Omeprol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Omeprol T, 20 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
INN: omeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 kapsula sadrži 20 mg, omeprazola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna Omeprol T 20 mg gastrorezistentna kapsula sadrži maksimalno 80.02
mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna kapsula, tvrda.
Omeprol T, 20 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde, su tvrde želatinske
kapsule, veličine br. 2.
Svaka kapsula se sastoji od neprozirnog narandžastog tijela i neprozirne
plave kapice. Kapsula je bijelim mastilom označena slovom „O" na kapici
i brojem „20" na tijelu. Kapsule su punjene mikropeletama bijele do bež
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Omeprol T kapsule su indikovane za:
Odrasli
- liječenje duodenalnog ulkusa
- prevenciju recidiva duodenalnog ulkusa
- liječenje želudačnog ulkusa
- prevenciju recidiva želudačnog ulkusa
- u kombinaciji sa odgovarajućim antibioticima, eradikacija Helicobacter
pylori (H. pylori) u terapiji peptičkog ulkusa
- liječenje želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom
nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL)
- prevencija želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) kod rizičnih pacijenata
- liječenje refluksnog ezofagitisa
- dugoročna terapija pacijenata sa izliječenim refluksnim ezofagitisom
- liječenje simptomatske gastroezofagealne refluksne bolesti
- liječenje Zollinger-Ellisonovog sindroma
Pedijatrijska populacija
Djeca starija od godinu dana i ≥ 10 kg
- liječenje refluksnog ezofagitisa
- simptomatsko liječenje gorušice i regurgitacije kisjeline kod
gastroezofagealne refluksne bolesti
Djeca i adolescenti stariji od 4 godine
- u kombinaciji sa antibioticima u liječenju duodenalnog ulkusa
izazvanog bakterijom H. pylori
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Liječenje duodenalnih ulkusa
Preporučena doza kod pacijenata sa aktivnim duodenalnim ulkusom je 20 mg
omeprazola jednom dnevno. Kod većine pacijenata do izlječenja dolazi u
roku od 2 nedjelje. Kod onih pacijenata koji nijesu potpuno izliječeni
nakon početne terapije, do izlječenja obično dolazi tokom naredne dvije
nedjelje terapije. Kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom koji slabo
reaguju na terapiju, preporučuje se doza omeprazola od 40 mg jednom
dnevno, a izlječenje se obično postiže u roku od 4 nedjelje.
Prevencija recidiva duodenalnog ulkusa
Za prevenciju recidiva duodenalnog ulkusa kod pacijenata negativnih na
H. pylori ili u slučaju kada eradikacija H. pylori nije moguća,
preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Kod nekih pacijenata
dnevna doza od 10 mg može biti dovoljna. U slučaju terapijskog
neuspjeha, doza se može povećati na 40 mg.
Liječenje želudačnog ulkusa
Preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Kod većine
pacijenata do izliječenja dolazi u roku od 4 nedjelje. Kod onih
pacijenata koji nisu potpuno izlječeni nakon početne terapije,
izlječenje obično nastupa tokom naredne četiri nedjelje liječenja. Kod
pacijenata sa želudačnim ulkusom koji slabo reaguje na terapiju,
preporučuje se doza omeprazola od 40 mg jednom dnevno, a izlječenje se
obično postiže u roku od 8 nedjelja.
Prevencija recidiva želudačnog ulkusa
Za prevenciju recidiva kod pacijenata sa želudačnim ulkusom koji slabo
reaguju na terapiju, preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno.
Ako je potrebno, doza se može povećati na 40 mg omeprazola jednom
dnevno.
Eradikacija H. pylori u liječenju peptičke ulkusne bolesti
Za eradikaciju H. pylori, pri izboru antibiotika treba uzeti u obzir
individualnu podnošljivost lijeka kod pacijenata i treba je sprovoditi u
skladu sa nacionalnim, regionalnim i lokalnim podacima o bakterijskoj
rezistenciji i smjernicama za liječenje.
- Omeprazol 20 mg + klaritromicin 500 mg + amoksicilin 1000 mg, svaki
dva puta dnevno tokom nedjelju dana, ili
- Omeprazol 20 mg + klaritromicin 250 mg (alternativno 500 mg) +
metronidazol 400 mg (ili 500 mg ili tinidazol 500 mg), svaki dva puta
dnevno tokom nedjelju dana ili
- Omeprazol 40 mg jednom dnevno sa amoksicilinom 500 mg i metronidazolom
400 mg (ili 500 mg ili tinidazol 500 mg), oba tri puta dnevno tokom
nedjelju dana.
Pri svakom režimu doziranja, ako je pacijent i dalje pozitivan na H.
pylori, terapija se može ponoviti.
Liječenje želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom NSAIL
Za liječenje želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primenom
NSAIL, preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Kod većine
pacijenata do izlječenja dolazi u roku od četiri nedjelje. Kod onih
pacijenata koji nijesu potpuno izliječeni nakon početne terapije, do
izlječenja obično dolazi tokom naredne četiri nedjelje terapije.
Prevencija želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom NSAIL
kod rizičnih pacijenata
Za prevenciju želudačnih ili duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom
NSAIL kod rizičnih pacijenata (starijih od 60 godina, želudačni ili
duodenalni ulkus u anamnezi, krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog
trakta u anamnezi), preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno.
Liječenje refluksnog ezofagitisa
Preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Kod većine
pacijenata do izlječenja dolazi u roku od četiri nedjelje. Kod onih
pacijenata koji nijesu potpuno izliječeni nakon početne terapije, do
izlječenja obično dolazi tokom naredne četiri nedjelje terapije.
Kod pacijenata sa teškim ezofagitisom, preporučuje se 40 mg omeprazola
jednom dnevno, a izliječenje se obično postiže u roku od osam nedjelja.
Dugoročna terapija pacijenata sa izliječenim refluksnim ezofagitisom
Za dugoročnu terapiju pacijenata sa izliječenim refluksnim ezofagitisom,
preporučena doza je 10 mg omeprazola jednom dnevno. Ako je potrebno,
doza se može povećati na 20 mg - 40 mg omeprazola jednom dnevno.
Liječenje simptomatske gastroezofagealne refluksne bolesti
Preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Pacijenti mogu
adekvatno da odgovore i na dozu od 10 mg dnevno pa stoga treba
razmotriti individualno prilagođavanje doze.
Ako se kontrola simptoma ne postigne nakon četiri nedjelje terapije
dozom omeprazola od 20 mg dnevno, preporučuju se dalja ispitivanja.
Liječenje Zollinger-Ellisonovog sindroma
Kod pacijenata sa Zollinger-Ellisonovim sindromom, dozu treba
individualno prilagoditi i liječenje nastaviti dok god je to klinički
indikovano. Preporučena početna doza je 60 mg omeprazola dnevno. Svi
pacijenti sa teškom bolešću i neodgovarajućim odgovorom na druge
terapije, efikasno su kontrolisani a održavanje se postiže kod više od
90% pacijenata dozom od 20-120 mg omeprazola dnevno. Kada se pređe
dnevna doza od 80 mg omeprazola, dozu treba podijeliti i dati dva puta
dnevno.
Pedijatrijska populacija
Djeca starija od godinu dana i > 10 kg
Liječenje refluksnog ezofagitisa
Simptomatsko liječenje gorušice i regurgitacije kisjeline kod
gastroezofagealne refluksne bolesti
Preporuke vezane za doziranje su sljedeće:
--------------- ------------- -----------------------------------------
Starost Tjelesna Doziranje
težina
≥ 1 godine 10-20 kg 10 mg jednom dnevno. Doza se može
povećati na 20 mg jednom dnevno ako je
potrebno.
≥ 2 godine > 20 kg 20 mg jednom dnevno. Doza se može
povećati na 40 mg jednom dnevno ako je
potrebno.
--------------- ------------- -----------------------------------------
Refluksni ezofagitis: trajanje liječenja je 4-8 nedjelja.
Simptomatska terapija gorušice i regurgitacije kisjeline kod
gastroezofagealne refluksne bolesti: Terapija traje 2-4 nedjelje. Ako se
kontrola simptoma ne postigne nakon 2-4 nedjelje, potrebna su dodatna
ispitivanja.
Djeca i adolescenti stariji od 4 godine
Liječenje duodenalnog ulkusa uzrokovanog bakterijom H. pylori
Pri izboru odgovarajuće kombinovane terapije, treba razmotriti zvanične
nacionalne, regionalne i lokalne smjernice o rezistenciji bakterija na
određenom području, trajanju terapije (najčešće 7 dana, ali ponekad i do
14 dana) i pravilnoj primjeni antibakterijskih ljekova.
Liječenje treba da nadgleda specijalista.
Preporuke vezane za doziranje su sljedeće:
---------------- ------------------------------------------------------
Tjelesna težina Doziranje
15-30 kg Kombinacija sa dva antibiotika: omeprazol 10 mg,
amoksicilin 25 mg/kg tjelesne težine i klaritromicin
7,5 mg/kg telesne težine primijenjeni zajedno dva puta
dnevno tokom nedjelju dana.
31-40 kg Kombinacija sa dva antibitioka: omeprazol 20 mg,
amoksicilin 750 mg i klaritromicin 7,5 mg/kg tjelesne
težine primijenjeni zajedno dva puta dnevno tokom
nedjelju dana.
>40 kg Kombinacija sa dva antibiotika: omeprazol 20 mg,
amoksicilin 1 g i klaritromicin 500 mg primijenjeni
zajedno dva puta dnevno tokom nedjelju dana.
---------------- ------------------------------------------------------
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre može biti dovoljna dnevna
doza od 10-20 mg (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Kod starijih osoba nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Preporučuje se da se Omeprol T kapsule uzimaju ujutro i progutaju cijele
sa pola čaše vode. Kapsule se ne smiju žvakati ili drobiti.
Za pacijente sa teškoćama sa gutanjem i za djecu koja mogu piti ili
gutati polu čvrstu hranu
Pacijenti mogu da otvore kapsulu i progutaju sadržaj sa pola čaše vode
ili da izmiješaju sadržaj u blago kisjeloj tečnosti, npr. voćnom soku
ili kaši od jabuke ili u negaziranoj vodi. Pacijente treba uputiti da
rastvor moraju da popiju odmah (ili u roku od 30 minuta) i da ga uvijek
izmiješaju prije nego što ga popiju i isperu sa pola čaše vode.
Druga mogućnost je da pacijenti mogu da sisaju kapsule i potom progutaju
pelete sa pola čaše vode. Pelete sa enteričnim omotačem se ne smiju
žvakati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole ili
neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Omeprazol, kao i ostali inhibitori protonske pumpe (PPI), se ne smije
primjenjivati istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu bilo kog upozoravajućeg simptoma (značajan nenamjeran
gubitak tjelesne težine, uporno povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kod sumnje ili postojanja želudačnog ulkusa, mora se
isključiti maligna bolest jer liječenje može ublažiti simptome i
odložiti dijagnozu.
Ne preporučuje se istovremena primjena atazanavira sa inhibitorima
protonske pumpe (vidjeti dio 4.5). Ako je kombinacija atazanavira sa
inhibitorom protonske pumpe neophodna, preporučuje se pažljivo kliničko
praćenje (npr. količina virusa) u kombinaciji sa povećanjem doze
atazanavira do 400 mg sa 100 mg ritonavira; doza omeprazola od 20 mg se
ne smije prekoračiti.
Omeprazol, kao i svi ljekovi koji blokiraju stvaranje kisjeline, može
smanjiti apsorpciju vitamina B12 (cijanokobalamina) zbog hipohlorhidrije
ili ahlorhidrije. To treba imati na umu kod pacijenata sa smanjenim
tjelesnim zalihama vitamina B12 ili faktorima rizika za smanjenu
apsorpciju vitamina B12 kod dugotrajne terapije.
Omeprazol je CYP2C19 inhibitor. Na početku ili kraju terapije
omeprazolom neophodno je razmotriti mogućnost interakcije sa ljekovima
koji se metabolišu putem CYP2C19. Zabilježena je interakcija između
klopidogrela i omeprazola (vidjeti dio 4.5). Klinički značaj te
interakcije nije jasan. Iz predostrožnosti, istovremenu primjenu
omeprazola i klopidogrela treba izbjegavati.
Prijavljena je teška hipomagnezemija kod pacijenata koji su inhibitorima
protonske pumpe, kao što je omeprazol, bili liječeni tokom najmanje tri
mjeseca, a u većini slučajeva tokom godinu dana. Mogu se javiti ozbiljne
manifestacije hipomagnezemije kao što su umor, tetanija, delirijum,
konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, čije javljanje može biti
podmuklo i može se previdjeti. Kod većine pogođenih pacijenata,
hipomagnezemija se poboljšala nakon nadoknade magnezijuma i prekida
terapije inhibitorom protonske pumpe.
Kod pacijenata kod kojih se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe ili onih koji uzimaju inhibitore protonske
pumpe zajedno sa digoksinom ili drugim ljekovima koji mogu uzrokovati
hipomagnezemiju (npr. diuretici), ljekari treba da razmotre praćenje
nivoa magnezijuma prije uvođenja inhibitora protonske pumpe u terapiju i
periodično tokom liječenja.
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs) uključujući Stevens-Johnson
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na ljekove
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu
aksantematoznu pustulozu (AGEP), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili
smrtonosne, prijavljivane su veoma rijetko ili rijetko, u vezi sa
terapijom liječenja omeprazolom.
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se primjenjuju u visokim dozama
i tokom dužeg vremenskog perioda (>1 godine), mogu blago povećati rizik
od preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, uglavnom kod starijih pacijenata
ili ako su prisutni drugi poznati faktori rizika. Opservacione studije
ukazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupan rizik od
preloma za 10-40%. Ovo povećanje djelimično može biti rezultat uticaja
drugih faktora rizika. Pacijente kod kojih postoji rizik od osteoporoze
treba liječiti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama i oni treba da
unose adekvatnu količinu vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni eritemski lupus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su udruženi sa veoma rijetkim slučajevima
SCLE. Ako se jave lezije, posebno na površinama kože izloženim suncu i
ako su praćene artralgijom, pacijent treba odmah da potražiti medicinsku
pomoć, a zdravstveni radnik treba da razmotri prekid terapije lijekom
Omeprol T. Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe javi SCLE,
rizik od pojave SCLE je veći i tokom liječenja drugim inhibitorima
protonske pumpe.
Oštećenje bubrega
Akutni tubulointersticijski nefritis (TIN) je primijećen kod pacijenata
koji uzimaju omeprazol i može se javiti u bilo kom trenutku tokom
terapije omeprazolom (vidjeti dio 4.8). Akutni tubulointersticijski
nefritis može napredovati do bubrežne insuficijencije.
Omeprazol treba prekinuti u slučaju sumnje na TIN i odmah započeti
odgovarajuće liječenje.
Uticaj na druge laboratorijske testove
Povišen nivo hromogranina A (CgA) može imati uticaj na analize kod
neuroendokrinih tumora. Kako bi se izbjegao ovakav uticaj, liječenje
lijekom Omeprol T treba prekinuti najmanje 5 dana prije mjerenja nivoa
CgA (vidjeti dio 5.1.). Ako se nivoi CgA i gastrina ne vrate u okvire
referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenje treba ponoviti
14 dana nakon prekida terapije inhibitorom protonske pumpe.
Pedijatrijska populacija
Kod neke djece sa hroničnim bolestima može biti potrebno dugotrajno
liječenje, iako se ono ne preporučuje.
Liječenje inhibitorima protonske pumpe može dovesti do blago povećanog
rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella i
Campylobacter a kod hospitalizovanih pacijenata, eventualno i
Clostridium difficile (vidjeti dio 5.1).
Kao i kod svakog dugotrajnog liječenja, posebno ukoliko traje duže od
godinu dana, pacijenti treba da budu pod redovnim nadzorom.
Saharoza
Omeprol T kapsule sadrže saharozu, stoga pacijenti sa rijetkim
nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, malapsorpcijom glukoze i
galaktoze ili nedostatkom laktaze ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, odnosno
može se reći da on suštinski ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstva omeprazola na farmakokinetiku drugih aktivnih supstanci
Aktivne supstance čija apsorpcija zavisi od pH
Smanjena kisjelost u želucu tokom terapije omeprazolom može povećati ili
smanjiti apsorpciju aktivnih supstanci čija apsorpcija zavisi od pH
želuca.
Nelfinavir, atazanavir
Nivoi nelfinavira i atazanavira u plazmi se smanjuju u slučaju
istovremene primjene sa omeprazolom.
Istovremena primjena omeprazola sa nelfinavirom je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
smanjila je prosječnu izloženost nelfinaviru za približno 40%, a
prosječnu izloženost farmakološki aktivnom metabolitu M8 za približno
75-90%. Interakcija može takođe da uključuje inhibiciju CYP2C19.
Istovremena primjena omeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
sa atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca je
dovela do 75% smanjenja izloženosti atazanaviru. Povećanje doze
atazanavira na 400 mg nije kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost
atazanaviru. Istovremena primjena omeprazola (20 mg jednom dnevno) sa
atazanavirom 400 mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovela
je do smanjenja izloženosti atazanaviru od približno 30% u poređenju sa
atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg jednom dnevno.
Digoksin
Istovremena primjena omeprazola (20 mg dnevno) i digoksina kod zdravih
ispitanika povećala je bioraspoloživost digoksina za 10%. Toksičnost
digoksina je rijetko bilježena. Međutim, treba biti oprezan kada se
omeprazol daje u visokim dozama kod starijih pacijenata. U tom slučaju
treba pojačati terapijsko praćenje nivoa digoksina.
Klopidogrel
Rezultati studija sprovedenih kod zdravih ispitanika pokazali su
farmakokinetičku (PK)/farmakodinamsku (PD) interakciju između
klopidogrela (300 mg udarna doza/ 75 mg dnevno doza održavanja) i
omeprazola (80 mg na dan, oralno) koja je dovela do smanjenja
izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela za prosječno 46% i
smanjenja maksimalne inhibicije (indukovane ADP-om) agregacije
trombocita za prosječno 16%.
Nekonzistentni podaci o kliničkim implikacijama ove
farmakokinetičke/farmakodinamske interakcije omeprazola u smislu velikih
kardiovaskularnih događaja prijavljeni su iz opservacionih i kliničkih
studija. Radi predostrožnosti, istovremenu primjenu omeprazola i
klopidogrela treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Ostale aktivne supstance
Apsorpcija posakonazola, erlotiniba, ketokonazola i itrakonazola je
značajno smanjena pa stoga klinička efikasnost može biti smanjena. Treba
izbjegavati istovremenu primjenu omeprazola sa posakonazolom i
erlotinibom.
Aktivne supstance koje se metabolišu putem CYP2C19
Omeprazol je umjereni inhibitor CYP2C19, glavnog enzima koji metaboliše
omeprazol. Stoga metabolizam istovremeno primijenjenih aktivnih
supstanci koje se takođe metabolišu putem CYP2C19 može biti smanjen, a
sistemska izloženost ovim supstancama povećana. Primjeri takvih ljekova
su R-varfarin i drugi antagonisti vitamina K, cilostazol, diazepam i
fenitoin.
Cilostazol
U jednoj ukrštenoj studiji omeprazol primijenjen u dozama od 40 mg kod
zdravih ispitanika povećao je C_(max) i PIK cilostazola za 18% odnosno
26%, a jednog od njegovih aktivnih metabolita za 29% odnosno 69%.
Fenitoin
Preporučuje se praćenje koncentracije fenitoina u plazmi tokom prve
dvije nedjelje nakon početka terapije omeprazolom a ako je doza
fenitoina prilagođavana, po završetku terapije omeprazolom neophodno je
praćenje i dalje prilagođavanje doze.
Nepoznati mehanizam
Sakvinavir
Istovremena primjena omeprazola i sakvinavira/ritonavira dovela je do
povećanja nivoa sakvinavira u plazmi i do približno 70% što je bilo
udruženo sa dobrom podnošljivošću kod pacijenata sa HIV infekcijom.
Takrolimus
Zabilježeno je da istovremena primjena omeprazola povećava serumske
nivoe takrolimusa. Neophodno je intenzivnije praćenje koncentracije
takrolimusa kao i funkcije bubrega (klirens kreatinina) i prilagođavanje
doziranja takrolimusa ukoliko je potrebno.
Metotreksat
Kada se metotreksat daje zajedno sa inhibitorima protonske pumpe, kod
nekih pacijenata je zabilježeno povećanje nivoa metotreksata. Pri
primjeni visokih doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid
primjene omeprazola.
Dejstva drugih aktivnih supstanci na farmakokinetiku omeprazola
Inhibitori CYP2C19 i/ili CYP3A4
Budući da se omeprazol metaboliše putem CYP2C19 i CYP3A4, aktivne
supstance za koje se zna da inhibiraju CYP2C19 ili CYP3A4 (kao što su
klaritromicin i vorikonazol) mogu dovesti po povećanja nivoa omeprazola
u serumu jer smanjuju brzinu metabolizacije omeprazola. Istovremena
primjena omeprazola i vorikonazola dovodila je do više nego dvostrukog
povećanja izloženosti omeprazolu. Budući da su pacijenti dobro podnosili
visoke doze omeprazola, prilagođavanje doze omeprazola obično nije
potrebno. Međutim, prilagođavanje doze treba razmotriti kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre kao i ako je
indikovano dugotrajno liječenje.
Induktori CYP2C19 i/ili CYP3A4
Aktivne supstance za koje se zna da indukuju CYP2C19 ili CYP3A4 ili oba
(kao što su rifampicin i kantarion) mogu dovesti do smanjenja nivoa
omeprazola u serumu zbog povećane brzine metabolizma omeprazola.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije na životinjama sa racemskom mješavinom omeprazola primijenjenom
oralno nijesu pokazale uticaj na plodnost.
Trudnoća
Rezultati tri prospektivne epidemiološke studije (više od 1000 izloženih
trudnoća) nijesu ukazali na neželjena dejstva omeprazola na trudnoću kao
ni na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Omeprazol se može koristiti tokom
trudnoće.
Dojenje
Omeprazol se izlučuje u majčino mlijeko, ali nije vjerovatno da će
uticati na dijete ako se primjenjuje u terapijskim dozama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Omeprol T nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama. Mogu se javiti neželjene reakcije kao
što su omaglica i poremećaji vida (vidjeti dio 4.8). U tom slučaju
pacijenti ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva (1-10% pacijenata) su glavobolja, bol u
abdomenu, konstipacija, dijareja, flatulencija i mučnina/povraćanje.
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs) uključujući Stevens-Johnson
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na ljekove
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu
aksantematoznu pustulozu (AGEP) prijavljene su u vezi sa terapijom
liječenja omeprazolom (vidjeti dio 4.4).
Tabelarna lista neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su zabilježene ili je postojala
sumnja na njih u kliničkim studijama omeprazola kao i tokom
postmarketinškog praćenja. Nije utvrđeno da bilo koja od njih zavisi od
doze. Niže navedene neželjene reakcije klasifikovane su prema
učestalosti i klasi sistema organa (SOC).
Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način:
Veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i
<1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000),
veoma rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Klasa sistema organa /učestalost | Neželjena reakcija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Leukopenija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Agranulocitoza, pancitopenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Reakcije preosjetljivosti, npr. |
| | povišena temperatura, angioedem i |
| | anafilaktička reakcija/šok |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Hiponatremija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Nepoznato: | Hipomagnezemija; teška hipomagnezemija |
| | može dovesti do hipokalcemije. |
| | |
| | Hipomagnezemija može takođe biti |
| | udružena sa hipokalemijom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Nesanica |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Agitacija, konfuzija, depresija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Agresija, halucinacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Omaglica, parestezije, somnolencija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko | poremećaj ukusa |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | zamagljen vid |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji uha i lavirinta |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Bronhospazam |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Često: | Bol u abdomenu, konstipacija, |
| | dijareja, flatulencija, |
| | mučnina/povraćanje, polipi fundusnih |
| | žlijezda želuca (benigni) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Suva usta, stomatitis, |
| | gastrointestinalna kandidijaza |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Nepoznato: | Mikroskopski kolitis |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Povišene vrijednosti enzima jetre |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Hepatitis sa ili bez žutice |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Insuficijencija jetre, encefalopatija |
| | kod pacijenata sa prethodno prisutnom |
| | bolešću jetre |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Dermatitis, pruritus, osip, urtikarija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Alopecija, fotosenzitivnost, akutna |
| | generalizovana egzantematozna |
| | pustuloza (AGEP), reakcija na lijek sa |
| | eozinofilijom i sistemskim simptomima |
| | (DRESS) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Multiformni eritem, Stevens-Johnsonov |
| | sindrom, toksična epidermalna |
| | nekroliza (TEN) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Nepoznato: | Subakutni kožni eritemski lupus |
| | (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Mišićnoskeletni poremećaji i poremećaji vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | fraktura kuka, ručnog zgloba ili kičme |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Artralgija, mijalgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Mišićna slabost |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Bubrežni i urinarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Tubulointersticijalni nefritis (uz |
| | moguću progresiju do bubrežne |
| | insuficijencije) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | ginekomastija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Malaksalost, periferni edem |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Pojačano znojenje |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost omeprazola procjenjivana je kod ukupno 310 djece starosti od
0 do 16 godina sa bolestima povezanim sa kiselinom. Postoje ograničeni
podaci o bezbjednosti dugotrajne primjene kod 46 djece koja su primala
terapiju održavanja omeprazolom tokom kliničkog ispitivanja sa teškim
erozivnim ezofagitisom u trajanju od 749 dana. Profil neželjenih
događaja bio je uglavnom isti kao i kod odraslih, kod kratkotrajne kao i
kod dugotrajne terapije. Nema dugoročnih podataka vezanih za uticaj
terapije omeprazolom na pubertet i rast.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Postoje ograničeni podaci o uticaju predoziranja omeprazolom kod ljudi.
U literaturi su opisane doze do 560 mg, a zabilježeni su i sporadični
slučajevi kod kojih su pojedinačne oralne doze iznosile do 2400 mg
omeprazola (120 puta veće od uobičajene preporučene kliničke doze).
Prijavljene su mučnina, povraćanje, omaglica, bol u abdomenu, dijareja i
glavobolja. Takođe su u pojedinim slučajevima zabilježeni apatija,
depresija i konfuzija.
Opisani simptomi su bili prolazni, a nije zabilježen nijedan ozbiljan
ishod. Brzina eliminacije nije se promijenila (kinetika prvog reda) sa
povećanjem doze. Ako je terapija potrebna, ona je simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za poremećaje kiselosti; Inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC01.
Mehanizam djelovanja
Omeprazol, racemska mješavina dva enantiomera smanjuje sekreciju
želudačne kisjeline putem visoko ciljanog mehanizma djelovanja. Ovaj
lijek je specifičan inhibitor protonske pumpe u parietalnoj ćeliji. Brzo
djeluje i uspostavlja kontrolu putem reverzibilne inhibicije sekrecije
želudačne kisjeline doziranjem jednom dnevno.
Omeprazol je slaba baza koja se koncentriše i konvertuje u aktivan oblik
u jako kiseloj sredini intracelularnih kanalikula parietalne ćelije,
gdje inhibira aktivnost H+, K+-ATP-aze protonske pumpe. Ovo dejstvo na
posljednji korak procesa formiranja želudačne kiseline zavisi od doze i
obezbjeđuje visoko efikasnu inhibiciju bazalne i stimulisane sekrecije
kiseline nezavisno od stimulansa.
Farmakodinamska dejstva
Sva zabilježena farmakodinamska dejstva mogu se objasniti dejstvom
omeprazola na sekreciju kiseline.
Uticaj na sekreciju želudačne kiseline
Oralno doziranje omeprazola jednom dnevno obezbjeđuje brzu i efikasnu
inhibiciju dnevne i noćne sekrecije želudačne kiseline a maksimalno
dejstvo se postiže tokom prva 4 dana terapije. Sa omeprazolom od 20 mg
se kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom održava prosječno smanjenje
kiselosti u želucu od oko 80% u roku od 24 sata, sa prosječnim
smanjenjem maksimalne produkcije želudačne kiseline nakon stimulacije
pentagastrinom od oko 70%, 24 sata nakon primjene.
Oralno doziranje omeprazola od 20 mg održava želudačnu pH ≥ 3 u prosjeku
17 sati tokom 24-časovnog perioda kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom.
Kao posljedica smanjene sekrecije kiseline i kisjelosti unutar želuca,
omeprazol zavisno od doze smanjuje/normalizuje izloženost jednjaka
kiselini kod pacijenata sa gastroezofagealnom refluksnom bolešću.
Inhibicija sekrecije kiseline povezana je sa površinom ispod krive
koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) omeprazola, a ne sa stvarnom
koncentracijom u plazmi u određenom vremenu.
Tokom terapije omeprazolom nije zabilježena tahifilaksija.
Dejstvo na H. pylori
H pylori je udružena sa razvojem peptičke ulkusne bolesti, uključujući
duodenalni ulkus i želudačni ulkus. H. pylori je glavni faktor u razvoju
gastritisa. H. pylori zajedno sa kisjelinom u želucu predstavlja glavni
faktor u razvoju peptičke ulkusne bolesti. H. pylori je glavni faktor u
razvoju atrofičnog gastritisa koji je udružen sa povećanim rizikom od
razvoja karcinoma želuca.
Eradikacija H. pylori omeprazolom i antimikrobnim ljekovima udružena je
sa visokom stopom izliječenja i dugotrajnom remisijom peptičkih ulkusa.
Ispitivanja su pokazala da je dvojna terapija manje efikasna od trojne
terapije. Međutim, dvojna terapija se može razmotriti u slučajevima kod
kojih poznata preosjetljivost sprečava primjenu bilo koje trojne
kombinacije.
Ostala dejstva povezana sa inhibicijom kisjeline
Tokom dugotrajne terapije zabilježena je nešto povećana učestalost
želudačnih glandularnih cista. Navedene promjene su fiziološka
posljedica izražene inhibicije sekrecije kisjeline, dobroćudne su i čini
se da su reverzibilne.
Smanjena želudačna kiselost iz bilo kog razloga, uključujući inhibitore
protonske pumpe povećava broj bakterija u želucu koje su obično prisutne
u gastrointestinalnom traktu. Liječenje ljekovima koji smanjuju
kisjelost može dovesti do blago povećanog rizika od gastrointestinalnih
infekcija kao što su Salmonella i Campylobacter, a kod hospitalizovanih
pacijenata, takođe je moguća infekcija bakterijom Clostridium difficile.
Vrijednosti serumskog gastrina se povećavaju tokom terapije
antisekretornim ljekovima kao odgovor na smanjeno lučenje kisjeline. CgA
se takođe povećava zbog smanjene želudačne kiselosti. Povišen nivo CgA
može ometati istraživanje neuroendokrinih tumora.
Dostupni objavljeni podaci ukazuju da liječenje inhibitorima protonske
pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja CgA.
Time se omogućava da se nivoi CgA koji mogu biti lažno povećani nakon
terapije inhibitorom protonske pumpe vrate u okvire referentnih
vrijednosti.
Kod nekih pacijenata (i djece i odraslih) je tokom dugotrajne terapije
omeprazolom zabilježen povećan broj ECL ćelija, što može biti u vezi sa
povećanim nivoima gastrina u serumu. Smatra se da ovi nalazi nijesu
klinički značajni.
Pedijatrijska populacija
U jednoj nekontrolisanoj studiji kod djece stare od 1 do 16 godina sa
teškim refluksnim ezofagitisom, omeprazol u dozama od 0.7 do 1.4 mg/kg
poboljšao je nivo ezofagitisa kod 90% slučajeva i značajno smanjio
simptome refluksa. U jednostruko slijepoj studiji, djeca stara od 0-24
mjeseca sa klinički dijagnostikovanom GERB bila su liječena sa 0.5, 1.0
ili 1.5 mg/kg omeprazola. Učestalost epizoda povraćanja/regurgitacije
smanjila se za 50% nakon 8 nedjelja terapije, bez obzira na dozu.
Eradikacija H. pylori kod djece
Randomizovana, dvostruko slijepa klinička studija (studija Heliot)
pokazala je da je omeprazol u kombinaciji sa dva antibiotika
(amoksicilin i klaritromicin) siguran i efikasan u liječenju H. pylori
infekcije kod djece sa gastritisom stare 4 godine i starije: procenat
eradikacije H. pylori: 74,2% (23/31 pacijenta) kod pacijenata liječenih
kombinacijom omeprazol + amoksicilin + klaritromicin u odnosu na 9,4%
(3/32 pacijenta) kod pacijenata liječenih samo amoksicilinom i
klaritromicinom. Međutim, nije bilo dokaza o kliničkom poboljšanju
dispeptičnih simptoma. Ova studija ne pruža nikakve informacije vezane
za djecu mlađu od 4 godine.
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Omeprazol i omeprazol magnezijum su nestabilni u kiseloj sredini pa se
stoga primjenjuju oralno u obliku gastrorezistentnih granula u kapsulama
ili u vidu tableta. Apsorpcija omeprazola je brza, a maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže približno 1-2 sata nakon primjene.
Apsorpcija omeprazola se odvija u tankom crijevu i obično se završava u
roku od 3-6 sati. Istovremeno uzimanje hrane nema uticaja na
bioraspoloživost omeprazola. Sistemska raspoloživost (bioraspoloživost)
omeprazola iz jedne oralne doze iznosi približno 40%. Nakon ponovljenog
doziranja jednom dnevno bioraspoloživost se povećava na oko 60%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije kod zdravih ispitanika iznosi približno
0.3 l/kg tjelesne težine. Vezivanje omeprazola za proteine plazme iznosi
približno 97%.
Biotransformacija
Omeprazol se u potpunosti metaboliše putem sistema citohroma P450 (CYP).
Glavni dio njegovog metabolizma je zavistan od polimorfno eksprimiranog
CYP2C19, odgovornog za stvaranje hidroksiomeprazola, glavnog metabolita
u plazmi. Preostali dio zavisi od druge specifične izoforme, CYP3A4,
odgovorne za stvaranje omeprazol sulfona. Kao posljedica visokog
afiniteta omeprazola prema CYP2C19, postoji mogućnost za kompetitivnu
inhibiciju i metaboličke interakcije sa drugim supstratima za CYP2C19.
Međutim, zbog malog afiniteta prema CYP3A4, omeprazol nema potencijal za
inhibiciju metabolizma drugih supstrata za CYP3A4. Dodatno, omeprazol
nema inhibitorno dejstvo na glavne CYP enzime.
Približno 3% kavkaske populacije i 15-20% azijske populacije ima manjak
funkcionalnog CYP2C19 enzima pa se oni zovu slabi metabolizatori. Kod
takvih osoba metabolizam omeprazola se vjerovatno uglavnom katalizuje
putem CYP3A4. Nakon ponovljene primjene 20 mg omeprazola jednom dnevno,
prosječna AUC bila je 5 do 10 puta viša kod slabih metabolizatora nego
kod ispitanika koji imaju funkcionalan CYP2C19 enzim (ekstenzivni
metabolizatori). Maksimalne koncentracije u plazmi su bile takođe više,
3 do 5 puta. Ovi podaci nemaju uticaja na doziranje omeprazola.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije omeprazola u plazmi je obično kraće od jednog
sata nakon pojedinačne kao i poslije ponovljene oralne doze koja se
primenjuje jednom dnevno. Omeprazol se u potpunosti izlučuje iz plazme
između doza i nema tendenciju ka akumulaciji tokom primjene jednom
dnevno. Skoro 80% oralne doze omeprazola se izlučuje u obliku metabolita
u urinu, a ostatak u fecesu, što većinom potiče od sekrecije putem žuči.
Linearnost/nelinearnost
Nakon ponovljene primjene, vrijednost AUC omeprazola se povećava. Ovo
povećanje je zavisno od doze i dovodi do nelinearnog odnosa doza - AUC
nakon ponovljene primjene. Ova zavisnost od vremena i doze nastaje zbog
smanjenja metabolizma prvog prolaska i smanjenog sistemskog klirensa,
što je vjerovatno uzrokovano inhibicijom CYP2C19 enzima omeprazolom
i/ili njegovim metabolitima (npr. sulfonom). Nije utvrđeno da bilo koji
metabolit utiče na sekreciju želudačne kisjeline.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, metabolizam omeprazola je
smanjen, što dovodi do povećanja AUC. Omeprazol nije pokazao tendenciju
ka akumulaciji pri primjeni jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika omeprazola, uključujući sistemsku bioraspoloživost i
brzinu eliminacije, je nepromijenjena kod pacijenata sa smanjenom
bubrežnom funkcijom.
Starije osobe
Brzina metabolizma omeprazola je donekle smanjena kod starijih osoba
(75 - 79 godina).
Pedijatrijska populacija
Tokom terapije preporučenim dozama kod djece starije od godinu dana,
dobijene su slične koncentracije u plazmi u poređenju sa odraslima. Kod
djece mlađe od 6 meseci, klirens omeprazola je nizak zbog malog
kapaciteta za metabolizam omeprazola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Hiperplazija želudačnih ECL ćelija i karcinoidi zabilježeni su u
dugotrajnim studijama na pacovima liječenim omeprazolom. Navedene
promjene rezultat su neprekidne hipergastrinemije, nastale zbog
inhibicije sekrecije želudačne kisjeline. Slični nalazi su zabilježeni
nakon liječenja antagonistima H2-receptora, inhibitorima protonske pumpe
i nakon parcijalne fundektomije. Zbog toga ove promjene nijesu rezultat
direktnog dejstva bilo koje pojedinačne aktivne supstance.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro kapsule:
Šećerne kuglice (saharoza i kukuruzni skrob)
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Natrijum laurilsulfat
Povidon (K-30)
Trinatrijum fosfat dodekahidrat
Hipromeloza
Trietil citrat
Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1Natrijum hidroksid
Titan dioksid (E171),
Talk
Kapsula - KAPICA
Eritrozin (E127)
Indigo karmin (E132)
Titan dioksid (E171)
Voda
Želatin
Kapsula -TIJELO
Kinolin žuto (E104),
Eritrozin (E127),
Titan dioksid (E171)
Voda
Želatin
Mastilo za štampu
Šelak
Etilalkohol, bezvodni
Izopropil alkohol
N-butil alkohol
Polivinilpirolidon
Propilen glikol
Natrijum hidroksid
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Blisteri:
Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al-Al blister sa 5 gastrorezistentnih kapsula
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 5 gastrorezistentnih
kapsula, tvrdih (ukupno 15 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa
nacionalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1407 - 4519
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Omeprol T, 20 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
INN: omeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 kapsula sadrži 20 mg, omeprazola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna Omeprol T 20 mg gastrorezistentna kapsula sadrži maksimalno 80.02
mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna kapsula, tvrda.
Omeprol T, 20 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde, su tvrde želatinske
kapsule, veličine br. 2.
Svaka kapsula se sastoji od neprozirnog narandžastog tijela i neprozirne
plave kapice. Kapsula je bijelim mastilom označena slovom „O" na kapici
i brojem „20" na tijelu. Kapsule su punjene mikropeletama bijele do bež
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Omeprol T kapsule su indikovane za:
Odrasli
- liječenje duodenalnog ulkusa
- prevenciju recidiva duodenalnog ulkusa
- liječenje želudačnog ulkusa
- prevenciju recidiva želudačnog ulkusa
- u kombinaciji sa odgovarajućim antibioticima, eradikacija Helicobacter
pylori (H. pylori) u terapiji peptičkog ulkusa
- liječenje želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom
nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL)
- prevencija želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) kod rizičnih pacijenata
- liječenje refluksnog ezofagitisa
- dugoročna terapija pacijenata sa izliječenim refluksnim ezofagitisom
- liječenje simptomatske gastroezofagealne refluksne bolesti
- liječenje Zollinger-Ellisonovog sindroma
Pedijatrijska populacija
Djeca starija od godinu dana i ≥ 10 kg
- liječenje refluksnog ezofagitisa
- simptomatsko liječenje gorušice i regurgitacije kisjeline kod
gastroezofagealne refluksne bolesti
Djeca i adolescenti stariji od 4 godine
- u kombinaciji sa antibioticima u liječenju duodenalnog ulkusa
izazvanog bakterijom H. pylori
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Liječenje duodenalnih ulkusa
Preporučena doza kod pacijenata sa aktivnim duodenalnim ulkusom je 20 mg
omeprazola jednom dnevno. Kod većine pacijenata do izlječenja dolazi u
roku od 2 nedjelje. Kod onih pacijenata koji nijesu potpuno izliječeni
nakon početne terapije, do izlječenja obično dolazi tokom naredne dvije
nedjelje terapije. Kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom koji slabo
reaguju na terapiju, preporučuje se doza omeprazola od 40 mg jednom
dnevno, a izlječenje se obično postiže u roku od 4 nedjelje.
Prevencija recidiva duodenalnog ulkusa
Za prevenciju recidiva duodenalnog ulkusa kod pacijenata negativnih na
H. pylori ili u slučaju kada eradikacija H. pylori nije moguća,
preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Kod nekih pacijenata
dnevna doza od 10 mg može biti dovoljna. U slučaju terapijskog
neuspjeha, doza se može povećati na 40 mg.
Liječenje želudačnog ulkusa
Preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Kod većine
pacijenata do izliječenja dolazi u roku od 4 nedjelje. Kod onih
pacijenata koji nisu potpuno izlječeni nakon početne terapije,
izlječenje obično nastupa tokom naredne četiri nedjelje liječenja. Kod
pacijenata sa želudačnim ulkusom koji slabo reaguje na terapiju,
preporučuje se doza omeprazola od 40 mg jednom dnevno, a izlječenje se
obično postiže u roku od 8 nedjelja.
Prevencija recidiva želudačnog ulkusa
Za prevenciju recidiva kod pacijenata sa želudačnim ulkusom koji slabo
reaguju na terapiju, preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno.
Ako je potrebno, doza se može povećati na 40 mg omeprazola jednom
dnevno.
Eradikacija H. pylori u liječenju peptičke ulkusne bolesti
Za eradikaciju H. pylori, pri izboru antibiotika treba uzeti u obzir
individualnu podnošljivost lijeka kod pacijenata i treba je sprovoditi u
skladu sa nacionalnim, regionalnim i lokalnim podacima o bakterijskoj
rezistenciji i smjernicama za liječenje.
- Omeprazol 20 mg + klaritromicin 500 mg + amoksicilin 1000 mg, svaki
dva puta dnevno tokom nedjelju dana, ili
- Omeprazol 20 mg + klaritromicin 250 mg (alternativno 500 mg) +
metronidazol 400 mg (ili 500 mg ili tinidazol 500 mg), svaki dva puta
dnevno tokom nedjelju dana ili
- Omeprazol 40 mg jednom dnevno sa amoksicilinom 500 mg i metronidazolom
400 mg (ili 500 mg ili tinidazol 500 mg), oba tri puta dnevno tokom
nedjelju dana.
Pri svakom režimu doziranja, ako je pacijent i dalje pozitivan na H.
pylori, terapija se može ponoviti.
Liječenje želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom NSAIL
Za liječenje želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primenom
NSAIL, preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Kod većine
pacijenata do izlječenja dolazi u roku od četiri nedjelje. Kod onih
pacijenata koji nijesu potpuno izliječeni nakon početne terapije, do
izlječenja obično dolazi tokom naredne četiri nedjelje terapije.
Prevencija želudačnih i duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom NSAIL
kod rizičnih pacijenata
Za prevenciju želudačnih ili duodenalnih ulkusa udruženih sa primjenom
NSAIL kod rizičnih pacijenata (starijih od 60 godina, želudačni ili
duodenalni ulkus u anamnezi, krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog
trakta u anamnezi), preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno.
Liječenje refluksnog ezofagitisa
Preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Kod većine
pacijenata do izlječenja dolazi u roku od četiri nedjelje. Kod onih
pacijenata koji nijesu potpuno izliječeni nakon početne terapije, do
izlječenja obično dolazi tokom naredne četiri nedjelje terapije.
Kod pacijenata sa teškim ezofagitisom, preporučuje se 40 mg omeprazola
jednom dnevno, a izliječenje se obično postiže u roku od osam nedjelja.
Dugoročna terapija pacijenata sa izliječenim refluksnim ezofagitisom
Za dugoročnu terapiju pacijenata sa izliječenim refluksnim ezofagitisom,
preporučena doza je 10 mg omeprazola jednom dnevno. Ako je potrebno,
doza se može povećati na 20 mg - 40 mg omeprazola jednom dnevno.
Liječenje simptomatske gastroezofagealne refluksne bolesti
Preporučena doza je 20 mg omeprazola jednom dnevno. Pacijenti mogu
adekvatno da odgovore i na dozu od 10 mg dnevno pa stoga treba
razmotriti individualno prilagođavanje doze.
Ako se kontrola simptoma ne postigne nakon četiri nedjelje terapije
dozom omeprazola od 20 mg dnevno, preporučuju se dalja ispitivanja.
Liječenje Zollinger-Ellisonovog sindroma
Kod pacijenata sa Zollinger-Ellisonovim sindromom, dozu treba
individualno prilagoditi i liječenje nastaviti dok god je to klinički
indikovano. Preporučena početna doza je 60 mg omeprazola dnevno. Svi
pacijenti sa teškom bolešću i neodgovarajućim odgovorom na druge
terapije, efikasno su kontrolisani a održavanje se postiže kod više od
90% pacijenata dozom od 20-120 mg omeprazola dnevno. Kada se pređe
dnevna doza od 80 mg omeprazola, dozu treba podijeliti i dati dva puta
dnevno.
Pedijatrijska populacija
Djeca starija od godinu dana i > 10 kg
Liječenje refluksnog ezofagitisa
Simptomatsko liječenje gorušice i regurgitacije kisjeline kod
gastroezofagealne refluksne bolesti
Preporuke vezane za doziranje su sljedeće:
--------------- ------------- -----------------------------------------
Starost Tjelesna Doziranje
težina
≥ 1 godine 10-20 kg 10 mg jednom dnevno. Doza se može
povećati na 20 mg jednom dnevno ako je
potrebno.
≥ 2 godine > 20 kg 20 mg jednom dnevno. Doza se može
povećati na 40 mg jednom dnevno ako je
potrebno.
--------------- ------------- -----------------------------------------
Refluksni ezofagitis: trajanje liječenja je 4-8 nedjelja.
Simptomatska terapija gorušice i regurgitacije kisjeline kod
gastroezofagealne refluksne bolesti: Terapija traje 2-4 nedjelje. Ako se
kontrola simptoma ne postigne nakon 2-4 nedjelje, potrebna su dodatna
ispitivanja.
Djeca i adolescenti stariji od 4 godine
Liječenje duodenalnog ulkusa uzrokovanog bakterijom H. pylori
Pri izboru odgovarajuće kombinovane terapije, treba razmotriti zvanične
nacionalne, regionalne i lokalne smjernice o rezistenciji bakterija na
određenom području, trajanju terapije (najčešće 7 dana, ali ponekad i do
14 dana) i pravilnoj primjeni antibakterijskih ljekova.
Liječenje treba da nadgleda specijalista.
Preporuke vezane za doziranje su sljedeće:
---------------- ------------------------------------------------------
Tjelesna težina Doziranje
15-30 kg Kombinacija sa dva antibiotika: omeprazol 10 mg,
amoksicilin 25 mg/kg tjelesne težine i klaritromicin
7,5 mg/kg telesne težine primijenjeni zajedno dva puta
dnevno tokom nedjelju dana.
31-40 kg Kombinacija sa dva antibitioka: omeprazol 20 mg,
amoksicilin 750 mg i klaritromicin 7,5 mg/kg tjelesne
težine primijenjeni zajedno dva puta dnevno tokom
nedjelju dana.
>40 kg Kombinacija sa dva antibiotika: omeprazol 20 mg,
amoksicilin 1 g i klaritromicin 500 mg primijenjeni
zajedno dva puta dnevno tokom nedjelju dana.
---------------- ------------------------------------------------------
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre može biti dovoljna dnevna
doza od 10-20 mg (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Kod starijih osoba nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Preporučuje se da se Omeprol T kapsule uzimaju ujutro i progutaju cijele
sa pola čaše vode. Kapsule se ne smiju žvakati ili drobiti.
Za pacijente sa teškoćama sa gutanjem i za djecu koja mogu piti ili
gutati polu čvrstu hranu
Pacijenti mogu da otvore kapsulu i progutaju sadržaj sa pola čaše vode
ili da izmiješaju sadržaj u blago kisjeloj tečnosti, npr. voćnom soku
ili kaši od jabuke ili u negaziranoj vodi. Pacijente treba uputiti da
rastvor moraju da popiju odmah (ili u roku od 30 minuta) i da ga uvijek
izmiješaju prije nego što ga popiju i isperu sa pola čaše vode.
Druga mogućnost je da pacijenti mogu da sisaju kapsule i potom progutaju
pelete sa pola čaše vode. Pelete sa enteričnim omotačem se ne smiju
žvakati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole ili
neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Omeprazol, kao i ostali inhibitori protonske pumpe (PPI), se ne smije
primjenjivati istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu bilo kog upozoravajućeg simptoma (značajan nenamjeran
gubitak tjelesne težine, uporno povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kod sumnje ili postojanja želudačnog ulkusa, mora se
isključiti maligna bolest jer liječenje može ublažiti simptome i
odložiti dijagnozu.
Ne preporučuje se istovremena primjena atazanavira sa inhibitorima
protonske pumpe (vidjeti dio 4.5). Ako je kombinacija atazanavira sa
inhibitorom protonske pumpe neophodna, preporučuje se pažljivo kliničko
praćenje (npr. količina virusa) u kombinaciji sa povećanjem doze
atazanavira do 400 mg sa 100 mg ritonavira; doza omeprazola od 20 mg se
ne smije prekoračiti.
Omeprazol, kao i svi ljekovi koji blokiraju stvaranje kisjeline, može
smanjiti apsorpciju vitamina B12 (cijanokobalamina) zbog hipohlorhidrije
ili ahlorhidrije. To treba imati na umu kod pacijenata sa smanjenim
tjelesnim zalihama vitamina B12 ili faktorima rizika za smanjenu
apsorpciju vitamina B12 kod dugotrajne terapije.
Omeprazol je CYP2C19 inhibitor. Na početku ili kraju terapije
omeprazolom neophodno je razmotriti mogućnost interakcije sa ljekovima
koji se metabolišu putem CYP2C19. Zabilježena je interakcija između
klopidogrela i omeprazola (vidjeti dio 4.5). Klinički značaj te
interakcije nije jasan. Iz predostrožnosti, istovremenu primjenu
omeprazola i klopidogrela treba izbjegavati.
Prijavljena je teška hipomagnezemija kod pacijenata koji su inhibitorima
protonske pumpe, kao što je omeprazol, bili liječeni tokom najmanje tri
mjeseca, a u većini slučajeva tokom godinu dana. Mogu se javiti ozbiljne
manifestacije hipomagnezemije kao što su umor, tetanija, delirijum,
konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, čije javljanje može biti
podmuklo i može se previdjeti. Kod većine pogođenih pacijenata,
hipomagnezemija se poboljšala nakon nadoknade magnezijuma i prekida
terapije inhibitorom protonske pumpe.
Kod pacijenata kod kojih se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe ili onih koji uzimaju inhibitore protonske
pumpe zajedno sa digoksinom ili drugim ljekovima koji mogu uzrokovati
hipomagnezemiju (npr. diuretici), ljekari treba da razmotre praćenje
nivoa magnezijuma prije uvođenja inhibitora protonske pumpe u terapiju i
periodično tokom liječenja.
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs) uključujući Stevens-Johnson
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na ljekove
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu
aksantematoznu pustulozu (AGEP), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili
smrtonosne, prijavljivane su veoma rijetko ili rijetko, u vezi sa
terapijom liječenja omeprazolom.
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se primjenjuju u visokim dozama
i tokom dužeg vremenskog perioda (>1 godine), mogu blago povećati rizik
od preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, uglavnom kod starijih pacijenata
ili ako su prisutni drugi poznati faktori rizika. Opservacione studije
ukazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupan rizik od
preloma za 10-40%. Ovo povećanje djelimično može biti rezultat uticaja
drugih faktora rizika. Pacijente kod kojih postoji rizik od osteoporoze
treba liječiti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama i oni treba da
unose adekvatnu količinu vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni eritemski lupus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su udruženi sa veoma rijetkim slučajevima
SCLE. Ako se jave lezije, posebno na površinama kože izloženim suncu i
ako su praćene artralgijom, pacijent treba odmah da potražiti medicinsku
pomoć, a zdravstveni radnik treba da razmotri prekid terapije lijekom
Omeprol T. Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe javi SCLE,
rizik od pojave SCLE je veći i tokom liječenja drugim inhibitorima
protonske pumpe.
Oštećenje bubrega
Akutni tubulointersticijski nefritis (TIN) je primijećen kod pacijenata
koji uzimaju omeprazol i može se javiti u bilo kom trenutku tokom
terapije omeprazolom (vidjeti dio 4.8). Akutni tubulointersticijski
nefritis može napredovati do bubrežne insuficijencije.
Omeprazol treba prekinuti u slučaju sumnje na TIN i odmah započeti
odgovarajuće liječenje.
Uticaj na druge laboratorijske testove
Povišen nivo hromogranina A (CgA) može imati uticaj na analize kod
neuroendokrinih tumora. Kako bi se izbjegao ovakav uticaj, liječenje
lijekom Omeprol T treba prekinuti najmanje 5 dana prije mjerenja nivoa
CgA (vidjeti dio 5.1.). Ako se nivoi CgA i gastrina ne vrate u okvire
referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenje treba ponoviti
14 dana nakon prekida terapije inhibitorom protonske pumpe.
Pedijatrijska populacija
Kod neke djece sa hroničnim bolestima može biti potrebno dugotrajno
liječenje, iako se ono ne preporučuje.
Liječenje inhibitorima protonske pumpe može dovesti do blago povećanog
rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella i
Campylobacter a kod hospitalizovanih pacijenata, eventualno i
Clostridium difficile (vidjeti dio 5.1).
Kao i kod svakog dugotrajnog liječenja, posebno ukoliko traje duže od
godinu dana, pacijenti treba da budu pod redovnim nadzorom.
Saharoza
Omeprol T kapsule sadrže saharozu, stoga pacijenti sa rijetkim
nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, malapsorpcijom glukoze i
galaktoze ili nedostatkom laktaze ne treba da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, odnosno
može se reći da on suštinski ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstva omeprazola na farmakokinetiku drugih aktivnih supstanci
Aktivne supstance čija apsorpcija zavisi od pH
Smanjena kisjelost u želucu tokom terapije omeprazolom može povećati ili
smanjiti apsorpciju aktivnih supstanci čija apsorpcija zavisi od pH
želuca.
Nelfinavir, atazanavir
Nivoi nelfinavira i atazanavira u plazmi se smanjuju u slučaju
istovremene primjene sa omeprazolom.
Istovremena primjena omeprazola sa nelfinavirom je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
smanjila je prosječnu izloženost nelfinaviru za približno 40%, a
prosječnu izloženost farmakološki aktivnom metabolitu M8 za približno
75-90%. Interakcija može takođe da uključuje inhibiciju CYP2C19.
Istovremena primjena omeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
sa atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca je
dovela do 75% smanjenja izloženosti atazanaviru. Povećanje doze
atazanavira na 400 mg nije kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost
atazanaviru. Istovremena primjena omeprazola (20 mg jednom dnevno) sa
atazanavirom 400 mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovela
je do smanjenja izloženosti atazanaviru od približno 30% u poređenju sa
atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg jednom dnevno.
Digoksin
Istovremena primjena omeprazola (20 mg dnevno) i digoksina kod zdravih
ispitanika povećala je bioraspoloživost digoksina za 10%. Toksičnost
digoksina je rijetko bilježena. Međutim, treba biti oprezan kada se
omeprazol daje u visokim dozama kod starijih pacijenata. U tom slučaju
treba pojačati terapijsko praćenje nivoa digoksina.
Klopidogrel
Rezultati studija sprovedenih kod zdravih ispitanika pokazali su
farmakokinetičku (PK)/farmakodinamsku (PD) interakciju između
klopidogrela (300 mg udarna doza/ 75 mg dnevno doza održavanja) i
omeprazola (80 mg na dan, oralno) koja je dovela do smanjenja
izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela za prosječno 46% i
smanjenja maksimalne inhibicije (indukovane ADP-om) agregacije
trombocita za prosječno 16%.
Nekonzistentni podaci o kliničkim implikacijama ove
farmakokinetičke/farmakodinamske interakcije omeprazola u smislu velikih
kardiovaskularnih događaja prijavljeni su iz opservacionih i kliničkih
studija. Radi predostrožnosti, istovremenu primjenu omeprazola i
klopidogrela treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Ostale aktivne supstance
Apsorpcija posakonazola, erlotiniba, ketokonazola i itrakonazola je
značajno smanjena pa stoga klinička efikasnost može biti smanjena. Treba
izbjegavati istovremenu primjenu omeprazola sa posakonazolom i
erlotinibom.
Aktivne supstance koje se metabolišu putem CYP2C19
Omeprazol je umjereni inhibitor CYP2C19, glavnog enzima koji metaboliše
omeprazol. Stoga metabolizam istovremeno primijenjenih aktivnih
supstanci koje se takođe metabolišu putem CYP2C19 može biti smanjen, a
sistemska izloženost ovim supstancama povećana. Primjeri takvih ljekova
su R-varfarin i drugi antagonisti vitamina K, cilostazol, diazepam i
fenitoin.
Cilostazol
U jednoj ukrštenoj studiji omeprazol primijenjen u dozama od 40 mg kod
zdravih ispitanika povećao je C_(max) i PIK cilostazola za 18% odnosno
26%, a jednog od njegovih aktivnih metabolita za 29% odnosno 69%.
Fenitoin
Preporučuje se praćenje koncentracije fenitoina u plazmi tokom prve
dvije nedjelje nakon početka terapije omeprazolom a ako je doza
fenitoina prilagođavana, po završetku terapije omeprazolom neophodno je
praćenje i dalje prilagođavanje doze.
Nepoznati mehanizam
Sakvinavir
Istovremena primjena omeprazola i sakvinavira/ritonavira dovela je do
povećanja nivoa sakvinavira u plazmi i do približno 70% što je bilo
udruženo sa dobrom podnošljivošću kod pacijenata sa HIV infekcijom.
Takrolimus
Zabilježeno je da istovremena primjena omeprazola povećava serumske
nivoe takrolimusa. Neophodno je intenzivnije praćenje koncentracije
takrolimusa kao i funkcije bubrega (klirens kreatinina) i prilagođavanje
doziranja takrolimusa ukoliko je potrebno.
Metotreksat
Kada se metotreksat daje zajedno sa inhibitorima protonske pumpe, kod
nekih pacijenata je zabilježeno povećanje nivoa metotreksata. Pri
primjeni visokih doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid
primjene omeprazola.
Dejstva drugih aktivnih supstanci na farmakokinetiku omeprazola
Inhibitori CYP2C19 i/ili CYP3A4
Budući da se omeprazol metaboliše putem CYP2C19 i CYP3A4, aktivne
supstance za koje se zna da inhibiraju CYP2C19 ili CYP3A4 (kao što su
klaritromicin i vorikonazol) mogu dovesti po povećanja nivoa omeprazola
u serumu jer smanjuju brzinu metabolizacije omeprazola. Istovremena
primjena omeprazola i vorikonazola dovodila je do više nego dvostrukog
povećanja izloženosti omeprazolu. Budući da su pacijenti dobro podnosili
visoke doze omeprazola, prilagođavanje doze omeprazola obično nije
potrebno. Međutim, prilagođavanje doze treba razmotriti kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre kao i ako je
indikovano dugotrajno liječenje.
Induktori CYP2C19 i/ili CYP3A4
Aktivne supstance za koje se zna da indukuju CYP2C19 ili CYP3A4 ili oba
(kao što su rifampicin i kantarion) mogu dovesti do smanjenja nivoa
omeprazola u serumu zbog povećane brzine metabolizma omeprazola.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije na životinjama sa racemskom mješavinom omeprazola primijenjenom
oralno nijesu pokazale uticaj na plodnost.
Trudnoća
Rezultati tri prospektivne epidemiološke studije (više od 1000 izloženih
trudnoća) nijesu ukazali na neželjena dejstva omeprazola na trudnoću kao
ni na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Omeprazol se može koristiti tokom
trudnoće.
Dojenje
Omeprazol se izlučuje u majčino mlijeko, ali nije vjerovatno da će
uticati na dijete ako se primjenjuje u terapijskim dozama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Omeprol T nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama. Mogu se javiti neželjene reakcije kao
što su omaglica i poremećaji vida (vidjeti dio 4.8). U tom slučaju
pacijenti ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva (1-10% pacijenata) su glavobolja, bol u
abdomenu, konstipacija, dijareja, flatulencija i mučnina/povraćanje.
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs) uključujući Stevens-Johnson
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na ljekove
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu
aksantematoznu pustulozu (AGEP) prijavljene su u vezi sa terapijom
liječenja omeprazolom (vidjeti dio 4.4).
Tabelarna lista neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su zabilježene ili je postojala
sumnja na njih u kliničkim studijama omeprazola kao i tokom
postmarketinškog praćenja. Nije utvrđeno da bilo koja od njih zavisi od
doze. Niže navedene neželjene reakcije klasifikovane su prema
učestalosti i klasi sistema organa (SOC).
Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način:
Veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i
<1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000),
veoma rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Klasa sistema organa /učestalost | Neželjena reakcija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Leukopenija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Agranulocitoza, pancitopenija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Reakcije preosjetljivosti, npr. |
| | povišena temperatura, angioedem i |
| | anafilaktička reakcija/šok |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Hiponatremija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Nepoznato: | Hipomagnezemija; teška hipomagnezemija |
| | može dovesti do hipokalcemije. |
| | |
| | Hipomagnezemija može takođe biti |
| | udružena sa hipokalemijom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Nesanica |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Agitacija, konfuzija, depresija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Agresija, halucinacije |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Omaglica, parestezije, somnolencija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko | poremećaj ukusa |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | zamagljen vid |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji uha i lavirinta |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Bronhospazam |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Često: | Bol u abdomenu, konstipacija, |
| | dijareja, flatulencija, |
| | mučnina/povraćanje, polipi fundusnih |
| | žlijezda želuca (benigni) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Suva usta, stomatitis, |
| | gastrointestinalna kandidijaza |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Nepoznato: | Mikroskopski kolitis |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Povišene vrijednosti enzima jetre |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Hepatitis sa ili bez žutice |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Insuficijencija jetre, encefalopatija |
| | kod pacijenata sa prethodno prisutnom |
| | bolešću jetre |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Dermatitis, pruritus, osip, urtikarija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Alopecija, fotosenzitivnost, akutna |
| | generalizovana egzantematozna |
| | pustuloza (AGEP), reakcija na lijek sa |
| | eozinofilijom i sistemskim simptomima |
| | (DRESS) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Multiformni eritem, Stevens-Johnsonov |
| | sindrom, toksična epidermalna |
| | nekroliza (TEN) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Nepoznato: | Subakutni kožni eritemski lupus |
| | (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Mišićnoskeletni poremećaji i poremećaji vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | fraktura kuka, ručnog zgloba ili kičme |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Artralgija, mijalgija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Mišićna slabost |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Bubrežni i urinarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Tubulointersticijalni nefritis (uz |
| | moguću progresiju do bubrežne |
| | insuficijencije) |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Veoma rijetko: | ginekomastija |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Povremeno: | Malaksalost, periferni edem |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
| Rijetko: | Pojačano znojenje |
+-------------------------------------+----------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost omeprazola procjenjivana je kod ukupno 310 djece starosti od
0 do 16 godina sa bolestima povezanim sa kiselinom. Postoje ograničeni
podaci o bezbjednosti dugotrajne primjene kod 46 djece koja su primala
terapiju održavanja omeprazolom tokom kliničkog ispitivanja sa teškim
erozivnim ezofagitisom u trajanju od 749 dana. Profil neželjenih
događaja bio je uglavnom isti kao i kod odraslih, kod kratkotrajne kao i
kod dugotrajne terapije. Nema dugoročnih podataka vezanih za uticaj
terapije omeprazolom na pubertet i rast.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Postoje ograničeni podaci o uticaju predoziranja omeprazolom kod ljudi.
U literaturi su opisane doze do 560 mg, a zabilježeni su i sporadični
slučajevi kod kojih su pojedinačne oralne doze iznosile do 2400 mg
omeprazola (120 puta veće od uobičajene preporučene kliničke doze).
Prijavljene su mučnina, povraćanje, omaglica, bol u abdomenu, dijareja i
glavobolja. Takođe su u pojedinim slučajevima zabilježeni apatija,
depresija i konfuzija.
Opisani simptomi su bili prolazni, a nije zabilježen nijedan ozbiljan
ishod. Brzina eliminacije nije se promijenila (kinetika prvog reda) sa
povećanjem doze. Ako je terapija potrebna, ona je simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za poremećaje kiselosti; Inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC01.
Mehanizam djelovanja
Omeprazol, racemska mješavina dva enantiomera smanjuje sekreciju
želudačne kisjeline putem visoko ciljanog mehanizma djelovanja. Ovaj
lijek je specifičan inhibitor protonske pumpe u parietalnoj ćeliji. Brzo
djeluje i uspostavlja kontrolu putem reverzibilne inhibicije sekrecije
želudačne kisjeline doziranjem jednom dnevno.
Omeprazol je slaba baza koja se koncentriše i konvertuje u aktivan oblik
u jako kiseloj sredini intracelularnih kanalikula parietalne ćelije,
gdje inhibira aktivnost H+, K+-ATP-aze protonske pumpe. Ovo dejstvo na
posljednji korak procesa formiranja želudačne kiseline zavisi od doze i
obezbjeđuje visoko efikasnu inhibiciju bazalne i stimulisane sekrecije
kiseline nezavisno od stimulansa.
Farmakodinamska dejstva
Sva zabilježena farmakodinamska dejstva mogu se objasniti dejstvom
omeprazola na sekreciju kiseline.
Uticaj na sekreciju želudačne kiseline
Oralno doziranje omeprazola jednom dnevno obezbjeđuje brzu i efikasnu
inhibiciju dnevne i noćne sekrecije želudačne kiseline a maksimalno
dejstvo se postiže tokom prva 4 dana terapije. Sa omeprazolom od 20 mg
se kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom održava prosječno smanjenje
kiselosti u želucu od oko 80% u roku od 24 sata, sa prosječnim
smanjenjem maksimalne produkcije želudačne kiseline nakon stimulacije
pentagastrinom od oko 70%, 24 sata nakon primjene.
Oralno doziranje omeprazola od 20 mg održava želudačnu pH ≥ 3 u prosjeku
17 sati tokom 24-časovnog perioda kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom.
Kao posljedica smanjene sekrecije kiseline i kisjelosti unutar želuca,
omeprazol zavisno od doze smanjuje/normalizuje izloženost jednjaka
kiselini kod pacijenata sa gastroezofagealnom refluksnom bolešću.
Inhibicija sekrecije kiseline povezana je sa površinom ispod krive
koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) omeprazola, a ne sa stvarnom
koncentracijom u plazmi u određenom vremenu.
Tokom terapije omeprazolom nije zabilježena tahifilaksija.
Dejstvo na H. pylori
H pylori je udružena sa razvojem peptičke ulkusne bolesti, uključujući
duodenalni ulkus i želudačni ulkus. H. pylori je glavni faktor u razvoju
gastritisa. H. pylori zajedno sa kisjelinom u želucu predstavlja glavni
faktor u razvoju peptičke ulkusne bolesti. H. pylori je glavni faktor u
razvoju atrofičnog gastritisa koji je udružen sa povećanim rizikom od
razvoja karcinoma želuca.
Eradikacija H. pylori omeprazolom i antimikrobnim ljekovima udružena je
sa visokom stopom izliječenja i dugotrajnom remisijom peptičkih ulkusa.
Ispitivanja su pokazala da je dvojna terapija manje efikasna od trojne
terapije. Međutim, dvojna terapija se može razmotriti u slučajevima kod
kojih poznata preosjetljivost sprečava primjenu bilo koje trojne
kombinacije.
Ostala dejstva povezana sa inhibicijom kisjeline
Tokom dugotrajne terapije zabilježena je nešto povećana učestalost
želudačnih glandularnih cista. Navedene promjene su fiziološka
posljedica izražene inhibicije sekrecije kisjeline, dobroćudne su i čini
se da su reverzibilne.
Smanjena želudačna kiselost iz bilo kog razloga, uključujući inhibitore
protonske pumpe povećava broj bakterija u želucu koje su obično prisutne
u gastrointestinalnom traktu. Liječenje ljekovima koji smanjuju
kisjelost može dovesti do blago povećanog rizika od gastrointestinalnih
infekcija kao što su Salmonella i Campylobacter, a kod hospitalizovanih
pacijenata, takođe je moguća infekcija bakterijom Clostridium difficile.
Vrijednosti serumskog gastrina se povećavaju tokom terapije
antisekretornim ljekovima kao odgovor na smanjeno lučenje kisjeline. CgA
se takođe povećava zbog smanjene želudačne kiselosti. Povišen nivo CgA
može ometati istraživanje neuroendokrinih tumora.
Dostupni objavljeni podaci ukazuju da liječenje inhibitorima protonske
pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja CgA.
Time se omogućava da se nivoi CgA koji mogu biti lažno povećani nakon
terapije inhibitorom protonske pumpe vrate u okvire referentnih
vrijednosti.
Kod nekih pacijenata (i djece i odraslih) je tokom dugotrajne terapije
omeprazolom zabilježen povećan broj ECL ćelija, što može biti u vezi sa
povećanim nivoima gastrina u serumu. Smatra se da ovi nalazi nijesu
klinički značajni.
Pedijatrijska populacija
U jednoj nekontrolisanoj studiji kod djece stare od 1 do 16 godina sa
teškim refluksnim ezofagitisom, omeprazol u dozama od 0.7 do 1.4 mg/kg
poboljšao je nivo ezofagitisa kod 90% slučajeva i značajno smanjio
simptome refluksa. U jednostruko slijepoj studiji, djeca stara od 0-24
mjeseca sa klinički dijagnostikovanom GERB bila su liječena sa 0.5, 1.0
ili 1.5 mg/kg omeprazola. Učestalost epizoda povraćanja/regurgitacije
smanjila se za 50% nakon 8 nedjelja terapije, bez obzira na dozu.
Eradikacija H. pylori kod djece
Randomizovana, dvostruko slijepa klinička studija (studija Heliot)
pokazala je da je omeprazol u kombinaciji sa dva antibiotika
(amoksicilin i klaritromicin) siguran i efikasan u liječenju H. pylori
infekcije kod djece sa gastritisom stare 4 godine i starije: procenat
eradikacije H. pylori: 74,2% (23/31 pacijenta) kod pacijenata liječenih
kombinacijom omeprazol + amoksicilin + klaritromicin u odnosu na 9,4%
(3/32 pacijenta) kod pacijenata liječenih samo amoksicilinom i
klaritromicinom. Međutim, nije bilo dokaza o kliničkom poboljšanju
dispeptičnih simptoma. Ova studija ne pruža nikakve informacije vezane
za djecu mlađu od 4 godine.
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Omeprazol i omeprazol magnezijum su nestabilni u kiseloj sredini pa se
stoga primjenjuju oralno u obliku gastrorezistentnih granula u kapsulama
ili u vidu tableta. Apsorpcija omeprazola je brza, a maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže približno 1-2 sata nakon primjene.
Apsorpcija omeprazola se odvija u tankom crijevu i obično se završava u
roku od 3-6 sati. Istovremeno uzimanje hrane nema uticaja na
bioraspoloživost omeprazola. Sistemska raspoloživost (bioraspoloživost)
omeprazola iz jedne oralne doze iznosi približno 40%. Nakon ponovljenog
doziranja jednom dnevno bioraspoloživost se povećava na oko 60%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije kod zdravih ispitanika iznosi približno
0.3 l/kg tjelesne težine. Vezivanje omeprazola za proteine plazme iznosi
približno 97%.
Biotransformacija
Omeprazol se u potpunosti metaboliše putem sistema citohroma P450 (CYP).
Glavni dio njegovog metabolizma je zavistan od polimorfno eksprimiranog
CYP2C19, odgovornog za stvaranje hidroksiomeprazola, glavnog metabolita
u plazmi. Preostali dio zavisi od druge specifične izoforme, CYP3A4,
odgovorne za stvaranje omeprazol sulfona. Kao posljedica visokog
afiniteta omeprazola prema CYP2C19, postoji mogućnost za kompetitivnu
inhibiciju i metaboličke interakcije sa drugim supstratima za CYP2C19.
Međutim, zbog malog afiniteta prema CYP3A4, omeprazol nema potencijal za
inhibiciju metabolizma drugih supstrata za CYP3A4. Dodatno, omeprazol
nema inhibitorno dejstvo na glavne CYP enzime.
Približno 3% kavkaske populacije i 15-20% azijske populacije ima manjak
funkcionalnog CYP2C19 enzima pa se oni zovu slabi metabolizatori. Kod
takvih osoba metabolizam omeprazola se vjerovatno uglavnom katalizuje
putem CYP3A4. Nakon ponovljene primjene 20 mg omeprazola jednom dnevno,
prosječna AUC bila je 5 do 10 puta viša kod slabih metabolizatora nego
kod ispitanika koji imaju funkcionalan CYP2C19 enzim (ekstenzivni
metabolizatori). Maksimalne koncentracije u plazmi su bile takođe više,
3 do 5 puta. Ovi podaci nemaju uticaja na doziranje omeprazola.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije omeprazola u plazmi je obično kraće od jednog
sata nakon pojedinačne kao i poslije ponovljene oralne doze koja se
primenjuje jednom dnevno. Omeprazol se u potpunosti izlučuje iz plazme
između doza i nema tendenciju ka akumulaciji tokom primjene jednom
dnevno. Skoro 80% oralne doze omeprazola se izlučuje u obliku metabolita
u urinu, a ostatak u fecesu, što većinom potiče od sekrecije putem žuči.
Linearnost/nelinearnost
Nakon ponovljene primjene, vrijednost AUC omeprazola se povećava. Ovo
povećanje je zavisno od doze i dovodi do nelinearnog odnosa doza - AUC
nakon ponovljene primjene. Ova zavisnost od vremena i doze nastaje zbog
smanjenja metabolizma prvog prolaska i smanjenog sistemskog klirensa,
što je vjerovatno uzrokovano inhibicijom CYP2C19 enzima omeprazolom
i/ili njegovim metabolitima (npr. sulfonom). Nije utvrđeno da bilo koji
metabolit utiče na sekreciju želudačne kisjeline.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, metabolizam omeprazola je
smanjen, što dovodi do povećanja AUC. Omeprazol nije pokazao tendenciju
ka akumulaciji pri primjeni jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika omeprazola, uključujući sistemsku bioraspoloživost i
brzinu eliminacije, je nepromijenjena kod pacijenata sa smanjenom
bubrežnom funkcijom.
Starije osobe
Brzina metabolizma omeprazola je donekle smanjena kod starijih osoba
(75 - 79 godina).
Pedijatrijska populacija
Tokom terapije preporučenim dozama kod djece starije od godinu dana,
dobijene su slične koncentracije u plazmi u poređenju sa odraslima. Kod
djece mlađe od 6 meseci, klirens omeprazola je nizak zbog malog
kapaciteta za metabolizam omeprazola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Hiperplazija želudačnih ECL ćelija i karcinoidi zabilježeni su u
dugotrajnim studijama na pacovima liječenim omeprazolom. Navedene
promjene rezultat su neprekidne hipergastrinemije, nastale zbog
inhibicije sekrecije želudačne kisjeline. Slični nalazi su zabilježeni
nakon liječenja antagonistima H2-receptora, inhibitorima protonske pumpe
i nakon parcijalne fundektomije. Zbog toga ove promjene nijesu rezultat
direktnog dejstva bilo koje pojedinačne aktivne supstance.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro kapsule:
Šećerne kuglice (saharoza i kukuruzni skrob)
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Natrijum laurilsulfat
Povidon (K-30)
Trinatrijum fosfat dodekahidrat
Hipromeloza
Trietil citrat
Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1Natrijum hidroksid
Titan dioksid (E171),
Talk
Kapsula - KAPICA
Eritrozin (E127)
Indigo karmin (E132)
Titan dioksid (E171)
Voda
Želatin
Kapsula -TIJELO
Kinolin žuto (E104),
Eritrozin (E127),
Titan dioksid (E171)
Voda
Želatin
Mastilo za štampu
Šelak
Etilalkohol, bezvodni
Izopropil alkohol
N-butil alkohol
Polivinilpirolidon
Propilen glikol
Natrijum hidroksid
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Blisteri:
Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al-Al blister sa 5 gastrorezistentnih kapsula
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 5 gastrorezistentnih
kapsula, tvrdih (ukupno 15 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa
nacionalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1407 - 4519
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine