51); p = 0.007]. Klinički relevanti faktori
za predviđanje povećanog relativnog rizika pri terapiji saksagliptinom
nijesu mogli biti identifikovani. Pacijenti pod povećanim rizikom od
hospitalizacije usljed srčane slabosti, nezavisno od primijenjene
terapije, mogu se identifikovati na osnovu poznatih faktora rizika za
srčanu slabost kao što su anamnestički podaci o srčanoj slabosti ili
smanjena bubrežna funkcija.
Međutim, pacijenti na saksagliptinu sa anamnezom srčane slabosti ili
smanjenja bubrežne funkcije nijesu imali povećani rizik u odnosu na
placebo za primarni i sekundarni kompozitni parametar praćenja ili
sveukupni mortalitet.
Učestalost drugog sekundarnog parametra praćenja, smrtnosti usljed bilo
kojeg uzroka, bila je 5,1% u grupi koja je uzimala saksagliptin i 4,6
posto u grupi koja je uzimala placebo (videti Tabelu 4). Broj
kardiovaskularnih smrtnih ishoda je bio ujednačen u obje grupe. Uočena
je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, sa većim
brojem događaja u grupi koja je uzimala saksagliptin (1,8%) u odnosu na
grupu koja je uzimala placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); p
= 0,051]
A1C bio je niži na saksagliptinu u poređenju sa placebom pri
eksplorativnoj analizi.
Pedijatrijska populacija
U studiji sprovedenoj u pedijatrijskoj populaciji, pacijenti uzrasta od
10 do < 18 godina sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip
2, randomizovani su u grupu koja je dobijala saksagliptin (88
pacijenata) i grupu koja je dobijala placebo (76 pacijenata) kao dodatak
metforminu, insulinu ili kombinaciji metformina i insulina. U ovoj
26-nedjeljnoj, placebo-kontrolisanoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj
studiji, sa 26-nedjeljnim produžetkom radi praćenja bezbjednosti
primjene, pacijenti su dobijali 2,5 mg saksagliptina (uz mogućnost
povećanja doze na 5 mg) ili placebo jedno dnevno nakon uvodnog perioda.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promjena vrijednosti
HbAc1 od početka do 26. nedjelje liječenja. Razlika između lijeka i
placeba nije bila statistički značajna [-0.44% (95% CI: -0.93, 0.05)].
Bezbjedonosni profil je bio sličan onom koji je uočen kod odrasle
populacije liječene saksagliptinom.
Starija populacija
U SAVOR studiji za subgrupe preko 65 i preko 75 godina starosti,
efikasnost i bezbednost bila je ista kako kod ukupne populacije.
GENERATION bila je 52-nedjeljna studija glikemijske kontrole kod 720
starijih pacijenata, srednja starosna vrijednost je 72.6 godina; 433
pacijenata (60.1%) bilo je <75 godina starosti, 287 pacijenata (39.9%)
bilo je ≥75 godina starosti. Primarni parametar praćenja bio je odnos
pacijenata koji dostognu HbA1c <7% bez potvrđene ili teške
hipoglikemije. Nije bilo razlike u procentu odgovora: 37.9%
(saksagliptin) i 38.2% (glimepiride) dostiglo je primarni parametar
praćenja. Niži odnos pacijenata u grupi na saksagliptinu (44.7%) u
poređenju sa grupom na glimepiridu (54.7%) dostigao je ciljani HbA1c od
7.0%. Niži odnos pacijenata u grupi na saksagliptinu (1.1%) u poređenju
sa grupom na glimepiridu (15.3%), imao je potvrđenu ili tešku
hipoglikemiju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bila je
slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Resorpcija
Saksagliptin se brzo resorbuje poslije oralne administracije na prazan
stomak a maksimalne koncentracije (C_(max)) saksagliptina i njegovog
glavnog metabolita u plazmi se dostižu poslije 2 odnosno 4 sata
(T_(max)). Vrijednosti C_(max) i PIK saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita su se srazmjerno povećavale sa postepenim povećanjem doze
saksagliptina a ova proporcionalnost sa povećanjem doze je zabilježena
kod doza do 400 mg. Poslije pojedinačne oralne doze saksagliptina od
5 mg primijenjene kod zdravih ispitanika, srednje vrijednosti PIK
saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su 78 ng·h/ml
odnosno 214 ng·h/ml. Odgovarajuće vrijednosti C_(max) u plazmi bile su
24 ng/ml odnosno 47 ng/ml. Koeficijenti varijacija C_(max) i PIK
saksagliptina su unutar ispitanika su bili manji od 12% .
Inhibicija aktivnosti DPP‑4 u plazmi tokom najmanje 24 sata poslije
oralne administracije saksagliptina je rezultat njegove velike
potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mjesto.
Interakcija sa hranom
Hrana ima relativno skroman uticaj na farmakokinetiku saksagliptina kod
zdravih ispitanika. Administracija sa hranom (obrok sa visokim sadržajem
masti) nije dovela do promjene C_(max) saksagliptina a dovela je do 27%
povećanja AUC u poređenju sa stanjem na prazan stomak. Vrijeme potrebno
da saksagliptin dostigne C_(max) (T_(max)) bilo je povećano za približno
0.5 sati poslije uzimanja hrane u poređenju sa stanjem na prazan stomak.
Ove promjene nijesu smatrane klinički značajnim.
Distribucija
In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za
proteine u humanom serumu je zanemarljivo. To znači da se ne očekuje da
promjene nivoa proteina u serumu kod različitih bolesti (npr. oštećenje
bubrega ili jetre) promijene raspoloživost saksagliptina.
Metabolizam
Biotransformacija saksagliptina je primarno posredovana citohromom P450
3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina je takođe selektivan,
reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP‑4, čija je potentnost upola
manja od potentnosti saksagliptina.
Eliminacija
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) saksagliptina i
njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2.5 sata odnosno 3.1 sat, a
srednja vrijednost t_(1/2) inhibicije DPP‑4 u plazmi je bila 26.9 sata.
Saksagliptin se eliminiše i renalnim i hepatičkim putem. Poslije jedne
doze ¹⁴C‑saksagliptina od 50 mg 24%, 36% i 75% doze se izlučuje u urinu
u vidu saksagliptina, njegovog glavnog metabolita odnosno ukupne
radioaktivnosti, redom. Prosječni bubrežni klirens saksagliptina
(~230 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne
filtracije (~120 ml/min), što ukazuje na određenu aktivnu bubrežnu
ekskreciju. Što se tiče glavnog metabolita, vrijednosti bubrežnog
klirensa su bile komparabilne sa procijenjenom brzinom glomerularne
filtracije. Ukupno 22% primijenjene radioaktivnosti je nađeno u fecesu
što predstavlja frakciju doze saksagliptina koja se izlučuje u žuči
i/ili neresorbovani lijek iz gastrointestinalnog trakta.
Linearnost
C_(max) i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se
srazmjerno povećavale sa dozom saksagliptina. Nije zabilježena
značajnija akumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pri
primjeni ponovljenih doza jednom na dan bez obzira na nivo doza. Nije
zabilježena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i
njegovog glavnog metabolita tokom primjene saksagliptina tokom 14 dana
jednom na dan u dozama koje su se kretale od 2.5 mg do 400 mg.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Sprovedena je jedna otvorena studija sa pojedinačnim dozama kako bi se
procijenila farmakokinetika jedne oralne doze saksagliptina od 10 mg kod
ispitanika sa različitim stepenom oštećenja bubrega u odnosu na
ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Ova studija je uključivala pacijente sa oštećenjem bubrega koje je
klasifikovano na osnovu klirensa kreatinina (zasnovanog na
Cockcroft-Gaultovoj formuli) kao blago (približno GFR ≥ 45 to < 90
ml/min), umjereno (približno GFR ≥ 30 to < 45 ml/min), ili teško (≤30
ml/min), kao i na pacijente sa ESRD na hemodijalizi.
Stepen oštećenja bubrega nije uticao na C_(max) saksagliptina ili
njegovog glavnog metabolita. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem
bubrega, srednje vrijednosti PIK saksagliplina i njegovog glavnog
metabolita bile su 1.2 odnosno 1.7 puta više nego vrijednosti PIK kod
ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. Obzirom da povećanja ovog
obima nijesu klinički relevantna, prilagođavanje doze se kod pacijenata
sa blagim oštećenjem bubrega ne preporučuje. Kod ispitanika sa umjerenim
ili teškim oštećenjem bubrega ili kod ispitanika sa ESRD na
hemodijalizi, vrijednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita bile su do 2.1 odnosno 4.5 puta više nego vrijednosti PIK kod
ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.
Oštećenje jetre
Kod ispitanika sa blagim (Child‑Pugh klasa A), umjerenim (Child‑Pugh
klasa B) ili teškim (Child‑Pugh klasa C) oštećenjem jetre, izloženost
saksagliptinu je bila 1.1, 1.4 odnosno 1.8 puta viša, dok je izloženost
BMS‑510849 bila 22%, 7%, odnosno 33% niža od one koje je zabilježena kod
zdravih ispitanika.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Stariji pacijenti (65‑80 godina) su imali oko 60% viši PIK saksagliptina
nego mlađi pacijenti (18‑40 godina). Ovo nije smatrano klinički
značajnim pa se stoga prilagođavanje doze lijeka Onglyza ne preporučuje
samo na osnovu starosti.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita kod
pedijatrijskih pacijanata uzrasta od 10 do < 18 godina sa dijabetes
melitusom tip 2, bila je slična onoj koja je uočena kod odraslih
pacijenata sa dijabetesom tip 2.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod cinomolgus majmuna je saksagliptin dovodio do reverzibilnih lezija
na koži (kraste, ulceracije i nekroza) ekstremiteta (rep, prsti, skrotum
i/ili nos) pri primjeni doza ≥ 3 mg/kg/dan. Nivo doza kod kojih nije
bilo nikakvih efekata (NOEL) je za ove lezije bio jednom do dva puta
viši od humanih doza saksagliptina odnosno njegovog glavnog metabolita,
pri primjeni preporučene humane doze od 5 mg/dan (RHD).
Klinička relevantnost ovih promjena na koži nije poznata, međutim
klinički pandan lezijama na koži majmuna nije zabilježen u humanim
kliničkim studijama saksagliptina.
Imunološki nalazi minimalne, neprogresivne, limfoidne hiperplazije
slezine, limfnih čvorova i kostne srži bez neželjenih posljedica
zabilježeni su kod svih vrsta koje su ispitivane izlaganjem početnim
dozama koje su bile 7 puta više od preporučene humane doze.
Saksagliptin je dovodio do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa,
uključujući krvave/sluzave stolice i enteropatiju pri primjeni viših
doza dok je NOEL bila 4 odnosno 2 puta viša nego kod humane izloženosti
saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni
preporučenih humanih doza.
Saksagliptin nije bio genotoksičan u konvencionalnim in vitro i in vivo
studijama genotoksičnosti. Nije zabilježen kancerogeni potencijal u
dvogodišnjim studijama kancerogenosti na miševima i pacovima.
Uticaj na fertilitet je zabilježen kod mužjaka i ženki pacova pri
primjeni visokih doza koje su dovodile do vidljivih znakova toksičnosti.
Saksagliptin nije imao teratogeno dejstvo pri primjeni bilo koje doze u
studijama na pacovima i kunićima. Pri primjeni visokih doza kod pacova,
saksagliptin je dovodio do smanjenja osifikacije (zakašnjeli razvoj)
fetalne karlice i smanjene tjelesne težine fetusa (u prisustvu
maternalne toksičnosti), dok je NOEL bila 303 odnosno 30 puta viša neko
kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu
pri primjeni preporučenih humanih doza. Kod kunića su dejstva
saksagliptina bila ograničena na minorne skeletne promjene koje su
zabilježene samo pri primjeni doza koje su bile toksične za majku (NOEL
158 odnosno 224 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu
odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih
doza). U studijama pre‑ i postnatalog razvoja kod pacova, saksagliptin
je dovodio do smanjenja težine potomstva pri primjeni doza koje su bile
toksične za majku, gdje je NOEL bila 488 odnosno 45 puta viša nego kod
humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri
primjeni preporučenih humanih doza. Uticaj na tjelesnu težinu potomstva
je zabilježen do 92. dana postnatalno u ženki odnosno 120. dana u
mužjaka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460i)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat
Obloga film tablete:
Opadry II White: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid
(E171); Talk (E553b));
Opadry II Pink: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid
(E171); Talk (E553b); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)).
Hlorovodonična kiselina 1N;
Mastilo: Opacode Blue (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine Aluminijum
lake (E132); Šelak glazura
Boja za štampu:
Šelak glazura
Opacode Blue (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine aluminium lake (E132)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu/Alu blister sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera,
sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) sa kalendarom i Uputstvom
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/984 - 4798
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 23.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Onglyza, 5 mg, film tableta
INN: saksagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptin
hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Svaka tableta sadrži 99 mg laktoze (u oblliku laktoza-monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Okrugle, bikonveksne film tablete ružičaste boje sa odštampanom oznakom
“5” na jednoj strani i “4215” na drugoj strani tablete mastilom plave
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Onglyza je indikovan kod odraslih pacijenata sa dijabetesom
melitusom tipa 2 kao dodatak ishrani i fizičkoj aktivnosti za bolju
kontrolu glikemije:
- Kao monoterapija kada metformin nije primjenljiv zbog intolerancije
ili kontraindikacija.
- U kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa, uključujući
insulin kada oni ne obezbjeđuje adekvatnu kontrolu glikemije (vidjeti
djelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim
kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza saksagliptina je 5 mg jednom dnevno. Kada se lijek
Onglyza koristi u kombinaciji sa insulinom ili sulfonilureom, niža doza
insulina ili sulfoniluree može biti potrebna da se smanji rizik od
hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Bezbjednost i efikasnost saksagliptina kao trostruke oralne terapije u
kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom, nije ustanovljena.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nikakvo prilagođavanje doze se ne preporučuje samo na osnovu starosti
(takođe vidjeti u djelovima 4.4, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze se ne preporučuje kod pacijenata sa blagim
oštećenjem bubrega ili kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega koji imaju GFR ≥ 45 ml/min
Dozu treba smanjiti na 2.5 mg jednom na dan kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega, koji imaju GFR < 45 ml/min i kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Lijek Ongyza se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnom bolešću
bubrega (ESRD) (vidjeti u dijelu 4.4).
Obzirom da dozu treba ograničiti na 2.5 mg na osnovu bubrežne funkcije,
procjena bubrežne funkcije se preporučuje prije započinjanja primjene, a
potom u okviru redovne njege, procjenu bubrežne funkcije treba obavljati
periodično (vidjeti u djelovima 4.4 i 5.2).
Osobe sa oštećenjem jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem jetre (vidjeti u dijelu 5.2). Saksagliptin treba koristiti
oprezno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre, a njegova upotreba
se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti u
dijelu 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost lijeka Onglyza kod djece uzrasta od 10 do < 18 godina nije
ustanovnjena. Zbog toga se saksagliptin ne preporučuje za liječenje
djece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima
5.1 i 5.2. Lijek Onglyza nije ispitivan kod djece mlađe od 10 godina.
Način primjene
Saksagliptin se može uzimati sa ili bez hrane u bilo koje doba dana.
Ukoliko se neka doza propusti, pacijent treba da je uzme čim se sjeti.
Dvostruku dozu ne treba uzimati istog dana. Tablete se ne smiju sjeći
niti dijeliti.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1 ili istorija ozbiljnih reakcija preosjetljivosti
uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na
bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DDP4) (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Onglyza ne treba koristiti kod pacijenata sa dijabetes mellitusom
tipa 1 ili za liječenje dijabetske ketoacidoze.
Lijek Onglyza nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je on
neophodan.
Akutni pankreatitis
Primena DPP-4 inhibitora se povezuje sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Treba obavijestiti pacijente o karakterističnim
simptomima akutnog pankreatitisa: uporan, intenzivan abdominalni bol.
Ukoliko se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti terapiju lijekom
Onglyza; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, lijek se ne
smije ponovo uvoditi u terapiju. Neophodan je oprez kod pacijenata sa
pankreatitisom u anamnezi.
Tokom postmarketinškog iskustva upotrebe saksagliptina prijavljen je
akutni pankreatitis, kao neželjena reakcija spontanog porijekla.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijeneta sa GFR < 45 ml/min, preporučena doza je 2.5 mg jednom
dnevno. Saksagliptin se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnom
bolešću bubrega (ESRD). Procjena bubrežne funkcije se preporučuje prije
započinjanja primjene lijeka Onglyza, a potom u okviru redovnog
liječenja, procjenu bubrežne funkcije treba obavljati periodično
(vidjeti u dijelovima 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Saksagliptin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem jetre, a njegova upotreba se ne preporučuje kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre (vidjeti u dijelu 4.2).
Upotreba sa ljekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju
Poznato je da sulfoniluree i insulin izazivaju hipoglikemiju. Iz tog
razloga, mogu biti potrebne niže doze sulfonilurea ili insulina kako bi
se smanjio rizik od hipoglikemije kada se oni koriste u kombinaciji sa
lijekom Onglyza.
Reakcije preosjetljivosti
Lijek Onglyza ne treba koristiti kod pacijenata koji su već imali neku
ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na neki inhibitor dipeptidil
peptidaze 4 (DPP4).
U toku postmarketinškog iskustva, uključujući spontane izvještaje i
izvještaje iz kliničkih ispitivanja, sljedeće neželjene reakcije su
zabilježene tokom primjene saksagliptina: ozbiljne reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok
i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti,
treba prekinuti terapiju lijekom Onglyza, ispitati druge potencijalne
uzroke ovog događaja i započeti terapiju dijabetesa alternativnim
lijekom (vidjeti dio 4.8).
Kožni poremećaji
Prijavljene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod
majmuna tokom nekliničkih toksikoloških studija (vidjeti u dijelu 5.3).
Nije zabilježena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim
studijama. Postmarketinški izvještaji o ospi su opisani kod klase
inhibitora DPP4. Osip je takođe zabilježen kao neželjena reakcija
poslije primjene lijeka Onglyza (vidjeti u dijelu 4.8). Stoga se u
okviru rutinske kontrole pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje
kožnih poremećaja, kao što su plikovi, ulceracije ili osip.
Bulozni pemfigoid
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene inhibitora
DPP-4, uključujući saksagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog
pemfigoida koji su doveli do hospitalizacije. Kod prijavljenih slučajeva
pacijenti su obično reagovali na topikalno ili sistemsko liječenje
imunosupesivima i prekid primjene inhibitora DPP-4. Ukoliko tokom
primjene saksagliptina, pacijent razvije plikove ili erozije na koži ili
postoji sumnja na bulozni pemfigoid, primjena ovog lijeka mora se
prekinuti i treba razmotriti upućivanje pacijenta dermatologu zbog
postavljanja dijagnoze i adekvatnog liječenja (vidjeti dio 4.8).
Srčana insuficijencija
Iskustvo kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase I-II je
ograničeno. U SAVOR studiji uočeno je malo povećanje učestalosti
hospitalizacije usljed srčane insuficijencije kod pacijenata na
saksagliptinu u odnosu na placebo, iako nije utvrđena uzročna povezanost
(videti u dijelu 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na različite efekte
u okviru NYHA klase. Preporučuje se oprez ako se lijek Onglyza
primjenjuje kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za
hospitalizaciju usljed srčane insuficijencije, kao što su istorija
srčane insuficijencije ili umjerena do teška insuficijencija bubrega.
Pacijente treba upozoriti na karakteristične simptome srčane
insuficijencije koje treba odmah da prijave.
Artralgija
Bol u zglobovima, koji može biti težak, prijavljen je u postmarketinškom
periodu za DPP4 inhibitore (vidjeti u dijelu 4.8). Nakon prekida
terapije simptomi su nestali, dok su se kod nekih pacijentata simptomi
ponovo javili nakon uvođenja istog ili nekog drugog DPP4 inhibitora.
Simptomi se mogu javiti brzo nakon početka terapije, ili nakon dužeg
perioda liječenja. Kod pacijenata koji se jave sa teškim bolom u
zglobovima, nastavak terapije treba individualno procijeniti.
Imunokompromitovani pacijenti
Imunokompromitovani pacijenti, kao što su pacijenti podvrgnuti
transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza
sindroma humane imunodeficijencije, nijesu ispitivani u okviru programa
kliničkih ispitivanja lijeka Onglyza. To znači da profil bezbjednosti i
efikasnosti saksagliptina nije ustanovljen kod ovih pacijenata.
Upotreba sa snažnim induktorima CYP 3A4
Upotreba snažnih induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon,
fenobarbital, fenitoin i rifampicin može da smanji uticaj lijeka Onglyza
na snižavanje glikemije (vidjeti u dijelu 4.5).
Laktoza
Ove tablete sadrže laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem netolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno‑galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Lijek Onglyza sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno
može se smatrati da je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dolje opisani klinički podaci ukazuju da je rizik od klinički
relevantnih interakcija sa ljekovima koji se istovremeno primjenjuju
mali.
Metabolizam saksagliptina se primarno odvija putem citohroma P450 3A4/5
(CYP3A4/5).
Istovremena primjena saksagliptina i dugih induktora CYP3A4/5 osim
rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i
fenitoin) nije ispitivana i ona može da dovede do smanjene koncentracije
saksagliptina u plazmi i povećane koncentracije njegovog glavnog
metabolita. S obzirom na to da je ovaj metabolit aktivan, konačni efekat
na regulisanje glikemije se ne mijenja značajno. Kontrolu glikemije
treba pažljivo procjenjivati kada se saksagliptin koristi istovremeno sa
nekim snažnim induktorom CYP3A4/5.
Istovremena primjena saksagliptina i diltiazema, umjerenog inhibitora
CYP3A4/5, povećala je C_(max) i PIK saksagliptina za 63% odnosno 2.1
puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za
44% odnosno 34%.
Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5
ketokonazolom, povećala je C_(max) i PIK saksagliptina za 62% odnosno
2.5 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile
smanjene za 95% odnosno 88%.
Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5
rifampicinom, smanjila je C_(max) i PIK saksagliptina za 53% odnosno
76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i
inhibiciju aktivnosti DPP4 u plazmi tokom intervala doziranja (vidjeti u
dijelu 4.4).
U in vitro studijama, saksagliptin i njegov najvažniji metabolit nijesu
ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 niti
indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4. U studijama sprovedenim kod zdravih
ispitanika, farmakokinetika saksagliptina niti njegovog glavnog
metabolita nije bila značajnije promijenjena primjenom metformina,
glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola,
antacida ili famotidina. Osim toga, saksagliptin nije značajnije
mijenjao farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona,
digoksina, simvastatina, aktivnih komponenata kombinovanog oralnog
kontraceptiva (etinil estradiol i norgestimat), diltiazema ili
ketokonazola.
Uticaj pušenja, načina ishrane, biljnih proizvoda i alkohola na
farmakokinetiku saksagliptina nije posebno ispitivan.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Uticaj saksagliptina na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Uticaj na
plodnost je zabilježen kod mužjaka i ženki pacova koji su dobijali veoma
visoke doze, značajno više od preporučenih doza za čovjeka, koje su
izazvale znakove toksičnosti (vidjeti u dijelu 5.3).
Trudnoća
Upotreba saksagliptina nije ispitivana kod trudnica. Studije sprovedene
na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primjeni veoma
visokih doza, značajno viših od preporučenih doza za čovjeka (vidjeti u
dijelu 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lijek Onglyza ne
treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se saksagliptin izlučuje u humano mlijeko. Studije na
životinjama su pokazale da dolazi do ekskrecije saksagliptina i/ili
njegovog metabolita u mlijeko. Rizik za dijete koje sisa se ne može
isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li treba prekinuti dojenje
ili prekinuti terapiju uzimajući koristi od dojenja za dijete i korist
od terapije za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Onglyza može da ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Tokom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama treba imati u
vidu da je u studijama sa saksagliptinom zabilježena vrtoglavica.
Osim toga, pacijenti bi trebalo da budu upozoreni sa rizikom od
hipoglikemije, kada se Onglyza koristi u kombinaciji sa drugim
antidijabetskim ljekovima koji izazivaju hipoglikemiju (npr. insulin,
sulfonilurea).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešče prijavljivane neželjene reakcije u placebo kontrolisanim
studijama prihjavljene su kod ≥5% pacijenata liječenih lijekom Onglyza 5
mg, takođe su se češće nego kod pacijenata liječenih placebom javljale:
infekcije gornjeg respiratornog trakta (7.7%), infekcije urinarnog
trakta (6.8%) i glavobolja (6.5%).
Ukupan broj od 4 148 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i 3
021 pacijenta liječenih lijekom Onglyza je randomizovan u šest dvostruko
slijepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbjednosti i efikasnosti
koje su sprovedene kako bi se procijenila dejstva saksagliptina na
kontrolu glikemije. U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slijepim
kliničkim studijama (uključujući razvojno i postmarketinško iskustvo)
preko 17 000 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 liječeno je lijekom
Onglyza.
U zbirnoj analizi, 1681 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i
882 pacijenata liječeno je lijekom Onglyza 5mg, randomizovano u pet
dvostruo slijepih, placebo kontrolisanih studija kliničke bezbjednosti i
efikasnosti, sa ciljem evaluacije efekata saksagliptina na kontrolu
glikemije pri čemu je utvrđeno da je ukupna incidenca neželjenih
događaja kod pacijenata liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg bila
slična kao i kod placeba. Učestalost prekida terapije zbog neželjenih
događaja je bila veća kod pacijenata koji su dobijali saksagliptin u
dozi od 5 mg u poređenju sa placebom (3.3% u poređenju sa 1.8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene kod ≥ 5% pacijenata liječenih
saksagliptinom u dozi od 5 mg, u odnosu na pacijente tretirane placebom
ili zabilježene kod ≥ 2% pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od
5 mg, a ≥ 1% češće u odnosu na pacijente tretirane placebom, podaci iz
zbirne analize pet studija kontrole glikemije i dodatnih pet studija
inicijalne kombinacije sa metforminom, prikazane su na Tabeli 1.
Te neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa i
apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: Veoma često
(≥ 1/10), Često (≥ 1/100 do < 1/10), Povremeno (≥ 1/1,000 do 1/100),
Rijetko (≥ 1/10,000 do 1/1,000) ili Veoma rijetko (< 1/10,000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1 Učestalost neželjenih reakcija po klasama sistema organa iz
kliničkih studija i postmarketinškog iskustva
+-----------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost neželjenih reakcija prema terapijskim režimima |
| | |
| Neželjena reakcija | |
+:======================+:===============+:==============+:===============+:=================+===============+
| | Monoterapija | Saksagliptin | Saksagliptin | Saksagliptin sa | Saksagliptin |
| | saksagliptinom | sa | sa nekom | tiazolidindionom | kao dodata |
| | | metforminom¹ | sulfonilureom | | terapija na |
| | | | (glibenklamid) | | metformin |
| | | | | | plus |
| | | | | | sulfonilurea |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Abdominalni bol † | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Dijareja⁴ | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Dispepsija | | Često | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Flatulencija | | | | | Često |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Gastritis | | Često | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Nauzeja † | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Povraćanje | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Pankreatitis † | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Konstipacija† | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato | Nepoznato |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | | | | |
| poremećaji na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Slabost | Često | | Povremeno | | Često |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Periferni edem | | | | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji imunog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Reakcije | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
| preosjetljivosti†‡ | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Anafilaktičke | Rijetko | Rijetko | Rijetko | Rijetko | |
| reakcije uključujući | | | | | |
| anafilaktički šok†‡ | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Infekcije i | | | | | |
| infestacije | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Infekcije gornjeg | Često | Često | Često | Često | |
| respiratornog trakta | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Infekcije urinarnog | Često | Često | Često | Često | |
| trakta | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Gastroenteritis | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Sinuzitis | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Nazofaringitis | | Često² | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji | | | | | |
| metabolizma i ishrane | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Hipoglikemija | | | Veoma često³ | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Dislipidemia | | | Povremeno | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Hipertrigliceridemija | | | Povremeno | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji mišićnog i | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Artralgija* | | Povremeno | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Mijalgija⁴ | | Često | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Vrtoglavica | Često | | | | Često |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Glavobolja | Često | Često | Često | Često | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Erektilna disfunkcija | | Povremeno | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Raš† | Često | Često | Često | | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Dermatitis† | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Pruritis† | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Urtikarija† | Povremeno | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Angioedem†‡ | Rijetko | Rijetko | Rijetko | Rijetko | |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
| Bulozni pemfigoid† | Nepoznata | Nepoznata | Nepoznata | Nepoznata | Nepoznata |
| | učestalost | učestalost | učestalost | učestalost | učestalost |
+-----------------------+----------------+---------------+----------------+------------------+---------------+
¹Obuhvata saksagliptin kao dodatnu terapiju uz metformin i inicijalnu
kombinovanu terapiju sa metforminom.
²Samo kod inicijalne kombinovane terapije.
³Nije bilo statistički značajne razlike u odnosu na placebo. Incidenca
potvrđene hipoglikemije bila je povremena za Onglyza 5 mg (0.8%) i
placebo (0.7%).
⁴Incidenca dijareje je bila 4,1% (36/882) u grupi koja je uzimala
saksagliptin 5 mg i 6,1% (49/799) u grupi koja je uzimala placebo.
⁵Kao inicijalna kombinacija sa metforminom, mijalgija je prijavljena
povremeno
†Neželjene reakcije identifikovane su tokom postmarketinškog praćenja
‡Vidjeti djelove 4.3 i 4.4
*Prijavljena i tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti
dio 4.4)
Rezultati SAVOR studije
Studija SAVOR uključivala je 8240 pacijenata liječenih lijekom Onglyza 5
mg ili 2,5 mg jednom dnevno i 8173 pacijenta na placebu. Ukupna
incidenca neželjenih reakcija kod 8240 pacijenata liječenih lijekom
Onglyza u ovoj studiji bila je ista kao kod pacijenata na placebu (72.5%
u odnosu na 72.2%, redom).
Incidenca događaja pankreatitisa bila je 0.3% i kod pacijenata liječenih
lijekom Onglyza kao i kod pacijenta liječenih placebom.
Incidenca reakcija preosjetljivosti bila je 1.1% i kod pacijenata
liječenih lijekom Onglyza kao i kod pacijenta na placebu.
Ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije (svakodnevno zabilježene u
dnevnicima pacijenata) bila je 17.1% kod osoba liječenih lijekom Onglyza
i 14.8% kod pacijenata na placebu. Procenat osoba koji su prijavili
događaje velike hipoglikemije tokom terapije (definisano kao događaj
koji je zahtijevao pomoć druge osobe) bio je veći u grupi na
saksagliptinu u odnosu na placebo grupu (2.1% i 1.6%, redom). Povećani
rizik od ukupne hipoglikemije i velike hipoglikemije koji su primijećeni
u grupi liječenoj saksagliptinom primarno su se javljali kod osoba kod
kojih je saksagliptin dodat na terapiju sulfonilureom, a nije kod osoba
kod kojih je saksagliptin dodat na insulinsku ili metforminsku
monoterapiju. Povećanje rizika od ukupne i velike hipoglikemije primarno
je uočeno kod osoba sa A1C <7%.
Prijavljeno je smanjenje broja limfocita kod 0.5% pacijenata liječenih
lijekom Onglyza i 0.4% pacijenata na placebu.
Hospitalizacija usljed srčane slabosti bila je češća kod grupe na
saksagliptinu (3.5%) u poređenju sa pacebo grupom (2.8%), pri normalnoj
statističkoj značajnosti u korist placeba [HR = 1.27; 95% CI 1.07,
1.51); P = 0.007]. Vidjeti dio 5.1.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipoglikemija
Neželjene reakcije hipoglikemije su zasnovane na svim izvještajima
hipoglikemije, istovremeno mjerenje glukoze nije potrebno.
Kao dodatna terapija u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom,
ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 10.2% za lijek
Onglyza 5 mg, a 6.3% za placebo.
Kao dodatna terapija u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina),
ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 18.4% za lijek
Onglyza 5 mg, a 19.9% za placebo.
Laboratorijski testovi
U svim studijama je incidenca neželjenih laboratorijskih događaja bila
slična kod pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od 5 mg u
poređenju sa pacijentima tretiranim placebom. Zabilježeno je malo
smanjenje apsolutnog broja limfocita. Kod apsolutnog broja limfocita
zabilježenog na početku studije od približno 2 200 ćelija/μl,
zabilježeno je srednje smanjenje od približno 100 ćelija/μl u odnosu na
placebo u zbirnoj analizi sa placebo kontrolom. Srednji apsolutni broj
limfocita je ostao stabilan pri primjeni dnevnih doza tokom perioda do
102 nedelje. Ova smanjenja broja limfocita nijesu bila udružena sa
klinički relevantnim neželjenim reakcijama. Klinički značaj ovog
smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo nije poznat.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pokazano je da je lijek Onglyza bez klinički značajnog dejstva na QTc
interval ili brzinu srčanih otkucaja pri primjeni oralnih doza do 400 mg
na dan tokom 2 nedjelje (doza 80 puta viša od preporučene doze). U
slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuću su terapiju u skladu
sa kliničkim stanjem pacijenta. Saksagliptin i njegov glavni metabolit
se mogu eliminisati hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se koriste u dijabetesu.
Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP‑4)
ATC kod: A10BH03
Mehanizam djelovanja i farmakodinamska dejstva
Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1.3 nM), selektivan, reverzibilan,
kompetitivan inhibitor DPP‑4. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2,
administracija saksagliptina je dovodila do inhibicije enzimske
aktivnosti DPP‑4 tokom perioda od 24 sata. Poslije oralnog opterećenja
glukozom, ova inhibicija DPP‑4 je dovela do dvostrukog do trostrukog
povećanja cirkulišućih nivoa aktivnih inkretinskih hormona, uključujući
i peptid‑1 nalik na glukagon (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) i
glukoza-zavisan insulinotropni polipeptid (engl. glucose-dependent
insulinotropic polypeptide, GIP), smanjenja koncentracija glukagona i
povećanja odgovora beta ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo do
viših koncentracija insulina i C-peptida. Ovo povećanje insulina iz
beta-ćelija pankreasa i smanjenje glukagona iz alfa-ćelija pankreasa
bilo je udruženo sa nižim koncentracijama glukoze poslije gladovanja i
smanjenja odstupanja glukoze poslije oralnog opterećenja glukozom ili
poslije obroka. Saksagliptin poboljšava kontrolu glikemije smanjenjem
koncentracija glukoze poslije gladovanja ili poslije unošenja hrane kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slijepim kliničkim studijama
(uključujući razvojno i postmarketinško iskustvo) preko 17000 pacijenata
sa dijabetesom tipa 2 liječeno je saksagliptinom.
Kontrola glikemije
Ukupno je 4148 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i
3021 pacijenta tretiranog saksagliptinom randomizovano u 6 dvostruko
slijepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbjednosti i efikasnosti
koje su sprovedene kako bi se procijenilo dejstvo saksagliptina na
kontrolu glikemije. Terapija saksagliptinom u dozi od 5 mg jednom dnevno
dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja
hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi poslije gladovanja (FPG) i
postprandijalne glukoze (PPG) u odnosu na placebo pri primjeni
monoterapije, kombinacije sa metforminom (inicijalna ili dodatna
terapija), kombinacije sa nekom sulfonilureom i kombinacije sa
tiazolidindionom (vidjeti Tabelu 2). Takođe nije došlo do očigledne
promjene težine udružene sa saksagliptinom. Smanjenje HbA1c je
zabilježeno kod svih podgrupa klasifikovanih prema polu, starosti, rasi
i osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI) u odnosu na početno stanje, dok
je viša vrijednost HbA1c bila povezana sa većom prilagođenom promjenom
do koje je došlo poslije primjene saksagliptina u odnosu na početno
stanje.
Saksagliptin kao monoterapija
Sprovedene su dvije dvostruko‑slijepe studije sa placebo kontrolom koje
su trajale 24 nedjelje kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost
monoterapije saksagliptinom kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. U obje
studije je terapija saksagliptinom koji je primjenjivan jednom dnevno
dovela do značajnog poboljšanja HbA1c (vidjeti Tabelu 3). Rezultati ovih
studija potvrđeni su sa 2 naredne 24-nedjeljne regionalne (Azija)
monoterapijske studije, koje su poredile saksagliptin 5mg sa placebom.
Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom
Sprovedena je jedna studija dodatne terapije uz metformin sa placebo
kontrolom koja je trajala 24 nedjelje kako bi se procijenila efikasnost
i bezbjednost saksagliptina u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata
sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 7‑10%) koji su dobijali samo
metformin. Saksagliptin (n=186) je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c,
FPG i PPG u odnosu na placebo (n=175). Poboljšanja HbA1c, PPG i FPG do
kojih je došlo poslije tretmana saksagliptinom 5 mg plus metformin
održala su se do 102. nedjelje. Promjena HbA1c poslije primjene
saksagliptina 5 mg plus metformin (n=31) u odnosu na placebo plus
metformin (n=15) iznosila je ‑0.8% u 102. nedelji.
Saksagliptin kao dodatak metforminu u odnosu na sulfoniluree kao dodatak
metforminu
Sprovedena je 52‑nedjeljna studija kako bi se procijenila efikasnost i
bezbjednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom
(428 pacijenata) u odnosu na sulfoniluree (glipizid, 5 mg titriran po
potrebi do 20 mg, srednja doza 15 mg) u kombinaciji sa metforminom
(430 pacijenata) kod 858 pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije
(HbA1c 6.5‑10%) koji su dobijali samo metformin. Srednja doza metformina
je bila približno 1900 mg kod svih terapijskih grupa. Poslije
52 nedjelje, kod grupa koje su dobijale saksagliptin i glipizid došlo je
do sličnog srednjeg smanjenja HbA1c u odnosu na početno stanje u analizi
po protokolu (‑0.7% prema –0.8%, srednja početna vrijednost HbA1c od
7.5% kod obje grupe). ITT analiza („intent-to treat“ - sa namjerom da se
liječi) pokazala je konzistentne rezultate. Smanjenje FPG je bilo nešto
manje kod grupe koja je dobijala saksagliptin i bilo je više prekida
terapije (3.5% prema 1.2%) zbog nedostatka efikasnosti na osnovu FPG
kriterijuma tokom prve 24 nedjelje studije. Saksagliptin je takođe doveo
do značajno manjeg procenta pacijenata sa hipoglikemijom, 3%
(19 događaja kod 13 ispitanika) prema 36.3% (750 događaja kod
156 pacijenta) kod glipizida. Kod pacijenata tretiranih saksagliptinom
došlo je do značajnog smanjenja tjelesne težine u odnosu na početno
stanje u poređenju sa povećanjem tjelesne težine kod pacijenata koji su
dobijali glipizid (-1.1 prema +1.1 kg).
Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa
sitagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom
Sprovedena je jedna 18‑nedjeljna studija kako bi se procijenila
efikasnost i bezbjednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom
(403 pacijenta), u poređenju sa sitagliptinom 100 mg u kombinaciji sa
metforminom (398 pacijenata) kod 801 pacijenta sa neadekvatnom kontrolom
glikemije koji su dobijali samo metformin. Poslije 18 nedjelja utvrđeno
je da saksagliptin nije bio inferioran u odnosu na sitagliptin po
pitanju srednjeg smanjenja HbA1c u odnosu na početno stanje kako u
analizi po protokolu tako i u kompletnoj analizi. Smanjenje HbA1c u
odnosu na početno stanje poslije primjene saksagliptina odnosno
sitagliptina je u primarnoj analizi po protokolu bilo ‑0.5% (srednja
vrijednost i medijana) odnosno ‑0.6% (srednja vrijednost i medijana).
Kod konfirmatorne kompletne analize srednje smanjenje je bilo ‑0.4%
odnosno ‑0.6% kod grupe koja je dobijala saksagliptin odnosno
sitagliptin, uz srednje smanjenje od ‑0.5% kod obje grupe.
Saksagliptin u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna terapija
Sprovedena je jedna 24‑nedjeljna studija kako bi se procijenila
efikasnost i bezbjednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom
kao inicijalna kombinovana terapija kod pacijenata sa neadekvatnom
kontrolom glikemije koji ranije nijesu liječeni (HbA1c 8‑12%).
Inicijalna terapija kombinacijom saksagliptina 5 mg plus metformin
(n=306) dovela je do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u poređenju
sa monoterapijom saksagliptinom (n=317) ili metforminom (n=313) u vidu
inicijalne terapije. Zabilježeno je smanjenje HbA1c u odnosu na početno
stanje do 24. nedjelje kod svih procjenjivanih podgrupa koje su
definisane prema početnim vrijednostima HbA1c, a veće smanjenje je
zabilježeno kod pacijenata sa početnom vrijednošću HbA1c ≥ 10% (vidjeti
Tabelu 3). Poboljšanje HbA1c, PPG i FPG do koga je došlo poslije
inicijalne terapije saksagliptinom 5 mg i metforminom održalo se do 76.
nedjelje. Promjena HbA1c pri primjeni saksagliptina 5 mg i metformina
(n=177) u poređenju sa primjenom metformina i placeba (n=147) iznosila
je ‑0.5% u 76. nedjelji.
Saksagliptin kao dodatak terapiji glibenklamidom
Sprovedena je jedna 24-nedjeljna studija dodatne terapije sa placebo
kontrolom kako bi se ispitala efikasnost i bezbjednost saksagliptina u
kombinaciji sa glibenklamidom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom
glikemije u momentu uključivanja u studiju (HbA1c 7.5‑10%) koji su
dobijali dozu manju od maksimalne glibenklamida u vidu monoterapije.
Saksagliptin u kombinaciji sa fiksnom srednjom dozom sulfoniluree
(glibenklamid 7.5 mg) je poređen sa glibenklamidom koji je titriran do
više doze (kod približno 92% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo
plus glibenklamid sprovedena je uzlazna titracija do krajnje ukupne
dnevne doze od 15 mg). Saksagliptin (n=250) je doveo do značajnog
poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u poređenju sa glibenklamidom koji je
titriran do više doze (n=264). Poboljšanja HbA1c i PPG do kojih je došlo
poslije tretmana saksagliptinom 5 mg održala su se do 76. nedjelje.
Promjena HbA1c poslije primjene saksagliptina 5 mg (n=56) u poređenju sa
promjenom poslije uzlazne titracije glibenklamida plus placebo (n=27)
iznosila je ‑0.7% poslije 76 nedjelja.
Saksagliptin kao dodatak terapiji insulinom (sa ili bez metformina)
Ukupno 455 pacijenata sa dijabetesom tipa II je učestvovalo u
24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj
studiji, kojom je evaluirana efikasnost i bezbjednost saksagliptina u
kombinaciji sa stabilnom dozom insulina (srednja vrijednost na početku
studije: 54.2 jedinice) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom
glikemije (HbA1c ≥ 7.5% i ≤ 11%) koji su na monoterapiji insulinom
(n=141), ili insulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina
(n=314). Dodatak saksagliptina u dozi od 5 mg terapiji insulinom, sa ili
bez metformina, za 24 nedjelje doveo je do značajnog poboljšanja HbA1c i
PPG u poređenju sa placebom. Slično smanjenje HbA1c u odnosu na placebo
je postignuto nezavisno od primjene metformina (-0.4% za obje podgrupe).
U grupi sa saksagliptinom se poboljšanje održalo nakon 52 nedjelje, kada
je promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala
saksagliptin (n=244) bila -0.4% u odnosu na grupu koja je primala
placebo (n=124).
Saksagliptin kao dodatak terapiji tiazolidindionom
Sprovedena je jedna 24-nedjeljna studija sa placebo kontrolom kako bi se
procijenila efikasnost i bezbjednost saksagliptina u kombinaciji sa
tiazolidindionom (TZD) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom
glikemije (HbA1c 7‑10.5%) koji su dobijali samo TZD. Saksagliptin
(n=183) je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u odnosu na
placebo (n=180). Poboljšanja HbA1c, PPG i FPG do kojih je došlo poslije
terapije saksagliptinom 5 mg održala su se do 76. nedjelje. Promjena
HbA1c poslije primjene saksagliptina 5 mg (n=82) u odnosu na TZD plus
placebo (n=53) iznosila je ‑0.9% u 76. nedjelji.
Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom i sulfonilureom
Ukupno 257 pacijenata sa dijabetesom tip 2 učestvovalo je u
24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj
studiji za evaluaciju efikasnosti i bezbjednosti saksagliptina (5mg
jednom dnevno) u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom kod
pacijenata sa neadekvatnom glikemijskom kontrolom (HbA1c≥7% i ≤10%).
Saksagliptin (n=127) obezbjeđuje značajno poboljšanje u HbA1 i PPG u
poređenju sa placebom (n=128). Promjena HbA1c za saksagliptin u
poređenju sa placebom bila je -0.7% u 24. nedjelji.
Saksagliptin kao dodatak dapagliflozinu i terapiji metforminom
U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji koja
je trajala 24 nedjelje sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2
upoređivao se saksagliptin 5mg sa placebom kao dodatak terapiji kod
pacijenata sa HbA1c 7-10,5 % koji su bili tretirani sa dapagliflozinom
(SGLT2- inhibitor) i metforminom. Pacijenti koji su završili inicijalni
period studije od 24 nedelje bili su prikladni za uključivanje u
kontrolisani nastavak dugoročnog ispitivanja od 28-nedelje (52 nedelje).
Pacijenti lečeni saksagliptinom kao dodatkom terapiji dapagliflozinu i
metforminu (n=153) postigli su statistički značajno (p- vrednost <
0,0001) veće smanjenje HbA1c u poređenju sa grupom u kojoj je placebo
dodat dapagliflozinu i metforminu (n=162) u 24. nedelji (videti tabelu
2). Efekat na HbA1c koji je primećen u
u 24. nedelji bio je održan u 52. nedelji. Bezbednosni profil
saksagliptina koji je dodat dapagliflozinu i metforminu u dugotrajnom
periodu liječenja bio je u skladu sa onim koji je primijećen u periodu
liječenja koji je trajao 24 nedjelje ove studije i ispitivanja u kome su
saksagliptin i dapagliflozin bili dati zajedno kao dodatak terapiji
pacijentima koji su bili na terapiji metforminom (opisani u daljem
tekstu).
Procenat pacijenata koji su postigli HbA1c< 7%
Procenat pacijenata koji su ostvarili HbA1c < 7% u 24. nedelji bio je
viši u grupi koja je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin i
metformin 35,3% (95% CI [28,2; 42,4]) u poređenju sa grupom sa placebom
plus dapagliflozin i metformin 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Efekat na
HbA1c koji je primijećen u 24. nedjelji održan je i u 52. nedjelji.
Tabela 2 Ključni rezultati efikasnosti lijeka Onglyza u dozi od 5 mg na
dan u placebom kontrolisanim studijama u kojima je primjenjivan kao
monoterapija i dodatna kombinovana terapija
+:----------------------------+:-----------+:------------+:---------------+
| | Srednja | Srednja | Placebom |
| | početna | promjena² u | korigovana |
| | vrijednost | odnosu na | srednja |
| | HbA1c (%) | početnu | promjena HbA1c |
| | | vrijednost | (%) poslije 24 |
| | | HbA1c (%) | nedjelje (95% |
| | | poslije 24 | CI) |
| | | nedjelje | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| StudiJE MonoterapijE | | | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181011 (n=103) | 8.0 | ‑0.5 | ‑0.6 (‑0.9, |
| | | | ‑0.4)³ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181038 (n=69) | 7.9 | ‑0.7 | ‑0.4 (‑0.7, |
| | | (ujutru) | ‑0.1) ⁴ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| (n=70) | 7.9 | ‑0.6 | ‑0.4 (‑0.6, |
| | | (uveče) | ‑0.1) ⁵ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| Studije DODATNE/ | | | |
| | | | |
| KOMBINOVANE TERAPIJE | | | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181014: dodatak | 8.1 | ‑0.7 | ‑0.8 (‑1.0, |
| metforminu (n=186) | | | ‑0.6)³ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181040: dodatak | 8.5 | ‑0.6 | ‑0.7 (‑0.9, |
| SU¹ (n=250) | | | ‑0.6)³ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija D1680L00006: | 8.4 | -0.7 | -0,7(-0,9, |
| dodatak metformina i | | | -0,5)³ |
| sulfoniluree (n=257) | | | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181013: dodatak | 8.4 | ‑0.9 | ‑0.6 (‑0.8, |
| TZD (n=183) | | | ‑0.4)³ |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
| - Studija CV181039: | 9.4 | ‑2.5 | ‑0.5 (‑0.7, |
| inicijalne kombinacija sa | | | ‑0.4) ⁷ |
| metforminom⁶ | 10.8 | ‑3.3 | |
| | | | ‑0.6 (‑0.9, |
| Ukupna populacija (n=306) | 7,9 | -0,5 | ‑0.3) ⁸ |
| | | | |
| Početna vrijednost HbA1c | 8.7 | -0.7 | 0,4(-0,5; |
| ≥ 10% stratuma (n=107) | | | -0,2)⁹ |
| | | | |
| - Studija CV181168: | | | -0.4 (-0.6, |
| sekvencijski dodatak | | | -0.2)³ |
| dapagliflozinu + | | | |
| metforminu (n=315) | | | |
| | | | |
| - Studija CV181057: dodatak | | | |
| insulinu (sa ili bez | | | |
| metformina) | | | |
| | | | |
| Ukupna populacija (n=300) | | | |
+-----------------------------+------------+-------------+----------------+
n=Randomizovani pacijenti (ITT (sa namerom da se liječi) analiza
primarne efikasnosti) za koje su dostupni podaci.
¹Kod placebo grupe je sprovedena uzlazna titracija glibenklamida sa
7.5 do ukupne dnevne doze od 15 mg.
² Prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost
prilagođena za početnu vrijednost (ANCOVA).
³ p<0.0001 u odnosu na placebo.
⁴ p=0.0059 u odnosu na placebo.
⁵ p=0.0157 u odnosu na placebo.
⁶ Metformin je uzlazno titriran sa 500 na 2000 mg na dan u zavisnosti
od tolerancije.
⁷ Srednja promjena HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su
dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin (p<0.0001).
⁸ Srednja promjena HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su
dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin.
⁹ Srednja promjena HbA1c predstavlja razliku između
saksagliptina+dapagliflozina+metformin i dapagliflozin+metformin grupe
(p< 0,0001).
Saksagliptin i dapagliflozin kao dadatak terapiji metforminu
Ukupno 534 odraslih pacijenata sa dijabetosom tipa 2 i neadekvatnom
kontrolom glikemije samo na metforminu (HbA1c 8-12%), koji su
učestvovali u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, aktivnom kontrolom-
kontrolisano ispitivanje, u trajanju od 24 nedelje kako bi se
uporedila kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno
dodati metforminu, sa saksagliptinom ili dapagliflozinom dodatim
metforminu. Pacijenti su bili randomizovani u jednoj od tri dvostruko
slijepe grupe koji su primali saksagliptin 5 mg i dapagliflozin 10mg
kao dodate metforminu, saksagliptin 5mg i placebo kao dodatak
metforminu, ili dapagliflozin 10mg i placebo kao dodatak metforminu.
Grupa sa saksagliptinom i dapagliflozinom postigla je značajno višu
redukciju HbA1c nasuprot ili saksagliptin grupi ili dapagliflozin
grupi u 24. nedelji (vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3. HbA1c u 24. nedelji u studiji kontrolisanoj aktivnim lekom u
poređenju sa kombinacijom saksagliptina i dapagliflozina istovremeno
dodatim metforminu, sa ili saksagliptinom ili dapagliflozinu dodatim
metforminu
+:----------------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| Parametar efikasnosti | Saksagliptin 5 mg + dapagliflozin | Saksagliptin 5 mg + metformin | Dapagliflozin |
| | 10 mg + metformin | | 10 mg + |
| | | N=176² | metformin |
| | N=179² | | |
| | | | N=179² |
+-----------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| HbA1c (%) u 24. nedelji ¹ |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Početna vrijednost | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| (srednja | | | |
| | | | |
| vrijednost) | | | |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Promena od početne | -1,47 | -0,88 | -1,20 |
| vrednosti | (-1,62; -1,31) | (-1,03; -0,72) | (1,35, -1,04) |
| (prilagođena srednja | | | |
| vrednost³) | | | |
| | | | |
| (95% Interval | | | |
| pouzdanosti) | | | |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,59⁴ | - | - |
| saksagliptin + | (-0,81; -0, 37) | | |
| metformin | | | |
| (prilagođena srednja | | | |
| vrednost³) | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Razlika u odnosu na | -0,27⁵ | - | - |
| dapagliflozina + | (-0,48; -0,05) | | |
| metformin | | | |
| (prilagođena srednja | | | |
| vrednost³) | | | |
| (95% CI) | | | |
+-----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
¹ LRM= analiza longidutalnih ponovoljenih merenja (koristeći vrednosti
pre potrebe za hitnom terapijom hiperglikemije)
² Randomizovani i lečeni pacijenti kod kojih je merena efikasnost na
početku ispitivanja i najmanje još jednom nakon početka ispitivanja
³ Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za
početnu vrednost
⁴ p-vrednost < 0,0001
⁵ p-vrednost= 0,0166
Procenat pacijenta koji su postigli HbA1c <7%
U kombinovanoj grupi sa saksagliptinom i dapagliflozinom, 41,4% (95% CI
[34,5; 48,2]) pacijenti su postigli nivo HbA1c manji od 7% u poređenju
sa 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) pacijenata u grupi koja je primala
saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1; 28,3]) pacijenata u grupi koja je
primala dapagliflozin.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Sprovedena je jedna 12-nedjeljna, multicentrična, randomizovana,
dvostruko slijepa studija sa placebo kontrolom kako bi se procenilo
terapijsko dejstvo saksagliptina u dozi od 2,5 mg jednom na dan u
poređenju sa placebom kod 170 pacijenata (85 pacijenata je dobijalo
saksagliptin a 85 placebo) sa dijabetesom tipa 2 (HbA 1c 7,0-11 %) i
oštećenjem bubrega (umjereno [n=90]; teško [n=41]; ili ESRD [n=39]). U
ovoj studiji je 98,2% pacijenata primalo drugu antihiperglikemijsku
terapiju (75,3% insulin a 31,2% oralni antihiperglikemijski lijek, neki
i jedno i drugo). Saksagliptin je značajno snižavao HbAlc u poređenju sa
placebom; promena HbAlc je kod saksagliptina bila -0,9% u 12. nedelji
(promena HbAlc od -0,4% kod placeba). Poboljšanja HbAlc nakon tretmana
saksagliptinom u dozi od 2,5 mg su se održala do 52. nedelje, međutim
broj pacijenata koji je završio 52. nedelju bez modifikacije druge
antihiperglikemijske terapije bio je mali (26 ispitanika u grupi koja je
dobijala saksagliptin prema 34 ispitanika u grupi koja je dobijala
placebo). Incidenca potvrđenih hipoglikemijskih događaja bila je nešto
viša u grupi koja je dobijala saksagliptin (9,4%) u odnosu na grupu koja
je dobijala placebo (4,7%) mada se broj ispitanika sa bilo kojim
hipoglikemijskim događajem nije razlikovao između terapijskih grupa.
Nije bilo nikakvih neželjenih dejstava na bubrežnu funkciju što je
utvrđeno na osnovu procenjene brzine glomerularne filtracije i klirensa
kreatinina u 12. nedjelji i 52. nedjelji.
Studija SAVOR (Saksagliptin procjena vaskularnih ishoda zabilježenih kod
pacijenata sa dijabetes melitusom – tromboliza u infarktu miokarda)
Studija SAVOR odnosila se na kardiovaskularne ishode kod 16,492
pacijenata sa HbA1c ≥6.5% i <12% (12959 sa dijagnostikovanom
kardiovaskularnom (KV) bolešću; 3533 samo sa višestrukim faktorima
rizika) koji su randomizovani na saksagliptin (n=8280) ili placebo
(n=8212) i dodati na standardnu terapiju HbA1c i KV faktore rizika.
Populacija studije uključivala je starije od ≥65 godina (n=8561) i ≥ 75
godina (n=2330), sa normalnim stanjem burega ili blagom insuficijencijom
bubrega (n=13,916) kao i umjerenom (n=2240) do teškom (n=336)
insuficijencijom bubrega.
Primarni parametar praćenja, bezbjednosti (neinferiorni) i efikasnosti
(superiorni) bio je kompozitni parametar praćenja i odnosio se na
vrijeme do prve pojave bilo kog od sljedećih većih neželjenih KV
događaja (engl. major adverse cardiac events, MACE): KV smrt, nefatalni
infarkt miokarda ili nefatalni ishemijski šlog.
Poslije srednje vrijednosti praćenja od 2 godine, studija je postigla
primarni parametar praćenja bezbjednosti pokazujući da saksagliptin ne
povjećava kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u
poređenju sa placebom kada se doda već primjenjenoj terapiji.
Nije uočena korist sa aspekta većih neželjenih KV događaja (MACE) i
smrtnosti usljed bilo kojeg uzroka.
Tabela 4: Primarni i sekundarni parametri praćenja za terapijsku grupu u
SAVOR studiji*
+:------------+:------------+:------------+:-----------+:-----------+:----------+
| Parametar | Saksagliptin | Placebo | Hazard |
| praćenja | (N=8280) | (N=8212) | Ratio |
| | | | (95% CI)† |
| +-------------+-------------+------------+------------+ |
| | Subjekti sa | Procenat | Subjekti | Procenat | |
| | događajima | događaja na | sa | događaja | |
| | n (%) | 100 godina | događajima | na 100 | |
| | | pacijenata | n (%) | godina | |
| | | | | pacijenata | |
+-------------+-------------+-------------+------------+------------+-----------+
| Primarni | 613 | 3.76 | 609 | 3.77 | 1.00 |
| kompozitni | (7.4) | | (7.4) | | (0.89, |
| parametar | | | | | 1.12)‡,§, |
| praćenja: | | | | | # |
| MACE | | | | | |
+-------------+-------------+-------------+------------+------------+-----------+
| Sekundarni | 1059 | 6.72 | 1034 | 6.60 | 1.02 |
| kompozitni | (12.8) | | (12.6) | | (0.94, |
| parametar | | | | | 1.11)¶ |
| praćenja: | | | | | |
| MACE plus | | | | | |
+-------------+-------------+-------------+------------+------------+-----------+
| Svi uzroci | 420 | 2.50 | 378 | 2.26 | 1.11 |
| mortaliteta | (5.1) | | (4.6) | | (0.96, |
| | | | | | 1.27)¶ |
+-------------+-------------+-------------+------------+------------+-----------+
* Intent-to-treat populacija
† Hazard ratio podešen za bazalnu vrijednost renalne funkcije i
kategoriju rizika od kardiovaskularne
bolesti na početku ispitivanja.
‡ p-vrijednost <0.001 za neinferiorni (postavljen na HR <1.3) u
poređenju sa placebom.
§ p-vrijednost = 0.99 za superiorni (postavljen na HR <1.0) u poređenju
sa placebom.
# Događaji su se vremenom akumulirali na konzistentan način, pri čemu
nije bilo razlike za lijek Onglyza i placebo tokom vremena.
¶ Značajnost nije testirana.
Jedan od ciljeva koji je praćen, hospitalizacija usljed srčane slabosti,
češće se javljala u grupi na saksagliptinu (3.5%) u poređenju sa placebo
grupom (2.8%), pri nominalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba
[HR = 1.27; (95% CI 1.07, 1.51); p = 0.007]. Klinički relevanti faktori
za predviđanje povećanog relativnog rizika pri terapiji saksagliptinom
nijesu mogli biti identifikovani. Pacijenti pod povećanim rizikom od
hospitalizacije usljed srčane slabosti, nezavisno od primijenjene
terapije, mogu se identifikovati na osnovu poznatih faktora rizika za
srčanu slabost kao što su anamnestički podaci o srčanoj slabosti ili
smanjena bubrežna funkcija.
Međutim, pacijenti na saksagliptinu sa anamnezom srčane slabosti ili
smanjenja bubrežne funkcije nijesu imali povećani rizik u odnosu na
placebo za primarni i sekundarni kompozitni parametar praćenja ili
sveukupni mortalitet.
Učestalost drugog sekundarnog parametra praćenja, smrtnosti usljed bilo
kojeg uzroka, bila je 5,1% u grupi koja je uzimala saksagliptin i 4,6
posto u grupi koja je uzimala placebo (videti Tabelu 4). Broj
kardiovaskularnih smrtnih ishoda je bio ujednačen u obje grupe. Uočena
je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, sa većim
brojem događaja u grupi koja je uzimala saksagliptin (1,8%) u odnosu na
grupu koja je uzimala placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); p
= 0,051]
A1C bio je niži na saksagliptinu u poređenju sa placebom pri
eksplorativnoj analizi.
Pedijatrijska populacija
U studiji sprovedenoj u pedijatrijskoj populaciji, pacijenti uzrasta od
10 do < 18 godina sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip
2, randomizovani su u grupu koja je dobijala saksagliptin (88
pacijenata) i grupu koja je dobijala placebo (76 pacijenata) kao dodatak
metforminu, insulinu ili kombinaciji metformina i insulina. U ovoj
26-nedjeljnoj, placebo-kontrolisanoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj
studiji, sa 26-nedjeljnim produžetkom radi praćenja bezbjednosti
primjene, pacijenti su dobijali 2,5 mg saksagliptina (uz mogućnost
povećanja doze na 5 mg) ili placebo jedno dnevno nakon uvodnog perioda.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promjena vrijednosti
HbAc1 od početka do 26. nedjelje liječenja. Razlika između lijeka i
placeba nije bila statistički značajna [-0.44% (95% CI: -0.93, 0.05)].
Bezbjedonosni profil je bio sličan onom koji je uočen kod odrasle
populacije liječene saksagliptinom.
Starija populacija
U SAVOR studiji za subgrupe preko 65 i preko 75 godina starosti,
efikasnost i bezbednost bila je ista kako kod ukupne populacije.
GENERATION bila je 52-nedjeljna studija glikemijske kontrole kod 720
starijih pacijenata, srednja starosna vrijednost je 72.6 godina; 433
pacijenata (60.1%) bilo je <75 godina starosti, 287 pacijenata (39.9%)
bilo je ≥75 godina starosti. Primarni parametar praćenja bio je odnos
pacijenata koji dostognu HbA1c <7% bez potvrđene ili teške
hipoglikemije. Nije bilo razlike u procentu odgovora: 37.9%
(saksagliptin) i 38.2% (glimepiride) dostiglo je primarni parametar
praćenja. Niži odnos pacijenata u grupi na saksagliptinu (44.7%) u
poređenju sa grupom na glimepiridu (54.7%) dostigao je ciljani HbA1c od
7.0%. Niži odnos pacijenata u grupi na saksagliptinu (1.1%) u poređenju
sa grupom na glimepiridu (15.3%), imao je potvrđenu ili tešku
hipoglikemiju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bila je
slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Resorpcija
Saksagliptin se brzo resorbuje poslije oralne administracije na prazan
stomak a maksimalne koncentracije (C_(max)) saksagliptina i njegovog
glavnog metabolita u plazmi se dostižu poslije 2 odnosno 4 sata
(T_(max)). Vrijednosti C_(max) i PIK saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita su se srazmjerno povećavale sa postepenim povećanjem doze
saksagliptina a ova proporcionalnost sa povećanjem doze je zabilježena
kod doza do 400 mg. Poslije pojedinačne oralne doze saksagliptina od
5 mg primijenjene kod zdravih ispitanika, srednje vrijednosti PIK
saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su 78 ng·h/ml
odnosno 214 ng·h/ml. Odgovarajuće vrijednosti C_(max) u plazmi bile su
24 ng/ml odnosno 47 ng/ml. Koeficijenti varijacija C_(max) i PIK
saksagliptina su unutar ispitanika su bili manji od 12% .
Inhibicija aktivnosti DPP‑4 u plazmi tokom najmanje 24 sata poslije
oralne administracije saksagliptina je rezultat njegove velike
potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mjesto.
Interakcija sa hranom
Hrana ima relativno skroman uticaj na farmakokinetiku saksagliptina kod
zdravih ispitanika. Administracija sa hranom (obrok sa visokim sadržajem
masti) nije dovela do promjene C_(max) saksagliptina a dovela je do 27%
povećanja AUC u poređenju sa stanjem na prazan stomak. Vrijeme potrebno
da saksagliptin dostigne C_(max) (T_(max)) bilo je povećano za približno
0.5 sati poslije uzimanja hrane u poređenju sa stanjem na prazan stomak.
Ove promjene nijesu smatrane klinički značajnim.
Distribucija
In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za
proteine u humanom serumu je zanemarljivo. To znači da se ne očekuje da
promjene nivoa proteina u serumu kod različitih bolesti (npr. oštećenje
bubrega ili jetre) promijene raspoloživost saksagliptina.
Metabolizam
Biotransformacija saksagliptina je primarno posredovana citohromom P450
3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina je takođe selektivan,
reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP‑4, čija je potentnost upola
manja od potentnosti saksagliptina.
Eliminacija
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) saksagliptina i
njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2.5 sata odnosno 3.1 sat, a
srednja vrijednost t_(1/2) inhibicije DPP‑4 u plazmi je bila 26.9 sata.
Saksagliptin se eliminiše i renalnim i hepatičkim putem. Poslije jedne
doze ¹⁴C‑saksagliptina od 50 mg 24%, 36% i 75% doze se izlučuje u urinu
u vidu saksagliptina, njegovog glavnog metabolita odnosno ukupne
radioaktivnosti, redom. Prosječni bubrežni klirens saksagliptina
(~230 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne
filtracije (~120 ml/min), što ukazuje na određenu aktivnu bubrežnu
ekskreciju. Što se tiče glavnog metabolita, vrijednosti bubrežnog
klirensa su bile komparabilne sa procijenjenom brzinom glomerularne
filtracije. Ukupno 22% primijenjene radioaktivnosti je nađeno u fecesu
što predstavlja frakciju doze saksagliptina koja se izlučuje u žuči
i/ili neresorbovani lijek iz gastrointestinalnog trakta.
Linearnost
C_(max) i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se
srazmjerno povećavale sa dozom saksagliptina. Nije zabilježena
značajnija akumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pri
primjeni ponovljenih doza jednom na dan bez obzira na nivo doza. Nije
zabilježena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i
njegovog glavnog metabolita tokom primjene saksagliptina tokom 14 dana
jednom na dan u dozama koje su se kretale od 2.5 mg do 400 mg.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Sprovedena je jedna otvorena studija sa pojedinačnim dozama kako bi se
procijenila farmakokinetika jedne oralne doze saksagliptina od 10 mg kod
ispitanika sa različitim stepenom oštećenja bubrega u odnosu na
ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Ova studija je uključivala pacijente sa oštećenjem bubrega koje je
klasifikovano na osnovu klirensa kreatinina (zasnovanog na
Cockcroft-Gaultovoj formuli) kao blago (približno GFR ≥ 45 to < 90
ml/min), umjereno (približno GFR ≥ 30 to < 45 ml/min), ili teško (≤30
ml/min), kao i na pacijente sa ESRD na hemodijalizi.
Stepen oštećenja bubrega nije uticao na C_(max) saksagliptina ili
njegovog glavnog metabolita. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem
bubrega, srednje vrijednosti PIK saksagliplina i njegovog glavnog
metabolita bile su 1.2 odnosno 1.7 puta više nego vrijednosti PIK kod
ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. Obzirom da povećanja ovog
obima nijesu klinički relevantna, prilagođavanje doze se kod pacijenata
sa blagim oštećenjem bubrega ne preporučuje. Kod ispitanika sa umjerenim
ili teškim oštećenjem bubrega ili kod ispitanika sa ESRD na
hemodijalizi, vrijednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita bile su do 2.1 odnosno 4.5 puta više nego vrijednosti PIK kod
ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.
Oštećenje jetre
Kod ispitanika sa blagim (Child‑Pugh klasa A), umjerenim (Child‑Pugh
klasa B) ili teškim (Child‑Pugh klasa C) oštećenjem jetre, izloženost
saksagliptinu je bila 1.1, 1.4 odnosno 1.8 puta viša, dok je izloženost
BMS‑510849 bila 22%, 7%, odnosno 33% niža od one koje je zabilježena kod
zdravih ispitanika.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Stariji pacijenti (65‑80 godina) su imali oko 60% viši PIK saksagliptina
nego mlađi pacijenti (18‑40 godina). Ovo nije smatrano klinički
značajnim pa se stoga prilagođavanje doze lijeka Onglyza ne preporučuje
samo na osnovu starosti.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita kod
pedijatrijskih pacijanata uzrasta od 10 do < 18 godina sa dijabetes
melitusom tip 2, bila je slična onoj koja je uočena kod odraslih
pacijenata sa dijabetesom tip 2.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod cinomolgus majmuna je saksagliptin dovodio do reverzibilnih lezija
na koži (kraste, ulceracije i nekroza) ekstremiteta (rep, prsti, skrotum
i/ili nos) pri primjeni doza ≥ 3 mg/kg/dan. Nivo doza kod kojih nije
bilo nikakvih efekata (NOEL) je za ove lezije bio jednom do dva puta
viši od humanih doza saksagliptina odnosno njegovog glavnog metabolita,
pri primjeni preporučene humane doze od 5 mg/dan (RHD).
Klinička relevantnost ovih promjena na koži nije poznata, međutim
klinički pandan lezijama na koži majmuna nije zabilježen u humanim
kliničkim studijama saksagliptina.
Imunološki nalazi minimalne, neprogresivne, limfoidne hiperplazije
slezine, limfnih čvorova i kostne srži bez neželjenih posljedica
zabilježeni su kod svih vrsta koje su ispitivane izlaganjem početnim
dozama koje su bile 7 puta više od preporučene humane doze.
Saksagliptin je dovodio do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa,
uključujući krvave/sluzave stolice i enteropatiju pri primjeni viših
doza dok je NOEL bila 4 odnosno 2 puta viša nego kod humane izloženosti
saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni
preporučenih humanih doza.
Saksagliptin nije bio genotoksičan u konvencionalnim in vitro i in vivo
studijama genotoksičnosti. Nije zabilježen kancerogeni potencijal u
dvogodišnjim studijama kancerogenosti na miševima i pacovima.
Uticaj na fertilitet je zabilježen kod mužjaka i ženki pacova pri
primjeni visokih doza koje su dovodile do vidljivih znakova toksičnosti.
Saksagliptin nije imao teratogeno dejstvo pri primjeni bilo koje doze u
studijama na pacovima i kunićima. Pri primjeni visokih doza kod pacova,
saksagliptin je dovodio do smanjenja osifikacije (zakašnjeli razvoj)
fetalne karlice i smanjene tjelesne težine fetusa (u prisustvu
maternalne toksičnosti), dok je NOEL bila 303 odnosno 30 puta viša neko
kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu
pri primjeni preporučenih humanih doza. Kod kunića su dejstva
saksagliptina bila ograničena na minorne skeletne promjene koje su
zabilježene samo pri primjeni doza koje su bile toksične za majku (NOEL
158 odnosno 224 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu
odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih
doza). U studijama pre‑ i postnatalog razvoja kod pacova, saksagliptin
je dovodio do smanjenja težine potomstva pri primjeni doza koje su bile
toksične za majku, gdje je NOEL bila 488 odnosno 45 puta viša nego kod
humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri
primjeni preporučenih humanih doza. Uticaj na tjelesnu težinu potomstva
je zabilježen do 92. dana postnatalno u ženki odnosno 120. dana u
mužjaka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460i)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat
Obloga film tablete:
Opadry II White: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid
(E171); Talk (E553b));
Opadry II Pink: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid
(E171); Talk (E553b); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)).
Hlorovodonična kiselina 1N;
Mastilo: Opacode Blue (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine Aluminijum
lake (E132); Šelak glazura
Boja za štampu:
Šelak glazura
Opacode Blue (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine aluminium lake (E132)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu/Alu blister sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera,
sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) sa kalendarom i Uputstvom
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/984 - 4798
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 23.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine