Oktreotid uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Oktreotid Teva, 10 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem
Oktreotid Teva, 20 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem
Oktreotid Teva, 30 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem
INN: oktreotid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Oktreotid Teva 10 mg
Svaka bočica sadrži oktreotid acetat što odgovara 10 mg oktreotida.
Oktreotid Teva 20 mg
Svaka bočica sadrži oktreotid acetat što odgovara 20 mg oktreotida.
Oktreotid Teva 30 mg
Svaka bočica sadrži oktreotid acetat što odgovara 30 mg oktreotida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim
oslobađanjem.
Prašak: Bijeli do bjelkasti prašak, bez stranih čestica.
Rastvarač: Bistar, bezbojan rastvor, praktično bez prisustva čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje pacijenata sa akromegalijom koji nisu pogodni za hiruršku
intervenciju ili kod kojih hirurška intervencija nije efikasna, ili u
periodu dok radioterapija ne postane u potpunosti efikasna (vidjeti dio
4.2).
Liječenje pacijenata sa simptomima povezanim sa funkcionalnim
gastroenteropankreatičkim endokrinim tumorima, na primjer karcinoidnim
tumorima sa karakteristikama karcinoidnog sindroma (vidjeti dio 5.1).
Liječenje pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg
crijeva ili nepoznatog primarnog porijekla, kada su kao mjesta porijekla
isključena mjesta izvan srednjeg crijeva.
Liječenje adenoma hipofize koji luče TSH:
- kada se sekrecija nije normalizovala nakon hirurškog zahvata i/ili
radioterapije;
- kod pacijenata kod kojih operacija nije adekvatan način liječenja;
- kod pacijenata koji su na zračenju, dok radioterapija ne postane
efikasna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Akromegalija
Preporučuje se započeti liječenje primjenom 20 mg lijeka Oktreotid Teva
u intervalima od 4 nedjelje kroz 3 mjeseca. Pacijenti koji se liječe
supkutano oktreotidom mogu započeti liječenje lijekom Oktreotid Teva dan
nakon posljednje doze supkutano primijenjenog oktreotida. Naknadno
prilagođavanje doze treba da se zasniva na serumskim koncentracijama
hormona rasta (GH) i insulinu sličnog faktora rasta-l/somatomedina C
(IGF-l) i kliničkim simptomima.
Pacijentima kod kojih, u toku tog 3-mjesečnog perioda, klinički simptomi
i biohemijski parametri (GH; IGF-l) nisu potpuno kontrolisani
(koncentracije GH-a još uvijek iznad 2,5 mikrogram/l), doza se može
povećati do 30 mg svake 4 nedjelje. Ako nakon 3 mjeseca, GH, IGF-1,
i/ili simptomi nisu odgovarajuće kontrolisani uz dozu od 30 mg, doza se
može povećati na 40 mg svake 4 nedjelje.
Kod pacijenata čije su koncentracije GH-a stalno ispod 1 mikrogram/l,
koncentracije IGF-1 u serumu normalizovane, a većina reverzibilnih
znakova/simptoma akromegalije je nestala nakon tromjesečnog liječenja
dozom od 20 mg, može se primjenjivati 10 mg lijeka Oktreotid Teva svake
4 nedjelje. Međutim, posebno u ovoj grupi pacijenata, preporučuje se
pažljivo praćenje adekvatne kontrole koncentracije GH i IGF-1 u serumu,
kao i kliničkih znakova/simptoma pri toj sniženoj dozi lijeka Oktreotid
Teva.
Kod pacijenata na stabilnoj dozi lijeka Oktreotid Teva potrebno je
provjeravati GH i IGF-1 svakih 6 mjeseci.
Gastroenteropankreatički endokrini tumori
Liječenje pacijenata sa simptomima udruženim sa funkcionalnim
gastroenteropankreatičkim neuroendokrinim tumorima
Preporučuje se da se liječenje započne primjenom 20 mg lijeka Oktreotid
Teva u intervalima od 4 nedjelje. Pacijenti koji se liječe supkutano
oktreotidom, treba da nastave liječenje prethodno efikasnom dozom tokom
2 nedjelje nakon prve injekcije lijeka Oktreotid Teva.
Pacijentima čiji su simptomi i biološki markeri dobro kontrolisani nakon
3 mjeseca terapije, doza se može smanjiti na 10 mg lijeka Oktreotid Teva
svake 4 nedjelje.
Pacijentima čiji su simptomi nakon 3 mjeseca terapije samo djelimično
pod kontrolom, doza se može povećati na 30 mg lijeka Oktreotid Teva
svake 4 nedjelje.
U danima kada se tokom liječenja lijekom Oktreotid Teva, eventualno
pojačaju simptomi udruženi sa
gastroenteropankreatičkim tumorima, preporučuje se dodatna primjena
oktreotida supkutano u dozama koje su propisane prije terapije lijekom
Oktreotid Teva. To se može dogoditi uglavnom tokom prva 2 mjeseca
terapije dok se ne postignu terapijske koncentracije oktreotida.
Liječenje pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg
crijeva ili nepoznatog
primarnog porijekla kada su kao mjesta porijekla isključena mjesta izvan
srednjeg crijeva
Preporučena doza lijeka Oktreotid Teva iznosi 30 mg primijenjenog svake
4 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Liječenje lijekom Oktreotid Teva za
kontrolisanje tumora treba nastaviti ukoliko nema napredovanja tumora.
Liječenje adenoma koji luče TSH
Liječenje lijekom Oktreotid Teva treba započeti dozom od 20 mg u
intervalima od 4 nedjelje tokom 3 mjeseca prije razmatranja
prilagođavanja doze. Doza se zatim prilagođava na osnovu odgovora TSH-a
i tireoidnih hormona.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Oštećena funkcija bubrega ne utiče na ukupnu izloženost (PIK) oktreotidu
primijenjenom supkutano. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze lijeka
Oktreotid Teva.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
U jednoj studiji sa oktreotidom primijenjenim supkutano i intravenski,
pokazano je da se kapacitet eliminacije može smanjiti kod pacijenata sa
cirozom jetre, ali ne i kod pacijenata sa masnom jetrom. U određenim
slučajevima kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre može biti
potrebno prilagođavanje doze.
Primjena kod starijih osoba
U jednoj studiji sa oktreotidom primijenjenim supkutano, kod pacijenata
≥ 65 godina nije bilo potrebno prilagođavanje doze. Stoga za ovu grupu
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Oktreotid Teva.
Pedijatrijska populacija
Postoji ograničeno iskustvo sa primjenom lijeka Oktreotid Teva kod
djece.
Način primjene
Oktreotid Teva može se primijeniti samo dubokom intramuskularnom
injekcijom. Mjesto uboda svake sljedeće intramuskularne injekcije treba
mijenjati između lijevog i desnog glutealnog mišića (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte
S obzirom na to da se tumori hipofize koji izlučuju GH mogu ponekad
proširiti i pritom izazvati ozbiljne komplikacije (npr. oštećenja vidnog
polja), važno je da svi pacijenti budu pažljivo praćeni. Ako se dokaže
širenje tumora, pacijentu se mogu preporučiti drugi terapijski postupci.
Kod pacijentkinja sa akromegalijom terapijska korist od sniženja
vrijednosti hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije insulinu
sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) može da podrazumijeva potencijalno
obnavljanje plodnosti. Pacijentkinje u reproduktivnom periodu potrebno
je upozoriti da tokom liječenja oktreotidom, ako je potrebno, koriste
odgovarajuću kontracepciju (vidjeti takođe dio 4.6).
Kod pacijenata koji se dugotrajno liječe oktreotidom potrebno je pratiti
funkciju štitaste žlijezde.
Tokom terapije oktreotidom potrebno je pratiti funkciju jetre.
Kardiovaskularni događaji
Prijavljeni su česti slučajevi bradikardije. Može biti potrebno
prilagođavanje doze ljekova kao što su
beta-blokatori, blokatori kalcijumskih kanala ili preparata koji
kontrolišu balans tečnosti i elektrolita (vidjeti dio 4.5).
Poremećaji žuči i povezani događaji
Holelitijaza je vrlo česta tokom terapije oktreotidom i može se povezati
sa holecistitisom i dilatacijom žučnog kanala (vidjeti dio 4.8).
Dodatno, u postmarketiškom periodu prijavljeni su slučajevi holangitisa
kao komplikacije holelitijaze kod pacijenata koji primaju oktreotid
injekcije sa produženim oslobadjanjem.
Preporučuje se ultrazvučni pregled žučne kese prije, kao i u približno
6-mjesečnim intervalima tokom terapije oktreotid injekcijama sa
produženim oslobađanjem.
Metabolizam glukoze
Lijek Oktreotid Teva može uticati na regulaciju glukoze zbog svog
inhibitornog djelovanja na hormon rasta, glukagon i oslobađanje
insulina. Postprandijalna tolerancija glukoze može biti smanjena. Kod
pacijenata liječenih oktreotidom supkutano, u nekim se slučajevima kao
rezultat dugotrajne primjene može javiti stanje perzistirajuće
hiperglikemije. Takođe je bila prijavljena i hipoglikemija.
Kod pacijenata koji istovremeno imaju dijabetes melitus tipa I, lijek
Oktreotid Teva može uticati na regulaciju glukoze, pa bi mogle biti
potrebne niže doze insulina. Kod osoba koje ne boluju od šećerne
bolesti, kao i kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa II sa djelimično
očuvanim rezervama insulina, supkutana primjena oktreotida može
rezultirati postprandijalnim porastom glikemije. Stoga se savjetuje
praćenje tolerancije glukoze i antidijabetesne terapije.
Kod pacijenata sa insulinomima oktreotid može, zbog svog relativno jačeg
inhibitornog dejstva na izlučivanje GH-a i glukagona nego insulina kao i
zbog kraćeg trajanja njegovog inhibitornog dejstva na insulin, produžiti
i pojačati trajanje hipoglikemije. Potrebno je pažljivo praćenje stanja
tih pacijenata.
Funkcija pankreasa:
Egzokrina insuficijencija pankreasa (engl. pancreatic exocrine
insufficiency, PEI) uočena je kod nekih pacijenata koji su primali
terapiju oktreotidom za liječenje gastroenteropankreatičkih
neuroendokrinih tumora. Simptomi PEI mogu uključivati steatoreju, mekanu
stolicu, nadutost u abdomenu i gubitak težine. Kod simptomatskih
pacijenata treba razmotriti skrining i odgovarajuće liječenje PEI u
skladu sa kliničkim smjernicama.
Ishrana
Oktreotid može kod nekih pacijenata promijeniti resorpciju masnoća iz
hrane.
Kod nekih pacijenata koji su primali terapiju oktreotidom zabilježene su
snižene vrijednosti vitamina B12 i poremećen nalaz Schilling-ovog testa.
Tokom terapije lijekom Oktreotid Teva preporučuje se praćenje
vrijednosti vitamina B12 kod pacijenata koji u anamnezi već od ranije
imaju zabilježen nedostatak vitamina B12.
Sadržaj natrijuma
Lijek Oktreotid Teva sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi,
tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Prilagođavanje doze ljekova kao što su beta-blokatori, blokatori
kalcijumskih kanala ili supstance koje kontrolišu ravnotežu tečnosti i
elektrolita može biti potrebno kada se istovremeno primjenjuje lijek
Oktreotid Teva (vidjeti dio 4.4).
Može biti potrebno prilagođavanje doze insulina i antidijabetika kada se
istovremeno primjenjuje lijek Oktreotid Teva (vidjeti dio 4.4).
Otkriveno je da oktreotid smanjuje intestinalnu resorpciju ciklosporina
i odlaže resorpciju cimetidina.
Istovremena primjena oktreotida i bromokriptina povećava
bioraspoloživost bromokriptina.
Ograničeni objavljeni podaci ukazuju na to da analozi somatostatina mogu
smanjiti metabolički klirens jedinjenja za koje je poznato da se
metabolišu putem enzima citohroma P450, što može biti uzrokovano
supresijom hormona rasta. S obzirom da se ne može isključiti ovakav
mogući efekat oktreotida, potreban je oprez kod primjene ljekova koji se
uglavnom metabolišu putem CYP3A4 i imaju nizak terapijski indeks (npr.
kinidin, terfenadin).
Istovremena primjena sa radioaktivnim analozima somatostatina
Somatostatin i njegovi analozi, kao što je oktreotid, kompetitivno se
vezuju za somatostatinske receptore pa mogu uticati na efikasnost
radioaktivnih analoga somatostatina. Primjenu lijeka Oktreotid Teva
treba izbjegavati najmanje 4 sedmice prije primjene lutecijum (177Lu)
oksodotreotida, radiofarmaceutika koji se veže na somatostatinske
receptore. Ako je potrebno, pacijente je moguće liječiti
kratkodjelujućim analozima somatostatina sve do 24 sata prije primjene
lutecijum (177Lu) oksodotreotida.
Nakon primjene lutecijum (177Lu) oksodotreotida, liječenje Oktreotidom
Teva može se nastaviti u roku od 4 do 24 sata ali se mora ponovo
prekinuti 4 sedmice prije sljedeće primjene lutecijum (177Lu)
oksodotreotida.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni oktreotida kod trudnica su ograničeni (manje od 300
ishoda trudnoća) i kod otprilike jedne trećine slučajeva ishodi trudnoće
su nepoznati. Većina slučajeva je dobijena tokom postmarketinške
upotrebe oktreotida, a više od 50% izloženih trudnoća je prijavljeno kod
pacijentkinja sa akromegalijom. Većina žena je bila izložena oktreotidu
tokom prvog trimestra trudnoće u dozama od 100-1200 mikrograma/dan
supkutano primijenjenog oktreotida ili od 10-40 mg/mjesec oktreotida
primijenjenog u obliku injekcije sa produženim oslobađanjem.
Kongenitalne anomalije su prijavljene kod otprilike 4% slučajeva
trudnoća sa poznatim ishodom. U tim slučajevima se nije sumnjalo na
uzročnu povezanost sa oktreotidom.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva vezana za reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka
Oktreotid Teva tokom trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se oktreotid u majčino mlijeko. Studije na
životinjama pokazuju da se oktreotid izlučuje u mlijeko. Pacijentkinje
ne smiju da doje tokom terapije lijekom Oktreotid Teva.
Plodnost
Nije poznato da li oktreotid utiče na plodnost kod ljudi. Kod muških
potomaka ženki koje su tretirane tokom trudnoće i dojenja otkriveno je
kasno spuštanje testisa. Oktreotid, međutim, nije uticao na plodnost kod
pacova pri dozama do 1 mg/kg tjelesne mase na dan (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Oktreotid Teva ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Pacijentima treba savjetovati
oprez ako prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama osjete
vrtoglavicu, asteniju/umor, ili glavobolju tokom liječenja lijekom
Oktreotid Teva.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom terapije oktreotidom
uključuju gastrointestinalne poremećaje, poremećaje nervnog sistema,
hepatobilijarne poremećaje, kao i poremećaje metabolizma i ishrane.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u kliničkim studijama u kojima
je bio primijenjen oktreotid su bile dijareja, bol u abdomenu, mučnina,
flatulencija, glavobolja, holelitijaza, hiperglikemija i konstipacija.
Ostale često prijavljivane neželjene reakcije su bile vrtoglavica,
lokalizovana bol, žučni talog, poremećaj funkcije štitaste žlijezde
(npr. snižen tireotropin [TSH], snižen ukupni T4 kao i snižen slobodni
T4), rijetke stolice, poremećaj tolerancije glukoze, povraćanje,
astenija i hipoglikemija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, bile su prikupljene
tokom kliničkih studija sa oktreotidom:
Neželjene reakcije (Tabela 1) su navedene po učestalosti, od najčešćih,
prema sljedećim definicijama: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i <
1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000);
veoma rijetko (< 1/10 000), uključujući izolovane slučajeve. Unutar
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+=====================================+==============================================+
| Veoma često: | Dijareja, bol u abdomenu, mučnina, |
| | konstipacija, flatulencija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Dispepsija, povraćanje, nadimanje abdomena, |
| | steatoreja, rijetke stolice, promjena boje |
| | stolice. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Hipotireoza, poremećaj štitaste žlijezde |
| | (npr. snižen TSH, snižen ukupni T4 i snižen |
| | slobodni T4). |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Veoma često: | Holelitijaza. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Holecistitis, žučni talog, |
| | hiperbilirubinemija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperglikemija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Hipoglikemija, poremećaj tolerancije |
| | glukoze, anoreksija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Povremeno: | Dehidracija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Veoma često: | Reakcije na mjestu primjene injekcije. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Astenija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Povišene vrijednosti transaminaza. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Svrab, osip, alopecija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji respiratornog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Dispneja. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Bradikardija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Povremeno: | Tahikardija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
Postmarketinško iskustvo
Spontano prijavljene neželjene reakcije prikazane u Tabeli 2 su
prijavljene dobrovoljno i nije uvijek moguće pouzdano odrediti
učestalost ili uzročnu povezanost sa izloženošću lijeku.
Tabela 2: Neželjene reakcije na lijek iz spontanih prijava
-----------------------------------------------------------------------
Poremećaji krvi i limfnog sistema
-----------------------------------------------------------------------
Trombocitopenija.
Poremećaji imunskog sistema
Anafilaksija, alergijske reakcije/reakcije preosjetljivosti.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Urtikarija.
Hepatobilijarni poremećaji
Akutni pankreatitis, akutni hepatitis bez holelitijaze, holestatski
hepatitis, holestaza, žutica, holestatska žutica.
Kardiološki poremećaji
Aritmije.
Ispitivanja
Povišene vrijednosti alkalne fosfataze, povišena vrijednost gama
glutamil transferaze.
-----------------------------------------------------------------------
Opis odabranih neželjenih reakcija
Žučna kesa i povezani poremećaji
Pokazalo se da analozi somatostatina inhibiraju kontraktilnost žučne
kese i smanjuju sekreciju žuči, što može dovesti do abnormalnosti žučne
kese ili žučnog taloga. Stvaranje žučnih kamenaca prijavljeno je kod 15
do 30% pacijenata na dugotrajnoj supkutanoj terapiji oktreotidom.
Učestalost u opštoj populaciji (starosti od 40 do 60 godina) je oko 5 do
20%. Dugotrajna izloženost oktreotid injekcijama sa produženim
oslobađanjem kod pacijenata sa akromegalijom ili
gastroenteropankreatičkim tumorima ukazuje na to da terapija oktreotid
injekcijama sa produženim oslobađanjem ne povećava učestalost stvaranja
žučnih kamenaca u poređenju sa supkutanom primjenom. Ako se žučni
kamenac pojavi, obično je asimptomatski; simptome žučnog kamenca treba
tretirati terapijom rastvaranja pomoću žučnih kiselina ili hirurškim
zahvatom.
Gastrointestinalni poremećaji
U rijetkim slučajevima, gastrointestinalna neželjena dejstva mogu da
liče na akutnu intestinalnu opstrukciju sa progresivnom distenzijom
abdomena, teškim epigastričnim bolom, pojačanom osjetljivošću i
napetošću abdomena. Poznato je da se učestalost gastrointestinalnih
neželjenih događaja, tokom kontinuiranog liječenja, s vremenom smanjuje.
Preosjetljivost i anafilaktičke reakcije
Preosjetljivost i alergijske reakcije su prijavljene tokom
postmarketinškog praćenja. Kada se pojave, uglavnom zahvataju kožu,
rijetko usta i disajne puteve. Prijavljeni su izolovani slučajevi
anafilaktičkog šoka.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Reakcije na mjestu primjene injekcije, uključujući bol, crvenilo,
krvarenje, svrab, oticanje ili induraciju su često prijavljivane kod
pacijenata koji primaju oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem.
Međutim, te reakcije u većini slučajeva nisu zahtijevale nikakve
kliničke intervencije.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Iako se izmjerena fekalna ekskrecija masnoće može povećati, do danas
nema dokaza da dugotrajna terapija oktreotidom dovodi do nutritivnih
nedostataka zbog malapsorpcije.
Enzimi pankreasa
U vrlo rijetkim slučajevima prijavljen je akutni pankreatitis tokom
prvih sati ili dana supkutane terapije
oktreotidom, koji bi se povukao nakon prestanka primjene lijeka. Osim
toga, kod pacijenata dugotrajno liječenih supkutano oktreotidom, bio je
prijavljen pankreatitis izazvan holelitijazom.
Kardiološki poremećaji
Bradikardija je često neželjeno dejstvo analoga somatostatina. I kod
pacijenata sa akromegalijom i kod pacijenata sa karcinoidnim sindromom
su bile primijećene promjene EKG-a kao što je produženje QT intervala,
pomjeranje srčane osovine, rana repolarizacija, niska voltaža, poremećaj
odnosa R/S zubaca, rana progresija R zupca kao i nespecifične promjene
ST-T segmenta. Povezanost ovih događaja sa oktreotid acetatom nije
utvrđena zato što je većina ovih pacijenata već imala osnovnu bolest
srca (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija
Trombocitopenija je prijavljena nakon stavljanja u promet, naročito
tokom terapije oktreotid injekcijom (i.v.) kod pacijenata sa cirozom
jetre, i tokom liječenja oktreotid injekcijom sa produženim
oslobađanjem. Ovo je reverzibilna rekcija i povlači se nakon prekida
terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljen je ograničen broj slučajnih predoziranja oktreotid injekcijom
sa produženim oslobađanjem. Raspon doza oktreotid injekcija sa
produženim oslobađanjem se kretao od 100 mg do 163 mg/mjesec. Jedino
prijavljeno neželjeno dejstvo bilo je napad crvenila praćen vrućinom.
Zabilježena je primjena doza oktreotid injekcije sa produženim
oslobađanjem do 60 mg/mjesec i do 90 mg/2 nedjelje kod pacijenata sa
karcinomom. Te doze su se generalno dobro podnosile, ali su zabilježena
sljedeća neželjena dejstva: učestalo mokrenje, umor, depresija,
anksioznost i nedostatak koncentracije.
Predoziranje se liječi simptomatski.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Somatostatin i analozi
ATC kod: H01CB02
Mehanizam dejstva
Oktreotid je sintetički oktapeptidni derivat prirodnog somatostatina, sa
sličnim farmakološkim dejstvima, ali sa značajno dužim djelovanjem. On
inhibira patološki povećanu sekreciju hormona rasta (GH), kao i peptida
i serotonina koji se proizvode u gastroenteropankreatičnom (GEP)
endokrinom sistemu.
Kod životinja je oktreotid potentniji inhibitor oslobađanja GH,
glukagona i insulina nego somatostatin, sa većom selektivnošću za
supresiju GH i glukagona.
Kod zdravih ispitanika se pokazalo da oktreotid, poput somatostatina,
inhibira:
- oslobađanje GH stimulisano argininom, fizičkom aktivnošću i insulinom
izazvanom hipoglikemijom;
- postprandijalno oslobađanje insulina, glukagona, gastrina, drugih
peptida GEP endokrinog sistema i argininom stimulisano oslobađanje
insulina i glukagona;
- oslobađanje tireotropina (TSH) stimulisano hormonom koji oslobađa
tireotropin (TRH).
Za razliku od somatostatina, oktreotid jače inhibira sekreciju GH nego
insulina i nakon prestanka njegove primjene nema ponovne („rebound“)
hipersekrecije hormona (tj. GH kod pacijenata sa akromegalijom).
Kod pacijenata sa akromegalijom, lijek Oktreotid Teva, galenska
formulacija oktreotida pogodna za ponovnu primjenu u intervalima od 4
nedjelje, oslobađa ujednačene i terapijske koncentracije oktreotida u
serumu, čime ujednačeno snižava koncentraciju GH i normalizuje
koncentraciju IGF-1 u serumu kod većine pacijenata. Kod većine
pacijenata oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem bitno smanjuju
kliničke simptome bolesti, kao što su glavobolja, znojenje, parestezije,
umor, osteoartralgija i sindrom karpalnog tunela. Kod prethodno
neliječenih pacijenata sa akromegalijom i adenomom hipofize koji luči GH
terapija oktreotidom rezultirala je smanjenjem volumena tumora za > 20%
kod značajnog broja (50%) pacijenata.
Kod pojedinih pacijenata sa adenomom hipofize koji luči GH prijavljeno
je da su oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem dovele do
smanjenja tumorske mase (prije hirurškog zahvata). Međutim, hirurški
zahvat ne smije biti odložen.
Kod pacijenata s funkcionalnim tumorima gastroenteropankreatičkog
endokrinog sistema liječenje lijekom Oktreotid Teva omogućava
kontinuiranu kontrolu simptoma povezanih sa osnovnom bolešću. Oktreotid
u različitim vrstama gastroenteropankreatičkih tumora ima sljedeća
dejstva:
Karcinoidni tumori
Primjena oktreotida može da dovede do ublažavanja simptoma, posebno
crvenila praćenog vrućinom i dijareje. U mnogim slučajevima to je
praćeno i smanjenjem vrijednosti serotonina u plazmi i smanjenom
urinarnom sekrecijom 5-hidroksi indol sirćetne kisjeline.
VIP-omi
Biohemijska karakteristika ovih tumora je hiperprodukcija vazoaktivnog
intestinalnog peptida (VIP). U većini slučajeva primjena oktreotida
dovodi do ublažavanja teške sekretorne dijareje karakteristične za to
stanje, sa posljedičnim poboljšanjem kvaliteta života. To je praćeno i
poboljšanjem u pratećem poremećaju elektrolita, npr. hipokalijemiji,
čime se omogućava ukidanje enteralne i parenteralne nadoknade tečnosti i
elektrolita. Kod nekih pacijenata snimanje kompjuterizovanom
tomografijom ukazuje na usporavanje ili zaustavljanje progresije tumora,
ili čak na smanjivanje tumora, naročito metastaza u jetri. Kliničko
poboljšanje obično prati sniženje vrijednosti VIP-a u plazmi, koje mogu
opasti do normalnih referentnih vrijednosti.
Glukagonomi
Primjena oktreotida u većini slučajeva rezultira znatnim poboljšanjem
nekrolitičkog, migrirajućeg osipa karakterističnog za ovo stanje.
Dejstvo oktreotida na blagi oblik dijabetes melitusa, koje se često
javlja kod ovih pacijenata, nije izraženo i generalno ne dovodi do
smanjenja potrebe za insulinom ili oralnim hipoglikemicima. Oktreotid
dovodi do poboljšanja dijareje i posljedično i do povećanja tjelesne
mase pacijenata. Iako primjena oktreotida često dovodi do momentalnog
sniženja vrijednosti glukagona u plazmi, ovo sniženje se generalno ne
zadržava tokom dugotrajne primjene, uprkos kontinuiranom simptomatskom
poboljšanju.
Gastrinomi/Zollinger-Ellison-ov sindrom
Terapija inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2 receptora
generalno kontroliše hipersekreciju želudačne kiseline. Međutim,
inhibitori protonske pumpe ili blokatori H2 receptora možda neće
adekvatno ublažiti dijareju koja je takođe izražen simptom. Lijek
Oktreotid Teva može pomoći u dodatnom smanjivanju povećanog lučenja
želudačne kiseline i ublažiti simptome, uključujući dijareju, budući da
omogućava supresiju povišenih vrijednosti gastrina kod nekih pacijenata.
Insulinomi
Primjena oktreotida uzrokuje smanjenje vrijednosti cirkulirajućeg
imunoreaktivnog insulina. Kod pacijenata sa operabilnim tumorima
oktreotid može pomoći u predoperativnom obnavljanju i održavanju
normoglikemije. Kod pacijenata sa inoperabilnim benignim ili malignim
tumorima glikemijska kontrola može da se poboljša bez istovremenog
smanjenja koncentracije cirkulišućeg insulina.
Uznapredovali neuroendokrini tumori srednjeg crijeva ili nepoznatog
primarnog porijekla kada su kao mjesta porijekla isključena mjesta izvan
srednjeg crijeva
Jedna randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija
faze III (PROMID) pokazala je da oktreotid injekcije sa produženim
oslobađanjem inhibiraju rast tumora kod pacijenata sa uznapredovalim
neuroendokrinim tumorima srednjeg crijeva. Ukupno 85 pacijenata bilo je
randomizovano u grupu koja je dobijala oktreotid injekcije sa produženim
oslobađanjem 30 mg svake 4 nedjelje (n=42) ili placebo (n=43) tokom 18
mjeseci, ili do progresije tumora ili smrti.
Glavni kriterijumi za uključivanje bili su: izostanak prethodnog
liječenja; histološki potvrđeni; lokalno inoperabilni ili metastatski
dobro diferencirani; funkcionalno aktivni ili inaktivni neuroendokrini
tumori/karcinomi; sa primarnim tumorom lociranim u srednjem crijevu ili
tumorom nepoznatog primarnog porijekla za koji se vjeruje da potiče iz
srednjeg crijeva, ukoliko je primarno porijeklo unutar pankreasa,
grudnog koša ili nekog drugog mjesta bilo isključeno.
Primarni ishod bio je vrijeme do progresije tumora ili smrti povezane sa
tumorom (TTP; engl. Time to Progression).
U analizi ITT populacije ((ITT; engl. Intent-to-Treat-predviđene za
liječenje) (svi randomizovani pacijenti), zabilježeno je 26 slučajeva
progresije ili smrti povezane sa tumorom u grupi koja je primala
oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem, odnosno 41 slučaj u
grupi koja je primala placebo (HR = 0,32; 95% CI; 0,19 do 0,55;
p-vrijednost=0,000015).
U populaciji za konzervativnu ITT analizu (cITT) u kojoj je 3 pacijenata
bilo isključeno pri randomizaciji, zabilježeno je 26 odnosno 40
progresija bolesti ili smrti povezanih sa tumorom u grupama koje su
primale oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem odnosno placebo
(HR=0,34; 95%-tni CI, 0,20 do 0,59; p-vrijednost =0,000072; Slika 1).
Medijana vremena do progresije tumora bila je 14,3 mjeseci (95% CI; 11,0
do 28,8 mjeseci) u grupi koja je primala oktreotid injekcije sa
produženim oslobađanjem odnosno 6,0 mjeseci (95% CI; 3,7 do 9,4 mjeseca)
u grupi koja je primala placebo.
Analiza podataka u populaciji liječenoj prema protokolu ispitivanja (PP)
u kojoj su dodatni pacijenti bili isključeni na kraju ispitivane
terapije, progresija tumora ili smrt povezana sa tumorom bila je
zabilježena kod 19 pacijenata koji su primali oktreotid injekcije sa
produženim oslobađanjem odnosno kod 38 pacijenata koji su primali
placebo (HR = 0,24; 95% CI; 0,13 do 0,45; p-vrijednost = 0,0000036).
Slika 1 Kaplan-Meierove procjene vremena do progresije (TTP) pri
poređenju oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem i placeba
(populacija analizirana konzervativnom ITT analizom)
[]
Tabela 3: Rezultati koji se odnose na vrijeme do progresije (TTP) prema
analizi populacija
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | TTP događaji | Medijana TTP-a u mjesecima [95% | HR [95% C.I.] |
| | | C.I.] | |
| | | | p- vrijednost |
| | | | * |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Oktreotid | Placebo | Oktreotid | Placebo | |
| | injekcije sa | | injekcija sa | | |
| | produženim | | produženim | | |
| | oslobađanjem | | oslobađanjem | | |
+================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+================+
| ITT | 26 | 41 | NP | NP | 0.32 |
| | | | | | |
| | | | | | [95% CI, 0.19 |
| | | | | | to 0.55] |
| | | | | | P=0.000015 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| cITT | 26 | 40 | 14.3 | 6.0 | 0.34 |
| | | | | | |
| | | | [95% CI, 11.0 | [95% CI, 3.7 | [95% CI, 0.20 |
| | | | to 28.8] | to 9.4] | to 0.59] |
| | | | | | P=0.000072 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PP | 19 | 38 | NP | NP | 0.24 |
| | | | | | |
| | | | | | [95% CI, 0.13 |
| | | | | | to 0.45] |
| | | | | | P=0.0000036 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| NP=nije prijavljeno; HR=odnos rizika; TTP=vrijeme do progresije tumora; ITT=predviđena za |
| liječenje; cITT=konzervativna ITT analiza; PP=prema protokolu |
| |
| * Logrank test stratifikovan prema funkcionalnoj aktivnosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Efekat terapije bio je sličan kod pacijenata sa funkcionalno aktivnim
(HR = 0,23; 95% CI; 0,09 do 0,57) i inaktivnim tumorima (HR = 0,25; 95%
CI; 0,10 do 0,59).
Nakon 6 mjeseci terapije, stabilna bolest je bila uočena kod 67%
pacijenata liječenih oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem
kao i kod 37% pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Na osnovu značajne kliničke koristi postignute oktreotid injekcijama sa
produženim oslobađanjem uočene u unaprijed planiranoj privremenoj
(interim) analizi, dalje uključivanje pacijenata bilo je prekinuto.
Bezbjednost primjene oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem u
ovom ispitivanju u skladu je sa utvrđenim bezbjednosnim profilom.
Terapija adenoma hipofize koji luče TSH
Pokazalo se da oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem, jedna
intramuskularna injekcija primijenjena svake 4 nedjelje, suprimiraju
povišene vrijednosti hormona štitaste žlijezde, kako bi se normalizovao
TSH i ublažili klinički znaci i simptomi hipertireoze kod pacijenata sa
adenomima koji luče TSH. Terapijski efekat oktreotid injekcija sa
produženim oslobađanjem dostigao je statističku značajnost u poređenju
sa početnim vrijednostima nakon 28 dana, a terapijske koristi trajale su
do 6 mjeseci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon jednokratne intramuskularne injekcije oktreotida sa produženim
oslobađanjem, koncentracija oktreotida u serumu postiže prolaznu
maksimalnu početnu vrijednost u roku od 1 sata nakon primjene, a zatim
tokom 24 sata koncentracija oktreotida progresivno opada na niske
vrijednosti koje se ne mogu detektovati. Nakon te početne maksimalne
vrijednosti prvog dana kod većine pacijenata oktreotid ostaje sljedećih
7 dana na subterapijskim nivoima. Nakon toga, koncentracije oktreotida
opet rastu, a plato koncentracije postiže se oko 14. dana i ostaje
relativno stalan tokom sljedeće 3-4 nedjelje. Maksimalna vrijednost
tokom prvog dana niža je od vrijednosti tokom plato faze pa se tokom 1.
dana ne oslobodi više od 0,5% od ukupne količine lijeka. Približno nakon
42. dana koncentracija oktreotida se polako smanjuje, istovremeno sa
završnom fazom razgradnje polimernog matriksa ovog oblika doziranja.
Kod pacijenata sa akromegalijom prosječne plato koncentracije oktreotida
nakon jednokratnih doza od 10 mg, 20 mg i 30 mg primijenjenih u vidu
oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem iznose 358 ng/l, 926
ng/l, odnosno 1710 ng/l. Koncentracije oktreotida u serumu u stanju
dinamičke ravnoteže, postignute nakon 3 injekcije u intervalima od 4
nedjelje, više su približno 1,6-1,8 puta i iznose 1557 ng/l, odnosno
2384 ng/l nakon višekratnih injekcija od 20 mg, odnosno 30 mg oktreotida
sa produženim oslobađanjem.
Kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima, srednja vrijednost (i medijana)
koncentracije oktreotida u serumu u stanju dinamičke ravnoteže nakon
višekratnih injekcija od 10 mg, 20 mg i 30 mg oktreotid injekcija sa
produženim oslobađanjem, primijenjenih u intervalima od 4 nedjelje,
takođe su linearno rasle sa dozom i iznosile su 1231 (894) ng/l, 2620
(2270) ng/l, odnosno 3928 (3010) ng/l.
Tokom 28 mjesečnih oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem nije
došlo do akumulacije oktreotida iznad one očekivane usljed preklapanja
profila oslobađanja.
Distribucija i biotransformacija
Farmakokinetički profil oktreotida nakon oktreotid injekcija sa
produženim oslobađanjem odraz je profila oslobađanja iz polimernog
matriksa i njegove biorazgradnje. Nakon oslobađanja u sistemsku
cirkulaciju, oktreotid se distribuira prema svojim poznatim
farmakokinetičkim svojstvima, kao što je opisano kod supkutane primjene.
Volumen distribucije oktreotida u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 0,27
l/kg, a ukupni tjelesni klirens iznosi 160 ml/min. Vezanje za proteine
plazme iznosi oko 65%, a lijek se suštinski ne vezuje za krvne ćelije.
Farmakokinetički podaci sa ograničenim uzorkovanjem krvi kod
pedijatrijskih pacijenata sa hipotalamusnom gojaznošću, uzrasta od 7–17
godina, koji su primali oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem u
dozi od 40 mg jednom mjesečno, pokazali su srednje najniže koncentracije
oktreotida u plazmi od 1395 ng/l nakon prve injekcije i 2973 ng/l u
stanju dinamičke ravnoteže. Uočena je viša varijabilnost među
ispitanicima.
Najniže koncentracije oktreotida u stanju dinamičke ravnoteže nisu bile
u korelaciji sa godinama i BMI, ali su bile u umjerenoj korelaciji sa
tjelesnom masom (52,3–133 kg) i značajno različite između pacijenata
muškog i ženskog pola, odnosno oko 17% više kod pacijenata ženskog pola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije akutne toksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti kod
životinja nisu ukazale na bilo kakav poseban rizik za ljude.
Reproduktivne studije kod životinja nisu otkrile dokaze o teratogenim,
embrio/fetalnim ili drugim reproduktivnim dejstvima izazvanim
oktreotidom pri primjeni doze do 1 mg/kg/dan kod roditelja. Kod potomaka
pacova uočena je određena retardacija fiziološkog rasta koja je bila
prolazna i mogla se pripisati inhibiciji GH koju je uzrokovala
prekomjerna farmakodinamička aktivnost (vidjeti dio 4.6).
Nisu sprovedene specifične studije kod mladih pacova. U studijama pre- i
postnatalnog razvoja uočeni su smanjeni rast i sazrijevanje kod F1
potomaka ženki koje su dobijale oktreotid tokom cijele trudnoće i
perioda laktacije. Kasno spuštanje testisa zabilježeno je kod muških F1
potomaka, ali plodnost zahvaćenih F1 muških mladunaca ostala je
normalna. Gore navedena zapažanja bila su prolazna pa se stoga smatraju
posljedicom inhibicije GH.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Prašak (bočica):
Poli (DL-laktid-ko-glikolid);
Manitol (E421)
Rastvarač (napunjeni injekcioni špric):
Karmeloza natrijum;
Manitol (E421);
Poloksamer;
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Lijek se ne smije čuvati nakon rekonstitucije (mora se odmah
primijeniti).
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Lijek Oktreotid Teva se na dan ubrizgavanja može čuvati na temperaturi
ispod 25°C.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Oktreotid Teva 10 mg: Jedno pakovanje sadrži 1 staklenu bočicu zatvorenu
gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijskim prstenom i tamnoplavom
„flip-off“ kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za injekciju i 1
napunjeni bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i klipom
(bromobutilna guma) sa 2 ml rastvarača, zajedno upakovane u plastični
blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za injekciju.
Oktreotid Teva 20 mg: Jedno pakovanje sadrži 1 staklenu bočicu zatvorenu
gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijskim prstenom i
narandžastom „flip-off“ kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za
injekciju i 1 napunjeni bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i
klipom (bromobutilna guma) sa 2 ml rastvarača, zajedno upakovane u
plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za
injekciju.
Oktreotid Teva 30 mg: Jedno pakovanje sadrži 1 staklenu bočicu zatvorenu
gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijskim prstenom i
tamnocrvenom „flip-off“ kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za
injekciju i 1 napunjeni bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i
klipom (bromobutilna guma) sa 2 ml rastvarača, zajedno upakovane u
plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za
injekciju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim nacionalnim propisima.
Uputstva za pripremu i intramuskularnu injekciju lijeka Oktreotid Teva
SAMO ZA DUBOKU INTRAMUSKULARNU INJEKCIJU
Sadržaj kompleta za injekciju:
[]
a. Jedna bočica koja sadrži prašak lijeka Oktreotid Teva,
b. Jedna napunjeni špric koji sadrži rastvarač za rekonstituciju,
c. Jedan nastavak za bočicu za rekonstituciju lijeka,
d. Jedna sigurnosna igla za injekciju.
Pažljivo se pridržavajte uputstava da biste osigurali pravilnu
rekonstituciju lijeka Oktreotid Teva prije duboke intramuskularne
injekcije.
Postoje tri ključna postupka u rekonstituciji lijeka Oktreotid Teva.
Ukoliko se ne pridržavate uputstava to može da dovede do neodgovarajuće
primjene lijeka.
- Komplet za injekciju mora da dostigne sobnu temperaturu. Izvadite
komplet za injekciju iz frižidera i pustite ga da stoji na sobnoj
temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne duže od 24
časa.
- Posle dodavanja rastvarača, osigurajte da prašak bude potpuno
natopljen tako što ćete pustiti bočicu da odstoji 5 minuta.
- Nakon natapanja, umjereno tresite bočicu u horizontalnom pravcu
najmanje 30 sekundi dok se ne formira ujednačena suspenzija.
Suspenzija lijeka Oktreotid Teva mora se pripremiti tek neposredno
prije primjene.
Lijek Oktreotid Teva treba da primjenjuju samo obučeni zdravstveni
radnici
1. korak
[]• Izvadite Oktreotid Teva komplet za injekciju iz frižidera.
OPREZ: Veoma je važno da postupak rekonstitucije započnete tek nakon što
komplet za injekciju dostigne sobnu temperaturu. Ostavite komplet da
odstoji na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta pre rekonstitucije, ali
ne duže od 24 časa.
Napomena: Komplet za injekciju može se ponovno staviti u frižider ako
bude potrebno.
[]2. korak
• Uklonite plastičnu kapicu sa bočice i očistite gumeni čep bočice
alkoholnom vatom.
• Uklonite blister foliju sa pakovanja nastavka za bočicu i izvadite
nastavak iz pakovanja držeći ga između kapice i tijela nastavka. NE
dirajte dio nastavka koji ide na bočicu.
• Postavite bočicu na ravnu površinu. Nastavak za bočicu postavite na
vrh bočice i gurnite ga do kraja prema dolje dok ne čujete „klik“ koji
znači da je nastavak nalegao na svoje mjesto.
• Očistite vrh nastavka za bočicu alkoholnom vatom.
[]3. korak
• Uklonite glatku bijelu kapicu sa šprica napunjenog
rastvaračem i zavrtanjem pričvrstite špric na
nastavak za bočicu.
• Polako gurnite klip do kraja kako biste prebacili
rastvarač u bočicu.
4. korak
[]
OPREZ: Veoma je važno da bočica odstoji 5 minuta kako bi se omogućila
potpuno natapanje praška rastvaračem.
Napomena: Normalno je da se štap klipa pomjeri na gore usljed blago
povišenog pritiska u bočici.
• U ovoj fazi pripremite pacijenta za injekciju.
5. korak
[]
• Nakon perioda natapanja, provjerite da li je klip gurnut do kraja u
špric.
OPREZ: Držite klip pritisnut i umjereno tresite bočicu u vodoravnom
smjeru najmanje 30 sekundi kako bi se prašak u potpunosti suspendovao
(ujednačena mliječna suspenzija). Ponovo umjereno tresite još 30 sekundi
ako se prašak nije u potpunosti suspendovao.
[]6. korak
• Okrenite špric i bočicu naopako, polako povucite klip unazad i
izvucite sav sadržaj iz bočice u špric.
• Odvrnite špric sa nastavka za bočicu.
[]7. korak
• Pripremite mjesto primjene injekcije alkoholnom vatom.
• Zavrnite sigurnosnu iglu za injekciju na špric.
• Ukoliko neće odmah biti primijenjen, lagano ponovo protresite špric
kako biste osigurali ujednačenu mliječnu suspenziju.
• Skinite zaštitnu kapicu sa igle.
• Lagano kucnite po špricu da biste uklonili sve vidljive mjehuriće
vazduha i izbacili ih iz šprica.
• Odmah pređite na Korak 8 za primjenu lijeka kod pacijenta. Odlaganje
primjene moglo bi da dovede do stvaranja taloga.
8. korak
[Untitled]• Oktreotid Teva smije se primjenjivati samo dubokom
intramuskularnom injekcijom, NIKADA intravenski.
• Gurnite iglu do kraja u lijevi ili desni gluteus pod uglom od 90º u
odnosu na kožu.
• Polako povucite klip unazad kako biste provjerili da nije probijen
neki
krvni sud (promijenite položaj ako je igla prodrla u krvni sud).
• Uz stalan pritisak gurajte klip dok se špric ne isprazni. Izvucite
iglu sa mjesta primjene i aktivirajte štitnik (kako je prikazano u 9.
koraku).
9. korak
[]
• Aktivirajte sigurnosni štitnik preko igle na jedan od dva načina
prikazana u nastavku:
- ili pritisnite zglobni dio štitnika o tvrdu površinu (slika A)
- ili prstom gurnite zglobni dio prema naprijed (slika B).
• Čućete „klik“ koji potvrđuje pravilnu aktivaciju.
• Napomena: Zabilježite mjesto ubrizgavanja u zapisnik pacijenta i
mijenjajte mjesečno.
• Odmah odložite špric (u kontejner za oštre predmete).
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oktreotid Teva, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem, 10mg, bočica, staklena, 1x10mg: 2030/22/2553 –
5100
Oktreotid Teva, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem, 20mg, bočica, staklena, 1x20mg: 2030/22/2554 –
5101
Oktreotid Teva, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem, 30mg, bočica, staklena, 1x30mg: 2030/22/2555 –
5099
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.10.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Oktreotid Teva, 10 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem
Oktreotid Teva, 20 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem
Oktreotid Teva, 30 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem
INN: oktreotid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Oktreotid Teva 10 mg
Svaka bočica sadrži oktreotid acetat što odgovara 10 mg oktreotida.
Oktreotid Teva 20 mg
Svaka bočica sadrži oktreotid acetat što odgovara 20 mg oktreotida.
Oktreotid Teva 30 mg
Svaka bočica sadrži oktreotid acetat što odgovara 30 mg oktreotida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim
oslobađanjem.
Prašak: Bijeli do bjelkasti prašak, bez stranih čestica.
Rastvarač: Bistar, bezbojan rastvor, praktično bez prisustva čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje pacijenata sa akromegalijom koji nisu pogodni za hiruršku
intervenciju ili kod kojih hirurška intervencija nije efikasna, ili u
periodu dok radioterapija ne postane u potpunosti efikasna (vidjeti dio
4.2).
Liječenje pacijenata sa simptomima povezanim sa funkcionalnim
gastroenteropankreatičkim endokrinim tumorima, na primjer karcinoidnim
tumorima sa karakteristikama karcinoidnog sindroma (vidjeti dio 5.1).
Liječenje pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg
crijeva ili nepoznatog primarnog porijekla, kada su kao mjesta porijekla
isključena mjesta izvan srednjeg crijeva.
Liječenje adenoma hipofize koji luče TSH:
- kada se sekrecija nije normalizovala nakon hirurškog zahvata i/ili
radioterapije;
- kod pacijenata kod kojih operacija nije adekvatan način liječenja;
- kod pacijenata koji su na zračenju, dok radioterapija ne postane
efikasna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Akromegalija
Preporučuje se započeti liječenje primjenom 20 mg lijeka Oktreotid Teva
u intervalima od 4 nedjelje kroz 3 mjeseca. Pacijenti koji se liječe
supkutano oktreotidom mogu započeti liječenje lijekom Oktreotid Teva dan
nakon posljednje doze supkutano primijenjenog oktreotida. Naknadno
prilagođavanje doze treba da se zasniva na serumskim koncentracijama
hormona rasta (GH) i insulinu sličnog faktora rasta-l/somatomedina C
(IGF-l) i kliničkim simptomima.
Pacijentima kod kojih, u toku tog 3-mjesečnog perioda, klinički simptomi
i biohemijski parametri (GH; IGF-l) nisu potpuno kontrolisani
(koncentracije GH-a još uvijek iznad 2,5 mikrogram/l), doza se može
povećati do 30 mg svake 4 nedjelje. Ako nakon 3 mjeseca, GH, IGF-1,
i/ili simptomi nisu odgovarajuće kontrolisani uz dozu od 30 mg, doza se
može povećati na 40 mg svake 4 nedjelje.
Kod pacijenata čije su koncentracije GH-a stalno ispod 1 mikrogram/l,
koncentracije IGF-1 u serumu normalizovane, a većina reverzibilnih
znakova/simptoma akromegalije je nestala nakon tromjesečnog liječenja
dozom od 20 mg, može se primjenjivati 10 mg lijeka Oktreotid Teva svake
4 nedjelje. Međutim, posebno u ovoj grupi pacijenata, preporučuje se
pažljivo praćenje adekvatne kontrole koncentracije GH i IGF-1 u serumu,
kao i kliničkih znakova/simptoma pri toj sniženoj dozi lijeka Oktreotid
Teva.
Kod pacijenata na stabilnoj dozi lijeka Oktreotid Teva potrebno je
provjeravati GH i IGF-1 svakih 6 mjeseci.
Gastroenteropankreatički endokrini tumori
Liječenje pacijenata sa simptomima udruženim sa funkcionalnim
gastroenteropankreatičkim neuroendokrinim tumorima
Preporučuje se da se liječenje započne primjenom 20 mg lijeka Oktreotid
Teva u intervalima od 4 nedjelje. Pacijenti koji se liječe supkutano
oktreotidom, treba da nastave liječenje prethodno efikasnom dozom tokom
2 nedjelje nakon prve injekcije lijeka Oktreotid Teva.
Pacijentima čiji su simptomi i biološki markeri dobro kontrolisani nakon
3 mjeseca terapije, doza se može smanjiti na 10 mg lijeka Oktreotid Teva
svake 4 nedjelje.
Pacijentima čiji su simptomi nakon 3 mjeseca terapije samo djelimično
pod kontrolom, doza se može povećati na 30 mg lijeka Oktreotid Teva
svake 4 nedjelje.
U danima kada se tokom liječenja lijekom Oktreotid Teva, eventualno
pojačaju simptomi udruženi sa
gastroenteropankreatičkim tumorima, preporučuje se dodatna primjena
oktreotida supkutano u dozama koje su propisane prije terapije lijekom
Oktreotid Teva. To se može dogoditi uglavnom tokom prva 2 mjeseca
terapije dok se ne postignu terapijske koncentracije oktreotida.
Liječenje pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg
crijeva ili nepoznatog
primarnog porijekla kada su kao mjesta porijekla isključena mjesta izvan
srednjeg crijeva
Preporučena doza lijeka Oktreotid Teva iznosi 30 mg primijenjenog svake
4 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Liječenje lijekom Oktreotid Teva za
kontrolisanje tumora treba nastaviti ukoliko nema napredovanja tumora.
Liječenje adenoma koji luče TSH
Liječenje lijekom Oktreotid Teva treba započeti dozom od 20 mg u
intervalima od 4 nedjelje tokom 3 mjeseca prije razmatranja
prilagođavanja doze. Doza se zatim prilagođava na osnovu odgovora TSH-a
i tireoidnih hormona.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Oštećena funkcija bubrega ne utiče na ukupnu izloženost (PIK) oktreotidu
primijenjenom supkutano. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze lijeka
Oktreotid Teva.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
U jednoj studiji sa oktreotidom primijenjenim supkutano i intravenski,
pokazano je da se kapacitet eliminacije može smanjiti kod pacijenata sa
cirozom jetre, ali ne i kod pacijenata sa masnom jetrom. U određenim
slučajevima kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre može biti
potrebno prilagođavanje doze.
Primjena kod starijih osoba
U jednoj studiji sa oktreotidom primijenjenim supkutano, kod pacijenata
≥ 65 godina nije bilo potrebno prilagođavanje doze. Stoga za ovu grupu
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Oktreotid Teva.
Pedijatrijska populacija
Postoji ograničeno iskustvo sa primjenom lijeka Oktreotid Teva kod
djece.
Način primjene
Oktreotid Teva može se primijeniti samo dubokom intramuskularnom
injekcijom. Mjesto uboda svake sljedeće intramuskularne injekcije treba
mijenjati između lijevog i desnog glutealnog mišića (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte
S obzirom na to da se tumori hipofize koji izlučuju GH mogu ponekad
proširiti i pritom izazvati ozbiljne komplikacije (npr. oštećenja vidnog
polja), važno je da svi pacijenti budu pažljivo praćeni. Ako se dokaže
širenje tumora, pacijentu se mogu preporučiti drugi terapijski postupci.
Kod pacijentkinja sa akromegalijom terapijska korist od sniženja
vrijednosti hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije insulinu
sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) može da podrazumijeva potencijalno
obnavljanje plodnosti. Pacijentkinje u reproduktivnom periodu potrebno
je upozoriti da tokom liječenja oktreotidom, ako je potrebno, koriste
odgovarajuću kontracepciju (vidjeti takođe dio 4.6).
Kod pacijenata koji se dugotrajno liječe oktreotidom potrebno je pratiti
funkciju štitaste žlijezde.
Tokom terapije oktreotidom potrebno je pratiti funkciju jetre.
Kardiovaskularni događaji
Prijavljeni su česti slučajevi bradikardije. Može biti potrebno
prilagođavanje doze ljekova kao što su
beta-blokatori, blokatori kalcijumskih kanala ili preparata koji
kontrolišu balans tečnosti i elektrolita (vidjeti dio 4.5).
Poremećaji žuči i povezani događaji
Holelitijaza je vrlo česta tokom terapije oktreotidom i može se povezati
sa holecistitisom i dilatacijom žučnog kanala (vidjeti dio 4.8).
Dodatno, u postmarketiškom periodu prijavljeni su slučajevi holangitisa
kao komplikacije holelitijaze kod pacijenata koji primaju oktreotid
injekcije sa produženim oslobadjanjem.
Preporučuje se ultrazvučni pregled žučne kese prije, kao i u približno
6-mjesečnim intervalima tokom terapije oktreotid injekcijama sa
produženim oslobađanjem.
Metabolizam glukoze
Lijek Oktreotid Teva može uticati na regulaciju glukoze zbog svog
inhibitornog djelovanja na hormon rasta, glukagon i oslobađanje
insulina. Postprandijalna tolerancija glukoze može biti smanjena. Kod
pacijenata liječenih oktreotidom supkutano, u nekim se slučajevima kao
rezultat dugotrajne primjene može javiti stanje perzistirajuće
hiperglikemije. Takođe je bila prijavljena i hipoglikemija.
Kod pacijenata koji istovremeno imaju dijabetes melitus tipa I, lijek
Oktreotid Teva može uticati na regulaciju glukoze, pa bi mogle biti
potrebne niže doze insulina. Kod osoba koje ne boluju od šećerne
bolesti, kao i kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa II sa djelimično
očuvanim rezervama insulina, supkutana primjena oktreotida može
rezultirati postprandijalnim porastom glikemije. Stoga se savjetuje
praćenje tolerancije glukoze i antidijabetesne terapije.
Kod pacijenata sa insulinomima oktreotid može, zbog svog relativno jačeg
inhibitornog dejstva na izlučivanje GH-a i glukagona nego insulina kao i
zbog kraćeg trajanja njegovog inhibitornog dejstva na insulin, produžiti
i pojačati trajanje hipoglikemije. Potrebno je pažljivo praćenje stanja
tih pacijenata.
Funkcija pankreasa:
Egzokrina insuficijencija pankreasa (engl. pancreatic exocrine
insufficiency, PEI) uočena je kod nekih pacijenata koji su primali
terapiju oktreotidom za liječenje gastroenteropankreatičkih
neuroendokrinih tumora. Simptomi PEI mogu uključivati steatoreju, mekanu
stolicu, nadutost u abdomenu i gubitak težine. Kod simptomatskih
pacijenata treba razmotriti skrining i odgovarajuće liječenje PEI u
skladu sa kliničkim smjernicama.
Ishrana
Oktreotid može kod nekih pacijenata promijeniti resorpciju masnoća iz
hrane.
Kod nekih pacijenata koji su primali terapiju oktreotidom zabilježene su
snižene vrijednosti vitamina B12 i poremećen nalaz Schilling-ovog testa.
Tokom terapije lijekom Oktreotid Teva preporučuje se praćenje
vrijednosti vitamina B12 kod pacijenata koji u anamnezi već od ranije
imaju zabilježen nedostatak vitamina B12.
Sadržaj natrijuma
Lijek Oktreotid Teva sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi,
tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Prilagođavanje doze ljekova kao što su beta-blokatori, blokatori
kalcijumskih kanala ili supstance koje kontrolišu ravnotežu tečnosti i
elektrolita može biti potrebno kada se istovremeno primjenjuje lijek
Oktreotid Teva (vidjeti dio 4.4).
Može biti potrebno prilagođavanje doze insulina i antidijabetika kada se
istovremeno primjenjuje lijek Oktreotid Teva (vidjeti dio 4.4).
Otkriveno je da oktreotid smanjuje intestinalnu resorpciju ciklosporina
i odlaže resorpciju cimetidina.
Istovremena primjena oktreotida i bromokriptina povećava
bioraspoloživost bromokriptina.
Ograničeni objavljeni podaci ukazuju na to da analozi somatostatina mogu
smanjiti metabolički klirens jedinjenja za koje je poznato da se
metabolišu putem enzima citohroma P450, što može biti uzrokovano
supresijom hormona rasta. S obzirom da se ne može isključiti ovakav
mogući efekat oktreotida, potreban je oprez kod primjene ljekova koji se
uglavnom metabolišu putem CYP3A4 i imaju nizak terapijski indeks (npr.
kinidin, terfenadin).
Istovremena primjena sa radioaktivnim analozima somatostatina
Somatostatin i njegovi analozi, kao što je oktreotid, kompetitivno se
vezuju za somatostatinske receptore pa mogu uticati na efikasnost
radioaktivnih analoga somatostatina. Primjenu lijeka Oktreotid Teva
treba izbjegavati najmanje 4 sedmice prije primjene lutecijum (177Lu)
oksodotreotida, radiofarmaceutika koji se veže na somatostatinske
receptore. Ako je potrebno, pacijente je moguće liječiti
kratkodjelujućim analozima somatostatina sve do 24 sata prije primjene
lutecijum (177Lu) oksodotreotida.
Nakon primjene lutecijum (177Lu) oksodotreotida, liječenje Oktreotidom
Teva može se nastaviti u roku od 4 do 24 sata ali se mora ponovo
prekinuti 4 sedmice prije sljedeće primjene lutecijum (177Lu)
oksodotreotida.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni oktreotida kod trudnica su ograničeni (manje od 300
ishoda trudnoća) i kod otprilike jedne trećine slučajeva ishodi trudnoće
su nepoznati. Većina slučajeva je dobijena tokom postmarketinške
upotrebe oktreotida, a više od 50% izloženih trudnoća je prijavljeno kod
pacijentkinja sa akromegalijom. Većina žena je bila izložena oktreotidu
tokom prvog trimestra trudnoće u dozama od 100-1200 mikrograma/dan
supkutano primijenjenog oktreotida ili od 10-40 mg/mjesec oktreotida
primijenjenog u obliku injekcije sa produženim oslobađanjem.
Kongenitalne anomalije su prijavljene kod otprilike 4% slučajeva
trudnoća sa poznatim ishodom. U tim slučajevima se nije sumnjalo na
uzročnu povezanost sa oktreotidom.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva vezana za reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka
Oktreotid Teva tokom trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se oktreotid u majčino mlijeko. Studije na
životinjama pokazuju da se oktreotid izlučuje u mlijeko. Pacijentkinje
ne smiju da doje tokom terapije lijekom Oktreotid Teva.
Plodnost
Nije poznato da li oktreotid utiče na plodnost kod ljudi. Kod muških
potomaka ženki koje su tretirane tokom trudnoće i dojenja otkriveno je
kasno spuštanje testisa. Oktreotid, međutim, nije uticao na plodnost kod
pacova pri dozama do 1 mg/kg tjelesne mase na dan (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Oktreotid Teva ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Pacijentima treba savjetovati
oprez ako prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama osjete
vrtoglavicu, asteniju/umor, ili glavobolju tokom liječenja lijekom
Oktreotid Teva.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom terapije oktreotidom
uključuju gastrointestinalne poremećaje, poremećaje nervnog sistema,
hepatobilijarne poremećaje, kao i poremećaje metabolizma i ishrane.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u kliničkim studijama u kojima
je bio primijenjen oktreotid su bile dijareja, bol u abdomenu, mučnina,
flatulencija, glavobolja, holelitijaza, hiperglikemija i konstipacija.
Ostale često prijavljivane neželjene reakcije su bile vrtoglavica,
lokalizovana bol, žučni talog, poremećaj funkcije štitaste žlijezde
(npr. snižen tireotropin [TSH], snižen ukupni T4 kao i snižen slobodni
T4), rijetke stolice, poremećaj tolerancije glukoze, povraćanje,
astenija i hipoglikemija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, bile su prikupljene
tokom kliničkih studija sa oktreotidom:
Neželjene reakcije (Tabela 1) su navedene po učestalosti, od najčešćih,
prema sljedećim definicijama: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i <
1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000);
veoma rijetko (< 1/10 000), uključujući izolovane slučajeve. Unutar
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+=====================================+==============================================+
| Veoma često: | Dijareja, bol u abdomenu, mučnina, |
| | konstipacija, flatulencija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Dispepsija, povraćanje, nadimanje abdomena, |
| | steatoreja, rijetke stolice, promjena boje |
| | stolice. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Hipotireoza, poremećaj štitaste žlijezde |
| | (npr. snižen TSH, snižen ukupni T4 i snižen |
| | slobodni T4). |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Veoma često: | Holelitijaza. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Holecistitis, žučni talog, |
| | hiperbilirubinemija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperglikemija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Hipoglikemija, poremećaj tolerancije |
| | glukoze, anoreksija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Povremeno: | Dehidracija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Veoma često: | Reakcije na mjestu primjene injekcije. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Astenija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Povišene vrijednosti transaminaza. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Svrab, osip, alopecija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji respiratornog sistema |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Dispneja. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Često: | Bradikardija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Povremeno: | Tahikardija. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
Postmarketinško iskustvo
Spontano prijavljene neželjene reakcije prikazane u Tabeli 2 su
prijavljene dobrovoljno i nije uvijek moguće pouzdano odrediti
učestalost ili uzročnu povezanost sa izloženošću lijeku.
Tabela 2: Neželjene reakcije na lijek iz spontanih prijava
-----------------------------------------------------------------------
Poremećaji krvi i limfnog sistema
-----------------------------------------------------------------------
Trombocitopenija.
Poremećaji imunskog sistema
Anafilaksija, alergijske reakcije/reakcije preosjetljivosti.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Urtikarija.
Hepatobilijarni poremećaji
Akutni pankreatitis, akutni hepatitis bez holelitijaze, holestatski
hepatitis, holestaza, žutica, holestatska žutica.
Kardiološki poremećaji
Aritmije.
Ispitivanja
Povišene vrijednosti alkalne fosfataze, povišena vrijednost gama
glutamil transferaze.
-----------------------------------------------------------------------
Opis odabranih neželjenih reakcija
Žučna kesa i povezani poremećaji
Pokazalo se da analozi somatostatina inhibiraju kontraktilnost žučne
kese i smanjuju sekreciju žuči, što može dovesti do abnormalnosti žučne
kese ili žučnog taloga. Stvaranje žučnih kamenaca prijavljeno je kod 15
do 30% pacijenata na dugotrajnoj supkutanoj terapiji oktreotidom.
Učestalost u opštoj populaciji (starosti od 40 do 60 godina) je oko 5 do
20%. Dugotrajna izloženost oktreotid injekcijama sa produženim
oslobađanjem kod pacijenata sa akromegalijom ili
gastroenteropankreatičkim tumorima ukazuje na to da terapija oktreotid
injekcijama sa produženim oslobađanjem ne povećava učestalost stvaranja
žučnih kamenaca u poređenju sa supkutanom primjenom. Ako se žučni
kamenac pojavi, obično je asimptomatski; simptome žučnog kamenca treba
tretirati terapijom rastvaranja pomoću žučnih kiselina ili hirurškim
zahvatom.
Gastrointestinalni poremećaji
U rijetkim slučajevima, gastrointestinalna neželjena dejstva mogu da
liče na akutnu intestinalnu opstrukciju sa progresivnom distenzijom
abdomena, teškim epigastričnim bolom, pojačanom osjetljivošću i
napetošću abdomena. Poznato je da se učestalost gastrointestinalnih
neželjenih događaja, tokom kontinuiranog liječenja, s vremenom smanjuje.
Preosjetljivost i anafilaktičke reakcije
Preosjetljivost i alergijske reakcije su prijavljene tokom
postmarketinškog praćenja. Kada se pojave, uglavnom zahvataju kožu,
rijetko usta i disajne puteve. Prijavljeni su izolovani slučajevi
anafilaktičkog šoka.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Reakcije na mjestu primjene injekcije, uključujući bol, crvenilo,
krvarenje, svrab, oticanje ili induraciju su često prijavljivane kod
pacijenata koji primaju oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem.
Međutim, te reakcije u većini slučajeva nisu zahtijevale nikakve
kliničke intervencije.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Iako se izmjerena fekalna ekskrecija masnoće može povećati, do danas
nema dokaza da dugotrajna terapija oktreotidom dovodi do nutritivnih
nedostataka zbog malapsorpcije.
Enzimi pankreasa
U vrlo rijetkim slučajevima prijavljen je akutni pankreatitis tokom
prvih sati ili dana supkutane terapije
oktreotidom, koji bi se povukao nakon prestanka primjene lijeka. Osim
toga, kod pacijenata dugotrajno liječenih supkutano oktreotidom, bio je
prijavljen pankreatitis izazvan holelitijazom.
Kardiološki poremećaji
Bradikardija je često neželjeno dejstvo analoga somatostatina. I kod
pacijenata sa akromegalijom i kod pacijenata sa karcinoidnim sindromom
su bile primijećene promjene EKG-a kao što je produženje QT intervala,
pomjeranje srčane osovine, rana repolarizacija, niska voltaža, poremećaj
odnosa R/S zubaca, rana progresija R zupca kao i nespecifične promjene
ST-T segmenta. Povezanost ovih događaja sa oktreotid acetatom nije
utvrđena zato što je većina ovih pacijenata već imala osnovnu bolest
srca (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija
Trombocitopenija je prijavljena nakon stavljanja u promet, naročito
tokom terapije oktreotid injekcijom (i.v.) kod pacijenata sa cirozom
jetre, i tokom liječenja oktreotid injekcijom sa produženim
oslobađanjem. Ovo je reverzibilna rekcija i povlači se nakon prekida
terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljen je ograničen broj slučajnih predoziranja oktreotid injekcijom
sa produženim oslobađanjem. Raspon doza oktreotid injekcija sa
produženim oslobađanjem se kretao od 100 mg do 163 mg/mjesec. Jedino
prijavljeno neželjeno dejstvo bilo je napad crvenila praćen vrućinom.
Zabilježena je primjena doza oktreotid injekcije sa produženim
oslobađanjem do 60 mg/mjesec i do 90 mg/2 nedjelje kod pacijenata sa
karcinomom. Te doze su se generalno dobro podnosile, ali su zabilježena
sljedeća neželjena dejstva: učestalo mokrenje, umor, depresija,
anksioznost i nedostatak koncentracije.
Predoziranje se liječi simptomatski.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Somatostatin i analozi
ATC kod: H01CB02
Mehanizam dejstva
Oktreotid je sintetički oktapeptidni derivat prirodnog somatostatina, sa
sličnim farmakološkim dejstvima, ali sa značajno dužim djelovanjem. On
inhibira patološki povećanu sekreciju hormona rasta (GH), kao i peptida
i serotonina koji se proizvode u gastroenteropankreatičnom (GEP)
endokrinom sistemu.
Kod životinja je oktreotid potentniji inhibitor oslobađanja GH,
glukagona i insulina nego somatostatin, sa većom selektivnošću za
supresiju GH i glukagona.
Kod zdravih ispitanika se pokazalo da oktreotid, poput somatostatina,
inhibira:
- oslobađanje GH stimulisano argininom, fizičkom aktivnošću i insulinom
izazvanom hipoglikemijom;
- postprandijalno oslobađanje insulina, glukagona, gastrina, drugih
peptida GEP endokrinog sistema i argininom stimulisano oslobađanje
insulina i glukagona;
- oslobađanje tireotropina (TSH) stimulisano hormonom koji oslobađa
tireotropin (TRH).
Za razliku od somatostatina, oktreotid jače inhibira sekreciju GH nego
insulina i nakon prestanka njegove primjene nema ponovne („rebound“)
hipersekrecije hormona (tj. GH kod pacijenata sa akromegalijom).
Kod pacijenata sa akromegalijom, lijek Oktreotid Teva, galenska
formulacija oktreotida pogodna za ponovnu primjenu u intervalima od 4
nedjelje, oslobađa ujednačene i terapijske koncentracije oktreotida u
serumu, čime ujednačeno snižava koncentraciju GH i normalizuje
koncentraciju IGF-1 u serumu kod većine pacijenata. Kod većine
pacijenata oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem bitno smanjuju
kliničke simptome bolesti, kao što su glavobolja, znojenje, parestezije,
umor, osteoartralgija i sindrom karpalnog tunela. Kod prethodno
neliječenih pacijenata sa akromegalijom i adenomom hipofize koji luči GH
terapija oktreotidom rezultirala je smanjenjem volumena tumora za > 20%
kod značajnog broja (50%) pacijenata.
Kod pojedinih pacijenata sa adenomom hipofize koji luči GH prijavljeno
je da su oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem dovele do
smanjenja tumorske mase (prije hirurškog zahvata). Međutim, hirurški
zahvat ne smije biti odložen.
Kod pacijenata s funkcionalnim tumorima gastroenteropankreatičkog
endokrinog sistema liječenje lijekom Oktreotid Teva omogućava
kontinuiranu kontrolu simptoma povezanih sa osnovnom bolešću. Oktreotid
u različitim vrstama gastroenteropankreatičkih tumora ima sljedeća
dejstva:
Karcinoidni tumori
Primjena oktreotida može da dovede do ublažavanja simptoma, posebno
crvenila praćenog vrućinom i dijareje. U mnogim slučajevima to je
praćeno i smanjenjem vrijednosti serotonina u plazmi i smanjenom
urinarnom sekrecijom 5-hidroksi indol sirćetne kisjeline.
VIP-omi
Biohemijska karakteristika ovih tumora je hiperprodukcija vazoaktivnog
intestinalnog peptida (VIP). U većini slučajeva primjena oktreotida
dovodi do ublažavanja teške sekretorne dijareje karakteristične za to
stanje, sa posljedičnim poboljšanjem kvaliteta života. To je praćeno i
poboljšanjem u pratećem poremećaju elektrolita, npr. hipokalijemiji,
čime se omogućava ukidanje enteralne i parenteralne nadoknade tečnosti i
elektrolita. Kod nekih pacijenata snimanje kompjuterizovanom
tomografijom ukazuje na usporavanje ili zaustavljanje progresije tumora,
ili čak na smanjivanje tumora, naročito metastaza u jetri. Kliničko
poboljšanje obično prati sniženje vrijednosti VIP-a u plazmi, koje mogu
opasti do normalnih referentnih vrijednosti.
Glukagonomi
Primjena oktreotida u većini slučajeva rezultira znatnim poboljšanjem
nekrolitičkog, migrirajućeg osipa karakterističnog za ovo stanje.
Dejstvo oktreotida na blagi oblik dijabetes melitusa, koje se često
javlja kod ovih pacijenata, nije izraženo i generalno ne dovodi do
smanjenja potrebe za insulinom ili oralnim hipoglikemicima. Oktreotid
dovodi do poboljšanja dijareje i posljedično i do povećanja tjelesne
mase pacijenata. Iako primjena oktreotida često dovodi do momentalnog
sniženja vrijednosti glukagona u plazmi, ovo sniženje se generalno ne
zadržava tokom dugotrajne primjene, uprkos kontinuiranom simptomatskom
poboljšanju.
Gastrinomi/Zollinger-Ellison-ov sindrom
Terapija inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2 receptora
generalno kontroliše hipersekreciju želudačne kiseline. Međutim,
inhibitori protonske pumpe ili blokatori H2 receptora možda neće
adekvatno ublažiti dijareju koja je takođe izražen simptom. Lijek
Oktreotid Teva može pomoći u dodatnom smanjivanju povećanog lučenja
želudačne kiseline i ublažiti simptome, uključujući dijareju, budući da
omogućava supresiju povišenih vrijednosti gastrina kod nekih pacijenata.
Insulinomi
Primjena oktreotida uzrokuje smanjenje vrijednosti cirkulirajućeg
imunoreaktivnog insulina. Kod pacijenata sa operabilnim tumorima
oktreotid može pomoći u predoperativnom obnavljanju i održavanju
normoglikemije. Kod pacijenata sa inoperabilnim benignim ili malignim
tumorima glikemijska kontrola može da se poboljša bez istovremenog
smanjenja koncentracije cirkulišućeg insulina.
Uznapredovali neuroendokrini tumori srednjeg crijeva ili nepoznatog
primarnog porijekla kada su kao mjesta porijekla isključena mjesta izvan
srednjeg crijeva
Jedna randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija
faze III (PROMID) pokazala je da oktreotid injekcije sa produženim
oslobađanjem inhibiraju rast tumora kod pacijenata sa uznapredovalim
neuroendokrinim tumorima srednjeg crijeva. Ukupno 85 pacijenata bilo je
randomizovano u grupu koja je dobijala oktreotid injekcije sa produženim
oslobađanjem 30 mg svake 4 nedjelje (n=42) ili placebo (n=43) tokom 18
mjeseci, ili do progresije tumora ili smrti.
Glavni kriterijumi za uključivanje bili su: izostanak prethodnog
liječenja; histološki potvrđeni; lokalno inoperabilni ili metastatski
dobro diferencirani; funkcionalno aktivni ili inaktivni neuroendokrini
tumori/karcinomi; sa primarnim tumorom lociranim u srednjem crijevu ili
tumorom nepoznatog primarnog porijekla za koji se vjeruje da potiče iz
srednjeg crijeva, ukoliko je primarno porijeklo unutar pankreasa,
grudnog koša ili nekog drugog mjesta bilo isključeno.
Primarni ishod bio je vrijeme do progresije tumora ili smrti povezane sa
tumorom (TTP; engl. Time to Progression).
U analizi ITT populacije ((ITT; engl. Intent-to-Treat-predviđene za
liječenje) (svi randomizovani pacijenti), zabilježeno je 26 slučajeva
progresije ili smrti povezane sa tumorom u grupi koja je primala
oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem, odnosno 41 slučaj u
grupi koja je primala placebo (HR = 0,32; 95% CI; 0,19 do 0,55;
p-vrijednost=0,000015).
U populaciji za konzervativnu ITT analizu (cITT) u kojoj je 3 pacijenata
bilo isključeno pri randomizaciji, zabilježeno je 26 odnosno 40
progresija bolesti ili smrti povezanih sa tumorom u grupama koje su
primale oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem odnosno placebo
(HR=0,34; 95%-tni CI, 0,20 do 0,59; p-vrijednost =0,000072; Slika 1).
Medijana vremena do progresije tumora bila je 14,3 mjeseci (95% CI; 11,0
do 28,8 mjeseci) u grupi koja je primala oktreotid injekcije sa
produženim oslobađanjem odnosno 6,0 mjeseci (95% CI; 3,7 do 9,4 mjeseca)
u grupi koja je primala placebo.
Analiza podataka u populaciji liječenoj prema protokolu ispitivanja (PP)
u kojoj su dodatni pacijenti bili isključeni na kraju ispitivane
terapije, progresija tumora ili smrt povezana sa tumorom bila je
zabilježena kod 19 pacijenata koji su primali oktreotid injekcije sa
produženim oslobađanjem odnosno kod 38 pacijenata koji su primali
placebo (HR = 0,24; 95% CI; 0,13 do 0,45; p-vrijednost = 0,0000036).
Slika 1 Kaplan-Meierove procjene vremena do progresije (TTP) pri
poređenju oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem i placeba
(populacija analizirana konzervativnom ITT analizom)
[]
Tabela 3: Rezultati koji se odnose na vrijeme do progresije (TTP) prema
analizi populacija
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | TTP događaji | Medijana TTP-a u mjesecima [95% | HR [95% C.I.] |
| | | C.I.] | |
| | | | p- vrijednost |
| | | | * |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Oktreotid | Placebo | Oktreotid | Placebo | |
| | injekcije sa | | injekcija sa | | |
| | produženim | | produženim | | |
| | oslobađanjem | | oslobađanjem | | |
+================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+================+
| ITT | 26 | 41 | NP | NP | 0.32 |
| | | | | | |
| | | | | | [95% CI, 0.19 |
| | | | | | to 0.55] |
| | | | | | P=0.000015 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| cITT | 26 | 40 | 14.3 | 6.0 | 0.34 |
| | | | | | |
| | | | [95% CI, 11.0 | [95% CI, 3.7 | [95% CI, 0.20 |
| | | | to 28.8] | to 9.4] | to 0.59] |
| | | | | | P=0.000072 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PP | 19 | 38 | NP | NP | 0.24 |
| | | | | | |
| | | | | | [95% CI, 0.13 |
| | | | | | to 0.45] |
| | | | | | P=0.0000036 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| NP=nije prijavljeno; HR=odnos rizika; TTP=vrijeme do progresije tumora; ITT=predviđena za |
| liječenje; cITT=konzervativna ITT analiza; PP=prema protokolu |
| |
| * Logrank test stratifikovan prema funkcionalnoj aktivnosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Efekat terapije bio je sličan kod pacijenata sa funkcionalno aktivnim
(HR = 0,23; 95% CI; 0,09 do 0,57) i inaktivnim tumorima (HR = 0,25; 95%
CI; 0,10 do 0,59).
Nakon 6 mjeseci terapije, stabilna bolest je bila uočena kod 67%
pacijenata liječenih oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem
kao i kod 37% pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Na osnovu značajne kliničke koristi postignute oktreotid injekcijama sa
produženim oslobađanjem uočene u unaprijed planiranoj privremenoj
(interim) analizi, dalje uključivanje pacijenata bilo je prekinuto.
Bezbjednost primjene oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem u
ovom ispitivanju u skladu je sa utvrđenim bezbjednosnim profilom.
Terapija adenoma hipofize koji luče TSH
Pokazalo se da oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem, jedna
intramuskularna injekcija primijenjena svake 4 nedjelje, suprimiraju
povišene vrijednosti hormona štitaste žlijezde, kako bi se normalizovao
TSH i ublažili klinički znaci i simptomi hipertireoze kod pacijenata sa
adenomima koji luče TSH. Terapijski efekat oktreotid injekcija sa
produženim oslobađanjem dostigao je statističku značajnost u poređenju
sa početnim vrijednostima nakon 28 dana, a terapijske koristi trajale su
do 6 mjeseci.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon jednokratne intramuskularne injekcije oktreotida sa produženim
oslobađanjem, koncentracija oktreotida u serumu postiže prolaznu
maksimalnu početnu vrijednost u roku od 1 sata nakon primjene, a zatim
tokom 24 sata koncentracija oktreotida progresivno opada na niske
vrijednosti koje se ne mogu detektovati. Nakon te početne maksimalne
vrijednosti prvog dana kod većine pacijenata oktreotid ostaje sljedećih
7 dana na subterapijskim nivoima. Nakon toga, koncentracije oktreotida
opet rastu, a plato koncentracije postiže se oko 14. dana i ostaje
relativno stalan tokom sljedeće 3-4 nedjelje. Maksimalna vrijednost
tokom prvog dana niža je od vrijednosti tokom plato faze pa se tokom 1.
dana ne oslobodi više od 0,5% od ukupne količine lijeka. Približno nakon
42. dana koncentracija oktreotida se polako smanjuje, istovremeno sa
završnom fazom razgradnje polimernog matriksa ovog oblika doziranja.
Kod pacijenata sa akromegalijom prosječne plato koncentracije oktreotida
nakon jednokratnih doza od 10 mg, 20 mg i 30 mg primijenjenih u vidu
oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem iznose 358 ng/l, 926
ng/l, odnosno 1710 ng/l. Koncentracije oktreotida u serumu u stanju
dinamičke ravnoteže, postignute nakon 3 injekcije u intervalima od 4
nedjelje, više su približno 1,6-1,8 puta i iznose 1557 ng/l, odnosno
2384 ng/l nakon višekratnih injekcija od 20 mg, odnosno 30 mg oktreotida
sa produženim oslobađanjem.
Kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima, srednja vrijednost (i medijana)
koncentracije oktreotida u serumu u stanju dinamičke ravnoteže nakon
višekratnih injekcija od 10 mg, 20 mg i 30 mg oktreotid injekcija sa
produženim oslobađanjem, primijenjenih u intervalima od 4 nedjelje,
takođe su linearno rasle sa dozom i iznosile su 1231 (894) ng/l, 2620
(2270) ng/l, odnosno 3928 (3010) ng/l.
Tokom 28 mjesečnih oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem nije
došlo do akumulacije oktreotida iznad one očekivane usljed preklapanja
profila oslobađanja.
Distribucija i biotransformacija
Farmakokinetički profil oktreotida nakon oktreotid injekcija sa
produženim oslobađanjem odraz je profila oslobađanja iz polimernog
matriksa i njegove biorazgradnje. Nakon oslobađanja u sistemsku
cirkulaciju, oktreotid se distribuira prema svojim poznatim
farmakokinetičkim svojstvima, kao što je opisano kod supkutane primjene.
Volumen distribucije oktreotida u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 0,27
l/kg, a ukupni tjelesni klirens iznosi 160 ml/min. Vezanje za proteine
plazme iznosi oko 65%, a lijek se suštinski ne vezuje za krvne ćelije.
Farmakokinetički podaci sa ograničenim uzorkovanjem krvi kod
pedijatrijskih pacijenata sa hipotalamusnom gojaznošću, uzrasta od 7–17
godina, koji su primali oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem u
dozi od 40 mg jednom mjesečno, pokazali su srednje najniže koncentracije
oktreotida u plazmi od 1395 ng/l nakon prve injekcije i 2973 ng/l u
stanju dinamičke ravnoteže. Uočena je viša varijabilnost među
ispitanicima.
Najniže koncentracije oktreotida u stanju dinamičke ravnoteže nisu bile
u korelaciji sa godinama i BMI, ali su bile u umjerenoj korelaciji sa
tjelesnom masom (52,3–133 kg) i značajno različite između pacijenata
muškog i ženskog pola, odnosno oko 17% više kod pacijenata ženskog pola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije akutne toksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti kod
životinja nisu ukazale na bilo kakav poseban rizik za ljude.
Reproduktivne studije kod životinja nisu otkrile dokaze o teratogenim,
embrio/fetalnim ili drugim reproduktivnim dejstvima izazvanim
oktreotidom pri primjeni doze do 1 mg/kg/dan kod roditelja. Kod potomaka
pacova uočena je određena retardacija fiziološkog rasta koja je bila
prolazna i mogla se pripisati inhibiciji GH koju je uzrokovala
prekomjerna farmakodinamička aktivnost (vidjeti dio 4.6).
Nisu sprovedene specifične studije kod mladih pacova. U studijama pre- i
postnatalnog razvoja uočeni su smanjeni rast i sazrijevanje kod F1
potomaka ženki koje su dobijale oktreotid tokom cijele trudnoće i
perioda laktacije. Kasno spuštanje testisa zabilježeno je kod muških F1
potomaka, ali plodnost zahvaćenih F1 muških mladunaca ostala je
normalna. Gore navedena zapažanja bila su prolazna pa se stoga smatraju
posljedicom inhibicije GH.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Prašak (bočica):
Poli (DL-laktid-ko-glikolid);
Manitol (E421)
Rastvarač (napunjeni injekcioni špric):
Karmeloza natrijum;
Manitol (E421);
Poloksamer;
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Lijek se ne smije čuvati nakon rekonstitucije (mora se odmah
primijeniti).
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Lijek Oktreotid Teva se na dan ubrizgavanja može čuvati na temperaturi
ispod 25°C.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Oktreotid Teva 10 mg: Jedno pakovanje sadrži 1 staklenu bočicu zatvorenu
gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijskim prstenom i tamnoplavom
„flip-off“ kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za injekciju i 1
napunjeni bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i klipom
(bromobutilna guma) sa 2 ml rastvarača, zajedno upakovane u plastični
blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za injekciju.
Oktreotid Teva 20 mg: Jedno pakovanje sadrži 1 staklenu bočicu zatvorenu
gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijskim prstenom i
narandžastom „flip-off“ kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za
injekciju i 1 napunjeni bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i
klipom (bromobutilna guma) sa 2 ml rastvarača, zajedno upakovane u
plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za
injekciju.
Oktreotid Teva 30 mg: Jedno pakovanje sadrži 1 staklenu bočicu zatvorenu
gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijskim prstenom i
tamnocrvenom „flip-off“ kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za
injekciju i 1 napunjeni bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i
klipom (bromobutilna guma) sa 2 ml rastvarača, zajedno upakovane u
plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za
injekciju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim nacionalnim propisima.
Uputstva za pripremu i intramuskularnu injekciju lijeka Oktreotid Teva
SAMO ZA DUBOKU INTRAMUSKULARNU INJEKCIJU
Sadržaj kompleta za injekciju:
[]
a. Jedna bočica koja sadrži prašak lijeka Oktreotid Teva,
b. Jedna napunjeni špric koji sadrži rastvarač za rekonstituciju,
c. Jedan nastavak za bočicu za rekonstituciju lijeka,
d. Jedna sigurnosna igla za injekciju.
Pažljivo se pridržavajte uputstava da biste osigurali pravilnu
rekonstituciju lijeka Oktreotid Teva prije duboke intramuskularne
injekcije.
Postoje tri ključna postupka u rekonstituciji lijeka Oktreotid Teva.
Ukoliko se ne pridržavate uputstava to može da dovede do neodgovarajuće
primjene lijeka.
- Komplet za injekciju mora da dostigne sobnu temperaturu. Izvadite
komplet za injekciju iz frižidera i pustite ga da stoji na sobnoj
temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne duže od 24
časa.
- Posle dodavanja rastvarača, osigurajte da prašak bude potpuno
natopljen tako što ćete pustiti bočicu da odstoji 5 minuta.
- Nakon natapanja, umjereno tresite bočicu u horizontalnom pravcu
najmanje 30 sekundi dok se ne formira ujednačena suspenzija.
Suspenzija lijeka Oktreotid Teva mora se pripremiti tek neposredno
prije primjene.
Lijek Oktreotid Teva treba da primjenjuju samo obučeni zdravstveni
radnici
1. korak
[]• Izvadite Oktreotid Teva komplet za injekciju iz frižidera.
OPREZ: Veoma je važno da postupak rekonstitucije započnete tek nakon što
komplet za injekciju dostigne sobnu temperaturu. Ostavite komplet da
odstoji na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta pre rekonstitucije, ali
ne duže od 24 časa.
Napomena: Komplet za injekciju može se ponovno staviti u frižider ako
bude potrebno.
[]2. korak
• Uklonite plastičnu kapicu sa bočice i očistite gumeni čep bočice
alkoholnom vatom.
• Uklonite blister foliju sa pakovanja nastavka za bočicu i izvadite
nastavak iz pakovanja držeći ga između kapice i tijela nastavka. NE
dirajte dio nastavka koji ide na bočicu.
• Postavite bočicu na ravnu površinu. Nastavak za bočicu postavite na
vrh bočice i gurnite ga do kraja prema dolje dok ne čujete „klik“ koji
znači da je nastavak nalegao na svoje mjesto.
• Očistite vrh nastavka za bočicu alkoholnom vatom.
[]3. korak
• Uklonite glatku bijelu kapicu sa šprica napunjenog
rastvaračem i zavrtanjem pričvrstite špric na
nastavak za bočicu.
• Polako gurnite klip do kraja kako biste prebacili
rastvarač u bočicu.
4. korak
[]
OPREZ: Veoma je važno da bočica odstoji 5 minuta kako bi se omogućila
potpuno natapanje praška rastvaračem.
Napomena: Normalno je da se štap klipa pomjeri na gore usljed blago
povišenog pritiska u bočici.
• U ovoj fazi pripremite pacijenta za injekciju.
5. korak
[]
• Nakon perioda natapanja, provjerite da li je klip gurnut do kraja u
špric.
OPREZ: Držite klip pritisnut i umjereno tresite bočicu u vodoravnom
smjeru najmanje 30 sekundi kako bi se prašak u potpunosti suspendovao
(ujednačena mliječna suspenzija). Ponovo umjereno tresite još 30 sekundi
ako se prašak nije u potpunosti suspendovao.
[]6. korak
• Okrenite špric i bočicu naopako, polako povucite klip unazad i
izvucite sav sadržaj iz bočice u špric.
• Odvrnite špric sa nastavka za bočicu.
[]7. korak
• Pripremite mjesto primjene injekcije alkoholnom vatom.
• Zavrnite sigurnosnu iglu za injekciju na špric.
• Ukoliko neće odmah biti primijenjen, lagano ponovo protresite špric
kako biste osigurali ujednačenu mliječnu suspenziju.
• Skinite zaštitnu kapicu sa igle.
• Lagano kucnite po špricu da biste uklonili sve vidljive mjehuriće
vazduha i izbacili ih iz šprica.
• Odmah pređite na Korak 8 za primjenu lijeka kod pacijenta. Odlaganje
primjene moglo bi da dovede do stvaranja taloga.
8. korak
[Untitled]• Oktreotid Teva smije se primjenjivati samo dubokom
intramuskularnom injekcijom, NIKADA intravenski.
• Gurnite iglu do kraja u lijevi ili desni gluteus pod uglom od 90º u
odnosu na kožu.
• Polako povucite klip unazad kako biste provjerili da nije probijen
neki
krvni sud (promijenite položaj ako je igla prodrla u krvni sud).
• Uz stalan pritisak gurajte klip dok se špric ne isprazni. Izvucite
iglu sa mjesta primjene i aktivirajte štitnik (kako je prikazano u 9.
koraku).
9. korak
[]
• Aktivirajte sigurnosni štitnik preko igle na jedan od dva načina
prikazana u nastavku:
- ili pritisnite zglobni dio štitnika o tvrdu površinu (slika A)
- ili prstom gurnite zglobni dio prema naprijed (slika B).
• Čućete „klik“ koji potvrđuje pravilnu aktivaciju.
• Napomena: Zabilježite mjesto ubrizgavanja u zapisnik pacijenta i
mijenjajte mjesečno.
• Odmah odložite špric (u kontejner za oštre predmete).
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Oktreotid Teva, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem, 10mg, bočica, staklena, 1x10mg: 2030/22/2553 –
5100
Oktreotid Teva, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem, 20mg, bočica, staklena, 1x20mg: 2030/22/2554 –
5101
Oktreotid Teva, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa
produženim oslobađanjem, 30mg, bočica, staklena, 1x30mg: 2030/22/2555 –
5099
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.10.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2022. godine