Oncaspar uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Oncaspar, 750 j./ml, prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
INN: pegaspargaza
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka bočica sadrži 3,750 jedinica (j.)** pegaspargaze*.
Nakon rekonstituisanja, 1 ml rastvora sadrži 750 jedinica pegaspargaze
(750 j./ml).
* Aktivna supstanca je kovalentni konjugat L-asparaginaze dobijen iz
bakterije Escherichia coli sa monometoksipolietilen glikolom
**Jedna jedinica definisana je kao količina enzima potrebna za
oslobađanje 1 µmol amonijaka po minuti pri pH 7,3 i temperaturi 37 ° C
Jačinu ovog lijeka ne treba upoređivati s nekim od drugih pegilovanih
ili nepegilovanih proteina iste terapijske klase. Za dodatne
informacije, vidjeti dio 5.1.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Bijeli do bjeličasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Oncaspar je indikovan kao komponenta kombinovane antineoplastične
terapije akutne limfoblastne leukemije (ALL) kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do 18 godina starosti i kod odraslih pacijenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Oncaspar treba da propisuju i primjenjuju ljekari i/ili
zdravstveni radnici sa iskustvom u primjeni antineoplastičnih ljekova.
Neophodno je lijek primjenjivati isključivo u bolničkom okruženju u
kojem je dostupna odgovarajuća oprema za reanimaciju. Potrebno je
pacijente pomno pratiti tokom čitavog perioda primjene lijeka kako bi se
uočila pojava bilo koje neželjene reakcije (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Lijek Oncaspar se obično primjenjuje kao komponenta kombinovanih
hemioterapijskih protokola sa drugim antineoplastičnim ljekovima
(vidjeti takođe dio 4.5).
Preporučena premedikacija
Premedikaciju paracetamolom, blokatorom H-1 receptora (npr.
difenhidramin) i blokatorom H-2 receptora (npr. famotidin) potrebno je
primijeniti pacijentima 30-60 minuta prije primjene lijeka Oncaspar kako
bi se smanjio rizik od razvoja reakcija povezanih sa infuzijom i
reakcija preosjetljivosti, kao i njihova težina (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti i odrasli starosti ≤ 21 godine
Preporučena doza kod pacijenata sa površinom tijela (eng. body surface
area – BSA) ≥ 0,6 m² koji imaju 21 godinu ili manje je 2500 j.
pegaspargaze (što odgovara 3,3 ml lijeka Oncaspar)/m² površine tijela na
svakih 14 dana.
Djeca sa površinom tijela < 0,6 m² treba da primaju 82,5 j. pegaspargaze
(što odgovara 0,1 ml lijeka Oncaspar)/kg tjelesne mase na svakih
14 dana.
Odrasli starosti > 21 godine
Osim ako nije drugačije propisano, preporučeno doziranje kod odraslih
starijih od 21 godine je 2000 j. pegaspargaze (što odgovara 2,67 ml
lijeka Oncaspar)/m² površine tijela na svakih 14 dana.
Liječenje se može pratiti na osnovu najmanjeg nivoa aktivnosti
asparaginaze u serumu izmjerenog prije sljedeće primjene pegaspargaze.
Ako vrijednosti aktivnosti asparaginaze ne dostignu ciljnu vrijednost,
može se razmotriti prebacivanje na drugi preparat asparaginaze (vidjeti
dio 4.4).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da je pegaspargaza protein visoke molekularne mase, ne izlučuje
se putem bubrega, pa nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre.
Stariji pacijenti
Dostupni su ograničeni podaci za pacijente starije od 65 godina.
Način primjene
Lijek Oncaspar se može primjenjivati putem intramuskularne (i.m.)
injekcije ili intravenske (i.v.) infuzije.
Intramuskularni način primjene je poželjan za manje zapremine. Kada se
lijek Oncaspar primjenjuje putem intramuskularne injekcije, zapremina
koja se ubrizgava u jedno mjesto ne bi smela da bude veća od 2 ml kod
djece i adolescenata, odnosno 3 ml kod odraslih. Ako se primjenjuje veća
zapremina, dozu treba podijeliti i dati na nekoliko mjesta.
Intravenska infuzija lijeka Oncaspar obično se primjenjuje tokom perioda
od 1 do 2 sata u 100 ml rastvora za injekciju natrijum hlorida
koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili u 5%-om rastvoru glukoze.
Razblaženi rastvor se može davati zajedno sa već uključenom infuzijom
natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml ili 5%-og rastvora glukoze. Tokom
primjene lijeka Oncaspar nemojte primjenjivati infuzije drugih ljekova
kroz istu intravensku liniju.
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Teško oštećenje funkcije jetre (bilirubin > 3 puta veći od gornje
granice normalnih vrijednosti [GGN]; transaminaze >10 puta veće od GGN).
Anamneza ozbiljne tromboze kod prethodne terapije L‑asparaginazom.
Anamneza pankreatitisa, uključujući pankreatitis povezan sa prethodnom
terapijom L‑asparaginazom (vidjeti dio 4.4).
Anamneza ozbiljnih hemoragijskih događaja kod prethodne terapije
L‑asparaginazom (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno zabilježiti.
Antitijela na asparaginazu
Antitijela na asparaginazu mogu biti povezana sa niskim nivoima
aktivnosti asparaginaze usljed potencijalne neutrališuće aktivnosti ovih
antitijela. U takvim slučajevima treba razmotriti prebacivanje na drugi
preparat asparaginaze.
Može se sprovesti mjerenje nivoa aktivnosti asparaginaze u serumu ili
plazmi kako bi se isključilo ubrzano smanjenje aktivnosti asparaginaze.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti na pegaspargazu, uključujući anafilaksu opasnu
po život, mogu se javiti tokom terapije, uključujući i pacijente sa
poznatom preosjetljivošću na formulacije L-asparaginaze dobijene iz
E. coli. Ostale reakcije preosjetljivosti mogu uključivati angioedem,
oticanje usana, oticanje oka, eritem, snižavanje krvnog pritiska,
bronhospazam, dispneju, pruritus i osip (vidjeti djelove 4.3. i 4.8).
Premedikaciju je potrebno primijeniti pacijentima 30-60 minuta prije
početka primjene lijeka Oncaspar (vidjeti dio 4.2).
Pacijenta treba pratiti sat vremena nakon primjene u sklopu rutinske
mjere opreza uz dostupnu opremu za reanimaciju i druga odgovarajuća
sredstva za liječenje anafilakse (adrenalin, kiseonik, kortikosteroidi
za intravensku primjenu itd.). Primjenu lijeka Oncaspar treba obustaviti
kod pacijenata sa teškim reakcijama preosjetljivosti (vidjeti djelove
4.3. i 4.8). U zavisnosti od težine simptoma, kao kontramjera može biti
indikovana primjena antihistaminika, kortikosteroida i vazopresora.
Dejstva na pankreas
Kod pacijenata koji su primali lijek Oncaspar prijavljen je
pankreatitis, uključujući hemoragični ili nekrotizirajući pankreatitis
sa fatalnim ishodima (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima pankreatitisa koji,
ako se ne liječi, može biti fatalan.
U slučaju sumnje na pankreatitis, treba obustaviti primjenu lijeka
Oncaspar; ako se pankreatitis potvrdi, ne treba ponovo uvoditi lijek
Oncaspar.
Nivoe serumske amilaze i/ili lipaze potrebno je redovno pratiti kako bi
se identifikovali rani znaci zapaljenja pankreasa. Budući da prilikom
istovremene primjene lijeka Oncaspar i prednizona može doći do smanjene
tolerancije glukoze, potrebno je pratiti nivoe glukoze u krvi.
Koagulopatija
Kod pacijenata koji primaju pegaspargazu mogu se javiti ozbiljni
trombotski događaji, uključujući trombozu sagitalnog sinusa (vidjeti dio
4.8). Primjenu lijeka Oncaspar treba obustaviti kod pacijenata sa
ozbiljnim trombotskim događajima.
Kod pacijenata koji primaju pegaspargazu može se javiti produženo
protrombinsko vrijeme (PT), produženo parcijalno tromboplastinsko
vrijeme (PTT), hipofibrinogenemija i sniženje antitrombina III.
Parametre koagulacije treba pratiti na početku liječenja i periodično
tokom i nakon liječenja, naročito kada se istovremeno koriste i drugi
ljekovi sa antikoagulantnim dejstvom, kao što su acetilsalicilna
kiselina i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (vidjeti dio 4.5), ili
kada se primjenjuje istovremeni hemioterapijski režim koji uključuje
metotreksat, daunorubicin, kortikosteroide. Kada postoji izrazito
smanjenje fibrinogena ili nedostatak antitrombina III (ATIII),
razmotriti primjenu odgovarajuće supstitucione terapije.
Osteonekroza
U prisustvu glukokortikoida, osteonekroza (avaskularna nekroza) je
moguća komplikacija hiperkoagulabilnosti primijećene kod djece i
adolescenata sa većom incidencom kod djevojčica (vidjeti djelove 4.5 i
4.8). Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje djece i adolescenata
kako bi se otkrili bilo kakvi klinički znaci/simptomi osteonekroze.
Klinička procjena ljekara koji vodi terapiju treba da bude zasnovana na
planu upravljanja i na procjeni koristi/rizika koja je individualna za
svakog pacijenta, a u skladu sa standardnim smjernicama za liječenje ALL
i principima podrške.
Dejstva na jetru
Kombinovana terapija lijekom Oncaspar i drugim hepatotoksičnim ljekovima
može dovesti do teške hepatotoksičnosti.
Neophodan je oprez kada se lijek Oncaspar daje u kombinaciji sa
hepatotoksičnim ljekovima, naročito ako već postoji oštećenje funkcije
jetre. Potrebno je pratiti pacijente kako bi se uočile promjene u
parametrima funkcije jetre.
Moguć je povećan rizik od hepatotoksičnosti kod pacijenata pozitivnih na
Filadelfija hromozom, kod kojih se liječenje inhibitorima tirozin kinaze
(npr. imatinib) kombinuje sa terapijom L‑asparaginazom. Ovo treba uzeti
u obzir kada se razmatra upotreba lijeka Oncaspar u ovim populacijama
pacijenata.
Kod pacijenata na terapiji lijekom Oncaspar u kombinaciji sa standardnom
hemoterapijom, uključujući i indukcionu fazu multifazne hemoterapije,
prijavljena je hepatična veno-okluzivna bolest (engl. Veno-occlusive
disease, VOD), uključujuči teške, životno-ugrožavajuće i potencijalno
fatalne slučajeve (vidjeti dio 4.8).
Znaci i simptomi VOD uključuju brz porast tjelesne mase, zadržavanje
tečnosti sa ascitesom, hepatomegaliju, trombocitopeniju i brz porast
bilirubina. Identifikacija faktora rizika, poput već postojećih bolesti
jetre ili istorija VOD-a je ključna za njenu prevenciju. Brzo
prepoznavanje i adekvatan tretman VOD-a ostaju imperativ. Pacijente koji
iskuse ovo stanje bi trebalo liječiti u skladu sa standardnom
medicinskom praksom.
Usljed rizika za nastanak hiperbilirubinemije, preporučuje se praćenje
nivoa bilirubina na početku liječenja i prije svake doze lijeka.
Dejstva na centralni nervni sistem
Kombinovana terapija lijekom Oncaspar može dovesti do toksičnosti po
centralni nervni sistem. Prijavljeni su slučajevi encefalopatije
(uključujući sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)
(vidjeti dio 4.8).
Lijek Oncaspar može uzrokovati znake i simptome centralnog nervnog
sistema koji se manifestuju u vidu somnolencije, konfuzije, konvulzija.
Pacijente treba pomno pratiti kako bi se uočila pojava tih simptoma,
naročito ako se lijek Oncaspar koristi zajedno sa neurotoksičnim
ljekovima (kao što su vinkristin i metotreksat; vidjeti dio 4.5).
Mijelosupresija
Pegaspargaza može izazvati mijelosupresiju, bilo direktno ili indirektno
(mijenjanjem mijelosupresivnih dejstava drugih agenasa kao što su
metotreksat ili 6‑merkaptopurin). Stoga primjena lijeka Oncaspar može da
poveća rizik za nastanak infekcija.
Smanjenje broja cirkulišućih limfoblasta često je prilično izraženo, a
često se primijeti i normalan ili prenizak broj leukocita u prvim danima
nakon početka terapije. Ovo može biti povezano sa izrazitim povećanjem
nivoa mokraćne kiseline u serumu. Može se razviti nefropatija zbog
mokraćne kiseline. U cilju praćenja terapijskog efekta, potrebno je
pomno pratiti perifernu krvnu sliku i koštanu srž pacijenta.
Hiperamonemija
Asparaginaza olakšava brzu konverziju asparagina i glutamina u
aspartatnu kiselinu i glutamatnu kiselinu, pri čemu je amonijak
zajednički sporedni proizvod obje reakcije (vidjeti dio 5.1). Iz tog
razloga intravenska primjena asparaginaze može dovesti do naglog porasta
nivoa amonijaka u serumu nakon primjene.
Simptomi hiperamonemije su često prolazne prirode, a mogu uključivati:
mučninu, povraćanje, glavobolju, vrtoglavicu i osip. U teškim
slučajevima, može se razviti encefalopatija sa oštećenjem funkcije jetre
ili bez njega, naročito kod starijih odraslih osoba, koja može biti
opasna po život ili fatalna. Ako postoje simptomi hiperamonemije, treba
pažljivo pratiti nivoe amonijaka.
Kontracepcija
Tokom liječenja lijekom Oncaspar, kao i najmanje 6 mjeseci nakon prekida
primjene lijeka Oncaspar, mora se koristiti efikasan metod
kontracepcije, koji nije oralan. Budući da se ne može isključiti
indirektna interakcija između oralnih kontraceptiva i pegaspargaze,
upotreba oralne kontracepcije ne smatra se prihvatljivim metodom
kontracepcije (vidjeti djelove 4.5. i 4.6).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Smanjenje proteina u serumu uzrokovano pegaspargazom može povećati
toksičnost drugih ljekova koji se vezuju za proteine.
Pored toga, inhibiranjem sinteze proteina i diobe ćelija, pegaspargaza
može ometati mehanizam dejstva drugih supstanci kojima je za
ispoljavanje njihovog dejstva neophodna dioba ćelija, npr. metotreksat.
Metotreksat i citarabin mogu da interaguju sa lijekom Oncaspar na
različite načine: njihova prethodna primjena može sinergistički da
poveća dejstvo pegaspargaze. Ako se ove supstance daju naknadno, dejstvo
pegaspargaze se može antagonistički oslabiti.
Pegaspargaza može ometati metabolizam i klirens drugih ljekova, što je
zaosnovano na njenim dejstvima na sintezu proteina i funkciju jetre, kao
na kombinovanoj primjeni sa drugim hemioterapijskim ljekovima za koje je
poznato da ulaze u interakciju sa CYP enzimima.
Primjena lijeka Oncaspar može dovesti do fluktuacije faktora
koagulacije. To može povećati sklonost krvarenju i/ili trombozi. Zato je
neophodan oprez kada se istovremeno daju antikoagulansi kao što su
kumarin, heparin, dipiridamol, acetilsalicilna kiselina ili nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi, ili kada se primjenjuje istovremeni
hemioterapijski režim koji uključuje metotreksat, daunorubicin,
kortikosteroide.
Kada se glukokortikoidi (npr. prednizon) i pegaspargaza daju
istovremeno, mogu biti izraženije promjene u parametrima koagulacije
(npr. pad fibrinogena i deficijencija antitrombina III, ATIII).
Pegaspargaza može povećati rizik od osteonekroze izazvane
glukokortikoidima kod djece i adolescenata kada se oba lijeka daju
istovremeno, sa većom incidencom kod djevojčica, kroz potencijalno
povećanje izloženosti deksametazonu. (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Liječenje vinkristinom neposredno prije ili istovremeno sa pegaspargazom
može povećati toksičnost pegaspargaze. Primjena lijeka Oncaspar prije
vinkristina može povećati neurotoksičnost vinkristina. Zato vinkristin
treba primijeniti najmanje 12 časova prije primjene lijeka Oncaspar radi
smanjenja toksičnosti na najmanju moguću mjeru.
Ne može se isključiti indirektna interakcija između pegaspargaze i
oralnih kontraceptiva zbog hepatotoksičnosti pegaspargaze koja može da
smanji hepatički klirens oralnih kontraceptiva. Stoga se ne preporučuje
istovremena primjena lijeka Oncaspar i oralnih kontraceptiva. Žene u
reproduktivnom periodu treba da koriste neki drugi metod kontracepcije
umjesto oralne kontracepcije (vidjeti djelove 4.4. i 4.6).
Istovremena vakcinacija živim vakcinama može povećati rizik od nastanka
teških infekcija, što se može pripisati imunosupresivnoj aktivnosti
pegaspargaze, prisustvu postojeće bolesti i kombinovanoj hemioterapiji
(vidjeti dio 4.4). Stoga se vakcinacija živim vakcinama ne smije vršiti
prije nego što prođe 3 mjeseca nakon završetka kompletnog
antileukemijskog liječenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja
i još najmanje 6 mjeseci nakon obustavljanja primjene lijeka Oncaspar.
Budući da se ne može isključiti indirektna interakcija između oralnih
kontraceptiva i pegaspargaze, oralni kontraceptivi se ne smatraju
dovoljno bezbjednim u takvoj kliničkoj situaciji. Žene u reproduktivnom
periodu treba da koriste metod kontracepcije koji nije oralna
kontracepcija (vidjeti djelove 4.4. i 4.5).
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva pegaspargaze na plodnost.
Trudnoća
Podaci o upotrebi L‑asparaginaze kod trudnica su ograničeni, a nema
podataka o primjeni lijeka Oncaspar kod trudnica. Nijesu sprovođena
ispitivanja reprodukcije sa pegaspargazom kod životinja, ali ispitivanja
sa L‑asparaginazom kod životinja pokazala su teratogenost (vidjeti dio
5.3). Iz tog razloga, kao i zbog njegovih farmakoloških svojstava, lijek
Oncaspar ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje
žene zahtijeva liječenje pegaspargazom.
Dojenje
Nije poznato da li se pegaspargaza izlučuje u majčino mlijeko. Na osnovu
farmakoloških svojstava lijeka, ne može se isključiti bilo koji rizik za
novorođenčad/odojčad. Iz predostrožnosti, dojenje treba prekinuti u toku
liječenja lijekom Oncaspar i ne treba ponovo započinjati sve dok se ne
prekine liječenje lijekom Oncaspar.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Oncaspar ima značajan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Kod pacijenata liječenih lijekom Oncaspar zajedno sa
drugim hemioterapijskim ljekovima prijavljene su sljedeće neželjene
reakcije: somnolencija, konfuzija, vrtoglavica, sinkopa, napad.
Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilima niti da rukuju
mašinama dok primaju lijek Oncaspar ako budu imali ove ili druge
neželjene reakcije koje mogu umanjiti njihovu sposobnost da upravljaju
vozilima ili da rukuju mašinama (vidjeti dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Neželjene reakcije opisane u ovom odjeljku izvedene su na osnovu
podataka iz kliničkih ispitivanja sa lijekom Oncaspar i
post‑marketinškog praćenja kod pacijenata sa ALL-om. Bezbjednosni profil
je zasnovan na randomizovanim, kontrolisanim, prospektivnim, otvorenim
multicentričnim ispitivanjima primjene lijeka Oncaspar u dozi od
2500 j./m² koja je primjenjivana intravenski kao komparativna terapija
(studije DFCI 11‑001 i AALL07P4). Pored toga, bezbjednosni profil
uključuje podatke sadržane u drugim ispitivanja sa lijekom Oncaspar,
poput studije koja je poredila farmakokinetiku tečnih i liofilizovanih
formulacija pegaspargaze (CL2-95014-002), njenu roll over studiju
(CL2-95014-003) i studije u kojima je korišćen intramuskularni put
primjene (studije CCG‑1962 i CCG‑1991) su takođe razmatrane prilikom
utvrđivanja bezbjednosnog profila (vidjeti dio 5.1 za CCG-1962 i
CCG-1991).
Najčešće neželjene reakcije na lijek Oncaspar (zabilježene u najmanje 2
studije sa učestalošću > 10%) uključivale su: povišenu alanin
aminotransferazu, povišenu aspartat aminotransferazu, povišen bilirubin
u krvi, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme,
hipertrigliceridemiju, hiperglikemiju i febrilnu neutropeniju.
Najčešće, ozbiljne neželjene reakcije sa lijekom Oncaspar (gradusa 3 ili
4) zabilježene u studijama DFCI 11‑001 i AALL07P4 sa učestalošću od > 5%
uključivale su: povišenu alanin aminotransferazu, povišenu aspartat
aminotransferazu, povišen bilirubin u krvi, febrilnu neutropeniju,
hiperglikemiju, povišenu lipazu i pankreatitis.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane su u Tabeli 1.
Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100),
rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznato
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene prilikom primjene lijeka
Oncaspar
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| MedDRA standardna klasifikacija | Neželjena reakcija |
| prema sistemu organa | |
+:====================================+:==================================================+
| Infekcije i infestacije | Često: infekcije, sepsa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često: febrilna neutropenija |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: anemija, koagulopatija |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: insuficijencija koštane srži |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | Veoma često: preosjetljivost, urtikarija, |
| | anafilaktička reakcija |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: anafilaktički šok |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često: smanjen apetit, hiperglikemija |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: hiperlipidemija, hiperholesterolemija |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: dijabetesna ketoacidoza, hipoglikemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Nepoznato: stanje konfuzije |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često: epileptični napadi, periferna motorna |
| | neuropatija, sinkopa |
| +---------------------------------------------------+
| | Rijetko: sindrom reverzibilne posteriorne |
| | leukoencefalopatije |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: somnolenca, tremor* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma često: embolija** |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: tromboza*** |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: moždani udar, krvarenje, tromboza |
| | superiornog sagitalnog sinusa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Često: hipoksija |
| medijastinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često: pankreatitis, dijareja, abdominalni |
| | bol, mučnina |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: povraćanje, stomatitis, ascites |
| +---------------------------------------------------+
| | Rijetko: nekrotizirajući pankreatitis, |
| | hemoragični pankreatitis |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: pseudocista pankreasa, parotitis* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Često: hepatotoksičnost, masna jetra |
| +---------------------------------------------------+
| | Rijetko: nekroza jetre, žutica, holestaza, |
| | insuficijencija jetre |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: veno-okluzivna bolest |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često: osip |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: toksična epidermalna nekroliza* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema | Često: bol u ekstremitetima |
| i vezivnog tkiva | |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: osteonekroza (vidjeti djelove 4.4 i |
| | 4.5) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | Nepoznato: akutno zapaljenje bubrega* |
| sistema | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Nepoznato: pireksija |
| mjestu primjene | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ispitivanja | Veoma često: smanjenje tjelesne težine, |
| | hipoalbuminemija, povišena alanin |
| | aminotransferaza, povišena aspartat |
| | aminotransferaza, hipertrigliceridemija, smanjen |
| | fibrinogen u krvi, povišena lipaza, povišena |
| | amilaza, produženo aktivirano parcijalno |
| | tromboplastinsko vrijeme, povišen bilirubin u |
| | krvi, sniženje anititrombina III****, smanjen |
| | broj neutrofila**** |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: produženo protrombinsko vrijeme, povećan |
| | internacionalni normalizovani odnos, |
| | hipokalijemija, povišen holesterol u krvi, |
| | hipofibrinogenemija, povišena gama-glutamil |
| | transferaza |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: povišena urea u krvi, antitijela na |
| | pegaspargazu, smanjen broj trombocita, |
| | hiperamonemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| *Neželjene reakcije zabilježene sa drugim asparaginazama u klasi |
| |
| **Slučajevi plućne embolije, venske tromboze, tromboze vene u udovima i površinskog |
| tromboflebitisa zabilježeni su u studiji DFCI 11‑001 |
| |
| ***Legenda: tromboza u CNS-u |
| |
| ****Slučajevi sniženja antitrombin-a III i broja neutrofila je prijavljen u studijama |
| CL2-95014-002 i CL2-95014-003 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u vezi sa terapijom
asparaginazom. Iako nijesu specifično povezane sa upotrebom
pegaspargaze, one se mogu javiti prilikom upotrebe lijeka Oncaspar:
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Lijek Oncaspar može da izazove blagu do umjerenu mijelosupresiju i mogu
biti zahvaćene sve tri linije krvnih ćelija.
Oko polovine svih ozbiljnih krvarenja i tromboza zahvata moždane krvne
sudove i može dovesti do npr. moždanog udara, napada, glavobolje ili
gubitka svijesti.
Poremećaji nervnog sistema
Lijek Oncaspar može da izazove disfunkcije centralnog nervnog sistema
koje se manifestuju kao konvulzije, a povremeno kao konfuzno stanje i
somnolencija (blago poremećena svijest).
U rijetkim slučajevima, može se javiti sindrom reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (RPLS).
U veoma rijetkim slučajevima opisan je blag tremor prstiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Otprilike polovina pacijenata razvije blage do umjerene
gastrointestinalne reakcije poput gubitka apetita, mučnine, povraćanja,
abdominalnih grčeva, proliva i gubitka tjelesne težine.
Često se može javiti akutni pankreatitis. Postoje izolovani izvještaji o
stvaranju pseudocista (do četiri mjeseca nakon poslednje terapije).
Hemoragični ili nekrotizirajući pankreatitis se rijetko javljaju. Jedan
slučaj pankreatitisa sa istovremenim akutnim parotitisom opisan je kod
terapije L-asparaginazom. U pojedinačnim slučajevima, prijavljeni su
hemoragični ili nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom.
Serumska amilaza se može povećati tokom i nakon završetka terapije
lijekom Oncaspar.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Akutno zapaljenje bubrega može da se razvije u rijetkim slučajevima
tokom liječenja režimima koji sadrže L‑asparaginazu.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Alergijske reakcije se mogu manifestovati na koži. Opisan je jedan
slučaj toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) povezan sa
L‑asparaginazom.
Endokrini poremećaji
Promjene u funkciji endokrinog pankreasa se često primjećuju i uglavnom
su izražene u obliku abnormalnog metabolizma glukoze. Opisane su i
dijabetesna ketoacidoza i hiperosmolarna hiperglikemija, koje većinom
reaguju na primjenu insulina.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Zabilježena je promjena nivoa lipida u serumu, a veoma su česte promjene
vrijednosti lipida u serumu, koje su u većini slučajeva bez kliničkih
simptoma.
Redovno se javlja povećanje uree u serumu, koje nije zavisno od doze i
skoro uvijek je znak prerenalnog metaboličkog disbalansa.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Nakon injekcije može se pojaviti povišena tjelesna temperatura koja se
obično spontano povlači.
Poremećaji imunskog sistema
Otkrivena su specifična antitijela na pegaspargazu koja su povremeno
bila povezana s reakcijama preosjetljivosti. Takođe su zabilježena
neutrališuća antitijela koja smanjuju kliničku efikasnost.
Reakcije preosjetljivosti na lijek Oncaspar koje obuhvataju anafilaksu
opasnu po život, angioedem, oticanje usana, oticanje očiju, eritem,
sniženje krvnog pritiska, bronhospazam, dispneju, svrab i osip, mogu da
se jave tokom terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Hepatobilijarni poremećaji
Promjena parametara funkcije jetre je česta. Dozno-nezavisno povećanje
serumskih transaminaza i serumskog bilirubina su zabilježeni često.
Brz porast tjelesne mase, zadržavanje tečnosti sa ascitesom,
hepatomegalija udružena sa brzim povećanjem serumskog bilirubina i
perzistentna trombocitopenija mogu ukazivati na rizik od razvijanja
teškog oblika VOD-a, koji ukoliko se ne liječi, može imati fatalan ishod
(vidjeti dio 4.4)
Veoma često je zabilježena masna jetra. Zabilježene su rijetke prijave
holestaze, žutice, nekroze ćelija jetre i insuficijencije jetre sa
fatalnim ishodom.
Poremećena sinteza proteina može dovesti do smanjenja serumskih
proteina. Kod većine pacijenata tokom liječenja postoji dozno-nezavisno
smanjenje albumina u serumu.
Tipovi neželjenih reakcija na lijek Oncaspar slični su neželjenim
reakcijama nativne nepegilirane L‑asparaginaze (npr. nativna
asparaginaza E. coli).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Slučajevi slučajnog predoziranja prijavljeni su u vezi sa lijekom
Oncaspar. Nakon predoziranja zabilježeni su povišeni enzimi jetre, osip
i hiperbilirubinemija. Ne postoji specifično farmakološko liječenje za
predoziranje. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo
pratiti radi znakova i simptoma neželjenih reakcija, i odgovarajuće
liječiti simptomatskom i suportivnom terapijom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici i imunomodulatorni agensi,
ostali antineoplastici
ATC kod: L01XX24
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva L‑asparaginaze je enzimsko cijepanje aminokiseline
L‑asparagin na aspartatnu kiselinu i amonijak. Smanjenje nivoa
L‑asparagina u krvi rezultuje inhibicijom sinteze proteina, sinteze DNK
i sinteze RNK, naročito u leukemijskim blastima koji ne mogu da
sintetišu L‑asparagin, pa stoga prolaze apoptozu.
Za razliku od njih, normalne ćelije mogu da sintetišu L‑asparagin i na
njih manje utiče njegovo brzo smanjenje tokom liječenja enzimom
L‑asparaginazom. PEGilacija ne mijenja enzimska svojstva L‑asparaginaze,
ali utiče na farmakokinetiku i imunogenost enzima.
Farmakodinamska dejstva
Antileukemijsko dejstvo L‑asparaginaze povezano je sa stalnim smanjenjem
nivoa L‑asparagina u krvi i cerebrospinalnoj tečnosti (eng.
cerebrospinal fluid, CST). Farmakodinamsko (FD) dejstvo lijeka Oncaspar
procijenjeno je nakon i.m. (studija CCG‑1962) i i.v. primjene
(AALL07P4).
U studiji CCG‑1962, farmakodinamsko dejstvo lijeka Oncaspar procijenjeno
je kroz serijska mjerenja asparagina u serumu (n=57) i CSF (n=50)
novodijagnostikovanih pedijatrijskih pacijenata sa ALL standardnog
rizika koji su primili tri intramuskularne doze lijeka Oncaspar (2500
j./m² BSA), jednu tokom indukcije i dvije tokom faze kasne
intenzifikacije liječenja. Smanjenje serumske koncentracije asparagina
bilo je vidljivo do 4. dana nakon prve doze indukcije i doseglo je
vidljivu najnižu vrijednost do 10. dana nakon doze. Serumske
koncentracije asparagina od približno 1 µM održale su se približno 3
nedjelje. Koncentracije asparagina pale su na < 3 µM kada je aktivnost
asparaginaze bila > 0,1 j./ml. Vrijednost asparagina u CSF od 2,3 µM
prije terapije pala je na 1,1 µM 7. dana i 0,6 µM 28. dana indukcije
(vidjeti dio Klinička efikasnost i bezbjednost).
U studiji AALL07P4, farmakodinamsko dejstvo lijeka Oncaspar procijenjeno
je kod 47 ispitanika koji su mogli biti evaluirani, sa ALL prekursora B
limfocita visokog rizika, koji su primili i.v. doze lijeka Oncaspar od
2500 j./m² BSA tokom faza indukcije i konsolidacije. Koncentracije
L‑asparagina u plazmi smanjile su se na nivo manji od granice
kvantifikacije testa u roku od 24 časa nakon doze indukcione i prve doze
konsolidacione faze terapije lijekom Oncaspar i smanjenje se održalo
približno dvije sedmice. Koncentracije asparagina u CSF smanjene su do
4. dana nakon doze indukcije i uglavnom su ostale nedetektabilne do 18.
dana nakon doziranja.
Na osnovu rezultata iz ove dve studije, doza lijeka Oncaspar od
2500 j./m² BSA primijenjena i.m. (CCG‑1962) i i.v. (AALL07P4)
obezbjeđuje održavanje smanjenja L‑asparagina tokom približno dvije
nedjelje nakon doziranja.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost lijeka Oncaspar procjenjivane su na osnovu tri
kliničke studije u kojima je rastvor lijeka Oncaspar za
injekciju/infuziju korišćen u terapiji prve linije ALL: studija CCG‑1962
kod pacijenata sa ALL standardnog rizika; studija AALL07P4 kod
pacijenata sa ALL visokog rizika; studija DFCI 11‑001 koja je
uključivala pacijente sa ALL i standardnog i visokog rizika.
Efikasnost lijeka Oncaspar za ALL kod pacijenata sa
relapsnom/refraktornom bolešću i anamnezom prethodne kliničke alergijske
reakcije na nativnu L‑asparaginazu iz E. coli zasnivala se na uzorku od
94 pacijenta iz šest otvorenih studija [ASP‑001, ASP‑201A, ASP‑302,
ASP‑304, ASP‑400 i ASP‑001C/003C].
Prva linija (pacijenti sa ALL koji nijesu preosjetljivi na nativnu
L‑asparaginazu iz E. coli)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Oncaspar procijenjena je u otvorenoj,
multicentričnoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj studiji (studija
CCG‑1962). U ovoj studiji 118 pedijatrijskih pacijenata starosti od 1 do
9 godina, sa ranije neliječenom ALL standardnog rizika, randomizovano je
u odnosu 1:1 u grupu koja je dobijala Oncaspar ili nativnu
L‑asparaginazu iz E. coli u sklopu kombinovane terapije. Lijek Oncaspar
je primjenjivan intramuskularno u dozi od 2500 j./m² BSA 3. dana
četvoronedjeljne faze indukcije i 3. dana svake od dvije osmonedjeljne
faze kasne intenzifikacije. Nativna L‑asparaginaza iz E. coli
primjenjivana je intramuskularno u dozi od 6000 j./m² BSA tri puta
nedjeljno u ukupno 9 doza tokom indukcije i u ukupno 6 doza tokom svake
faze kasne intenzifikacije.
Primarno utvrđivanje efikasnosti zasnovano je na dokazu sličnog pada
nivoa asparagina (opseg i trajanje) u grupama liječenim lijekom Oncaspar
i nativnom L‑asparaginazom iz E. coli. Cilj definisan protokolom bio je
postizanje smanjenja nivoa asparagina do koncentracije u serumu od ≤
1 µM. Udio pacijenata sa ovim nivoom smanjenja bio je sličan između 2
studijske grupe tokom sve 3 faze liječenja u protokolom definisanim
vremenskim tačkama.
U svim fazama liječenja, koncentracije asparagina u serumu smanjile su
se u roku od 4 dana od prve doze asparaginaze u fazi liječenja i ostale
su niske približno 3 nedjelje i u grupi liječenoj lijekom Oncaspar i u
grupi liječenoj nativnom L‑asparaginazom iz E. coli. Koncentracije
asparagina u serumu tokom faze indukcije prikazane su na Slici 1.
Obrasci smanjenja asparagina u serumu u 2 faze kasne intenzifikacije
slični su obrascu smanjenja asparagina u serumu u fazi indukcije.
Slika 1: Srednja vrijednost (± standardna greška) asparagina u serumu
tokom faze indukcije u studiji CCG-1962
0,1
1,0
10,0
100,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Dani nakon prve doze L-asparaginaze
Asparagin (µM)
Nativna L‑asparaginaza iz E. coli
Oncaspar^(®)
E. coli
Napomena: Lijek Oncaspar (2500 j./m² BSA intramuskularno) primijenjen je
3. dana četvoronedjeljne faze indukcije. Nativna L‑asparaginaza iz
E. coli (6000 j./m² BSA intramuskularno) primjenjivana je 3 puta
nedjeljeno u 9 doza tokom indukcije.
Koncentracije asparagina u CSF utvrđene su kod 50 pacijenata tokom faze
indukcije. Asparagin u CSF smanjio se sa srednje koncentracije prije
liječenja od 3,1 µM na 1,7 µM 4. ± 1 dana i 1,5 µM 25. ± 1 dana nakon
primjene lijeka Oncaspar. Ovi nalazi bili su slični onima zabilježenim u
grupi liječenoj nativnom L‑asparaginazom iz E. coli.
Preživljavanje bez pojave događaja (eng. event‑free survival – EFS) za
grupe liječene lijekom Oncaspar i nativnom L‑asparaginazom iz E. coli
sažeto je u Tabeli 2. Studija CCG‑1962 nije bila namijenjena za
evaluaciju razlika u stopama EFS.
Tabela 2: Stopa preživljavanja bez pojave događaja u 3, 5. i 7. godini
(studija CCG‑1962)
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Oncaspar | Nativna |
| | | L‑asparaginaza iz |
| | | E. coli |
+:======================+:=====================:+:====================:+
| Stopa EFS u 3. | 83 | 79 |
| godini, % | | |
| | (73, 93) | (68, 90) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Stopa EFS u 5. | 78 | 73 |
| godini, % | | |
| | (67, 88) | (61, 85) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Stopa EFS u 7. | 75 | 66 |
| godini, % | | |
| | (63, 87) | (52, 80) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
U studiji CCG‑1962, najčešće neželjene reakcije bile su infekcije,
uključujući dvije infekcije opasne po život (1 pacijent u svakoj
terapijskoj grupi). Uopšteno, incidencija i vrsta neželjenih reakcija 3.
i 4. stepena bile su slične između dvije terapijske grupe. Dva pacijenta
u grupi liječenoj lijekom Oncaspar imali su alergijske reakcije tokom
kasne intenzifikacije (KI) KI br. 1 (alergijska reakcija 1. stepena i
koprivnjača 3. stepena).
Sprovedena je pilot studija za novodijagnostikovane pacijente starosti
od 1 do < 31 godine sa ALL prekursora B limfocita visokog rizika
(studija AALL07P4). Ovo je bila otvorena, kontrolisana, randomizovana
studija koja je upoređivala ispitivanu pegilovanu asparaginazu sa
lijekom Oncaspar kao komponente hemioterapije sa više agenasa u terapiji
ALL prve linije. Kriterijumi za leukocite bili su: a) starost
1‑10 godina: leukociti ≥ 50000/μl; b) starost 10‑30 godina: bilo koji
broj leukocita; c) prethodna terapija kortikosteroidima: bilo koji broj
leukocita. Pacijenti nijesu smjeli prethodno primiti citotoksičnu
hemioterapiju sa izuzetkom kortikosteroida i intratekalnog citarabina. U
studiju je ukupno uključeno 166 pacijenata; 54 pacijenta randomizovana
su u terapijsku grupu sa lijekom Oncaspar u dozi od 2500 j./m² BSA, a
111 pacijenata randomizovano je u grupu sa ispitivanom pegilovanom
asparaginazom. Lijek Oncaspar primjenjivan je intravenski u dozi od
2500 j./m² BSA tokom faze indukcije, konsolidacije, kasne
intenzifikacije i međuodržavanja kod pacijenata sa ALL visokog rizika
koji su dobijali pojačanu Berlin‑Frankfurt‑Münster terapiju. Procenat
pacijenata u grupi liječenoj lijekom Oncaspar sa procjenjivim negativnim
statusom (< 0,1% ćelija leukemije u kostnoj srži) minimalne rezidualne
bolesti (eng. minimal residual disease – MRD) 29. dana indukcije iznosio
je 80% (40/50). U 4. godini, EFS i ukupno preživljavanje (eng. overall
survival – OS) u grupi liječenoj lijekom Oncaspar iznosili su 81,8% [95%
CI 62,9‑91,7%] odnosno 90,4% [95% CI 78,5‑95,9%]. Ukupno, u grupi koja
je primala Oncaspar stopa učestalosti reakcija preosjetljivosti svih
stepena bila je 5,8%, anafilaktičkih reakcija 19,2% i pankreatitisa
7,7%. Za febrilnu neutropeniju 3. stepena ili većeg bila je 15,4%.
Studija DFCI 11‑001, koju sprovodi Institut Dana‑Farber za rak (eng.
Dana-Farber Cancer Institute – DFCI), tekuća je, aktivno kontrolisana,
randomizovana, multicentrična studija intravenske ispitivane pegilovane
asparaginaze u odnosu na Oncaspar, kod djece i adolescenata starosti od
1 do < 22 godine sa novodijagnostikovanom ALL liječenih terapijskom
osnovom DFCI ALL konzorcijuma. Randomizovano je ukupno 239 pacijenata,
od kojih je 237 liječeno ispitivanim lijekom (146 muškog i 91 ženskog
pola), od kojih je 119 pacijenata (115 sa dijagnozom ALL) liječeno
lijekom Oncaspar u dozi od 2500 j./m². Terapija je primijenjena tokom
indukcije (7. dan) a nakon toga na svake 2 nedjelje tokom ukupno 30
nedjelja postindukcione terapije. Randomizacija pacijenata
stratifikovana je na osnovu rizične grupe (standardni/visoki/veoma
visoki rizik), uključujući i ALL B ćelija i ALL T ćelija. Procenat
pacijenata u grupi liječenoj lijekom Oncaspar sa procjenjivim niskim
nivoom minimalne rezidualne bolesti na kraju indukcije (< 0,001 bolesti
koja se može otkriti) 32. dana iznosio je 87,9% (80/91). U ovoj studiji
jednogodišnje preživljavanje bez pojave događaja (EFS) iznosilo je
98,0 [95% CI 92,3; 99,5]; jednogodišnje ukupno preživljavanje (OS)
iznosilo je 100 [95% CI 100, 100].
Pacijenti sa ALL preosjetljivi na nativnu L‑asparaginazu iz E. coli
Šest otvorenih studija procjenjivalo je Oncaspar u
relapsnim/refraktornim hematološkim bolestima. U ovim studijama ukupno
94 pacijenta sa dijagnozom ALL i anamnezom prethodne kliničke alergijske
reakcije na nativnu L‑asparaginazu iz E. coli bilo je izloženo lijeku
Oncaspar. Jedan pacijent primio je doze lijeka Oncaspar od 250 i
500 j./m² BSA intravenski. Ostali pacijenti liječeni su sa 2000 ili
2500 j./m² BSA primijenjenih intramuskularno ili intravenski. Pacijenti
su primali lijek Oncaspar kao jedini lijek ili u kombinaciji sa
hemioterapijom sa više ljekova. Sveukupno, iz pet analiziranih studija
na osnovu 65 pacijenata sa ALL izloženih lijeku Oncaspar primjenom
najvećeg terapijskog odgovora tokom čitave studije, kompletna remisija
je zabilježena kod 30 pacijenata (46%), djelimična remisija kod 7
pacijenata (11%), a hematološko poboljšanje kod 1 pacijenta (2%). U
drugoj studiji, sa 29 preosjetljivih pacijenata sa ALL koji su bili
izloženi lijeku Oncaspar, 11 pacijenata je procijenjeno na odgovor tokom
indukcije. Od toga, 3 pacijenta (27%) su postigla kompletnu remisiju, 1
pacijent (9%) je imao djelimičnu remisiju, 1 pacijent (9%) je imao
hematološko poboljšanje, a 2 pacijenta (18%) terapijsku efikasnost.
Terapijska efikasnost definisana je kao kliničko poboljšanje koje nije
ispunilo kriterijume za druge korisne ishode. Tokom faze održavanja
procijenjeno je 19 pacijenata, od kojih je 17 pacijenata (89%) postiglo
kompletnu remisiju, a 1 pacijent (5%) je imao terapijsku efikasnost.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci lijeka Oncaspar zasnovani su na aktivnosti
asparaginaze mjerenoj pomoću enzimskog testa nakon i.m. (CCG‑1962) i
i.v. (AALL07P4, DFCI 11‑001) primjene.
U studiji CCG‑1962, srednja vrijednost aktivnosti asparaginaze dostigla
je maksimalnu vrijednost od 1 j./ml 5. dana nakon injekcije. Srednja
vrijednost poluvremena eliminacije nakon resorpcije sa mjesta primjene
injekcije iznosila je 1,7 dana, a poluvrijeme eliminacije 5,5 dana.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže i klirens procijenjeni
su na 1,86 L/m², odnosno 0,169 L/m² dnevno.
U studiji AALL07P4, famakokinetički parametri nakon jedne i.v. doze od
2500 j./m² tokom indukcije izračunati su nekompartmentalizovanom
famakokinetičkom analizom iz sekvencijalnih uzoraka plazme i opisani su
u Tabeli 3 (vidjeti dio 5.1). C_(max) i PIK vrijednosti lijeka Oncaspar
imale su manje vrijednosti kod muškaraca, ispitanika sa većim BMI (eng.
body mass index) i ispitanika starijih od 10 godina. Tokom indukcije,
nakon jedne i.v. doze lijeka Oncaspar od 2500 j./m², aktivnost
asparaginaze ≥ 0,1 j./ml održana je do 18 dana nakon doze kod 95,3%
ispitanika.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3: Farmakokinetički parametri nakon jedne i.v. doze lijeka |
| Oncaspar od 2500 j./m² BSA tokom indukcije (N=47; studija AALL07P4) |
+:====================================+:====================================+
| Farmakokinetički parametri | Aritmetička sredina (SD) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C_(max) (mj./ml)* | 1638 (459,1) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| T_(max) (h)* | 1,25 (1,08; 5,33)^(†) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| PIK_(0-t) (mj.·dan/ml)* | 14810 (3555) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| PIK_(0–)_(∞) (mj.·dan/ml)^(ǂ) | 16570 (4810) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| T_(1/2) (dan)^(ǂ) | 5,33 (2,33) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| CL (l/dan)^(ǂ) | 0,2152 (0,1214) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vss (l)^(ǂ) | 1,95 (1,13) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| * N=47 procjenjivih ispitanika. |
| |
| ^(†) Medijana (10., 90. percentili). |
| |
| ^(ǂ) N= 46 procjenjivih ispitanika. |
+---------------------------------------------------------------------------+
U studiji DFCI 11‑001, procjene aktivnosti asparaginaze vršene su nakon
jedne i.v. doze lijeka Oncaspar od 2500 j./m² BSA tokom indukcije i na
svake dvije nedjelje tokom postindukcije (vidjeti dio 5.1). Tokom
indukcije, aktivnost asparaginaze u plazmi ≥ 0,1 j./ml održana je kod
93,5% ispitanika 18 dana nakon primjene. Tokom faze postindukcije,
najniža vrijednost aktivnosti asparaginaze iznad 0,4 j./ml održana je
kod 100% ispitanika od 7. nedjelje do 25. nedjelje. Ovi rezultati
pokazuju da, kada se Oncaspar 2500 j./m² BSA primjenjuje kao jedna doza
i ponovljena doza svake dvije nedjelje, klinički relevantna aktivnost
asparaginaze održava se tokom cijelog intervala doziranja (tj. dvije
nedjelje).
Pacijenti sa novodijagnostikovanom ALL primili su jednu i.m. injekciju
lijeka Oncaspar (2500 j./m² BSA) ili nativne asparaginaze iz E. coli
(25000 j./m² BSA) ili iz Erwinije (25000 j./m² BSA). Poluvrijeme
eliminacije lijeka Oncaspar iz plazme statistički je značajno duže (5,7
dana) od poluvremena eliminacije iz plazme nativnih asparaginaza iz
E. coli (1,3 dana) i Erwinije (0,65 dana). Neposredna ćelijska smrt
ćelija leukemije in vivo, izmjerena fluorescencijom rodamina, bila je
ista za sva tri preparata L‑asparaginaze.
Pacijenti sa ALL sa nekoliko relapsa liječeni su lijekom Oncaspar ili
nativnom asparaginazom iz E. coli kao dio indukcione terapije. Lijek
Oncaspar je primjenjivan i.m. u dozi od 2500 j./m² BSA 1. i 15. dana
indukcije. Srednje poluvrijeme eliminacije lijeka Oncaspar u plazmi bilo
je 8 dana kod pacijenata bez preosjetljivosti (PIK 10,35 j./ml/dan),
odnosno 2,7 dana kod hipersenzitivnih pacijenata (PIK 3,52 j/ml/dan).
Posebne populacije
Kontrolisane studije nijesu bile određene za formalnu procjenu
farmakokinetike lijeka Oncaspar kod posebnih populacija. Evaluacija
populacione farmakokinetike lijeka Oncaspar bazirana na podacima
dobijenim iz studija AALL07P4 (i.v.), DFCI 11‑001 (i.v.) i CCG‑1962
(i.m.) identifikovala je da se klirens (linearni i zasićeni) povećavao
približno proporcionalno sa BSA, a da se volumen distribucije povećavao
nešto proporcionalnije sa BSA. U ovoj analizi nijesu identifikovane
statistički značajne razlike u farmakokinetičkim karakteristikama između
muških i ženskih ispitanika.
Uticaj oštećenja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku lijeka
Oncaspar nije procjenjivan. Budući da je pegaspargaza protein visoke
molekularne mase, ona se ne izlučuje putem bubrega, te se ne predviđa
nikakva promjena farmakokinetike lijeka Oncaspar kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.
Budući da su proteolitički enzimi odgovorni za metabolizam lijeka
Oncaspar široko rasprostranjeni u tkivima, tačna uloga jetre nije
poznata: međutim, ne očekuje se da će bilo koje smanjenje funkcije jetre
predstavljati klinički relevantne probleme u primjeni lijeka Oncaspar.
Nema dostupnih podataka koji se odnose na starije pacijente.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazana je farmakokinetička/farmakodinamička preklinička uporedivost
između dva farmaceutska oblika lijeka Oncaspar, rastvora za
injekciju/infuziju i praška za rastvor, na psima nakon pojedinačne i
ponovljenih doza (500 j./kg) primijenjenih intravenskim putem.
Ispitivanja navedena u nastavku sprovedena su sa formulacijom rastvor za
injekciju/infuziju.
Akutna toksičnost
Samo su veoma visoke doze pegasparaze koje su davane miševima
intraperitonealno kao jedna doza (25000–100000 j./kg tjelesne mase)
uzrokovale smrt 14% svih tretiranih miševa. Sa istim dozama zabilježena
je blaga hepatotoksičnost. Neželjene reakcije bile su gubitak tjelesne
mase, piloerekcija i smanjena aktivnost. Smanjena masa slezine može biti
znak potencijalnog imunosupresivnog dejstva liječenja.
Pacovi i psi su dobro podnosili pegaspargazu kada je primjenjivana
intravenski u jednoj dozi do 500 j./kg tjelesne mase.
Toksičnost ponovljenih doza
Četvoronedjeljna studija kod pacova tretiranih dozom pegaspargaze od 400
j./kg/dan intraperitonealno rezultovala je padom unosa hrane i tjelesne
mase u poređenju sa kontrolnom grupom.
Tromjesečna studija kod miševa sa pegaspargazom u dozama do 500 j./kg
intraperitonealno ili intramuskularno rezultovala je blagim
hepatocelularnim promjenama samo pri najvećoj intraperitonealnoj dozi.
Privremeno smanjenje povećanja tjelesne mase i privremeno smanjenje
ukupnog broja leukocita primijećeno je kod pasa koji su tretirani
pegaspargazom od 1200 j./kg nedjeljno tokom 2 nedjelje. Povećana
aktivnost serumske glutamat piruvat transaminaze takođe se javila kod
jednog od četiri psa.
Imunogenost
U dvanaestonedjeljnoj studiji na miševima kod kojih je pegaspargaza
primjenjivana jednom nedjeljno u dozi od 10,5 j. po mišu intramuskularno
ili intraperitonealno, nije otkriven imunogeni odgovor.
Reproduktivna toksičnost
Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti sa
pegaspargazom.
Studije embriotoksičnosti sa L‑asparaginazom pružile su dokaze o
teratogenom potencijalu kod pacova tretiranih od 6. do 15. dana
gestacije, pri čemu je doza od 300 j./kg intravenski bila nivo bez
opaženih teratogenih dejstava (eng. No Observed Effect Level, NOEL). Kod
zečeva doze od 50 ili 100 j./kg intravenski 8. i 9. dana gestacije
indukovale su vijabilne fetuse sa kongenitalnim malformacijama: NOEL
nije utvrđen. Višestruke malformacije i embrioletalna dejstva
zabilježeni su pri dozama u terapijskom opsegu. Nijesu sprovedena
ispitivanja o dejstvu na plodnost i perinatalni i postnatalni razvoj.
Karcinogenost, mutagenost, plodnost
Dugoročna ispitivanja karcinogenosti ili ispitivanja uticaja na plodnost
kod životinja nijesu sprovedena sa pegaspargazom.
Pegaspargaza nije pokazala mutagenost u Amesovom testu u kojem su
korišćeni sojevi Salmonella typhimurium.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum fosfat, heptahidrat
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat
Natrijum hlorid
Saharoza
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rekonstituisan rastvor
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 24 časa na temperaturi
ispod 25 °C. S mikrobiološke tačke gledišta, sem ako metod
rekonstituisanja isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek
treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi
čuvanja odgovornost su korisnika.
Razblaženi rastvor
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 48 časova na temperaturi
2 °C ‑ 8 °C. S mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba odmah
upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije
upotrebe odgovornost su korisnika i uobičajeno ne bi trebalo biti duži
od 24 časa na temperaturi 2°C‑8°C, osim ako rekonstitucija/razblaživanje
nijesu izvršeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C).
Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica (kremeno staklo tip I) s čepom od hlorobutil elastomera,
zatvorena aluminijumskim prstenom od 20 mm, koja sadrži 3750 jedinica
pegaspargaze.
1 bočica u pakovanju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek može izazvati kontaktnu iritaciju. Praškom iz tog razloga
treba rukovati i primjenjivati ga uz poseban oprez. Mora se izbjegavati
udisanje isparenja i kontakt sa kožom i sluznicama, naročito sluznicom
oka; ako lijek dođe u dodir sa očima, kožom ili sluznicama, odmah
isperite obilnom količinom vode u trajanju od najmanje 15 minuta.
Lijek Oncaspar treba primijeniti intravenski ili intramuskularno nakon
rekonstituisanja lijeka. Prašak se mora rekonstituisati sa 5,2 ml vode
za injekcije prije primjene (vidjeti dio 4.2).
Uputstva za rukovanje
1. Osoblje treba obučiti o načinu rukovanja lijekom i prenosu lijeka
(trudne članice osoblja treba izuzeti od rada sa ovim lijekom).
2. Mora se koristiti aseptična tehnika.
3. Potrebno je pridržavati se procedura za pravilno rukovanje
antineoplastičnim agensima.
4. Prilikom rukovanja lijekom Oncaspar preporučuje se upotreba rukavica
za jednokratnu upotrebu i zaštitne odjeće.
5. Sve predmete korišćene za primjenu ili čišćenje, uključujući
rukavice, treba staviti u kese za odlaganje visokorizičnog otpada za
spaljivanje na visokim temperaturama.
Rekonstitucija
1. 5,2 ml vode za injekcije ubrizgati u bočicu pomoću šprica sa iglom
veličine 21G.
2. Bočicu treba lagano vrtjeti dok se prašak ne rekonstituiše.
3. Nakon rekonstituisanja, rastvor treba da bude providan, bezbojan i
da nema vidljivih stranih čestica. Nemojte koristiti ako je
rekonstituisani rastvor mutan ili se stvorio precipitat. Nemojte
mućkati.
4. Rastvor treba upotrijebiti u roku od 24 sata nakon rekonstituisanja,
ako se čuva na temperaturama ispod 25 °C.
Primjena
1. Ljekove za parenteralnu primjenu treba pregledati prije primjene da
ne sadrže čestice. Smije se upotrijebiti samo bistar, bezbojan
rastvor koji ne sadrži vidljive strane čestice.
2. Lijek treba primjenjivati intravenski ili intramuskularno. Rastvor
treba primjenjivati sporo.
Za intramuskularne injekcije, zapremina ne bi smjela biti veća od 2 ml
kod djece i adolescenata i 3 ml kod odraslih.
Za intravensku primjenu, rekonstituisani rastvor treba razblažiti u
100 ml rastvora za injekcije natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml
(0,9%) ili 5% rastvora glukoze.
Razblaženi rastvor se može primjenjivati tokom 1 do 2 sata zajedno sa
već uključenom infuzijom rastvora natrijum hlorida koncentracije
9 mg/ml ili 5% rastvora glukoze. Nemojte davati infuzije drugih
ljekova kroz istu intravensku liniju tokom primjene lijeka Oncaspar
(vidjeti dio 4.2).
Rastvor treba upotrijebiti odmah nakon razblaživanja. Ako neposredna
upotreba nije moguća, razblaženi rastvor se može čuvati na temperaturi
od 2°C do 8°C najviše 48 časova (vidjeti dio 6.3).
Odlaganje
Lijek Oncaspar je isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oncaspar, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 750j./ml, bočica,
staklena, 1 x 3750 jedinica: 2030/22/73 - 4932
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oncaspar, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 750j./ml, bočica,
staklena, 1 x 3750 jedinica: 14.02.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Oncaspar, 750 j./ml, prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
INN: pegaspargaza
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka bočica sadrži 3,750 jedinica (j.)** pegaspargaze*.
Nakon rekonstituisanja, 1 ml rastvora sadrži 750 jedinica pegaspargaze
(750 j./ml).
* Aktivna supstanca je kovalentni konjugat L-asparaginaze dobijen iz
bakterije Escherichia coli sa monometoksipolietilen glikolom
**Jedna jedinica definisana je kao količina enzima potrebna za
oslobađanje 1 µmol amonijaka po minuti pri pH 7,3 i temperaturi 37 ° C
Jačinu ovog lijeka ne treba upoređivati s nekim od drugih pegilovanih
ili nepegilovanih proteina iste terapijske klase. Za dodatne
informacije, vidjeti dio 5.1.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Bijeli do bjeličasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Oncaspar je indikovan kao komponenta kombinovane antineoplastične
terapije akutne limfoblastne leukemije (ALL) kod pedijatrijskih
pacijenata od rođenja do 18 godina starosti i kod odraslih pacijenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Oncaspar treba da propisuju i primjenjuju ljekari i/ili
zdravstveni radnici sa iskustvom u primjeni antineoplastičnih ljekova.
Neophodno je lijek primjenjivati isključivo u bolničkom okruženju u
kojem je dostupna odgovarajuća oprema za reanimaciju. Potrebno je
pacijente pomno pratiti tokom čitavog perioda primjene lijeka kako bi se
uočila pojava bilo koje neželjene reakcije (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Lijek Oncaspar se obično primjenjuje kao komponenta kombinovanih
hemioterapijskih protokola sa drugim antineoplastičnim ljekovima
(vidjeti takođe dio 4.5).
Preporučena premedikacija
Premedikaciju paracetamolom, blokatorom H-1 receptora (npr.
difenhidramin) i blokatorom H-2 receptora (npr. famotidin) potrebno je
primijeniti pacijentima 30-60 minuta prije primjene lijeka Oncaspar kako
bi se smanjio rizik od razvoja reakcija povezanih sa infuzijom i
reakcija preosjetljivosti, kao i njihova težina (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti i odrasli starosti ≤ 21 godine
Preporučena doza kod pacijenata sa površinom tijela (eng. body surface
area – BSA) ≥ 0,6 m² koji imaju 21 godinu ili manje je 2500 j.
pegaspargaze (što odgovara 3,3 ml lijeka Oncaspar)/m² površine tijela na
svakih 14 dana.
Djeca sa površinom tijela < 0,6 m² treba da primaju 82,5 j. pegaspargaze
(što odgovara 0,1 ml lijeka Oncaspar)/kg tjelesne mase na svakih
14 dana.
Odrasli starosti > 21 godine
Osim ako nije drugačije propisano, preporučeno doziranje kod odraslih
starijih od 21 godine je 2000 j. pegaspargaze (što odgovara 2,67 ml
lijeka Oncaspar)/m² površine tijela na svakih 14 dana.
Liječenje se može pratiti na osnovu najmanjeg nivoa aktivnosti
asparaginaze u serumu izmjerenog prije sljedeće primjene pegaspargaze.
Ako vrijednosti aktivnosti asparaginaze ne dostignu ciljnu vrijednost,
može se razmotriti prebacivanje na drugi preparat asparaginaze (vidjeti
dio 4.4).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da je pegaspargaza protein visoke molekularne mase, ne izlučuje
se putem bubrega, pa nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre.
Stariji pacijenti
Dostupni su ograničeni podaci za pacijente starije od 65 godina.
Način primjene
Lijek Oncaspar se može primjenjivati putem intramuskularne (i.m.)
injekcije ili intravenske (i.v.) infuzije.
Intramuskularni način primjene je poželjan za manje zapremine. Kada se
lijek Oncaspar primjenjuje putem intramuskularne injekcije, zapremina
koja se ubrizgava u jedno mjesto ne bi smela da bude veća od 2 ml kod
djece i adolescenata, odnosno 3 ml kod odraslih. Ako se primjenjuje veća
zapremina, dozu treba podijeliti i dati na nekoliko mjesta.
Intravenska infuzija lijeka Oncaspar obično se primjenjuje tokom perioda
od 1 do 2 sata u 100 ml rastvora za injekciju natrijum hlorida
koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili u 5%-om rastvoru glukoze.
Razblaženi rastvor se može davati zajedno sa već uključenom infuzijom
natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml ili 5%-og rastvora glukoze. Tokom
primjene lijeka Oncaspar nemojte primjenjivati infuzije drugih ljekova
kroz istu intravensku liniju.
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Teško oštećenje funkcije jetre (bilirubin > 3 puta veći od gornje
granice normalnih vrijednosti [GGN]; transaminaze >10 puta veće od GGN).
Anamneza ozbiljne tromboze kod prethodne terapije L‑asparaginazom.
Anamneza pankreatitisa, uključujući pankreatitis povezan sa prethodnom
terapijom L‑asparaginazom (vidjeti dio 4.4).
Anamneza ozbiljnih hemoragijskih događaja kod prethodne terapije
L‑asparaginazom (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno zabilježiti.
Antitijela na asparaginazu
Antitijela na asparaginazu mogu biti povezana sa niskim nivoima
aktivnosti asparaginaze usljed potencijalne neutrališuće aktivnosti ovih
antitijela. U takvim slučajevima treba razmotriti prebacivanje na drugi
preparat asparaginaze.
Može se sprovesti mjerenje nivoa aktivnosti asparaginaze u serumu ili
plazmi kako bi se isključilo ubrzano smanjenje aktivnosti asparaginaze.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti na pegaspargazu, uključujući anafilaksu opasnu
po život, mogu se javiti tokom terapije, uključujući i pacijente sa
poznatom preosjetljivošću na formulacije L-asparaginaze dobijene iz
E. coli. Ostale reakcije preosjetljivosti mogu uključivati angioedem,
oticanje usana, oticanje oka, eritem, snižavanje krvnog pritiska,
bronhospazam, dispneju, pruritus i osip (vidjeti djelove 4.3. i 4.8).
Premedikaciju je potrebno primijeniti pacijentima 30-60 minuta prije
početka primjene lijeka Oncaspar (vidjeti dio 4.2).
Pacijenta treba pratiti sat vremena nakon primjene u sklopu rutinske
mjere opreza uz dostupnu opremu za reanimaciju i druga odgovarajuća
sredstva za liječenje anafilakse (adrenalin, kiseonik, kortikosteroidi
za intravensku primjenu itd.). Primjenu lijeka Oncaspar treba obustaviti
kod pacijenata sa teškim reakcijama preosjetljivosti (vidjeti djelove
4.3. i 4.8). U zavisnosti od težine simptoma, kao kontramjera može biti
indikovana primjena antihistaminika, kortikosteroida i vazopresora.
Dejstva na pankreas
Kod pacijenata koji su primali lijek Oncaspar prijavljen je
pankreatitis, uključujući hemoragični ili nekrotizirajući pankreatitis
sa fatalnim ishodima (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima pankreatitisa koji,
ako se ne liječi, može biti fatalan.
U slučaju sumnje na pankreatitis, treba obustaviti primjenu lijeka
Oncaspar; ako se pankreatitis potvrdi, ne treba ponovo uvoditi lijek
Oncaspar.
Nivoe serumske amilaze i/ili lipaze potrebno je redovno pratiti kako bi
se identifikovali rani znaci zapaljenja pankreasa. Budući da prilikom
istovremene primjene lijeka Oncaspar i prednizona može doći do smanjene
tolerancije glukoze, potrebno je pratiti nivoe glukoze u krvi.
Koagulopatija
Kod pacijenata koji primaju pegaspargazu mogu se javiti ozbiljni
trombotski događaji, uključujući trombozu sagitalnog sinusa (vidjeti dio
4.8). Primjenu lijeka Oncaspar treba obustaviti kod pacijenata sa
ozbiljnim trombotskim događajima.
Kod pacijenata koji primaju pegaspargazu može se javiti produženo
protrombinsko vrijeme (PT), produženo parcijalno tromboplastinsko
vrijeme (PTT), hipofibrinogenemija i sniženje antitrombina III.
Parametre koagulacije treba pratiti na početku liječenja i periodično
tokom i nakon liječenja, naročito kada se istovremeno koriste i drugi
ljekovi sa antikoagulantnim dejstvom, kao što su acetilsalicilna
kiselina i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (vidjeti dio 4.5), ili
kada se primjenjuje istovremeni hemioterapijski režim koji uključuje
metotreksat, daunorubicin, kortikosteroide. Kada postoji izrazito
smanjenje fibrinogena ili nedostatak antitrombina III (ATIII),
razmotriti primjenu odgovarajuće supstitucione terapije.
Osteonekroza
U prisustvu glukokortikoida, osteonekroza (avaskularna nekroza) je
moguća komplikacija hiperkoagulabilnosti primijećene kod djece i
adolescenata sa većom incidencom kod djevojčica (vidjeti djelove 4.5 i
4.8). Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje djece i adolescenata
kako bi se otkrili bilo kakvi klinički znaci/simptomi osteonekroze.
Klinička procjena ljekara koji vodi terapiju treba da bude zasnovana na
planu upravljanja i na procjeni koristi/rizika koja je individualna za
svakog pacijenta, a u skladu sa standardnim smjernicama za liječenje ALL
i principima podrške.
Dejstva na jetru
Kombinovana terapija lijekom Oncaspar i drugim hepatotoksičnim ljekovima
može dovesti do teške hepatotoksičnosti.
Neophodan je oprez kada se lijek Oncaspar daje u kombinaciji sa
hepatotoksičnim ljekovima, naročito ako već postoji oštećenje funkcije
jetre. Potrebno je pratiti pacijente kako bi se uočile promjene u
parametrima funkcije jetre.
Moguć je povećan rizik od hepatotoksičnosti kod pacijenata pozitivnih na
Filadelfija hromozom, kod kojih se liječenje inhibitorima tirozin kinaze
(npr. imatinib) kombinuje sa terapijom L‑asparaginazom. Ovo treba uzeti
u obzir kada se razmatra upotreba lijeka Oncaspar u ovim populacijama
pacijenata.
Kod pacijenata na terapiji lijekom Oncaspar u kombinaciji sa standardnom
hemoterapijom, uključujući i indukcionu fazu multifazne hemoterapije,
prijavljena je hepatična veno-okluzivna bolest (engl. Veno-occlusive
disease, VOD), uključujuči teške, životno-ugrožavajuće i potencijalno
fatalne slučajeve (vidjeti dio 4.8).
Znaci i simptomi VOD uključuju brz porast tjelesne mase, zadržavanje
tečnosti sa ascitesom, hepatomegaliju, trombocitopeniju i brz porast
bilirubina. Identifikacija faktora rizika, poput već postojećih bolesti
jetre ili istorija VOD-a je ključna za njenu prevenciju. Brzo
prepoznavanje i adekvatan tretman VOD-a ostaju imperativ. Pacijente koji
iskuse ovo stanje bi trebalo liječiti u skladu sa standardnom
medicinskom praksom.
Usljed rizika za nastanak hiperbilirubinemije, preporučuje se praćenje
nivoa bilirubina na početku liječenja i prije svake doze lijeka.
Dejstva na centralni nervni sistem
Kombinovana terapija lijekom Oncaspar može dovesti do toksičnosti po
centralni nervni sistem. Prijavljeni su slučajevi encefalopatije
(uključujući sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)
(vidjeti dio 4.8).
Lijek Oncaspar može uzrokovati znake i simptome centralnog nervnog
sistema koji se manifestuju u vidu somnolencije, konfuzije, konvulzija.
Pacijente treba pomno pratiti kako bi se uočila pojava tih simptoma,
naročito ako se lijek Oncaspar koristi zajedno sa neurotoksičnim
ljekovima (kao što su vinkristin i metotreksat; vidjeti dio 4.5).
Mijelosupresija
Pegaspargaza može izazvati mijelosupresiju, bilo direktno ili indirektno
(mijenjanjem mijelosupresivnih dejstava drugih agenasa kao što su
metotreksat ili 6‑merkaptopurin). Stoga primjena lijeka Oncaspar može da
poveća rizik za nastanak infekcija.
Smanjenje broja cirkulišućih limfoblasta često je prilično izraženo, a
često se primijeti i normalan ili prenizak broj leukocita u prvim danima
nakon početka terapije. Ovo može biti povezano sa izrazitim povećanjem
nivoa mokraćne kiseline u serumu. Može se razviti nefropatija zbog
mokraćne kiseline. U cilju praćenja terapijskog efekta, potrebno je
pomno pratiti perifernu krvnu sliku i koštanu srž pacijenta.
Hiperamonemija
Asparaginaza olakšava brzu konverziju asparagina i glutamina u
aspartatnu kiselinu i glutamatnu kiselinu, pri čemu je amonijak
zajednički sporedni proizvod obje reakcije (vidjeti dio 5.1). Iz tog
razloga intravenska primjena asparaginaze može dovesti do naglog porasta
nivoa amonijaka u serumu nakon primjene.
Simptomi hiperamonemije su često prolazne prirode, a mogu uključivati:
mučninu, povraćanje, glavobolju, vrtoglavicu i osip. U teškim
slučajevima, može se razviti encefalopatija sa oštećenjem funkcije jetre
ili bez njega, naročito kod starijih odraslih osoba, koja može biti
opasna po život ili fatalna. Ako postoje simptomi hiperamonemije, treba
pažljivo pratiti nivoe amonijaka.
Kontracepcija
Tokom liječenja lijekom Oncaspar, kao i najmanje 6 mjeseci nakon prekida
primjene lijeka Oncaspar, mora se koristiti efikasan metod
kontracepcije, koji nije oralan. Budući da se ne može isključiti
indirektna interakcija između oralnih kontraceptiva i pegaspargaze,
upotreba oralne kontracepcije ne smatra se prihvatljivim metodom
kontracepcije (vidjeti djelove 4.5. i 4.6).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Smanjenje proteina u serumu uzrokovano pegaspargazom može povećati
toksičnost drugih ljekova koji se vezuju za proteine.
Pored toga, inhibiranjem sinteze proteina i diobe ćelija, pegaspargaza
može ometati mehanizam dejstva drugih supstanci kojima je za
ispoljavanje njihovog dejstva neophodna dioba ćelija, npr. metotreksat.
Metotreksat i citarabin mogu da interaguju sa lijekom Oncaspar na
različite načine: njihova prethodna primjena može sinergistički da
poveća dejstvo pegaspargaze. Ako se ove supstance daju naknadno, dejstvo
pegaspargaze se može antagonistički oslabiti.
Pegaspargaza može ometati metabolizam i klirens drugih ljekova, što je
zaosnovano na njenim dejstvima na sintezu proteina i funkciju jetre, kao
na kombinovanoj primjeni sa drugim hemioterapijskim ljekovima za koje je
poznato da ulaze u interakciju sa CYP enzimima.
Primjena lijeka Oncaspar može dovesti do fluktuacije faktora
koagulacije. To može povećati sklonost krvarenju i/ili trombozi. Zato je
neophodan oprez kada se istovremeno daju antikoagulansi kao što su
kumarin, heparin, dipiridamol, acetilsalicilna kiselina ili nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi, ili kada se primjenjuje istovremeni
hemioterapijski režim koji uključuje metotreksat, daunorubicin,
kortikosteroide.
Kada se glukokortikoidi (npr. prednizon) i pegaspargaza daju
istovremeno, mogu biti izraženije promjene u parametrima koagulacije
(npr. pad fibrinogena i deficijencija antitrombina III, ATIII).
Pegaspargaza može povećati rizik od osteonekroze izazvane
glukokortikoidima kod djece i adolescenata kada se oba lijeka daju
istovremeno, sa većom incidencom kod djevojčica, kroz potencijalno
povećanje izloženosti deksametazonu. (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Liječenje vinkristinom neposredno prije ili istovremeno sa pegaspargazom
može povećati toksičnost pegaspargaze. Primjena lijeka Oncaspar prije
vinkristina može povećati neurotoksičnost vinkristina. Zato vinkristin
treba primijeniti najmanje 12 časova prije primjene lijeka Oncaspar radi
smanjenja toksičnosti na najmanju moguću mjeru.
Ne može se isključiti indirektna interakcija između pegaspargaze i
oralnih kontraceptiva zbog hepatotoksičnosti pegaspargaze koja može da
smanji hepatički klirens oralnih kontraceptiva. Stoga se ne preporučuje
istovremena primjena lijeka Oncaspar i oralnih kontraceptiva. Žene u
reproduktivnom periodu treba da koriste neki drugi metod kontracepcije
umjesto oralne kontracepcije (vidjeti djelove 4.4. i 4.6).
Istovremena vakcinacija živim vakcinama može povećati rizik od nastanka
teških infekcija, što se može pripisati imunosupresivnoj aktivnosti
pegaspargaze, prisustvu postojeće bolesti i kombinovanoj hemioterapiji
(vidjeti dio 4.4). Stoga se vakcinacija živim vakcinama ne smije vršiti
prije nego što prođe 3 mjeseca nakon završetka kompletnog
antileukemijskog liječenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja
i još najmanje 6 mjeseci nakon obustavljanja primjene lijeka Oncaspar.
Budući da se ne može isključiti indirektna interakcija između oralnih
kontraceptiva i pegaspargaze, oralni kontraceptivi se ne smatraju
dovoljno bezbjednim u takvoj kliničkoj situaciji. Žene u reproduktivnom
periodu treba da koriste metod kontracepcije koji nije oralna
kontracepcija (vidjeti djelove 4.4. i 4.5).
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva pegaspargaze na plodnost.
Trudnoća
Podaci o upotrebi L‑asparaginaze kod trudnica su ograničeni, a nema
podataka o primjeni lijeka Oncaspar kod trudnica. Nijesu sprovođena
ispitivanja reprodukcije sa pegaspargazom kod životinja, ali ispitivanja
sa L‑asparaginazom kod životinja pokazala su teratogenost (vidjeti dio
5.3). Iz tog razloga, kao i zbog njegovih farmakoloških svojstava, lijek
Oncaspar ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje
žene zahtijeva liječenje pegaspargazom.
Dojenje
Nije poznato da li se pegaspargaza izlučuje u majčino mlijeko. Na osnovu
farmakoloških svojstava lijeka, ne može se isključiti bilo koji rizik za
novorođenčad/odojčad. Iz predostrožnosti, dojenje treba prekinuti u toku
liječenja lijekom Oncaspar i ne treba ponovo započinjati sve dok se ne
prekine liječenje lijekom Oncaspar.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Oncaspar ima značajan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Kod pacijenata liječenih lijekom Oncaspar zajedno sa
drugim hemioterapijskim ljekovima prijavljene su sljedeće neželjene
reakcije: somnolencija, konfuzija, vrtoglavica, sinkopa, napad.
Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilima niti da rukuju
mašinama dok primaju lijek Oncaspar ako budu imali ove ili druge
neželjene reakcije koje mogu umanjiti njihovu sposobnost da upravljaju
vozilima ili da rukuju mašinama (vidjeti dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Neželjene reakcije opisane u ovom odjeljku izvedene su na osnovu
podataka iz kliničkih ispitivanja sa lijekom Oncaspar i
post‑marketinškog praćenja kod pacijenata sa ALL-om. Bezbjednosni profil
je zasnovan na randomizovanim, kontrolisanim, prospektivnim, otvorenim
multicentričnim ispitivanjima primjene lijeka Oncaspar u dozi od
2500 j./m² koja je primjenjivana intravenski kao komparativna terapija
(studije DFCI 11‑001 i AALL07P4). Pored toga, bezbjednosni profil
uključuje podatke sadržane u drugim ispitivanja sa lijekom Oncaspar,
poput studije koja je poredila farmakokinetiku tečnih i liofilizovanih
formulacija pegaspargaze (CL2-95014-002), njenu roll over studiju
(CL2-95014-003) i studije u kojima je korišćen intramuskularni put
primjene (studije CCG‑1962 i CCG‑1991) su takođe razmatrane prilikom
utvrđivanja bezbjednosnog profila (vidjeti dio 5.1 za CCG-1962 i
CCG-1991).
Najčešće neželjene reakcije na lijek Oncaspar (zabilježene u najmanje 2
studije sa učestalošću > 10%) uključivale su: povišenu alanin
aminotransferazu, povišenu aspartat aminotransferazu, povišen bilirubin
u krvi, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme,
hipertrigliceridemiju, hiperglikemiju i febrilnu neutropeniju.
Najčešće, ozbiljne neželjene reakcije sa lijekom Oncaspar (gradusa 3 ili
4) zabilježene u studijama DFCI 11‑001 i AALL07P4 sa učestalošću od > 5%
uključivale su: povišenu alanin aminotransferazu, povišenu aspartat
aminotransferazu, povišen bilirubin u krvi, febrilnu neutropeniju,
hiperglikemiju, povišenu lipazu i pankreatitis.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane su u Tabeli 1.
Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100),
rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznato
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene prilikom primjene lijeka
Oncaspar
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| MedDRA standardna klasifikacija | Neželjena reakcija |
| prema sistemu organa | |
+:====================================+:==================================================+
| Infekcije i infestacije | Često: infekcije, sepsa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često: febrilna neutropenija |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: anemija, koagulopatija |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: insuficijencija koštane srži |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | Veoma često: preosjetljivost, urtikarija, |
| | anafilaktička reakcija |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: anafilaktički šok |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često: smanjen apetit, hiperglikemija |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: hiperlipidemija, hiperholesterolemija |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: dijabetesna ketoacidoza, hipoglikemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Nepoznato: stanje konfuzije |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često: epileptični napadi, periferna motorna |
| | neuropatija, sinkopa |
| +---------------------------------------------------+
| | Rijetko: sindrom reverzibilne posteriorne |
| | leukoencefalopatije |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: somnolenca, tremor* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma često: embolija** |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: tromboza*** |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: moždani udar, krvarenje, tromboza |
| | superiornog sagitalnog sinusa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Često: hipoksija |
| medijastinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često: pankreatitis, dijareja, abdominalni |
| | bol, mučnina |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: povraćanje, stomatitis, ascites |
| +---------------------------------------------------+
| | Rijetko: nekrotizirajući pankreatitis, |
| | hemoragični pankreatitis |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: pseudocista pankreasa, parotitis* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Često: hepatotoksičnost, masna jetra |
| +---------------------------------------------------+
| | Rijetko: nekroza jetre, žutica, holestaza, |
| | insuficijencija jetre |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: veno-okluzivna bolest |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često: osip |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: toksična epidermalna nekroliza* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema | Često: bol u ekstremitetima |
| i vezivnog tkiva | |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: osteonekroza (vidjeti djelove 4.4 i |
| | 4.5) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | Nepoznato: akutno zapaljenje bubrega* |
| sistema | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Nepoznato: pireksija |
| mjestu primjene | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ispitivanja | Veoma često: smanjenje tjelesne težine, |
| | hipoalbuminemija, povišena alanin |
| | aminotransferaza, povišena aspartat |
| | aminotransferaza, hipertrigliceridemija, smanjen |
| | fibrinogen u krvi, povišena lipaza, povišena |
| | amilaza, produženo aktivirano parcijalno |
| | tromboplastinsko vrijeme, povišen bilirubin u |
| | krvi, sniženje anititrombina III****, smanjen |
| | broj neutrofila**** |
| +---------------------------------------------------+
| | Često: produženo protrombinsko vrijeme, povećan |
| | internacionalni normalizovani odnos, |
| | hipokalijemija, povišen holesterol u krvi, |
| | hipofibrinogenemija, povišena gama-glutamil |
| | transferaza |
| +---------------------------------------------------+
| | Nepoznato: povišena urea u krvi, antitijela na |
| | pegaspargazu, smanjen broj trombocita, |
| | hiperamonemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| *Neželjene reakcije zabilježene sa drugim asparaginazama u klasi |
| |
| **Slučajevi plućne embolije, venske tromboze, tromboze vene u udovima i površinskog |
| tromboflebitisa zabilježeni su u studiji DFCI 11‑001 |
| |
| ***Legenda: tromboza u CNS-u |
| |
| ****Slučajevi sniženja antitrombin-a III i broja neutrofila je prijavljen u studijama |
| CL2-95014-002 i CL2-95014-003 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u vezi sa terapijom
asparaginazom. Iako nijesu specifično povezane sa upotrebom
pegaspargaze, one se mogu javiti prilikom upotrebe lijeka Oncaspar:
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Lijek Oncaspar može da izazove blagu do umjerenu mijelosupresiju i mogu
biti zahvaćene sve tri linije krvnih ćelija.
Oko polovine svih ozbiljnih krvarenja i tromboza zahvata moždane krvne
sudove i može dovesti do npr. moždanog udara, napada, glavobolje ili
gubitka svijesti.
Poremećaji nervnog sistema
Lijek Oncaspar može da izazove disfunkcije centralnog nervnog sistema
koje se manifestuju kao konvulzije, a povremeno kao konfuzno stanje i
somnolencija (blago poremećena svijest).
U rijetkim slučajevima, može se javiti sindrom reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (RPLS).
U veoma rijetkim slučajevima opisan je blag tremor prstiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Otprilike polovina pacijenata razvije blage do umjerene
gastrointestinalne reakcije poput gubitka apetita, mučnine, povraćanja,
abdominalnih grčeva, proliva i gubitka tjelesne težine.
Često se može javiti akutni pankreatitis. Postoje izolovani izvještaji o
stvaranju pseudocista (do četiri mjeseca nakon poslednje terapije).
Hemoragični ili nekrotizirajući pankreatitis se rijetko javljaju. Jedan
slučaj pankreatitisa sa istovremenim akutnim parotitisom opisan je kod
terapije L-asparaginazom. U pojedinačnim slučajevima, prijavljeni su
hemoragični ili nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom.
Serumska amilaza se može povećati tokom i nakon završetka terapije
lijekom Oncaspar.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Akutno zapaljenje bubrega može da se razvije u rijetkim slučajevima
tokom liječenja režimima koji sadrže L‑asparaginazu.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Alergijske reakcije se mogu manifestovati na koži. Opisan je jedan
slučaj toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) povezan sa
L‑asparaginazom.
Endokrini poremećaji
Promjene u funkciji endokrinog pankreasa se često primjećuju i uglavnom
su izražene u obliku abnormalnog metabolizma glukoze. Opisane su i
dijabetesna ketoacidoza i hiperosmolarna hiperglikemija, koje većinom
reaguju na primjenu insulina.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Zabilježena je promjena nivoa lipida u serumu, a veoma su česte promjene
vrijednosti lipida u serumu, koje su u većini slučajeva bez kliničkih
simptoma.
Redovno se javlja povećanje uree u serumu, koje nije zavisno od doze i
skoro uvijek je znak prerenalnog metaboličkog disbalansa.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Nakon injekcije može se pojaviti povišena tjelesna temperatura koja se
obično spontano povlači.
Poremećaji imunskog sistema
Otkrivena su specifična antitijela na pegaspargazu koja su povremeno
bila povezana s reakcijama preosjetljivosti. Takođe su zabilježena
neutrališuća antitijela koja smanjuju kliničku efikasnost.
Reakcije preosjetljivosti na lijek Oncaspar koje obuhvataju anafilaksu
opasnu po život, angioedem, oticanje usana, oticanje očiju, eritem,
sniženje krvnog pritiska, bronhospazam, dispneju, svrab i osip, mogu da
se jave tokom terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Hepatobilijarni poremećaji
Promjena parametara funkcije jetre je česta. Dozno-nezavisno povećanje
serumskih transaminaza i serumskog bilirubina su zabilježeni često.
Brz porast tjelesne mase, zadržavanje tečnosti sa ascitesom,
hepatomegalija udružena sa brzim povećanjem serumskog bilirubina i
perzistentna trombocitopenija mogu ukazivati na rizik od razvijanja
teškog oblika VOD-a, koji ukoliko se ne liječi, može imati fatalan ishod
(vidjeti dio 4.4)
Veoma često je zabilježena masna jetra. Zabilježene su rijetke prijave
holestaze, žutice, nekroze ćelija jetre i insuficijencije jetre sa
fatalnim ishodom.
Poremećena sinteza proteina može dovesti do smanjenja serumskih
proteina. Kod većine pacijenata tokom liječenja postoji dozno-nezavisno
smanjenje albumina u serumu.
Tipovi neželjenih reakcija na lijek Oncaspar slični su neželjenim
reakcijama nativne nepegilirane L‑asparaginaze (npr. nativna
asparaginaza E. coli).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Slučajevi slučajnog predoziranja prijavljeni su u vezi sa lijekom
Oncaspar. Nakon predoziranja zabilježeni su povišeni enzimi jetre, osip
i hiperbilirubinemija. Ne postoji specifično farmakološko liječenje za
predoziranje. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo
pratiti radi znakova i simptoma neželjenih reakcija, i odgovarajuće
liječiti simptomatskom i suportivnom terapijom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici i imunomodulatorni agensi,
ostali antineoplastici
ATC kod: L01XX24
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva L‑asparaginaze je enzimsko cijepanje aminokiseline
L‑asparagin na aspartatnu kiselinu i amonijak. Smanjenje nivoa
L‑asparagina u krvi rezultuje inhibicijom sinteze proteina, sinteze DNK
i sinteze RNK, naročito u leukemijskim blastima koji ne mogu da
sintetišu L‑asparagin, pa stoga prolaze apoptozu.
Za razliku od njih, normalne ćelije mogu da sintetišu L‑asparagin i na
njih manje utiče njegovo brzo smanjenje tokom liječenja enzimom
L‑asparaginazom. PEGilacija ne mijenja enzimska svojstva L‑asparaginaze,
ali utiče na farmakokinetiku i imunogenost enzima.
Farmakodinamska dejstva
Antileukemijsko dejstvo L‑asparaginaze povezano je sa stalnim smanjenjem
nivoa L‑asparagina u krvi i cerebrospinalnoj tečnosti (eng.
cerebrospinal fluid, CST). Farmakodinamsko (FD) dejstvo lijeka Oncaspar
procijenjeno je nakon i.m. (studija CCG‑1962) i i.v. primjene
(AALL07P4).
U studiji CCG‑1962, farmakodinamsko dejstvo lijeka Oncaspar procijenjeno
je kroz serijska mjerenja asparagina u serumu (n=57) i CSF (n=50)
novodijagnostikovanih pedijatrijskih pacijenata sa ALL standardnog
rizika koji su primili tri intramuskularne doze lijeka Oncaspar (2500
j./m² BSA), jednu tokom indukcije i dvije tokom faze kasne
intenzifikacije liječenja. Smanjenje serumske koncentracije asparagina
bilo je vidljivo do 4. dana nakon prve doze indukcije i doseglo je
vidljivu najnižu vrijednost do 10. dana nakon doze. Serumske
koncentracije asparagina od približno 1 µM održale su se približno 3
nedjelje. Koncentracije asparagina pale su na < 3 µM kada je aktivnost
asparaginaze bila > 0,1 j./ml. Vrijednost asparagina u CSF od 2,3 µM
prije terapije pala je na 1,1 µM 7. dana i 0,6 µM 28. dana indukcije
(vidjeti dio Klinička efikasnost i bezbjednost).
U studiji AALL07P4, farmakodinamsko dejstvo lijeka Oncaspar procijenjeno
je kod 47 ispitanika koji su mogli biti evaluirani, sa ALL prekursora B
limfocita visokog rizika, koji su primili i.v. doze lijeka Oncaspar od
2500 j./m² BSA tokom faza indukcije i konsolidacije. Koncentracije
L‑asparagina u plazmi smanjile su se na nivo manji od granice
kvantifikacije testa u roku od 24 časa nakon doze indukcione i prve doze
konsolidacione faze terapije lijekom Oncaspar i smanjenje se održalo
približno dvije sedmice. Koncentracije asparagina u CSF smanjene su do
4. dana nakon doze indukcije i uglavnom su ostale nedetektabilne do 18.
dana nakon doziranja.
Na osnovu rezultata iz ove dve studije, doza lijeka Oncaspar od
2500 j./m² BSA primijenjena i.m. (CCG‑1962) i i.v. (AALL07P4)
obezbjeđuje održavanje smanjenja L‑asparagina tokom približno dvije
nedjelje nakon doziranja.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost lijeka Oncaspar procjenjivane su na osnovu tri
kliničke studije u kojima je rastvor lijeka Oncaspar za
injekciju/infuziju korišćen u terapiji prve linije ALL: studija CCG‑1962
kod pacijenata sa ALL standardnog rizika; studija AALL07P4 kod
pacijenata sa ALL visokog rizika; studija DFCI 11‑001 koja je
uključivala pacijente sa ALL i standardnog i visokog rizika.
Efikasnost lijeka Oncaspar za ALL kod pacijenata sa
relapsnom/refraktornom bolešću i anamnezom prethodne kliničke alergijske
reakcije na nativnu L‑asparaginazu iz E. coli zasnivala se na uzorku od
94 pacijenta iz šest otvorenih studija [ASP‑001, ASP‑201A, ASP‑302,
ASP‑304, ASP‑400 i ASP‑001C/003C].
Prva linija (pacijenti sa ALL koji nijesu preosjetljivi na nativnu
L‑asparaginazu iz E. coli)
Bezbjednost i efikasnost lijeka Oncaspar procijenjena je u otvorenoj,
multicentričnoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj studiji (studija
CCG‑1962). U ovoj studiji 118 pedijatrijskih pacijenata starosti od 1 do
9 godina, sa ranije neliječenom ALL standardnog rizika, randomizovano je
u odnosu 1:1 u grupu koja je dobijala Oncaspar ili nativnu
L‑asparaginazu iz E. coli u sklopu kombinovane terapije. Lijek Oncaspar
je primjenjivan intramuskularno u dozi od 2500 j./m² BSA 3. dana
četvoronedjeljne faze indukcije i 3. dana svake od dvije osmonedjeljne
faze kasne intenzifikacije. Nativna L‑asparaginaza iz E. coli
primjenjivana je intramuskularno u dozi od 6000 j./m² BSA tri puta
nedjeljno u ukupno 9 doza tokom indukcije i u ukupno 6 doza tokom svake
faze kasne intenzifikacije.
Primarno utvrđivanje efikasnosti zasnovano je na dokazu sličnog pada
nivoa asparagina (opseg i trajanje) u grupama liječenim lijekom Oncaspar
i nativnom L‑asparaginazom iz E. coli. Cilj definisan protokolom bio je
postizanje smanjenja nivoa asparagina do koncentracije u serumu od ≤
1 µM. Udio pacijenata sa ovim nivoom smanjenja bio je sličan između 2
studijske grupe tokom sve 3 faze liječenja u protokolom definisanim
vremenskim tačkama.
U svim fazama liječenja, koncentracije asparagina u serumu smanjile su
se u roku od 4 dana od prve doze asparaginaze u fazi liječenja i ostale
su niske približno 3 nedjelje i u grupi liječenoj lijekom Oncaspar i u
grupi liječenoj nativnom L‑asparaginazom iz E. coli. Koncentracije
asparagina u serumu tokom faze indukcije prikazane su na Slici 1.
Obrasci smanjenja asparagina u serumu u 2 faze kasne intenzifikacije
slični su obrascu smanjenja asparagina u serumu u fazi indukcije.
Slika 1: Srednja vrijednost (± standardna greška) asparagina u serumu
tokom faze indukcije u studiji CCG-1962
0,1
1,0
10,0
100,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Dani nakon prve doze L-asparaginaze
Asparagin (µM)
Nativna L‑asparaginaza iz E. coli
Oncaspar^(®)
E. coli
Napomena: Lijek Oncaspar (2500 j./m² BSA intramuskularno) primijenjen je
3. dana četvoronedjeljne faze indukcije. Nativna L‑asparaginaza iz
E. coli (6000 j./m² BSA intramuskularno) primjenjivana je 3 puta
nedjeljeno u 9 doza tokom indukcije.
Koncentracije asparagina u CSF utvrđene su kod 50 pacijenata tokom faze
indukcije. Asparagin u CSF smanjio se sa srednje koncentracije prije
liječenja od 3,1 µM na 1,7 µM 4. ± 1 dana i 1,5 µM 25. ± 1 dana nakon
primjene lijeka Oncaspar. Ovi nalazi bili su slični onima zabilježenim u
grupi liječenoj nativnom L‑asparaginazom iz E. coli.
Preživljavanje bez pojave događaja (eng. event‑free survival – EFS) za
grupe liječene lijekom Oncaspar i nativnom L‑asparaginazom iz E. coli
sažeto je u Tabeli 2. Studija CCG‑1962 nije bila namijenjena za
evaluaciju razlika u stopama EFS.
Tabela 2: Stopa preživljavanja bez pojave događaja u 3, 5. i 7. godini
(studija CCG‑1962)
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Oncaspar | Nativna |
| | | L‑asparaginaza iz |
| | | E. coli |
+:======================+:=====================:+:====================:+
| Stopa EFS u 3. | 83 | 79 |
| godini, % | | |
| | (73, 93) | (68, 90) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Stopa EFS u 5. | 78 | 73 |
| godini, % | | |
| | (67, 88) | (61, 85) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Stopa EFS u 7. | 75 | 66 |
| godini, % | | |
| | (63, 87) | (52, 80) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
U studiji CCG‑1962, najčešće neželjene reakcije bile su infekcije,
uključujući dvije infekcije opasne po život (1 pacijent u svakoj
terapijskoj grupi). Uopšteno, incidencija i vrsta neželjenih reakcija 3.
i 4. stepena bile su slične između dvije terapijske grupe. Dva pacijenta
u grupi liječenoj lijekom Oncaspar imali su alergijske reakcije tokom
kasne intenzifikacije (KI) KI br. 1 (alergijska reakcija 1. stepena i
koprivnjača 3. stepena).
Sprovedena je pilot studija za novodijagnostikovane pacijente starosti
od 1 do < 31 godine sa ALL prekursora B limfocita visokog rizika
(studija AALL07P4). Ovo je bila otvorena, kontrolisana, randomizovana
studija koja je upoređivala ispitivanu pegilovanu asparaginazu sa
lijekom Oncaspar kao komponente hemioterapije sa više agenasa u terapiji
ALL prve linije. Kriterijumi za leukocite bili su: a) starost
1‑10 godina: leukociti ≥ 50000/μl; b) starost 10‑30 godina: bilo koji
broj leukocita; c) prethodna terapija kortikosteroidima: bilo koji broj
leukocita. Pacijenti nijesu smjeli prethodno primiti citotoksičnu
hemioterapiju sa izuzetkom kortikosteroida i intratekalnog citarabina. U
studiju je ukupno uključeno 166 pacijenata; 54 pacijenta randomizovana
su u terapijsku grupu sa lijekom Oncaspar u dozi od 2500 j./m² BSA, a
111 pacijenata randomizovano je u grupu sa ispitivanom pegilovanom
asparaginazom. Lijek Oncaspar primjenjivan je intravenski u dozi od
2500 j./m² BSA tokom faze indukcije, konsolidacije, kasne
intenzifikacije i međuodržavanja kod pacijenata sa ALL visokog rizika
koji su dobijali pojačanu Berlin‑Frankfurt‑Münster terapiju. Procenat
pacijenata u grupi liječenoj lijekom Oncaspar sa procjenjivim negativnim
statusom (< 0,1% ćelija leukemije u kostnoj srži) minimalne rezidualne
bolesti (eng. minimal residual disease – MRD) 29. dana indukcije iznosio
je 80% (40/50). U 4. godini, EFS i ukupno preživljavanje (eng. overall
survival – OS) u grupi liječenoj lijekom Oncaspar iznosili su 81,8% [95%
CI 62,9‑91,7%] odnosno 90,4% [95% CI 78,5‑95,9%]. Ukupno, u grupi koja
je primala Oncaspar stopa učestalosti reakcija preosjetljivosti svih
stepena bila je 5,8%, anafilaktičkih reakcija 19,2% i pankreatitisa
7,7%. Za febrilnu neutropeniju 3. stepena ili većeg bila je 15,4%.
Studija DFCI 11‑001, koju sprovodi Institut Dana‑Farber za rak (eng.
Dana-Farber Cancer Institute – DFCI), tekuća je, aktivno kontrolisana,
randomizovana, multicentrična studija intravenske ispitivane pegilovane
asparaginaze u odnosu na Oncaspar, kod djece i adolescenata starosti od
1 do < 22 godine sa novodijagnostikovanom ALL liječenih terapijskom
osnovom DFCI ALL konzorcijuma. Randomizovano je ukupno 239 pacijenata,
od kojih je 237 liječeno ispitivanim lijekom (146 muškog i 91 ženskog
pola), od kojih je 119 pacijenata (115 sa dijagnozom ALL) liječeno
lijekom Oncaspar u dozi od 2500 j./m². Terapija je primijenjena tokom
indukcije (7. dan) a nakon toga na svake 2 nedjelje tokom ukupno 30
nedjelja postindukcione terapije. Randomizacija pacijenata
stratifikovana je na osnovu rizične grupe (standardni/visoki/veoma
visoki rizik), uključujući i ALL B ćelija i ALL T ćelija. Procenat
pacijenata u grupi liječenoj lijekom Oncaspar sa procjenjivim niskim
nivoom minimalne rezidualne bolesti na kraju indukcije (< 0,001 bolesti
koja se može otkriti) 32. dana iznosio je 87,9% (80/91). U ovoj studiji
jednogodišnje preživljavanje bez pojave događaja (EFS) iznosilo je
98,0 [95% CI 92,3; 99,5]; jednogodišnje ukupno preživljavanje (OS)
iznosilo je 100 [95% CI 100, 100].
Pacijenti sa ALL preosjetljivi na nativnu L‑asparaginazu iz E. coli
Šest otvorenih studija procjenjivalo je Oncaspar u
relapsnim/refraktornim hematološkim bolestima. U ovim studijama ukupno
94 pacijenta sa dijagnozom ALL i anamnezom prethodne kliničke alergijske
reakcije na nativnu L‑asparaginazu iz E. coli bilo je izloženo lijeku
Oncaspar. Jedan pacijent primio je doze lijeka Oncaspar od 250 i
500 j./m² BSA intravenski. Ostali pacijenti liječeni su sa 2000 ili
2500 j./m² BSA primijenjenih intramuskularno ili intravenski. Pacijenti
su primali lijek Oncaspar kao jedini lijek ili u kombinaciji sa
hemioterapijom sa više ljekova. Sveukupno, iz pet analiziranih studija
na osnovu 65 pacijenata sa ALL izloženih lijeku Oncaspar primjenom
najvećeg terapijskog odgovora tokom čitave studije, kompletna remisija
je zabilježena kod 30 pacijenata (46%), djelimična remisija kod 7
pacijenata (11%), a hematološko poboljšanje kod 1 pacijenta (2%). U
drugoj studiji, sa 29 preosjetljivih pacijenata sa ALL koji su bili
izloženi lijeku Oncaspar, 11 pacijenata je procijenjeno na odgovor tokom
indukcije. Od toga, 3 pacijenta (27%) su postigla kompletnu remisiju, 1
pacijent (9%) je imao djelimičnu remisiju, 1 pacijent (9%) je imao
hematološko poboljšanje, a 2 pacijenta (18%) terapijsku efikasnost.
Terapijska efikasnost definisana je kao kliničko poboljšanje koje nije
ispunilo kriterijume za druge korisne ishode. Tokom faze održavanja
procijenjeno je 19 pacijenata, od kojih je 17 pacijenata (89%) postiglo
kompletnu remisiju, a 1 pacijent (5%) je imao terapijsku efikasnost.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci lijeka Oncaspar zasnovani su na aktivnosti
asparaginaze mjerenoj pomoću enzimskog testa nakon i.m. (CCG‑1962) i
i.v. (AALL07P4, DFCI 11‑001) primjene.
U studiji CCG‑1962, srednja vrijednost aktivnosti asparaginaze dostigla
je maksimalnu vrijednost od 1 j./ml 5. dana nakon injekcije. Srednja
vrijednost poluvremena eliminacije nakon resorpcije sa mjesta primjene
injekcije iznosila je 1,7 dana, a poluvrijeme eliminacije 5,5 dana.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže i klirens procijenjeni
su na 1,86 L/m², odnosno 0,169 L/m² dnevno.
U studiji AALL07P4, famakokinetički parametri nakon jedne i.v. doze od
2500 j./m² tokom indukcije izračunati su nekompartmentalizovanom
famakokinetičkom analizom iz sekvencijalnih uzoraka plazme i opisani su
u Tabeli 3 (vidjeti dio 5.1). C_(max) i PIK vrijednosti lijeka Oncaspar
imale su manje vrijednosti kod muškaraca, ispitanika sa većim BMI (eng.
body mass index) i ispitanika starijih od 10 godina. Tokom indukcije,
nakon jedne i.v. doze lijeka Oncaspar od 2500 j./m², aktivnost
asparaginaze ≥ 0,1 j./ml održana je do 18 dana nakon doze kod 95,3%
ispitanika.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3: Farmakokinetički parametri nakon jedne i.v. doze lijeka |
| Oncaspar od 2500 j./m² BSA tokom indukcije (N=47; studija AALL07P4) |
+:====================================+:====================================+
| Farmakokinetički parametri | Aritmetička sredina (SD) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| C_(max) (mj./ml)* | 1638 (459,1) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| T_(max) (h)* | 1,25 (1,08; 5,33)^(†) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| PIK_(0-t) (mj.·dan/ml)* | 14810 (3555) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| PIK_(0–)_(∞) (mj.·dan/ml)^(ǂ) | 16570 (4810) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| T_(1/2) (dan)^(ǂ) | 5,33 (2,33) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| CL (l/dan)^(ǂ) | 0,2152 (0,1214) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vss (l)^(ǂ) | 1,95 (1,13) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| * N=47 procjenjivih ispitanika. |
| |
| ^(†) Medijana (10., 90. percentili). |
| |
| ^(ǂ) N= 46 procjenjivih ispitanika. |
+---------------------------------------------------------------------------+
U studiji DFCI 11‑001, procjene aktivnosti asparaginaze vršene su nakon
jedne i.v. doze lijeka Oncaspar od 2500 j./m² BSA tokom indukcije i na
svake dvije nedjelje tokom postindukcije (vidjeti dio 5.1). Tokom
indukcije, aktivnost asparaginaze u plazmi ≥ 0,1 j./ml održana je kod
93,5% ispitanika 18 dana nakon primjene. Tokom faze postindukcije,
najniža vrijednost aktivnosti asparaginaze iznad 0,4 j./ml održana je
kod 100% ispitanika od 7. nedjelje do 25. nedjelje. Ovi rezultati
pokazuju da, kada se Oncaspar 2500 j./m² BSA primjenjuje kao jedna doza
i ponovljena doza svake dvije nedjelje, klinički relevantna aktivnost
asparaginaze održava se tokom cijelog intervala doziranja (tj. dvije
nedjelje).
Pacijenti sa novodijagnostikovanom ALL primili su jednu i.m. injekciju
lijeka Oncaspar (2500 j./m² BSA) ili nativne asparaginaze iz E. coli
(25000 j./m² BSA) ili iz Erwinije (25000 j./m² BSA). Poluvrijeme
eliminacije lijeka Oncaspar iz plazme statistički je značajno duže (5,7
dana) od poluvremena eliminacije iz plazme nativnih asparaginaza iz
E. coli (1,3 dana) i Erwinije (0,65 dana). Neposredna ćelijska smrt
ćelija leukemije in vivo, izmjerena fluorescencijom rodamina, bila je
ista za sva tri preparata L‑asparaginaze.
Pacijenti sa ALL sa nekoliko relapsa liječeni su lijekom Oncaspar ili
nativnom asparaginazom iz E. coli kao dio indukcione terapije. Lijek
Oncaspar je primjenjivan i.m. u dozi od 2500 j./m² BSA 1. i 15. dana
indukcije. Srednje poluvrijeme eliminacije lijeka Oncaspar u plazmi bilo
je 8 dana kod pacijenata bez preosjetljivosti (PIK 10,35 j./ml/dan),
odnosno 2,7 dana kod hipersenzitivnih pacijenata (PIK 3,52 j/ml/dan).
Posebne populacije
Kontrolisane studije nijesu bile određene za formalnu procjenu
farmakokinetike lijeka Oncaspar kod posebnih populacija. Evaluacija
populacione farmakokinetike lijeka Oncaspar bazirana na podacima
dobijenim iz studija AALL07P4 (i.v.), DFCI 11‑001 (i.v.) i CCG‑1962
(i.m.) identifikovala je da se klirens (linearni i zasićeni) povećavao
približno proporcionalno sa BSA, a da se volumen distribucije povećavao
nešto proporcionalnije sa BSA. U ovoj analizi nijesu identifikovane
statistički značajne razlike u farmakokinetičkim karakteristikama između
muških i ženskih ispitanika.
Uticaj oštećenja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku lijeka
Oncaspar nije procjenjivan. Budući da je pegaspargaza protein visoke
molekularne mase, ona se ne izlučuje putem bubrega, te se ne predviđa
nikakva promjena farmakokinetike lijeka Oncaspar kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.
Budući da su proteolitički enzimi odgovorni za metabolizam lijeka
Oncaspar široko rasprostranjeni u tkivima, tačna uloga jetre nije
poznata: međutim, ne očekuje se da će bilo koje smanjenje funkcije jetre
predstavljati klinički relevantne probleme u primjeni lijeka Oncaspar.
Nema dostupnih podataka koji se odnose na starije pacijente.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazana je farmakokinetička/farmakodinamička preklinička uporedivost
između dva farmaceutska oblika lijeka Oncaspar, rastvora za
injekciju/infuziju i praška za rastvor, na psima nakon pojedinačne i
ponovljenih doza (500 j./kg) primijenjenih intravenskim putem.
Ispitivanja navedena u nastavku sprovedena su sa formulacijom rastvor za
injekciju/infuziju.
Akutna toksičnost
Samo su veoma visoke doze pegasparaze koje su davane miševima
intraperitonealno kao jedna doza (25000–100000 j./kg tjelesne mase)
uzrokovale smrt 14% svih tretiranih miševa. Sa istim dozama zabilježena
je blaga hepatotoksičnost. Neželjene reakcije bile su gubitak tjelesne
mase, piloerekcija i smanjena aktivnost. Smanjena masa slezine može biti
znak potencijalnog imunosupresivnog dejstva liječenja.
Pacovi i psi su dobro podnosili pegaspargazu kada je primjenjivana
intravenski u jednoj dozi do 500 j./kg tjelesne mase.
Toksičnost ponovljenih doza
Četvoronedjeljna studija kod pacova tretiranih dozom pegaspargaze od 400
j./kg/dan intraperitonealno rezultovala je padom unosa hrane i tjelesne
mase u poređenju sa kontrolnom grupom.
Tromjesečna studija kod miševa sa pegaspargazom u dozama do 500 j./kg
intraperitonealno ili intramuskularno rezultovala je blagim
hepatocelularnim promjenama samo pri najvećoj intraperitonealnoj dozi.
Privremeno smanjenje povećanja tjelesne mase i privremeno smanjenje
ukupnog broja leukocita primijećeno je kod pasa koji su tretirani
pegaspargazom od 1200 j./kg nedjeljno tokom 2 nedjelje. Povećana
aktivnost serumske glutamat piruvat transaminaze takođe se javila kod
jednog od četiri psa.
Imunogenost
U dvanaestonedjeljnoj studiji na miševima kod kojih je pegaspargaza
primjenjivana jednom nedjeljno u dozi od 10,5 j. po mišu intramuskularno
ili intraperitonealno, nije otkriven imunogeni odgovor.
Reproduktivna toksičnost
Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti sa
pegaspargazom.
Studije embriotoksičnosti sa L‑asparaginazom pružile su dokaze o
teratogenom potencijalu kod pacova tretiranih od 6. do 15. dana
gestacije, pri čemu je doza od 300 j./kg intravenski bila nivo bez
opaženih teratogenih dejstava (eng. No Observed Effect Level, NOEL). Kod
zečeva doze od 50 ili 100 j./kg intravenski 8. i 9. dana gestacije
indukovale su vijabilne fetuse sa kongenitalnim malformacijama: NOEL
nije utvrđen. Višestruke malformacije i embrioletalna dejstva
zabilježeni su pri dozama u terapijskom opsegu. Nijesu sprovedena
ispitivanja o dejstvu na plodnost i perinatalni i postnatalni razvoj.
Karcinogenost, mutagenost, plodnost
Dugoročna ispitivanja karcinogenosti ili ispitivanja uticaja na plodnost
kod životinja nijesu sprovedena sa pegaspargazom.
Pegaspargaza nije pokazala mutagenost u Amesovom testu u kojem su
korišćeni sojevi Salmonella typhimurium.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum fosfat, heptahidrat
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat
Natrijum hlorid
Saharoza
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rekonstituisan rastvor
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 24 časa na temperaturi
ispod 25 °C. S mikrobiološke tačke gledišta, sem ako metod
rekonstituisanja isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek
treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi
čuvanja odgovornost su korisnika.
Razblaženi rastvor
Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 48 časova na temperaturi
2 °C ‑ 8 °C. S mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba odmah
upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije
upotrebe odgovornost su korisnika i uobičajeno ne bi trebalo biti duži
od 24 časa na temperaturi 2°C‑8°C, osim ako rekonstitucija/razblaživanje
nijesu izvršeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C).
Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica (kremeno staklo tip I) s čepom od hlorobutil elastomera,
zatvorena aluminijumskim prstenom od 20 mm, koja sadrži 3750 jedinica
pegaspargaze.
1 bočica u pakovanju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek može izazvati kontaktnu iritaciju. Praškom iz tog razloga
treba rukovati i primjenjivati ga uz poseban oprez. Mora se izbjegavati
udisanje isparenja i kontakt sa kožom i sluznicama, naročito sluznicom
oka; ako lijek dođe u dodir sa očima, kožom ili sluznicama, odmah
isperite obilnom količinom vode u trajanju od najmanje 15 minuta.
Lijek Oncaspar treba primijeniti intravenski ili intramuskularno nakon
rekonstituisanja lijeka. Prašak se mora rekonstituisati sa 5,2 ml vode
za injekcije prije primjene (vidjeti dio 4.2).
Uputstva za rukovanje
1. Osoblje treba obučiti o načinu rukovanja lijekom i prenosu lijeka
(trudne članice osoblja treba izuzeti od rada sa ovim lijekom).
2. Mora se koristiti aseptična tehnika.
3. Potrebno je pridržavati se procedura za pravilno rukovanje
antineoplastičnim agensima.
4. Prilikom rukovanja lijekom Oncaspar preporučuje se upotreba rukavica
za jednokratnu upotrebu i zaštitne odjeće.
5. Sve predmete korišćene za primjenu ili čišćenje, uključujući
rukavice, treba staviti u kese za odlaganje visokorizičnog otpada za
spaljivanje na visokim temperaturama.
Rekonstitucija
1. 5,2 ml vode za injekcije ubrizgati u bočicu pomoću šprica sa iglom
veličine 21G.
2. Bočicu treba lagano vrtjeti dok se prašak ne rekonstituiše.
3. Nakon rekonstituisanja, rastvor treba da bude providan, bezbojan i
da nema vidljivih stranih čestica. Nemojte koristiti ako je
rekonstituisani rastvor mutan ili se stvorio precipitat. Nemojte
mućkati.
4. Rastvor treba upotrijebiti u roku od 24 sata nakon rekonstituisanja,
ako se čuva na temperaturama ispod 25 °C.
Primjena
1. Ljekove za parenteralnu primjenu treba pregledati prije primjene da
ne sadrže čestice. Smije se upotrijebiti samo bistar, bezbojan
rastvor koji ne sadrži vidljive strane čestice.
2. Lijek treba primjenjivati intravenski ili intramuskularno. Rastvor
treba primjenjivati sporo.
Za intramuskularne injekcije, zapremina ne bi smjela biti veća od 2 ml
kod djece i adolescenata i 3 ml kod odraslih.
Za intravensku primjenu, rekonstituisani rastvor treba razblažiti u
100 ml rastvora za injekcije natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml
(0,9%) ili 5% rastvora glukoze.
Razblaženi rastvor se može primjenjivati tokom 1 do 2 sata zajedno sa
već uključenom infuzijom rastvora natrijum hlorida koncentracije
9 mg/ml ili 5% rastvora glukoze. Nemojte davati infuzije drugih
ljekova kroz istu intravensku liniju tokom primjene lijeka Oncaspar
(vidjeti dio 4.2).
Rastvor treba upotrijebiti odmah nakon razblaživanja. Ako neposredna
upotreba nije moguća, razblaženi rastvor se može čuvati na temperaturi
od 2°C do 8°C najviše 48 časova (vidjeti dio 6.3).
Odlaganje
Lijek Oncaspar je isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oncaspar, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 750j./ml, bočica,
staklena, 1 x 3750 jedinica: 2030/22/73 - 4932
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oncaspar, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 750j./ml, bočica,
staklena, 1 x 3750 jedinica: 14.02.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine